MXPA99008056A - Uso de levobupivacaina o ropivacaina para el tratamiento de migraña - Google Patents

Abstract

Se utiliza levobupivacaína o ropivacaína para tratamiento de migraña.

Description

USO DE L?VOBUPI ACAINA O ROPIVACAI-S.A PARA EL TRATAMIENTO DE M GR&ÑA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un uso terapéutico para ropivacaina y levobupivacaina . La bupivacaina racemica es un anestésico local de acción prolongada efectivo, y puede ser dado como un epidural. Sin embargo, la bupivacaina racemica es cardiotóxica, teniendo efectos electrofisiológicos y mecánicos depresores en el corazón. Por lo tanto, debe ser utilizada con precaución en pacientes comprometidos cardiacos, y el uso de alta dosis y altas concentraciones esta contraindicado. En particular, la bupivacaina ha producido muerte en muchos pacientes, incluyendo mujeres que están teniendo hijos y cuando se utiliza en la técnica de bloqueo de Bier. Aunque la incidencia de muerte ha sido relativamente pequeña, la preocupación ha sido suficiente para detener el uso de 0.75% de bupivacaina para obstetricia y la preescripción de bupivacaina para utilizarse en bloqueos de Bier. Además, debido a su modo de acción, directamente en el sistema directamente en el sistema nervioso, a dosis más altas, la bupivacaina se sabe que tiene efectos secundarios en el sistema nervioso central, no deseables (CNS) los cuales, principalmente, están conectados a su actividad anestésica. En realidad, la ocurrencia de efectos secundarios en el sistema nervioso central es uno de los factores principales que limitan el uso de este fármaco en la práctica clínica normal empleando técnicas tales como infiltración local, bloqueo de nervios, bloqueo de campos, bloqueos epidurales y espinales. Se hace sugerido que la levobupivacaina es menos cardiotóxica que la dextrobupivacaina y bupivacaina racémica. Ver por ejemplo, Vanhoutte et al , Br . J. Pharmacol. 103 : 1275-1281 (1991), y Denson et al^ Regional Anaesthesia, 17 :311-316 (1992). Sin embargo, estos reportes se basan en trabajo in vi tro, y no necesariamente se pueden extrapolar a cualquier mamíferos, y ciertamente tampoco a humanos. La utilidad sorprendente y efectiva de levobupivacaina en el hombre, in vivo, se ve evidenciada por primera vez en WO-A-9510276, WO-A-9510277 y Grist ood et al , Exp. Opin. Invest. Drugs 3 (11) : 1209-12 (1994 ) . La bupivacaina ha sido probada, para el tratamiento de migraña, a través de la infusión de 0.2 mg/kg. Algo de alivio fue reportado. Ve Pain (1984), Suppl. 2S269. Esta posibilidad no ha sido desarrollada. Aunque sea mostrado previamente que el uso de levobupivacaina puede tener ventajas sobre bupivacaina en ciertas áreas, no hay ninguna evidencia que sugiera que podria ser de valor en la migraña. Esta invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que la levobupivacaina y ropivacaina pueden ser fármacos efectivos para este propósito . Para los propósitos de esta especificación, la migraña puede ser definida como se presenta en Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 27th Edition, es decir, un complejo de síntomas frecuentes familiares de ataques periódicos de dolor de cabeza vascular, usualmente temporal y unilateral al principio, comúnmente asociado con irritabilidad, nauseas, vomito, constipación o diarrea, y por lo general por fotofobia; los ataques son precedidos por la constricción de las arterias craneales, usualmente con síntomas sensoriales prodomales resultantes (especialmente oculares), y comienza con la vasodilatación que sigue. La migraña puede ser interrumpida en varios tipos específicos incluyendo: abdominal, acefálica, confusional aguda, básica, clásica, común, complicada, fulgurante, de Harris, hemiplégica, ocular, oftálmica y oftalmoplégica. La actividad en la migraña puede ser demostrada mostrando que cualquiera o ambos fármacos (los cuales son químicamente homólogos), tiene potencia como antagonistas en los receptores de 5HTX ín vitro, muestra potencia en cualquier otra prueba in vitro para migraña o potencia en modelos de animal de migraña. Un modelo adecuado se utiliza en el estudio el cual se reporta más adelante.

En el método de la presente invención, levobupivacaina o ropivacaina puede ser provista en solución, para infusión, por ejemplo intravenosamente, o instalación, como gotas para los ojos, gotas/aspersiones nasales, y en un parche intradérmico, inyección, o como cualquier preparación para infiltración, administración periférica o central, por ejemplo administración tópica, subcutánea o epidural. También se puede utilizar la administración oral o rectal. La administración de levobupivacaina o ropivacaina puede ser continua o administración en bolo. Esto puede realizarse utilizando aparatos convencionales, por ejemplo, que incluya medios para que el paciente induzca la infusión según sea deseado. La dosis diaria administrada al paciente puede estar en la escala relativamente baja conocida para la administración de bupivacaina racemica, pero, debido a los efectos secundarios reducidos en el sistema nervioso central por parte de la levobupivacaina puede ser más alta que la dosis convencional para el fármaco racémico. La dosis total de levobupivacaina puede ser de alrededor de, o en exceso de 2 mg por kg del peso del cuerpo del paciente. La concentración de levobupivacaina que será dada puede ser aquella convencionalmente utilizada para el fármaco racémico. Sin embargo, la concentración típicamente es más alta que ésta, por ejemplo, por lo menos 0.75% p/v, y puede ser de hasta 2% p/v. Preferiblemente, sin embargo, la concentración de levobupivacaina esta en la escala de 0.8% a 1.5% p/v, y muy preferiblemente se utiliza una concentración de 1%, 1.25% o 1.5% p/v. La solución preferiblemente es acuosa . La solución típicamente puede estar en dosis unitarias de 1 a 15 ml, y de preferencia alrededor de 10 ml . Sin embargo, las dosis unitarias puede ser más altas, por ejemplo hasta de 40 ml o más. Las dosis unitarias pueden estar en la forma de ampolletas, las cuales puede hacerse a partir de cualquier material adecuado, por ejemplo, vidrio o un material de plástico apropiadamente impermeable. Las dosis unitarias comprendiendo por lo menos 75 mg, pero de preferencia menos de 200 mg, de levobupivacaina pueden ser administradas, y muy preferiblemente la dosis unitaria está en la escala de 80 a 150 mg . La administración de levobupivacaina sobre una variedad de concentraciones, incluyendo aquellas actualmente utilizadas para el fármaco racémico y las concentraciones superiores descritas anteriormente, puede realizarse durante periodos significativamente más largos que los actuales, otra vez como resultado de los efectos secundarios del sistema nervioso central reducido experimentados con levobupivacaina. Por ejemplo, la levobupivacaina puede ser administrada a un paciente con seguridad durante por lo menos 24 horas, por lo general hasta 72 horas, y aun durante periodos de hasta una semana o cada quince dias o más. Claro, que se puede administrar durante periodos similares ya utilizados para el fármaco racémico, por ejemplo de entre 0.5 y 6 horas. Para el propósito de la presente especificación, la levobupivacaina esta sustancialmente libre de dextrobupivacaina, es decir, en por lo menos 90%, y muy preferiblemente al menos 99% de exceso enantiomérico. A través de esta especificación, la referencia a bupivacaina y sus enantiómeros incluye sus sales farmacéuticamente aceptables . La ropivacaina puede ser sustituida por levobupivacaina, en donde la última solamente ha sido discutida anteriormente. Se ha conducido un estudio, con el fin de comparar las habilidades de levobupivacaina bupivacaina y dextrobupivacaina para contraer el músculo lisovascular cerebral aislado humano. Más específicamente, este estudio investiga el efecto de levobupivacaina bupivacaina y dextrobupivacaina en el tono basal de anillos asilados de arterias cerebrales humanas, con cada compuesto siendo probado por duplicar un tejido a partir de tres donadores separados. - Se dosificaron ocho preparaciones para cada donador en una forma acumulativa con un mimético de tromboxano A2 (1 nM-1 µM) . Todas las preparaciones respondieron mediante la contracción en una forma dependiente a la concentración. En dos preparaciones separadas de cada donador, se obtuvo una curva de concentración- efecto acumulativa, a una concentración de InM-lOµM. Después de la dosis máxima de los compuestos de prueba, se obtuvo una curva de concentración-efecto adicional en todas las preparaciones. En las dos preparaciones restantes de cada donador, se obtuvo la segunda curva de concentración-efecto en ausencia de los compuestos de prueba. En seis preparaciones de los tres donadores, la aplicación de bupivacaina o dextrobupivacaina no tuvo ningún efecto significativo en el tono basal, aún a concentración de 10 µM . Sin embargo, para levobupivacaina, se presento una concentración pequeña aparente a una concentración de 10 µM. En presencia de bupivacaina o dextrobupivacaina, y en preparaciones no tratadas con los compuestos de prueba, una segunda curva de concentración-efecto para el mimético TXA2 no fue significativamente diferente de la primera curva. En tejidos tratados con levobupivacaina sin embargo, se presento un incremento modesto en la respuesta máxima al mimético . Estos resultados demuestran que mientras que bupivacaina y dextrobupivacaina no tuvieron ningún efecto en el tono b-a-sal del músculo lisovascular cerebral aislado humano, o en la respuesta a un mimético TXA2 , la levobupivacaina mostró un tendencia a incrementar tanto tono basal como respuestas al mimético subsecuentemente aplicado. Con base a este modelo, la levobupivacaina tiene sorprendentes propiedades que probablemente pueden ser de beneficio, en el tratamiento de migraña. Estas propiedades pueden ser esperadas para ropivacaina, en comparación con aquel compuesto mezclado con su enantiómero opuesto, es decir su forma racemica.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1. Un uso de levobupivacaina bupivacaina o ropivacaina, para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de migraña.
2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento comprende una solución de levobupivacaina o ropivacaina, y adaptado para administración intranasal, como gotas o una aspersión.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la solución comprende levobupivacaina en un exceso enantiomérico de por lo menos 90% .
4. 4. Una composición que comprende una solución de levobupivacaina o ropivacaina, y medios para suministrarla como gotas o aspersión.
5. 5. Un composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la solución comprende levobupivacaina en un exceso enatiomérico de por lo menos