NL8600130A - Werkwijze voor de bereiding van alfa-hydroxycarbonzuuramiden. - Google Patents

Description

«Τ ' £

JdH/JAS/JB/WP/mjh

Staroicarbon B.V. (Licensing subsidiary of DSM)

Uitvinders: Wilhelmus H.J. Boesten te Sittard Johan Kamphuis te Spaubeek -1- PN 3692

WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN g-HYDROXVCARBONZUURAMlDEN

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van α-hydroxycarbonzuuramiden met als formule: R? 0 _ I I! R1 - C - C - NH2

5 OH

waarin R-j al dan niet gesubstitueerd alkyl, alkaryl, aryl, alkenyl, heteroalkyl of heteroaryl voorstelt, R2 waterstof of methyl voorstelt, of R-j en R2 tezamen cycloalkyl vormen, door omzetting van de overeenkomstige cyaanhydrinen.

10 De verkregen α-hydroxycarbonzuuramiden kunnen worden toege past als tussenprodukt bij de bereiding van optisch aktieve a-hydroxyzuren.

Zowel de amiden als de zuren kunnen worden toegepast in de farma-, agro-, en reuk- en smaakstoffen industrie.

15 Het is uit Eliel, E.L. and Freeman, J.P., Organic Synthesis

Coll. Vol IV (1963) pg. 58-62 bekend om α-methyl-Tx-hydroxycarbonzuur- amiden te bereiden door hydrolyse van de cyaangroep van een overeenkomstige cyaanhydrine met behulp van geconcentreerd HCl gedurende een 18 uur durende reactie, waarna het reactiemengsel voor-20 zichtig geneutraliseerd wordt. Het bezwaar van een dergelijke bereidingswijze is gelegen in het corrosieve karakter van geconcentreerd HCl, de lange reactietijd, het ontstaan van blauwzuur in het mengsel en het vrijkomen van veel anorganisch zout tijdens de neutrail satiereact ie. Het is met name nodig om zoutvrij te werken als het 25 verkregen amide wordt omgezet in het L-zuur en het D-amide met behulp van enzymatische methoden, omdat de reactiesnelheid van een enzymatische omzetting nadelig wordt beïnvloed door hoge zoutconcentraties.

Het doel van de uitvinding is gelegen in het opheffen van de genoemde bezwaren.

30 De uitvinding verschaft derhalve een werkwijze voor het - . -. - · u * - ·- * > 1 . . * * v -2- ».

bereiden van a-hydroxycarbonruuramiden met als formule

f*2 0 Γ II

R1 - <j - C - NH2 OH

5 waarin R1 al dan niet gesubstitueerd alkyl/ alkaryl/ aryl/ alkenyl, heteroalkyl of heteroaryl voorstelt, R2 waterstof of methyl voorstelt, of R^ en R2 tezamen cycloalkyl vormen, door omzetting van de overeenkomstige cyaanhydrinen en is gekenmerkt, doordat de omzetting plaatsvindt in aanwezigheid van waterstofperoxide en ammoniak.

10 Hierdoor wordt bereikt, dat op eenvoudige en op economisch verantwoorde wijze a-hydroxycarbonzuuramiden, a-hydroxy-a-methyl-carbonzuuramiden en -τχ-hydroxy^a-cycloalkylcarbonzuuramiden kunnen worden bereid.

Een ander voordeel is, dat de verkregen a-hydroxycarbonzuur-15 amiden eenvoudig kunnen worden omgezet tot de overeenkomstige α-hydroxyzuren met behulp van 1 è 2 equivalenten sterke base zoals NaOH of KOH. Men kan weliswaar een α-hydroxyzuur direkt uit het overeenkomstige α-hydroxynitril bereiden, maar dit kan slechts onder toepassen van 6 equivalenten sterk zuur, zoals HCl. Het nadeel is dan 20 weer het sterk corrosieve milieu.

Het is beslist verrassend te noemen, dat bij de werkwijze volgens de uitvinding selectief de nitrilgroep wordt omgezet. Het is namelijk uit Tanaka, M. et al., Angew. Chem, (1984) 96 pg. 519-520 bekend, dat diverse cyaanhydrinen in aanwezigheid van t-butyl-25 hydroperoxide en een rutheniumkatalysator worden omgezet in de overeenkomstige ketonen, dus in 2-oxoalkaannitrillen.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van 2-6 mol waterstofperoxide, in het bijzonder in aanwezigheid van ongeveer 2,2 mol waterstofperoxide, per mol 30 cyaanhydrine. Men streeft er in het algemeen naar om per mol cyaanhydrine niet meer molen waterstofperoxide toe te passen dan. strikt noodzakelijk is.

De bij de werkwijze volgens de uitvinding toe te passen hoeveelheid ammoniak kan variëren tussen 0,5 en 3 mol NH3 per mol 35 cyaanhydrine. In het bijzonder wordt minder dan 2 mol NH3 toegepast.

De toepassing van meer dan 3 mol NH3 kan de omzetting van hydroxy- -¾ Λ f>. A ηζ Λ -J v ν' ί v w ο *b -3- nitril tot aroinonitril bewerkstelligen; een eventuele omzetting tot aminonitril is echter afhankelijk van de stabiliteit van het overeenkomstige hydroxynitril. Deze stabiliteit is bepalend voor de maximaal toelaatbare concentratie ammoniak indien een zuiver reactie 5 produkt gewenst is· Na afloop van de reactie kan men de overmaat waterstofperoxide reduceren met behulp van bijvoorbeeld palladium op kool, waarna de overmaat ammoniak verwijderd kan worden door bijvoorbeeld destillatie. Op deze wijze wordt dan voorkomen, dat er naast de gewenste a-hydroxycarbonzuuraraiden nog zouten worden gevormd, die ver-10 volgens weer dienen te worden verwijderd. Het basische milieu tijdens de reactie voorkomt ook het vrijkomen van het uiterst toxische blauwzuur.

De werkwijze volgens de uitvinding kan bij diverse temperaturen worden uitgevoerd. Bij voorkeur wordt een temperatuur tussen 15 0 en 50 aC toegepast, in het bijzonder tussen 25 en 40 bc. Omdat de cyaanhydrinen thermoinstabiel zijn wordt bij voorkeur de reactietera-peratuur laag gehouden. De stabiliteit van het a-hydroxynitril is bepalend voor de toelaatbare temperatuur. De cyaanhydrinen ontleden met name boven 60 bC in cyanide en ketonen, waarbij het cyanide onder 20 de dan heersende reactieorastandigheden kan polymeriseren.

De werkwijze wordt over het algemeen uitgevoerd in oplosmiddelen als water en lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol etc. Hogere alcoholen zijn in principe ook bruikbaar, maar zijn vanwege de slechtere mengbaarheid met water 25 minder interessant. Verder zijn andere, met water mengbare organische oplosmiddelen toepasbaar, zoals dioxaan en tetrahydrofuran.

De reactie verloopt op deze wijze binnen enkele uren, onafhankelijk van het feit of R2 waterstof of methyl is, of dat R-j samen met Rj een cycloalkyl vormt.

30 De reactie wordt evenmin beïnvloed door R1, die in principe dan ook willekeurig kan worden gekozen. Over het algemeen zal R1 een alkyl, aryl, alkaryl, alkenyl, heteroalkyl of heteroaryl groep zijn, waarbij de alkylgroep uiteraard ook cyclisch kan zijn. De grootte van die groep is ook niet van belang maar R1 zal meestal niet meer dan 20 35 koolstofatomen bevatten. Eventueel kan R1 een gesubstitueerde koolwa terstof rest zijn, voor zover de substituent niet onder de reactie- * X ^ Λ 5 ^ j - d4»- -* -4- omstandigheden reageert. Als zodanig kunnen met name zuurstof en stikstof bevattende verbindingen worden genoemd/ in het bijzonder alkoxy en alkyl-amine. R2 kan samen met R-j ook een cycloalkyl vormen.

Over het algemeen zullen de optisch active α-hydroxycarbon-5 zuuramiden en overeenkomstige zuren toepassing vinden als tussenpro-dukten voor de agro-/ farma- en reuk- en smaakstoffen industrie. R^ is dus bij voorkeur een al dan niet gesubstitueerde organische groep/ die nauw verwant is aan overeenkomstige groepen van natuurlijke hydroxy-zuren. Voorbeelden hiervan zijn methyl/ ethyl/ isopropyl/ 2-butyl, 10 benzyl/ methoxygesubstitueerde benzylgroepen/ hydroxymethyl en methoxymethyl.

De α-hydroxynitrillen kunnen bijvoorbeeld worden gesynthetiseerd door additie van blauwzuur aan ketonen of aldehyden. Een werkwijze hiervoor staat bijvoorbeeld beschreven in US-A-2.745.865.

15 De omzetting van het nitril in het amide kan direct na de additïe geschieden. Het is niet nodig/ en vaak zelfs ongewenst/ om het cyaanhydrine te isoleren aangezien deze verbindingen thermoinsta-biel kunnen zijn»

Na de omzetting in <x-hydroxycarbonzuuramiden, die wel stabiel 20 zijn bij de gebruikelijke temperaturen/ kan eerst de overmaat waterstofperoxide worden ontleed met een reductiemiddel/ waarna de overmaat ammoniak eenvoudig kan worden afgedampt. Vervolgens kan desgewenst scheiding van de optische isomeren plaatsvinden. Door optische scheiding van de D/L-verbinding/ bijvoorbeeld door toepassing van een 25 amidasebevattend enzympreparaat verkregen uit een cultuur van Rhodococ-cus erythropoliS/ kan het L*rt-hydroxyzuur verkregen worden. De optische scheiding van de D/L-verbindingen zou echter ook met fysisch-chemische methoden kunnen worden bewerkstelligd/ waarbij het vrijwel zuivere racemische mengsel als uitgangsstof bijzonder eenvoudig bruikbaar is.

30 De a-hydroxy-Tt-methylcarbonzuuramiden en overeenkomstige zuren, a-hydroxy-n-waterstofcarbonzuuramiden en overeenkomstige zuren en a-hydroxy-a-cycloalkylcarbonzuuramiden en overeenkomstige zuren kunnen tussenprodukten zijn in de synthese van produkten voor de agro-/ farma- en smaak- en reukstoffen industrie. Als toepassing kan bijvoor-35 beeld worden genoemd D-2-hydroxy-3-C3,4-dihydroxyfenyl)-propionzuur in 'Rosmarinic'-acid dat kan worden toegepast als antioxidant en bij het tegengaan van ontstekingen.

«5 λ «\ ,i y « y -5-

De uitvinding zal aan de hand van de volgende uitvoerings-voorbeelden verduidelijkt worden, zonder daartoe beperkt te zijn.

Voorbeeld X

Aan een oplossing van 25 ml geconcentreerde ammonia en ÓQ ml 5 waterstofperoxide ¢30 %) in 250 ml water, werd 33 g van het hydroxy-nitril van benzaldehyde in ongeveer 1 uur toegevoegd. Door koelen werd de temperatuur van het reactiemengsel beneden de 40 aC gehouden. Na nog 3 uur roeren werd het waterstofperoxide gereduceerd met 1 g. palladium op kool en werd de palladium op kool afgefiItreerd. De 10 waterlaag werd vervolgens onder verlaagde druk (T < 40 aC) ingedampt en er resteerde een kristallijn α-hydroxybenzylcarbonzuuramide. Na wassen met 100 ml tolueen was de opbrengst 32,0 g (85 %).

Voorbeeld II-VI

Aangezien, de in tabel 1 genoemde α-hydroxynitrillen ther-15 moinstabiel zijn, worden ze bij voorkeur direct na de synthese, zonder verdere isolatie gebruikt. De additie van cyaanzuur aan een aldehyde of keton onder toepassing van een zure katalysator geschiedt in waterig milieu in een opbrengst van 50-80 %, waarbij bet a-hydroxynitri l in een organische fase afscheidbaar is.

20 Na de bereiding van α-hydroxynitrillen, uitgaande van aldehy- den en ketonen (tabel 1), werd ieder α-hydroxycarbonzuuramide vervaardigd, analoog aan voorbeeld I.

De verkregen produkten, en de opbrengst, uitgaande van het aldehyde of keton (de overall opbrengst over zowel de nitrilbereiding als over de 25 amidebereiding volgens de uitvinding) is ook weergegeven in tabel 1.

Tabel 1 a-hydroxycarbonzuurami de

Voorbeeld aldehyde of keton R-j R2 Opbrengst II fenylpropionaldehyde C6H5CH2CH2- H- · 65 % 30 III isobutyraldehyde (CH3)2 CH- H- 60 % IV aceton -CH3 -CH3 75 % V cyclohexanon -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 70 % VI methylethylketon CH3“CH2“ -CH3 50 %

Claims (9)

1. Werkwijze voor de bereiding van α-hydroxycarbonzuuramiden met als formule Ro 0 Γ II R1 - c - C - nh2 5 OH waarin Ri al dan niet gesubstitueerd alkyl/ alkaryl, aryl/ alkenyl, heteroalkyl of heteroaryl voorstelt, R2 waterstof of methyl voorstelt, of R^ en R2 tezamen cycloalkyl vormen, door omzetting van de overeenkomstige cyaanhydrinen, met het' kenmerk, dat de 10 omzetting plaatsvindt in aanwezigheid van waterstofperoxide en ammoniak.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze wordt' uitgevoerd onder toepassing van 2-6 mol waterstofperoxide per mol cyaanhydrine.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat ongeveer 2,2 mol waterstofperoxide wordt toegepast per mol cyaanhydrine.

4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat deze wordt uitgevoerd onder toepassing van 0,5-3 mol ammoniak per mol cyaanhydrine.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat deze wordt uitgevoerd onder toepassing van 0,5-2 mol ammoniak per mol cyaanhydrine.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat deze wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 50 ac.

7. Werkwijze volgens'conclusie 6, met het kenmerk, dat deze wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 25 en 45 ac.

8. Werkwijze vooor de bereiding van α-hydroxycarbonzuuramiden zoals in hoofdzaak is beschreven en is toegelicht in de voorbeelden.

9. α-hydroxycarbonzuuramiden verkregen onder toepassing van één der 30 conclusies 1-8. ? ;; Λ 3 f]