MXPA96004426A - Reduccion de irritacion de la piel durante elsurtido por electrotransporte - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un dispositivo de electrotransporte para suministrar un fármaco a través de una superficie del cuerpo, incluyendo un depósito donador y un contradepósito, cada uno de dichos depósitos estando adaptados para colocarse en relación de transmisión iónica con una superficie del cuerpo, dicho depósito donador conteniendo el fármaco que se va a liberar, y una fuente de energía eléctrica que puede aplicar un voltaje a través de los depósitos donador y contradepósito para aplicar un nivel predeterminado de corriente eléctrica en ese lugar y a través de dicha superficie del cuerpo, dicho dispositivo estando caracterizado porque por lo menos uno de dichos depósitos contiene una solución de un agente antiinflamatio diferente al fármaco a suministrarse, que se selecciona a partir de hidrocortisona yésteres de hidrocortisona, y en donde la fuente de energía eléctrica se encuentra aplicando una corriente de electrotransporte a través de los depósitos y dicha superficie del cuerpo en un nivel suficiente para lograr un flujo del agente antiinflamatorio desde 0.03 hasta 10æg/cm2hr.

Description

f "'REDUCCIÓN DE IRRITACIÓN DE Lñ PIEL DURANTE EL SURTIDO POR ELECTROTRRNSPORTE CAMPO TÉCNICO La invención e refiere a di positivos, composiciones y métodos de surtirlo de agente por elect rot ransporte. Muy partic l mente, esta invención se refiere a métodos para r.duc?r la irritación de la p el durante el surtido de agente por elect rot ransporte * i ansder*?n? co.

ANTECEDENTES ri termino "elect rot ransporfe" tal corno se em l a en la presente, por Jo general se refiere al surtido de un en e-) ?v. g„ , un f rmaco) a trav s de una membrana, 'al corno la piel , //,fc*?nbr na mucosa, uñas, dicho surtido siendo inducido por aplicación de un poten( ial eléctrico. Por ejemplo, un agente terapéutico benéfico se puede in oduc en la circulaci n sistemica de un cuer-po humano mediante surt ido por el ct rot ransporte a trav s de la p el. Un procedimiento de electro-t ransporte ampl iamente usado, la íontoforesi s, implica el transporte eléctricamente inducido de iones cargados., Otro ti o de elect rot ransporte, la elect roosinosis, impl ica ol f lujo ?[? de un liquido, dicho liquido conteniendo ol agente que va a ser surtido, bajo la influencia de un campo eléctrico. Otro ti o m'~ del procedimiento de el ect rotransporte, la elect r*o?oracion, implica la formación de poros transitoriamente existentes en una membrana biológica mediante la aplicación de un campo eléctrico, poros a trav s de los cuales se puede surtir un f) agente ya sea en forma pasiva (es decir), sin ayuda eléctrica (o activa) es decir, ba o la influencia de un potencial eléctrico. Sin embargo, en cualquier* procedimi nto de elect rotransporte dado, más de uno de estos procedimientos <*~ iodo ocurrir en forma simul ánea hasta cierto grado. 10 Por consiguiente, "electro ransporte" , tal como se emplea en la presente, debe recibir su interpretación mas amplia posible por lo que incluye el transporte eléctricamente inducido o incrementado de por lo menos un agente, que puede ser car-gado, no car-gado o una mezcla de los mismos, ib independientemente del mecanismo especifico o mecanismos específicos por lo cuales el agente realmente es t ansportado. Los dispositivos de electrot r nsportc-*- por lo general usan f or lo menos dos electrodos que ostan ^ contacto eléctrico con alguna porci n de la piel, uñas, membrana mucosa 211 U otra superficie del cuerpo. Un electrodo, comuu ente conocido como electrodo "donador" o "activo", es ol electrodo del cual ol agente es surtido al cuerpo. F] otro electrodo, tí ica e t denominado en "cont rael c rodo" o "electrodo de letotno", sirve para cerrar el circuito eléctrico a 11 aves del cuerpo. Por •> ( ejemplo, si el agente que va <? ser surtido es positivamen e? cargado, es decir, un cati n, <"-ntoiic.es ^1 ánodo sera <-l o""* ctrodo activo o donador, mientras que el cátodo sirve para completar el circuito. Alternativamente, si un agente es nega ivamente cargado, es decir, un anión, el cátodo será el electrodo donador-. Adi cíonalrnente, tanto el ánodo corno el !-. c todo se pueden considerar electrodos donadores si se van a surtir tanto los iones de agentes aniónicos como cationicos. Ademas, los sistemas de surtido por electrot ransport e por lo general requieren que sea surtido al cuerpo por lo menos *n deposito o fuente del agente. Ejemplos de dichos dep sitos de donador-es incluyen un saco o cavidad, un esponja porosa o almohadilla, y un polímero hidrofilico o una matriz de gel,. Dichos dep sitos de donador están eléctricamente conectados y ubicados entre el ánodo o cátodo y la superficie del cuerpo, para proveer* una fuente fija o renovable de uno o mas agentes o Ib fármacos. Los dispositivos de eleetrotransporte también tienen una fuente de energía eléctrica l co o una o mas baterías. "* .' pica enttr , un polo de la fuente de energía esta conectado al electrodo donador, mientras que el polo opuesto esta conectado al cont aelec rodo. Ademas, algunos dispositivos de Q electrot ransporte tienen un controlador eléctrico que controla l a corriente aplicada a través de los electrodos, regulando asi la velocidad de sur ido del agente. Ademas, las membranas de control de flujo pasivos, adhesivos par-a mantener el contacto del dispositivo con una superficie de cuerpo, miembros 5 aisladores y miembros de respaldo impermeables son algunos otros componentes potenci le de dispositivos de i \trotransporte. Aunque las ventajas de surtido de electrotransporte son numerosas (v. gr. flujo de transmembrana incrementado de agentes benéficos comparado con flujo pasLvo, es decir, flujo 5 auxiliado no eléctricamente; el control preciso de surtido de agente, incluyendo surtido en patrón, etc), existen desventajas bajo ciertas condiciones de aplicación. Un problema potencial con el surtido transder ico del elect rot ransporte es de '^ 'ri tacion de la piel. Por ejemplo, se sabe que la aplicación de una corriente el ctrica a través de Ja piel ba o ciertas condiciones produce irritación de la piel. Véase, por ejemplo, "Skin Biological Tssues ín Flectrically Enhanced Transdermal Delivery", P, Ledger, Advanced Drug DelLvery Reviews, Vol. 9 ( 1992) , pp 209 :)07„ ib La técnica anterior ha reconocido que el pH de la solución f rmaco o agente que se esta sur-tiendo (es decir*, el ' *~ del deposito donador- en un dispositivo de elect rotranspor i e) puede tener un efecto sobre la ilustración de la piel. Según "Structure Transport Relat lonships m Transdermal I?ntophoresi " by Yoshida y otros Ad Drug Del, Pev„ (1992), 9,219-264, la escala de pH preferida del deposito donador, fiara evi ar* irritación de l a piel es de 3 a B„ Fuera de esta escala de pH, seg n ^ ta referencia, La irritaci n y/o daño del estrato cormo puede ocurrir*. Ademas, descri ciones previa1*, <'S" referentes a la reducci n al mínimo de la p ptacion de la piel desde dispositivos de el leí deposito donador, para evitar ir "itacion de la piel es de 3 a 8. Fuera de esta escala de pH, seg n esta referencia, puede ocurrir irritación y/o daño del estrato córneo. Además, descripciones previas referentes a la reducción al mínimo de la irritación de la piel desde b dispositivos de el ect otran porte se han concentrado sobre el deposito activo o donador. Sin embargo, los dispositivos de elect rot ransporte aplican tanta corriente a través del contraelec rodo como a través del electrodo donador, y por lo *~~\n o , tambi n ocurre rritación de la piel, eritema y/o daño debido únicamente aplicaci n de corriente eléctrica por- abajo del contradepósito o contraelec rodo. Fn un dispositivo de elect rot ransporte típico, el área de contacto de dispositivo con la piel por abajo del cont radeposito es casi equivalente al área por abajo del deposito donador. Por Jo tanto, el eritema, lh irritación y/o daño a la piel en el área de contac o del cont adepó i o puede ?*er similar* en magnitud al del rea de )ntacto del deposito donador,.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 0 Por lo tanto, un obje-'o de la presente invenci n e<* proveer un apar-ato y método por- el cual se pueda reducir o eliminar* la irritación del tejido durante y después del electro t ransporte de un agente a través de una superficie del c erpo ( v . gr . , l piel),. Otros '''hjeto de e ta invenci n es mejorar* el a( 'amiento del paciente a programas de administración de f rmaco de el ectrotransporte reduciendo o evitando la irritación de la piel ocasionada por el surtido del fármaco por el ct.rotran o te t ransdermico. b La satisfacción de estos objetos y otras ventajas de esta invención sera evidente del dispositivo y método de ele del dispositivo y método de elect rot ransporte de la presente invenci n. Fl dispositivo de elect rotran porte contiene """"•pósitos de donador* y cont radeposi to que están adaptados par-a ser- colocados en relaci n de transmisión de iones con una superficie del cuerpo tal como la piel o una membrana mucosa de un animal. Fl deposito donador contiene el fármaco que va a ser surtido. El dispositivo incluye una fuente de energía eléctrica que puede aplicar- un voltaje a través del deposito donador y el Ib cont radeposito para aplicar* un nivel predeterminado de corriente eléc rica a través del mismo > a t raves de dicha '" r 11 c le del cuerpo. Por- lo menos uno de los dep sitos contiene una solución de un agente ant 11 n flamatopo seleccionado del grupo que consiste de hi di ocort i son , un estor 0 ni drocortisona y sales de los mismos. Fl flujo del agente antunflamatopo es suf Le ante para reducir la irritaci n de la superficie del cuerpo asociada con dicho nivel aplicado de corriente eléctrica. Fl flujo del agente ant u n flamatopo necesario para reducir la irritación dei tejLdo encontrada con !? surtido de f rmaco de elect rotr ansporte esta típicamente en la oscaLa de alrededor de 0.03 a 10 jg/cm2. h, y preferiblemente en 1* ~ asea Ja de aproximadamente 0.1 a 5 jjg/cm2.h. Preferi lemente, el agente anta inflamatorio es hidrocort i sona, fosfato de hi drocortisona y/o succionato de hi drocortisona , muy preferi lemente hi drocorf i sona. Cuando el 1) agente ant 11 nf lamatopo es hidrocortisona, el deposito que contiene la hidrocort isona preferí lemente contiene un solvente liqui o seleccionado del grupo que consiste de un alcohol, un glicerol, un glieol, una ciclodextpna y una solución acuosa de ^'-? agente t ensioact i vo. 10 En otra modalidad de la presente invención, se presenta un método para reducir la irritación de la superficie del cuerpo (v. gr. , piel) durante surtido por elect rot ransporte (v. gr. , transder ico) de un fármaco. El rnetodo implica colocar el deposito donador y el contradeposito de un dispositivo de Ib surtido de elec rot ransporte en una relación de transmisión de iones con una superficie del cuerpo, "1 deposito donador* '"jnteniendo el far'maco que va a ser surtido. Un agento ant i inflamatorio se coloca por lo menos en uno del deposito donador* y cont r adeposi to„ FJ agente ant ?n flarnat opo se selecciona dei grupo que consiste de hi droeort i on , esteres de hidrocort isona y sales de Los mismos. Fl método también incluyo aplicar* potencial eléctrico a través del deposito donador y el cont radeposi to a fin de generar un nivel aplicado de comento el ctrica a ravés de la superficie del cuerpo y sur ir ol ">b f rmaco a trav s de la supoi ficif. del cuerpo por* olectrotransporte. FL agente ant n f La at orio es "urtido a ia si' í-rficie del cuerpo en un flujo que es suficiente para reducir la irritación de la superficie dei cuerpo asociada con el nivel aplicado de corriente eléctrica y el surtido de fármaco por* lectrot ransporte. El flujo del agente b ant nnf lamatono necesario para reducir irritación del tejido y encontrado con el surtido de f rmaco por electrotransporte esta típicamente en la escala de alrededor- de 0.03 a 10 µg/cm2.h, y pre eriblemente en la escala de 0.1 a 5 µg/crn2. h. -"^ Preferiblemente, el agente antimflarnatorio es 1(1 hi drocort i sona, fosfato de hi drocorti ona y/o succma o de hidrocort isona, muy preferiblemente hidrocorf isona. Cuando el agente ant n fl amatorio es hidrocortisona, el deposito que con iene La hidrooortí sona preferi lemente contiene un solvente liquido seleccionado del grupo que consiste de un alcohol , un Ib glicerol , un glicol, una ri c Lodext riña , y una solución acuosa de un agente t ens íoacti o. Fl agente ant un f 1 amatorio ['referido, hi drocor t i sona , cuando esta en solución es una especie no cargada (es decir, eléctricamente neutra, siendo ya sea un cati n o un ani n). Por consiguiente, la hi drocort isona se surte a t a és de 3 a superficie del cuerpo por la combinación de di fusi n pasiva y ele< t roosinosi s, en lugar de elect romigrae ion,. FL fJu o electroosmotico de hi drocortisona, como en otras ?-spee?es no cargadas, es mayor del deposito anodico que del deposito catódico. El flujo el ectroosmotí co de hidrocort isona dependo de un numero de factores que incluyen la concen ración de la e". cíe en solución, y el pH y la resistencia iónica de la solución, la densidad de corriente y la polarización del electrodo. La concentraci n necesaria de hidrocortisona para lograr suficiente reducción o eliminación de irritación de la superficie del cuerpo dependerá de si la hidrocortisona esta contenida en un deposito anódico o un deposito catódico. En gene r-a 1, el flujo de hidrocorti ona do cualquier deposito seria de alrededor de 0.03 a 10 µg/cm2.h, y preferiblemente de """rededor de 0.L a 5 µg/crn2.h. LO BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Fsta invención se describir con mayor* detalle con referencia a los dibujos anexos en donde: l.b La figura 1 es una vista en sección de una modalidad de un dispositivo de oiectrpt ransporte útil de conformidad con ., presente invención. l figura "> es una gr fica de irritación de la piel (w) del sitio de La piel adyacent? al deposito anodieo 20 (donador*) como una función del tiempo ( ^R ) seguido de i emoci n do los sistemas de elect rot ranspor te de i a piel. I <t r ig?ra 3 es una gr fica de concen ración de f rmaco en la sangre de los voluntarios del estudio como una luncion del tiempo (tw) durante el cual los sistemas, de '\b elect rot ransporto se usaron en la piel.. I_c figura 4 es una gr fica de irritación de la piel (( del sitio de la piel adyacente il deposito anódico (donador) como una funci n del tiempo ( tFR ) seguido de remoción de los sistemas de elect rot ansporte de la piel. I a figura 5 es una gr fica de irritación de la piel b (w) en el sitio de la piel adyacente al depósito catódico < contradeposit o) '-orno una función del ti mpo ( pR ) durante el cual los sistemas de elec i ot ransportp se usaron en la piel. la figura fi es una gr fica de irritación de la pLel '"" ) del sitio de La piel adyacente l depo'-ito anod co LO (donador) como una función del tiempo (tpR) seguido de remoción de los sistemas de elect rot ransporte de Ja piel. la figura 7 es una gráfica de irritación de la piel («) en el sitio de la piel adyacente al deposito catódico como una función del tie po (tp ) después de remover los sistemas de Lb el ct rot ransporte de la piel. l figura R s una gr fica do irritación do la piel ) en los sitios de la piel adyacentes a los depósitos anodico y catódico como una función del tiempo (tpR ) seguido de remoci n de los sistemas de el ec otransporte de la pieJ. 20 MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Tal como se emplea en la presente, el término "irri ación" se refiere <-> la reacción i fl matoria de los ' tejidos del cuerpo, especi lment la piel, ocasionada por* uno o mas estímulos incluyendo, poro sin limitarse a, la aplicación 1 i dif .órnente eJectpca al tejido, el surtido de una substancia irritante (v. gr*. , un fármaco irritante) en el tejido, cambios de pH en el tejido debido a surtido por electrotransporte, oclusión del tejido por un dispositivo de elect rof ransporte y/o b crecimiento excesivo de bacterias en el tejido ocasionado por La oclusión y fricci n entre el dispositivo de elec otransporte y el tejido,. Fn el caso de la piel, la irritación generalmente es evidenciada por una respuesta """Yí 1amatoria que se manifiesta por enrojecimiento o eritema.

LO El termino "irritación" tal como se emplea en la presente no se refiere a sensibilización que es un procedimiento de dos fases que implica una fase de inducci n seguida de una fase de manifestación. La fase de inducción ocurre cuando el cuer-po es expuesto al agente sensibilizador y I dur-ante esta fase no s m ifie ta reacción adversa d gente?. I 1 tiempo j ra pie ocurra la l se ¡e t aduc i n varia '""• l lamento. Algunos agentes les como la hiedra venenosa, por ejemplo, completaran la tac*e de inducci n dentro de un tiempo muy corto, des?ue° de la exposici n inicial. Otro-, agentes pueden requerir una exposici n repetida o continua dui nte periodos de semanas o meses antes de completarse la fase do inducci n. Cualquiera que sea el t ?ern?o en cuesti n, no se? manifestara una leacción adversa de la ?perficie del cuerpo (v. gr*. , la piel o membrana mucosa) hasta que haya ocurrido la ?b fase de inducción. Posteriormente, la siguiente exposición aL agente sensibilizador producir una i espuesta alérgica ( " dominada manifestación) comunmente manifestada por ardor*, comezón, enrojecimiento y/o formación de a poyas en la piel o mucosa por Lo general en el sitio de aplicación pero con frecuencia en el sitio de exposición anterior o incluso de ot ra b parte del cuerpo. La presente invención se puede utilizar* en una amplia variedad de dispositivos de electrot ansporte. En general, los dispositivos de elect rot ransporte tienen un agente de energía '""-tectnca (v. gr. , uno o mas baterías) que esta o puede estarlo eléc ricamente conectado a un electrodo donador que incluye un deposito que puede contener una solución liquida o suspensión de un agente que a a ser* surtido y cont aelectrodo que incluye una solución líquida o suspensión de una sal de electrolito. Un ejemplo de un dispositivo de elect rot ransporte 10 se ilustra en Ib la figura 1. El dispositivo 10 tiene dos electrodos, compuestos de materiales eléctricamente conductores, conocidos aquí como ^ electrodo donador 12 y un cont rael oct rodo 1 ,. Fl electrodo donador 12 y el co traelectrodo 14 est n ubicados adyacentes a y en contacto con el deposito donador J fi 20 y el cont radeposito 18, respectivamente. Fi deposito donadoi Id contiene el agente que va a ser- surtido mientras que el cont radeposi t o 18 puede contener* una sal elec rolítica biocompatible o ro agente que va a ser* surtido. Un aislador el ctrico 20 esta ubicado ?-ntre (i) el electrodo donador 12 y '•[ el deposito del donador IR y (??) el contrael c rodo 14 y el eontradeposito J8. El aislador* "J0, que puede .-er- un espacio de <*/" o puede estar compuesto de un material que no conduce electrones ni iones. Fl aislador evita que el dispositivo JO haga cortocircuito a través de una trayectoria que no incluye Ja superficie del cuerpo 40 a la cual se aplica el dispositivo 10. Fl dispositivo 10 opci onalmente incluye una capa de respaldo 22 compuesta de un material no conductor impermeable a líquidos. FJ dispositivo 10 iene un circuito electrónico, i lustrado esquemáticamente en la figura L como ta 24 que '"'lene una fuente de energía de CD (v. gr. una o mas baterías) LO en la misma. Típicamente, la capa de circuito electrónico 4 es relati amente delgada y ¡¡referiblemente esta compuesta de trayectorias eléctricamente conductoras impresas, pintadas o de otra manera depositadas sobre un substrato delgado y flexible taJ como, por ejemplo, una pelicula o una hoja polimepca, v. )b gr . , la capa de circuito electr nico 24 e un circuito flexible? impreso. Ademas, de la fuente de energía, la >*.\pa io circuito """"- ect rom co 24 tambi n puede incluir uno o mas componen es elec r nicos que controlan un ni ./el, co fi uraci n de forma de onda, polaridad, iempo, etc., de la comente eléctrica aplicada por el di posi i o 10. Por* ejemplo, la c pa do circuito 24 puede contener uno o mas de Jos siguientes componentes electrónicos: circuito de control tal como un controlador de corriente ?v. gr. , ?n resistor o un circuito de control de corriente basado en transistor*) un interruptor <io ,*b encendido/apagado, y/o un mi croprocesador adaptado para controlar la -~al?da de corriente de la fuente de energía en ol Las salidas de la capa de circuito 24 están el c ricamente conectadas a los electrodos 12 y 14 muy típicamente en taL manera que cada electrodo este en contacto eléctrico con un polo opuesto de la fuente de energía dentro de b la capa de circuito 24. El dispositivo se adhiere a la superficie de cuerpo en esta modalidad por medio de una capa adhesiva perif ica 2R. Opcionalmente, el dispositivo puede? contener* una capa adhesiva en linea, es decir, un adhesivo '-•lie o a las car-as de contacto con la superficie del cuerpo LO de los depósi os 16, 18 o aplicada las caras de contacto con la superficie de cuerpo de las membranas 30, 32. Un adhesivo en Linea debe estar* compuesto de un material transmisor de agente, es decir, el agente que esta siendo surtido debe poder penetrarla capa adhesiva para alcanzar la superficie del cuerpo 40. Las Ib membranas de control de flujo opcionales 30 y 32 est n ubicadas entre el deposito donador 16 y la superficie del cuerpo 40 y ^ t- r*e el cont radeposi to IB y la superficie del cuerpo 40, respecti amente-?, a fin de limitar o controlar la c nti de flujo pasivo fes decir, no auxiliado léctricamente) de agente 0 a la superficie del cuerpo. i disposi ivo 10 de La figura 1 es si plemente un ejemplo de un dispositivo de elec otransporte utiL de conformidad con la presente invención. La presente invención es ut 11 en una amplia variedad de dispositivos de b elec ro ransporte, incluyendo aquellos dispositivos que no son unitarios, es decir, aquellos que tienen una unidad de I b <* umstro de energía que se coloca sobre el escritorio y dos ensambles de electrodo remotos que se fijan al paciente y que est n conectados a la uní ciad de suministro de energía por medio de alambres o cables eléctricamente conductores largos (v. gr. b 1 a 2 metros). Un ejemplo de una dispositivo de elect rot ransporte no unitario que tiene electrodos remotos aparece en Pet len¿ y otros, Patente de F.U.A. 4,752,285 (véase figura 5), que se incorpora aquí por referencia. Ademas, el * isposi t ivo 10 puede contener otras características, tales como un forro de liberaci n removible (no mos rado) sobre la capa adhesiva 28 y/o la cara del dispositivo que hace contacto con l a superficie del cuerpo. Ademas, algunos componentes en el dispositivo 10 son innecesarios u opcionales para practicar l a pr-esente invenci n. Por ejemplo, si los electrodos 12 y 14 se? L b escogen de tal manera que exista un par galvánico, una fuente de energía independiente en la capa de circuito 24 puede "-er un empéñente opcional. Por lo tanto, el dispositivo 10 de la figura L se presenta únicamen e pa ra fines de ilustraci n de una modalidad de un dispositivo de olec rot ranspo t e que so 0 puede usar* par-a llevar- a cabo la presente invención. Si el agente que se va a surtir es am nico, es decir esta cargado negati amente, el electrodo catódico es el electrodo donador y el deposito cat dico es el deposito donador*, que contiene el agente, y el deposito anodioo os el 2b c'ont radepósito, que contiene una sal elec-t rol 11 i ca biocoinpat íble. Alternativamente, si >-*•! agente ]ue ,e va a <r >?-?r es catiónico, es decir, esta cargado positivamente, el electrodo anodico es el electrodo "donador" y el deposito anodico es el deposito donador que contiene el agente que va a ser surtido y el deposito catódico es el contradeposito. b Por lo menos uno del deposito donador y c?L contradeposi to contiene una soluci n de un agente ant i inflamatorio seleccionado del grupo que consisto de hi drocortisona, esteres de hidroeortí ona y sales de los "*"""n sino . Preferí blemente, el agente ant 11 nfiamat orio s ? selecciona de hidrocor isona, fosfato de hidrocortí ona, succinato de hi rocor isona y mezclas de los mismos. Muy preterida es la hi drocort i sona (es decir, 11, 17, 21- t p h?drox??regn-4-eno-3, 20 diono) . Una ventaja importante de la hi drocortisona es que la exposición prolongada no da por Lb resultado efectos colaterales locales inaceptables tales como adelgazamiento le La riel y es aprobado para atenderse sin eceta medica a concent ciones hasta de (0 ing/ml . l-n jeneral, los dispositivos de elec ro ransporte utilizan por* lo menos dos depósitos (es decir, un deposito 0 anodico y un deposito cat dico) que están adaptados para ser- colocados en relación de transm sión de iones con un superficie del cuerpo, tal como piel intacta, en si ios separado'--. De conformi ad con la presente invención, por lo rnenos uno do estos depósitos contiene una solución de L agente? b anti inflamatorio en una concen raci n que induce un el ctro ransporte y/o flujo de difusi n p siva del agente r íinflamaf or*?o a la superficie del cuerpo que es suficiente para reducir* o evitar* la irritación ocasionada por La apLicacion de corriente eléctrica, el surtido de fármaco irritante u otra substancia en la piel, o ambas, Huy b pre eriblemente, la solución del agente antunflamatopo esta contenida en el deposito donador, y muy preferiblemente de un donador- anódico. FL flujo t ransderrní co de agente-? an j inflamatorio que "hípicamente se requiera para reducir y/o eliminar* irritación de JO ia piel esta generalmente en la escala de aproximadamente 0.03 10 µg/cm2„h, y muy preferiblemente en ia escala de alrededor de 0.1 a 5µg/e?i?2. h. LCDS expertos en la técnica d ? surt ido de f rmaco por electrot ransporte t ransdepnico apreciaran que un numero de factores afectaran el flujo de electrot ansporte Ib t ransdermico de un agente ant nnf la atorio, incluyendo Ja concent- ración de un agente ant i i nf 1 a at orio en soluci n, la ^ )lap d del eJectrodo, dei pH y la resistenci iónica de la solución, el nivel de corriente elé rica aplicado, el rea de contacto ron La piel del deposito y otros factor-e? . r.?n embargo, las velocidades de flujo de hidrocorf isona/est er se pueden determinar midiendo la concentración de hidrocort i ona on el plasma sanguíneo utili ando técnicas analíticas nórmale-*, y a pai ir* de estas se calculan f cilmente las velocidades de i J u jo ' b Típicamente, los disposit ivos de surtido do fármaco por* e 1 er ro r ansperte usan c- lee t rodo donador y cont r elec rodo 10 q"* contienen soluciones acuosas de fármaco o sales de electrolitos. Fl agua es un solvente preferido ya que es completamente biocornpat ible y es no irritante para la piel. in embargo, la solubilidad en agua de la hidrocortisona es b deficiente, generalmente menor de 0.3 mg/mL. Por lo tanto, cuando se usa hidrocorti ona como el agente antunflarnatopo, el solvente liquido usado en el deposito preferiblemente comprende una solución acuosa de un material seleccionado del -"""r-upo que consiste de un alcohol, un giicerol, un gl icol, una ci clodext riña y un agente tensioactivo. Ejemplos específicos de dichas soluciones acuosas incluyen -eluciones acuosas de alcoholes tales como etanol, propanol e isopropanol; soluciones acuosas de glicerol; soluciones acuosas de gl icoles tales corno propilengl icol y pol let i JenglicoJes; soluciones acuosas le Ib ci clodext r ina tales como ce, [3 o t e:? oLodoxtrinas asi corno derivados de c icl odext r ina amónicos o caf iónicos; y soluciones ^ cuosas de agentes tensí oact ?vof- no lómeos incluyendo pol Loxiet lleno tales corno rtJFFNR 20 (nombre químico: mono Laui ato ié poliet i len( 20 ) sorbí tan) , TUFFNR 40 (nombre 0 químico monopalmitato de pol IOX let ?len( 20 ) orbí tan) , TRTT0NR X 100 y TRIT0 R X-114; soluciones acuosas de xidos de aLqui Ldimet i lamina, tales como oxido de dodecil dimeti i mi a, a un pH por* arriba de 6 ; soluciones acuosas de alquilgl ucosi dos tales corno deci 1 -fl-D - gl ucopí r anósi do , nonil -ß-T)- glucopí rano - b si do, oct ?l-f3-T)- gl ?copí ranos ido, hep \ 1 -ß-D - glucopí r anosi d , hex 11 -ß-D-glucopí r*anos? do; soluciones acuosas de a Lqui Imal to - l'l s'*'" os tales corno dodeci 1 -ß-D-mal tosido y deci 1 -|3-D-maitós?do; alquil t ioglucosi dos tales corno oct 11 -ß-T)- logl ucopí r*anós?do y hept 11 -ß-D-t logl ucopí ranosido; o soluciones acuosas de especies de la sene Big CHAP; tales corno deoxi Bl gCHAP y BigCHAP; 5 soluciones acuosas de glucamidas; y mezclas de las mismas. c,e prefieren soluciones acuosas de los agentes tensioactivos no iónicos TUFFNR 20 Y TUFEN R 40. En el caso del agente ant i infl matorio mas preferido, r \\ hi drocort i sona, el agente no se carga en solución. Por Lo tanto, el flujo t ra sderruí co de hi drocort i sona se debe a la combinación de (1) difusión pasiva; y (2) flujo elect roosmót ico de l a hidrocortisona en la superficie del cuerpo. El flujo electroosrnótico de especies eléctricamente neutras tales como h?dr*ocor*t i sona es significativamente mayor del deposito anodico Lb del deposito catódico, otras condiciones tales como concentración, pH y resistencia iónica de la soluci n, y el ível aplicado de corriente siendo iguales. Fn general, a un pH neutro, ei flujo electroosrnot ico de una especie eléc ricamente neutra de un deposito anodico es de alrededor de 2-10 veces mayor que el flujo electroosmot ico de la misma especie del deposito cat dico. Los expertos en la técnica apreciaran que La concentración de la hidrocort i sona quo se debe poner en un deposito anodico a un pH neutro es por lo tanto mucho mas baja que la concentración de hi drocort i sona que debe ponerse en un '.)•=; deposito catódico a pH neu ro para obtener las velocidades de flujo de ni droeorf isona necesarias para i educir o evitar la ir' \tacion. La adición de un agente antiinflarnatorio a un deposito dado afecta principalmente a la piel directamente adyacente (v„ gr. , en contacto con) ese deposito. Por lo tanto, b la adición de un agente ant i inflamatorio al deposito catódico afecta la irritaci n del sitio de la piel adyacente al deposito catódico, mientras que la adición de un agente-? antunf 1 amat orio al deposito anodico afecta la irritación del sitio de la piel -"*'* Jyacente al deposito anodico. Por con iguiente, esta invención LO contempla aquellos dispositivos en los cuales el agente ant iinf lamatopo se añade a ( i ) el deposito catódico, ( u) ol deposito anodico y (ui) ambos depósitos. Sin embargo, en la practica preferida de la invención, el agente ant i i nf lamator*?o so añade tanto al deposito anodico como al deposito cat dico.

Ib Muy preferiblemente, ia hidrocor isona se añade t nto al deposito , .m dico <- orno al deposito catódico. '*" Fn algunos casos, puede? <*et difícil o imposible- de añadir un agente *nt i j nf la atopo al deposito donador de un dispositivo de eJectrot ransporte, corno se describe en la 0 pr-esente, a fin de reducir la irritaci n de?l sitio de la superficie del cuerpo adyacente al deposi to donador*. Por ejemplo, si el fármaco que v a ser surtido del sistema de e*- Lee t rot ransporte es químicamente inco patible-? con (v. gr. , en presencia de) el agente ant 11 nf larnatop o o si el nivel de 2b" corriente eléctrica aplicada necesai ia para lograr- el flujo de rapi co deseado es insuficiente para producir* un flujo reductor- ' irritación del agente ant i inflama orio, entonces la aplicación de la presente invención a dicho deposito donador puede ser de poco beneficio o puede no toner beneficio alguno. Sin embargo, incluso con dicho sistema de electrotransporte, ia b presente invención se puede utilizar en el cont radeposito.. De esta manera, la presente invención tiene particular utilidad cuando se añade el agente anti in f lamatopo al cont radeposito del cual no se esta surtiendo f rmaco. Pe?r* lo tanto, en casos """" donde un f rmaco cat iónico esta siendo surtido desde un LO deposito anodico, la presente invención es par icularmente útil en La colocaci n del agente ant nnf1 amatorio en ei cont radeposi to cat dico. Por* el contrario, cuando se surte un fármaco amónico del deposito catódico, la pr-esente invención es par icularmente ut i 1 en la colocación del agente Lb antn n f lamatopo en el cont radoposi to anodico. Incluso e aquellos casos en donde el agente ant i i nflarnatopo no se puede? ""-¡ dir al deposito donador*, la irritación de la piel que e<- advacente al eontradepósi to aun puede -*er "ubstancialmente reducido. Por lo tanto, finalmente, la presente invención 0 provee un método para reducir o eliminar* por lo menos aproxi adamente la mitad del potencial de irritación de la piel (es decir, el sitien de irritación adyacente al cont radeposi to de electrodo) debí «lo a surtido del fármaco por* l ct rot ransporto. Desde luego, es muy preferido que el nte-* b antn nfl amatorio se añada tanto al deposito de electrodo donador y de ' ent raelectr odo a fin le reducir el potencial de * 'itaeior? para el sitio de la piel adyacente al depo ito de c'onf raelect t odo y al sitio tie la piel adyacente al deposite? de electrodo donador. Colocando una solución de un agente antimf 1 amatorio b en el depo ite? anodico, ei deposito cat dico o ambos depósitos durante el surtido de agente por* electrotransporte, se reduce Ja irritación de la piel en el itio de la pLel adyacente al deposito ís) que contiene el agente an 11 nflamatorio. l a " rptacion r-educida de la piel da por resultado una rnejor LO aceptación del régimen de tr tamiento por el paciente. Por consi uiente, el acatamiento del paciente al trat mien o presento ut ilizando el dispositivo de electrotransporte que se mejora. El deposito donador* y el eont i adeposito pueden estar Ib for*rnados de cualquier material adaptado para absorber y contener una can idad suficiente de l iquido en el mi mo a fin *"*" e permit ir ol transporte do agente a través d l mis o per* electr ot anspoi te. Por ejemplo, se pueden usar gasas, almohadi llas o esponjas compuestas de algodón u o ra tela 0 absorbente, anto neutrales como sintética. Preferiblemen e, ias matrices de los depósitos están compuestas, por lo menos en par-te, de material poli meneo hidrofilico. l os pol ímeros hidrofilicos con típicamente-? preferí 'ios porque el -igua es el medio de transporte de iones preferido, y los pol ímeros b l'»? dro i ilicos tienen un contenido do agu i equilibrio rel ivamente *lto„ íluy prefer iblemente, las na trices le los • >os?tos son matrices de polímeros solidas compuestas por lo menos en parte de un polímero hidrofilico insoluble. Las matrices de polímero hidrofilico insoluble son preferidas por razones es ruct rales con respecto a los polímeros hidrofílicos b solubles, es decir, la con iguración del deposito puede ser rnas fácilmente retenido bajo hi dratacion de una matriz polinepca hidrofilica compuesta de un polímero insol?ble en agua comparada con una matriz c-ompuesta de polímero solubLe en agua '""N e 1. 10 Las mat ices pueden ser entrelazadas con el agente en su lugar, tal como una matriz silastica, o los pol ímeros que pueden pr-efabp car* y absorber los componentes de soluciones como es el caso con celulosa, almohadillas de fibra tejida y esponjas. l os depósitos alternat ivamente pueden ser* una Ib estructura de rnatrir de gel , formada de manera similar* a La e truc ra de matriz polimer iea, en donde el jel ^ta formado (? un polímero hidrof il ico que es b? ncha Le o soluble en agua.

Dichos polímeros pueden *er mezclados con los componentes en eualquiei i elaci n, poro ?? etep blernent e representan de un 0 porcentaje bajo hasta aproximadamen e bO por ciento en peso del deposito. Los polímeros pueden ser Lineales o entrelazados. I.os polímeros hidrofi l ieos adecuados mcLuyen copol i este os lo como HYTPEL (DuPont T)e Nemours 3 Co., Ul lin i ngton, DE) , poli vi ni 1 ?? rol i donas, alcohol polivinilo, xidos de b poliet lleno tales como POI YOX (Union Cardibe Corp. ), CARBOPOI. ( 13 F Goodrich >f Al-' ron, G>H) , mezclas de pol IOXI et i len- o o \>f íetilenglicoles con acido poliacp lico tal como POLYOX mezc lado con CAR?OPOL, poliacplami da , KLUCEL, dextrano ent relazado tal co o SEPHACEX (Par*mac?a Fine Chemicals, AB, Uppsala, ueden) , UATER LOCK (Gram Processing Corp. , b fluscatine, 1 o?a ) que? es un polí ero de pol i (acp lato) de sod loco acrilamida de injerto de almidón, 'Jen vados de celulosa tales como hidroxiet ílcelulosa, hi drox ipropilrnet ii cel ulosa, hidroxi propí 1 celulosa baja-subst ítuida y carbox irnet Llcel ulosa ~~"^ Na ent r*elazada tal corno Ac-D -Sol (FMO Corp. , Ph ladelphi , PA) , hi drogóles tales corno rnetacplato de poli hi droximet i lo (National Patent Development Corp. ), gomas naturales, quitosan, pectina, almidón, goma guar , goma de alga robo y similares, junto con mezclas de los mismos. Esta l i ta es simplemente ilus rativa de los materiales adecuados para usai se en esta Ib invención. Otros polímeros hidrofí lieos adecuados se pueden encontrar ^n I.R. Scott a U.,1. Roff, HandhoorL' of Cornrnon *"**>Jyrners (CRC Pr*ess, 1971 , que se incorpora aquí por* Opcionalrnente, las matrices de los dep sitos pueden "MI contener un polímero hidrofóbico ?ar-a rigidez es r-uctural aumentada o características de unión mejoradas.

Preferiblemente, el pol ímero hidrofóbico es fundible con calor para mejorar La laminación de los dep sitos a los componientes adyacentes, l corno un material aislante o una membrana 7b control de velocidad. Polímeros hidrofobicos adecuados para usac-'e en las matrices de deposi to incluyen, pero no est n í'-, imit os a, pol usobutilenos, polietileno, polipropileno, pol 11 soprenos y polialquenos, cauchos, copolirneros tal co o K RATÓN* , acetato de polivinilo, copol írneros de vimlacetato de et lleno, poliamidas tales como nylons, poli retanos, cloruro de b polivimlo, resmas acr*?l?cas o metacrílicas tales corno polímeros de esteres de ácido acplLco o rnetacrilico con alcoholes tales corno n-butanol, 1 - etil-pentanol , 2-met Ll pentanol , 3-rnet íi-pentanol , 2-et?L- utanol , isooctanol, n- ""*•? ca no J , solos o copolirnepzados con monomeros insaturados LO et i lemcarnent e tales corno ácido acplico, acido rnetacr*? 1 ico, acpl mi a, metacplam i da, N-al cox nnet 11 -acp lamí das, Nial ceDxirnet ?l-?n acr i lamidas, N -te - bu 11-acplapu da , acido itaconico, ácidos male rmeos alquilicos N-(-am? f icados en donde? el grupo alquilo tiene de 10 a 24 tomos de carbono, Lb diacnlatos de glicol, y mezclas de los mis os, l mayoría de los polímeros hidrofo icos anteriormente mencionados son " indi bles con calor, l.ar mat rices de deposito pueden ser una estr uctura de matriz polimépca formada por combinaci n del > gente deseado, 0 f rmaco, electrol ito u o ro componente o componentes con un po Limero inerte por- procedimientos tales como mezcla en fusión, f undición en solvente, o extrusión. El deposito donador* contiene un agente a ser surtido, mientras que ol cont radeposi to puede contener un electrol ito, por ejemplo, una b sal biocompat ible soluble en agua, tal co o cloruro de sodio.

Ademas del agente que ha de ser surtido y electrolito, Los 0 -'"' (ositos pueden contener también otros materiales convencionales tales corno agua, mejoradores de penetración, colorantes, pigmentos, rellenos inertes y similares. Los electrodos le la presente invención se componen b de un material el ctricamente conductor tal corno un metal. Por ejemplo, los electrodos pueden formarse de lamina de metal, malla de metal , metal depositado o pintado sobre un respaldo adecuado, calandrado, evaporación de película, o incrustando un '^-?IVO de metal en una matriz aglutinante?. Ejemplos de metales adecuados incluyen pl t-a, zinc, cloruro de plata, aluminio, platino, acero inoxidable, oro y titanio. Por ejemplo, el electrodo anodico puede estar compuesto de plata, mientras que el electrodo catódico puede e°tar compuesto de cloruro de plat a. Ib Ademas, si los electrodos están seleccionados de materiales diferentes, puede formarse? un par galv nico. Un par J* *\1 var co puede proveer todo, o por lo menos una parte-- de, el potencial eléctrico requerido par-a operar el di positivo..

Ljernplares de tales pares galv nicos son un par de electrodos ''0 formados de plata y cloruro de .. me. Alternativamen e, los electrodos pueden formarse de una ma iz de polirneio que con iene un relleno conductor tal como un polvo de metal, grafito pulverizado, fibras de carbono, u otro matei ial de relleno eléctricamente conductor-. l os 2b electrodos a base de polirneíos pueden producirse mezclando ol relleno conductor en una matr iz de polímero, preferiblemente 7 7 h' rofobico para reducir al mínimo la interacción con cualquier agua pr-esente en Los depósitos. Preferiblemente, los electrodos de la presente invención están constituidos de materiales electroquímicamente b reactivos, esto es, el ánodo esta compuesto de un material electroquímicamente oxidable (por ejemplo, plata) y/e? el cátodo esta constituido de un material electroquímicamente reducible (por ejemplo cloruro de plata). Se prefieren materiales de '" ec trodo electroquímicamente reactivos debido a que su uso LO reduce al mínimo la hidrólisis de agua quo da corno resultado la producción de iones hidroxiio (OH-) e hidrogeno (H+), Jo cual, puede alterar el pH -leí deposito y también introduce iones competidores en el deposite? donador. Los iones hidroxiJo o hidrogeno pueden transportar e hacia la piel causando un pH Lb alto o bajo espec ivament , ocasionando asi entorna, irritación y/o daño. Los electrodos electroquímicamente 'activos preteridos son los electrodos mencionado'*, anteriormente, plata y cloruro de plata. Es invención tiene utilidad en conexión con el surtido de agentes den ro de la amplia clase de liberables, a tr*ave?s de superficies del cuerpo, incluyendo piel, mucosa y unas. Las expresiones "f rmaco" y "agente" se usan intercambiablemente en la pr-esente y están destinadas a tener su mas amplia interpretación corno cualquier substancia que se b liber-a a un organismo vivo para producir un ef cto de'-eado, usual ment-e benéfico. Fn general, o°to incluye agente?'-, 20 tf" ^peuticos c?n todas las áreas terapéuticas principales listadas mas adelante. Sin embargo, las expresiones "fármaco" y "agente" terapéutico no abarca los agentes antunfl amatorios que se liberan de conformidad ce"?n la presente invención para b reducir la irritación de la superficie del cuerpo asociada con e?L surtido eléctricamente asistido de un fármaco u otro agente terapéu ico. Fármacos y agentes terapéuticos en las principales reas terap uticas incluyen pero no están limitados a, •""ntn nfecciosos tales como agentes antibióticos y ant ?v? rales , analg sicos incluyendo fentanilo, sufentanilo, buprenorfina y combinaciones analgésicas, anestesíeos, anorexicos, antiart ri ticos, agentes antiasinat icos tales como terb?talina, ant iconvulsi vantes, antidepresi os, agentes ant ídiabet icos, ant i diar reicos, antihi stam i eos, agentes ant i mf lamat or*?os, Lb preparaciones ant í igrañosa , preparaciones contra transtornos causados por el movimiento de -/«ni culos, tales como jcopolanina y ondansef r*on, antiem ticos, ant j neopl*s? c;os„ f rmacos anti ar msom nos, anti ?r*ur? ti eos, ant ??s? cot i eos, antipirot icos, ant i es?asrnod?e*,os, incluyendo gastrointestinales 0 y urinal ios, ant icol i norgí eos, ant i ul cer at i vos talos corno ra itidina, simpa ico mi et icos, derivados de xantina, p?*epar*ac?ones caí diovasculares incluyendo bloqueadores del canal -Je calcu, tales c.omo fedipina beta - bloqueador*es, beta-agoni t s t les como <lobutam?na y rot odri a, >b ant ar-pt mi eos, ant i hi pert o sí vos tales corno atenolol, inhibidores de la FCA tale co o enalapplo, antagonistas de V * izodiazepma tal co o flumazenilo, diur-éticos, vasodilatador-es, incluyendo generales, coronarios, pep fér*? eos, y cerebrales, estimulantes del sistema nervioso central, preparaciones para la tos y el resfriado, descongestionantes, b diagnósticos, hormonas, tales como hormona paratiroides, hipnóticos, mmunosupresores, r*elajanfes musculares, pa asi pat icol í 11 eos, p r simp ti co í met icos, prostaglandi as, pr'oteínas, pepfidos, psi coestunulantes, sedantes y " ranqui 1 i «'ant<?s. 10 La invención también es utii en el surtido controlado de peptidos, pol ipeptidos, proteínas y otras rnacronoleculas. Estas substancias acromol culares típicamente tienen un peso molecular de por* lo menos 300 daltons aproximadamente, y mas típicamente un peso molecular- en la escala de 300 a k 0,000 Ib daltons aproximadamente. Fjemplos específicos de péptidos, y proteínas y macromoleeulas en esta escala de tamaño incluyen, " i limitación, LHRH, an logos de I HRH tales corno busereli a, gonado reí ina, nafa re lina y leuprolido, THRH, OHRF, insul ina, i nsulot ropina, hepapna, calcitomna, octr*eot?do, endorfina, 0 TRH, NT-36 (nombre químico: N= T [ ( s) -4 -oxo-2 azetidi lJc rbom Ll-L - hi st i di L-L - proL i nami da) , Liprecina, hor-rnonas de pituitaria (por ejemplo, HGU, HMG, HCG, acetato de desmopr-esma, etc. ), Luteoides cíe I OI LCUIO, r/ANF, factores de crecimiento tales como factor de surtido del factor* do b crecimiento i"GFRF) . ßlI H, sornatosta t i na , pept i.de> naf p ur et i <,o at pal, bradiquim na, so atof ropí na , fa< tor le '"*r*ec nment o <' iva do de ¡Plaquetas, aspar-agí nasa, sulfato de bieornicina, qunnopapaina, colecist oqui na , gonadot repina cor-iómca, cor** icot ropma ÍACTH), factor de crecimiento epidérmico, ent ropoiet i na, epoprostenol (inhibidor de agregación de b plaquetas) hormona folículo estimulante, glucagon, hirulogo, hialur-oniciasa, interferon, factores de crecimiento similares a insulina, i nf erleuc?na-1 , i nterl euc?na- , menot r*o?? ñas (uro fol 1 ropma (F H) y I H), oxitocma, estreptoqumasa, -activador de plasminogeneD de tejido, uroqumasa, vasopresi na, desrnopr*es? na, análogos de ACTI-I, ANP, inhibidores de aclara lento de ANP, antagonistas de ang?ote?ns?na TI, agonistas de la hormona an< idiureti ca, antagonistas de la hormona ant idiuretica, antagonistas de bradiqumi na, CD4, ceredasa, O F's, encefalinas, rragmentos de FAB, s?presores de peptido de Lb IgE, TGF-1, neuropopt do Y, factores neur ot ro fieos, ej i godesox nucloot idos y sus análogos tales corno ARN "" "disentido, APM ant i sent ido , y ácidos nucleicos antigene, popt idos opiatos, factores do estimulaci n de colonia, hormona v agonistas parat i r oí des, antagonistas de hormona paratiroide. 0 antagonistas de prostaglandi n , pent iget- 1 do, proteina, C, pro tema , r*amo?lan?na, inhibidores de r*emna, ¿tlf -1 - t uno si na, t r*o?n bol i t icos, TNF, vacunas, an logos cié antagonist s de vasopresma, al fa-1 -anti tp ps a ( recombinante) y beta-TGF., Habiendo de esta manera descrito generalmente la b invención, los siguientes ejemplos ilust raran como puedo utilizarse La invención para llevar* a cabo el surtido efectivo <? ? agente por eiectrot ransporte t r*ansdér*m?co con irritación, eritema y/o daño a la piel reducidos. EJEMPLO I b e llevo a cabo el surtido asistido eléctricamente m vivo de clorhidrato de metocloprami da (MCP), un fármaco de receta antiemético, usado en el tratamiento de reflujo /,'istroesofág?co y en la prevención de nausea y vomito, y que ha sido iclent i ficado en estos estudios como un fármaco irritante de la piel, usando sistemas de electro ransporte construidos en forma usual. MCP es una sal de fármaco soluble en agua. Los sistemas tienen un gel de depósi o de ánodo (donador) que contiene una soluci n acuosa al 10% de MCP, una soluci n acuosa Ib al 0.5% de hidrocorf i sona (HC) e hidroxietil celulosa al 3% (MEO) para formar- un gei. l os sistemas tienen un gel de apo ito eí c todo ( cont r adeposi to) que contiene una solución acuosa 0.1M de un agente regulador de pH (acido cítrico o !_ - histidina) para mantener el pH del gel del cont radeposi t o a ">Q aproximadamente pH 4, y HEC al 3% para formar un gel. l s sistemas tienen un nodo de lamina de plata y un cátodo de cloruro de plata. Los tamaños del gel de deposito (esto es, ambos geles, el anodieo y el catódico) fueron aproximadamente? de? 000 jil y teman un rea de superficie de contacte*- con la 7b piel de -prox imadamente b crr*2. l os electrodos se conectaron a una fuente- de ^nergia PC, que abasteció un nivel constante de o fíente el ctrica de 500 pA o 100 µA/em2.. Como control, cada sujeto uso un segundo sistema de elee'trotransporte, idéntico ai descrito antes excepto que el deposito anodico no contema HC. Se efectuaron expejpmentos ín vivo en siete b voluntarios varones caucásicos, de edades de 25 a 39 años. Los sistemas de electrotransporte se aplicaron y se removieron de los brazos superiores de los sujetos. Los dos depósitos se? espaciaron generalmente entre si de 5 a 7.5 crn, roxirnadamente. Fl sitio de aplicación t?e lavado con alcohol antes de la aplicación del sistema. Cada semana, cada sujeto uso dos sistemas de electrot ransporte (un sistema que te a un deposito anodico con HC, el otro sistema teniendo un depósito anodico sin HC), un sistema por brazo, por cuatro horas. Se midió corriente y voltaje a 0.5, 1, 2, 3 y 4 horas después de Ib la aplicación del sistema. Se to aron muestras de sangre (10 mi) -le cada uno de los pacientes inmediatamente antes de 1 i 11 cacion de los sistemas (tiempo 0 horas) y a 0.5, 1, 2, 3, 4, 4.5, b, 6, El y 20 horas después de la aplicación del sistema. Los sistemas fueron removidos 4 horas después je la 0 aplicaci n del sistema. Se determino la concentración en plasma de MCP por una cromatografía liquida de alta resolución. Se? evaluaron los sitios en la piel en cuanto a irritación de la piel (or) usando el Cremómetro Minolta Modelo Mo. CR 200 (vendido por Minolta Camera Corp., Ltd. Osaka, Japón) a i, 4, b 24, y 48 horas después de la remoci n del sistema. Fl Cremómetro Minolta es un analizador -Je color t pest imulo r "tatil que convierte todos los colores dentro de la escala de persepcion humana a un código nur?u?pco usando el sistema le notación de color L*a*b*„ L* (luminancia) expresa brillantez sobr-e el eje negro-blanco, a*, matiz sobre el eje rojo-verde, y b b* , intensidad de color sobre el eje amarillo-azul de modo que un código numérico especifico permite una descripción exacta de color de un objeto. La medición de irritación de la piel par-a e?stas pruebas está dada corno ce, La cual está definida en la '-resente como la diferencia de la lec ura de la media de a* O para las muestras ratadas con electrotransporte, menos la lectura de la media de a* para las mues ras no tratadas, esto es, c/=a*tr atad a -a*Si n tratar- Las mediciones Minolta fueron hechas tomando el valor medio de a* de tres lecturas en sitios acjyacentes no ratados y substrayendo ese valor de la media de 5 tres lecturas to adas en el sitio tratado. Puesto que se hicieron cambios en La intensidad de enrojeci iento de la eetura de *, solamente se emplearon valores de a* para propósitos de la evaluación de los sitos de la piel después de la remoción ti l electrodo. Los valores numéricos para u est n 0 generados por* el Cromornetro Minolta y no tienen unidades particulares. Fl Cro ometro Minolta utiliza una escala numérica de -60 (verde) a +60 (rojo) para matiz a*. Típicamente, la piel humana vap de 0 a 10 en la escala de matiz a*, Un valor le a de 1 a 2 representa un ligero enrojecimiento o eritema; un F valor o- de 3..5 a 4.5 representa un moderado enrojecimiento o eritema; y un valor -y de mas de 7 representa enrojecimiento c? <?f terna severos. En la figura 3 se grafican separadamente las concentraciones en plasma sanguíneo de metoclopramida de los sujetos que usaron sistemas que contenían solamente? metocioprarnida, asi como los sujetos que usai on sistemas que contenían metocJoprami a e hidroeort isona. La figura 3 muestra cLara ente que las dos curvas se aproximan es echamente entre si, indicando que La adición de hidrocor i sona al depósito de -'"•-.rmaco que contiene rnetoclopra ida del sistema de electrot ransporte no afecta significativamente el surtido de me oclopramida hacia la corriente sanguínea. La figura 2 ilustra una gráfica de irritación de la piel (or) contra el tiempo despu s de la remoción del sistema de Ja piel para los sitios de la piel en contacto con le?s depósitos donadores anodicos. Corno ilustra la figura 2, la adLcion de hidrocortisona ai depósi to anodico de los sistemas i transporte da corno resultado menor irritación en la piel comparado a los sistemas de elec rot i nsporte que tienen depósitos anodicos que no cont ienen h drocor t i son ,.

EJEMPLO II Estos experimentos incluyeron el uso cíe I u drocort i sona en ambos lepositos, a no d ico y a ó ico. Fl objetivo de este estudio fue determinar* el efecto de-? la hi droeort i sona ?O) sobre la p ritacion de la piel asociada con 3 b </*" «ctr-ot r*anspor*te de clorhidrato de etocl opramida (MCP) cuando se agrega al deposito de ánodo (0.05 y 0.50% en peso de HC ) y al deposito de cátodo (0.03% de IIC) del sistema de electrot nsport e. b e prepararon geles con MCP (MCP 10%) para uso clínico por mezcla de MCP y agua, ajusfando el pH a 7 con NaOH 0.5N y después agregando hidroxietilcelulosa (HEC, 3%) a la mezcla. Se prepararon geles conteniendo MCP con HC 0.05% en /"eso e HC 0.50% en peso, agregando la cantidad apropiada de HC LO a la solución de MCP, ajusfando el pH a 7 con NaOH 0.5 M, y agregando HEC. Se usaron geles con MCP (con y sin HC) en los depósitos de ánodo de los sistemas de elec otranspor e y se"? uso gel de HEC sal o regulado de fosfato (PBS) de Dulbecco de pH 7, con y sin HC 0.03% en los depósitos de cátodo. El Ib material de ánodo fue lámina de plata y el material de c todo fue cloruro de plata. Los niveles de corriente aplicada fueron ""i mismas que en el ejemplo I. F:n este estudio participaron sei voluntarios masculinos normales entre 24 y 37 años de edad. Se aplicaron 1<JS sistemas de elect rotansporte y se removieron de las espaldas eje ios sujetos,. El sitio de aplicación fue lavado con alcohol antes ele la aplicación del sistema. Cada sujeto uso cuatro sistemas diferentes de electrotransporte por 0 horas: un sistema contenía MCP con HC 0.05% en el deposito de? ánodo y PUS <> r) con HC 0.03% en el deposite? de c todo, otro sistema contenía MCP 0.5% en el depo- i to de nodo y PUS -son HC 0.03% <*n cl 3(5 (f"*~>os?to de cátodo y dos sistemas contenían MCP en el deposito de ánodo y PES en el deposito de cátodo. Los dos sistemas de oiectrot ransporte de "metocloprami a sola" se usaron para examinar la variabilidad del sitio cíe la reacción de la piel a b MCP en el mismo sujeto. Para todos los sistemas de e?lectr*otransporte, el rea de contacto con la piel de cada deposito eje gel fue de 1.27 c 2 y el niveL de corriente eléctrica aplicada fue de 127 µA o 100 uA/e 2. En la figura 4 se grafican los valores de irritación 0 (ce) de los sitios de la piel adyacentes a los depósitos donadores anódieos contra tiempo despu s de la remoción de los sistemas de eleetrotransporte.. Fn la figura 5 se grafican Jos valores de irritaci n (or) de los SLfios de la piel on contacte? con los cont radeposit os catódicos con ra el tiempo después de 5 la remoción del sistema de elect rot ransporte.

EJEMPLO III Se efectuó el surtido, asistido eléctricamente, ele 0 netocroprarní da (MCP) í vivo con Los mismos sistemas de el ctrotransporte usados en el ejemplo TT excepto eiue los geles anodicos con MCP contenían h t drocort i ona (HC) en cargas de 0.05 o 0.25% en peso y ninguno de los geles eleJ deposito cat dico cont en L HC. *b En este estudio participaron seis voluntarios mascul inos normales de entre 20 y 46 arios de calad, ' a pieL fue 1' apiada con alcohol antes de la aplicación del sistema. Cada sujeto uso tres sistemas de eiect rotransporte. Los depósitos de nodo de los tres tipos de sistemas de electrotransporte usados por* cada uno de los sujetos contenía MCP sola, MCP con HC 0.05% b y MCP con HC 0.25%. Los depósitos de cátodo de todos los sistemas contenían gel salino. Los sistemas fueron usados por 4 horas. Se mi dio voltaje y corriente justo antes de la remoción del sistema. Se hicieron evaluaciones del sitio de la piel a 1, , 24 y 48 horas despu s de la remoción del sistema, usando un LO Cromóme ro Minolta Ohroma Meter, como se describió en el ejemplo C. La figura ilustra una gr fica de la irritación de la piel («) como una función del tiempo después de la remoción del sistema -le la piel. !b EJEMPLO IV se fe tuó el sur'fJdo asistido eléc ricamente m ivo de un f rmaco placebo (cloruro -le sodio) on di fe? rento solventes líquidos con y sin el surtido simultaneo ele un agente 0 anti inflamatorio ( hi drocort isona ) , usando sistemas de olectrotransporte substancialmente similares a los descritos creí ejemplo 1T. Se? construyeron 4 confi uraciones diferentes de sistemas de electrof ransporte. Fn da una de las cuatro confi uraciones de sistema de electrotransporte, el ensamble ele? b electrodo anodico tema un gel de deposito que contenía una -olucion de NACÍ facuoso) de 1.17 g/mL e hi drox i propí 1 cel ulosa 30 (f C) 3% para formar un gel. Cada uno de los cuatro sistemas de elect otransporte teman un gel de deposito cat dico diferente. Los geles de deposito catódico fueron soluciones en base acuosa que conteman los materiales listados en el Cuadro 1.

CUADRO 1 IIL matei lal de ánodo usado en cada uno ele los 'sjsternas fue lamina -fe plata, y el maternal -le cátodo usado en cada uno de los sistemas fue clor'uro de? plata. Fl t amafio eje los «leles y los niveles de corriente aplicada fueron los mismos que en cl ejemplo TI. Fn la figura 7 se grafican los valores eje irritación («) 'le los sitios de La piel adyacentes a Los depósitos catódicos cont r*a el tiempo de uso después de la remoción de los sistemas de elect rot ransporte. La figura 7 muestra e. Lara ento que los depósitos catódicos que contenían etanol al 40% y no contenían hidrorortisona causaron eritema de la piel 'le moderada a severa. En contraste, la adici n de h i drocort i sona 5 q n* "mi al deposito catódico que contenía etanol (esto es, sistema l) dio co o resultado una reducción significativa en el enrojecimiento de la piel en contacto con el depósito catódico. Para los sistemas 3 y 4, ambos de los cuales no b contenían etanol, los valores de eritema fueron subsf ancial ente los mismos (esto es, a lo mas, solo aproximadamen una unidad w de diferencia) indicando que ei flujo de hi drocort isona desde el sistema TTI no fue lo S ficientemente alto para reducir el enrojecimiento de la piel.

Una el ias razones para esto es que la hi. drocort isona es una especie sin carga y el flujo elecf roos ot i co de hidrocorf isona desde un deposi to catódico es substancialmejnte mas bajo que cíesele un deposito anodico equivalente de otra forma. De esta manera, aunque las cargas ele 0.25 rng/ml de hidrocort i sona en Ib agua fueron insuficientes para reducir eritema ele la piel en contacto con el deposito catódico, se espera <¡ue esta " ncent r ación de hi droror 11 sona sera suficiente par'a reducir- eritema ele la piel en contacto con el deposito anodico. 0 EJEMPLO V Se efectuó el surtido asistido eléctricamente ín vive? de un fármaco placebo 'cloruro de sodio), --on un solvente"? liquido en el cual la hi rocort isona tiene buena solubilidad, con y sin surtido simultaneo de hi drocort isona , usando sistemas de elect r ot ranc-?o? te-? substanci Lrnente similares -*< los descritos q el ejemplo TT y teniendo geles eje deposito anodico/catodico de Las siguientes formul ciones: I. PropLlenglicol 50% (v/v) NaClp 0.9% (p/v) b Hidrox ipr'opí 1 - et i icelulosa: 3% (p/v) (Metocel K15M, vendida por üou Chemical Co. ele Midland, MT) 0 Agua: (bal nce) II. Propilenglicol 50% (v/v) NaCL: 0.9% (p/v) Hidroxi propí 1-5 etilcelulosa: 3% (p/v) Hidrocortisona: 0.5% (p/v) Agua (bal nce) e construyo un sistema de olee* rot ransporte que ' ~5?n? ejepositos .m dico y cat dico0 const ituidos por- 350 pl elol 0 gel de la formulación I". Fsto sistema fue aplicado en el antebrazo izquierdo de un voluntario humano. El rea do contacto '1e la piel de cáela gel de electrodo fue de 2 c 2. i:i material eje ánodo usado on los sistemas fue lamina de plata v ei material cíe c todo usado en c da uno de los sistemas fue? b cloruro de plata. Los electrodos se conectaron a un galvanostafo pr-eajustado par-a Liberar una corriente constante de 100µA/cm2. Simultáneamente, se aplico en el antebrazo derecho del mismo volunatpo otro sistema de el ect r*ot ransporto t, "i tamaño y densidad de corriente similares, pero cuyos depósitos anódico y catódico estaban constituidos por 350µl de la formulación de gel II. Los sistemas fueron usados durante 3 hor-as. Después de la remoción, se evalu la irritación de la b piel (or) usando el Cromómef ro Minolta. Se midieron Jos valores de irritación (a) de los sitios eje la piel en contacto con los depósitos anodico y catódico de ambos sistemas y se graficaron en La figura 8 "**onfr*a ei tiempo después de l a remoción eje los sistemas ele elect r otr-ansporte. La figura 8 muestra claramente que ambos depósitos, catódico y ano ico, ?]ue contenían hidrocort i sona (HC), causaron substancialmente rnenos eritema en comparación con los depósitos que no ce?ntenían hi drocortisona. Ademas del etanol, otros materiales para el Ib mejoramiento ele la solubilidad de la hidrocort isona en soluciones acuosas incluyen otros alcoholes tales corno isopropanol, gl ico I es tales corno po 1 te r longl icol ?r-op Llengl i col , agentes fensioacti vos les co o de la clase p»)lrFNR de tensioact i vos y cíe lodext p ñas. 0 Habiendo asi descrito generalmente la invención y habiendo eJescpto en detalle ciei tas modalidades preferidas de la misma, sera fácilmente claro que técnicos expertos en la materia pueden hacer diferentes modificaciones a la invención sin apartarse 'leí alcance de esta invenci n, la cual esta limitada solamente por* ias siguientes reivindicaciones.

Claims (5)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un dispositivo de elect rot ransporte (10) para el surtido de un fármaco a través de una superficie deL cuerpo (40) incluyendo un ejeposito donador (16) y un cont radeposit o (18) , cada uno de dichos depósitos (16, 18) estando adaptados ira colocarse en relación de transmisión lomea con una superficie del cuerpo (40) , dicho deposito donador (16) conteniendo el f rmaco ejue se va a libel ar, y una fuente ele energía eléctrica (24) que puede apl icar un voltaje a través de los depósitos donador y conf radeposi to (16, 18) para aplicar un nivel prede rminado de corrien eléctrica en ese lugar y a través de dicha superficie del cuerpo (40) , caracterizado el dispositivo (10) porque, por' Lo menos une? ele dichos deposito", ,6, 18) contiene una solución de un agente ant i mt la at orí o seleccionado del jrupo que consiste de h i drocort i sona, un estérele h?dr*ocorf isona y sales de los misinos, en una concent ración que induce un flujo dei agente ant m f Lainatopo que es suficiente para reducir irritación en la superficie del cuerpo (40) asociada con dicho nivel de corriente el ctrica apl icada., 2.,- Fl dispositivo ele- la reivin icación 1 , caracterizado ademas porque dicho agente ant i infl arnat orto consiste eje h i d r-o co i *t i so na . 3.- Fl disposit ivo de eu.t l quiera de las vindicaciones prececlentes, carac erizado ademas porque dicho c??ster de hidroeor t i sona se selecciona del grupo que consiste de fosfato ele hi drocort i sona y succmato de Li drocorf i sona. 4.- Fl dispositivo de cual quie r-a de las rei indicaciones precedentes, caracteri ado ademas porque Ja sal es una sal ele sodio de un éster* de hi drocortisona. 5.- Fl dispositivo de cualquiera eje las reivindicaciones precedentes, caracterizado ademas porque La il es una sal eje sodio de un ester de hidrocort isona y el deposito (16 o 18) que contiene el agente anti in lamatorio es un deposito catódico. 6. - El dispositivo de cualquier de las reivindicaciones prececlentes, caracterizado ademas porque dicha concent ración es eje O.i a 50 rng/inl, aproximadamente.. 7.- El disposi tivo cié cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado ademas porque dicha ?ncen+ raci n esta en ia escala de 3 a 10 mg/ml , a p i ?X i madamen t e . 8.- El dispositivo de cualquiera do las reivindicaciones precedentes, carac erizado ademas porque el flujo del agente ant j i nflamaf orio esta en la esc La de 0..03 a 10 j?g/c 2 h, aproximadamente 0 „ - Fl di positivo de cualquiera de las reivindicaciones pre-cedent es , -araotepzado ademas porque o 1 flujo del agente ant i inflamatorio esta en la escala de 0. 1 \ bµq/ern2 h, a?r*ox uñadamente ., 10. - Fl dispositivo eje cualquiera de? Las reivindicaciones precedentes, carac rizado ademas porque dicho nivel aplicado de corriente eléctrica esta en la escala fie 10 a 250 µA/crn , aproximadamente, b 11.- El dispositivo de cualquiera dea las reivindicaciones precedentes, caracterizado ademas porque el nivel de corriente eléctrica aplicada esta en la escala de 50 a 150µA/crr>2 ¡ aproximadamente. 12.- Fl dispositivo de cualquiera de Jas 10 rei indicaciones precedentes, caracterizado además porque dicho agente antiinf la aforio consiste de hidroeortisona y el deposito (16, 18) que contiene la hidrocortisona también contiene una solución acuosa de un material seleccionado del grupo que consiste de un alcohol , un glicerol, un glicol, una ib ciclodext riña y un agente ten ioact ?vo. 13. - FL dispositivo de cualquiera 'le las vi ndi caciones precedentes, caracterizado ademas porque a) dicho deposito donador (16) contiene el agente antunf larnatopo; b) dicho cont radeposit o (18) cont iene el 20 agente ant i inflamatorio; o c) ambos de dichos dep sitos (Ib, lü) contienen el agente anf i infl matorio. 14.- El dispositivo de cualquier'a de las reivindicaciones precedentes, caracteri ado ademas porque la superficie del cuerpo (40) está constituida por piel , -> t 15. - Un método para el surtido eje un fármaco por electrotransporte a través de una superficie del cuerpo (40), 4 b .ho método incluye, colocar* un deposito donador* (16) y un cont radeposito (18) de un dispositivo ele surtido de fármaco por elect rotransporte (10) en relación ele transmisión iónica con dicha superficie del cuerpo (40) , el deposito donador (16) b conteniendo el f rmaco a ser liberado, y aplicar un potencial eléctrico a través de los dep sitos donador y contradeposito (16, 18) para generar un nivel aplicado de una corriente eléctrica a través do la superficie del cuerpo (40) y liberar '"' L fármaco a través de la superficie del cuer-po (40) por 10 electrotransportc, el método estáñelo caracterizado por, colocar- una soluci n de un agente a f nnf iamatorio en por- lo menos uno de dichos depósitos donador y cont radeposito (16, 18) , siendo seleccionado el agente ant imf lamatopo del grupo ?]ue consiste de ludrocortisona, esteres 'Je hi drocort i sona y sales de los 5 mismos, la solución teniendo una concentración que induce un flujo del agente antunfl amatorio que es su iciente para 'educir* la irritación ele la superficie del cuerpo (40) asociada con eiicho surtido de f rmaco or electrot ranspor te. 16.- EL m e-? do de la rei indicación 15, caracterizado 0 ademas porque cjicho agente ant i mfl amator o consisto de hidrocort isona. 17. - El método de la reivindicación 15 o 10, caracteri ado ademas porque cucho ester' de hidrocort isona esta seleccionado del grupo quo consiste de fosfato ele Ib hidrocortí sona y succinafo de hidrocort i -,ona „ 18 .- Fl método eje? cualquiera de l as rei indicaciones i"* a 17, caracteri ado ademas porque la sal es una sa L de sodio de un ester eje hidrocort i sona. 1 q . - Fl método de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado ademas porque la sal es una sal de sodio b de un éster de hi drocort sona y el deposito (16, 18) que contiene el agente ant ?inf larnaf opo es un deposito catódico. 20. - Fl método de cualquiera de las reivindicaciones I a 19, carácter- izado ademas por-que dicha concentración es eje ' l.l a 50 mg/ml, aproximadamen e. 10 21.- EL método de cualquier'a de las reivindicaciones 15 a 20, caracterizado ademas porque dicha concentración esta en la escala ele 3 a 10 mg/ml, aproximadamente. 22. - Fl m todo de eualejuiera eje las reivindi caciones 15 a 21 , car cter-izado además porque el flujo del agente ib anti inflamatorio esta en La escala de 0.03 a 10 ug/onv* h, a pro xi ma e lamo t o 23. FL método de cualquiera de las reivindicaciones ib a 22, earaetepzaejo ademas porque ] flujo del agente ant i inflamatorio esta en La escala de 0.1 a 5 ug/ern2 h, 0 a p r o x i rn a d a i n e n t o . 24. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, caracterizado ademas porque dicho nivel aplicado eje? corriente eléct rica ^ f en la escala de 10 a 250 j?A/c?n2 , a p r ? x i rn a d a i n e n t o „ b 25. - EL rnetodo de cualiiuiera de las reivindicaciones ib a 24, caracterizado ademas por<]ue el nivel "¡pilcado ele c ' riente eléctrica esta en la escala de 50 a 150 µA/crn2 , apr-ox ima dame nt e» 26 „- Fl metotjo de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 25, caracterizado ademas porque dicho agente b antunf 1 amatorio consiste eje hidrocortisona y el depósito (16 o 10) que contiene la hidrocortisona contiene una solución acuosa de? un material seleccionado del grupo que consiste de un alcohol, un glicerol, un gl col, una ci clodextrma, y un agente onsioac ivo. 0 27.- El método de cualquiera eje las reivindicaciones 15 a 26, caracterizado ademas porque a) eiicho deposito donador (16) contiene el agente ant iinflarnatopo; b) ejicho contradeposito (18) contiene el agente anti inflamatorio; o c) ambos de dichos dep sitos (16, 18) contienen el agente b antunf lamat op o. 28.- El método de cual qui era de las reivi dicaciones ,5 a 27, caracteri ado ademas porque la superficie del cuerpo (40) esta constituida por* la piel.,