NO147560B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanyl-derivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive indanylderivater,

som angitt i kravet.

Ifølge oppfinnelsen kan gruppen

eller

indanyl- *

derivatet med formel I stå i neta- eller para-stilling til sub-

stituenten Ar-X på fenylringen.

Indanylderivatene med den generelle formel I er

farmakologisk virksommme forbindelser, som eksempelvis utmerker seg ved en analgetisk, antipyretisk, trombocytaggregasjonshemmende, diuretisk og særlig ved en antiflog istisk virksomhet. En særlig fordel ved disse forbindelser ligger i at de utmerker seg ved en stor avstand mellom terapeutisk virksomhet og uønsket bivirkning (særlig ulcerogen virksomhet). Dessuten er det bemerkelsesverdig at disse forbindelser neppe hemmer prostaglandinsyntesen.

Den antiflog istiske virksomhet av fremgangsmåteforbindelsene

kan bestemmes ved hjelp av den såkalte adjuvans-arthrit is-prøve,

som utføres som følger:

Der anvendes hun- og hanrotter av stammen Lewis (LEW) i

vektområdet mellom HO og 190 g. Dyrene får drikkevann og altromin-pressfor ad libitum.

For hver dosegruppe anvendes 10 rotter.

Mycobacter ium butyrLcum fra firmaet Dif co, Detroit anvendes

som irritasjonsmiddel. En suspensjon av 0,5 mg Mycobacterium butyricuin i 0,1 ml tyntflytende paraffin (DAB 7) injiseres sub-

plantart i den høyre bakpote.

Forsøksforbindelsen gies daglig oralt i 4 dager fra den

11. forseJksriag. Forbindelsene administreres som klar, vandig oppløsning eller som krystallsuspensjon under tilsetning av "Myri 53" (85 rag %) i isotonisk nat riumkloridoppløsning.

Forsøksmetode:

Rottene inndeles mest mulig jevnt med hensyn til kroppsvekt i forskjellige grupper» Efter pletysmografisk voluunåling av den høyre bakpote injiseres 0,1 ml adjuvans subplantart i disse. Den høyre bakpote måles fra den 14• forsøksdag inntil slutten av for-søket o Forsøksvarigheten utgjør 3 uker.

Den legning av bakpoten som oppnåes ved den gitte dose, bestemmes. En hyppig komplikasjon ved terapien med ikke-steroide inf lammasjonshemmere er opptreden av mavesår. Denne bivirkning kan påvises i dyreforsøk idet ved forutgitt dose antallet av iakt-tatte lesjoner og deres totalflate bestemmes. Mavesårprøven ut-føres som følger.

Der anvendes Wistar-hanrotter (SPF). Dyrene ligger i et vektområde på 130 t IO g. 16 timer før begynnelsen av forsøket taes dyrene fra foret, men de får vann ad libitum.

Der anvendes 5 dyr pr. dose. Forbindelsene administreres en gang oralt, oppløst i nat riumklorid eller som krystallsuspensjon under tilsetning av 85 mg % "Myri 53" <> 3 timer efter administrasjon av forbindelsen injiseres 1 ml av en 3%-ig oppløsning av farvestoffet "Diphenylreinblau" intra-venøst , og dyrene avlives. Maven skjæres ut og undersøkes mikro-skopisk på antall og tota Istørrelse av epit el lesjoner og ulcera som trer frem ved farvestoffanrikninger.

Den efterfølgende tabell viser de i disse forsøk erholdte resultater med fremgangsmåte.forbindelser sammenlignet med det tid-ligere kjente Indomethacin (forbindelse 1). Av disse resultater fremgår fremgangsmåtenes overlegenhet, særlig med hensyn til deres overlegne skille mellom ant i inflammatorisk og ulcerogen virksomhet.

De nye fremgangsraåteforbindelser egner seg i kombinasjon med de i den galeniske farmasi vanlige bæremidler til behandling f.eks., av akutt og kronisk polyarthritis, neurodermitis, asthma bron-chiale, høyfeber o.a.

Fremstillingen av legemiddelspesialitetere skjer på vanlig vis idet virkestoffet opparbeides med egnede tilsetninger, bærere og smakskorrigenser til de ønskede administrasjonsformer som tabletter, dragéer, kapsler, oppløsninger, inhaleringsmidler etc.

For oral anvendelse er særlig egnet tabletter, dragéer og kapsler, som eksempelvis inneholder 1 til 250 mg virkestoff og 50 mg til 2 g farmakologisk uvirksom bærer, som f.eks. lactose, amylose, talkum, gelatin, magnesiumstearat og lignende, såvel som de vanlige tilsetninger.

De nye indanylderivater med den generelle formel I fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter. En egnet frem-stillingsmåte er f.eks. de i hovedkravet angitte synteser.

Kondensasjonen av forbindelsene med den generelle formel II med sulfonsyreklorider eller anhydrider med den generelle formel III ved fremgangsmåten skjer under kjente beting-elser, eksempelvis idet man omsetter sulfonsyrekloridet i nærvær av basiske katalysatorer som natriumcarbonat, natriumhydroxyd, kaliumbicarbonat, kaliumcarbonat, pyridin, lutidin eller collidin, med forbindelsene med den generelle formel II.

Oxydasjonen av methylengruppen til den tilsvarende carbonyl-gruppe ifølge fremgangsmåtevariant a kan eksempelvis utføres med kaliumpermanganat i alkalisk, nøytral eller svakt sur vandig oppløsning eller ved hjelp av en oppløsning av krom(VI)-oxyd i iseddik ved en temperatur fra -10°C til 110°C.

Fremgangsmåtevariant ^ kan eksempelvis utføres på den måte

at utgangsforbindelsene omsettes i et aprotisk oppløsningsmiddel (pyridin, dimethylformamid, hexamethylfosforsyretriamid, dioxan, tetrahydrofuran, etc.) med et alkalimetallhydrid eller alkali-metallamid (som f.eks. natriumhydrid eller lithiumdiisopropylamid), og at man lar det ønskede disulfid' innvirke på den erholdte reak-sjonsblanding. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en reaksjons-temperatur fra -6o°C til +20°C.

Den eventuelt påfølgende oxydasjon av thioforbindelsene med

sulfoxydene eller sulfonene med den generelle formel 1 skjer på

i og for seg kjent vis.

Ved denne reaksjon kan man som oxydasjonsmiddel eksempelvis anvende persyrer, som pereddiksyre, perbenzoesyre eller m-klor-perbenzoesyre, hydrogenperoxyd, kinoner, som 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon, IV- til VII-verdige metalloxyder eller -salter, som bly(IV)-oxyd, mangan(IV)-oxyd, krom(VI)-oxyd, cerium(IV)-sulfat, kaliumkromat, kaliumdikromat, kaliumpermanganat eller oxyderende halogenforbindelser, som jod, nat riumperjodat, N-brom-succinimid, N-klorsuccinimid eller nat riumklorLd.

Hvis man til denne oxydasjon anvender hydrogenperoxyd eller metalloxyder eller -salter, er det hensiktsmessig å utføre oxydasjonen i nærvær av syrer. Egnede syrer er mineralsyrer, som saltsyre eller svovelsyre eller lavere carboxylsyrer, som eddiksyre eller propionsyre.

Som oppløsningsmiddel kan man ved denne reaksjon anvende såvel protiske som aprotiske inerte oppløsningsmidler. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. lavere carboxylsyrer, som eddiksyre eller propionsyre, t-alkoholer, som t-butanol, ketoner som aceton, methylethylketon eller cyclohexanon, ethere som diethyl-ether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan eller glycol-dimethylether, hydrocarboner, som benzen eller toluen eller klorerte hydrocarboner , som methylenklorid, kloroform, carbontetraklorid, tetraklorethan eller klorbenzen. Ved fremstilling av sulfoner med den generelle formel I anvendes fortrinnsvis eddiksyre som oppløs-ningsmiddel. Fremstillingen av sulfoxydene skjer fortrinnsvis i aceton som oppiøsningsmiddel.

Fremgangsmåt evariant c utføres fortrinnsvis i et polart opp]osningsmiddel (eksempelvis en lavere alkohol, som methanol, ethanol eller isopropanol eller en lavere carboxylsyre som eddiksyre) ved en reaks jonst empe r a t ur fra -10° til HO°C.

Fremgangsmåt evariant d kan utføres på den måte at man reduserer utgangsforbindeisene med komplekse metallhydrider, som f.eks. natriumborhydrid (i en lavere alkohol, som methanol.

ethanol eller isopropanol som oppløsning-middel) eventuelt under tilsetning av bort rifluorid eller trifluoreddiksyre, eller lithiumaluminiumhydrid (i en polar ether som tetrahydrofuran eller dioxan som oppløsningsmiddel).

På den annen side kan imidlertid denne variant også utføres ved at utgangsforbindelsen hydreres i nærvær av hydreringskata-lysatorer (Raney-nikkel, platinaoxyd, palladium-dyrekull, etc.) med hydrogen ved 1 - 150 atm trykk„

Utgangsforbindelsene for foreliggende fremgangsmåte ifølge hovedkravet er kjente og kan fremstilles på kjent vis.

Således kan f.eks. forbindelsene med den generelle formel II fremstilles ved kondensasjon av forbindelser med den generelle formel VI med forbindelsene med den generelle formel V og på-følgende reduksjon av de erholdte nitroforbindelser med den generelle formel VII.

hvor Ar er en fenyt eller pyridyl-gruppe som eventuelt er substituert med halogen., alkyl méd 1 - 4 carbonatomer, eller trifluormethyl, x er oxycen eller svovel,

hvor Y er oxo, hydroxyimino, alkoxyimino med

1-4 carbonatomer, fenylhydrazono eller p-toluensulfonylhydrazono.

Z er hydroxy, amino eller cyano, W er klor, brom eller

jod, og n er 0, 1 eller 2.

Betingelsene under hvilke disse utgangsforbindelser kan fremstilles syntetisk, er beskrevet i de efterfølgende eksempler ved utvalgte representanter. De etterfølgende eksempler tjener til å belyse foreliggende fremgangsmåte.

Eksempel 1

a) 12,1 g 5-brom-6-n.itroindan, 0,75 g kobber (I)-klorid , 17>39 kaliumcarbonat og 18,4 g fenol kokes i 3 timer i absolutt pyridin

under tilbakeløp.. Reaksjons bl and ingen inndampes i vakuum, residuet tilsettes kloroform og suges av fra uoppløselig materiale. Morluten utrystes tre ganger med 1 n natronlut og 1 n saltsyre og inndampes i vakuum. Efter destillasjon i vakuum får man 11,5 g 5-nitro-6-fenoxyindan med kokepunkt Kp^ l63-l65°C.

o 0,Oi

punkt: 41 C (hexan).

b) En oppløsning av 17»7 g 5-nitro-6-fenoxyindan i 500 ml methanol hydrogeneres i nærvær av 15 g Raney-nikkel i 4 timer

ved 70°C. Katalysatoren frafiltre res, der inndampes i vakuum og omkrystalliseres fra vandig ethanol. Man får 12,9 g 6-fenoxy-5-indanylamin med smp. 62°c.

c) En oppløsning av 7,8 g 6~fenoxy-5-indany1 am in i 50 ml absolutt pyridin tildryppes ved 0°C 4 ml methansulfonklorid i

lopet av IO minutter. Der omrøres i 3 timer ved 0°C og l6 timer ved værel set ernpe rat u r og inndampes i vakuum. Residuet taes opp i kloroform, utrystes tre ganger med 1 n saltsyre og inndampes i vakuum. Derpå orakryst a 11 iseres residuet fra vandig ethanol, og man får 9,5 g >' - ( 6 -f enoxy - 5 - i ndany 1 ) -mer hans ul f onam id med smp. 130°C.

Eksempel 2

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-b.rom-6-nit ro - indan og 4-klorfenol:

a) 5-(4-klorfenovy)-6-nitroindan med kokepunkt KpQ ^

l65-l68°C og med smp. 67°C (hexan),

b) 6-(4-klorfenoxy)-5-indanylamin med kokepunkt 66°C,

c) N6-(4-klorfenoxy)-5-indanyl]-methansulfonamid med smp. 57°C,

Eksempel 3

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og p-cresol:

a) 5-nitro-6-(4-tolyloxy)-indan med kokepunkt Kp _

-i o u>uo

168-173 C og smp. 58 C (hexan),

b) 6-(4-tolyloxy)-5-indanylamin som olje,

c) N-j 6-(4-tolyloxy)-5-indanyl]-methansulfonamid med kokepunkt 139°C.

Eksempel 4

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 4-fluorfenol: a) 5-(4~f luorf enoxy) -6-nit roindan med kokepunkt KpQ °<9> me(3 smp. 63°C (hexan),

b) 6-(4-fiuorfenoxy)-5-indanylamin med smp. 72°C,

c) N-j6-(4-fluorfenoxy)-5-indanyl]-methansulfonamid med

smp. 100°C.

Eksempel 5

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 3-trifluormethylfenol: a) 5-nitro-5-(3-trLfluormethylfenoxy)-indan med kokepunkt Kp0,03 L55-l63°C og med smp. 69°c (hexan),

b) 6-(3-trifluormethylfenoxy)-5-indanylamin som olje,

c) N-: 6-(3-t rifluormethylfenoxy)-5-indanyl]-methansulfonam id

med smp. 8-'-°C.

E kserapel 6

Analogt med eksempel 1 får man ved å gå ut fra 5-t>rom-6-nitroindan og 4-klor-2-methylfenol:

a) 5-(4-klor-2-mexhylfenoxy)-6-nitroindan med Kokepunkt

KpQ Q3 187-190°C og med smp. 6l°c (hexan),

b) 6 - (4-klor-2-methy lf enoxy )-5-indany.lam in som olje,

c) N-j 6-(4-klor-2-met hy lf enoxy )-5-indanyl .-methansulfonamid

med smp. ll6°C.

Eksempel 7

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 2-klorfenol: a) 5-(2-klorfenoxy)-6-nitroindan med kokepunkt Kp „ 175-178°C,

b) 6-(2-klorfenoxy)-5-indanylamin som olje,

c) ) N-[ 6-(2-klorfenoxy)-5-indanyl I-methansulfonamid med

smp. 120°C.

Eksempel 8

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 3-klorfenol: a) 5-(, 3-klorfenoxy)-6-nitroindan med kokepunkt Kp O >v j„ 176-182 C,

D) 6-(3-klorfenoxy)-5-indanylamin som olje,

c) N- 6-(3-klorfenoxy)-5-indanyl ; -methansulfonamid med

smp. 109-111°C.

Eksempel 9

Analogt med eksempel L fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 2-f lu.irfenol : a) 5-(2-fluorfenoxy)-6-nitroindan med kokeounkt Kp 155-165^C og med smp. 47°C,

b) 6-(2-f Luorfenoscy )-5-inianyJ am in som :ilie,

c) N-i 6-(2-fluorfenoxy)-5-indanyl -methansulfonamid med

78°C

Eksempel 10

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 2-klor-4-fluorfenol:

a) 5-(2-klor-4-fluorfenoxy)-6-nitroindan som olje,

b) 6-(2-klor~4-fluorfenoxy)-5-indanylamin med smp. 63°C,

c) N-j 6-(2-klor-4-fiuorfenoxy)-5-indanyl]-methansulfonamid

med smp. Q0°C.

Eksempel 11

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 3,4-diklorfenol: a) 5-(3,4-diklorfenoxy)-6-nitroindan efter silicagelsøylerens-ning (system: tetraklormethan/eddiksyreethylester, 30/1)

som olje,

b) 6-(3,4-diklorfenoxy)-5-indanylamin med smp. 84°C,

c) N-f6-(3,4-diklorfenoxy)-5-indanyl]-methansulfonamid med

smp. 135°C

Eksempel 12

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 4-bromfenol:

a) 5-(4-bromfenoxy)-6-nitroindan med kokepunkt Kp O ,03,

183-183 C,

b) 6-(4-bromfenoxy)-5-indanylamin med smp. 66°C,

c) N-[6-(4-bromfenoxy)-5-indanyl]-methansulfonamid med smp. 118°C

Eksempel 13

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 2,4-diklorfenol: a) 5-(2,4-diklorfenoxy)-6-nitroindan, rensning gjennom en silicagelsøyle (system: tetraklormethan/eddiksyreethylester,

30/l) som olje,

b) 6-(2,4-diklorfenoxy)-5-indanylamin som olje,

c) N-[6-(2,4-diklorfenoxy)-5-indanyli-methansulfonamid med

smp. 90°C.

Eksempel 14

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brora-6-nitroindan og o-cresol: a) 5-nitro-6-(2-tolyloxy)-indan med kokepunkt KpQ Q^ l63-l66°C,

b) 6-(2-tolyloxy)-5-indanylamin som olje,

c) N-[6-(2-tolyloxy)-5-indanyl]-methansulfonamid med smp. 92°C.

Eksempel 15

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 3-fluorfenol: a) 5-(3-fluorfenoxy)-6-nitroindan med kokepunkt KpQ 0^ 155-163°C,

b) 6-(3-fluorfenoxy)-5-indanylamin med smp. 49°C,

c) N-[6-(3-fluorfenoxy)-5-indanyl]-methansulfonamid med

smp. 102°C.

Eksempel 16

v

a) l4j6 g 5-brom-6-nitroindan, 1,2 g kobber (I) -klor, 12,4 fil thiofenol og 8,4 g kaliumcarbonat i 150 ml absolutt pyridin

kokes under tilbakeløp i 3 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og opparbeides som beskrevet i eksempel lia. Der omkrystalliseres fra eddiksyreethylester, og man får 8,1 g 5-fenylthio-6-nitroindan med smp. 112°C. b) En oppløsning av 9 g 5-fenylthio-6-nitroindan i l60 ml ethanol og 6,6 ml hydrazinhydrat tilsettes ved kokepunktet 5 g Raney-nikkel og kokes under tilbakeløp i 1,25 timer.

Katalysatoren frafiltreres, oppløsningen inndampes til krystallisasjon, og man får 7,1 g 6-fenylthio-5-indanylamin med smp. 80°C.

c) Det erholdte produkt omsettes som beskrevet i eksempel lic, hvorved man får N-(6-fenylthio-5-indanyl)-methansulfonamid

med smp. 115,5°C.

Eks em pel 17

Analogt med eksempel 16 får man ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og k- t-butylbenzenthiol :

a) 5-(4-t-butylfenylthio)-6-nitroindan med smp. 94°C,

b) 6-(4-t-butylfenylthio)-5-indanylamin med smp. 92°C,

c) n-[6-(4-t-butylfenylthio)-5-indanyl]-methansulfonamid med

smp. ll6°C.

E ksempel 18

Analogt med eksempel 16 får man ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 4-fluor-benzenthiol:

a) 5-(4-fluorfenylthio)-6-nitroindan med smp. 106°C,

b) 6-(4~fluorfenylthio)-5-indanylamin med smp. 6o°C,

c) N- [ 6-(4-fluorfenylthio)-5-indanyl]-methansulfonamid med

smp. 139°C

Eksempe l 19

a) 2,4 g 5-brom-6-nitroindan, 2,25 g kalium-t-butylat og 2,9 g 4-klorbenzenthiol i 30 ml absolutt dimethylformamid under

nitrogen oppvarmes i 3 timer ved 6o°C. Der inndampes i vakuum, tilsettes eddiksyreethylester og utrystes tre ganger med 2 n natronlut. Der inndampes igjen, og- residuet renses på en silicagelsøyle (system: tetraklormethan: eddiksyreethylester, 25/1) og omkrystalliseres fra ethano. Man får 1,2 g 5-(4-klorfenylthio)-6-nitroindan med mp. 118°C.

b) Analogt med eksempel 16b fåes av dette: 6-(4-klorfenylthio)-5-indanylamin med smp. 63°C. c) Analogt med eksempel lc fåes av dette: N-i 6-(4-klorfenylthio)-5-indanylj-methansulfonamid med

smp. 109°C.

Eksempel 20

a) 4,8 g 5-brom-6-nitroindan, 4,5 g kalium-5-butylat, 4,4 g 2-pyridinthiol i 50 ml absolutt dimethylformamid oppvarmes

ved 80 C i 3 timer under nitrogen. Der inndampes i vakuum, residuet tilsettes eddiksyreethylester og utrystes fire ganger med vann. Eddiksyreethylesterfasen inndampes, og

residuet renses på en silicagetsøyle (system: cyclohexan/ eddiksyreethylester, 4/1). Efter krystallisasjon fra ethanol fåes 3,3 g 5-nitro-6-(2-pyridylthio)-indan med smp. 74°C. b) Analogt med eksempel l6b fåes av dette: 6-(2-pyridylthio)-5-indanylamin med smp. 126°C. c) Analogt med eksempel lc fåes av dette:

N-T 6-(2-pyr idylthio)-5-indanyl]-methansulfonamid med

smp. l4l°C.

Eksempel 21

a) 7,2 g 5-brom-6-nitroindan og 3,9 g 4-pyrid:inthiol i 120 ml dimethylsulfoxyd oppvarmes med 3,6 g nat riumhydrogencarbonat

i 7 timer ved 50 C under nitrogen. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet oppløses i kloroform/vann og utrystes tre ganger med vann. Der inndampes og renses på en silica-gelsøyle (system: cyclohexan/eddiksyreethylester, l/l).

Efter krystallisasjon fra ethanol fåes 2 g 5-(4-pyridylthio)-6-nit roindan med smp. H3°c. b) Analogt med eksempel 16b fåes av dette: 6-(4-pyridylthio)-5-indanylamin med smp. l40°C. c) Analogt med eksempel lc fåes av dette:

N-[ 6-(4-pyridylthio)-5-indanyl]-methansulfonamid med

156°C.

Eksempel 22

Analogt med eksempel 1 fåes ved å gå ut fra 5-brom-6-nitroindan og 3~klorpyridin:

a) 6 - (3-pyridyloxv)-5 -nitroindan som olje,

b) 6-( 3-pyr Ldvlo>cy )-5-i-ndanyl amin med smp. 118°C,

c) N-, 6-( 3-pyridylox-y )-5-indanyl :-methyl sulf onamid med smp. 12o°C.

Ek sempel 2 3

1,1 9 6-fenoxy-5-indanylamin oppløses i 15 ml absolutt pyridin og tilsettes ved 0''c i løpet av 10 minutter 1,6 ml trifluor-methansulfonsyreanhydrid i 3 il absolutt benzen. Man omrører i 3 timer ved 0°C og i 16 timer ved værelseternperauur, inndamper i vakuum, tar residuet opp i kloroform og utryster tre ganger med 1 n saltsyre. Derpå inndam<p>es kloroformfasen i vakuum, residuet renses på en silicagelsøyle (system: kloroform) og omkrystalliseres fra hexan. Man får O,74 g N-(6-fenoxy-5-indanyl)-trifluor-methansulfonamid med smp. QO°C.

Eksempel 24

Analogt med eksempel 23 fåes fra 6-fenylthio-5-indanylamin: N-(6-fenylthio-5-indanyl)-trifluormethansulfonamid, smp. 67°C.

Eksempel 25

Analogt med eksempel 23 får man fra 6-(4-fluorfenoxy)-5-indanylamin: N-| 6-(4-fluorfenoxy)-5-indanyl]-t rifluormethansulfonamid, smp.l23°C.

Eksempel 26

Analogt med eksempel 23 fåes fra 4-klorfenoxy-5-indanylamin: N-j 6-(4-klorfenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonamid, smp. 139°C.

Eksempel 27

Analogt med eksempel 23 fåes fra 6-fenoxy-5-indanylamin med klormethansulfonsyreanhydrid: N-(6-fenoxy-5-indanyl)-klormethansulfonamid med smp. 73°C.

Eksempel 2 8

Analogt med eksempel 23 fåes fra 6-fenoxy-5-indanylamin med ethansulfonsyreanhydrid:

N-(6-fenoxy-5-indanyl)-ethansulfonamid med smp. 89°C.

Eksempe l 29

a) 11 g 5-nitro-6-fenoxyindan og 17,3 9 bis-dimethylamino-t-butoxymethan oppvarmes i løpet av 60 minutter til 155°C og

holdes ved denne temperatur i 60 minutter, hvorved t-butanol avdestilleres. Derpå inndampes i vakuum, tilsettes 50 ml ethanol og avsuges. Man får 9,2 g 1-dimethylaminomethylen-5-nitro-6-fenoxyindan med smp. 97°C.

b) 6,2 g av dette enamin oppløses i 1O0 ml kloroform og ozoniseres ved -35°C. Efter filtrering over 30 g silicagel

med kloroform, inndampning og krystallisasjon fra 30 ml ethanol, fåes 3,8 g 5-nitro-6-fenoxy-1-indanon med smp. 105°C.

c) 1,58 g av derte nitroketon oppløses i 20 ml ethanol og-

10 ml dioxan. Oppløsningen tilsettes 0,74 g hydrazinhydrat, og ca. 1,5 g Raney-nikkel (oppslemmet i ethanol) innføres porsjonsvis ved 35°C. Efter 60 minutters tilbakeløpskok-ning avkjøles, filtreres og inndampes. Omkrystallisasjon fra ethanol gir 1,22 g 5-amino-6-fenoxy-1-indanon med smp. 17o°C. d) 1,2 g av dette aminoketon i 12 ml pyridin inndampes i vakuum ved 0°C, residuet tilsettes isvann og avsuges. Bunnfallet

oppløses i fortynnet natronlut, og den filtrerte oppløsning surgjøres med saltsyre. Avsugning og omkrystallisasjon fra ethanol gir 1,35 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-l-indanon med smp. 175°C.

Eksempel 30

Analogt med eksempel 29 fåes ved å gå ut fra 6-(4-klor-fenoxy)-5-nit roindan: a) 6-(4-klorfeno^y)-l-dlmethylaminomethylen-5-nitroindan med smp. 117°C,

b) 6-(4-klorfenoxy)-5-nitro-1-indanon med smp. 131°C,

c) 5-amino-6-(4-klorfenoxy)-1-indanon med smp. l69°C,

d) 6-(4-klorfenoxy)-5-methylsulfonylamino-l-indanon med

smp. 185°C.

Eksempel 31

Analogt med eksempel 29 fåes ved å gå ut fra 6-(4-fluor-fenoxy)-5-nit roindan: a) 1-dimethylaminomethylen-6-(4-fluorfenoxy)-5-nitroindan med smp. 128°C,

b) 6-(4-f luorfen<ixy )-5-nit ro-1-indanon med smp. 150°C,

c) 5-amino-6-(4-fluorfenoxy)-1-indanon med smp. l67°c,

d) 6-(4-fluorfenoxy)-5-methy1sulfonylamLno-1-indanon med

smp. l44°C.

Eksempel 32

Analogt med eksempel 29 fåes ved å gå ut fra 6»(3-klor-fenoxy)-5-nitroindan:

a ) 6- (3 -j;:lorf enoxy ) -l-dimethylaminomethylen-5-nit roindan med

Q

smp. 78 C,

b) 6-(3-klorfenoxy)-5-nitro-l-indanon raed smp. 92°C,

c) 5-amino-6-(3-klorfenoxy)-1-indanon med smp. l62°C,

6-(3-klorfenoxy)-5-methylsulfonylamino-1-indanon med

smp. 129°C.

E ksempel 33

Analogt med eksempel 29 fåes ved å gå ut fra 6-(2-fluor-fenoxy)-5-n it roindan: a) 1-dimethylaminomethylen-6-(2-fluorfenoxy)-5-nitroindan med smp. 122°c,

b) 6-(2-f luorf enoxy) -5-nitro-l-indanon med smp. lo4°C,

c) 5-amino-6-(2-fluorfenoxy)-1-indanon med smp. l64°C,

d) 6-(2-fLuorfenoxy)-5-methylsulfonylamino-l-indanon med

smp. 119°c.

Eksempel 34

3,17 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-l-indanon blir i pyridin ved -40°C tilsatt 27 ml av en 10%-ig oppløsning av lithiumdiisopropylamid i hexan. Efter 2o minutter ved -35°C tildryppes 4,4 g difenyldisulfid i IO ml pyridin. Efter 1 time ved -10°C og 2 timer ved 20°C tildryppes 10 ml 2-propanol. Efter inndarapning i vakuum taes opp i vann, filtreres, surgjøres og ekstraheres med kloroform. Inndampning og kromatografi av residuet over 240 g silicagel med kloroform som elueringsmiddel gir først 400 mg 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-2,2-bis-(fenylthio)-1-indanon med smp. l62°C, og deretter 2 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-2-fenylthio-l-indanon med smp. 86°C.

E ksempel 3 5

1,7 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-2-fenylthio-1-indanon oppløses i 20 ml methanol og tilsettes ved 20°C 4 ml av en 1 n opp-løsning av perselensyre (Lit.: J. Drabowicz, M. Mikolajczyk,

Synthesis 1978, 758) i methanol. Efter 30 minutter tilsettes 30 ml vann, methanol fjernes i vakuum og kryst allisatet avsuges. Man får 1,7 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-2-fenylsulfinyl-l-indanon med smp. 120°C.

Eksempe l 36

600 mg 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-2-fenylthio-l-indanon

i 5 ml eddiksyre med 2 ml 30%-ig hydrogenperoxyd holdes ved QO°C

i 30 minutter» Derpå avkjøles til 20<J>C, 15 ml isvann tilsettes, og krystallisatet avsuges. Omkrystallisasjon fra ethanol gir 400 mg 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-2-fenylsulfony1-1-indanon med smp. 180°C.

Eksempel 37

4,12 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-1-indanon oppløses i 45 ml methanol og 13 ml 1 n natronlut. Ved 5°C tilsettes 0,98 g natriumborhydrid. Efter l6 timer ved 20°C inndampes, tilsettes isvann, nøytraliseres med saltsyre og ekstraheres med kloroform. Vasking av kloroformoppløsningen med vann, inndampning og om-kryst allisas jon av residuet fra toluen gir 3,3 9 5-methylsulfonyl-amino-6-fenoxy-1-indanol med smp. 96°C.

Eksempel 38

1,97 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-l-indanon i 40 ml methanol og 13 ml vann kokes med 1,1 g natriumacetattrihydrat og 1,05 g hydroxylamin-hydroklorid i 6 timer. Avkjøling og avsuging gir 1,8 9 N-(1-hydroxyimino-6-fenoxy-5-indanyl)-methansulfonamid med smp. 2l6°C.

Eksempel 39

3,17 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-l-indanon behandles som i eksempel 48 beskrevet med methoxyamin-hydroklorid. Man får 2,8 g N-(1-methoxyimino-6-fenoxy-5-indanyl)-methansulfonamid med 178°C.

Eksempel 40

3,17 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-l-indanon omrøres i

80 ml methylglycol ved SO°C med 2 g p-toluensulfonsyre-hydrazid med noen få dråper saltsyre i 30 minutter. Avkjøling og avsugning gir 3,74 9 N- 1 -(4-toluensulfonylhydrazono)-6-fenoxy-5-indany1 i - methansulfonamid med smp. 252°c.

Eksempel 4l

3,33 g N-(l-hyd roxyim ino-6-fenoxv-5-indany1)-met hansulfon-amid hydrogeneres i loo ml methanol i nærvær av ammoniakk og 0,5 g nikkel ved 90°C og 75 atm. Efter filtrering og inndampning

renses residuet over en silicagelsøyle (systera: kloroform/methanol, 1/1). Opptagelse i natronlut og surgjøring til pH 6 med eddiksyre gir 715 mg 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-l-indanylamin som acetat med smp. 175°C.

Eksempel 42

a) 35 g l-dimethylaminomethylen-5-nitro-6-fenoxyindan omrøres i 75 timer ved 20°C med 31 g hydroxylamin-O-su.lfonsyre i en

blanding av 250 ml ether, 50 ml dioxan og 250 ml vann.

Efter tilsetning av lOO ml vann fraskilles den organiske fase, vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet om-kryst alliseres fra 2-propanol og gir 20 g 5-nitro-6-fenoxy-indan-l-carbonitril med smp. 78°C. b) 10 g av denne nitroforbindelse hydrogeneres i 95 ml ethanol og 25 ml dioxan i nærvær av 0,9 g palladium på kull (10%).

Filtrering, inndampning og omkrystallisasjon av residuet

fra diisopropylether gir 8 g 5-amino-6-fenoxyindan-l-carbo-nxtril med smp. 108 C.

c) 1,72 g av denne aminoforbindelse i IO ml pyridin omsettes ved -2°C med 1,04 g methansulfonsyreklorid. Efter 3 timer

ved 20°C inndampes, taes opp i kloroform, oppløsningen vaskes med 1 n saltsyre og vann, tørres og inndampes. Om-krystallisas jon av residuet fra 2-propano.l gir 1,54 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxyindan-l-carbonitril med smp. 110°C.

Eksempel 43

3,58 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-2-fenylthio-l-indanon oppløses i 35 ml methanol og 9 ml 1 n natronlut. Ved 5°C tilsettes 680 mg nat riumborhydrid porsjonsvis. Efter 16 timer ved 2o°C innstilles på pH 8,2 med 22 ml 1 n saltsyre, og det utfalte krystallisat (3,50 g) avsuges. Kromatografi over 120 g silicagel med kloroform gir så 2,5 g cis-5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-2-fenylthio-1-indanol med smp. 135°C.

El<s_einpeT_ 44.

a) 47j 3 g 5-fluor-1 -indanon behandles i 3 timer ved 0° til -5°C med 220 ml rykende salpetersyre. Reaksjons blandingen

helles i isvann, ekstraheres med kloroform, og kloroformfasen vaskes nøytral og inndampes. Omkrystallisasjon av residuet fra ethanol gir 20,4 9 5-fiuor -6-nitro-l-indanon med smp. 89°C. b) 20,3 g av denne forbindelse i 130 ml dimethylsulfoxyd behandles i 3 timer vad 50°C med 9,8 g f enol og natriuin-hydrogencarbonat. Inndampning i vakuum, opptagelse av residuet i kloroform, vasking med saltsyre og natronlut, tørr-ing og inndampning og omkrystallisasjon av residuet fra ethanol gir 8}2 g 6-nitro-5-fenoxy-L-indanon med smp. 103°C. c) 10,2 g av denne forbindelse reduseres som beskrevet i eksempel 39c. Man får 5,7 g 6-amino-5-fenoxy-l-indanon med

smp. 133°C

d) 4»57 g av denne forbindelse omsettes med methansulfonylklorid som beskrevet i eksempel 39d. Man får 5,9 g 6-methylsulfonylamino-5-fenoxy-l-indanon med smp. 156°C.

Eksempel 4 5

Analogt med eksempel 38 fåes av 6-methy1sulfonylamino-5-fenoxy-l-indanon-N- (1 -hydroxy imino-5-f enoxy-6-indany 1) -met han-sulfonamid med smp. 200°C.

Eksempel 46

Analogt med eksempel 37 får man fra 6-methylsulfonylamino-5-fenoxy-l-indanon:

6-methylsulfonylam ino-5-f enoxy-1-indano.l med smp. J56°C.

<\>

i

Eksempel L\ J

a) 1,56 g 5-fluor-6-nitro-l-indanon behandles i 28 ml dimethyl-sulf oxyd i 30 minutter ved 20°C med 0,8 g natriumhydrogen-carbonat og 0,88 9 thiofenol. Inndampning i vakuum, opptagelse av residuet i kloroform, vasking med saltsyre og natronlut, tørring, inndampning og omkrystallisasjon av residuet fra ethanol gir 1,27 9 6-nitro-5-fenylthio-1-indanon med smp. l46°c. b) 0,52 g av denne forbindelse reduseres som i eksempel 29c beskrevet. Man får 153 m9 6-amino-5-fenylthio-l-indanon

med smp. 142°C.

c) 250 mg av denne forbindelse omsettes som i eksempel 29d beskrevet med methansulfonylklorid. Man får 270 mg 6-methylsulfonylamino-5-fenylthio-l-indanon med smp. l66°C.

Eksempel 48

0,91 g N-(6-fenoxy-5-indanyl)-methansulfonamid oppløses i

3 ral eddiksyre og 0,72 ml eddiksyreanhydrid, og ved 5-10°C tilsettes en oppløsning av 0,39 9 krom(VI)-oxyd i 0,3 ml vann og 2 ml eddiksyre. Efter 60 timer ved 20°C helles reaksjonsblandingen i vann, og forbindelsen ekstraheres med eddiksyreester. Nøytralvaskning og inndampning av oppløsningen gir en blanding

av forbindelser. Ved kromatografi over silicagel fåes 0,47 g 5-methylsulfonylamino-6-fenoxy-l-indanon med smp. 175°C

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive indanyIderivater med den generelle formel:

   hvor Ar er fenyl eller pyridyl som eventuelt er suostituert med halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller trifluormethyl,

   X er oxygen eller svovel,

   R1 er alkyl med 1-4 carbonatomer som eventuelt er substituert med fluor eller klor, og

   A er en gruppe:

   hvor

   Y er oxo, hydroxyimino, alkoxyimino med 1-4 carbonatomer, fenylhydrazono eller p-toluensulfonylhydrazono,

   Z er hydroxy, amino eller cyano,

   n er 0, 1 eller 2, og

   R2 er fenyl,

   og fysiologisk godtagbare salter med baser eller syrer, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

   hvor Ar, X og A er som ovenfor angitt, kondenseres med et sul fon - syrederivat med den generelle formel:

   hvor R er som ovenfor angitt, og W er halogen eller gruppen R SOpO-, og eventuelt a) ved fremstilling av indanderivater med den generelle formel I hvor A er -COCH2CH2-, oxyderes et indanderivat med den generelle formel I hvor A er -CH2CH2CH2~ eller b) ved fremstilling av indanderivater med den generelle

   omsettes et indanderivat med den generelle formel I hvor A er -COCH2CH2- i nærvær av en sterk base med et disulfid med den generelle formel:

   hvor R2 er som ovenfor angitt,

   og eventuelt oxyderes den erholdte thioforbindelse med den generelle formel I til det tilsvarende sulfoxyd eller sulfon, eller c) ved fremstilling av indanderivater med den generelle formel I hvor Y er hydroxyimino, alkoxyimino med 1-4 carbonatomer, fenylhydrazono eller en p-toluensulfonylhydrazono, kondenseres et indanderivat med den generelle formel I hvor Y er oxo med det tilsvarende oxim eller hydrazon, ellerd) ved fremstilling av et indanderivat med den generelle formel I hvor Z er hydroxy eller amino, reduseres et indanderivat med den generelle fornel I hvor A er

   og at en således erholdt forbindelse eventuelt overføres til et salt derav.