NO121295B

NO121295B -

Info

Publication number: NO121295B
Application number: NO166579A
Authority: NO
Inventors: H Chaumont
Original assignee: Saint Gobain
Priority date: 1966-01-27
Filing date: 1967-01-26
Publication date: 1971-02-08
Also published as: NL6700601A; SE325676B; DE1596384B2; LU52883A1; GB1141829A; BE693317A; NL154475B; US3532481A; FR91499E; DE1596384A1

Description

Fremgangsmåte, med modifikasjoner, til fremstilling av 10 - substituerte-1 -azaf entiaziner.

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåte til fremstilling av nye 10-substituerte-l-azafentiaziner (og salter derav) som har verdifulle terapeutiske egenskaper.

De terapeutiske aktive stoffer som det dreier seg om (og disses salter) har den alminnelige formål

hvor R og R' er like eller forskjellige og representerer vannstoff, halogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, og trihalogen-(lavere alkyl); hvor n er et positivt, helt tall mindre enn 4; A er lavere alkylen, eller hydroksy- (lavere alkylen) eller okso-(lavere alkylen) f. eks.

; og B er et

kvelstoffholdig radikal med mindre enn 12 kullstoffatomer, som f. eks. amino, (lavere alkyl) amino, di(lavere alkyl)amino, (hydroksy-lavere alkyl)amino, di-(ihydroksy-lavere alkyl)amino, piperidyl [som piperidi-no, 2-piperidyl, 3-piperidyl eller 4-piperidyl], (lavere alkyl)piperidyl [f. eks. 2, 3 eller 4-(lavere alkyl)piperidino, eller 2, 3 eller 4- (N-lavere alkyl)piperidyl]; di-(lavere alkyl)piperidyl (f. eks. 2,4-, 2,6- eller 3,5-di(lavere alkyl)piperidino, eller 2, 3 eller 4-

(N-lavere alkyl-2, 3 eller 4- lavere alkyl) - piperidyl; (lavere alkoksy)piperidyl; pyrrolidyl; (lavere alkyl) pyrrolidyl; di" (lavere alkyl)pyrrolidyl; (lavere alkoksy)pyrrolidyl; morfolinyl [dvs. morfolino-, 2-morfolinyl- eller 3-morfolinyl]; (lavere alkyl) - morfolinyl; di(lavere alkyl)morfolinyl; (lavere alkoksy)morfolinyl; tiamorfolinyl, (lavere alkyl) tiamorfolinyl; di (lavere alkyl)-tiamorfolinyl; (lavere alkoksy)tiamorfolinyl; piperazyl; (lavere alkyl)piperazyl; di-(lavere alkyl)piperazyl, og (lavere alkoksy) piperazyl. De her anvendte uttrykk «lavere alkyl», «lavere alkoksy», «lavere alkylen», «hydroksy-(laverealkylen)» og «ok-so-(lavere alkylen)» skal innbefatte både rette og forgrenede kjederadikaler.

De salter av 1-azafentiaziner som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen inn-befatter syreaddisjonssalter, spesielt så-danne som er ikke toksiske. Blant syrer som kan anvendes til fremstilling av syre-addisjonssaltene kan nevnes anorganiske syrer som halogenvannstoffsyrer (f. eks. klorvannstoff- eller bromvannstoffsyre), svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, borsyre, og organiske syrer som oksalsyre, vinsyre, sitronsyre, eddiksyre og ravsyre.

De i henhold til oppfinnelsen fremstilte 10-amino-alkyl-l-azafentiaziner og deres

syreaddisjonssalter er terapeutisk virksomme forbindelser som kan anvendes både som antihistaminiske og atarktiske eller beroligende midler. Således har 10-(2-di-metylamino-etyl)-l-azafentiazin-hydroklorid mange ganger større aktivitet enn 10-(2-dimetyl-amino-l-propyl)fentiazin-

hydroklorid, og det kan gis peroralt på samme måte som den sist nevnte forbindelse, for behandling av alergiske sykdom-mer. Doseringen for slike behandlinger må naturligvis avpasses under hensyntagen til 1-azafentiazinets større aktivitet. Hvis man f. eks. anvender 10-(3'-dimetylaminopropyl)-1-azafentiazin-hydroklorid på samme

måte som 10-dimetylaminopropyl-2-klor-fentiazin, og i passende dosering, oppnås den samme beroligende virkning.

Fremgangsmåten for fremstilling av 10-aminoalkyl-l-azafentiaziner i henhold til oppfinnelsen kan illustreres ved følgen-de likninger:

I henhold til det første trinn av fremgangsmåten blir en 2-aminobensoltiol (forbindelsen I) kondensert med et 2-halogen-3-nitiropyridin (forbindelslen II) så det dannes et 2-(2'-aminofenyltio)-3-nitropyridin (forbindelsen III). Dette arbeidstrinn skjer fortrinsvis ved at man blander 2- aminobensoltiol og 2-halogen-3-nitropyridin i omtrent støkiometriske mengder og i nærvær av en base f. eks. et alkalihydrok-syd (eksempelvis KOH), et alkalikarbonat eller et alkalialkoholat (f. eks. natriumal-koksyd). Reaksjonen kan foregå ved en hvilken som helst temperatur fra romtemperatur til koking med tilbakeløpskjøling. Det derved dannede 2-(2'-aminofenyltio)-3- nitro-pyridin kan utvinnes ved f. eks. filtrering.

Blant 2-aminobensoltioler som kan an-c

i

vendes i dette trinn av prosessen er: 2-aminobensoltiol, 2-amino-X-halogenben-soltiazoler (spesielt slike hvor halogenet er klor eller brom) f. eks. 2-amino-4-klor-bensoltiol, 2-amino-4-brom-bensoltiol, 2-amino-3-klorbensoltiol, 2-amino-5-klor-bensoltiol og 2-amino-6-klorbensoltiol; 2-amino-X,X'-dihalogenbensoltioler: 2-amino-X-hydrosybénsoltioler; 2-amino-X-(lavere alkyl)bensoltioler (spesielt de hvor det' lavere alkyl er metyl eller etyl), for eksempel 2-amino-4-metylbensoltiol,

2-aimino-4-etylbensoltiol, 2-amino-3-metyl-bensoltiol, 2-amino-5-metylbensoltiol og 2-amino-6-metylbensoltiol; 2-amino-X,X'-di(lavere alkyl)bensoltioler; 2-amino-X,X',X"-tri (lavere alkyl) bensoltioler; 2-amino-X-halogen-X'-(lavere alkyl)benzol-tioler; 2-amino-X-(lavere alkoksy)bensol-

tioler (særlig slike hvor det lavere alkoksy er metoksy), 2-amino-X,X'-di(lavere alkoksy)bensoltioler, og 2-amino-X-(lavere alkyl)-X'-(lavere alkyl) bensoltioler. [X, X' og X" representerer naturligvis andre stillinger i bensolkjernen enn 1- og 2-stillingene].

De 2-halogen-3-nitropyridiner som anvendes i det første trinn av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er fortrinsvis 2-jod-, 2-brom og spesielt 2-klor -3-nitropyridiner. Som eksempler på slike kan nevnes: 2-klor-3-nitropyridin, 2-klor-X-halogen-3-nitropyridiner (særlig slike hvor halogenet er klor) f. eks. 2,5-diklor-3-nitropyridin og 2,6-diklor-3-nitropyridin, 2-klor-X-hydroksy-3-nitropyridiner, 2-klor-X-(lavere alkyl)-3-nitropyridiner (særlig de hvor det lavere alkyl er metyl eller etyl) f. eks. 2-klor-3-nitro-4-pikolin, 6-klor-5-nitro-2-pikolin, 6-klor-5-nitro-3-pikolin, 2-klor-3-nitro-4-etylpyridin, 2-klor-3-nitro-5-etyl-pyridin, og 2-klor-3-nitro-6-etyl-pyridin; 2-klor-X,X'-di(lavere alkyl)-3-nitro-pyridiner (særlig slike hvor det lavere alkyl er metyl eller etyl) for eksempel 6-klor-5-nitro-2,4-lutidin og 6-klor-5-nitro-3,4 lutidin; 2-klor-X-halogen-X'-(lavere alkyl)-3-nitropyridiner (særlig slike hvor halogenet er klor og det lavere alkyl er metyl eller etyl), 2-klor-X-(lavere alkoksy)-3-nitropyridiner, 2-klor-X-(lavere alkyl)-X'-(lavere alkoksy)-3-nitropyridiner, og 2-klor-X,X',X"-tri(lavere alkyl)-3-nitro-pyridiner. [X, X' og X" representerer naturligvis andre stillinger i pyridinkjernen enn 2- og 3-stillingene].

I henhold til det neste trinn i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir det 2- (2'-aminof enyltio) -3-nitropyridin (forbindelsene III) som er dannet i det første arbeidstrinn cyklisert og rearrangert ved behandling med alkali så det dannes et 1-azafentiazin (forbindelsen VI), som er en ny forbindelse. [1-azafentiazin kan også kalles 10-H-pyrido-[3,2-b] [1,4] bensotiazm, men betegnes i det følgende for enkelhets-skyld med det første, mere konsise navn].

Denne cyklisering og reagering kan ut-føres i ett, to eller tre trinn, alt etter reak-sjonsforholdene. Hvis f. eks. forbindelsen III behandles med to ekvivalenter alkali, f. eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, får man direkte en forbindelse VI, men med forholdsvis lite utbytte. Hvis en forbindelse III behandles med et acyleringsmiddel, f. eks. med et syreanhydrid (R"C0)2O eller et acylhalogenid (R"CO-halogen), fortrinsvis et klorid, hvor R" er et organisk radikal som f. eks. et kullvannstoffradikal som inneholder mindre enn 10 kullstoffatomer (f. eks. lavere alkyl, aryl eller aralkyl), dannes det tilsvarende N-acylerte derivat (forbindelsen IV). Denne reaksjon utføres mest fordelaktig ved at forbindelsen III behandles med et karbonsyreanhydrid (best et anhydrid av en lavere fettsyre, som f. eks. eddiksyreanhydrid) fortrinsvis i nærvær av en katalysator som f. eks. en organisk base (f. eks. pyridin eller kollidin) eller et karbonylklorid (f. eks. et klorid av en lavere fettsyre, som acetylklorid. De således dannede forbindelser IV kan så enten direkte omdannes til forbindelsene VI ved behandling med to ekvivalenter alkali eller, fortrinsvis, omdannes til det tilsvarende, nye 10-acylerte-l-azafentiazin (forbindelsene V) ved å behandles med en ekvivalent alkali. Begge disse reaksjoner blir fortrinsvis utført i et organisk oppløsnings-middel for alkaliet (best i en fortynnet oppløsning). Alkoholer og ketoner er egnede oppløsningsmidler. Da cykliseringen og rearrangeringen foregår hurtig og man øn-sker å avslutte reaksjonen raskt for derved å minske muligheten for uønskede si-de-reaksjoner, bør oppløsningsmidlet være flyktig og således lett kunne fjernes fra reaksjonsblandingen ved destillering eller fordampning. Blant egnede flyktige opp-løsningsmidler kan nevnes de lavere alka-noler, (f. eks. etanol) og di-(lavere alkyl)-ketoner (f. eks. aceton). Forbindelsene V blir deretter hydrolysert ved å behandles enten med en syre (f. eks. saltsyre) eller en base (f. eks. natriumhydroksyd) hvorved man får det tilsvarende 1-azafentiazin (forbindelse VI).

Disse nye 1-azafentiaziner (forbindelser VI) blir deretter omdannet til deres 10-substituerte derivater (forbindelser VII) ved hjelp av en eller annen blant flere forskjellige metoder. Således kan man la det 10-usubstituerte utgangsstoff reagere med et amino-(lavere alkyl)-halogenid hvor halogenet er jod, brom eller klor (fortrinsvis klor) i nærvær av en syreoppfanger, f. eks. et alkalimetall, et alkalialkoholat, et alkalihydrid eller fortrinsvis et al-kaliamid (f. eks. natriumamid), hvorved man direkte får forbindelsene VII. Man kan også la det 10-usubstituerte utgangsstoff reagere med det amin (lavere alkanoyl)halogenid slik at man får 10-aminoalkanoylderivatet som, om det ønskes, ved behandling med litium-aluminiumhydrid kan reduseres til forbindelsene VII, eller alterna-tivt kan 10-aminoalkanoylderivatet erhol-des ved å la den 10-usubstituerte forbindelse réagere med et halogen-acyl-halogenid

(f. eks. kloracetylhalogenid), hvoretter det resulterende 10-halogen-acyl-derivat behandles med et passende amin. Ennvidere kan det 10-usubstituerte utgangsmateriale reageres med et epoksy-amino (lavere al-kan) i nærvær av en syreoppfanger, hvorved det direkte dannes forbindelser VII, i hvilke A-radikalet er et hydroksy-lavere alkylen. Videre kan den 10-usubstituerte utgangsforbindelse reageres med et akrylnitril, hvorved det dannes et 10-cyan-lavere akryl-1-azafentiazin, som med litium-aluminiumhydrid kan reduseres til et 10-primært-amino (lavere alkyl)-l-azafentiazin(forbindelse VII hvor B er amino), som om det ønskes kan omdannes til et 10-se-kundært- eller tertiært amino (lavere alkyl)-1-azafentiazin. Ennvidere kan det 10-usubstituerte utgangsmateriale reageres med en forbindelse som har formelen R'"-O-A halogen, hvor R'" er et organisk radikal, slik som et aromatisk radikal (eksempelvis fenyl) eller et heterocyklisk radikal (f. eks. tetrahydropropanol), hvorved det dannes et 1-azafentiazin som har en 10-R'" -O-A substituent. Det sistnevnte kan deretter enten direkte omdannes til et 10-halogen(lavere alkyl)-substituert 1-azafentiazin ved behandling med aluminiumklorid i svovelkullstoff eller ved at det først omdannes til et 10-hydroksy(lavere alkyl)-substituert-azafentiazin ved hydrolyse med saltsyre i alkohol og deretter til 10-halogen (lavere alkyl) derivat ved å halogeniseres med et tionylhalogenid (f. eks. tionylklo-rid). Deretter blir 10-halogen(lavere alkyl)-1-azaf entiazinet kondensert med et amin av formelen BH i nærvær av en syreopptaker, hvorved forbindelsene VII dannes.

De fri baser, forbindelsene VII, kan deretter hvis det ønskes omdannes til syreaddisjonssalter ved å behandles med en ønsket syre. Dette skjer fortrinsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, uten til-stedeværelse av vann, derved at en forbindelse VII behandles med en eller to ekvivalenter syre, hvorved mono- resp. di-addi-sjonssaltet dannes.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De tre første eksempler angir fremgangsmåter til fremstilling av 2-(2'-aminof enyltio) -3-nitropyridiner: Eksempel 1.

2-( 2'- amino f enyltio) - 3- nitropyridin.

Til en oppløsning av 250 g (2,0 mol) 2-aminobensoltiol i 1 liter metanol gjennom hvilken det er blitt diffundert kvelstoff i 15 minutter, settes det dråpevis

(1/2 time) og under omrøring en oppløs-ning av 132 g (2 mol) 35 pst.'s kaliumhydroksyd i 1 liter 95 pst.'s< alkohol. Temperatu-ren, som var blitt holdt på 5—10° C, får nå stige til 15° C, og under kraftig omrøring tilsettes det gradvis (2 timer) en oppløs-ning av 315 g (2 mol) 2-klor-3-nitropyridin i 3 liter varm alkohol. Etter ytterligere 1 times omrøring blir reaksjonsblandingen avkjølt til 0°, og omrøres kortvarig (15 min.) og produktet filtreres fra pg vaskes ved å omrøres med 1,5 liter koldt vann;

smp. 1:24—125°. Utbyttet er ca. 477,5 g (96 pst.).

Analyse beregnet for CnHmNsO^S: c = 53,42, H = 3,66; N = 16,99; N. E. = 247,3. Funnet: C = 53,74; H = 3,92; N = 13,63;

N. E. = 245.

Eksempel 2.

2-( 4'- klor- 2'- aminof enyltio) - 3- nitropyridin.

Ved å anvende 2 mol 2-amino-4-klor-bensoltiol [kfr. Lankelma og Kanuf; J. Am. Ohem. Soc, 53, 309, (1931)] i stedet for 2-aminobensoltiol i eks. 1, får man 2-(4'-klor-2'-aminofenyltio)-3-nitropyridin med godt utbytte.

Eksempel 3.

2-( 2'- amino f enyltio)- 6- klor- 3- nitropyridin.

Til en oppløsning av 25 g 2-aminobensoltiol i 100 ml metanol, gjennom hvilken det er blitt ledet kvelstoff, settes det dråpevis en oppløsning av 13,2 g kaliumhydroksyd i 100 ml 95 pst.'s etanol. Deretter tilsettes 19,3 g 2,6-di-klor-3-nitropyridin. Blandingen opphetes i 1 time med tilbake-løpskjøling, avkjøles og filtreres, hvorved man får 2-(2'-aminofenyltio)-6-klor-3-nitropyridin. Stoffet 2,6-diklor-3-nitropyridin ble fremstilt ved direkte klorering av 3-aminopyridin og etterfølgende oksydering av 2,6-diklor-3-aminopyridinet med 30 pst.'s vannstoffperoksyd. 2,6-diklor-3-nitrp-pyridin kan også fremstilles ved å la 2,6-di-hydroksy-3-brompyridin reagere med vandig ammoniakk og koppersulfat så man får 3-amino-2,6-dihydroksypyridin som omdannes til 2,6-diklor-3-aminopyridin ved behandling med PCl->-POCl:i og deretter med vannstoffperoksyd til 2,6-diklor-3-nitropyridin.

Ved å anvende forskjellige andre (R')n-substituerte 2-aminobensoltioler i stedet for 2-aminobensoltiol i eks. 1 eller 3, eller 2-amino-4-klorbensoltiol i eks. 2, fremstilles de tilsvarende substituerte 2-(2'-aminofe-nyltio)-3-nitropyridiner. Hvis på liknende måte andre (R)„-substituerte 2-klor-3-ni-tropyridiner anvendes i stedet for 2-klor-3-nitropyridin i eks. 1 eller 2, eller for 2,6-diklor-3-nitropyridin i eks. 3, får man de tilsvarende substituerte 2-(2'-aminofenyl-tio)-3-nitropyridiner. I de tilfeller hvor det ønskede (R)n-substituerte 2-klor-3-nitropyridin ikke er å få i handelen kan det lett fremstilles av således (R)M-substituert 2-aminopyridin ved å nitrere sistnevnte med salpetersyre og omsette det derved dannede (R)M-substituerte 2-amino-3-nitropyridin til det tilsvarende (R)n-substituerte 2-klor_ 3-nitropyridin ved behandling med salpe-tersyrling og klorvannstoffsyre.

De følgende tre eksempler angir metoder til fremstilling av 2-(2'-acylamidofe-nyltio)-3-nitropyridiner i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 4.

2'- ( 3- nitro- 2- pyridyltio) acetanilid.

Til en blanding av 1750 ml eddiksyreanhydrid og 200 ml pyridin settes det gradvis (1/2 time) ved 20—30° C og under kraftig omrøring 483 g (1,95 mol) 2-(2'-aminof enyltio)-3-nitropyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter ved 85° C på dampbad i 15 min., og avkjøles så til 0°. Etter 1/2 times omrøring filtreres produktet fra, omrøres med 1,5 1 vann, filtreres og tørkes. Man får ca. 388 g (69 pst.) produkt som har smp. ca. 141—142°. Etter omkrystallisering fra isopropanol' smelter produktet ved ca. 138—139° C.

Analyse beregnet for CisHuN^OmS: C = 53,96; H = 3,83. Funnet: C = 54,23; H = .3.79.

Eksempel 5.

2'- ( 3- nltro- 2- pyridyltio ) - 4'- klor-acetanilld.

Ved å anvende 2 mol 2-(4'-klor-2'-aminofenyltio)-3-nitropyridin i stedet for 2-(2'-aminofenyltio)-3-nitropyridin i eks. 4 får man 2'-(3-nitro-2-pyridyltio)-4'-klor-acetanilid.

Eksempel 6.

2'- ( 6- klor- 3- nitro- 2- pyridyltio) acetanilid.

Ved å anvende 2 mol 2-(2'-aminofenyl-tio) -6-klor-3-nitropyridin i stedet for 2-(2'-aminofenyltio)-3-nitropyridin i eks. 4 får man 2'-(6-klor-3-nitro-2-pyridyltio) acetanilid.

Andre syreanhydrider og/éller acylha-

lc s;

d a lt n ti i f;

d ti fi

li

rr 9! k 9! a a n e d Oi 11

S(

is 6' 4,

8-

4' p;

k.

2

ri 2-k: tc h

1-ai

O!

jgenider kan anvendes i stedet for eddik-yreanhydridet i eks. 4—6, hvorved man får e' tilsvarende N-acylerte derivater. Den kkurate kjemiske natur av acyleringsmid-5t er uten betydning da dets funksjon ba-e er å beskytte aminradikalet i de neste 3 trinn av den foretrukne fremgangsmåte

henhold til oppfinnelsen, hvoretter det jernes ved hydrolyse, og ikke opptrer i et terapeutisk virksomme sluttprodukt.

De følgende tre eksempler angir me-lder til fremstilling av 10-acylerte-l-aza-sntiaziner i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 7.

O- acetyl- l- azafentiazin.

Gjennom en blanding av 21,7 g (0,33 iol) kaliumhydroksyd (85 pst.'s) i 175 ml 5 pst.'s alkohol og 6 liter aceton ledes det velstoff under omrøring i 20 minutter, og 5,3 g (0,33 mol) 2'-(3-nitro-2-pyridyltio)-cetanilid tilsettes i én porsjon. Acetonen vdestilleres under kvelstoff så hurtig som mlig (45 min.) på dampbad, til man har t volum av ca. 500 ml. Resten avkjøles, og et tilsettes et like stort volum koldt vann, g produktet filtreres fra. Smp. ca. 163— S5° C; utbytte ca. 62 g (78 pst.). En prøve am ble renset ved omkrystallisering fra iopropanal smeltet ved ca. 171—172°.

Analyse beregnet for CuHioN-QS: C = 1,43; H = 4,16. Funnet: C = 64,70; H = ,06.

Eksempel 8.

■ klor- 10- acetyl- l- azafentiazin.

Ved å anvende 2'-(3-nitro-2-pyridyltio)--klor-acetanilid i stedet for 2',-(3-nitro-2-yridyltio)acetanilid i eks. 7 får man 8-lor-10-acetyl-l-azafentiazin.

Eksempel 9.

klor- 10- acetyl- l- azafentiazin.

Ved å anvende 2'-(6-klor-3-nitro-2-py-dyltio)acetanilid i stedet for 2'-(3-nitro--pyridyltio) acetanilid i eks. 7 får man 2-lor-10-acetyl-l-azafentiazin.

De følgende tre eksempler angir me-lder til fremstilling av 1-azafentiaziner i enhold til oppfinnelsen.

Eksempel 10.

- azafentiazin.

En blanding av 200 g (1,07 mol) 10-:etyl-l-azafentiazin, 2,5 1 95 pst.'s alkohol l 375 ml konsentrert saltsyre opphetes forsiktig med tilbakeløpskjøling på et dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til romtemperatur og nøy-traliseres, mens den kjøles, med vandig konsentrert ammoniakk. Etter filtrering konsentreres den til et tykt slam, og resten filtreres og omrøres med to porsjoner vann, hver på 500 ml. Produktet tas opp i tre porsjoner, hver på 750 ml. kokende bensol, tørkes ved azeotropisk destillasjon og felles fra de forente konsentrerte ekstrakter (ca. 350 ml) med heksan. Smp. ca. 106—108°; utbytte ca. 170 g. Dette materiale omkrystalliseres fra isooktan og det fås ca. 131,5 g (61 pst.) produkt; smp. ca. 108—113°. En ytterligere omkrystallisering fra heksan gir et produkt som smelter ved ca. 112— 114°.

Analyse beregnet for CnHsN-S: N = 13,99. Funnet: N = 14,16.

Dette produkt fås også ved samtidig cyklisering og hydrolyse av 2'-(3-nitro-2-pyridyltio)acetanilid til 1-azafentiazin ved den metode som er beskrevet av Yale i J. Am. Chem. Soc, 77, 2270 (1955).

Eksempel 11.

8- klor- l- azafentiazin.

Ved å anvende en ekvivalent mengde 8-klor-10-acetyl-l-azafentiazin i stedet for 10-acetyl-l-azafentiazin i eks. 10 får man 8-klor-l-azafentiazin.

Eksempel 12.

2- klor- 1- azafentiazin.

Ved å benytte en ekvivalent mengde 2-klor-10-acetyl-l-azafentiazin i stedet for 10-acetyl-l-azafentiazin i eks. 10 får man 2-klor-l-azafentiazin.

8-klor-l-azafentiazin og 2-klor-l-aza-fentiazin kan også fremstilles direkte fra 2-(4'-klor-2'-aminofenyltio)-3-nitropyridin resp. 2-(2'-aminofenyltio)-6-klor-3-nitropyridin ved den metode som er beskrevet av Yale, supra. På liknende måte andre 2-(2'-aminof enyltio)-3-nitropyridiner med den alminnelige formel

hvor R, R' og n har foran definert betydning og kan omdannes til de tilsvarende 1-azafentiaziner med den alminnelige formel

enten direkte ved at den førstnevnte behandles med to ekvivalenter alkali (se Yale, nevnt før) eller i en tre-trinns pro-sess som vist ved eksemplene 4, 7 og 10.

De følgende eksempler angir metoder til fremstilling av 10-amino(lavere alkyl)-1-azafentiaziner i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 13.

10-( 3'- dimetylaminopropyl)- 1- azafentiazin,

og salter derav.

(a) 10-( 3'- dimetylaminopropyl)- 1- aza-fentiazin.

En blanding av 20 g (0,1 mol) 1-aza-fentiazin, 4,3 g (0,11 mol) natriumamid og 300 ml tørr toluol omrøres og kokes med tilbakeløpskjøling i 8 timer. En langsom strøm av tørt kvelstoff brukes til å feie ut ammoniakken ettersom denne dannes. Blandingen avkjøles, og under omrøring tilsettes det dråpevis 110 ml av en 1 n oppløsning av 3-dimetylaminopropylklorid i toluol. Deretter blir blandingen omrørt og kokt med tilbakeløpskjøling i 15 timer, av-kjølt, og konsentrert i vakuum. Den seige rest kokes med 500 ml kloroform under anvendelse av tilbakeløpskjøling, og filtreres varmt. Kloroformfiltratet behandles med aktivert trekull og filtreres igjen. Filtratet konsentreres, og resten destilleres hvorved det fås ca. 19,8 g (69 pst. utbytte) produkt, som er en olje som destillerer ved ca. 195— 198° C (under 0,5 mm Hg-trykk).

Analyse beregnet for CicHmN.-iS: C = 67,33; H = 6,70; N = 14,72. Funnet: C = 67,4; H = 6,44; N = 14,81. (b) 10-( 3'- dimetylaminopropyl)- 1- aza-fentiazin- hydroklorid.

Til en oppløsning av 16,4 g (0,05 mol) av den fri base (a) i 75 ml tørr acetonitril settes dråpevis og under kjøling (isbad) og omrøring 14,9 ml (0,053 mol) 3,6 n eterisk klorvannistoff. Det tilsettes et like stort volum eter, og produktet filtreres, tørkes og omkrystalliseres fra monoklor-bensol. Produktet smelter ved 177—178°, med sintring ved ca. 176°. Utbyttet er ca. 11,0 g (60 pst.).

Analyse beregnet for CioHjoNsS . HC1: C = 59,70; H = 6,26; N = 13,05; Cl = 11,01. Funnet: C = 59,60; H = 5,96; N = 12,66;

12,62; Cl = 10,21.

(c) 10- ( 3'- dimetylaminopropyl) - 1- aza-

fentiazin- dihydroklorid.

Til 1 g base (a) i 10 ml vannfri eter settes det under kjøling og omrøring 0,8 ml 3,6 n eterisk HC1. Det faste stoff som skiller seg ut blir omkrystallisert fra acetonitril. Produktets smp. er ca. 205—207°.

Analyse beregnet for CioHioNsS 2HC1: N = 11,72; Cl = 19,77. Funnet: N = 11,52; C = 19,74. (d) 10-( 3'- dimetylaminopropyl)- 1 - aza-fentiazin- oksalat.

Til 1 g base i 10 ml acetonitril settes en oppløsning av 0,32 g oksalsyre i 5 ml acetonitril. Det faste stoff som skiller seg ut omkrystalliseres fra vann..Smeltepunkt ca. 201—222°.

Analyse beregnet for CioHioNuS .

(C02H)2: C = 57,53; H = 5,63; N = 11,19. Funnet: C = 58,06; H = 5,38; 5,52; N = 11,01.

Eksempel 14.

10-( 2'- dimetylaminoetyl) - 1- azafentiazin

og salter derav.

(a) 10-( 2'- dimetylaminoetyl)- 1- azafentiazin.

Ved å anvende 110 ml av en 1 pst.'s oppløsning av 2-dimetylaminoetylklorid i toluol i stedet for 3-dimetylamino-propyl-kloridet i eks. 13 (a) og nedsette kokningen med tilbakeløpskjøling til 10 timer får man 10-(2'-dimetylaminoetyl)-1-azafentiazin med omtrent 71 pst. utbytte. Produktet destilleres ved ca. 183—185° C (0,5 mm Hg).

Analyse beregnet for C1r.H17N.iS: N = 15,48. Funnet: 15,23. (b) 10- ( 2'- dimetylaminoetyl) - 1- azaf en-tiazin- hydroklorid.

Til en oppløsning av 19,2 g (0,074 mol) av den fri base (a) i 125 ml tørt acetonitril som kjøles i isbad settes dråpevis og under kraftig omrøring 18,2 ml (0,068 mol) 3,6 n eterisk klorvannstoff. Produktet (ca. 18 g) omkrystalliseres fra acetonitril uten at dets smp. på ca. 196—197° forandres. Utbytte ca. 15,5 g (75 pst.).

Analyse beregnet for Ci.-,Hi7N:iS . HC1: N = 13,65; Cl = 11,51; C = 58,69; H = 5,90. Funnet: N = 13,64; Cl = 10,48; C = 59,03; H = 5,66.

På liknende måte får man, ved å anvende en ekvivalent mengde av det passende amin (lavere alkyl) halogenid i stedet for 3-dimetylaminopropyl klorid i eks. 13 de følgende baser og/eller klorvannstoffsalter: Eksempel 15.

10-( 3''- pyrrolidinopropyl)- 1 - azafentiazin og hydrokloridsalt.

Denne base koker ved ca. 203—206° C

(0,5 mm Hg).

Analyse beregnet for CisH2iN::S: C = 69,41; H = 6,79. Funnet: C = 68,75; H = 5,77. Hydrokloridsaltet smelter ved ca. 180-181° C. Analyse beregnet: N = 12,07; C = 62,14; H = 6,37. Funnet: N = 11,90; C = 62,07; N 6,30.

Eksempel 16.

10-( 3'- piperidinopropyl) - 1- azafentiazin og hydrokloridsalt.

Basen koker ved ca. 234—238° C (0,4

mm Hg).

Analyse beregnet for C19H23N3S: N = 12,91. Funnet: N = 12,68. Hydrokloridsaltet smelter ved ca. 179,5—180,5° C. Analyse beregnet: N = 11,81; C = 63,05; H = 6,68. Funnet: N 11,56; C = 63,10; H = 6,41.

Eksempel 17.

10-( 1'- metyl- 3'- piperidylmetyl) - 1- azafentiazin og hydrokloridsalt.

(a) Metode I:

En oppløsning av 129 g l-metyl-3-pi-peridinetanol [se Sandborn og Marvel, J. Am. Ohem. Soc, 50, 563 (1928)] i 500 ml tørr kloroform avkjøles og behandles dråpevis med 208 g renset tionylbromid. Deretter får blandingen varme seg opp til romtemperatur, og den får stå natten over. Det krystallinske bunnfall av l-metyl-3-pi-peridinmetyl-bromid-hydrobromid filtreres fra og vaskes med eter. Hydrobromidet lø-ses opp i minst mulig koldt vann, og opp-løsningen mettes med kaliumkarbonat; det frigjorte 1-metyl-3-piperidinmetylbromid ekstraheres med eter, eteroppløsningen tørkes, konsentreres og destilleres, hvorved man får l-metyl-3-piperidinmetyl-bromid som en noe seig, gul olje.

Ved anvendelse av den i eks. 13 an-gitte arbeidsmåte kondenseres l-metyl-3-piperidinmetyl-bromidet med 1-azafentiazin, hvorved man får 10-(l'-metyl-3'-piperidyl)-l-azafentiazin. Dette produkt er en gul olje, som danner et krystallinsk hydroklorid.

(b) Metode II.

En blanding av 20 g 1-azafentiazin, 15,7 g 1-metylnipekotinsyreklorid og 100 ml tørr toluol kokes med tilbakeløpskjøling i 8 timer og konsentreres til tørrhet i vakuum. Den gjentalivende olje, ca. 28 g, som snart krystalliserar, er 10-(l'-metylnipe-kotyl)-1-azafentiazin. 27 g av denne forbindelse settes i små porsjoner til en omrørt oppløsning av 3 g litium-aluminiumhydrid i 500 ml tørr eter. Deretter blir blandingen omrørt og kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt og hydrolysert ved dråpevis tilsetning av 10 ml vann. Den eteriske oppløsning skilles fra, tørkes, konsentreres og resten detilleres, hvorved man får 10-(1'-metyl-3'-piperidylmetyl)-1-azafentiazin.

Eksempel 18.

10-( 2'- hydroksy- 3'- dietylaminopropyl) - 1 - azafentiazin.

En blanding av 20 g (0,1 mol) 1-aza-fentiazin, 4,3 g natriumamid og 500 ml tørr toluol omrøres og kokes med tilbakeløps-kjøling i 8 timer, avkjøles og behandles med 14,2 g (0,11 mol) l,2-epoksy-3-dietyl-aminopropan i 50 ml toluol. Deretter blir blandingen omrørt og kokt med tilbake-løpskjøling i 10 timer, og produktet isoleres på den i eks. 13 beskrevne måte. Basen destillerer ved ca. 208—212° (0,8 mm Hg). Utbytte ca. 16 g.

Basen danner et krystallinsk oksalat, &mp. ca. 154—155°.

Analyse beregnet for Ci8H2:iN:!S .

(CCM!)?: C = 57,26; H = 6,00; N = 10,01. Funnet: C = 57,15; H = 6,05; N = 10,13.

Eksempel 19.

10-( 3'- aminopropyl)- l- azafentiazin.

(a) 10-( 2- cyanmetyl)- 1- azafentiazin.

Til en omrørt blanding av 20 g 1-aza-fentiazin og 21,2 g akrylnitril settes det 0,5 ml av en 40 pst.'s oppløsning av bensyl-trimetylammoniurnhydroksyd. Det foregår da en spontan reaksjon, og blandingen blir varm. Deretter blir blandingen opphetet med tilbakeløpskjøling i 1 time, og deretter avkjølet, hvorved man får 10-(2-cyanme-tyl)-1-azafentiazin i form av et krystallinsk fast stoff. (b) 10-( 3- aminopropyl)- 1- azafentiazin.

Til en oppløsning av 1,9 g litiumalu-miniumhydrid i 500 ml tørr eter settes det 25,3 g 10-(2-cyanetyl)-1-azafentiazin i små porsjoner, under omrøring. Deretter blir blandingen omrørt og opphetet med tilba-keløpskjøling i 2 timer, avkjølet og hydro-iysert med vann. Det dannede 10-(3-amino-propyl)-l-azafentiazin isoleres på vanlig måte som en seig olje, som gir krystallinsk hydroklorid.

Eksempel 20.

10-( 3'- dimetylaminopropyl)- 1- azafentiazin.

En blanding av 12,9 g 10-(3-aminopro-pyl-l-azafentiazin (erholdt på den i eks.

19 beskrevne måte), 4,0 g av en 37 pst.'s

formalinoppløsning, og 9,2 g 100 pst.'s maursyre oppvarmes i 3 timer på et dampbad, avkjøles og fortynnes med vann. Opp-løsningen gjøres alkalisk med kaliumkar-bonatoppløsning, og den frigjorte base ekstraheres med eter. Eterekstraktene tørkes, konsentreres, og resten destilleres, hvorved man med ca. 70 pst. utbytte får 10-(3-dimetylaminopropyl)-l-azafentiazin, som destillerer ved ca. 195° C (0,5 mm Hg). Denne base gir et hydroklorid som er identisk med det hydroklorid som fås ved den foran beskrevne metode.

Eksempel 21.

8- klor- l 0-( 3'- dimetylaminopropyl) - 1- aza-fentiazin og salter derav.

8-klor-l-azafentiazin kondenseres med dimetylaminopropylklorid i toluol ved hjelp av natriumamid, på den i eks. 13 beskrevne måte. Ved denne reaksjon får man med ca. 60 pst. utbytte 8-klor-10-(3'-dimetylaminopropyl)-1-azafentiazin. Dette stoff danner lett et krystallinsk mono-hydroklorid.

Eksempel 22.

2- klor- 10- ( 3'- dimetylaminopropyl) - 1 - aza-fentiazin og salter derav.

2-klor-l-azafentiazin kondenseres med dimetylaminopropylklorid i toluol ved hjelp av fenyllitium, ved den i eks. 13 beskrevne arbeidsmåte. Reaksjonen gir 2-klor-10-(3'-dimetylaminopropyl)-l-azafentiazin. Denne forbindelse gir et krystallinsk hydrokloridsalt.

I eksemplene 13—22 kan det i stedet for natriumamid anvendes andre syreopp-fangere, f. eks. litiumamid, fenyllitium, metyllitium, kaliumamid, og pulverisert tørt natrium- eller kaliumhydroksyd, uten at resultatene blir kvalitativt forandret.

I fremgangsmåten i henhold til avde-ling «(b) Metode II» i eks. 17 vil ombytning av 1-metylnikopekotin og klorid med 15 g dietylaminoacetylklorid gi 10-(dimetyl-aminoacetyl)- 1-azafentiazin.

Den foran anvendte nomenklatur stemmer overens med Patterson og Capells Ring-Index og den som benyttes i Chemical Abstracts.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 10-substituerte 1-azafentiaziner med den generelle formel

hvor R og R' er like eller forskjellige og representerer vannstoff, halogen, hydrok-syl, lavere alkyl, lavere alkoksy, og triha-logen-(lavere alkyl); hvor n er et positivt, helt tall mindre enn 4; A er lavere alkylen, eller hydroksy-(lavere alkylen) eller okso-i

(lavere alkvlenl f eks.

: 09f B er ec kvelstoffholdig radikal med mindre enn 12 kullstoffatomer, karakterisert ved at man lar et 1-aza-fentiazin reagere med et

amino-(lavere alkyl)-halogenid i nærvær av en syreopptaker, og at man utvinner det resulterende 10-amino- (lavere alkyl)-1-azafentiazin. <»

2. Modifikasjon av fremgangsmåten ifølge påstand 1, karakterisert ved at 1-azafentiazinet reageres med et substituert-(lavere alkanoyl)-ha!ogenid, og at man re-duserer f. eks. med litium-aluminiumhydrid karbonylforbindelsen som dannes og utvinner det resulterende 10-substituerte-(lavere alkyl)-l-azafentiazin.

3. Modifikasjon av fremgangsmåten ifølge påstand 1, karakterisert ved at 1-aza.

fentiazinet reageres med et halogen-(lavere alkanoyl)-halogenid så det dannes et 10-halogen-(lavere alkanoyl)-1-azafentiazin, at denne forbindelse reduseres til det tilsvarende 10-halogen-(lavere alkyl)-l-azafentiazin, hvilken forbindelse reageres med et amin, hvoretter man utvinner det resulterende 10-amino-(lavere-alkyl)-l-azafentiazin.