NL8402850A

NL8402850A - METHOD FOR THE TREATMENT OF PSYCHOMOTORIC STRESS, AGENT FOR SUCH TREATMENT, AND PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR SUCH TREATMENT.

Info

Publication number: NL8402850A
Application number: NL8402850A
Authority: NL
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1983-09-22
Filing date: 1984-09-17
Publication date: 1985-04-16
Also published as: CH664493A5; DE3433675A1; BE900654A; SE8404715D0; MX167915B; GB2146899B; IT1175863B; SE8404715L; NZ209514A; FR2552327A1; SE468882B; FR2552327B1; GB2146899A; GB8423725D0

Description

* V* V

N.0. 32732N.0. 32732

Werkwijze voor de behandeling van psychomotorische spanning, middel * x voor een dergelijke behandeling, alsmede farmaceutisch preparaat voor een dergelijke behandeling._Method for the treatment of psychomotor stress, agent * x for such a treatment, as well as pharmaceutical preparation for such a treatment.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een therapeutisch middel voor de behandeling van psychomotorische spanning, dat L- of DL-erytro-3-(3,4-dihydroxyfenyl)serine (dat hierna wordt vermeld als "erytro-DOPS") met een decarboxylase-remmer bevat en op een methode 5 voor de behandeling van psychomotorische spanning onder toepassing van dit middel.The present invention relates to a therapeutic agent for the treatment of psychomotor stress, that L- or DL-erythro-3- (3,4-dihydroxyphenyl) serine (hereinafter referred to as "erythro-DOPS") with a decarboxylase- inhibitor and to a method 5 for the treatment of psychomotor tension using this agent.

Het erytro-DOPS is een hydroxyaminozuur met de formule van het formuleblad en een zout daarvan wordt door de uitvinding omvat.The erythro-DOPS is a hydroxy amino acid of the formula of the formula sheet and a salt thereof is included in the invention.

Overmatige psychomotorische spanning vertoont zich als kenmerkende 10 symptomen bij verschillende mentale ziekten. Gebruikelijke·voorbeelden worden gezien in de manische fase van manisch-depressieve ziekte en in het bijzonder het katatone type van schizofrenie.Excessive psychomotor tension shows as characteristic symptoms in various mental illnesses. Common examples are seen in the manic phase of manic-depressive illness and in particular the catatonic type of schizophrenia.

Derhalve heeft de onderhavige uitvinding betrekking op het gebruik van erytro-DOPS voor het verbeteren en het behandelen van symptomen van 15 manie en van het katatone type van schizofrenie, waarvan het voornaamste symptoom psychomotorische spanning is.Thus, the present invention relates to the use of erythro-DOPS to improve and treat symptoms of mania and of the catatonic type of schizophrenia, the main symptom of which is psychomotor stress.

Manie treedt aan de dag tijdens euforie of prikkelbaarheid, hyper- Ψ thymie, begripsvlucht, verhoging van het ego-gevoel, enz. Van dergelijke mentale exaltaties wordt gezegd, dat zij nauw verbonden zijn met 20 psychomotorische spanning en er bestaat de grote mogelijkheid, dat zij alleen verschillend zijn in de wijze van ontwikkeling, maar hetzelfde in hun oorzakelijke mechanisme.Mania manifests itself during euphoria or irritability, hyperthymia, flight of understanding, enhancement of ego, etc. Such mental exaltations are said to be closely related to psychomotor tension and there is a high possibility that they are different only in the mode of development, but the same in their causal mechanism.

Tot dusverre zijn verschillende belangrijke kalmerende middelen gebruikt voor de medische behandeling van manie of manische toestanden.So far, several major tranquilizers have been used for the medical treatment of mania or manic states.

25 Onlangs zijn lithiummiddelen, zoals lithiumcarbonaat en dergelijke ontwikkeld als therapeutische middelen voor manie. Voorts werd gevonden, dat carbamazepine een antimanisch effect heeft.Recently, lithium agents such as lithium carbonate and the like have been developed as therapeutic agents for mania. Furthermore, it was found that carbamazepine has an antimanic effect.

In vele gevallen worden belangrijke kalmerende middelen gebruikt voor de behandeling van het katatone type van schizofrenie.In many cases, major tranquilizers are used to treat the catatonic type of schizophrenia.

30 Echter hebben deze medicijnen of de medische behandeling met dergelijke medicijnen problemen en zijn niet altijd bevredigend. Chlorpro- j mazine, levomepromazine (fenothiazinemiddelen), haloperidol (butyrofe- j nonmiddelen), enz. die sterke kalmerende effecten hebben, worden vaak als de belangrijke kalmerende middelen gebruikt. Behandelingen met deze 35 medicijnen resulteren soms in onnatuurlijke of bovenmatige kalmerende effecten of veroorzaken verschillende schadelijke bijwerkingen (bijv.However, these drugs or the medical treatment with such drugs have problems and are not always satisfactory. Chlorprojazine, levomepromazine (phenothiazine agents), haloperidol (butyrophenin agents), etc., which have strong sedative effects, are often used as the major tranquilizers. Treatments with these 35 medications sometimes result in unnatural or excessive calming effects or cause various harmful side effects (eg.

8402850 'r i i 2 extra-pyramidale syndromen).8402850 (2 extrapyramidal syndromes).

Anderzijds hebben de lithiummiddelen, die voor de behandeling van manie gebruikt worden een voordeel van zeer natuurlijke kalmerende effecten.On the other hand, the lithium agents used for the treatment of mania have an advantage of very natural calming effects.

5 Het is echter noodzakelijk algemene proeven van bloed en urine en onderzoek van hartpatiënten uit te voeren voör toediening van de lithiummiddelen en degene» die hartziekte en nierziekte hebben uit te sluiten. Bovendien dienen patiënten, die in de begintrap van zwangerschap of in een periode van lactatie zijn, van behandeling te worden 10 uitgesloten vanwege de teratogene werking van de lithiummiddelen.However, it is necessary to perform general blood and urine tests and cardiac examination before administration of the lithium agents and to exclude those who have heart disease and kidney disease. In addition, patients in early pregnancy or lactation should be excluded from treatment due to the teratogenic action of the lithium agents.

Voorts dient bij de toediening van lithiumcarbonaat opgelet te worden om vergiftiging door lithium te vermijden. Gezegd wordt, dat li-thiumvergiftiging zal plaatshebben, wanneer bloed continu een lithium-concentratie van 2,0 mEq/1 of meer heeft, maar de vergiftiging kan 15 zelfs plaatshebben, wanneer de concentratie in bloed lager is dan de genoemde waarde. Daarom is het altijd noodzakelijk meting van de li-thiumconcentratie in bloed te doen en zorgvuldige klinische symptomen waar te nemen·Furthermore, care should be taken when administering lithium carbonate to avoid lithium poisoning. It is said that lithium poisoning will take place when blood continuously has a lithium concentration of 2.0 mEq / l or more, but the poisoning can take place even when the concentration in blood is lower than the stated value. Therefore, it is always necessary to measure the blood lithium concentration and observe careful clinical symptoms

Behandeling met lithiumcarbonaat vereist 3-8 dagen vodr een merk-20 baar effect en bovendien is de werking zwak in vergelijking met de belangrijke kalmerende middelen. Daarom kunnen in sommige gevallen de effecten niet verwacht worden door de toediening van lithiumcarbonaat alleen en in deze gevallen dient het te worden toegevoegd in combinatie met een belangrijk kalmerend middel. Aangezien voorts manische patiën-25 ten in het algemeen de kennis van hun eigen ziekte missen, verhoogde ego-gevoelens hebben en geen therapeutische raadgevingen kunnen accepteren, is het moeilijk hen tot medische zorg te leiden.Treatment with lithium carbonate requires 3-8 days before a noticeable effect and, in addition, the effect is weak compared to the major tranquilizers. Therefore, in some cases, the effects cannot be expected from the administration of lithium carbonate alone and in these cases it should be added in combination with an important sedative. Furthermore, since manic patients generally lack the knowledge of their own illness, have heightened ego feelings, and cannot accept therapeutic counseling, it is difficult to lead them to medical care.

Om deze redenen zijn medicijnen en een behandelingsmethode, die gunstigere effecten op manie hebben, gevraagd.For these reasons, medications and a treatment method, which have more beneficial effects on mania, have been requested.

30 Om dezelfde redenen zijn medicijnen voor de behandeling van het katatone type van schizofrenie, die meer de voorkeur hebben, eveneens gevraagd.For the same reasons, more preferred medications for the treatment of the catatonic type of schizophrenia have also been requested.

Als gevolg van uitgebreide onderzoekingen van aanvraagsters naar nieuwe geneesmiddelen met een onderdrukkende werking op psychomotori-35 sche spanning of abnormale spanning van psychotische toestand, gezien bij manie en bij het katatone type van schizofrenie, werd gevonden, dat erytro-DOPS met een periferale decarboxylase-remmer de werking heeft om aan dit doel te voldoen.As a result of extensive investigations by applicants into new drugs with a depressant effect on psychomotor stress or abnormal stress of psychotic state, seen in mania and in the catatonic type of schizophrenia, it was found that erythro-DOPS with peripheral decarboxylase- inhibitor acts to meet this purpose.

3-(3,4-dihydroxyfenyl)-serine is een aromatisch aminozuur, dat 40 kortheidshalve "D0PS" kan worden genoemd en omvat de threo-vorm (threo- 8402850 * * \ \ 3 DOPS) en de erytro-vorm (erytro-DOPS) tengevolge van het verschil in sterische configuratie, die elk optische isomeren hebben.3- (3,4-Dihydroxyphenyl) -serine is an aromatic amino acid, which may be termed "D0PS" for brevity, and includes the threo form (threo-8402850 * * \ \ 3 DOPS) and the erythro-form (erythro- DOPS) due to the difference in steric configuration, each of which has optical isomers.

Dat wil zeggen, DOPS heeft de vier stereo-isomeren, L-threo-DOPS en D-threo-DOPS en L-erytro-DOPS en D-erytro-DOPS en voorts omvat elk 5 van de threo-DOPS en de erytro-DOPS de racemische vorm (DL-vorm), die een mengsel is van de D-vorm en de L-vorm in een gelijke hoeveelheid.That is, DOPS has the four stereoisomers, L-threo-DOPS and D-threo-DOPS and L-erytro-DOPS and D-erytro-DOPS, and further includes 5 of the threo-DOPS and the erytro-DOPS the racemic form (DL form), which is a mixture of the D form and the L form in an equal amount.

Het is bekend, dat L-DOPS een decarboxyleringsreactie ondergaat met een aromatisch L-aminozuurdecarboxylase in vivo en daarbij wordt omgezet tot noradrenaline (hierna vermeld als "NA"). Bovendien is even-10 eens vermeld, dat L-threo-DOPS wordt omgezet tot 1-NA, dat een biologisch actieve natuurlijke vorm is en L-erytro-DOPS tot d-NA, dat een biologisch inactieve niet natuurlijke vorm is.It is known that L-DOPS undergoes a decarboxylation reaction with an aromatic L-amino acid decarboxylase in vivo thereby converting to noradrenaline (hereinafter referred to as "NA"). In addition, it has also been reported that L-threo-DOPS is converted to 1-NA which is a biologically active natural form and L-threytro-DOPS to d-NA which is a biologically inactive non-natural form.

Verschillende studies zijn eveneens gedaan over de farmacologische effecten van DOPS. Dat wil zeggen, op basis van dierproeven is vermeld, 15 dat erytro- of threo-DOPS een antihypertensief of antidepressief effect heeft (Amerikaans octrooischrift 3.920.728) en dat threo-DOPS een remmend effect heeft op met harmaline geïnduceerde tremor (Japanse octrooiaanvrage 125.630/1977).Several studies have also been conducted on the pharmacological effects of DOPS. That is, based on animal studies, it has been reported that erythro- or threo-DOPS has an antihypertensive or antidepressant effect (US patent 3,920,728) and that threo-DOPS has an inhibitory effect on harmaline-induced tremor (Japanese patent application 125,630 / 1977).

Voorts is vermeld, dat threo-DOPS klinisch werkzaam was voor de 20 behandeling van orthostatische hypotensie (Amerikaans octrooischrift 4.330.558) of het bevriezingsverschijnsel bij de ziekte van Parkinson (Brits octrooischrift 2.106.388).It has further been reported that threo-DOPS was clinically effective for the treatment of orthostatic hypotension (US Patent 4,330,558) or Parkinson's disease freezing phenomenon (British Patent 2,106,388).

Aanvraagsters hebben erytro-DOPS aan dieren toegediend om de farmacologische effecten daarvan te onderzoeken. Als resultaat werd gevon-25 den, dat het erytro-DOPS psychomotorische spanning onderdrukt, zoals getoond in de hierna gegeven experimentele voorbeelden I tot III.Applicants have administered erythro-DOPS to animals to investigate its pharmacological effects. As a result, the erythro-DOPS was found to suppress psychomotor stress, as shown in experimental examples I to III below.

Overwegende dat de psychomotorische spanning het hoofdsymptoom is om manie en katatonie te karakteriseren, kan gezegd worden, dat het gebruik van erytro-DOPS voor de verbetering en de behandeling van manie 30 en katatonie gevonden is.Considering that psychomotor stress is the main symptom of characterizing mania and catatonia, it can be said that the use of erythro-DOPS for the improvement and treatment of mania and catatonia has been found.

Overwogen wordt, dat de onderdrukkende werkingen van erytro-DOPS op de psychomotorische spanning volgens de onderhavige uitvinding op de volgende werking gebaseerd zijn.It is contemplated that the suppressive actions of erythro-DOPS on the psychomotor stress of the present invention are based on the following action.

Aanvraagsters hebben eveneens biochemisch de verandering van het 35 gehalte van aminen in de hersenen (NA, dopamine, serotonine) bestudeerd, wanneer erytro-DOPS aan dieren wordt toegediend. Als resultaat werd gevonden, dat alleen NA aanzienlijk toeneemt zoals blijkt uit de experimentele voorbeelden IV en V. De toename van het NA-gehalte wordt gedacht te kunnen worden toegeschreven aan de d-NA (onnatuurlijke vorm) 40 van L-erytro-DOPS, dat dooi; de werking van het aromatische L-aminozuur- 8402850 4 5* % λ decarboxylase in de hersenen wordt voorgebracht.Applicants have also biochemically studied the alteration of brain amines (NA, dopamine, serotonin) when erythro-DOPS is administered to animals. As a result, it was found that only NA increases significantly as shown in Experimental Examples IV and V. The increase in NA content is thought to be attributable to the d-NA (unnatural form) 40 of L-erythro-DOPS, that thaw; the action of the aromatic L-amino acid-8402850 4 5 *% λ decarboxylase is produced in the brain.

Aanzienlijke klinische onderzoekingen zijn tot dusverre gedaan over de relatie tussen manie o£ manische toestand en monoaminen in de hersenen en versnelling van metabolische overgang van NA (natuurlijke 5 vorm) in het centrale zenuwstelsel wordt bij de manische toestand waargenomen.Significant clinical studies have so far been conducted on the relationship between mania o manic state and monoamines in the brain and acceleration of metabolic transition of NA (natural form) in the central nervous system is observed in the manic state.

Derhalve is het algemene gezichtspunt dat manie en manische toestand correlatie hebben met prikkeling van het centrale zenuwstelsel.Hence, the general view is that mania and manic state have correlation with central nervous system stimulation.

Daarom kan het onderdrukkende effect van erytro-DOPS op de psycho-10 motorische spanning als volgt geïnterpreteerd worden; d-NA in de herse-nen voortgebracht uit het toegediende erytro-DOPS, zou werken om de prikkeling van het centrale noradrenergische neuronsysteem te onderdrukken.Therefore, the suppressive effect of erythro-DOPS on psycho-motor tension can be interpreted as follows; d-NA in the brain generated from the administered erythro-DOPS, would act to suppress the stimulation of the central noradrenergic neuron system.

Het onderdrukkende effect van erytro-DOPS op het centrale noradre-15 nergische neuronsysteem is door aanvraagsters gevonden zoals blijkt uit het experimentele voorbeeld VI, waarbij de ptosis geïnduceerd door te-trabenazine door de toediening van erytro-DOPS verhoogd wordt. Het is reeds vermeld, dat de met tetrabenazine geïnduceerde ptosis werd voortgebracht door de afname in de activiteit van het centrale noradrenergi-20 sche neuronsysteem. Dit resultaat zou ondersteund worden door het bovenvermelde voorgestelde mechanisme.The suppressive effect of erythro-DOPS on the central noradrenergic neuron system has been found by applicants as shown in Experimental Example VI, in which the ptosis induced by tetrabenazine is increased by the administration of erythro-DOPS. It has already been reported that the tetrabenazine-induced ptosis was produced by the decrease in the activity of the central noradrenergic neuron system. This result would be supported by the proposed mechanism mentioned above.

Eveneens is door aanvraagsters gevonden, dat de bovenvermelde effecten van erytro-DOPS aanzienlijk vergroot worden door het combinatie-gebruik van een periferale decarboxylase-remmer (hierna vermeld als 25 "DCI") zoals benserazide of carbidopa, zoals getoond in de experimentele voorbeelden VT en VII.It has also been found by applicants that the above-mentioned effects of erythro-DOPS are greatly enhanced by the combination use of a peripheral decarboxylase inhibitor (hereinafter referred to as "DCI") such as benserazide or carbidopa, as shown in Experimental Examples VT and VII.

Deze bevinding wijst er op, dat DCI de decarboxylering van erytro-DOPS in het periferale systeem kan remmen en derhalve meer erytro-DOPS door de bloed-hersen-afsluiting in het cerebrale parenchym kan penetre-30 ren.This finding indicates that DCI can inhibit the decarboxylation of erythro-DOPS in the peripheral system and thus penetrate more erythro-DOPS through the blood-brain barrier into the cerebral parenchyma.

Het positieve effect van DCI, door aanvraagsters gevonden, was tamelijk onverwacht, aangezien het effect van DCI op het NA-gehalte in de hersenen eerder als negatief vermeld werd door G. Bartholini et al [J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 193, (1975) 523-532].The positive effect of DCI, found by applicants, was rather unexpected, since the effect of DCI on the NA content in the brain was previously reported as negative by G. Bartholini et al [J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 193, (1975) 523-532].

35 Het erytro-DOPS volgens de onderhavige uitvinding dient een sub straat te zijn van een aromatisch L-aminozuurdecarboxylase en derhalve omvat het bij de onderhavige uitvinding gebruikte erytro-DOPS L- of DL-erytro-DOPS, dat volgens een bekende methode bereid kan worden.The erythro-DOPS of the present invention should be a substrate of an aromatic L-amino acid decarboxylase and therefore the erythro-DOPS used in the present invention comprises L or DL-erythro-DOPS, which can be prepared by a known method .

De uitvinding zal hierna meer gedetailleerd worden toegelicht.The invention will be explained in more detail below.

40 De fig. 1-3 zijn grafieken, die de effecten van erytro-DOPS ge- 8402850 5 bruikt bij de onderhavige uitvinding laten zien.Fig. 1-3 are graphs showing the effects of erythro-DOPS used in the present invention.

Fig. 1 laat het effect van DL-erytro-DOPS op het aantal spontane bewegingen van muizen zien, fig. 2 laat het effect van DL-erytro-DOPS op het aantal spontane bewegingen van muizen Vergroot door toediening 5 van methamfetamine zien en fig. 3 laat het effect van DL-erytro-DOPS op het aantal spontane bewegingen van muizen toegediend met tranylcypromine zien.Fig. 1 shows the effect of DL-erythro-DOPS on the number of spontaneous movements of mice, fig. 2 shows the effect of DL-erythro-DOPS on the number of spontaneous movements of mice. Increased by administration of methamphetamine 5 and fig. 3 shows to see the effect of DL-erythro-DOPS on the number of spontaneous movements of mice administered with tranylcypromine.

Experimenteel voorbeeld IExperimental Example I

Drie muizen als één groep werden in een bewegings-meethok van Ani-10 mex geplaatst en het aantal spontane bewegingen van de muizen werden bij gegeven tijdsintervallen gemeten.Three mice as one group were placed in an Ani-10 mex motion measuring pen and the number of spontaneous movements of the mice were measured at given time intervals.

De in het bewegings-meethok gebrachte muizen namen een zoekend gedrag aan en vertoonden een groot aantal spontane bewegingen* Daarna werden zij geleidelijk kalm en doken na ongeveer 30-40 minuten ineen, 15 hetgeen resulteerde in een grote afname van hun spontane aantal bewegingen. fj-fenylisopropylhydrazinehydrochloride (handelsnaam Catron) (hierna vermeld als "PIH"), dat een monoamine oxydaseremmer (MAOI) is, werd intraperitoneaal in een hoeveelheid van 50 mg/kg aan de muizen toegediend. Het bovengenoemde experiment werd bij de muizen na verloop 20 van 16 uren na de toediening uitgevoerd waarbij gevonden werd, dat er neigingen waren van toename in het aantal spontane bewegingen en toename in de tijd vereist voordat de muizen kalm werden.The mice introduced into the motion-measuring pen took on a seeking behavior and exhibited a large number of spontaneous movements * Then they gradually calmed down and crouched after about 30-40 minutes, resulting in a large decrease in their spontaneous number of movements. fj-phenylisopropylhydrazine hydrochloride (trade name Catron) (hereinafter referred to as "PIH"), which is a monoamine oxidase inhibitor (MAOI), was administered to the mice intraperitoneally in an amount of 50 mg / kg. The above experiment was conducted in the mice at the end of 16 hours after the administration, finding tendencies of increase in the number of spontaneous movements and increase in time required before the mice became calm.

Afzonderlijk werden 200 mg/kg DL-erytro-DOPS intraperitoneaal bij de muizen geïnjecteerd en de effecten daarvan werden onderzocht. Zoals 25 fig. 1 laat zien werd een opzienbarende afname in het aantal spontane bewegingen van de muis bevestigd.Separately, 200 mg / kg DL erythro-DOPS were injected intraperitoneally into the mice and the effects thereof were investigated. As shown in Fig. 1, a remarkable decrease in the number of spontaneous movements of the mouse was confirmed.

In fig. 1 geeft de ordinaat het aantal bewegingen (tellingen/5 minuten) aan en geeft de abscis de tijd (minuten) vanaf het begin van de meting van het .aantal spontane bewegingen, 30 minuten na toediening van 30 DL-erytro-DOPS, aan.In Fig. 1, the ordinate indicates the number of movements (counts / 5 minutes) and the abscissa indicates the time (minutes) from the start of the measurement of the number of spontaneous movements, 30 minutes after administration of 30 DL-erythro-DOPS , On.

2 laat de resultaten zien wanneer alleen PIH (50 mg/kg) intraperitoneaal werd toegediend en □ laat de resultaten zien, wanneer DL-erytro-DOPS (200 mg/kg) peritoneaal aan de met het PIH voorbehandelde muizen werd toegediend.2 shows the results when only PIH (50 mg / kg) was administered intraperitoneally and □ shows the results when DL-erythro-DOPS (200 mg / kg) was administered peritoneally to the mice pretreated with the PIH.

35 Experimenteel voorbeeld IIExperimental Example II

Hetzelfde experimentele systeem van meting van het aantal spontane bewegingen van muizen zoals gebruikt in experimenteel voorbeeld I werd bij dit voorbeeld toegepast. Wanneer methamfetamine (1,4 mg/kg), dat een stimulans is, intraperitoneaal aan muizen werd toegediend, nam het 40 aantal spontane bewegingen abrupt toe en begon 50 minuten na de injec- 8402850The same experimental system of measuring the number of spontaneous movements of mice as used in Experimental Example I was used in this Example. When methamphetamine (1.4 mg / kg), which is a stimulant, was administered intraperitoneally to mice, the 40 number of spontaneous movements increased abruptly and started 50 minutes after the injection 8402850

J « VJ «V

6 tie af te nemen en de muizen waren na 2 uren tot bijna de eerste toestand hersteld.6 and the mice had recovered to almost the first state after 2 hours.

Wanneer aan de andere kant DL-erytro-DOPS (200 mg/kg) tezamen met het methamfetamine intraperitoneaal werd toegediend, is de toename van 5 het aantal bewegingen niet merkbaar en was de werking van methamfetamine om het aantal spontane bewegingen te verhogen teruggebracht, zoals blijkt uit fig. 2.On the other hand, when DL-erythro-DOPS (200 mg / kg) was co-administered with the methamphetamine intraperitoneally, the increase in the number of movements was not noticeable and the effect of methamphetamine to increase the number of spontaneous movements was reduced, such as appears from fig. 2.

In fig. 2 geeft de ordinaat het aantal spontane bewegingen aan en geeft de abscis de tijd (minuten) aan, wanneer de tijd, waarop de toe-10 diening van methamfetamine (1,4 mg/kg) alleen of methamfetamine met DL-erytro-DOPS (200 mg/kg) werd uitgevoerd, als het nulpunt werd genomen.In Figure 2, the ordinate indicates the number of spontaneous movements and the abscissa indicates the time (minutes) when the time at which the administration of methamphetamine (1.4 mg / kg) alone or methamphetamine with DL-erythro -DOPS (200 mg / kg) was performed when the zero point was taken.

1 1 laat de resultaten zien wanneer alleen methamfetamine werd toegediend en laat de resultaten zien wanneer methamfetamine en 15 DL-erytro-DOPS tezamen werden toegediend.1 1 shows the results when only methamphetamine was administered and shows the results when methamphetamine and 15 DL-erythro-DOPS were administered together.

Experimenteel voorbeeld IIIExperimental Example III

Hetzelfde experimentele systeem van meting van het aantal spontane bewegingen van muizen zoals in experimenteel voorbeeld I werd gebruikt, werd in dit voorbeeld gebruikt.The same experimental system of measuring the number of spontaneous movements of mice as used in Experimental Example I was used in this example.

20 Wanneer 50 mg/kg tranylcypromine, dat ΜΑ0Ι is en een soortgelijke stimulerende werking als amfetamine heeft, intraperitoneaal aan muizen werd toegediend, nam de spontane beweging van de muizen geleidelijk toe en bereikte een maximum in 120 minuten na de toediening en dit aantal bewegingen werd gehandhaafd.When 50 mg / kg tranylcypromine, which is ΜΑ0Ι and has a stimulant effect similar to amphetamine, was administered intraperitoneally to mice, the spontaneous movement of the mice gradually increased and reached a maximum in 120 minutes after the administration and this number of movements was increased. enforced.

25 Wanneer aan de andere kant DL-erytro-DOPS na 180 minuten werd toe gediend, begon het aantal bewegingen na ongeveer 20 minuten af te nemen en deze afname ging 30-90 minuten voort. Vervolgens begon het geleidelijk toe te nemen en keerde het tot de oorspronkelijke verhoogde toestand zoals in fig. 3 getoond, terug.On the other hand, when DL erythro-DOPS was administered after 180 minutes, the number of movements started to decrease after about 20 minutes and this decrease continued for 30-90 minutes. Then it began to gradually increase and return to the original elevated state as shown in Fig. 3.

30 In fig. 3 geeft de ordinaat het aantal spontane bewegingen aan en geeft de abscis het tijdsverloop (minuten) aan en de pijl geeft de tijd aan wanneer de toediening werd uitgevoerd.In Figure 3, the ordinate indicates the number of spontaneous movements and the abscissa indicates the time course (minutes) and the arrow indicates the time when the administration was performed.

Experimenteel voorbeeld IVExperimental example IV

Een fysiologische zoutoplossing of PIH (50 mg/kg) werd intraperi-35 toneaal bij muizen geïnjecteerd en het gehalte amine in de hersenen werd na 17 uren gemeten.Physiological saline or PIH (50 mg / kg) was injected intraperally into mice and the amine content in the brain was measured after 17 hours.

De meting was in hoofdzaak volgens de methode van Ogasawara et al (J. Chromatography 180, 119). Het gehalte werd uitgedrukt als ng/g vochtig gewicht en wordt voorgesteld als de gemiddelde waarde van drie 40 muizen + SD (standaardafwijking).The measurement was essentially by the method of Ogasawara et al (J. Chromatography 180, 119). The content was expressed as ng / g wet weight and is presented as the mean value of three 40 mice + SD (standard deviation).

84 0 2 8 5 0 4 ^ Λ.84 0 2 8 5 0 4 ^ Λ.

77

Aminegehalte in. de hersenen van muizen, waaraan PIH is toegediend toediening noradrenaline (NA) dopamine serotonine 5 fysioligische 365 + 25 791 + 57 399 + 47 zoutoplossing .Amine content in. the mouse brain to which PIH has been administered administration of noradrenaline (NA) dopamine serotonin 5 physioligic 365 + 25 791 + 57 399 + 47 saline.

PIH 1085 + 79* 1026 + 122** 1260 + 39* *: P < 0,005 10 **ï P < 0,05PIH 1085 + 79 * 1026 + 122 ** 1260 + 39 * *: P <0.005 10 ** ï P <0.05

Experimenteel voorbeeld VExperimental example V

PIH (50 mg/kg) werd vooraf aan muizen toegediend en na verloop van 17 uren werd fysiologische zoutoplossing of DL-erytro-D0PS (200 mg/kg) 15 intraperitoneaal bij de muizen geïnjecteerd.PIH (50 mg / kg) was pre-administered to mice and after 17 hours physiological saline or DL-erythro-D0PS (200 mg / kg) was injected intraperitoneally into the mice.

Het aminegehalte in de hersenen werd na verloop van 30 minuten vanaf de Injectie gemeten.The amine content in the brain was measured after 30 minutes from the Injection.

Het gehalte werd uitgedrukt als ng/g vochtig gewicht en wordt voorgesteld als de gemiddelde waarde van de drie muizen + SD.The content was expressed as ng / g wet weight and is presented as the mean value of the three mice + SD.

2020

Aminegehalte in de hersenen van muizen, waaraan erytro-DOPS was toegediend toediening noradrenaline (NA) dopamine serotonine 25 PIH + fysioligische 832 + 88 941 + 56 942 + 133 zoutoplossing PIH + 1476 + 105* 895 + 52 821 + 92 DL-erytro-DOPS 30 *: P <0,005Amine content in the brain of mice administered erythro-DOPS administration of norepinephrine (NA) dopamine serotonin 25 PIH + physioligic 832 + 88 941 + 56 942 + 133 saline PIH + 1476 + 105 * 895 + 52 821 + 92 DL-erythro- DOPS 30 *: P <0.005

Experimenteel voorbeeld VIExperimental Example VI

L-threo-D0PS (100 mg/kg en 200 mg/kg) werd tegelijkertijd met de 35 intraperitoneale injectie van tetrabenazine (40 mg/kg) en 1 uur na de j intraperitoneale injectie van benserazide of carbidopa, intraperitoneaal geïnjecteerd.L-threo-D0PS (100 mg / kg and 200 mg / kg) was injected intraperitoneally simultaneously with the intraperitoneal injection of tetrabenazine (40 mg / kg) and 1 hour after the intraperitoneal injection of benserazide or carbidopa.

De score van ptosis werd gemeten volgens de methode van Fukushima et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Therp. 229 (1977) 163) 3 uren na de in-40 jectie van tetrabenazine. , 8402850 7 C -5“ » 8The ptosis score was measured according to the method of Fukushima et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Therp. 229 (1977) 163) 3 hours after injection of tetrabenazine. , 8402850 7 C -5 “» 8

Effecten van L-erytro-DOPS alleen en in combinatie met benserazide of carbidopa op de met tetrabenazine geïnduceerde ptosis 5 Geneesmiddelen N ptosis score (gemiddelde + _standaardfout) controle 6 1,0 + 0,4 L-erytro-DOPS 100 mg/kg i.p. 6 2,0 + 0,4 L-erytro-DOPS 100 mg/kg i.p.Effects of L-erythro-DOPS alone and in combination with benserazide or carbidopa on tetrabenazine-induced ptosis 5 Drugs N ptosis score (mean + standard error) control 6 1.0 + 0.4 L-erythro-DOPS 100 mg / kg i.p. 6 2.0 + 0.4 L-erythro-DOPS 100 mg / kg i.p.

10 + benserazide 1 mg/kg i.p. 6 2,4+0,7 L-erytro-DOPS 100 mg/kg i.p.10 + benserazide 1 mg / kg i.p. 6 2.4 + 0.7 L-erythro-DOPS 100 mg / kg i.p.

+ carbidopa 1 mg/kg i.p. 6 2,7+0,6 L-erytro-DOPS 200 mg/kg i.p. 6 2,3 +0,5 L-erytro-DOPS 200 mg/kg i.p.+ carbidopa 1 mg / kg i.p. 6 2.7 + 0.6 L-erythro-DOPS 200 mg / kg i.p. 6 2.3 + 0.5 L-erythro-DOPS 200 mg / kg i.p.

15 + benserazide 1 mg/kg i.p. 6 2,7 + 0,6 L-erytro-DOPS 200 mg/kg i.p.15 + benserazide 1 mg / kg i.p. 6 2.7 + 0.6 L-erythro-DOPS 200 mg / kg i.p.

+ carbidopa 1 mg/kg i.p. 6 2,8+0,3+ carbidopa 1 mg / kg i.p. 6 2.8 + 0.3

Experimenteel voorbeeld VIIExperimental Example VII

20 L-erytro-DOPS (100, 200 en 400 mg/kg) werd 1 uur na de intraperi- toneale injectie van benserazide (1 mg/kg), intraperitoneaal geïnjecteerd .20 L-erythro-DOPS (100, 200 and 400 mg / kg) was injected intraperitoneally 1 hour after the intraperitoneal injection of benserazide (1 mg / kg).

De meting van de motorische activiteit werd uitgevoerd op het Automex apparaat met vijf muizen in elke kooi 30 minuten na L-erytro-25 D0PS. De motorische activiteit werd gedurende 60 minuten gemeten.Motor activity measurement was performed on the Automex device with five mice in each cage 30 minutes after L-erytro-25 D0PS. Motor activity was measured for 60 minutes.

Effecten van L-erytro-DOPS alleen en in combinatie met benserazide op de spontane motorische activiteit 30 Geneesmiddelen N_locomotor activiteit controle 5 1437 + 227 L-erytro-DOPS 100 mg/kg 5 951 + 117 L-erytro-DOPS 200 mg/kg 5 929 + 222 L-erytro-DOPS 400 mg/kg 5 300 + 471 35 benserazide 1 mg/kg + L-erytro-DOPS 200 mg/kg 5 237 + 972 8402850 p < 0,05 vergeleken met controle 2 p < 0,05 vergeleken met L-erytro-DOPS alleen » * .-. § 9Effects of L-erythro-DOPS alone and in combination with benserazide on spontaneous motor activity 30 Medicines N_locomotor activity control 5 1437 + 227 L-erythro-DOPS 100 mg / kg 5 951 + 117 L-erythro-DOPS 200 mg / kg 5 929 + 222 L-erythro-DOPS 400 mg / kg 5 300 + 471 35 benserazide 1 mg / kg + L-erythro-DOPS 200 mg / kg 5 237 + 972 8402850 p <0.05 compared to control 2 p <0, 05 compared to L-erythro-DOPS only »* .-. § 9

Het erytro-DOPS kan ook gebruikt worden als farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, dat wil zeggen als het additiezout vormende zuren kunnen anorganische zuren zoals waterstofchloride, waterstof-bromide, zwavelzuur, enz. en organische zuren zoals fumaarzuur, ci-5 troenzuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, enz. vermeld worden.The erythro-DOPS can also be used as pharmaceutically acceptable acid addition salts, i.e. as the addition salt-forming acids, inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, etc. and organic acids such as fumaric acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, etc. are listed.

Het erytro-DOPS, dat een actieve verbinding bij de onderhavige uitvinding is, kan oraal of parenteraal in een dosering geschikt voor de respectievelijke behoefte worden toegediend. Dat wil zeggen, de verbinding kan in een therapeutische hoeveelheid oraal in de gebruikelijke 10 vormen worden toegediend, bijvoorbeeld tabletten, capsules, siropen, suspensies, enz. Voorts kan de verbinding parenteraal door injectie worden toegediend in de vorm van vloeistoffen zoals oplossingen, emulsies, suspensies, enz.The erythro-DOPS, which is an active compound in the present invention, can be administered orally or parenterally in a dosage suitable for the respective need. That is, the compound can be administered orally in a therapeutic amount in the usual forms, for example, tablets, capsules, syrups, suspensions, etc. Furthermore, the compound can be administered parenterally by injection in the form of liquids such as solutions, emulsions, suspensions, etc.

Voorts kunnen de genoemde geschikte vormen ook gemaakt worden door 15 de werkzame verbinding met aanvaardbare gebruikelijke dragers, verdun-ningsmiddelen, bindmiddelen, stabilisatoren, enz. te mengen. Wanneer het in de vorm van een injectie wordt gebruikt, kunnen buffers, oplossing bevorderende middelen, isotone middelen daaraan worden toegevoegd.Furthermore, said suitable shapes can also be made by mixing the active compound with acceptable conventional carriers, diluents, binders, stabilizers, etc. When used in the form of an injection, buffers, solution promoters, isotonic agents can be added thereto.

20 De dosering en het aantal bij de uitvinding gebruikte toedieningen van erytro-DOPS variëren afhankelijk van de vorm voor toediening ervan en de toestand van de te behandelen psychomotorische spanning. Bijvoorbeeld kan in het geval van orale toediening 0,1-4 g/dag van de verbinding aan een volwassene eenmaal of in verschillende doseringen per dag 25 worden toegediend. In het geval van intraveneuze injectie kan 0,1-2 g/dag aan een volwassene eenmaal of in verschillende doseringen per dag worden toegediend.The dosage and number of administrations of erythro-DOPS used in the invention vary depending on the form for administration and the state of the psychomotor stress to be treated. For example, in the case of oral administration, 0.1-4 g / day of the compound can be administered to an adult once or in different dosages per day. In the case of intravenous injection, 0.1-2 g / day can be administered to an adult once or in different dosages per day.

DCI kan gebruikt worden in een hoeveelheid van een bepaald traject voor erytro-DOPS en kan in het algemeen gebruikt worden in een molver-30 houding van 0,0025-0,5 ten opzichte van erytro-DOPS.DCI can be used in an amount of a certain range for erythro-DOPS and generally can be used in a molar ratio of 0.0025-0.5 to erythro-DOPS.

De toxiciteit van het bij de onderhavige uitvinding gebruikte erytro-DOPS is uiterst laag en de 1*050 waarde voor muizen is hoger dan 5 g/kg via orale toediening.The toxicity of the erythro-DOPS used in the present invention is extremely low and the 1 * 050 value for mice is greater than 5 g / kg by oral administration.

j 8402850j 8402850

Claims

Method for the treatment of psychomotor tension, characterized in that an effective amount of erythro-3,4-dihydroxy-phenylserine with an effective amount of a decarboxylase inhibitor 5 is administered to a patient suffering from psychomotor tension.

Method for the treatment of psychomotor stress according to claim 1, characterized in that the patient suffering from psychomotor stress has a mania or schizophrenia of the catatonic type.

Method for the treatment of psychomotor stress according to claim 1, characterized in that the erythro-3,4-dihydroxyphenylserine is DL isomer or L isomer.

4. Method for the treatment of psychomotor stress according to claim 1, characterized in that benserazide or carbidopa is used as decarboxylase inhibitor.

Method for the treatment of psychomotor stress according to claim 1, characterized in that the erythro-3,4-dihydroxyphenylserine is administered orally in an amount of 0.1 to 4 g per day.

A method of treating psychomotor stress according to claim 1, characterized in that the erythro-3,4-dihydroxyphenylserine is administered intravenously in an amount of 0.1 to 2 g per day.

Method for the treatment of psychomotor stress according to claim 1, characterized in that the decarboxylase inhibitor is used in an amount of 0.0025 to 0.5 mol per 1 mol of the erythro-3,4-dihydroxyphenylserine.

8. Agent for the treatment of psychomotor stress, characterized in that the agent contains erythro-3,4-dihydroxyphenylserine and a decarboxylase inhibitor.

Psychomotor stress treatment agent according to claim 8, characterized in that the erythro-3,4-dihydroxyphenylserine is DL isomer or L isomer.

10. An agent for the treatment of psychomotor stress according to claim 8, characterized in that the decarboxylase inhibitor is benserazide or carbidopa.

11. An agent for the treatment of psychomotor stress according to Claim 8, characterized in that the decarboxylase inhibitor is present in an amount of 0.0025 to 0.5 mol per 1 mol of the erythro-3,4-dihydroxyphenylserine. , 8402850 * *> Λ

12. Therapeutic composition, which can be used in the treatment of psychomotor stress, characterized by an effective amount of L- or DL-erythro-3, 4-dihydroxyphenylserine and an effective amount of a decarboxylase inhibitor as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier or a pharmaceutically acceptable diluent.

Therapeutic composition for use in the treatment of psychomotor stress according to claim 12, characterized in that the decarboxylase inhibitor is benserazide or carbidopa.

Therapeutic composition which can be used in the treatment of psychomotor stress according to claim 12, characterized in that the decarboxylase inhibitor is present in an amount of 0.0025 to 0.5 mol per 1 mol of the erythro-3 , 4-dihydroxyphenylserine.

15. Products containing L- or DL-erythro-3,4-dihydroxyphenylserine and a decarboxylase inhibitor as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of psychomotor stress. 8 Η 111 8402850