NO313862B1 - Anvendelse av aminopurin-antiviral midler for behandling og profylakse av latente herpesvirus-infeksjoner - Google Patents
Anvendelse av aminopurin-antiviral midler for behandling og profylakse av latente herpesvirus-infeksjoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO313862B1 NO313862B1 NO19972688A NO972688A NO313862B1 NO 313862 B1 NO313862 B1 NO 313862B1 NO 19972688 A NO19972688 A NO 19972688A NO 972688 A NO972688 A NO 972688A NO 313862 B1 NO313862 B1 NO 313862B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- treatment
- infection
- latent
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 19
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 title claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title description 2
- 150000005018 aminopurines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 claims description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 13
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 6
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 4
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 9-(4-acetoxy-3-acetoxy-methylbut-l-yl)-2-aminopurine Chemical group 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000006594 latent virus infection Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- BRPTUOYNOCSFRJ-FYZOBXCZSA-N sodium (2S)-4-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)butan-1-olate Chemical class [Na+].Nc1nc(=O)c2ncn(CC[C@H](CO)C[O-])c2[nH]1 BRPTUOYNOCSFRJ-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører behandlingen av latente infeksjoner av herpesvira. Når benyttet heri omfatter «behandling» profylakse etter som det passer.
EP-A-141927 (Beecham Group p.l.c.) beskriver penciclovir, forbindelsen av formel
(A):
og salter, fosfatestere og acylderivater derav som antivirale midler. Natriumsalthydratet
av penciclovir er beskrevet i EP-A-216459 (Beecham Group p.l.c). Penciclovir og dets virale aktivitet beskrives også i sammendraget P.V.l 1-5, side 193 av «Abstracts of 14th Int.Congress of Microbiology» Manchester, England 7-13 September 1986 (Boyd et al.).
Oralt aktive bioforløpere av forbindelsen (A) er av formelen (B):
og salter og derivater derav som definert under formelen (A); hvor X er Q.6 alkoksy, NH2 eller hydrogen. Forbindelsene av formel B hvor X er Ci.6 alkoksy eller NH2 er
beskrevet i EP-A-141927 og forbindelsene av formel (B) hvor X er hydrogen, beskrevet i EP-A-I82024 (Beecham Group p.l.c.) er foretrukne prodroger. Et særlig foretrukket eksempel på en forbindelse av formel (B) er den hvori X er hydrogen og hvori de to OH gruppene er i form av acetylderivatet, beskrevet i eksempel 2 i EP-A-182024, heri referert til som famciclovir.
Forbindelsene av formlene (A) og (B) og salter og derivater derav har blitt beskrevet som nyttige i behandlingen av infeksjoner forårsaket av herpesvirus, slik som herpes simplex type 1 og herpes simplex type 2.
Tidligere arbeid har vist at dersom antiviral behandling utsettes utover noen få timer etter infeksjon så etableres latens. Når en latent infeksjon er etablert så kan infeksjonen gjenoppstå.
Det har nå blitt vist i mus at famciclovir-behandling kan forebygge etableringen av kompetent latens når behandling utføres 18 timer (første eksperiment) og opp til 4 dager (andre eksperiment) etter infeksjon. Det har også nå blitt vist at latens kan forebygges i et eksperiment i immunokompromitterte mus. Den potensielle kliniske fordel er at en pasient, innen 4 dager fra kontakt, kan behandles med famciclovir for å forhindre ikke bare den akutte infeksjonen men også utviklingen av latens og slik unngå tilbakefall. Videre er det antatt at det kan være et langsomt naturlig tap av latent infiserte celler og gjentatte infeksjoner kan være nødvendige for å opprettholde byrden av latent infiserte celler ved å etablere latens i nye celler. Derfor kan suppressiv behandling med famciclovir over en forlenget periode (opp til flere år) forhindre nye celler fra å bli latent infiserte. Resultatet vil da bli helbredende behandling og pasienten har ingen tilbakefall deretter.
Følgelig fremskaffer den foreliggende oppfinnelsen med formel (A) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en bioforløper derav med formel (B), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
for fremstilling av et medikament for å redusere etableringen eller reaktiveringen av en latent infeksjon av hepesvirus hos mennesker, der administrering av medikamentet påbegynnes tidligst 18 timer etter infeksjon.
Forbindelsen av formel (A) kan være i en av formene beskrevet i EP-A-216459 (Beecham Group p.l.c).
Eksempler på bioforløpere, farmasøytisk akseptable salter derav og derivater er som beskrevet i de tidligere nevnte EP-referansene, innholdet av hvilke inkorporeres heri ved referanse.
En spesiell forbindelse av formel (B) som er av interesse er 9-(4-acetoksy-3-acetoksy-metylbut-l-yl)-2-aminopurin, kjent som famciclovir (FCV), den godt absorberbare orale formen av penciclovir (PCV).
Forbindelsen av formel (A), bioforløpere, salter og derivater kan fremstilles som beskrevet i de tidligere nevnte EP-referansene.
Forbindelsen, særlig famciclovir, kan administreres til mennesker via den orale ruten og kan formuleres i form av sirup, tabletter eller kapsel. Når den er i form av en tablett kan enhver farmasøytisk passende bærer egnet for formulering slik som faste blandinger, benyttes, for eksempel magnesiumstearat, stivelse, laktose, glukose, ris, mel eller kritt. Forbindelsen kan også være i form av en fordøybar kapsel, for eksempel gelatin for å inneholde forbindelsen eller i form av en sirup, eller løsning eller suspensjon. Egnede flytende farmasøytiske bærere inkluderer etylalkohol, glycerin, saltvann og vann til hvilke lukt- og fargestoffer kan tilsettes for å danne siruper. Forlenget-frigjøringsformer av formuleringer for eksempel tabletter inneholdende et enterisk belegg, omfattes også.
For parenteral administrering , fremstilles det væske-enhetsdoseformer inneholdende forbindelsen i en steril bærer. Forbindelsen avhengig av bæreren og konsentrasjonen, kan enten suspenderes eller løses. Parenterale løsninger fremstilles normalt ved oppløsning av forbindelsen i en bærer og filtersterilisering før fylling på en passende beholder eller ampulle og forsegling. Fordelaktige adjuvanser slik som lokale anastetika, konserveirngsmidler og buffermidler løses også opp i bæreren. For å forsterke stabiliteten kan forbindelsen fryses etter fylling på beholdere og vannet fjernes under vakuum.
Parenterale suspensjoner fremstilles på vesentlig samme måte unntatt at forbindelsen er suspendert i bæreren istedenfor løst og sterilisert ved eksponering til etylenoksyd før suspensjon i en steril bærer. Fordelaktig kan det tilsettes et tensid eller et fuktemiddel til blandingen for å underlette uniform distribusjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Foretrukne parenterale formuleringer inkluderer vandige formuleringer av sterilt vann eller vanlig saltvann ved en pH på rundt 7,4 eller større, særlig inneholdende penciclovir-natirumsalthydrat.
Som en vanlig praksis vil blandingene vanligvis følges av en skriftlig eller trykket bruksanvisning for anvendelse når det gjelder medisinsk behandling.
En passende doseringsenhet kan inneholde fra 50 mg til 1 g av aktiv ingrediens, for eksempel 100 til 500 mg. Slike doser kan administreres 1 til 4 ganger daglig eller
vanligvis 2 til 3 ganger pr. dag. Den effektive dosen av forbindelsen vil vanligvis, være i området fra 0,2 til 40 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, eller mer vanlig 10 til 20 mg/kg pr. dag i tilfelle famciclovir vil doseringsenhetene være 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, fortrinnsvis 125 mg eller 250 mg.
For forhindring av etablering av kompetent latens, utføres behandlingen fortrinnsvis så snart som mulig etter kontakten med virus, fortrinnsvis innen 18 timer, selv om opp til 5 dager er akseptabelt. Behandlingsperioden er vanligvis 3 til 14 dager, mer vanlig 5 til 10 dager, ofte 7 dager.
For behandling av etablert tilbakevendende sykdom er behandlingsperioden opptil 5 år, for eksempel opp til 1, 2, 3, 4 og 5 år.
Forbindelsen av formel (A) og dets prodroger viser en synergistisk antiviral aktivitet i forbindelse med interferoner, og behandling ved anvendelse av kombinasjonsprodukter omfattende disse to bestanddelene for sekvensiell eller konkomittant administrasjon, ved de samme eller forskjellige ruter, er derfor innenfor området til den foreliggende oppfinnelsen.
Slike produkter er beskrevet i EP-A-271270 (Beecham Group p.l.c). De følgende resultater fra dyrestudier illustrerer oppfinnelsen.
Eksperimenter i mus infisert med HSV-1 virus
En kutan infeksjon ble etablert ved inokulasjon av øremuslingen på mus med HSV-1
(SC16) og virkningen av oral famciclovir på den latente virusinfeksjonen ble undersøkt.
BALB/c hunnmus (Bantin and Kingman, Kingston, Hull, UK) ble forhandlet ved 3 til 4 uker og inokulert en uke senere. Virussuspensjon (10 (al) inneholdende 5xl0<4>p.f.u. ble inokulert inn i huden på den venstre øremuslingen. Hudtykkelse ble målt daglig i hver mus ved hjelp av et «Engineers» mikrometer-skrue-måleinstrument (ref. Nash et al., 1980, J.Gen.Virol., 48, 351-357). Disse musene ble holdt i tre (eksperiment 1) eller fire (eksperiment 2) måneder og så drept. De trigerminale ganglia og cervicale dorsale rotganglia ble fjernet og kokultivert. Disse kulturene som viser virusreplikasjon ble notert som positive.
Eksperiment 1
I et første eksperiment, ble mus behandlet innen 18 timer og behandling ble avsluttet på dag 10 etter infeksjon.
Av de 24 ubehandlede kontrollmusene, viste 12 latent infeksjon i de trigerminale ganglia (TG) og 20 viste latent infeksjon i de cervicale dorsal rute ganglia (DRG). Alle 24 kontrollmus viste enten TG eller DRG latens. Ingen av de FCV-behandlede musene viste noen latens.
Eksperiment 2
I et andre eksperiment, ble antiviral behandling initiert på dagene 1,2, 3,4 eller 5 etter infeksjon (p.i) og ble avsluttet på dag 10 post infeksjon. Forbindelsene ble administrert ad libitum i drikkevannet, ved 1 mg/ml (omtrent 100 mg/kg/dag).
Resultatene er vist i den følgende tabellen :
(Legg merke til at gruppene 1 og 2 mottok det samme behandlingsopplegget men resultatene ble målt separat.)
Fire måneder senere, kunne latente vira bli reaktiverte i ganglia-eksplantasjoner (ipsilaterale og kontralateral trigeminus og bakre (dorsal) rot) fra alle 16 kontrollmus. Latent virus ble ikke reaktivert fra gangliene av FCV-behandlete mus, unntatt ipsilateral ganglia, og kun når starten av terapien ble utsatt i inntil 4 dager p.i. (2/16) eller 5 p.i (6/16).
Lignende resultater ble oppnådd når forbindelser ble administrert to ganger daglig ved «gavage» ved 50 mg/kg pr. dose.
Eksperiment 3
Mus ble iinmunoundertrykket med Cyclosporin A (CyA) fra dag -2 til dag 10 (dag 0 er dagen for infeksjon). Grupper av mus var ubehandlet (kontroll), eller behandlet med famciclovir oralt med 50 mg/kg to ganger daglig fra 22 timer etter infeksjon til 5,5 eller 10,5 dager. Gangliene ble undersøkt for reaktivering av infektiøs virus 1 eller 4 måneder senere og resultatene er vist i tabellen under.
Eksperimenter i mus infisert med HSV-2 virus
En kutan infeksjon ble etablert ved inokulering med HSV-2 (Bry) av det ytre øret i mus og virkningen av oral famciclovir på den latente virusinfeksjonen ble undersøkt. Behandling var 50 mg/kg to ganger daglig i 5 dager med start 22 dager etter infeksjon.
Tabellen viser antall mus/gruppe med positiv latent infeksjon i den trigeminuse eller cervikale rotganglien.
T/G=trigeminus CRG=cervikal bakre rotganglie
Claims (3)
1.
Anvendelse av en forbindelse med formel (A) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
eller en bioforløper derav med formel (B), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
for fremstilling av et medikament for å redusere etableringen eller reaktiveringen av en latent infeksjon av hepesvirus hos mennesker, der administrering av medikamentet påbegynnes tidligst 18 timer etter infeksjon.
2.'
Anvendelse ifølge krav 1, hvor behandlingen er av latent infeksjon av herpes simplex type 1 infeksjon.
3.
Anvendelse ifølge krav 1 hvor behandlingen er av latent infeksjon av herpes simplex type 2 infeksjon. 5
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9425012.3A GB9425012D0 (en) | 1994-12-12 | 1994-12-12 | Pharmaceuticals |
| GBGB9506663.5A GB9506663D0 (en) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmaceuticals |
| GBGB9517308.4A GB9517308D0 (en) | 1995-08-24 | 1995-08-24 | Pharmaceuticals |
| US08/522,790 US5840763A (en) | 1994-12-12 | 1995-09-01 | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| PCT/EP1995/004692 WO1996018396A1 (en) | 1994-12-12 | 1995-11-23 | Use of aminopurine antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent herpesvirus infections |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO972688D0 NO972688D0 (no) | 1997-06-11 |
| NO972688L NO972688L (no) | 1997-08-07 |
| NO313862B1 true NO313862B1 (no) | 2002-12-16 |
Family
ID=27451235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19972688A NO313862B1 (no) | 1994-12-12 | 1997-06-11 | Anvendelse av aminopurin-antiviral midler for behandling og profylakse av latente herpesvirus-infeksjoner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5840763A (no) |
| EP (1) | EP0799039B1 (no) |
| JP (1) | JP2008088189A (no) |
| CN (1) | CN1098687C (no) |
| AP (1) | AP669A (no) |
| AT (1) | ATE208198T1 (no) |
| AU (1) | AU699627B2 (no) |
| BG (1) | BG63815B1 (no) |
| BR (1) | BR9509986A (no) |
| CA (1) | CA2207503C (no) |
| CY (1) | CY2339B1 (no) |
| CZ (1) | CZ291545B6 (no) |
| DE (1) | DE69523776T2 (no) |
| DK (1) | DK0799039T3 (no) |
| ES (1) | ES2166834T3 (no) |
| HK (1) | HK1003259A1 (no) |
| HU (1) | HU222835B1 (no) |
| NO (1) | NO313862B1 (no) |
| NZ (1) | NZ297424A (no) |
| PT (1) | PT799039E (no) |
| RO (1) | RO120042B1 (no) |
| SI (1) | SI0799039T1 (no) |
| SK (1) | SK282983B6 (no) |
| WO (1) | WO1996018396A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| US6047209A (en) * | 1999-04-02 | 2000-04-04 | Denny; Jeffrey Paul | Method and apparatus for maintenance of pierced orifices |
| CL2006000697A1 (es) * | 2005-03-30 | 2008-05-09 | Novartis Ag | Uso de famciclovir para el tratamiento del herpes labial recurrente. |
| AU2006230269A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Novartis Ag | Penciclovir or famciclovir for the treatment of recurrent genital herpes with a one-day application |
| WO2007037790A2 (en) * | 2005-06-08 | 2007-04-05 | Elan Corporation, Plc | Modified release famciclovir compositions |
| EP3753563A1 (en) * | 2019-06-20 | 2020-12-23 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Anti-herpesvirus guanosine analogue for the inhibition of basal autophagy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| GB9015051D0 (en) * | 1990-07-07 | 1990-08-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
-
1995
- 1995-09-01 US US08/522,790 patent/US5840763A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 SI SI9530558T patent/SI0799039T1/xx unknown
- 1995-11-23 PT PT95941044T patent/PT799039E/pt unknown
- 1995-11-23 ES ES95941044T patent/ES2166834T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 AT AT95941044T patent/ATE208198T1/de active
- 1995-11-23 WO PCT/EP1995/004692 patent/WO1996018396A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-23 RO RO97-01045A patent/RO120042B1/ro unknown
- 1995-11-23 HU HU9702095A patent/HU222835B1/hu active IP Right Grant
- 1995-11-23 CA CA002207503A patent/CA2207503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 CN CN95197618A patent/CN1098687C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 DK DK95941044T patent/DK0799039T3/da active
- 1995-11-23 AP APAP/P/1997/001001A patent/AP669A/en active
- 1995-11-23 BR BR9509986A patent/BR9509986A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-23 CZ CZ19971799A patent/CZ291545B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 SK SK751-97A patent/SK282983B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 DE DE69523776T patent/DE69523776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 NZ NZ297424A patent/NZ297424A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 AU AU42578/96A patent/AU699627B2/en not_active Expired
- 1995-11-23 EP EP95941044A patent/EP0799039B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-25 US US08/845,720 patent/US5916893A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 NO NO19972688A patent/NO313862B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 BG BG101608A patent/BG63815B1/bg unknown
-
1998
- 1998-03-20 HK HK98102406A patent/HK1003259A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-11 CY CY0300025A patent/CY2339B1/xx unknown
-
2007
- 2007-12-25 JP JP2007332489A patent/JP2008088189A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008088189A (ja) | 潜伏ヘルペスウイルス感染の治療および予防のためのアミノプリン抗ウイルス剤の使用 | |
| NO316355B1 (no) | Farmas degree ytisk produkt og anvendelse av dette for behandling og forebyggelseav herpes simplex-infeksjoner | |
| JP2007297412A (ja) | ヒト・ヘルペスウイルス−８の治療に対するペンシクロビルの使用 | |
| RU2181049C2 (ru) | Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса | |
| AU696833B2 (en) | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 7 infection | |
| KR100382707B1 (ko) | 잠재적허피스바이러스감염의치료및예방을위한아미노퓨린항바이러스제의용도 | |
| RU2293562C2 (ru) | Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса | |
| AU690159B2 (en) | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections | |
| MXPA97004336A (en) | Use of antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent infections of herpesvi | |
| JPH10510278A (ja) | 潜伏ヘルペスウイルス感染の治療および予防のためのアミノプリン抗ウイルス剤の使用 | |
| MXPA97006759A (en) | Use of penciclovir for the treatment of herpes virus 8 hum | |
| WO1998003176A1 (en) | Treatment of feline infections peritonitis by an antiviral |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |