NO125658B

NO125658B -

Info

Publication number: NO125658B
Application number: NO171187A
Authority: NO
Inventors: W Griebstein; R Grabenstetter; J Widder
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1966-12-29
Filing date: 1967-12-28
Publication date: 1972-10-16
Also published as: IT1003503B; CH494034A; DE1668572A1; SE348939B; FR7277M; NL162834B; DK120653B; FR1565412A; NL162834C; BE717257A; FR289F; GB1160640A; AT279051B; FR95095E; DE1668572B2; NL6809107A

Description

Munn- og tannpleiemidler for caries profylaksis.

Nærværende oppfinnelse vedrorer stabile munn- og tannpleiemidler som inneholder et vannopploselig fluorid for forebyggelse av caries.

Med uttrykket "munn- og tannpleiemidler", slik som det anvendes her forstås et produkt som ved sin vanlige bruk ikke er bestemt til å svelges, men beholdes i munnhulen i tilstrekkelig tid til å komme i kontakt med alle dentale overflater. Slike produkter omfatter f.eks. tannpleimidler, munnvann, tyggegummi og dentale forebyggende pastaer og opplosninger for anvendelse på tannlegekontoret.

Det er kjent at visse metallioner kan ha en vesentlig effekt

på den anticariogehe effektivitet for munn- og tannpleiemidler. F.eks. en rekke videnskapelig litteratur viser at bruken av

en kilde for stannoioner i forbindelse med fluorid gir et mer effektivt anticariogent produkt enn det som oppnås med fluo-

rid alene (J.C. Muhler et al. J.A.D.A..51.665 (1965))..

Et av problemene som har utviklet seg ved formuleringen av

munn- og tannpleiemidler som inneholder tinn(II)forbindelser, særlig vandige preparater, er tilbbyeligheten til dette metall å oksydere til sitt hoyere valensstadium, hydrolysere til stannohydroksyd og/eller reagere med andre bestanddeler i preparatet og danne meget stabile komplekser eller meget uopp-løselige forbindelser. Opptreden av en eller flere av forannevnte reaksjoner kan gjore tinnet ikke-reaktivt med dental-emalje. Stannotinn i sin ikke-reaksjonsdyktige tilstand be-tegnes her som "utilgjengelig".

Forskjellige forsok har vært gjort for å holde stannotinn i dental-emalje-reaksjonsdyktig form. F.eks. beskriver U.S.

patent nr. 2.946.725 bruken av et lite opploslig stannosalt slik som stanno-pyrofosfat som et "reservoir" for stannoion i forbindelse med et vannopploselig stannosalt, slik som stanno-fluorid. Etterhvert som stannoionet som avledes fra det opplbselige salt reagerer med dental-emalje eller blir utilgjengelig ved hydrolyse etc, opploser det sparsomme oppløselige stannosalt seg langsomt for å ersatte det forbrukte stannoion. Imidler-

tid hydrolyserer pyrofosfatanionet til ortofosfat ved aldring med det resultat at reservoirevnen for stannopyrofosfat grad-vis avtar.

U.S. patent nr. 3.1o5.798 beskriver et fremskritt overfor forannevnte amerikanske patent som omfatter opprettholdelsen av dental-emalje-reaksjonsdyktig stannotinn ved kompleksdan-nelse av SN(II) ion med en lavere syre til et vannopploselig stannoaldonat. Et lignende forsok på å opprettholde stannotinn i en stabil og tilgjengelig form foreslår bruken av stannokomplekser av hydroksyetylnitrilatdieddiksyre, metahydroksy- benzosyre, 1,2,3-propantrikarboksylsyre, itakonsyre eller eple-syre for dette formål. Disse komplekser karakteriseres ved deres opploselighet i vandig opplosning og styrken av disse komplekser er slik at stannotinn er beskyttet fra inaktiverende påvirkninger, dog ikke så sterk at reaksjon med dental-emal-

je forhindres. Det forannevnte forslag og også forslaget i U.S. patent nr. 3.1o5.798 for å opprettholde stannotinn betegner et kompromiss mellom stabilitet og reaksjonsvillighet, med det resultat at det tinn som leveres av det nevnte kompleks ikke er så tilgjengelig for reaksjon med dental-emalje som tilfel-let vil være med et mindre stabilt kompleks.

Det er nå funnet en annen og mere effektiv måte for å opprettholde reaksjonsvillig stannotinn som omfatter fremskaffelsen av visse lite opploselige organiske stannosalter som langsomt loser seg opp og gir svake stannokomplekser. Disse kompleksene er mere reaksjonsvillige med dental-emalje enn tidligere kjente opploslige komplekser, men anionene er mer stabile overfor hydrolyse enn pyrofosfåtene etter amerikansk patent nr. 2.946.725, hvilket resulterer i storre stabilitet ved aldring. Således kan fordelen ved begge disse eldre forslag for opprettholdelsen av stannotinn realiseres ved nærværende oppfinnelse.

I tillegg til fordelene som stannosaltene etter nærværende oppfinnelse gir fra standpunktet å opprettholde stannotinn i en stabil og reaksjonsvillig form, tjener det også til å forsinke utviklingen av tannsten ved å gripe inn i kalsiumhydroksyapa-tittkrystallveksten. Munn- og tannpleiemidler som inneholder slike salter gir derfor både forbedret virkning med hensyn til anticaries og tannstensdannelse.

Nærværende oppfinnelse vedrorer således et munn- og tannpleiemiddel som inneholder et vannopploselig fluorid, fortrinnsvis stannofluorid, i en mengde tilstrekkelig til å gi fra 100 til 4000 ppm. av fluoridion og med en pH fra 2,5 til 7,0, og mid-let karakteriseres ved at det inneholder fra 0,05 til 5,0 vekts% av et distannosalt av en gem-difosfonsyre med formlen: hvor R1betegner hydrogen, halogen, en hydroksyl-, metoksy-, benzyl eller alkylgruppe med fra 1-12 karbonatomer, og R2betegner hydrogen, halogen, en hydroksyl-, metoksy-, acetyl-, fenyl-, benzyl- eller alkylgruppe med fra 1-12 karbonatomer.

Gem-difosfonsyrer fra hvilke stannosaltene avledes kan f.eks. fremstilles ved alkylering ved de sentrale karbonatomer i te-traalkyl-metan-difosfonater med en alkylhalid i overensstem-melse med fremgangsmåten som er beskrevet av G.M. Kosolopoff i J.Amer.Chem.Soc., 75, 1500 (1953). Foretrukne metoder for fremstilling av alternative gem-difosfonsyrer er beskrevet i de folgende patenter:

U.S. patent nr. 3.213.030

Belgisk patent nr. 672.205

Belgisk patent nr. 691.788

Belgisk patent nr. 684.702

Fremstilling av flere representative stannosalter av gem-di-fosf onsyrer er angitt i de folgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Di-stannosalt av metandifosfonsyre ble fremstilt på folgende måte: 35.2 g 99,8% ren metan-difosfonsyre fremstilt efter metoden angitt i U.S. patent 3.213.030 ble opplost i 1000

ml oksygenfritt destillert vann under en nitrogenskjerm.

81.0 g 93.6% ren SnCl2vannfritt ble derefter opplost i 750 ml oksygenfritt destillert vann under en nitrogenskjerm. SnCl2-opplosningen ble derefter tilsatt til metandifosfonsyre-opplosningen under kraftig omroring. Efter 3 minutters omroring ble utfellingen utvunnet ved filtrering gjennom enBuchner-trakt under en nitrogen-skjerm.Utfellingen ble vasket tre ganger med vannfri aceton hvorefter acetonet ble fjernet ved fordampning. Utbyttet var 76 g og hadde folgende analyse:

EKSEMPEL 2

Di-stannosaltet av etan-l-hydroksy-1, 1-di-fosfonsyre ble fremstilt som folger: 51,6 g etan-l-hydroksy-1, 1-di-fosfonsyre ble opplost i 750 ml oksygenfritt destillert vann, under en nitrogenskjerm. 99.4 g SnC^ (vannfritt, 99% rent) fuktet med 20 ml 12-n HCl ble opplost i 500 ml oksygenfritt destillert vann under en nitrogenskjerm.

SnCl^-opplosningen ble tilsatt til etan-l-hydroksy-1.1-difos-fonsyreopplosningen hurtig og med kraftig omroring. Efter 3 minutters omroring som fulgte tilsetningen ble det ut-

felte salt filtrert av ved anvendelse av et sugefilter under en nitrogenskjerm. Det faste stoffet ble vasket tre ganger med torr aceton. Produkt-utbytte var 5 7.9 g og hadde folgende analyse:

EKSEMPEL III

Di-stannosaltet av etan-1,1-difosfonsyre er,fremstilt ved å omsette en vandig opplosning av etan-1,1-difosfonsyre med en vandig opplosning av SnC^ som i eksemplene I og II ved å anvende en mengde tilstrekkelig til å gi et 2:1 molforhold mellom stannotinn og gem-difosfonsyre.

De folgende forbindelser fremstilles som i de fore-gående eksempler ved å omsette vandige opplosninger av de tilsvarende syrer med SnC^ i mengder tilstrekkelig til å gi et molforhold mellom stannotinn og syre på 2:1.

Distanno propan-2,2-difosfonat

Distanno metanhydroksydifosfonat

Di s t anno di klormety1endi fos fon at

Distanno brommetylendifosfonat

Distanno dibrommetylendifosfonat

Distanno metanfenylhydroksydifosfonat

Distanno butan-1,1-difosfonat

Distanno nonan-5,5-difosfonat

Distanno dekan-1,1-difosfonat

Distanno dodekan-2,2-difosfonat

Distanno tetradekan-3,3-difosfonat

Distanno pentadekan-8,8-difosfonat

Distanno etan-2-hydroksy-l,1-difosfonat

Distanno dekan-1-hydroksy-l,1-difosfonat

Distanno heksan-1-hydroksy-l,1-difosfonat

Distanno metanbenzyldifosfonat

Distanno etan-l-metoksy-1,1-difosfonat

Distanno metoksymetylendifosfonat

Nærværende oppfinnelse omfatter et munn- og tannpleiemiddel for forebyggelse av caries som inneholder et vannopploselig fluorid og et stannosalt av en gem-difosfonsyre slik som foran beskrevet. Skjont ethvert av distanno gem-difosfonatene som omfattes av

den generelle formel kan brukes her, er distanno-metandifosfonat og distanno-etan-l-hydroksy-1,1-difosfonat (i det folgende betegnet som Sn2MDP, henholdsvis S^EHDP) spesielt foretrukket.

En lang rekke fluorider kan brukes i preparatene efter nærværende oppfinnelse. Særlig kan ethvert vannopploselig fluorid som har evne til å gi minst 25 ppm. fluoridion i vandig opplosning brukes for å oppnå oppfinnelsens fordeler.

Blant de fluoridsalter som er egnet for anvendelse ved nærværende oppfinnelse er de folgende:

UORGANISKE FLUORIDER

ORGANISKE FLUORIDER

Heksylamin-hydrofluorid

Laurylamin-hydrofluorid

Myristylamin-hydrofluorid

Dekano1ami n-hydrofluor i d

Oktadecenylamin-hydrofluorid

Myristoksyamin-hydrofluorid

Dietylaminoetyloktoylamid-hydrofluorid Dietanolaminoetyloleylamid-hydrofluorid Dietanolaminopropyl-N<1->oktadecenylamin-dihydrofluorid

l-etanol-2-heksadecylimidazolin-dihydrofluorid Oktoyletanolamin-hydrofluorid

Disse forbindelser i denne klasse som inneholder minst en hydro-karbonradikal slik som alkyl, alkylol, alkenyl eller alkylen-radikal med 8-20 karbonatomer er spesielt foretrukket for anvendelse i preparater efter nærværende oppfinnelse på grunn av deres overflateaktive egenskaper. Disse og andre anvendelige amin-hydrofluorider såvel som en fremgangsmåte for deres fremstilling er beskrevet av Schmid et al. i U.S. patent 3.083.143.

(II) Forbindelser med formel (HOC H„ ) N+(C H„ + . F~

x 2x n y 2y+l 4-n

hvor x og y hver er indekser fra 1 - 4 og n er en indeks fra 1 - 3, Slike forbindelser omfatter, f.eks. dimetyldietanolammonium-fluorid, trimetyletanolammoniumfluorid og metyltrietanolammonium-fluorid. Ytterligere eksempler og metoder for å fremstille disse forbindelser finnes iU.S. patent 3.235.459.

(III) Vannopploselige addisjonsforbindelser av aminosyrer og flussyre eller fluorider: Eksempler på denne klasse fluorider omfatter:

Betain-hydrofluorid

Sarkosin-stanno-fluorid

Al anin-stanno-fluorid

Glycin-kalium-fluorid

Sarkosin-kalium-fluorid

Glyein-hydrofluorid

Lysin-hydrofluorid

Al anin-hydrofluorid

Betain-zirkonium-fluorid.

Ytterligere anvendelige eksempler for denne klasse forbindelser såvel som en fremgangsmåte for deres fremstilling er beskrevet i kanadisk patent 594.553.

Mengden av fluoridsalt som brukes i preparatene efter nærværende oppfinnelse må være tilstrekkelig til å gi minst ca. 25

deler fluoridioner pr. million deler totalt preparat. Ekstremt store mengder fluoridioner synes ikke å oke forbindelsens onskede egenskaper og kan forårsake at den har giftige egenskaper. Folgelig inneholder preparatene efter nærværende oppfinnelse ikke mer en 4000 deler fluorion pr. million deler totalt preparat, og i tilfelle av tannpleiepreparater ikke mer enn ca. 3000 deler pr. million.

Distanno gem-difosfonat kan utgjore fra 0.05 til 5.0 vektsprosent av preparatene ifolge oppfinnelsen. Mindre enn 0.05% er ikke tilstrekkelig til å gi effektive nivåer for reaksjonsdyktig stannotinn under den vanlige levetid for produktet. Mer enn 5.0% av denne komponent vil gi en astringerende smak og forårsake smakstilsetningsproblemer. Fortrinnsvis anvendes distanno gem-difosfonatene i konsentrasjon innen området 0.1 til 1.0 vektsprosent.

Fortrinnsvis anvendes stannofluorid som en ytterligere kilde

for stannotinn og i en mengde tilstrekkelig til å gi minst 300 ppm. stannotinn og ikke mer enn 4000 ppm fluoridion. Imidlertid kan alt stannotinnet som inneholdes i disse preparatene, stamme f-a stanno gem-difosfonatene. Under enhver om-stendighet kan det totale stannotinninnhold være fra 15 til 10.000 ppm og det foretrukne området er fra 50 til 8000 ppm.

Det vil være klart for fagmannen på området at munn- og tannpleiemidler ifolge nærværende oppfinnelse også kan fremstilles ved å tilsette en gem-difosfonsyre som her definert til et vannopploselig stannosalt slik som stannofluorid eller stannoklorid for å danne et tilsvarende distanno gem-difosfonat in situ.

pH for preparatene ifolge nærværende oppfinnelse ligger mellom 2.5 til 7, og det foretrukne området er fra 4 til 6.5. Over pH ca. 7 kan tap av tilgjengelig stannoioner for reaksjon med emalje være for hurtig og visse smakstilsettende stoffer,

særlig estere, odelegges hurtig. En for lav pH, under 2.5,

gir en astringerende smak som ikke tiltaler de fleste. Den akselererer også hydrolysen av visse skummende midler og gir derved en ubehagelig"fettsyresmak" og reduserer mengden av skum som oppnås ved bruk. Dessuten, pH-verdier under 2.5 har tendens til å forårsake korrosjon av metalltuber i hvilke preparatet kan være lagret, og ha tendens til å hydrolysere andre komponenter slik som kondenserte fosfater hvis disse brukes som slipemidler. Slik hydrolyse kan nedsette tilgjengeligheten av stannoioner ved

å gi anioner med hvilke de kan danne meget stabile komplekser eller med hvilke de kan felles ut som meget,uopploselige forbindelser.

Foruten de vanlige komponentene som er beskrevet her

kan preparatene efter nærværende oppfinnelse inneholde de vanlige bestanddeler i tannpleiemidler, munnvann etc. F.eks. inne-

holder tannpasta vanligvis et slipe-middel, skummende middel, bindemiddel, fukte-middel, smaksettende og sotende materiale.

Slipemidlene skulle fortrinnsvis være relativt uopploselige og relativt stabile ved de pH-områder som er angitt. De skal ikke være for slipende, slik at tannoverflåtene ikke ripes eller uheldig påvirker dentinet, men de skal ha akkurat tilstrekkelig slipende evne til å rense tennene. Ved utforelsen av nærværende oppfinnelse kan ethvert slipemiddel brukes som har disse egenskaper og er tilstrekkelig forenbart med stannoion og fluoridion.

Foretrukne slipemidler for anvendelse i de fluoridholdige tannpleiemidler i nærværende oppfinnelse omfatter de uopploselige kondenserte fosfater og de vann-ugjennomtrengelige kryssbundne, termoherdende harpikser. Eksempler på slike uopploselige kondenserte fosfater omfatter kalsium-pyrofosfat, uopploselig hoyt polymerisert kalsium-polyfosfat, noen ganger kalt kalsium-polymetafosfat, og uopploselig hoyt polymerisert natrium-polyfosfat, noen ganger kalt uopploselig natrium-metafosfat. Eksempler på brukbare harpiksslipemidler er de partikkelformede kondensasjonsproduktene av formaldehyd med melamin og/eller urea, og andre mer fullstendig beskrevet i U.S. patent 3.070.510. Blandinger av slipemidler kan også brukes.

Den totale mengde slipende midler i tannpleien ifolge nærværende oppfinnelse kan variere fra 0.5 til 95 vektsprosent av tannpleiemidlene. Fortrinnsvis inneholder tannpasta fra 20 til 60 vektsprosent, og tannpulveret inneholder fra 60 til 95 vektsprosent .

Tannpleiemiddel inneholder vanligvis skummende middel, skjont disse er ikke kritiske ved utforelsen av nærværende oppfinnelse. Ethvert av de vanlig skummende midler kan brukes, hvis de

er stabile i rimelig grad og danner skum innen pH-området, for preparatene efter oppfinnelsen. Eksempler på egnede skummende midler omfatter vannopploselige alkylsulfater som har alkylgrup-per med fra ca. 8 til 18 karbonatomer, slik som natriumkokosnott-monoglyserid-sulfonat, salter av fettsyreamider av taurider, slik som natrium-N-metyl-N-palmitoyl-taurid, salter av fettsyreestere av isetionsyre og i det vesentlige mettede alifatiske acylamider av mettede alifatiske monoaminokarboksylsyrer med fra 2-6 karbonatomer og i hvilke acylradikalet inneholder 12 til 16 karbonatomer,

slik som natrium-N-lauroyl-sarkosid. Blandinger av to eller flere skummende midler kan også brukes.

Skummende midler kan anvendes i preparatene i nærværende oppfinnelse i en mengde på fra 0.5 til 5.0 vektsprosent av det totale preparat.

Ved fremstilling av tannpastaer er det nodvendig å tilsette noe fortykkende materiale. Foretrukne fortykningsmidler er vannopploselige salter av celluloseetere slik som natriumkarboksymetyl-hydroksyetylcellulose. Naturlige gummier, slik som karayagummi, arabisk gummi og tragakantgummi kan også brukes som fortykkende middel, men kan ha tendens til å forårsake uonskelig lukt eller smak i noen formuleringer. Kolloidalt magnesiumaluminiumsilikat eller findelt silisiumoksyd kan brukes som en del av det fortykkende middel for forbedring av tekstur.Fortykkende midler kan brukes i en mengde på ca. 0.5 til 5.0 vektsprosent av tannpasta for å gi denne en tilfredsstillende form.

Egnede fuktemidler omfatter glyserin, sorbitol og andre flerverdige alkoholer. Fuktemidlene kan utgjore opptil ca.

35% av tannpastasammensetningen.

Munn- og tannpleiemidler kan videre inneholde små mengder av smakstilsettende midler, slik som vintergrontolje, pepper-mynteolje, sassafrasolje og anisolje. Små mengder av sotende midler, slik som sakkarin, dekstrose, levulose og natriumcykla-mat tilsettes også hensiktsmessig til slike preparater.

Flere utforelsesformer for tannpasta efter nærværende oppfinnelse blir fremstilt ved anvendelse av vanlige blandemetoder og undersdkelser på stabilitet og for tilgjengelighet for reaksjon med dentalemalje.

Stabiliteten for tannpasta ved aldring med hensyn til å tilfore emalje reaksjonsvillig stannotinn ble målt ved en aksellerert aldringsprove som utfores på folgende måte: En prove inkuberes ved en temperatur på 50°C og efter angitt tidsintervall bestemmes opploselig stannotinn-konsentrasjon ved å blande 1 del tannpasta med 3 deler destillert vann i 10 minutter. De faste stoffer fjernes derefter ved sentrifugering i 30 minutter ved 12.000 omdreininger pr. min. og stannotinn-konsentrasjonen i en alikvot del av den ovenstående væske bestemmes jodometrisk. En annen del av proveeksemplet justeres derefter og holdes ved pH 6.2, blandes med vann (1 del pasta til 3 deler vann) i 1 time, sentrifugeres som foran nevnt og en annen analyse på stannotinn foretas. Da okning av pH til dette nivå resulterer i oppløsningen av alt av den uopploste andel av distannosaltet, gir den annen verdi et mål for"reservoir"-virkningen av disse salter. Resultatene gjengis i det folgende som deler pr. million opploselig stannotinn.

Anticariespotensialet for munn- og tannpleiemidlene efter nærværende oppfinnelse ble målt ved"ESR prove" (emaljeoppldsnings-reduksjon). Formålet med denne proven er å bestemme kjemisk reduksjon for oppldseligheten for dentalemalje ved behandling med en opplosning eller behandlingsmiddeloppslemming.

Proven utfores på friske mennesketenner, vanligvis jeksler, fortenner og hjørnetenner. Tennene renses og poleres og rottene kuttes derefter av ca. 6 mm under emaljens laveste punkt.

Hver del av en tann som synes skadet dekkes med blå innleggsvoks. Tennene monteres i hoye begerglass i 180 ml i hvilke bunnen er dekket med blå innleggsvoks. Tennene monteres i dentalsement slik at bare intakt dentalemalje utsettes.

Forsøkene utfores i 6 begre med hver 6 tenner. Tennene forberedes ved å innfore ca. 100 ml 0.1-n melkesyre (laktat) buffer ved pH 4.5 i begeret med tennene og rbre om oppløsningen med en konstant hastighet (1725 omdreininger pr., min.) i 2 1-timers perioder og fornye bufringen efter hver 1-times periode.

Forsøkene utfores med tennene neddykket med omtrent

sin halve lengde i et vannbad av konstant temperatur på 37°c.

De preparerte tannsett anbringes i klemmer som holder dem i

denne hoyde i badet. Den konstante motorhastighet senkes slik at

omroringspropellen er ca. 1.25 cm over tennene i begeret, og propellen holdes i denne hoyde under proven. En alikvot del på 40 ml laktatbuffer tilsettes til det monterte tannsett og omroreren startes. Efter 15 minutter fjernes laktatbufferen og bevares for analyse, og de monterte tannsett renses tre ganger i destillert vann og erstattes i vannbad til behandlingstrinnet.

En 15 g porsjon av provetannmidlet blandes med ca. 45 ml vann og denne blandingen sentrifugeres i 15 minutter. En alikvot del på 40 ml av den ovenstående væske fra den sentrifugerte tann-middeloppsiemming tilsettes til tennene og omroreren startes. Efter utlbp i 5 minutter stoppes omroringen og behandlingsopplos-ningen fjernes. Tennene renses i destillert vann og tilsettes en annen 40 ml laktatbuffer omrort ved 1725 omdreininger pr. min i 15 minutter. Denne efterbehandlingslaktatopplosning og forbehandlingslaktatopplosning analyseres på fosfor under anvendelse av metoden efter Martin ogDoty. Den prosentvise reduksjon av emalje i opplosningen settes opp som differansen mellom mengden av fosfor i forbehandlingen og etterbehandlingen av laktatbufferopplosningene dividert med mengden av f osf or i for-behandlingskaktatbufferopplosningen.

Sammensetninger av forskjellige tannpastaer efter nærværende oppfinnelse er angitt i tabell I og aldring og ESR data som er oppnådd er gjengitt i tabell 2.Tallene angitt i tabell 1 henviser til konsentrasjon i vektsprosent. De numeriske verdier i tabell 2 (bortsett fra ESR og pH-verdier) angir ppm. av opploselig stannotinn, idet det i fbrste linje for hver tannpasta er angitt mengden ved tannpastaens opprinnelige pH-verdi som er angitt i parentes, og i den andre linje mengden etter innstil-ling til den i samme linje angitte pH-verdi.

Efter aldring ved 50°C gir kontrollpreparatet angitt i tabell 1 de folgende verdier:

Det vil sees at Sn (II) nivået i kontrollpreparatet ble redusert med over 50% efter bare 2 dagers lagring. Efter 7 dagers lagring ved 50°C ble Sn (II) nivået for kontrollen redusert til mindre enn 1/10 av sin opprinnelige verdi. En tilsvarende reduksjon iESR-verdien sees ved den lagrede kontrolltannpasta.

Tannpastaene efter foranstående eksempler gir på den annen side et relativt konstant nivå av Sn (II) efter lagring, selv under disse kraftige lagringsbetingelser selv for lengre perioder (28 dager). ESR-verdiene som vises foran for flere av eksemplene, sees å være i det vesentlige like efter denne lagringsperioden.

Tannpastaene efter eksemplene IV og v gir betraktelige reduk-sjoner i dental-kalkstensdannelse i sammenligning med kontrollpreparatet når det anvendes på vanlig måte.

Andre munnpleiemidler efter nærværende oppfinnelse settes sammen som folger:

EKSEMPEL XXI

Et munnvannpreparat fremstilles ved å blande de folgende komponenter under anvendelse av vanlige midler:

For bruk fortynnes dette preparat ved å tilsette 2 ml av konsentratet til 20 ml vann. Dette preparatet inneholder hoye nivåer av dentalemalje reaksjonsdyktig Sn (II) over vesentlige tids-perioder og gir en vesentlig reduksjon av emaljeopploselighet, selv efter lagring. Således gir dette preparat et effektivt middel for forebyggelse av caries når det anvendes på vanlig måte to eller flere ganger daglig.

Distannoetan-l-hydroksy-1,1-difosfonat efter dette eksempel

kan er-stattes med distanno-propan-2,2-difosfonat, distanno-metanhydroksydifosfonat, distanno-diklormetylendifosfonat, di-stannobrommetyldifosfonat, eller distannometanfenylhydroksydi-fosfonat i mengder tilstrekkelig til å gi ekvivalent Sn (II) nivåer med gode resultater.

EKSEMPEL XXII

Et annet munnvannpreparat efter oppfinnelsen sammensettes som folger:

Dette munnvann inneholder effektive konsentrasjoner emalje-reaksjonsdyktig stannotinn over en tidsperiode på flere måneder. Når det anvendes på vanlig måte i ufortynnet form reduseres dette preparatet vesentlig emaljeopploselighet og opptredenen av

.caries.

Distanno-nonan-5,5-difosfonat, distanno-dekan-1,1-difosfonat, distanno-dodekan-2,2-difosfonat, distanno-tetradekan-3,3-difosfonat eller distanno-butan-1,1-difosfonat kan brukes i stedet for distanno-metan-difosfonat med sammenlignbare resultater.

EKSEMPEL XXIII

En tyggegummi fremstilles med den folgende sammensetning.

Dette preparat gir et effektivt middel for forebyggelse av

caries når det tygges på vanlig måte. Tilstrekkelig stanno- og fluoridion kan ioniseres i lopet av tygging i spyttet for å redusere opploseligheten av dentalemalje.

Dette preparat beholder hoye nivåer aktivt Sn (II), selv efter langvarige lagringer.

Distanno-pentadekan-8,8-difosfonat som anvendes i dette

preparat kan erstattes med distanno-etan-2-hydroksy-l,1-difosfonat, distanno-dekan-l-hydroksy-1,1-difosfonat, distanno-metanbenzyldifosfonat, distanno-etanrl-metoksy-l,1-difosfonat eller distanno-metoksy-metylendifosfonat med intet vesentlig tap i stabilitet eller effektivitet.

Distanno-gemwdifosfonat som anvendes i hvert av de foregående eksempler kan også erstattes med distanno-etan-l-acetyl-1,1-difosfonat eller propan-1,3-difenyl-2,2-difosfonsyre med gode resultater.

Claims

1. Munn- og tannpleiemiddel omfattende et vannopploselig fluorid, fortrinnsvis stannofluorid, i en mengde tilstrekkelig til å gi fra 100 til 4000 p.p.m. av fluoridion og med en pH fra 2,5 ti17,0, karakterisert ved at det inneholder fra 0,05 til 5,0 vektsprosent av et distannosalt av en gem-difosfonsyre med formelen,

hvor betegner hydrogen, halogen, en hydroksyl-, benzyl-, metoksy-, eller alkylgruppe med fra 1-12 karbonatomer og R2 betegner hydrogen, halogen, en hydroksyl-, acetyl-metoksy-, fenyl-, benzyl- eller alkylgruppe med fra 1-12 karbonatomer.

2. Munn- og tannpleiemiddel etter krav 1, karakterisert ved at det som distannosalt anvendes distanno-metandifosfonat.

3. Munn- og tannpleiemiddel etter krav 1, karakterisert ved at det som distannosalt anvendes distanno-eten-l-hydroksy-1,1-difosfonat.