NO20150064L - Antagonistiske antistoffer - Google Patents
Antagonistiske antistofferInfo
- Publication number
- NO20150064L NO20150064L NO20150064A NO20150064A NO20150064L NO 20150064 L NO20150064 L NO 20150064L NO 20150064 A NO20150064 A NO 20150064A NO 20150064 A NO20150064 A NO 20150064A NO 20150064 L NO20150064 L NO 20150064L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino acid
- seq
- acid sequence
- cdr3
- cdr2
- Prior art date
Links
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims abstract description 127
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims abstract description 127
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims abstract description 119
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 102
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 45
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 29
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 28
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 26
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 claims description 22
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 claims description 14
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 claims description 12
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 10
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 92
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 77
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 67
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 58
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 58
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 58
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 34
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 29
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 23
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 21
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 18
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 18
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 16
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 11
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102000004554 Interleukin-17 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- -1 aspartyl residues Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150084419 CSR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101100347633 Drosophila melanogaster Mhc gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 108010017525 Interleukin-17 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N L-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 108050006599 Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010019653 Pwo polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101100519432 Rattus norvegicus Pdzd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 201000000464 cone-rod dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 1
- 102000053460 interleukin-17 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001304 interleukin-17 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009364 mariculture Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
Et IL-17 bindende molekyl, spesielt et antistoff til humant IL-17, mer foretrukket et humant antistoff til IL-17 er tilveiebrakt, hvor de hypervariable regionene av de tunge og lette kjedene har aminosyresekvenser som definert, for anvendelse i behandlingen av en IL-17 mediert sykdom eller lidelse, f.eks. reumatoid artritt.
Description
Denne oppfinnelsen er relatert til et IL-17 bindende molekyl, nærmere bestemt et antistoff til humant IL-17, mer foretrukket et humant antistoff til humant IL-17 (også kalt IL-17A) og til anvendelsen av slike antistoffer i behandlingen av IL-17 medierte sykdommer og lidelser.
IL-17, en T-celle derivert cytokin til stede f.eks. reumatoid artritt (RA), virker som et pro-inflammatorisk cytokin, spesielt i forbindelse med IL-1 og TNF-a (Chabaud M & Miossec P (1999), Arthritis Rheu 42. 963-970; Awane M et al (1999) J. Immunol 162, 5337-5344). IL-17 induserer MMP produksjon og nedregulerer TIMP (Jovanovic DV et al (2001) J: Rheumatol. 28, 712-718), og blokkering av IL-1 og IL-17 har en synergistisk effekt på inflammasjon og bendestruksjon in vivo (Chabaud M & Miossec
(2001) Arthritis Rheum 44, 1493-1303). Uhensiktsmessig eller overskridende produksjon av IL-17 er assosiert med patologien av ulike sykdommer og lidelser, slik som reumatoid artritt (Witowski et al., 2004 Cell Mol Lifre Sei 61:567-579), osteoartritt, tap av benimplantater, akutt transplantasjonsfrastøtning (Antonysamy et al,m 1999, J Immunol 162, 577-584; van Kooten et al., 1998, J Am Soc Nephrol 9, 1526-1534) septikimi, septisk eller endotoksisk sjokk, allergier, astma (Molet et al., 2001, J. Allergy Clin Immunol 108, 430-438, bentap psoriasis (Teunissen et al., 1998, J. Invest Dermatol 111,645-649, iskemi, systemisk sklerose (Kurasawa et al., 2000, Arthritis Rheum 43, 2455-2463), slag og andre inflammatoriske lidelser. Antistoffer til IL-17 har blitt foreslått for anvendelse i behandlingen av IL-17 medierte sykdommer og lidelser; se f.eks. WO 95/18826 og diskusjonen i introduksjonen derav.
Vi har nå fremstilt forbedrede antistoffer til humant IL-17 egnet for anvendelse i behandlingen av IL-17 neduerte sykdommer og lidelser.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen et IL-17 bindende molekyl som omfatter et antigenbindende sete som omfatter minst et immunglobulin tung kjede variabel domene (Vrsom omfatter i sekvens hybervariable regioner CDR1, CRD2 og CDR3, nevnte CRD1 har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 1 (N-Y-W-M-N) nevnte CR2 har aminosyresekvensen SEQ ID nr. (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G) og nevnte CDR3 har aminosyresekvensen SEQ ID nr. (D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-H-Y.W-Y-F-D-L); eller direkte CDR ekvivalenter derav.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også et IL-17 bindende molekyl som omfatter minst et immunglobulin lett kjedevariabelt domene (Vl) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1', CDR2' og CDR3', nevnte CDR1' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 4 (R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A) nevnte CDR2' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 5 (G-A-S-S-R-A-T) og nevnte CDR3' har aminosyresekvensen SEG ID nr. 6 (Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T) eller direkte CDR' ekvivalenter derav.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer oppfinnelsen et IL-17 bindende molekyl som omfatter et antigenbindende sete som omfatter minst et immunglobulin tung kjede varial domene (Vh) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDRl-x, CDR2-X og CDR3-X, nevnte CDRl-x har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 11 (G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N), nevnte CDR2-X har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 12 (A-I-N-Q-D-G-S-Y-Y), og nevnte CDR3-X har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 13 (C-V-R-D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G) eller direkte CDR-x ekvivalenter derav.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen også et IL-17 bindende molekyl som omfatter både tung (VH) og lett kjede (Vl) variable domener; nevnte IL-17 bindende molekyl omfatter minst et antigen bindende sete som omfatter: a) et immunglonelin tung kjede variabel domene (Vh) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1, CDR2 og CDR3, nevnte CDR1 har aminosyresekvensen
SEQ ID nr.: 1, nevnte CDR2 har aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 2 og nevnte CDR3 har aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 3 eller direkte CDR ekvivalenter derav; og
b) et immunglobulin lett kjede variabel domene (Vl) som omfatter i sekvems hypervariable regioner CDR1', CDR2' og CDR3', nevnte CDR1' har
aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 4, nevnte CDR2' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 5, og nevnte CDR3' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 6 eller direkte CDR' ekvivalenter derav.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen også et IL-17 bindende molekyl som omfatter både tung (VH) og lett kjede (Vl) variable domener; nevnte IL-17 bindende molekyl omfatter minst et antigenbindende sete som omfatter: a) et immunglobulin tung kjede variabelt domene (Vh) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDRl-x, CDR2-X og CDR3-X, nevnte CDRl-x har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 11, nevnte CDR2-X har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 12, og nevnte CDR3xx har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 13 eller direkte CDR-x ekvivalenter derav; og b) et immunglobulin lett kjede variabelt domene (Vl) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1', CSR2' og CDR3', nevnte CDR1' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 4, nevnte CDR2' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 5 og nevnte CDR3' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 6, eller direkte CDR' ekvivalenter derav.
Med mindre enn på annen måte indikert er enhver polypeptidkjede her beskrevet som å ha en aminosyresekvens som starter med den N-terminale ekstremiteten og slutter ved den C-terminale ekstremiteten. Når det antigenbindende setet omfatter både Vh og Vldomenene kan disse være lokalisert på det samme polypeptidmolekylet, eller hvert domene kan fortrinnsvis være på en forskjellig kjede, hvor Vh domenet blir del av en immunglobulin tung kjede eller fragment derav og Vlblir del av en immunglobulin lett kjede eller fragement derav.
Ved "IL-17 bindende molekyl" menes det ethvert molekyl i stand til å binde til IL-17 antigenet enten alene eller assosiert med andre molekyler. Bindingsreaksjonen kan bli vist ved standard fremgangsmåter (kvalitative tester) som for eksempel inkluderer en bindingstest, komkurrerende test eller bioassay for å bestemme inhiberingen av IL-17 binding til dets reseptor eller enhver type av bindingstester, med referanse til en negativ kontrolltest hvor et antistoff av ikke-relatert spesifisert, men av den samme isotypen, f.eks. et anti-CD25 antistoff, er benyttet (se også eksempel 1).
Eksempler på antigenbindende molekyler inkluderer antistoffer som produsert ved B-celler eller hybridomer og kimærer,CDR-graftede eller humane antistoffer eller ethvert fragment derav, f.eks. F(ab')2og Fab fragmenter, så vel som enkelkjede eller enkeldomene antistoffer.
Et enkelkjede antistoff består av de variable domene av de tunge og lette kjedene av et antistoff kovalent bundet ved en peptidlinker vanligvis bestående av fra 10 til 30 aminosyrer, fortrinnsvis fra 15 til 25 aminosyrer. En slik struktur inkluderer derfor ikke den konstante delen av de tunge og lette kjedene og det er trodd at den lille peptidspaceren burde være mindre antigenisk enn en hel konstant del. Ved "kimært antistoff' menes et antistoff hvor de konstante regionene av tunge og lette kjeder begge er av human opprinnelse, mens de variable domene av både tunge og lette kjeder er av ikke-human (f.eks. murin) opprinnelse av human opprinnelse, men derivert fra et forskjellig humant antistoff. Ved "CDR-graftet antistoff' menes et antistoff hvor de hypervariable regionene (CDR) er derivert fra et donorantistoff, slik som et ikke-humant (f.eks. murint) antistoff eller et forskjellig humant antistoff, mens alle eller hovedsakelig alle de andre delene av immunglobulinet, f.eks. de konstante regionene og de sterkt konserverte delene av de variable domenene, dvs. rammeverksregionene, er derivert fra et akseptorantistoff, for eksempel et antistoff av human opprinnelse, Et CDR-graftet antistoff kan imidlertid inneholde noen få aminosyrer av donorsekvensen i rammeverksregjonene, for eksempel i delene av rammeverksregionene tilstøtende de hypervariable regionene. Ved "humant antistoff' menes det et antistoff hvor de konstante og variable regionene av både de tunge og lette kjedene alle er av human opprinnelse, eller hovedsakelig identiske til sekvenser av human opprinnelse, ikke nødvendigvis fra det samme antistoffet og inkluderer antistoffer produsert ved mus hvor de murine immunglobulin variable og konstant delgenene har blitt erstattet med deres humane motstykker, f.eks. som genrelt beskrevet i EP 0546073 Blm USP 5545806, USP 5569825, USP 5625126, USP 5633425, ISP 5661016, USP 5770429, EP 0 438474 Bl og EP 0 463151 Bl.
Spesielt foretrukket IL-17 bindende molekyler av oppfinnelsen er humane antistoffer, spesielt AIN457 antistoffet som heretter beskrevet i eksempel 1 og 2.
De foretrukkede kimære antistoffer er derfor de variable domenene av både tunge og lette kjeder av human opprinnelse, for eksempel dem av ATN457 antistoffet som er vist i SEQ ID nr.: 10 (= variabelt domene av lett kjede, dvs. aminosyre 1 til 109 av SEQ ID nr.: 10) og SEQ ID nr. 8 (= variabelt domene av tung kjede, dvs. aminosyre 1 til 127 av SEQ ID nr. 8). Konstant region domene omfatter også fortrinnsvis egnede humane konstant region domener, f.eks. som beskrevet i "Sequences of Proteins of Immunologi cal Interest", Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health.
Hypervariable regioner kan være assosiert med enhver type av rammeverksregioner, selv om human opprinnelse er foretrukket. Egnede rammeverksregioner er beskrevet i Kabat E.A. et al, ibid. Foretrukkede tung kjede rammeverk er et humant tung kjede rammeverk, f.eks. det av AIN 457 antistoffet. Det består i sekvens av f.eks. FRI (aminosyre 1 til 30 av SEQ ID nr.: 8), FR2 (aminosyre 36 til 49 av SEQ ID nr.: 8), FR3 (aminosyre 76 til 98 av SEQ ID nr.: 8) og FR4 (aminosyre 117 til 127 av SEQ ID nr.: 8) regioner. Tatt i betraktning de bestemte hypervariable regionene av AIN457 ved røntgenanalyse,, består et annet foretrukket tung kjede rammeverk i sekvens av FRI-x (aminosyre 1 til 25 av SEQ ID nr.: 8), FR2-x (aminosyre 36 til 49 av SEQ ID nr.: 8), FR3-x (aminosyre 61 til 95 av SEQ ID nr.: 8) og FR4 (aminosyre 119 til 127 av SEQ ID nr.: 8) regioner. På en lignende måte består lett kjede rammeverket i sekvens av FRI'
(aminosyre 1 til 23 av SEQ ID nr.: 10), FR2' (aminosyre 36 til 50 av SEQ ID nr.: 10),
FR3' (aminosyre 58 til 89 av SEQ ID nr.: 10) og FR4' (aminosyre 99 til 109 av SEQ ID nr.: 10) regioner.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også et IL-17 bindende molekyl som omfatter minst et antigenbindende sete som omfatter enten et første domene som har en aminosyresekvens hovedsakelig identisk til den vist i SEQ ID nr.: 8 som starter med aminosyren ved posisjon 1 og slutter med aminosyren ved posisjon 127 eller et første domene som beskrevet ovenfor og et andre domene som har en aminosyresekvens hovedsakelig identisk til den vist i SEQ ID nr.: 10, som starter med aminosyren ved posisjon 1 og slutter med aminosyren ved posisjon 109.
Monoklonale antistoffer reist mot et protein naturlig funnet i alle mennesker er vanligvis utviklet ved et ikke-humant system, f.eks. i mus, og er derfor vanligvis ikke-humane proteiner. Som en direkte konsekvens av dette, fremkaller et xenogent antistoff som produsert ved en hybridom, når administrert til et menneske, en uønsket immun respons som hovedsakelig er mediert ved den konstante delen av det xenogene immunglobulinet. Dette begrenser klart anvendelsen av slike antistoffer ettersom det ikke kan bli administrert over en forlenget tidsperiode. Derfor er det spesielt foretrukket å benytte enkelkjede, enkeldomene, kimære, CDR-graftede eller spesielt humane antistoffer som trolig ikke fremkaller en vesentlig allogen respons når administrert til mennesker.
I lyset av det foregående er et mer foretrukket IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen valgt fra et humant anti IL-17 antistoff som omfatter minst
a) en immunglobulin tung kjede eller fragment derav som omfatter (i) et variabelt domene som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDR1, CDR2 og CDR3
eller direkte CDR ekvivalenter derav (ii) en konstant del eller fragment derav av en human tung kjede; nevnte CDR1 har aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 1, nevnte CDR2 har aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 2, og nevnte CDR3 har aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 3; og b) en immunglobulin lette kjedet ellerl fragment derav som omfatter (i) et variabelt domene som omfatter i sekvens de hypervariable regionene og eventuelt også CDR1'.
CDR2' og CDR3' hypervariable regioner eller direkte CDR' ekvivalenter derav, og (ii) de konstante delen eller fragment derav av en human lett kjede, nevnte CDR1' har aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 4, nevnte CDR2' har aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 5 og nevnte CDR3' har aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 6.
Alternativt kan et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen bli valgt fra et enkel kjede bindende molekyl som omfatter et antigenbindende sete som omfatter
a) et førte domene som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDR1, CDR2 og CDR3 eller direkte CDR ekvivalenter derav, nevnte CDR1 har aminosyresekvensen
SEQ ID nr.: 1, nevnte CDR2 har aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 2, og nevnte CDR3 har aminosyresekvensen SEQ ID nr.: 3; og
b) et andre domene som omfatter hypervariable regioner CDR1', CDR2' og CDR3' eller direkte CDR' ekvivalenter derav, nevnte CDR1' har aminosyresekvensen SEQ ID
nr. 4, nevnte CDR 2' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 5 og nevnte CDR3' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 6; og
c) en peptidlinker som er bundet til den n-terminale ekstremiteten av det førte domene og til den C-terminale ekstremiteten av det andre domene eller til den C-terminale
ekstremiteten av det første domene og den N-terminale ekstremiteten av det andre domene.
Som er godt kjent kan mindre endringer i en aminosyresekvens slik som delesjon, tilføying eller substitusjon av en, noen fa eller til og med flere aminosyrer føre til en allelisk form av det opprinnelige proteinet som har vesentlig identiske egenskaper.
Med betegnelsen "direkte CDR ekvivalenter derav" menes det derfor IL-17 bindende molekyler som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDR1;, CDR2; og CDR3; (i stedet for CDR1, CDR2 og CDR3, hvor
(i) den hypervariable regionene CDRli er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen CDR1 som vist i SEQ ID nr. 1; og (ii) den hypervariable regionen CDR2; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionene CDR2 som vist i SEQ ID nr. 2; og (iii) den hypervariable regionen CDR3; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen CDR 3 som vist i SEQ ID nr. 3; og (iv) et slikt molekyl som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDR1;,
CDR2;og CDR3;er i stand til å inhibere aktiviteten av 1 nM, (= 30 ng/ml) humant IL-17 ved en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, nevnte inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster.
På liknende måte menes det ved betegnelse "direkte CDR-x ekvivalenter derav" IL-17 bindende molekyler som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDRl;-x, CDR2;-x og CDR3i-x (i stedet for CDRl-x. CDR2-X og CDR3-x), hvor
(v) den hypervariable regionen CDRi-x er forskjellig ved 2, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen CDRl-x som
vist i SEQ ID nr. 11; og
(vi) den hypervariable regionene CDR2;-x er forskjellig fra 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen CDR2-X som vist i SEQ ID nr. 12; og
vii) den hypervariable regionen CDR3;-x er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen CDR3-X som vist SEQ ID nr. 13; og
viii) et slikt molekyl som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDRl;-x,
CDR2;-x og CDR3;-x er i stand til å inhibere aktiviteten av 1 nM (= 30 ng/ml) humant IL-17 med en konsentrasjon på 50 med mer, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, nevnte inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i
humane dermale fibroblaster.
På liknende måte menes det med betegnelsen "direkte CDR' ekvialenter derav" et domene som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDR1';, CDR2'; og CDR3'i, hvor
(i) den hypervariable regjoenen CDR1'; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen CDR1' som vist i SEQ ID nr. 4; og (ii) den hypervariable regionen CDR2'; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen CDR2' som vist i SEQ ID nr. 5; og (iii) den hypervariable regionen CDR3'; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionene CDR3' som vist i SEQ ID nr: 6; og (iv) et slikt molekyl som omfatter i sekvens de hyperavariable regionene CDR1
CDR2'iog CDR3'ier i stand til å inhibere aktiviteten av 1 nM (= 30 mg/ml) humant IL-17 med en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, nevnte inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster.
Alternativt kan et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen være et IL-17 bindende molekyl som omfatter minst et antigenbindende sete som omfatter minst en immunglobylin tungt kjede variabelt domene (Vh), som omfatter i sekvens a) hypervariable regioner CDR1 (SEQ ID nr. 1), CDR2 (SEQ ID nr. 2) og CDR3 (SEQ ID nr. 3); eller b) hypervariable regioner CDR1;, CDR2;, CDR3;, nevnte hypervariable region CDR1; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen av CDR1 som vist i SEQ ID nr. 1, nevnte hypervariable region CDR2;, er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen av CDR2 som vist i SEQ ID nr. 2, og nevnte hypervariable region CDR3; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen av CDR3 som vist i SEQ ID nr. 3; og
nevnte bindende IL-17 molekyl som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDR1X, CDR2Xog CDR3Xer i stand til å inhibere aktiviteten av 1 nM (= 30 mg/ml humant IL-17 med en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, nevnte inhibitoriske aktivtet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster.
På likenende måte kan et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen være et IL-17 bindende molekyl som omfatter minst et antigenbindende sete som omfatter minst et immunglobulin tung kjede variabelt domene (Vh) som omfatter i sekvens
a) hybervariable region CDRl-x (SEQ ID nr. 11), CDR2-X (SEQ ID nr. 12) og CDR3-X (SEQ ID nr. 13); eller
Hypervariable regioner CDRl;-x, CDR2;-x, CDR3;-x, nevnte hypervariable region CDR 1 i-x er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen av CDRl-x som vist i SEQ ID nr. 11, nevnte hypervariable region CDR2;-x er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen av CDR2-X som visti SEQ ID nr. 12; og nevnte hybervariable region CDR3-X er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen av CDR3-X som vist i SEQ ID nr. 13; og nevnte bindende IL-17 molekyl som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDRli-x, CDR2i-x og CDR3i-x er i stand til å inhibere aktiviteten av 1 nM (= 30 mg/ml) humant IL-17 med en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, nevnte inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster.
På liknende måte kan et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen være et IL-17 binende molekyl som omfatter minst et antigenbindende sete som omfatter minst et immunglobuling lett kjede variabelt domene (VL) som omfatter i sekvens a) hypervariable regioner CDR'l (SEQ ID nr. 5), CDR'2 (SEQ ID nr. 5) og CDR'3 (SEQ ID nr. 6); eller b) hypervariable regioner CDR' 1;, CDR'2;, CDR'3;, nevnte hypervariable region CDR'1; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen av CDR' 1 som vist i SEQ ID nr. 4, nevnte hypervariable region CDR'2; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regjoenen av CDR'2 som vist i SEQID nr. 5; og nevnte hypervariable region CDR'3; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fera den hypervariable regionen av CDR'3 som vist i SEQ ID nr. 6; og nevnte bindende IL-17 molekyl som omfatter i sekvens de hypervariabler regionene CDR' 1;, CDR'2; og CDR'3; er i stand til å inhibere aktiviteten av 1 nM (= 30 mg/ml) humant IL-17 ved en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, nevnte inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster.
Alternativt kan et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen være et IL-17 bindende molekyl som omfatter både tung (Vh) og lett kjede (Vl) variable domener og nevnte IL-17 bindende molekyl omfatter minst et antigenbinende sete som omfatter: a) et immunglobulin tung kjede variabelt domene (Vh) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1 (SEQ ID nr. 1), CDR2 (SEQ ID nr. 2) og CDR3 (SEQ ID
nr. 3); og
et immunglobulin lett kjede variabelt domene (Vl) som omfatter i sekvens hypervariablet regioner CDR1'(SEQ ID nr. 4), CDR2' (SEQ ID nr. 5), og CDR3' (SEQ ID nr. 6); eller
b) et immunglobulin tung kjede variabelt domene (Vh) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1;, CDR2; og CDR3;, nevnte hypervariable region CDR1; er
forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(r) fra den hypervariable
regionene av CDR1 som vist i SEQ ID nr. 1, nevnte hypervariable region CDR2; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(r) fra den hypervariable regionen av CDR2 som vist i SEQ ID nr. 2; og nevnte hypervariable region CDR3; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(r) fra den hypervariable regionene av CDR3 som vist i SEQ ID nr. 3; og
høyt immunglobulin, lett kjede variabelt domene (Vl) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1';, CDR2';, CDR3';, nevnte hypervariable region CDR' 1; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(r) fra de hypervariable regionen av CDR' 1 som vist i SEQ ID nr. 4, nevnte hypervariable region CDR'2; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyer(r) fra den hypervariable regionen av CDR'2 som vist i SEQ ID nr. 5; og nevnte hypervariable region CDR'3; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(r) fra den hypervariable regionen av CDR'3 som vist i SEQ ID nr. 6; og
nevnte bindende IL-17 molekyl definert i b) som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDR1;, CDR2i, CDR3;, CDR'l;, CDR'2; og CDR'3; er i stand til å inhibere aktiviteten av 1 nM (= 30 mg/ml) humant IL-17 med en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, nevnte inhibitoriske aktivitet ble målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster.
Alternativt kan et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen være et IL-17 bindende molekyl som omfatter både tung (Vh) og lett kjede (VL) variable domener og nevnte IL-17 bindende molekyl omfatter et antigenbindende sete som omfatter: a) et immunglobulin tung kjede variabel domene (Vh) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDRl-x (SEQ ID nr. 11), CDR2-X (SEQ ID nr. 12) og CDR3-X
(SEQ ID nr. 13); og
et immunglobulin, lett kjede, variabelt domene (Vl) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1' (SEQ ID nr. 4), CDR2'(SEQ ID nr. 5), og CDR3' (SEQ ID nr. 6; eller
b) et immunglobulin tung kjede variabelt domene (Vh) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDRl;-x, CDRl;-x og CDR3;-x, nevnte hypervariable region
CDR 1 ;-x er forskjellig ved 3, fortrinsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(r) fra den hypervariable regionen av CDRl-x som vist i SEQ ID nr. 11, nevnte hypervariable region CDR2;-x er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 amniosyre(r) fra den hypervariable regionen av CDR2-X som vist i SEQ ID nr. 12; og nevnte hypervariable regjone CDR3;-x er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(er) fra den hypervariable regionen av CDR3-X som vist i SEQ ID nr. 13; og et immunglobulin lett kjede variabelt domen (Vl) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1';, CDR2';, CDR3';, nevnte hypervariable region CDR'l; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(r) fra den hypervariable regionen av CDR' 1 som vist i SEQ ID nr. 4, nevnte hypervariable region CDR'2; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(r) fra den hypervariable regionen av CDR'2 som vist i SEQ ID nr 5; og nevnte hypervariable region CDR'3; er forskjellig ved 3, fortrinnsvis 2, mer foretrukket 1 aminosyre(r) fra den hypervariable regionen av CDR'3 som vist i S>EQ ID nr. 6; og
nevnte bindende IL-17 molekyl definert i b) som omfatter i sekvens de hypervariable regionene CDR1;, CDR2;, CDR3;, CDR' 1;, CDR'2; og CDR'3; er i stand til å inhibere aktiviteten av 1 nM (=30 ng/ml) humant IL-17 ved en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, nevnte inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale hydroblaster.
Inhiberingen av bindingen av IL-17 til dets reseptor kan bli konvensjonelt testet i ulike tester som inkluderer slike tester som er beskrevet senere i teksten. Betegnelsen "i den samme utstrekning" menes det at referansen og de ekvivalente molekylene viser, på et statistisk grunnlag, hovedsakelig identisk IL-17 inhibitorisk aktivitet i en av testene referert til her (se eksempel 1). For eksempel har IL-17 bindende molekyler av oppfinnelsen vanligvis IC50for inhiberingen av humant IL-17 på IL-6 produksjon indusert ved et humant IL-17 i humane dermale fibroblaster som er innenfor +/-x5, dvs. under 10 nM,mer foretrukket 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 eller 2 nM av den av, fortrinnsvis hovedsakelig den samme som, IC50av det korresponderende referansemolekylet når testet som beskrevet i eksempel 1.
Alternativt kan testen benyttet være en test for konkurrerende inhibering av binding av IL-17 ved løselige IL-17 reseptorer (f.eks. de humane IL-17 R/Fc konstruksjonene av eksempel 1) og de IL-17 bindende molekylene av oppfinnelsen.
Mest foretrukket omfatter det humane IL-17 antistoffet minst
a) en tung kjede som omfatter et variabelt domene som har en aminosyresekvens hovedsakelig identisk til den vist i SEQ ID nr. 8 som starter med aminosyren ved
posisjon 1 og slutter med aminosyren ved posisjon 127 og den konstante delen av en human tung kjede; og
b) en lett kjede som omfatter et variabelt domene som har en aminosyresekvens hovedsakelig identisk til den vist i SEQ ID nr. 10 som starter med aminosyren ved posisjon 1 og slutter med aminosyren ved posisjon 109 og den konstante delen av en human lett kjede.
Den konstante delen av en human tung kjede kan være yi,72,73,74, u, ai, a2, 8 eller8typen, fortrinnsvis av y typen, mer foretrukket av yi typen, imens den konstante delen av en human lett kjede kan være av%eller X typen, (som inkluderer Xu X2og X3subtypene), men er fortrinnsvis av x typen. Aminosyresekvensene av alle disse konstante delene er gitt i Kabat et al (supra).
Konjugater av bindingsmolekylene av oppfinnelsen, f.eks. enzym eller toksin eller radioisotopkonjugater, er også inkludert innenfor rekkevidden av oppfinnelsen.
"Polypeptid", om ikke på annen måte spesifisert her, inkluderer ethvert peptid eller protein som omfatter aminosyrer sammenføyet til hverandre ved peptidbindinger, som har en aminosyresekvens som starter ved den N-terminale ekstremiteten og slutter ved den C-terminale ekstremiteten. Fortrinnsvis er polypeptidet av den foreliggende oppfinnelsen en monoklonalt antistoff, mer foretrukket er det et kimært (også kalt V-graftet) eller humanisert (også kalt CDR-graftet) monoklonalt antistoff, mest foretrukket et fullstendig humant antistoff oppnåelig f.eks. ved teknologien eksemplisert i eksempel 1. Det humaniseret (CDR-graftede) eller fullstendige humane monoklonale antistoffet kan eller kan ikke inkluderer ytterligere mutasjoner introdusert i rammeverks (FR) frekvensene av akseptoranti stoffet.
Et funksjonelt derivat av et polypeptid som benyttet her inkluderer et molekyl som har en kvalitativ biologisk aktivitet til felles med et polypeptid av den foreliggende oppfinnelsen, dvs. har evnen til å binde til humant IL-17. Et funksjonelt derivat inkluderer fragmenter og peptidanaloger av et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen. Fragmenter omfatter regioner innenfor sekvensen av et polypeptid i henhold til den forliggende oppfinnelsen, f.eks. av en spesifisert sekvens. Betegnelsen "derivat" er benyttet for å definere aminosyresekvensvarianter, og kovalente modifikasjoner av et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, f.eks. av en spesifisert sekvens. De funksjonelle derivatene av et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, f.eks. av en spesifisert sekvens, f.eks. av den hypervariable regionen av den lette og tunge kjeden, har fortrinnsvis minst omkring 65%, mer foretrukket minst omtrent 75%, ennå mer foretrukket minst omkring 85%, mest foretrukket minst omkring 95, 96, 97, 98, 99% total sekvenshomologi med aminosyresekvensen av et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, for eksempel av en spesifisert sekvens, og behodler hovedsakelig evnen til å binde humant IL-17 eller f.eks. nøytralisere IL-6 produksjon av IL-17 induserte humane dermale fibroblaster.
Betegnelsen "kovalent modifikasjon" inkluderer modifikasjoner av et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, f.eks. av en spesifisert sekvens; eller et fragment derav med et organisk proteinøst eller ikke-proteinøst derivatiserende middel, fusjoner til heterologe polypeptidfrekvenser, og post-translasjonelle modifikasjoner. Kovalent modifiserte polypeptider, f.eks. av en spesifisert sekvens, har fortsatt evnen til å binde humant IL-17 eller f.eks. nøytralisere IL-6 produksjon av IL-17 induserte humane dermale hydroblaster ved kryssforbinding. Kovalente modifikasjoner er tradisjonelt introdusert ved å reagere målrettende aminosyreresiduer med et organisk derivatiserende middel som er i stand til å reagere med valgte sider eller terminale residuer eller ved å utnytte mekanismer av post-translasjonelle modifikasjoner som virker i valgte rekombinante vertsceller. Enkelte post-translasjonelle modifikasjoner er resultatet av virkningen av rekombinante vertsceller på det uttrykte polypeptidet. Glutaminyl og asparaginyl residuer er hyppig post-translasjonelt deamiert til de kroresponderende glutamyl og aspartyl residuene. Alternativt er disse residuene deaminert under mildt sure forholdt. Andre post-translasjonelle modifikasjoner inkluderer hydroksylering av prolin og lysubm fosforylering av hydroksylgrupper av seryl, tyrosin eler treonyl residuer, medylering av a-aminogruppene av lysin, arginin og histidin sidekjeder, se f.eks. T. E: Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, side 79-96 (1983). Kovalente modifikasjoner inkluderer f.eks. fusjonsproteiner som omfatter et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, f.eks. av en spesfisert sekvens og deres aminosyre sekvensvarianter, slik som immunoadhesiner og N-terminale fusjoner til heterologe signal sekvenser.
"Homologi" med hensyn på et naturig polypeptid og dets funksjonelle derivat er definert her som prosentandelen av aminosyre residuer i kandidatsekvensen som re identiske med residuene av et korresponderende naturlig polypeptid, etter oppstilling av sekvensene og ved å introdusere åpninger, om nødvendig, for å oppnå den maksimale prosentandelen homologi, og ved å ikke betrakte noen konservative substitusjoner som del av sekvensidentiteten. Verken N- eller C-terminale forlengelser eller innsettinger skal bli opfattet til å redusere identitet eller homologi. Fremgangsmåter computerprogrammer for oppsitllingen er godt kjent.
"Aminosyre(er)" refererer til alle naturlig forekomne L-a-aminosyrer, som f.eks. inkluderer D-aminosyrer. Aminosyrene er identifisert ved enten de godt kjente enkel - bokstav eller tre-bokstav betegnelsene.
Betegnelsen "aminosyresekvensvariant" refererer til molekyler med noen forskjeller i deres aminosyresekvenser sammenliknet med et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, f.eks. av en spesifisert sekvens. Aminosyresekvensvarianter av et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, f.eks. av en spesifisert sekvens, har fortsatt evnen til å binde humant IL-17 eller f.eks. nøytralisere IL-6 produksjon av IL-17 induserte humane dermale fibroblaster. Substitusjonelle varianter er dem som har minst en aminosyreresidue fjernet og en forskjellig aminosyre satt inn ved dens plass med den samme posisjonen i et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, f.eks. av en spesifisert sekvens. Disse substitusjonene kan være enkle, hvor bare en aminosyre i molekylet har blitt substituert, eller de kan være multiple, hvor to eller flere aminosyrer har blitt substituert i det samme molekylet. Innsettingsvarienter er dem med en eller flere aminosyrer satt inn øyeblikkelig tilstøtende til en aminosyre ved en bestemt posisjon i et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, f.eks. av en spesifisert sekvens. Øyeblikkelig tilstøtende til en aminosyre betyr forbundet til enten den a-karboksy eller a-aminofunksjonelle gruppen av aminosyren. Delesjonsvarianter er dem med en eller flere aminosyrer i et polypeptid i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, f.eks. av en spesifisert sekvens, fjernet. Ordinært delesjonsvarianter ha en eller to aminosyrer deletert i en bestemt region av molekylet.
Et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen har blitt produsert ved rekombinante DNA teknikker. I lys av dette må ett eller flere DNA molekyler som koder for bindingsmolekylet bli konstruert, plassert under hensiktsmessige kontrollsekvenser og overført inn i en egnet vertsorganisme for ekspresjon.
På en veldig generell måte er det følgelig tilveiebrakt
(i) DNA molekyler som kode for et enkelt domene IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen, et enkel kjede IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen, et IL-17 bindende molekyl som omfatter en tung og lett kjede som definert her, eller fragmenter av et IL-17 binende molekyl av oppfinnelsen; og (ii) anvendelsen av DNA molekylene av oppfinnelsen for produksjon av et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen ved rekombinante midler.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen et DNA molekyl som kode for et IL-17 bindende molekyl som beskrevet ovenfor.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en DNA konstruksjon som omfatter et DNA molekyl som er hovedsakelig homolog til SEQ ID nr. 7 eller SEQ ID nr. 9.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en DNA konstruksjon som omfatter to DNA molekyler hvor et er hovedsakelig homolog til SEQ ID nr. 7 eller er en direkte DNAHekvivalent derav og den andre hovedsakelig homolog til SEQ ID nr. 9, eller er en direkte DNALekvivalent derav.
Foreliggende status av fagfeltet er slik at den øvede arbeideren i fagfeltet er i stand til å syntetisere DNA molekylene av oppfinnelsen gitt i informasjonen tilveiebrakt her, dvs. aminosyresekvensene av de hypervariable regionene og DNA sekvensene som koder for dem. En fremgangsmåte for å konstruere et variabelt domenegen er for eksempel beskrevet i EPA 239 400 og kan i korthet bli oppsummert som følger: Et gen som koder for et variabelt domene av et MAb av hvilken som helst spesifisitet er klonet. DNA segmentene som koder for rammeverksregioner og hypervariable regioner er bestemt og DNA segmentene som koder for de hypervariable regjoene er fjernet slik at DNA segmentene som koder for rammeverksregionene er fusjonert sammen med egnede restrikssjonsseter ved forbindelsene. Restriksjonssetene kan bli generert ved de hensiktsmessige posisjonene ved mutagenese av DNA molekylet ved standard prosedyrer. Dobbeltrådede syntetiske CDR kassetter er preparert ved DNA synetse i henhold til sekvensene som koder for SEQ ID nr. 1 (CDR1), SEQ ID nr. 2 (CDR2), SEQ ID nr. 3 (CDR3), SEQ ID nr, 4 (CDR1'), SEQ ID nr. 5 (CDR2'). SEQ ID nr. 6 (CDR6'), SEQ ID nr. 11 (CDRl-x), SEQ ID r. 12 (CDR2-x), SEQ ID nr. 13 (CDR3-x). Disse kassettene er tilveiebrakt med kleblige ender slik at de kan bli ligert ved forbindelsepunktene av rammeverket.
Videre er det ikke nødvendig å ha adgang til mRNA fra en produserende hybridom cellelinje for å oppnå en DNA konstruksjon som kode for de IL-17 bindende molekylene av oppfinnelsen. PCT søknad WO 90/07861 gir på denne måte fullstendige instruksjoner for produksjonen av et antistoff ved rekombinante DNA teknikker gitt bare skrevet informasjon om nukleotidsekvensen av genet. Fremgangsmåten omfatter synetsen av et antall oligonukleotider, deres amplifisering med PCR metoden, og deres spleising for å gi den ønskede DNA sekvensen.
Ekspresjonsvektorer som omfatter en egnet promoter eller gener som kode for tung og rett kjede konstante deler er offentlieg tilgjengelige. Med en gang et DNA molekyl av oppfinnelsen er preparert kan derfor bli bekvemmelig overført i en hensiktspessig ekspresjonsvektor. DNA molekyler som koder for enkelt kjede antistoffer kan også bli preparert ved standard fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet i WO 88/1649.
I analogi med tilfellet for CDR ekvivalenter, betyr betegnelsen "direkte DNAHog ekvivalenter derav" en første DNA konstruksjon som kode for en tung kjede eller fragment derav et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen og omfatter: a) en første del asom kode for et variabelt domene som omfatter alternative rammeverk og hypervariable regioner, nevnte hypervariable regioner er i sekvens CDR1;, CDR2; og CDR3;, der CDR1; er minst 50% homolog, fortrinnsvis minst 60, 70, 80, 85 eller 95% homolog, mer foretrukket minst 95% homolog til den hybervariable regionen CDR1 som vist i SEQ ID nr. 1, nevnte CDR2; er minst 50% homolog, fortrinnsvis minst 60, 70, 80, 85 eller 90% homolog, mer foretrukket minst 95% homolog til den hypervariable regionen CDR2 som vist i SEQ ID nr. 2, og CDR3; er minst 50% homolog, fortrinnsvis minst 60, 70, 80, 85 eller 90% homolog, mer foretrukket minst 95% homolog til den hypervariable regionen CDR3 som vist i SEQ ID nr. 3; denne første delen starter med et codon som kode for den første aminosyren av det variable domene, og slutter med et codon som koder for den siste aminosyren av det variable domene; og b) en andre del som koder for en tung kjede konstant del eller fragment derav som starter med et codon som koder for den førte aminosyren av den konstante delen av den tunge kjeden og slutter med et codon som kode for den siste aminosyren av den konstante deen eller fragment derav, etterfulgt med et stopp codon; og c) nevnte DNA koder for et polypeptid som er i stand til å enten alene eller i kombinasjon med et annet polypeptid å inhibitere aktiviteten av 1 nM (=30 ng/mg) humant IL-17 med en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50am, nevnte ihibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane fibroblaster. På lignende måte betyr betegnelsen "direkte DNAH-x ekvivalenter derav" en første alternativ DNA konstruksjon som koder for en tung kjede eller fragment derav av et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen og omfatter a) en første dels om koder for et variabelt domene som omfatter alternative rammeverk og hypervariable regioner, nevnte hypervariable regioner er en sekvens CDRl;-x,
CDR2;-x og CDR3;-x, nevnte CDRl;-x er minsyt 50% homolog, fortrinnsvis minst 60, 70, 80, 85 eller 90% homolog, mer fortrukket minst 95% homolog til den hypervariable regionen CDR1 som vist i SEQ ID nr. 11, nevnte CDR2;-x er minst 50% homolog, fortrinnsvis minst 60, 70, 80, 85 eller 95% homolog, mer foretrukket minst 35% homolog til den hypervariable regionene CDR2 som vist i SEQ ID nr. 12, og CDR3;-x er minst 50% homolog, fortrinnsvis minst 60, 70, 80, 85 eller 90% homolog, mer foretrukket minst 95% homolog til den hypervariable regionene CDR3 som vist i SEQ ID nr. 13; denne første delen starter med et codon som kode for den første aminosyren av det variable domene og slutter med et codon som koder for den siste aminosyren av det variable domene; og
b) en andre del som koder for en tung kjede konstant del eller fragment derav, som starter med et codon som koder for den første aminosyren av den konstante delen av den
tunge kjeden og slutter med et codon som kode for den siste aminosyren av den konstanten delen eller fragmentet derav, etterfulgt av et stopp codon; og
c) nevnte DNA konstruksjon koder for et polypeptid som er i stand til enten alene eller i kominasjon med et annet polypeptid og inhibere aktiviteten av 1 nM (= 30 ng/ml)
humant IL-17 med en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, nevnte inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produsjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster.
Fortrinnsvis koder disse DNA konstruksjonene for et variablet domene som omfatter alternativt rammeverks og hypervariable regioner, nevnte hypervariable regioner er i sekvens CDR1, CDR2 og CDR3, nevnte CDR1 har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 1, nevnte CDR2 har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 2, og nevnte CDR3 har aminosyrefrekvesen SEQ ID nr. 3. Mer foretrukket koder disse DNA konstruksjonene for et variabelt domene som omfatter alternativt rammeverk og hypervariable regioner, nevnte hypervariante regioner er i sekvensCDRl-x, CDR2-X og CDR3-X, nevnte CDRl-x har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 11, nevnte CDR2-X har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 12 og nevnte CDR3-X har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 13. Mer foretrukket koder denne første delen for et variabelt domene som har aminosyrefrekvensen hovedsakelig identisk til aminosyresekvensen som vist i SEQ ID nr. 8 som starter med aminosyren ved posisjon 1 og slutter ved aminosyren ved posisjon 127. Mer foretrukket har denne første delen nukleotidseskvensen som vist i SEQ ID nr. 7 som starter med nukleotide posisjon 1 og slutter med nukleotide ved posisjon 381. Også foretrukket koder den andre delen for en den konstante delen av en human tung kjede, mer foretrukket til den konstante delen av den humane yl kjeden. Den andre delen kan være et DNA fragment av genomisk opprinnelse (som omfatter introner) eller et cDNA fragment (uten introner).
På liknende måte betyr betegnelsen "direkte DNALekvivalenter derav" en andre DNA konstruksjon som koder for en lettkjede eller fragment derav av et IL-17 bindende molekyl av oppfinnelsen og omfatter: a) en første del som koder for variabelt domene som omfatter alternativt rammeverk og hypervariable regioner; nevnte hylervariable regioner er CDR3;' og eventuelt CDR1;' og CDR2;', nevnte CDR1;' er minst 50% homolog, fortrinnsvis minst 60, 70, 80, 85 eller 90% homolog, mer foretrukket minst 95% homolog til den hypervariable regionen CDR1' som vist i SEQ ID nr. 4, nevnte CDR2;' er minst 50% homolog, fortrinnsvis minst 60, 70, 80, 85 eller 90% homolog, mer foretrukket minst 95% homolog til den hypervariable regionen CDR2' som vist i SEQ ID nr. 5, nevnte CDR3;' er minst 50% homolog, fortrinnsvis minst 60, 70, 80, 85 eller 90% homolog, mer foretrukket minst 95% homolog til den hypervariable regionen CDR3' som vist i SEQ ID nr. 6; denne første delen starter med et codon som koder for den første aminosyren av det variable domene og slutter med et codon som koder for den siste aminosyren av det variable domene; og
b) en andre del som koder for en lett kjede konstant del eller fragment derav som starter med codon som koder for den første aminosyren av den konstante delen av den lette
kjeden og slutter med et codon som koder den siste aminosyren av den konstante delen eller fragment derav etterfulgt ved stopp codon; og
c) nevnte DNA konstruksjon koder for et polypeptid som er i stand til enten alene eller i kombinasjon med et annet polypeptid å inhibere aktiviteten av 1 nM (=30 ng/ml)
humant IL-17 med en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, nevnet inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster.
Fortrinnsvis koder denne andre DNA konstruksjonen for et variabelt domene som omfatter alternativt rammeverk og hypervariable regioner, nevnte hypervariable regioner er i sekvens CDR1', CDR2' og CDR3', nevnte CDR1' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 4, nevnte CDR2' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 5, og nevnte CDR3' har aminosyresekvensen SEQ ID nr 6. Mer foretrukket koder denne første delen av den andre DNA konstruksjonen for et variabelt domene som har en aminosyresekvens hovedsakelig identisk til aminosyresekvensen som vist i SEQ ID nr. 10 som starter med aminosyren ved posisjon 1 og slutter ved aminosyren ved posisjon 109. Mer foretrukket har den første delen nukleotidsekvense som vist i SEQ ID nr. 9 som starter med nukleotidet ved posisjon 1 og slutter med nukleotidet ved posisjon 327. Også foretrukket koder dne andre delen for den konstante delen av en human lett kjede, mer foretrukket den konstante delen av human%.
Fortrinnsvis vil den første og andre delen av konstruksjonen bli benyttet sammen, men kan også bli benyttet separat.
Oppfinnelsen inkluderer også IL-17 bindende molekyler hvor en eller flere aminosyreresiduer av CDR1, CDR2, CDR3, CDRl-x, CDR2-X, CDR3-X, CDR1', CDR2' eller CDR 3' eller rammeverkene, vanligvis bare noen få (f.eks. 1-4), er endret; for eksempel ved mutasjon, f.eks. seterettet mutagenese av de korresponderende DNA sekvensene. Oppfinnelsen inkluderer DNA sekvensene som koder for slike endrede IL-17 bindende molekyler. Spesielt inkluderer oppfinnelsen IL-17 bindende molekyler hvor en eller flere residuer av CDR1' eller CDR2' har blitt endret fra residuene vist i SEQ ID nr. 4 (for CDR1') og SEQ ID nr. 5 (for CDR2').
I de første og andre DNA konstruksjonene kan de første og andre delene være separert ved en intron, og en enhancer kan bekvemmelig bli lokalisert i intronet mellom de første og andre delene. Tilstedeværelsen av en slik enhancer som er transkribert, men ikke translantert, kan assistere i effektiv transkripsjon. I bestemet utførelsesformer omfatter de første og andre DNA konstruksjonen enhanceren av et tung kjede gen fordelaktig av human opprinnelse.
Hver av DNA konstruksjonene er plassert under kontrollen av egnede kontroll sekvenser, spesielt under kontrollen av en egnet promoter. Enhver type promoter kan bli benyttet, tilveiebrakt at den er tilpasset til vertsorganismen hvori DNA konstruksjonene vil bli overført for ekspedisjon.
Det ønskede antistoffet kan bli produsert i en cellekultur eller i et transgent dyr. Et egnet transgent dyr kan bil oppnådd i henhold til standard fremgangsmåter som inkluderer mikroinjeksen inn i egg av de første og andre DNA konstruksjonene plassert under egnede kontrollsekvenser ved å oveføre de slik preparerte eggene inn i hensiktsmessige pseudogravide hunner og selektere en etterkommer som uttrykker det ønskede antistoffet.
Når antistoffkjedene er produsert i en cellekultur må DNA konstruksjonene først bli satt inn i enten en enkel ekspresjonsvektor eller inn i to separate, men kompatible ekspresjonsvektorer, når den sistnevnte muligheten er foretrukket.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også en ekspresjonsvektor i stand til å replikere i en prokaryot eller eukaryot cellelinje som omfatter minst en av DNA konstruksjonene beskrevet ovenfor.
Hver ekspresjonsvektor inneholdene en DNA konstruksjon er så overført til en egnet vertsorganisme. Når DNA konstruksjonene er separat satt inn i to ekspresjonsvektorer kan de bli overført separat, dvs. en type av vektor per celle, eller ko-overført, hvor den sistnevnte muligheten er foretrukket. En egnet vertsorganisme kan være en bakterie, en gjær eller en mammalsk cellelinje, hvor den sistnevnte er foretrukket. Mer foretruket er den mammalske cellelinjen av lyymfoid opprinnelse, f.eks. e muelom, hybridom eller en normal immortalisert B-celle, som bekvemmlig ikke uttrykker noen endogen antistoff tung eller lett kjede.
For ekspresjon i mammalske celler er det foretrukket at det IL-17 bindende molekylet som koder for sekvensen er integrert i vertscelle DNA i en locus som tillater eller favoriseres ekspresjon i høyt nivå av det IL-17 bindende molekylet. Celler hvor den kodende sekvens for IL-17 bindende molekyl er integrert i slik gunsti loci kan bli identifisert og selektert på basisen av nivåene av det IL-17 bindende molekylet som blir uttrykket. Enhver egnet selekterbar markør kan bli benyttet for fremstilling av vertsceller som inneholder den IL-17 bindende molekyl kodende sekvensen; for eksempel kan et dhfr gen/netotreksat eller ekvivalent seleksjonssystem bli benyttet. Alternative systemer for ekspresjon av de IL-17 bindende molekylene av oppfinnelsen inkluderer GS-baserte amplifisering/seleksjonssystemer, slik om dem beskrevet i EP 0256055 B, EP 0323997 B og europeisk patentsøknad 89303964.4.
I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for produksjonen av et IL-17 bindende molekyl som omfatter (i) å dyrke en organisme som er transformert med en ekspresjonsvektor som definert ovenfor og (ii) utvinne det IL-17 bindende molekylet fra kulturen.
For formålene av den foreliggende beskrivelsen er et antistoff "i stand til å inhibere bindingen av IL-17 som AIN457" om antistoffet er i stand til å inhibere bindingen av IL-17 til et reseptor hovedsakelig i den samme utstrekningen som AIN457 antistoffet, hvor "i den samme utstrekningen" har betydning som definert ovenfor.
ATN457 antistoffet har bindingsaffinitet for IL-17 som er høyere enn affiniteter tidligere rapportert for anti IL-17 antistoffer, spesielt til alle anti humane IL-17 antistoffer. Derfor har AIN457 en dissosiasjon likevektskonstant KDfor binding til IL-17 på omkring 0,188 ± 0,036 nM (bestemt ved BIAcore, f.eks. som vist i eksempel 2). Denne høye bindingsaffiniteten gjør AIN457 antistoffet spesielt egnet for terapeutiske anvendelser.
I den foreliggende beskrivelsen omstlutter frasen "IL-17 mediert sykdom" alle sykdommer og medisinske tilstander hvor IL-17 spiller en rolle, enten direkte eller indirekte, i sykdommen eller den medisinske tilstanden, som inkluderer forårsaking, utvikling, progresjon, medholdenhet eller patologi av sykdommen eller tilstanden.
I den foreligende beskrivelsen refererer betegnelsene "behandling" eller "behandle" til både profylaktisk eller forebyggende behandling så vel som kurerende eller sykdomsmodifiserende behandling, som inkluderer behandling av pasient ved risiko for å pådra seg sykdommen eller mistenkt for å ha pådratt seg sykdommen så vel som pasienter som er syke eller som har blitt diagnostisert til å lide av en sykdom eller medisinsk tilstand, og inkluderer undertrykkelse av klinisk tilbakefall. IL-17 bindende molekyler som definert ovenfor som har bindingsspesifisitet for humant IL-17, spesielt antistoffer som er i stand til å inhibere bindingen av IL-17 til dets reseptor; og antistoffer til IL-17 som er i stand til å inhibere aktiviteten av 1 nM (= 30 ng/ml) humant IL-17 med en konsentrasjon på 50 nM, fortrinnsvis 20 nM, mer foretrukket 10 nM, mer foretrukket 5 nM av nevnte molekyl ved 50%, for nevnte inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster, er her referert til som antistoffer av oppfinnelsne.
Fortrinnsvis er antistoffene av oppfinnelsen humane antistoffer, mest foretrukket ATN457 antistoffer eller direkte ekvivalenter derav.
Antistofftene av oppfinnelsen blokkerer effektene av IL-17 på dets målceller og er derfor indikart for anvendelse i behandlingen i IL-17 medierte sykdommer og lidelser. Disse og andre farmakologiske aktiviteter av antistoffene av oppfinnelsen kan bli demonstrert i standard testmetoder, f.eks. som bekrevet nedenfor: Nøytralisering av IL-17 avhengig produksjon av interleukin-6 ved primære humane fibroblaster: Produksjonen av IL-6 i primære humane (dermale) fibroblaster er avhengig av IL-17 (Hwang SY et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:rl20-128.
I korthet er humane dermale fibroblaster stimulert med rekombinant IL-17 i nærværet av ulike konsentrasjoner av antistoff av oppfinnelsen eller human IL-17 reseptor med Fc de. Det kimære anti-CD25 antistoffet Sumulect® (basiliksimab) er benyttet som en negativ kontroll. Supernatant er tatt etter 16 timers stimulering og testet for IL-6 ved ELISA. Antistoffer av oppfinnelsen har vanligvis IC50for inhibering av IL-6 i produksjon (i nærvar av 1 nM humant IL-17) på omkring 50 nM eller mindre (f.eks. fra omkring 0,01 til omkring 50 nM) når testet som ovenfor, dvs. nevnte inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humane dermale fibroblaster. Fortrinnsvis har antistoffet av oppfinnelsen en IC50for inhibering av IL-6 produksjon som definert ovenfor på omkring 20 nM eller mindre, mer foretrukket omkring 10 nM eller mindre, mer foretrukket omkring 5 nM eller mindre, mer foretrukket omkring 2 nM eller mindre, mer foretrukket omkring 1 nM eller mindre.
Som indikert i testen ovenfor blokkerer antistoffer av oppfinnelsen feltene av IL-17. Følgelig har antistoffene av oppfinnelsen farmasøytisk utnyttelse som følger: Antistoffer av oppfinnelsen er nyttige for profylaksen og behandlingen av IL-17 medierte sykdommer eller medisinske tilstander, f.eks. i inflammatoriske tilstander, allergier og allergiske tilstander, hypersentitivitetsreaksjoenr, autoimmune sykdommer, kraftige infeksjoner, og frastøting av organ eller vevstransplantater.
For eksempel kan antistoffene av oppfinnelsen bli benyttet for behandlingen av mottakere av hjerte, lunger, kombinert hjerte-lunge, lever, nyre, pankreas, hud eller hornhinnetransplantater, som inkluderer frastøtning av allografa eller xenograft, og for forebyggingen av graft-versus-vertsykdom, slik som etter benmargstransplantasjon, og organtransplantasjon assosiert arteriosklerose.
Antistoffer av oppfinnelsen er spesielt nyttig for behandlingen, forebyggingen eller forbedringen av autoimmun sykdom og av inflammatoriske tilstander, spesielt inflammatoriske tilstander med en etiologi som inkluderer en autoimmun komponent slik som artritt (for eksempel reumatoid artritt, artritisk kronika progrediente og artritisk deformans) og reumatiske sykdommer, som inkluderer inflammatoriske tilstander og reumatiske sykdommer som involverer bentap, inflammatorisk smerte, spondyloaropatier som inkluderer ankoliserende spondylitt, Reiter syndrom, reaktiv artritt, psoriasis artritt og entrofatis artritt, hypersensetivitet (som inkluderer både luftveishypersensitivitet og dermal hypersensivitet) og allergier. Spesifikke autoimmune sykdommer hvor antistoffer av oppfinnelsen kan bli benyttet inkluderer autoimmune hematologiske sykdommer (som inkluderer hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ren rød celleanemi og idopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erytematose, inflammatoriske muskellidelser, polykondrittm skleroderm, Wegener granulomatose, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrom, ideopatisk kl oe, autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (som inkluderer ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, og irritabelt tarmsyndrom), endokrine oftalmopati, Graves sykdom, sarkoidose, multiple sklerose, primær bilær cirrose, juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveititt (fremre og bakre) keratokonjunktivititt sicca og vernal keratokonjungtivititt, interstitiell lungefibrose, psoriatosk artritt og glomeruloneptitt (med og uten nefrotisk syndrom, som f.eks. inkluderer idiopatisk nefrotisk syndrom eller minimal endring nefropati) tumorer, multiple sklerose, inflammatorisk sykdom av hud og hornhinne, myositt, tap av benimplantater, metabolske lidelser slik som atherosklerose, diabetes og dislipidemi.
Antistoffer av oppfinnelsen er også nyttige for behandlingen, forebyggingen eller forbedringen av astma, bronkitt, pneumokoniose, pulmonal emfysem og andre obstruktive eller inflammatoriske sykdommer luftveiene.
Antistoffene av oppfinnelsen er nyttige for å behandle uønskede akutte og hyperakutte inflammatoriske reasksjoner som er mediert ved IL-17 eller involverer IL-17 produksjon, eller fremmingen av TNF frigjøring ved IL-17, f.eks. akutte infeksjoner, f.eks. septisk sjokk (f.eks. endotoksisk sjokk og erspiratorisk lidelsessyndrom hos voksne), meningitt, pneumoni; og kraftige brannskader; og for behandlingen av kakesi eller tærende syndrom assosiert med morbid TNF frigjøring, etter infeksjon, kreft eller organdisfusjon, spesielt AIDS-relatert kakesi, f.eks. assosiert med eller følgende HIV infeksjon.
Antistoffer av oppfinnelsen er spesielt nyttig for å behandle sykdommer av benmetabolisme som inkluderer osteoartritt, osteoporose og andre inflammatoriske aitritter, og bentap generelt, som inkluderer aldersrelatert bentap og spesielt periodontal sykdom.
For disse indikasjonene vil selvfølgelig den hensiktsmessige doseringen variere avhengig av for eksempel det bestemte antistoffet av oppfinnelsen som skal bli benyttet, verten, måten av administrasjon og egenskapen og kraftigheten av tilstanden som skal bli behandlet. I profylaktisk anvendelse er imidlertid tilfredsstillende resultater generelt indikert til å bli oppnådd ved doseringer fra omkring 0,05 til omkring 10 mg per kilogram kroppsvekt, mer vanlig fra omkring 0,1 mg til omkring 5 mg per kilogram kroppsvekt. Hyppigheten av dosering for profylaktisk anvendelse vil normalt være i området fra omkring en gang per uke opptil omkring hver 3 måned, mer vanlig i området fra omkring en gang hver 2 uke opptil omkring en gang hver 10 uke, f.eks. en gang hver 4 til 8 uke. Antistoff av oppfinnelsen er bekvemmelig administrert pareneralt, interavenøst, f.eks. inn i antecubital elller annen periferal vene, intramuskulært eller subkutant. En profylaktisk behandling omfatter vanligvis å administrere antistoffet av oppfinnelsen en gang per måned til omkring hver 2 til 3 måned, eller mindre hyppig.
Antistoffene av oppfinnelsen kan bli administrert som den eneste aktive ingrediensen eller sammen med, f.eks. som en adjuvant til eller i kombinasjon med, andre medikamenter, f.eks. immunundertrykkende eller immunmodulerende midler eller andre anti-inflammatoriske midler, f.eks. for behanndlingen eller forebyggingen av sykdommer nevnt ovenfor. For eksempel kan antistoffene av oppfinnelsen bli benyttet i kombinasjon medDMARD, f.eks. gullsalter, supfasalazin, antimalariamedisiner, metotrexat, D-penicillamin, azatioprin, mycofenolsyre, syklosporin A, tacrolimus, sirolimus, minocylclin, leflunomid, gloccorticoider, en calcineurin inhibitor, f.eks. Syklosporin A eller FK 506; en modulator av lymfocytt resirkulering, f.eks. FTY720 og FTY720 analogisk; en mTOR inhibitor, f.eks. rapamycin, 40-O-(2-hydroksyetyl).rapamycin, CCI779, ABT578, AP23573, eller TAFA-93; en ascomycin har immunundetrrykkende egenskaper, f.eks. ABT-281, ASM981, osv.; kortikostereoider, syklo-fos-famid; azatiopren; metotrexat; leflunomid; mizoribin; mykofenolsyre; myko-feno-late-mofetil; 15-eoksyspergualin eller en immunundetrrykkende homolog, analog eller derivat derav; immunundetrrykkende monoklonale antistoffer, f.eks. monoklonale antistoffer til leukocytt reseptorer, f.eks. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 eller deres ligander; andre immunmodulerende forbindelser, f.eks. et rekombinant bindingsmolekyl som har minst en del av det ekstracellulære domene av CTLA4 eller en mutant derav, f.eks. minst en ekstracellulær del av CTLA4 eller en muntant derav sammenføyd til en ikke-CTLA4 proteinsekvens, f.eks. CTLA4Ig (f.eks. betegnet ATCC 68629) eller en mutant derav, f.eks. LEA29Y; adhesjonsmolekyl inhibitorer, f.eks. LFA-1 antagonister, ICAM-1 eller 3 antagonister, VCAM-4 antagonister eller VLA-4 antagonister; eller et kemoterapeutisk middel, for eksempel paclitaxel, gemcitabin, cisplatinum, doxorubicin eller 5-fluoruracil; anti TNF midler, f.eks. monoklonale antistoffer til TNF, f.eks. infliciman, adalimumab, CDP870 eller reseptorkonstruksjoner til TNF-RI eller TNF-RII, f.eks. etanercept, PEG-TNF-RI; blokkere av proinflammatoriske cytokiner, IL-1 blokkere, f.eks. anakinra eler IL-1 felle, AAL160, ACZ 885, IL-6 blokkere; kemokinblokkere, f.eks. inhibitorer eller aktivatorer av proteaser, f.eks. metalloproteaser, antil-IL-15 antistoffer, anti-IL-6 antistoffer, anti-CD20 antistoffer, NSATDs, slik som aspirin eller et anti-infeksiøst middel (liste ikke begrenset til midlene nevnt).
I overensstemmelse med foregående tilveiebringe den foreliggende oppfinnelsen i et ytterligere aspekt: En fremgangsmåte som definert ovenfor som omfatter ko-administrasjon, f.eks. samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av et IL-17 bindende molekyl, f.eks. et antistoff av oppfinnelsen, og minst en annen medikamentsubstans, nevnte andre medikamentsubstans er et immunundetrrykkende/immunmodulerende, anti-inflammatorisk kemoterapeutisk eller anit-infeksiøst medikament, f.eks. som indikert ovenfor.
Eller en terapeutisk kombinasjon, f.eks. et kit, som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av a) et IL-17 bindende molekyl, f.eks. et antistoff av oppfinnelsen og b)minst en andre substans valgt fra et immunundetrrykkende/immunmodulerende, anti-inflammatorisk kemoterapeutisk eller anti-infeksiøst medikament, f.eks. som indikert ovenfor. Kitet kan omfatte instruksjoner for dets administrasjon.
Hvor antistoffene av oppfinnelsen er administrert sammen med annen immunundetrrykkende/immunmodulerende, anti-inflammatorisk kemoterapeutisk eller anti-infeksiøs terapi, vil doseringer av den ko-admini streite kombinasjonsforbindelsne selvfølgelig variere avhengig av typen av ko-medikament benyttet, f.eks. hvorvidt det er en DMARD, anti-TNF, IL-1 blokker eller andre, av det spesifikke medikamentet benyttet, av tilstanden tilstanden som skal bli behandlet osv.
Farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen kan bli fremstilt på konvensjonell måte. En sammensetning i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis tilveiebrakt i lyofilisert form. For øyeblikkelig administrasjon er den løst opp i en egnet vannholdig bærer, f.eks. sterilt vann for injeksjon eller steril bufret fysiologisk saltoppløsning. Om det er betraktet ønskelig å lage opp en løsning av større volum for administrasjon ved infusjon i stedet for en bolusinjeksjon, er det fordelaktig å inkorporere humant serum albumin eller pasientens eget heparinserte blod i saltoppløsningen ved tidspunktet av formulering. Alternativt er formuleringen i et subkutan. Tilstedeværelsen av et overskudd av slikt fysiologisk inert protein forebygger tap av antistoff av adsorpsjon til veggene av beholderen og slanger benyttet med infusjonsløsningen. Om albumin er benyttet er en egnet konsentrasjon fra 0,5 til 4,5% ved vekt av saltløsningen. Andre formuleringer omfatter flytende eller lyofilisert formulering.
Oppfinnnelsen er videre beskrevet ved illustrasjon i de følgende eksemplene.
EKSEMPLER
Transgene mus konstruert til å uttrykke det humane IgG/x, repertoaret i stedet for det murine immunglobulinreportoaret (Fishwild et al., 1996, NatBiotechnol., 14, 845-851) er brukt for å generere antistoffer til humant IL-17. B-celler fra disse musene er immortalisert ved standard hybridomteknologj og murine hybridomceller er oppnådd som skiller ut det humane IgG/x, antistoffet AIN547.
Eksempel 1: Generering av hybridomen, rensing av antistoffene, seleksjon av AIN457 antistoff
Produksjon av rekombinant humant IL-17 (huIL-17); Rekombinant huIL-17 er enten produsert i E.coli i inklusjonsbodier og refoldet ved konvensjonelle teknikker (produsert på stedet bærerfritt) (E.coli: Novartis Pharma, batch BM-E3141/98) eller kjøpt (bærerfri, E.colo; R&D Systems #317-IL/CF)) eller som skilt ut og delvis glykosylert protein i HEK.EBNA (rekombinant huIL-17, bærerfritt (IL-17 APP-C6 fra transfekterte HEK/EBNA celler; Novartid Pharma, batch EN.E-338/82; 0,28 mg/ml; rekombinant huIL-17, bærerfritt (IL-17 APP-C4 fra transferterte HEK/EBNA celler; Novartid Pharma, batch EN.E-3382/93; 0,29 mg/ml )). Den sistenevnte formen viser en C-terminal 4 aminosyreforl engel se for rask rensing fra dyrkningssupernatanter ved immunaffinitets kromatorgrafi. I dette tilfellet er dyrkningsupernatanter lastet på en kolonne av hensiktsmessig størrelse av et spesifikt immobilisert anti-tag antistoff koblet til CNBr aktivert sefarose 4B ved en tetthet på 10 mg/ml resin ved å følge produsentens instruksjoner (Pharmacia). Etter basal vasking med PBS, er bundet huIL-17 eluert med 100 mM glysin, pH 2,7 og øyeblikkelig nøytralisert med fortynnet NaOH.
Kobling av huIL-17 til Keyhole Limpet Hempcyanin (KLH); HuIL-17 produsert i enten E.coli eller HEK.EBNA er koblet til KLH på forhånd aktivert med et overskudd av den homobifunksjonelle kryssforbinderen disuksinimidyl suberat (DSS). I korthet er 20 mg lyofilisert Imject® Mariculture KLH (Pierce # 77600) rekondisjonert med 2 ml H20 doe å få en 10 mg/ml lødninh inneholdende fosfatbufret saltoppløsning (PBS), pH 7,2. Til denne løsningen er 400 ul av 250 mM DSS i dimetyl sulfoksid (DMSO) tilsatt og blanding omrørt i omkring 1 time ved romtemperatur (ikke all reagens oppløst og noe presipitat dannet). Etter en kort sentrifugering og filtrering (0,45 um) er løsningen så avsaltet på sephadex G25 fin (Pharmacia) i PBS (strømningshastighet 2 ml/min.) som gir omkring 11 mg aktivert KLH ved 1,5 mg/ml (Bradford). 1 ml av aktivert KLH (1,5 mg) er blandet med 1 ml av en 9 mg/ml løsning i vann av lyofiliser E.coli derivert huIL-17 (batch BM-E3141/98). Løsningen forblir klar og er inkubert i 2 timer ved romtemperatur. Konsentrasjonen av det resulterende kompelset er 1,4 mg/ml (målt ved Badford). 1 ml av aktivert KLH (1,5 mg) er blandet med 1 ml av HEK-EBNA og huIL-17 (omkring 3 mg i vann; batch En.E-3382/83). Løsningen forplir klar og er inkubert i 2 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon (Bradford) er 2,9 mg/ml.
Immunisering: Den genetisk konstruerte musen 27340 (hunn; MEDAREX Inc, Annandale, NJ) hvor de murine immunglobulin variabel og konstant del gene er funksjonelt erstattet ved deres humane motstykke (Genotype Tg kode 221100-TgH (CDM)++; TgN(Hco7)11952+; TgH(JKD)++; TgN(KC05)9572+ (se også Sherie L. Morrison 1994, Nature, årgang 368, side 812.813; Nils Lonberg et al., 1994, Nature, årgang 368, side 856-859) er immunisert ved å følge skjema rapportert i tabell 1.
Serumprøver er oppnådd 35 og 99 dager etter starten av immuniseringsprotokollen, for å måle nivåer av anti-huIL-17 antistoff ved enzymforbundet immunosorbent test
(ELISA).
Generering av hybridomer: På dag 120 er mus 27340 avlivet ved CO2inhalering. Totale miltceller (1 x IO8) er fusjonert med PAI-0 celler (5 x IO7 celler) ved å benytte PEG 4000. Fusjonerte celler er platet ut i 720 brønner (1 ml/brønn), inneholdende et feederlag av museperitoniale celler (Balb/c mus) i HAT medum (PRMI1640 inneholdende 2 g/g natriumbikarbonat, 5 x 10"<5>M P-merkaptoetanol, IO"<4>hyposantin, 1,6 x 10"<5>M tymidin 4 x IO"<7>M aminopterin, 10% varmeinaktivert FCS og 50 ug/ml gentamycin). Ved dag 14 er HAT medium byttet med HT medium, dvs. HAT medium uten aminopterin. Screening starter på dag 10 og varer i 2 uker. Av de intielle 720 brønnene platet er 684 brønner (95%) positive for hybdrom vekst. Supernatanter er samlet og screenet for huIL-17 reaktivt MAb i ELISA ved å benytte både E.coli og HEK/EBNA derivert huIL-17. Femtito primære brønner scoret positive for nærværet av anit-huIL-17 antistoffer. Tjueåtte hybridomer er kloent og de gjenværende er frosset. Kloning er gjort i 4 x 96 brønners mikrotiterplater i HT medium og et feederlag av museperitonale celler. Hybridomer er platet ved 0,5 celler/100 ul per brønner. Brønner er screenet mikroskopisk for vekst og positive er gitt 100 ul av HT medium. Den påfølgende dagen er supernatanter testet for anti stoffproduksjon i en huIL-17 spesifikk ELISA. Ved kloning beholder hovedandelen av de klonede hybridomene kapasiteten til å skille ut anti-huIL-17 spesifikt monoklonalt antistoff (MAb).
Produksjon og rensing av antistoff: De selekterte klonene er overført til serumfritt medium (5 ml) i 25 cm<2>TC (TC: celledyrkning) flasker. Hybridomer er progressivt ekspandert i serumfritt medium 75 cm<2>TC flasker og rulleflasker. Alle de forskjellige anit-huIL-17 MAb som inkluderer NVP-AIN457-NX (340-110-28 dvs. musenummer-hybridomnummer-klonnummer) er renset ved protein A affinitetskromatografi. Dyrkningssupernatanter er juster til pH 7,3 og lastet på en kolonne av hensiktsmessig størrelse av protein A sefarose 4 fast flow (Pharmacia). Etter basal vasking med 100 mM fosfatbuffer, pH 7,3 er bundede antistoffer eluert med 50 mM sitrat, pH 2,7, 140 mM NaCl. Den eluerte fraksjonen er øyeblikkelig nøytralisert (pH 7,0) og sterilfiltrert. Proteinkonsentrasjon er bestemt ved absorpsjon ved 280 nm ved å benytte en faktor på 1,35 absorpsjonsenhet (AU)/mg.
Inhibitorisk aktivitet av anti-huIL-17 Mab på IL-6 produksjon indusert ved huIL-17 i humane dermale fibroblaster: Humane dermale fibroblaster er dyrket i FBM supplementert med 2% FCS, insulin (5 ug/ml) huFGF-basisk (0,1 ug/ml) og gentamycin (50 ug/ml). Fibroblastene er løsnet fra plastikken ved å benytte en trypsin/EDTA løsnng. Fibroblaster er distribuert til 96-brønner mikrotiterplater med en tetthet på 1 x IO4 celler/brønn i FBM supplementert med 1% FSC. Fibroblaster er tillatt å feste seg til platene over natt. Den neste morgenen er medium fjernet og frist FBM supplementert med 1% FCS, hulIL-17 (forskjellige konsentrasjoner varierende fra 30 til 500 ng/ml) og hybridomsupernatanter (1/5 endelig fortynning) eller rensede antistoffer er tilsatt til et endelig volum på 200 ul. Dyrningssupernatanter er samlet etter en inkubering på 24 timer og huIL-6 produksjon er målt ved ELISA.
Elisa for deteksjon av anti-huIL-17 antistoffer: ELISA mikrotiterplater er belagt med rekombinant huIL-17 (100 ul/brønn ved 3 ug/ml: batch BM-E3141/98 eller En.E-3382/82) i PBS med 0,02% NaN3og inkubert over natt ved romtemperatur. Den påfølgende dagen er mikrotiterplater blokkert med en 300 ul av PBS/2% BSA/0,02% NaN3i 2 timer ved 37°C. Plater er så vasket 4 ganger med PBS/0,05% Tween20/0,2% NaN3. Serumfortynninger av muse 27340 (endelig fortyningsområde ved dag 35: 1/100 til 1/3.200; endelig fortynningsområde ved dag 99: 1/200 til 1/1.2.800; 100 ul/brønn) eller dyrkningssupernatanter av hybridomer (endelig fortynning 1;3; 100 ul/brønn) er tilsatt. Etter en overnatts inkubering ved romtemperatur er plater vasket 4 ganger med PBS/0,0,05% Tween 20/ 0,02% NaN3. Et biotinkonjugert must anti-hu-IgG, Fc fragment spesifikt antistoff er tilsatt ved en endelig fortynning av 1/20.000 (100 ul/brønn). Prøver er latt reagere i 4 timer ved romtemperatur. Etter vaskingen (4 ganger) er alkalisk fosfatasekonjugert stretavidin tilsatt ved en endelig fortynning av 1/8.000 ( 100 ul/brønn). Etter 40 min. ved romtemperatur er plater vasket igjen 4 ganger og substratet (p-nitrofenylfosfat i dietylaminobuffer pj 9,8; 150 ul/brønn) er tilsatt. Plater er lest etter 30 eller 45 min. avhengig av utviklingen av reaksjonen i en mikrotiterleser (Bio-Rad) ved å benytte filtret på 405 og 490 nm.
ELISA for deteksjon av antistoff isotype: For å avsløre isotypen av MaB, er dyrkningssupernatanter (100 ul; endelig fortynning 1/5) tilsatt til brønnene av mikrotiterplater belagt med huIL-17 (se ovenfor) og inkubert over natt ved romtemperatur. Etter vasking (4 ganger9 er 100 ul/brønn av biotinkonjugerte muse MAb anti-human igGl (endelig fortynning 1/1.000), IgG2 (endelig fortynning 1/1.000) IgG3 (endelig fortynnin 1/1.000), IgG4 (endelig fortynning 1/2.000) eller antihuman%lett kjede (endelig fortynning 1/1.000) tilsatt i 4 timer ved romtemperatur. Som en kontroll er et biotinkonjugert rotte anti-mus XI og X2 lett kjede spesifikt MAb benyttet (endelig fortynning 1/1.000). Dette er fullt som tidligere beskrevet ved vasking og tilsetting av alalisk fosfatasekonjugert streptavidin (100 ul; endelig fortynning 1/8.000). Etter vasking (4 ganger) er substratet (p-nitrofenyfosfat i dietylaminobuffer; 100 ul) tilsatt. Plater er lest etter 30 eller 45 min. avhengig av utvikling av reaksjon i en mikrotiterleser (Bio-Rad) ved å benytte filtre på 405 og 490 mm.
ELISA for deteksjon av huIL-6 produksjon: ELISA mikrotiterplater er belagt med anti-huIL-6 muse MAb (MAB 206 fra R&D system; 100 ul/brønn ved 4 ug/ml) i PBS med 0,02% NaN3og inkubert over natt ved romtemperatur. Den påfølgende dagen ble mikrotiterplater blokkert med 300 ul av PBS/ 2% BSA/ 0,02% NaN3i 3 timer ved 37°C. Plater ble så vasket 4 ganger med PBS/ 0,05% Tween 20/ 0,02% NaN3. Dyrkningssupernatanter av humane dermale fibroblaster (endelig fortynning 1:3; 100 ul/brønn) ble tilsatt. For å etablere en titreringskurve er huIL6 (100 ul/brønn) titrert fra 400 pg/ml til 3,1 pg/ml i 1:2 fortynningstrinn. Etter en over natts inkubering ved romtemperatur er plater vasket 4 ganger med PBS/ 0,05% Tween 20/ 0,02% NaN3. et biotinkonjugert geit anti-huIL-6 antistoff (BAP206; R&D Systems) er tilsatt (25 ng/ml; 100 ul/brønn) . Prøver er latt reagere i 4 timer ved romtempertur. Etter vasking (4 ganger) er alkalisk fofatasekonjugert streptavidin tilsatt ved en endelig fortynning av 1/8.000 (100 ul/brønn). Etter 40 min. ved romtemperatur er plater vasket igjen 4 ganger og substratet (p-nitrofenylfosfat i dietylaminobufffer pH 9,8; 150 ul/brønn) er tilsatt. Plater er lest etter 30 min. i en mikrotiterleser (Bio-Rad) ved å benytte filtre på 405 og 490 nM.
Kalkulasjoner: Verdier er rapportert som opprinnelige O.D. verdier eller som % inhibering kalkulert ved hjelp av duplikate verdier. Ytterligere data er rapportert som middelverdier ± SEM. En huIL-6 standardkurve ble benyttet for å måle huIL-6 konsentrasjon av dyrkningssupernatanter ved å benytte en kubikk kurvetilpasning.
Resultater
Serumtitere fra mus 27340:
Serumet fra mus 27340 er analysert i et ELISA for nærværet av anti-huIL-17 antistoffer på dager 35 og 99 på to forskjellige preparater av huIL-17 (tabell 2). Resultater viser at serumtitere av must 27340 øker omkring fire ganger mellom dag 35 og dag 99 og at begge huIL-17 preparater er gjenkjent.
Binding i ELISA av hybridomsupernatanter: 684 supernatanter er testet i ELISA for nærværet av anti-huIL-17 antistoffer, ved å benytte to preparater av rekombinant huIL-17, den første fra E.coli (BM-E3141/98) og den sistnevnte fra HEK/EBNA celler (EN.E-3382/82). Femtito supernatanter scoret positive for nærværet av anti-huIL-17 antistoffer (tabell 3). Preferensiell binding til det ene eller det andre preparatet av huIL-17 er observert i noen få tilfeller. De 28 hybridomene som deretter er klonet er understreket.
Binding i ELISA av dyrkningssupernatanter av hybridomklonene: Reaktiviteten i ELISA av supernatantene av klonene fra de 11 hybridomene, som beholdt den beste produksjonen av anti-huIL-17 MAb, er vist i tabell 4. Klonene, understreket i uthevet tekst, er valgt for å produsere tilnærmet 1 liter av supernatant i rulleflasker for rensing og analyse av antistoffene. Med unntak av klonene derivert fra hybridomen nr. 5, som produserte et huIgG3x antistoff, produserte alle de andre klonene huIgGlx MAb, som fastsatt ved isotypespesifikke monoklonale antistoffer.
Mikrotiterplater er belagt med rekombinant huIL-17 (3 ug/ml) fra HEK/EBNA celler (En.E-3382/82)-
Nøytraliserende aktivitet av dyrkningsupernantanter: Dyrkningssupernatanter er testet for inhibering av huIL-6 produksjon ved humane dermale fibroblaster stimulert med rekombinant huIL-17. Som vist i tabell 5 viser flesteparten av dyrkningssupernatantene inhibitorisk aktivitet.
Nøytraliserende aktivitet av AIN45: Valg av klon 110-28 for produksjonen av utviklingskandidat AIN457 (foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen) er basert på nøytraliserende aktivitet og affinitetsmåling på BIACORE 2000 av de rensede antistoffer (se eksempel 2 nedenfor)
Eksempel 2: AIN457 binder med veldig høy affinitet til rekombinant humant IL-17 (huIL-17); KDer 122 ± 22 pM (BIAcore) og nøytraliserer humant IL-6 produksjon indusert ved huIL-17 i humane dermale fibroblaster; IC50er 2,1 ± 0,1 nM ved en konsentrasjon på 1,87 nM huIL-17.
a) Fremgangsmåter
Reagenser: Generelle laboratoriereagenser er innkjøpt fra Merck eller Sigma og er av
den høyeste renhetsgraden tilgjengelig; kildene av spesielle regenser er detaljert beskrevet nedenfor.
Proteiner: Monoklonale antistoffer er generert ved å immunisere MEDAREX transgene mus med rekombinant humant IL-17, og så følge standard prosedyren for å produsere cellelinjer, hvorfra det utskilte materialet kan bli renset ved protein A sefarose kromatografi (hovedsakelig som beskrevet i eksempel 1). ATN 457 er lagret som en sterilfiltrert løsning i 50 mM Na-citrat, pH 7,0 140 mM NaCl ved 4°C. Rekombinant humant ATN 457 (batch KB03303A) er oppnådd i steril stamløsning av enten 20 mM NA-citrat/40 mM fosfatbuffer, pH 7, 150 mM NaCl eller 20 mM eddiksyre pH 5,0 justert med IM Tris-base. Konsentrasjoner er vanligvis i området av 2 mg/ml og fortynnet til en endelig konsentrasjon på 5 ug/ml i BIA buffer (20 mM HEPES, pH 7,4, 150 med mer NaCl, 0,05 volum-% Tween 20) for Biacore eksperimentene. Rekombinant humant IL-17 er produsert på stedet; batch EN/E 3882/83; 0,29 mg/ml.
BIAcore målinger
Bestemmelse av kinetiske bindingsparametere og nivåer av kryssreaktivitet er gjort ved overflate plasmonresonansmålinger ved å benytte den optiske biosensoren BIAcore 2000 (BIAcore AB, Upsala, Sverige, se Lit. HS 1,2 for detaljer). Denne teknologien tillater for den merkings-fire bestemmelsen av de mikroskopiske hastighetskonstantene for binding (kon) og dissosiasjon (koff) av en ligant til en reseptor. Den er derfor spesielt egnet for å karakterisere antistoff/antigen intraksj onene. Denne teknologien kompiementerer og er på mange måter overlegen i forhold til ELISA målinger (Van Regenmortel, Dev Biol (Basel). 2003;112:141-51). Bindingsstudier av rekombinant IL-17 til IL-17 antistoffet AIN457 er utført på to måter. I standardprotokollen er AIN457 fanget ved et anti-humant Fcy antistoff (Jackson Immunochemicals; katalognr. 109-005-098) som tidligere er immbobilisert på en CM-5 BIAcore sensor chip (forskningsgrad). Kovalent binding av Fcy fangende antistoff er gjort med "aminkoblingskitet" tilveiebrakt ved BIAcore (BIAcore, kat.nr. BR-1000-50). Vanligvis er 3000 RU av fangende antistoff festet til den aktiverte dekstranoverflaten med en 30 ug/ml anti Fcy antistoffløsning i 10 mM Ac buffer, pH 4,5 ved en strømningshastighet på 5 ml/min. som fører til omtrentlig 250 RU av ATN 547 immobilisering. Som en retningslinje korresponderer 1.000 RU til en masseoverføring på 1 ng/mm<2>. Alternativt er IL-17 (avsnitt 3,2; tabell 4), ATN 457 antistoff koblet direkte til chip overflaten uten fangende antistoff. Resultatene er sammenlinket med protokollen beskrevet i tabell 9 (se nedenfor).
b) Resultater
Bindingskinetikk for IL-17/AIN457 komplekset
Likevektsdissosiasjonskonstanten KDtillater noen bedømmelse omkring stabiliteten av komplekser, med en gang dannet in vivo. Vi har derfor bestemt kinetiske konstanter for bindingen av humant IL-17 til det immobiliserte ATN458 antistoffet, og har derivert KDfor prosessen fra disse dataene. Tabell 3 viser oppsummeringen av data oppnådd når kurvene av to eksperimenter er tilpasset Langmur modellen ved å benytte BIAevaluation 3.0 programvaren. Selv om antistoffet selvfølgelig er bivalent, kan bindingen bli behandlet som en 1:1 begivenhet, med individuelle antistoffbindende seter presentert ved overflaten som blir okkupert ved monomere IL-17 molekyler. Dette eksperimentet viser både den ekstremt raske assosiasjonskinetikken så vel som den veldig sakte disassosiasjonskinetikken av antistoff-kjemokinkomplekset. Den beste datatilpasningen er oppnådd når sensogrammene er behandlet individuelt (i stedet for globalt, som er antydet i BIAevaluation), Etter kombinering av titreringsseriene oppnådde vi på denne måten gjennomsnittlige verdier fra 12 sensorgrammer av kon =
(4,1 ± 0,1) xlO<5>l/M s; koff = (3,8 ± 0,5) xlO"4 l/s; og for KD0 122 ± 22 pM.
Middelverdi KDkalkulert fra individuelle noteringer (vertikalt), i stedet for å benytte ligningen KD=koff/kon-
For AIN457 produsert i rekombinante celler (KB03303A) er affinitetsmålinger utført for IL-17 cytokinene fra henholdsvis menneske, silkeape, rhesus og cynomolog ape. Eksperimentelle detaljer av Biacore målingene er de samme som beskrevet ovenfor for MABl 10-28 antistoff. To uavhengige kjøringer som tester 6 IL-17 konsentrasjoner i hver kjøring er utført. Konsentrasjoner av humant IL-17 er 2, 4, 8, 12, 16, 20 nM og 10, 20, 30, 40, 50, 60 nM for alle andre arter. Fullstendig dataanalyse gir n = 12 individuelle målinger for hver IL-17 art. KDså vel som SEM er rapportert
Et fullstendig sett av data for BIAcore analysen for antistoff KB03303A med kon, koff og KDog de respektive IL-17 artene er gitt nedenfor i tabeller 5 til 8.
Deretter er inhibitorisk aktivitet av renset AIN457 (Batch EN/E-10333/53; 0,54 mg/ml) på huIL-17 evaluert. IC50verdier er vist i tabell 6.1 disse eksperimentene er huIL-17 R/Fc og et mus anti-huIL-17 MAb inkludert som positive kontroller og Simulect som negativ kontroll.
Middelverdier og SEM er kalkulert fra tre forskjellige og uavhengige eksperimenter.
I konklusjon opphever ATN457 den IL-17 avhengige sekresjonen av huIL-6 ved humane dermale fibroblaster. Kraften er sammenliknbar med den av huIL-17R/Fc og overlegen i forhold til den av kommersielt tilgjengelig mus anti-huIL-17 MAb. Det er interessant å notere at en mer fullstendig inhibering er observert ved ATN457 enn med IL-17R/Fc.
Eksempel 3: Renhet og partielle aminosyresekvenser av tung og lett kjede aminosyresekventering
Amino-terminale aminosyresekvenser av Vl og Vh regioner: De første 48 aminosyreresiduene av den tunge og lette kjeden fro to anti-IL-17A antistoffer, klon 110-7 (se tabell 4) og 110-28 (se tabell 4), er bestemt ved Edmand degradering. Aminosyresekvensen er identisk for begge klonene. GeneBank er søkt ved blastanalyse og den mest homologe DNA sekvensen funnet er benyttet for å designe kl oningsprimerne.
Molekylær kloning av Vlog Vh regionene: Total RNA er preparert fra 2 x IO<7>hybridomceller (klon 110-7, klon 110-28) med RNeasy Midi Kit i henhold til
produsentens protokoll (Quagen Hilden Tyskland). Total RNA er eluert i 200 ul RNase-fritt vann og lagret ved -80°C. Første tråd cDNA syntesen er utført med M-MLV revers transkriptase (Promega, Madison, WI), oligo dT-primer, PCR nukleotidmiks (dNTP) og RNAsin inhibitor (Roche, Mannheim). Fem ug av total RNA er blandet med 1 ul oligo-dT primer (0,5 ug/ul), og RNase-frittvann er tilsatt til et endeliv volum på 36 ul. Blandingen er inkubert ved 70°C i 10 min. og så lagret på is. Mens på is er følgende reagensene tilsatt: 10 ul 5 x RT buffer, 2 ul dNTP (lOmM hver)2 ul RNasin og 1 ul M-MLV reverst transkriptase. Reaksjonen er utført ved 42°C i 1 time.
PCR reaksjonen er samlet ved å benytte 4 ul av cDNA templat, 2 ul av hver primer ved 10 uM hver, (se nedenfor og tabeller 10 og 11 for oversikt), 20 ul av 2 x Qiamix (inneholdende buffer, dNTP TAQpolymerase) og 1 ul av Pwo DNA polymerase i et totalt volum på 40 ul. PCR forholdene er satt til 35 sykluser av 94°C i 15 sek., 55°C i 20 sek. og 72°C i 30 sek. PCR produktet er subklonet inn i pCR4-TOPO-Zero (Stragagene, La jolla Ca.) kloningsvektoren. Flere kloner er plukket fra hver reaksjon og nukleotidsekvensen bestemt ved Solvias AG (Basel), ved å benytte primerne MV432 (SEQ ID nr: 21), MV433 (SEQ ID nr. 22), MV434 (SEQ ID nr: 23), MV435 (SEQ ID nr. 14) og standard primere i vektor DNA.
cDNA kodende for den tunge kjeden er amplifisert ved å benytte primerparene MV416 (SEQ ID nr. 15)/#265 (SEQ ID nr. 16) og MV413 (SEQ ID nr. 17)/#265 (SEQ ID nr 16).
Primerne dekker nukleotidsekvensene som korresponderer til de følgende aminosyreposisjonene av den tunge kjeden: MV416 posisjon -19/-13 (signalpeptid); MV418 posisjon +1/+7; #265 posisjon +253/+259. Posisjon +1 er den første aminosyren av det modne proteinet.
cDNA som koder for den lette kejden er amplifisert ved å benytte primerparene MV417 (SEQ ID nr. 18)/#223 (SEQ ID nr. 19) og MV419 (SEQ ID nr. 20)/#223 (SEQ ID nr. 19). Primerne dekker nukleotidssekvensene som korresponderer til de følgende aminosyreposi sjonene av den lette kjeden: MV417 posisjon -20/-14 (signalpeptid); MV419 posisjon +1/+7; #223 posisjon +210/+215. Denen fremgangsmåten tillater å lage to uavhengige PCR amplifiseringer for hver immunglobulinkjede, som resultereri to uavhengig etablerte DNA sekvenser.
Resultater og diskusjon
De klonede PCR produktene som kode fro den tunge og lette kjeden fra to hybridomer (110-7 og 110-28, se tabell 4 ovenfor) erkarakterisert vedDNA sekventering. Fem av seks uavhengige sekvenser er benyttet for å samle lett og tung kjedesekvensene. Lett kjede cDNA er alle identiske og deker den fullstendige kodende sekvensen (aminosyreposisjon -20 til +215). Tung kjede cDNA har to forskjellige feiltilpasninger i et cDNA hver. Disse er ekskludert fra den endelige sekvensen, som strekker seg fra startcdoene til slutten av henglseregionen etter det konstante domene 1 (aminosyreposisjon -19 til +238). Sekvensene for begge hybridomene er identiske. cDNA oppnådd fra hybridom 110-28 er valgt og brukt i det videre. SEQ ID nr. 7 (cDNA av høy kjede av AIN457), SEQ ID nr. 8 (aminosyresekvens av tung jkede av ATN457), SEQ ID nr. 9 (cDNA av lett kjede av AIN457) og SEQ ID nr. 10 (aminosyresekvens av AIN457) viser DNA sekvensen som kode for den lette og tunge kjeden av ATN457, sammen med proteinsekvensen og posisjonen av primerne benyttet for PCR amplifitering og DNA sekvensering. DNA sekvensene har blitt registrert i PlasNova, adgangsnr. NPL003689 for den tunge kjeden og adgangsnr NPL003690 for den lette kjeden.
Aminosyresekvensen funnet ved cDNA kloning er identisk til den tidligere oppnådd ved Edman degradering av de rensede immunglobulin tunge og lette kjedene, som indikerer at det korrekte cDNA har blitt klonet.
Eksempel 4: Tredimensjonal struktur av Fab fragmentet av det antihumane IL-17A monoklonale antistoffet AIN 457
Fore å bestemme konformasjonen av de kompiementaritet-bestemmende regionene (CDR) og strukturen av det antigen-bindende sete av ATN457, er Fab fragmentet generert, krystallisert og dets røntgenstruktur er bestemt ved protein krystallografi.
Fremgangsmåte: Fab fragmentet av NVP-AIN457 er produsert ved papinkløving fra det fullstendige antistoffet og renset ved protein A kromatografi etterfulgt med størrelses-eksklusjons kromatografi Det rensede materialet er så konsentrert ved ultrafiltrering til 20 mg/ml i 10 mM Tris-HCl pH 7,24, 25 mM NaCl, 5 mM TCEP. Krystallet er dyrket ved teknikken av dampdiffusjon i hengende dråper ved 19°C, fra 2,0 M ammoniumsulfat, 5% PEG 400, 0,2 M Na MES pH 6,5. Det er i romgruppe P2i2i2imed enhet celledimensjoner a=90,3Å, b=106,7Å, c=131,4Å og 2 Fab molekyler per assymetriske enhet. Før samling av røntgendata er en enkel krystall av ATN457 Fab kryssforbundet med glutaraldehyd ved å benytte fremgangsmåten til Lusty (J. Appl. Cryst. (1999) 32, 106-112) og så overført til en løsning inneholdende 2,0M Li2S04,2%PEG 400 og 0,1 M Na Mes pH 6,5. Krystallet er deretter montert i en cryo-sløyfe og raskt frosset fro samling av data ved 95M. 180 diffraksjonsbilder korresponderende til l,0deg oscillasjon hver er registrert. Diffraksjonsdataene er prosessert med HKL programpakken. Strukturen er bestemt til 2,5Å oppløsning ved molekylær erstatning. Strukturen er så forfinet ved torsjonsvinj el dynamikk og energiminimalisering ved å benytte programmet CNX.
Resultater: To AIN457 Fab molekyler er presentert i den assymetriske enheten av krystaller, med H-CDR3 sløyfen ved begge Fab molekyler involvert i protein-protein kontakter til H-CDR3 sløyfen av symmetri-relaterte Fab. De to Fab molekylene viser forskjellige albuevinkler, men har ellers hovedsakelig identiske CDR sløyfekonformasjoner (se tabell 12 for aminosyresekvens av CDR sløyfene). H.CDR1 sløyfen adopterer den forventede Hl:l kanoniske strukturen, mens konformasjonen av H-CDR2 sløyfen matcher den av kanonisk struktur H2:3 A. H-CDR3 sløyfen av ATN457 antistoffet er eksepsjonelt lang, som omfatter 18 residuer mellom Kabat posisjon 94 (Arg H98) og 101 (Asp Hl 15). Det viser den typiske utbulede torsostrukturen stabilisert ved en saltbro mellom Arg sidekjeden i posisjon 94 (ArgH98) og Asp karboksylatgruppen i posisjon Hl01 (Asp Hl 15), og ved en H-bundet interaksjon mellom sidekjeden av Trp Hl 17 og hovedkjede karbonylgrupen av Phe Hl 14. Hodet av H-CDR3 sløyfen har strukturen av en lang, tvunnet beta-hårnål med en andre beta-bulk ved dens base og en type F beta-dreining ved dens toppunkt. En påfallende egenskap av ATN457 H-CDR3 sløyfen er dens veldig høye innhold i aromatiske residuer: 6 tyrosiner, 2 tryptofaner, 1 fenylalanuin. Siden alle andre CDR sløyfer bidrar til 1 mer tyrosin hver, har det antigen-kombinerende setet av ATN457 11 tyrosiner totalt. Konformasjonene av L-CDR1 og L-CDR2 sløyfene korresponderer til henholdsvis kanoniske strukturer LI :6 og L2:1.1 motsetning til H-CDR3 er L-CDR3 sløyfen kort (6 residuer) og viser at den alminnelige observerte kanoniske strukturen L3:l med en cis-prolin ved dens tupp (Pro L96), en glutamin ved Kabat posisjon 90 (Gin L91) og en treonin ved Kabat posisjon 97(Thr L98). Imidlertid er et veldig uvanlig moment av AEST457 L-CDR3 sløyfen nærværet av cysteinresididue etter cis-prolinet (Cys L97). Sidekjeden av Cys L97 er ved bunnen av en grunn fordypning lokaliset ved Vl-Vrgrenseflaten og kledd ved residuet Trp H 112, Trp H47 og TY L92.
Tabell 1: Aminosyresekvenser av de hypervariable regionene av ArN457 monoklonale antistoffene, basert på Kabat definisjonen og som bestemt ved røntgenanalyse, ved å benytte fremgangsmåten til Chotia og medarbeidere. Aminosyre er del av CDR sløyfene, mens dem vist i vanlig type er del av antistoff rammeverket.
Claims (15)
1.
IL-17 bindende molekyl, karakterisert ved at det er i stand til å inhibere aktiviteten av 1 nM humant IL-17 ved en konsentrasjon på mindre enn 5 nM ved 50%, nevnte inhibitoriske aktivitet er målt på IL-6 produksjon indusert ved hu-IL-17 i humande dermale fibroblaster.
2.
IL-17 bindende molekyl, som omfatter både tung (Vh ) og lett kjede (Vl ) variable domener; karakterisert ved at nevnte IL-17 bindende molekyl omfatter minst et antigen-bindende sete som omfatter:
a) et immunglobulin tung jkede variabelt domene (Vh ) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1, CDR2 og CDR3, nevnte CDR1 har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 1, nevnte CDR2 har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 2, og nevnte CDR3 har aminosyresekvensen SEG ID nr. 3 deiler direkte CDR ekvivalenter derav; og
b) et immunglobulin lettkjede variabelt domene (Vl ) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1', CDR2' og CDR3', nevnte CDR1' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 4, nevnte CDR2' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 5 og nevnte CDR3 har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 6 eller direkte CDR'ekvivalenter derav.
3.
IL-17 bindende molekyl som omfatter både tung (Vh ) og lett kjede (Vl ) variable domener; karakterisert ved at nevnte IL-17 bindende molekyl omfatter minst et antigenbindende sete som omfatter:
a) et immunglobulin tung kjede variabelt domene (Vh ) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDRl-x, CDR2-X og CDR3-X, nevnte CDRl-x har aminosyresekvensen SEG ID nr. 11, nevnte CDR2-X har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 12 og nevnte CDR3-X har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 13 eller direkte CDR-x ekvivalenter derav; og
b) et immunglobulin lett kjede variabelt domene (Vl ) som omfatter i sekvens hypervariable regioner CDR1', CDR2' og CDR3', nevnte CDR1' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 4, nevnte CDR2' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 5 og nevnte CDR3' har aminosyresekvensen SEQ ID nr. 6 el eir direkte CDR1' ekvivalenter derav.
4.
IL-17 bindende molekylet i henhold til krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at det er et humant antistoff.
5.
IL-17 bindende molekyl karakterisert ved at det omfatter minst et antigenbindende sete som omfatter enten et første domene som har en aminosyresekvens hovedsakelig homolog til den vist i SEQ ID nr. 8 som starter med aminosyre ved posisjon 1 og slutter med aminosyre ved posisjon 127 eller et første domene som beskrevet ovenfor og et andre domene som har en aminosyresekvens hovedsakelige homolog til den vist i SEQ ID nr. 10, som starter med aminosyre ved posisjon 1 og slutter med aminosyre ved posisjon 109.
6.
DNA konstruksjon, karakterisert ved at den koder for et IL-17 bindende molekyl i henhold til ethver av kravene 1 til 5.
7.
DNA konstruksjon, karakterisert ved at den omfatter et DNA molekyl som er hovedsakelig homolog til enten SEQ ID nr. 7 eller en direkte DNAH ekvivalent derav eller SEQ ID nr. 9 eller en direkte DNAL ekvivalent derav.
8.
DNA konstruksjon, karakterisert ved at den omfatter to DNA molekyler hvor et er hovedsakelige homolog til SEQ ID nr. 7 eller en direkte DNAH ekvivalent derav og den andre hovedsakelig homolog til SEQ ID nr. 9 eller en direkte DNAL ekvivalent derav.
9.
Ekspresjonsvektor i stand til å replikere i en prokaryot eller eukaryot cellelinje, karakterisert ved at den omfatter minst en DNA konstruksjon i henhold til krav 6, 7 eller 8.
10.
Fremgangsmåte for produksjonen av et IL-17 bindende molekyl, karakterisert ved at den omfatter (i) dyrke en organisme som er transformert med en ekspresjonsvektor i henhold til krav 9 og (ii) utvinne IL-17 bindende molekylet fra kulturen.
11.
Anvendelsen av et IL-17 bindende molekyl i henhold til krav 1 til 5 for fremstillingen av et medikament.
12.
Anvendelsen av et IL-17 bindende molekyl i henhold til krav 1 til 5, for fremstillingen av medikament for behandlingen av en IL-17 mediert sykdom eller lidelse.
13.
Anvendelsen av et IL-17 bindende molekyl i henhold til krav 1 til 5, for behandlingen av osteoartritt, reumatoid artritt osteoporose og andre inflammatoriske artritter.
14.
Fremgangsmåte for behandlingen av en IL-17 mediert sykdom eller lidelse i en pasient med behov derav, karakterisert ved at den omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av et IL-17 bindende molekyl i henhold til krav 1 til 5.
15.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter et antistoff til IL-17 i henhold til krav 1 til 5, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel fortynningsmiddel eller bærer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0417487.6A GB0417487D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-08-05 | Organic compound |
PCT/EP2005/008470 WO2006013107A1 (en) | 2004-08-05 | 2005-08-04 | Il-17 antagonistic antibodies |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20150064L true NO20150064L (no) | 2007-03-30 |
NO337286B1 NO337286B1 (no) | 2016-02-29 |
Family
ID=32982602
Family Applications (9)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20070985A NO336279B1 (no) | 2004-08-05 | 2007-02-20 | IL-17 bindende antistoff, farmasøytisk sammensetning og kit omfattende slike antistoff, samt DNA konstruksjon som koder for slike IL-17 bindende antistoff og ekspresjonsvektor. |
NO20150065A NO337129B1 (no) | 2004-08-05 | 2015-01-13 | IL-17 bindende antistoff for anvendelse ved behandling av psoriasis artritt |
NO20150064A NO337286B1 (no) | 2004-08-05 | 2015-01-13 | IL-17 bindende antistoff for anvendelse ved behandling av ankyloserende spondylitt |
NO2015023C NO2015023I1 (no) | 2004-08-05 | 2015-10-26 | Sekukinumab |
NO20151787A NO341384B1 (no) | 2004-08-05 | 2015-12-23 | IL-17 bindende antistoff for anvendelse ved behandling av inflammatorisk artritt og anvendelse av det IL-17 bindende antistoff for fremstilling av medikament for behandling av ankyloserende spondylitt. |
NO2016017C NO2016017I1 (no) | 2004-08-05 | 2016-08-23 | Sekukinumab |
NO20171697A NO20171697A1 (no) | 2004-08-05 | 2017-10-24 | IL-17 Antagonistiske antistoffer |
NO2018007C NO2018007I1 (no) | 2004-08-05 | 2018-02-14 | sekukinumab |
NO2022026C NO2022026I1 (no) | 2004-08-05 | 2022-06-24 | Secukinumab - forlenget SPC |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20070985A NO336279B1 (no) | 2004-08-05 | 2007-02-20 | IL-17 bindende antistoff, farmasøytisk sammensetning og kit omfattende slike antistoff, samt DNA konstruksjon som koder for slike IL-17 bindende antistoff og ekspresjonsvektor. |
NO20150065A NO337129B1 (no) | 2004-08-05 | 2015-01-13 | IL-17 bindende antistoff for anvendelse ved behandling av psoriasis artritt |
Family Applications After (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2015023C NO2015023I1 (no) | 2004-08-05 | 2015-10-26 | Sekukinumab |
NO20151787A NO341384B1 (no) | 2004-08-05 | 2015-12-23 | IL-17 bindende antistoff for anvendelse ved behandling av inflammatorisk artritt og anvendelse av det IL-17 bindende antistoff for fremstilling av medikament for behandling av ankyloserende spondylitt. |
NO2016017C NO2016017I1 (no) | 2004-08-05 | 2016-08-23 | Sekukinumab |
NO20171697A NO20171697A1 (no) | 2004-08-05 | 2017-10-24 | IL-17 Antagonistiske antistoffer |
NO2018007C NO2018007I1 (no) | 2004-08-05 | 2018-02-14 | sekukinumab |
NO2022026C NO2022026I1 (no) | 2004-08-05 | 2022-06-24 | Secukinumab - forlenget SPC |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US7807155B2 (no) |
EP (5) | EP2366405B1 (no) |
JP (1) | JP4682200B2 (no) |
KR (2) | KR20080029018A (no) |
CN (1) | CN101001645B (no) |
AR (1) | AR050200A1 (no) |
AT (1) | ATE517924T1 (no) |
AU (2) | AU2005268857C1 (no) |
BR (3) | BR122017009404B1 (no) |
CA (1) | CA2573586C (no) |
CY (6) | CY1111963T1 (no) |
DK (4) | DK2366405T3 (no) |
EC (1) | ECSP077198A (no) |
ES (4) | ES2536228T3 (no) |
FR (1) | FR15C0048I2 (no) |
GB (1) | GB0417487D0 (no) |
HK (3) | HK1101277A1 (no) |
HR (3) | HRP20110758T4 (no) |
HU (4) | HUE025815T2 (no) |
IL (1) | IL180717A (no) |
LT (3) | LT2902039T (no) |
LU (2) | LU92768I2 (no) |
MA (1) | MA28982B1 (no) |
MX (1) | MX2007001338A (no) |
MY (1) | MY144925A (no) |
NL (1) | NL300749I2 (no) |
NO (9) | NO336279B1 (no) |
NZ (1) | NZ552658A (no) |
PE (1) | PE20060418A1 (no) |
PL (4) | PL1776142T4 (no) |
PT (4) | PT2366405E (no) |
RU (2) | RU2426741C3 (no) |
SG (1) | SG155186A1 (no) |
SI (4) | SI2902039T1 (no) |
TN (1) | TNSN07034A1 (no) |
TR (1) | TR201808057T4 (no) |
TW (1) | TWI359153B (no) |
WO (1) | WO2006013107A1 (no) |
ZA (1) | ZA200700242B (no) |
Families Citing this family (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
GB0417487D0 (en) * | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Novartis Ag | Organic compound |
GB0425569D0 (en) * | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
AU2006284841B2 (en) * | 2005-09-01 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of IL-23 and IL-17 antagonists to treat autoimmune ocular inflammatory disease |
EP1963368B3 (en) * | 2005-12-13 | 2020-06-10 | Eli Lilly And Company | Anti-il-17 antibodies |
SI2913343T1 (sl) | 2005-12-20 | 2019-01-31 | Sbi Biotech Co., Ltd. | Protitelo anti-ILT7 |
AR060017A1 (es) | 2006-01-13 | 2008-05-21 | Novartis Ag | Composiciones y metodos de uso para anticuerpos de dickkopf -1 |
BRPI0706788A2 (pt) * | 2006-01-31 | 2011-04-05 | Novartis Ag | anticorpos antagonistas il-17 |
US7790862B2 (en) | 2006-06-13 | 2010-09-07 | Zymogenetics, Inc. | IL-17 and IL-23 antagonists and methods of using the same |
US7910703B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-03-22 | Zymogenetics, Inc. | Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use |
TW200815469A (en) * | 2006-06-23 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0612928D0 (en) * | 2006-06-29 | 2006-08-09 | Ucb Sa | Biological products |
US7846443B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-12-07 | Schering Corporation | Antibodies to IL-17A |
GB0620729D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Ucb Sa | Biological products |
TWI426918B (zh) | 2007-02-12 | 2014-02-21 | Merck Sharp & Dohme | Il-23拮抗劑於治療感染之用途 |
CN101668531B (zh) | 2007-02-28 | 2014-05-07 | 默沙东公司 | 用于治疗免疫病症的联合治疗 |
JP2010528086A (ja) | 2007-05-29 | 2010-08-19 | ノバルティス アーゲー | 抗il−1治療に関する新しい適応症 |
CA2690568A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Joint destruction biomarkers for anti-il-17a therapy of inflammatory joint disease |
EP2182943B1 (en) * | 2007-07-23 | 2016-10-26 | Janssen Biotech, Inc. | Methods and compositions for treating fibrosis related disorders using il-17 antagonists |
WO2009033091A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-03-12 | City Of Hope | Treatment of th17-mediated autoimmune disease via inhibition of stat3 |
WO2009072802A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Amorepacific Corporation | Composition for slimming |
WO2009082624A2 (en) * | 2007-12-10 | 2009-07-02 | Zymogenetics, Inc. | Antagonists of il-17a, il-17f, and il-23 and methods of using the same |
JP5886523B2 (ja) | 2008-01-09 | 2016-03-16 | ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド | 眼の炎症性障害を処置するための治療組成物 |
GB0807413D0 (en) * | 2008-04-23 | 2008-05-28 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
CN104338136A (zh) * | 2008-04-29 | 2015-02-11 | 安进研发(慕尼黑)股份有限公司 | 用于治疗的gm-csf和il-17抑制剂 |
EP2282769A4 (en) | 2008-04-29 | 2012-04-25 | Abbott Lab | DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES |
CA2721713C (en) | 2008-05-05 | 2019-07-09 | Novimmune Sa | Anti-il-17a/il-17f cross-reactive antibodies and methods of use thereof |
RU2010153580A (ru) | 2008-06-03 | 2012-07-20 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение |
CA2725666A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
JP5674654B2 (ja) | 2008-07-08 | 2015-02-25 | アッヴィ・インコーポレイテッド | プロスタグランジンe2二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
MY153893A (en) * | 2008-09-29 | 2015-04-15 | Roche Glycart Ag | Antibodies against human il17 and uses thereof |
US8835610B2 (en) | 2009-03-05 | 2014-09-16 | Abbvie Inc. | IL-17 binding proteins |
AR076402A1 (es) * | 2009-04-27 | 2011-06-08 | Novartis Ag | Composiciones y metodos para aumentar el crecimiento muscular |
JP6053517B2 (ja) | 2009-05-05 | 2016-12-27 | ノヴィミュンヌ エスア | 抗il−17f抗体およびそれらの使用法 |
TW201119673A (en) | 2009-09-01 | 2011-06-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
KR20120093932A (ko) * | 2009-10-10 | 2012-08-23 | 일레븐 바이오테라피틱스, 아이엔씨. | Il-17 패밀리 사이토카인 조성물들 및 용도들 |
TW201119676A (en) | 2009-10-15 | 2011-06-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
JP5922025B2 (ja) | 2009-10-30 | 2016-05-25 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Il−17a拮抗物質 |
EP3546483A1 (en) | 2010-05-20 | 2019-10-02 | Ablynx N.V. | Biological materials related to her3 |
CA2807014A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CN103154026B (zh) * | 2010-08-05 | 2016-07-06 | 安奈普泰斯生物有限公司 | 抗il-17的抗体 |
CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
CA2809433A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP4108671A1 (en) | 2010-10-01 | 2022-12-28 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
RU2665954C1 (ru) * | 2010-10-08 | 2018-09-05 | Новартис Аг | Способы лечения псориаза с использованием антагонистов il-17 |
AU2014259523B2 (en) * | 2010-11-05 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Methods of treating psoriatic arthritis using IL-17 antagonists |
LT3111954T (lt) | 2010-11-05 | 2019-07-10 | Novartis Ag | Ankilozuojančio spondilito gydymo būdai, naudojant anti-il-17 antikūnus |
WO2012082573A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Novartis Ag | Predictive methods and methods of treating arthritis using il-17 antagonists |
US10208349B2 (en) | 2011-01-07 | 2019-02-19 | Ucb Biopharma Sprl | Lipocalin 2 as a biomarker for IL-17 inhibitor therapy efficacy |
GB201100282D0 (en) | 2011-01-07 | 2011-02-23 | Ucb Pharma Sa | Biological methods |
JP5947041B2 (ja) * | 2011-01-07 | 2016-07-06 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | 安全なil−17産生抑制剤 |
WO2012095507A1 (en) * | 2011-01-13 | 2012-07-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for predicting the risk of having a cardiovascular event in a subject |
SG10201510762YA (en) | 2011-01-14 | 2016-01-28 | Ucb Pharma Sa | Antibody molecules which bind il-17a and il-17f |
WO2012125680A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Novartis Ag | Methods of treating vasculitis using an il-17 binding molecule |
CA2831787A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Glaxosmithkline Llc | Buffer system for protein purification |
AU2012236099A1 (en) | 2011-03-31 | 2013-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
UA117218C2 (uk) | 2011-05-05 | 2018-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
CN103974724B (zh) | 2011-10-03 | 2019-08-30 | 现代泰克斯公司 | 修饰的核苷、核苷酸和核酸及其用途 |
BR112014012101A2 (pt) * | 2011-11-21 | 2019-09-24 | Novartis Ag | métodos de tratamento de artrite psoriática (psa) usando os antagonistas de il- 17 e alelos de resposta ou não resposta à psa |
AP2014007680A0 (en) | 2011-12-02 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Anti-1L-beta (interleukin-1beta) antibody-based prophylactic therapy to prevent complications leading to vaso-occlusion in sickle cell disease |
EP2791169B1 (en) | 2011-12-16 | 2017-07-19 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
CA2859387A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
BR112014015851A2 (pt) | 2011-12-30 | 2019-09-24 | Abbvie Inc | proteínas de ligação específicas duplas direcionadas contra il-13 e/ou il-17 |
WO2013116682A1 (en) | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Ensemble Therapeutics Corporation | Macrocyclic compounds for modulating il-17 |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
AU2013243951A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of secreted proteins |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
PE20142422A1 (es) | 2012-04-05 | 2015-01-21 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecificos contra tweak humana e il 17 humana y usos de los mismos |
MX2014012640A (es) | 2012-04-20 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Metodos para el tratamiento de espondilitis anquilosante usando antagonistas de il-17. |
ES2711554T3 (es) | 2012-05-22 | 2019-05-06 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos biespecíficos contra IL-17A/F IL-23 y sus usos |
EP2914289B1 (en) | 2012-10-31 | 2019-05-22 | Takeda GmbH | Lyophilized formulation comprising gm-csf neutralizing compound |
AR093297A1 (es) | 2012-10-31 | 2015-05-27 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Formulacion liquida que comprende un compuesto neutralizante de gm-csf |
SG11201503412RA (en) | 2012-11-01 | 2015-05-28 | Abbvie Inc | Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | 化学修飾mRNA |
WO2014107737A2 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Local delivery of il-17 inhibitors for treating ocular disease |
PT2953969T (pt) | 2013-02-08 | 2019-12-03 | Novartis Ag | Anticorpos anti-il-17a e utilização dos mesmos no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios |
CN105324396A (zh) | 2013-03-15 | 2016-02-10 | 艾伯维公司 | 针对IL-1β和/或IL-17的双重特异性结合蛋白 |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
WO2014155278A2 (en) | 2013-03-26 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Methods of treating autoimmune diseases using il-17 antagonists |
WO2014161570A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Roche Glycart Ag | Antibodies against human il17 and uses thereof |
US9707154B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
US9603882B2 (en) | 2013-08-13 | 2017-03-28 | Industrial Technology Research Institute | Method for modulating Th17 cells and method for treating a disease related to modulation of Th17 cells |
JP6255099B2 (ja) * | 2013-08-15 | 2017-12-27 | ノバルティス アーゲー | Il−17アンタゴニストを使用して汎発性膿疱性乾癬(gpp)を処置する方法 |
EP3039039B1 (en) | 2013-08-30 | 2021-03-10 | Takeda GmbH | Antibodies neutralizing gm-csf for use in the treatment of rheumatoid arthritis or as analgesics |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
EA201690675A1 (ru) | 2013-10-03 | 2016-08-31 | Модерна Терапьютикс, Инк. | Полинуклеотиды, кодирующие рецептор липопротеинов низкой плотности |
WO2015070697A1 (zh) | 2013-11-18 | 2015-05-21 | 上海恒瑞医药有限公司 | Il-17a结合物及其用途 |
WO2015113494A1 (zh) * | 2014-01-28 | 2015-08-06 | 北京韩美药品有限公司 | 双功能融合蛋白及其制备方法和用途 |
TWI713453B (zh) | 2014-06-23 | 2020-12-21 | 美商健生生物科技公司 | 干擾素α及ω抗體拮抗劑 |
WO2016038538A1 (en) | 2014-09-10 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Use of il-17 antagonists to inhibit the progression of structural damage in psoriatic arthritis patients |
RU2609627C2 (ru) * | 2014-09-26 | 2017-02-02 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Высокоаффинные и агрегационно стабильные антитела на основе вариабельных доменов vl и производного vhh |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
TWI716362B (zh) | 2014-10-14 | 2021-01-21 | 瑞士商諾華公司 | 針對pd-l1之抗體分子及其用途 |
WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
AR103173A1 (es) | 2014-12-22 | 2017-04-19 | Novarits Ag | Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17 |
AR103172A1 (es) * | 2014-12-22 | 2017-04-19 | Novartis Ag | Reducción selectiva de residuos de cisteina en anticuerpos il-17 |
MX2017008660A (es) | 2015-01-12 | 2017-11-17 | Affibody Ab | Polipeptidos enlazados a il-17a. |
JP2018506275A (ja) | 2015-01-28 | 2018-03-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多発性硬化症の遺伝子発現マーカー及び治療 |
CN105315371B (zh) * | 2015-03-05 | 2018-05-29 | 北京百特美博生物科技有限公司 | 抗人il-17单克隆抗体 |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
MX2018000694A (es) | 2015-07-16 | 2018-05-07 | Lilly Co Eli | Tratamiento del prurito. |
SI3317301T1 (sl) | 2015-07-29 | 2021-10-29 | Novartis Ag | Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3 |
WO2017019897A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
RU2020124276A (ru) | 2015-10-19 | 2021-08-03 | Новартис Аг | Способы лечения нерентгенографического аксиального спондилоартрита, используя антагонисты интерлейкина-17 (il-17) |
KR20180088907A (ko) | 2015-12-17 | 2018-08-07 | 노파르티스 아게 | Pd-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도 |
JP6987072B2 (ja) | 2016-03-10 | 2021-12-22 | アクセレロン ファーマ インコーポレーテッド | アクチビン2型受容体結合タンパク質及びその使用 |
MX2018010771A (es) | 2016-03-10 | 2019-05-15 | Viela Bio Inc | Moleculas de union al transcrito 7 similar a inmunoglobulina (ilt7) y metodos de uso de las mismas. |
RU2680011C2 (ru) | 2016-04-29 | 2019-02-14 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Триспецифические антитела против il-17a, il-17f и другой провоспалительной молекулы |
FR3051673B1 (fr) * | 2016-05-24 | 2018-06-22 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Inhibiteurs de la voie de l'interleukine 17 pour le traitement des infections chroniques dues a hpv |
CN107488227A (zh) * | 2016-06-12 | 2017-12-19 | 三生国健药业(上海)股份有限公司 | 抗人白细胞介素‑17a单克隆抗体、其制备方法和应用 |
WO2017221174A1 (en) | 2016-06-22 | 2017-12-28 | Novartis Ag | Methods of treating vitiligo using interleukin-17 (il-17) antibodies |
EP3487881A1 (en) | 2016-07-19 | 2019-05-29 | Novartis AG | Methods of treating new-onset plaque type psoriasis using il-17 antagonists |
MX2019002970A (es) | 2016-09-14 | 2019-09-18 | Beijing hanmi pharm co ltd | Anticuerpo que se une especificamente a il-17a y fragmento funcional del mismo. |
JP2019505516A (ja) | 2016-11-28 | 2019-02-28 | ノバルティス アーゲー | インターロイキン−17(il−17)アンタゴニストを使用してざ瘡を治療する方法 |
UA126574C2 (uk) | 2017-02-10 | 2022-11-02 | Дженентек, Інк. | Антитіло проти триптази, його композиція та застосування |
WO2018158741A1 (en) | 2017-03-03 | 2018-09-07 | Novartis Ag | Psoriasis disease modification following long-term treatment with an il-17 antagonist |
US10676522B2 (en) | 2017-05-05 | 2020-06-09 | Novartis Ag | Methods of selectively treating asthma using IL-17 antagonists |
CN108359011B (zh) | 2017-07-21 | 2019-06-25 | 华博生物医药技术(上海)有限公司 | 靶向于白介素17a的抗体、其制备方法和应用 |
US20210179702A1 (en) | 2017-11-02 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Method of treating tendinopathy using interleukin-17 (il-17) |
US20200277369A1 (en) * | 2017-11-20 | 2020-09-03 | Novartis Ag | Method of treating hidradentitis suppurativa with il-17 antagonists |
AU2018375738A1 (en) | 2017-11-30 | 2020-06-11 | Novartis Ag | BCMA-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof |
EP3773717A4 (en) * | 2018-03-29 | 2022-05-11 | REMD Biotherapeutics, Inc. | TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATION DISEASES WITH ANTIBODIES THAT BIND INTERLEUKIN-17A (IL-17A). |
EP3802611A2 (en) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Novartis AG | Binding molecules against bcma and uses thereof |
US20210309735A1 (en) * | 2018-07-31 | 2021-10-07 | Weiqun SHEN | Anti-il-17a antibodies and use thereof |
WO2020064702A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of antagonists of th17 cytokines for the treatment of bronchial remodeling in patients suffering from allergic asthma |
EP3689907A1 (en) | 2019-01-31 | 2020-08-05 | Numab Therapeutics AG | Antibodies targeting il-17a and methods of use thereof |
EP3917954A1 (en) | 2019-01-31 | 2021-12-08 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibodies having specificity for tnfa and il-17a, antibodies targeting il-17a, and methods of use thereof |
PE20212185A1 (es) | 2019-02-18 | 2021-11-11 | Lilly Co Eli | Formulacion de anticuerpos terapeuticos |
CN110179746A (zh) | 2019-05-17 | 2019-08-30 | 通化东宝生物科技有限公司 | 一种稳定的苏金单抗注射剂及其制备方法 |
CA3142267A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-12-03 | Figene, Llc | Concurrent activation of regenerative and tolerogenic processes by fibroblast-based compositions for the treatment of multiple sclerosis |
CN110343666B (zh) * | 2019-07-10 | 2023-05-30 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种cho细胞培养的补料培养基及其制备方法和应用 |
WO2021018035A1 (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | 神州细胞工程有限公司 | 人源化抗il17a抗体及其应用 |
EP4006053A4 (en) | 2019-07-30 | 2022-10-26 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | METHOD OF TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASE BY IL-17 ANTAGONISTS |
US20220363749A1 (en) | 2019-09-20 | 2022-11-17 | Novartis Ag | Methods of treating autoimmune diseases using interleukin-17 (il-17) antagonists |
EP4042167A1 (en) | 2019-09-30 | 2022-08-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Compositions and methods for an il-17 target engagement assay with large molecule modulators |
AU2020386669A1 (en) | 2019-11-19 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Methods of treating Lupus Nephritis using interleukin-17 (IL-17) antagonists |
AU2020396455A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Methods of treating lichen planus using Interleukin-17 (IL-17) antagonists |
CN114805577B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-11-21 | 南京融捷康生物科技有限公司 | 针对il-17ra蛋白的抗体及其制备方法和应用 |
KR20230025890A (ko) | 2020-06-23 | 2023-02-23 | 노파르티스 아게 | 인터루킨-17(il-17) 길항제를 이용한 갑상선 안병증 및 그레이브스 안와병증의 치료 방법 |
UY39484A (es) | 2020-11-02 | 2022-06-30 | Novartis Ag | Inhibidores de interleucina-17 |
US20240025993A1 (en) | 2020-11-06 | 2024-01-25 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
EP4255927A1 (en) | 2020-12-02 | 2023-10-11 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Methods of selectively reducing antibodies |
WO2022137132A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Novartis Ag | Methods for reducing the oxidation level of cysteine residues in a secreted recombinantly-expressed protein during cell culture |
WO2023209519A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Novartis Ag | Crystalline forms of an il-17 inhibitor |
WO2023223211A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Methods of treating giant cell arteritis using interleukin-17 (il-17) antagonists |
WO2023223263A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Methods of selectively treating tendinopathy using interleukin-17 (il-17) antagonists |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
WO1988001649A1 (en) | 1986-09-02 | 1988-03-10 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
ATE139258T1 (de) | 1990-01-12 | 1996-06-15 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US6562333B1 (en) | 1993-06-14 | 2003-05-13 | Schering Corporation | Purified mammalian CTLA-8 antigens and related reagents |
US6274711B1 (en) | 1993-06-14 | 2001-08-14 | Inserm, Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Purified mammalian CTLA-8 antigens and related reagents |
DE69633617T3 (de) | 1995-03-23 | 2010-05-20 | Immunex Corp., Seattle | Il-17 receptor |
ATE295414T1 (de) * | 1995-07-19 | 2005-05-15 | Inst Genetics Llc | Menschliche ctla-8 und verwendung von ctla-8 ähnlichen proteinen |
US6074849A (en) | 1995-07-19 | 2000-06-13 | Genetics Institute, Inc. | Polynucleotides encoding human CTLA-8 related proteins |
PT862454E (pt) | 1995-10-27 | 2002-11-29 | Inst Nat La Sante Et La Rech M | Novas utilizacoes de ctla-8 de mamifero e reagentes relacionados |
DE69739375D1 (de) | 1996-11-27 | 2009-06-04 | Immunex Corp | Verfahren zur regulierung der stickstoffmonoxid-erzeugung |
WO1999014240A1 (en) | 1997-09-17 | 1999-03-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Interleukin-17 receptor-like protein |
US6482923B1 (en) | 1997-09-17 | 2002-11-19 | Human Genome Sciences, Inc. | Interleukin 17-like receptor protein |
US6849719B2 (en) | 1997-09-17 | 2005-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibody to an IL-17 receptor like protein |
ATE320270T1 (de) | 1997-11-10 | 2006-04-15 | Cytimmune Sciences Inc | Zusammensetzungen und methoden zur zielgerichteten abgabe von biologisch aktivenfaktoren |
US6562578B1 (en) | 1999-01-11 | 2003-05-13 | Schering Corporation | IL-17-like cytokine binding compounds and antibodies |
WO1999032632A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel embryo-derived interleukin related factor molecules and uses therefor |
AU2031399A (en) | 1998-01-09 | 1999-07-26 | Immunex Corporation | Human and murine il-17d, cytokine related to interleukin-17: dna and polypeptides |
EP1045905A2 (en) | 1998-01-09 | 2000-10-25 | Immunex Corporation | Il-17rh dna and polypeptides |
JP2002503478A (ja) | 1998-02-11 | 2002-02-05 | マキシジェン, インコーポレイテッド | 遺伝子ワクチンベクターの標的化 |
CA2328496C (en) | 1998-05-15 | 2016-01-05 | Genentech, Inc. | Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
EP1897948A1 (en) | 1998-09-17 | 2008-03-12 | ZymoGenetics, Inc. | Mammalian transforming growth factor beta 9 |
WO2000020593A1 (en) | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Eli Lilly And Company | Il-17 homolog nucleic acids, polypeptides, vectors, host cells, methods and uses thereof |
JP2000186046A (ja) * | 1998-10-14 | 2000-07-04 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 慢性関節リウマチ治療剤及び診断方法 |
AU1071200A (en) | 1998-10-19 | 2000-05-08 | Biotech Australia Pty Limited | Systems for oral delivery |
DE29820466U1 (de) | 1998-11-16 | 1999-04-08 | Reutter Werner Prof Dr Med | Rekombinante Glycoproteine und sie enthaltende Arzneimittel |
US6734172B2 (en) | 1998-11-18 | 2004-05-11 | Pacific Northwest Research Institute | Surface receptor antigen vaccines |
JP2002534122A (ja) | 1999-01-11 | 2002-10-15 | シェーリング コーポレイション | インターロイキン−17関連哺乳動物サイトカイン、それをコードするポリヌクレオチド、使用 |
AR022237A1 (es) | 1999-01-11 | 2002-09-04 | Schering Corp | Citoquinas mamiferas purificadas; reactivos y metodos relacionados |
DK1031346T3 (da) | 1999-01-27 | 2002-08-12 | Idea Ag | Ikke-invasiv vaccination gennem huden |
US7115261B1 (en) | 1999-02-12 | 2006-10-03 | The Scripps Research Institute | Methods for treatment of tumors and metastases using a combination of anti-angiogenic and immuno therapies |
EP1053751A1 (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Compositions and methods for treating cell proliferation disorders |
US6036128A (en) | 1999-05-17 | 2000-03-14 | Common Ground Recycling, Inc. | Tire shredding machine and method of using the same |
WO2001015728A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | University Health Network | Method for activating cytotoxic t-lymphocytes (ctls) in vivo : composition comprising antibody anti cd40 (or cd40l or cd40 binding protein) and an antigen |
JP2001086046A (ja) * | 1999-09-09 | 2001-03-30 | Nec Corp | カメラ付き携帯電話装置 |
ATE494304T1 (de) | 2000-06-16 | 2011-01-15 | Human Genome Sciences Inc | Immunspezifisch bindende antikörper gegen blys |
US7220840B2 (en) | 2000-06-16 | 2007-05-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator protein |
ES2277947T3 (es) | 2000-10-13 | 2007-08-01 | Eli Lilly And Company | Procedimientos de uso de un polipeptido afin a il-17 humana para tratar enfermedades. |
EP1326626B1 (en) * | 2000-10-18 | 2020-04-01 | Immunex Corporation | Methods for treating rheumatoid arthritis using il-17 antagonists |
DE60239450D1 (de) | 2001-01-25 | 2011-04-28 | Zymogenetics Inc | Verfahren zur behandlung von psoriasis unter verwendung eines il-17d antagonisten |
CN101508734A (zh) * | 2001-04-27 | 2009-08-19 | 协和发酵麒麟株式会社 | 抗cd40单克隆抗体 |
EP1456347A4 (en) | 2001-11-16 | 2006-08-02 | Human Genome Sciences Inc | ANTIBODIES BINDING TO BLYS ACCORDING TO AN IMMUNOSPECIFIC MODE |
AU2003259995B2 (en) | 2002-08-28 | 2009-07-02 | Immunex Corporation | Compositions and methods for treating cardiovascular disease |
MXPA05012571A (es) * | 2003-05-21 | 2006-02-08 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos contra el antigeno protector de bacillus anthracis. |
HUE026260T2 (en) | 2003-11-21 | 2016-06-28 | Ucb Biopharma Sprl | A method for treating multiple sclerosis by inhibiting IL-17 activity |
AU2005241020B2 (en) * | 2004-05-03 | 2008-07-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of IL-17 expression to predict skin inflammation; methods of treatment |
GB0417487D0 (en) * | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Novartis Ag | Organic compound |
AU2006284841B2 (en) * | 2005-09-01 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of IL-23 and IL-17 antagonists to treat autoimmune ocular inflammatory disease |
-
2004
- 2004-08-05 GB GBGB0417487.6A patent/GB0417487D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-08-03 PE PE2005000902A patent/PE20060418A1/es active IP Right Grant
- 2005-08-04 ES ES10174725.1T patent/ES2536228T3/es active Active
- 2005-08-04 SI SI200532208T patent/SI2902039T1/en unknown
- 2005-08-04 KR KR1020087006406A patent/KR20080029018A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-08-04 PL PL05770286T patent/PL1776142T4/pl unknown
- 2005-08-04 PT PT101747251T patent/PT2366405E/pt unknown
- 2005-08-04 MX MX2007001338A patent/MX2007001338A/es active IP Right Grant
- 2005-08-04 AR ARP050103256A patent/AR050200A1/es active IP Right Grant
- 2005-08-04 EP EP10174725.1A patent/EP2366405B1/en active Active
- 2005-08-04 TR TR2018/08057T patent/TR201808057T4/tr unknown
- 2005-08-04 HU HUE10174725A patent/HUE025815T2/en unknown
- 2005-08-04 PT PT05770286T patent/PT1776142E/pt unknown
- 2005-08-04 ES ES15156029.9T patent/ES2677245T3/es active Active
- 2005-08-04 BR BR122017009404-1A patent/BR122017009404B1/pt active IP Right Grant
- 2005-08-04 ES ES05770286.2T patent/ES2367440T7/es active Active
- 2005-08-04 LT LTEP15156029.9T patent/LT2902039T/lt unknown
- 2005-08-04 EP EP15156029.9A patent/EP2902039B1/en active Active
- 2005-08-04 DK DK10174725.1T patent/DK2366405T3/en active
- 2005-08-04 BR BR122018075556-3A patent/BR122018075556B1/pt active IP Right Grant
- 2005-08-04 SI SI200531965T patent/SI2366405T1/sl unknown
- 2005-08-04 ES ES10175150.1T patent/ES2487533T7/es active Active
- 2005-08-04 JP JP2007524286A patent/JP4682200B2/ja active Active
- 2005-08-04 WO PCT/EP2005/008470 patent/WO2006013107A1/en active Application Filing
- 2005-08-04 SG SG200905203-6A patent/SG155186A1/en unknown
- 2005-08-04 US US11/658,344 patent/US7807155B2/en active Active
- 2005-08-04 EP EP05770286.2A patent/EP1776142B9/en active Active
- 2005-08-04 DK DK05770286.2T patent/DK1776142T6/en active
- 2005-08-04 SI SI200531869T patent/SI2364729T1/sl unknown
- 2005-08-04 CA CA2573586A patent/CA2573586C/en active Active
- 2005-08-04 DK DK15156029.9T patent/DK2902039T3/en active
- 2005-08-04 PT PT151560299T patent/PT2902039T/pt unknown
- 2005-08-04 AT AT05770286T patent/ATE517924T1/de active
- 2005-08-04 PL PL10174725T patent/PL2366405T3/pl unknown
- 2005-08-04 MY MYPI20053629A patent/MY144925A/en unknown
- 2005-08-04 PL PL10175150T patent/PL2364729T6/pl unknown
- 2005-08-04 HU HUE15156029A patent/HUE038187T2/hu unknown
- 2005-08-04 RU RU2007108067A patent/RU2426741C3/ru active
- 2005-08-04 AU AU2005268857A patent/AU2005268857C1/en active Active
- 2005-08-04 EP EP18166164.6A patent/EP3409288A1/en not_active Withdrawn
- 2005-08-04 PT PT101751501T patent/PT2364729E/pt unknown
- 2005-08-04 EP EP10175150.1A patent/EP2364729B3/en active Active
- 2005-08-04 NZ NZ552658A patent/NZ552658A/en unknown
- 2005-08-04 KR KR1020077002745A patent/KR100852523B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-08-04 SI SI200531390T patent/SI1776142T1/sl unknown
- 2005-08-04 TW TW094126471A patent/TWI359153B/zh active
- 2005-08-04 DK DK10175150.1T patent/DK2364729T6/en active
- 2005-08-04 BR BRPI0513078A patent/BRPI0513078C1/pt active IP Right Grant
- 2005-08-04 PL PL15156029T patent/PL2902039T3/pl unknown
- 2005-08-04 CN CN2005800265694A patent/CN101001645B/zh active Active
-
2007
- 2007-01-09 ZA ZA200700242A patent/ZA200700242B/xx unknown
- 2007-01-15 IL IL180717A patent/IL180717A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-01-25 EC EC2007007198A patent/ECSP077198A/es unknown
- 2007-02-02 TN TNP2007000034A patent/TNSN07034A1/en unknown
- 2007-02-20 NO NO20070985A patent/NO336279B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-02-22 MA MA29710A patent/MA28982B1/fr unknown
- 2007-08-23 HK HK07109203.7A patent/HK1101277A1/xx unknown
-
2010
- 2010-02-18 US US12/707,934 patent/US8119131B2/en active Active
- 2010-04-28 AU AU2010201689A patent/AU2010201689B2/en active Active
-
2011
- 2011-04-06 RU RU2011113153/10A patent/RU2011113153A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-09-27 CY CY20111100936T patent/CY1111963T1/el unknown
- 2011-10-19 HR HRP20110758TT patent/HRP20110758T4/hr unknown
-
2012
- 2012-01-13 US US13/349,689 patent/US8617552B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-20 US US14/085,074 patent/US20140079719A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-08-08 CY CY20141100628T patent/CY1115444T1/el unknown
-
2015
- 2015-01-13 NO NO20150065A patent/NO337129B1/no unknown
- 2015-01-13 NO NO20150064A patent/NO337286B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2015-02-18 US US14/625,073 patent/US9765140B2/en active Active
- 2015-05-04 HR HRP20150480TT patent/HRP20150480T1/hr unknown
- 2015-05-07 CY CY20151100401T patent/CY1116256T1/el unknown
- 2015-07-03 FR FR15C0048C patent/FR15C0048I2/fr active Active
- 2015-07-09 HU HUS1500037C patent/HUS1500037I1/hu unknown
- 2015-07-09 NL NL300749C patent/NL300749I2/nl unknown
- 2015-07-10 LT LTPA2015029C patent/LTC1776142I2/lt unknown
- 2015-07-10 LU LU92768C patent/LU92768I2/xx unknown
- 2015-07-10 CY CY2015030C patent/CY2015030I2/el unknown
- 2015-08-21 HK HK15108118.3A patent/HK1207559A1/xx unknown
- 2015-10-26 NO NO2015023C patent/NO2015023I1/no not_active IP Right Cessation
- 2015-12-23 NO NO20151787A patent/NO341384B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2016
- 2016-08-23 NO NO2016017C patent/NO2016017I1/no unknown
-
2017
- 2017-08-11 US US15/674,970 patent/US10344084B2/en active Active
- 2017-10-24 NO NO20171697A patent/NO20171697A1/no unknown
-
2018
- 2018-02-14 NO NO2018007C patent/NO2018007I1/no unknown
- 2018-07-06 HR HRP20181069TT patent/HRP20181069T1/hr unknown
- 2018-07-11 CY CY181100727T patent/CY1120723T1/el unknown
- 2018-10-10 LU LU00088C patent/LUC00088I2/en unknown
- 2018-10-10 LT LTPA2018515C patent/LTPA2018515I1/lt unknown
- 2018-10-10 CY CY2018027C patent/CY2018027I1/el unknown
- 2018-10-10 HU HUS1800040C patent/HUS1800040I1/hu unknown
- 2018-12-10 HK HK18115774.0A patent/HK1256639A1/zh unknown
-
2019
- 2019-05-15 US US16/412,543 patent/US20190270804A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-06-24 NO NO2022026C patent/NO2022026I1/no unknown
- 2022-07-07 US US17/859,653 patent/US20230235038A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230235038A1 (en) | Interleukin-17 (il-17) antagonistic antibodies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: SEKUKINUMAB; REG. NO/DATE: EU/1/14/980 20150130 Spc suppl protection certif: 2016017 Filing date: 20160823 |
|
SPCW | Withdrawal, rejection or dismissal of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: SEKUKINUMAB Spc suppl protection certif: 2016017 Extension date: 20200703 |