MXPA06004778A

MXPA06004778A - Uso de peptidos ciclicos de tipo anabaenopeptina para el tratamiento de una condicion en donde la inhibicion de carboxipeptidasa u es benefica, derivados e intermediarios novedosos de anabaenopeptina de los mismos

Info

Publication number: MXPA06004778A
Application number: MXPA/A/2006/004778A
Authority: MX
Inventors: Bjorquist Petter; Buchanan Malcolm; Campitelli Marc; Carroll Anthony; Neve Juliette; Hyde Edward; Polla Magnus; Quinn Ron
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2003-10-29
Filing date: 2006-04-28
Publication date: 2006-10-17

Abstract

El uso de un compuestos de la fórmula (I):en un método para fabricar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde la inhibición de carboxipeptidasa U es benéfica;compuestos específicos de la fórmula (I) y composiciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I) y un auxiliar, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Description

USO DE PEPTIDOS CÍCLICOS DE TIPO ANABAENOPEPTINA PARA EL TRATAMIENTO DE UNA CONDICIÓN EN DONDE LA INHIBICIÓN DE CARBOXIPEPTIDASA U ES BENÉFICA, DERIVADOS E INTERMEDIARIOS NOVEDOSOS DE ANABAENOPEPT1NA DE LOS MISMOS La presente invención se refiere a compuestos novedosos, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, que inhiben las carboxipeptidasas básicas, más específicamente la carboxipeptidasa U , y así pueden usarse en la prevención y tratamiento de enfermedades en donde la inhibición de la carboxipeptidasa U es benéfica, tales como trombosis e hipercoagulación en sangre y tejidos, ateroscierosis, adhesiones, cicatrizado dérmico, cáncer, condiciones fibróticas, enfermedades inflamatorias y aquellas condiciones que se benefician de mantener o aumentar los niveles de bradiquinina en el cuerpo. En aspectos adicionales, Ja invención se refiere a compuestos de la invención para uso en ierap?a; a procesos para la preparación de tales nuevos compuestos; a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la invención, o a una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo; y al uso de los compuestos activos en la elaboración de medicamentos para el uso médico antes indicado. La fibrinolisis es el resultado de una serie de reacciones enzimáticas que resultan en la degradación de fibrina por la plasmina. La activación de plasminógeno es el proceso central en la fibrinolisis.

La escisión de plasminógeno se realiza mediante los activadores de plasminógeno, activador de plasminógeno de tipo tejido (t-PA) o activador de plasminógeno de tipo urocinasa (u-PA). La degradación inicial de fibrina por plasmina genera residuos de lisina con terminales de carboxi que sirven como sitios de unión de alta afinidad para plasminógeno. Puesto que el plasminógeno unido a la fibrina se activa mucho más rápidamente a plasmina que el plasminóg eno libre, este mecanismo proporciona una regulación de retroalimentación positiva de fibrinolisis. Uno de los inhibidores endógenos de fibrinolisis es la carboxipeptidasa U (CPU). La CP U se conoce también como carboxipeptidasa B de plasma, inh ibidor de fibrinolisis activable por trombina activa (TAFIa), carboxipeptidasa R y actividad de carboxipeptidasa que se puede inducir. La CPU se forma d urante la coagulación y la fibrinolisis a partir de su precursor proCPU mediante la acción de enzimas proteolíticas , tales como trombina, complejo de trombina-trombomodulina o p lasmina . La CPU escinde aminoácidos básicos en la terminal carboxi de fragmentos de fibrina. La pérdida de usinas con terminales carboxi y por lo tanto de sitios de unión de lisina para el píasminógeno sirve entonces para inhibir la fibrinolisis. Mediante la inhibición de la pérdida de sitios de unión de lisina para plasminógeno y asi el aumento del régimen de formación de plasmina, se espera que los inhibidores efectivos de carboxipeptidasa U se facilite la fibrínolísís. El ácido 2-mercadometil-3-guanidinoetiltiopropanóico se reporta como un inhibidor de carboxipeptidasa N. Más recientemente, este compuesto ha demostrado que inhibe la CPU, Hendriks, D. y colaboradores, Biochimica et Biophysica Acta, 1034 (1990) 86-92. El ácido guanidinoetilmercaptosuccínico se reporta como un inhibidor de carboxipeptidasa N. Más recientemente, este compuesto ha demostrado que inhibe la CPU, Eaton, D. L., y colaboradores, The Journal of Biological Chemistry, 266 (1991) 21833-21838. Los inhibidores de CPU se describen en WO 00/66550, WO 00/66557, WO 03/01352 y WO 03/027128 y una formulación farmacéutica que contiene un inhibidor de CPU y un inhibidor de tromb?na se describe en WO 00/66152. Inhibidores de carboxipeptidasa B de plasma se describen en WO 01/19836 y WO 03/080631.

Inhibidores de TAFIa se describen en WO 02/14285, WO 03/061652 y WO 03/061653. Péptidos cíclicos de tipo anabaenopeptina se describen en: Tetrahedron Letters, Vol. 36, No. 9, pp. 1511-1514 (1995); J. Org.

Chem. (1997) 62 6199-6203; Tetrahedron Letters, Vol. 36, No. 33, pp. 5933-5936 (1995); J. Nat. Prod. (1996) 59 570-575; Tetrahedron Letters, Vo 38, No.31, pp.5525-5528 (1997); J. Nat. Prod. (1997) 6J_ 139-141; Tetrahedron 54. (1998) 6719-6724; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) 1243-1246; Tetrahedron 56 (2000) 725-733; J. Nat. Prod. (2000) 63 1280-1282; J. Nat. Prod. (2001) 64 No. 8 1053; Tetrahedron, 58 (2002) 6863-6871; y J. Nat. Prod. (2002) 65 1187- 1189. La síntesis de péptidos cíclicos tipo anabaenopeptina se describe en: Journal of Organic Chemistry, Vol. 62, pp. 6199-6203 (1997); y Angewandte Chemie International Edición, Vol. 35, No. 12, pp. 1336-1338 (1996). Se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula (I): o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, o un solvato de tal sal, son particularmente efectivos como inhibidores de carboxipeptidasa U y son útiles, por lo tanto, como medicamentos para el tratamiento o profilaxis de condiciones en donde la inhibición de carboxipeptidasa es benéfica, por ejemplo en el tratamiento o profilaxis de: trombosis y/o hipercoagulación en sangre y/o tejidos; aterosclerosis; adhesiones; cicatrizado dérmico; cáncer; condiciones fibróticas; enfermedades inflamatorias, condiciones que se benefician del mantenimiento o aumento de los niveles de bradicinina en el cuerpo de un mamífero (tal como el ser humano); resistencia a la proteína C; deficiencias heredadas o adquiridas de antitrombina III, proteína C, cofactor II de proteína S o heparina; choque circulatorio o séptico; anticuerpos antifosfolípidos circulantes; hiperhomocisteinemia; trombocitopenia inducida por heparina; defectos en fibrinolisis; trombosis venosa; embolismo pulmonar; trombosis arterial (por ejemplo en infarto al miocardio, angina inestable, derrame con base en trombosis o trombosis arterial periférica); embolismo sistémico usualmente del atrio durante la fibrilación atrial o del ventrículo izquierdo después de infarto al miocardio transmural; la profilaxis de reoclusión y restenosis (es decir, trombosis) después de la trombolisis; intervención trans-nominal percutánea (PTI) y operaciones de bypass de coronaria; la prevención de re-trombosis después de microcirugía y cirugía vascular en general; coagulación ¡ntravascular diseminada causada por bacterias, trauma múltiple, intoxicación o cualquier otro mecanismo; tratamiento fibrinolítico cuando la sangre está en contacto con superficies extrañas en el cuerpo, tales como injertos vasculares, stents vasculares, catéteres vasculares, válvulas prostéticas mecánicas y biológicas o cualquier otro dispositivo médico; tratamiento fibrinolítico cuando la sangre está en contacto con dispositivos médicos fuera del cuerpo, tal como durante la cirugía cardiovascular que usa una máquina de corazón-pulmón o en hemodiálisis; profilaxis de progresión aterosclerótica y/o rechazo de transplante en pacientes sujetos a transpíante de órgano, por ejemplo transplante de riñon; inhibición de maduración y progresión de tumores; cualquier condición en la cual la fibrosis es un factor contribuyente (por ejemplo, fibrosis cística, enfermedad fibrótica pulmonar, por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), displasia fibromuscular, enfermedad de pulmón f?brótico o depósitos de fibrina en el ojo durante cirugía oftálmica); inflamación (tal como asma, artritis, endometriosis, enfermedades inflamatorias de intestino, psoriasis o dermatitis atópica); enfermedades neurodegenerativas tales como de Alzheimer o de Parkinson; o condiciones que se sabe que se benefician def mantenimiento o aumento de los niveles de bradicinina (tales como hipertensión, angina, deficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, deficiencia renal o deficiencia orgán ica). Así, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I): en donde: X es (CH2)mY(CH2)n; m y n son, independientemente, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; siempre que m + n no sea mayor que 6; Y es u na ligadura, O, S(O)p, o S-S; R1 es CO2R15 o un ¡sostero de ácido carboxílico tal como S (O)2O H , S(O)2NHR15, PO(OR15)OH , PO(OR15)NH2, B(OR15)2, PO(R15)OH , PO(R15)N H2 o tetrazol; R2, R3, R4, R5 y R6 son, independ ientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, SH, S(O) H , S(O)q(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), OC(O)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CF3, alcoxí de 1. a 4 átomos de carbono, OCF3 l COOH , CONH2, CONH(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono) , N H2, CN H(NH2), o NHCN H(NH2), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde el anillo del cicloalquilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, N H2, CN H(NH2), o NHCNH(N H2)), heterociclilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo heterociclilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, N H2, CNH(N H2), o N HCN H (N H2)) , fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente por halógeno , hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2), o NHCNH(NH2)) o heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heteroarilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, N H2, CN H(NH2), o NHCN H (N H2)); p y q son, independientemente, 0, 1 o 2 ; R7, R8, R9, R10, R11 , R12 y R13 son , independientemente, H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, o un solvato de tal sal; en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde la inhibición de la carboxipeptidasa U es benéfica, por ejemplo, en el tratamiento o profilaxis de: trombosis y/o hipercoagulación en sangre y/o tejidos; aterosclerosis; adhesiones; cicatrizado dérmico; cáncer; condiciones fibróticas; enfermedades inflamatorias, condiciones que se benefician del mantenimiento o aumento de los niveles de bradicinina en el cuerpo de un mamífero (tal como el ser humano); resistencia a la proteína C; deficiencias heredadas o adquiridas en antitrombina III, proteína C, cofactor II de proteína S o heparina; choque circulatorio o séptico; anticuerpos de antifosfolípidos circulantes; hiperhomocisteinemia; trombocitopenia inducida por heparina; defectos en fibrinolisis; trombosis venosa; embolismo pulmonar; trombosis arterial (por ejemplo en infarto al miocardio, angina inestable, derrame con base en trombosis o trombosis arterial periférica); embolismo sistémico usualmente del atrio durante la fibrilación atrial o del ventrículo izquierdo después de infarto al miocardio transmural; la profilaxis de reoclusión y restenosis (es decir, trombosis) después de la trombolisis; intervención trans-luminal percutánea (PTI) y operaciones de bypass de coronaria; la prevención de re-trombosis después de microcirugía y cirugía vascular en general; coagulación intravascular diseminada causada por bacterias, trauma múltiple, intoxicación o cualquier otro mecanismo; tratamiento fibrinolítico cuando la sangre está en contacto con superficies extrañas en el cuerpo, tales como injertos vasculares, stents vasculares, catéteres vasculares, válvulas prostáticas mecánicas y biológicas o cualquier otro dispositivo médico; tratamiento fibrinolítico cuando la sangre está en contacto con dispositivos médicos fuera del cuerpo, tal como durante la cirugía cardiovascular que usa una máquina de corazón-pulmón o en hemodiálisis; profilaxis de progresión aterosclerótica y/o rechazo de transplante en pacientes sujetos a transplante de órgano, por ejemplo transplante de riñon; inhibición de maduración y progresión de tumores; cualquier condición en la cual la fibrosis es un factor contribuyente (por ejemplo, fibrosis cística, enfermedad fibrótica pulmonar, por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), displasia fibromuscular, enfermedad de pulmón fibrótico o depósitos de fibrina en el ojo durante cirugía oftálmica); inflamación (tal como asma, artritis, endometriosis, enfermedades inflamatorias de intestino, psoriasis o dermatitis atópica); enfermedades neurodegenerativas tales como de Alzheimer o de Parkinson; o condiciones que se sabe que se benefician del mantenimiento o aumento de los niveles de bradicinina (tales como hipertensión, angina, deficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, deficiencia renal o deficiencia orgánica). En el contexto de la presente invención, el término "terapia" incluye la "profilaxis" a menos qué haya indicaciones específicas en el sentido contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser entendidos en consecuencia. En un aspecto particular de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), como se describe en la presente, en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trombosis y/o hipercoagulación en sangre y/o tejidos; aterosclerosis; condiciones fibróticas; enfermedades inflamatorias; o una condición en la cual se beneficia del mantenimiento o aumento de los niveles de bradicinina en el cuerpo de un mamífero (tal como en el ser humano). En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), como se describe en la presente, en un método de elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trombosis y/o hipercoagulación en sangre y/o tejidos; aterosclerosis; condiciones fibróticas; o una condición que se beneficia del mantenimiento o aumento de los niveles de bradicínina en el cuerpo de un mamífero (tal como el ser humano); por ejemplo un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trombosis y/o hipercoagulación en sangre y/o tejidos. Los compuestos de la fórmula (I) existen en formas isoméricas y la presente invención cubre todas esas formas y mezclas de las mismas en todas Tas proporciones. Tanto los enantiómeros puros, mezclas racémicas y mezclas iguales y desiguales de dos enantiómeros caen dentro del alcance de la presente invención. Se debe entender también que todas las formas diastereoméricas posibles caen dentro del alcance de fa invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar en la forma de una sal, las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido tales como hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Las sales incluyen también sales de metales, tales como una sal de metal alcalino (por ejemplo una sal de sodio o potasio) o una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio o calcio). El término alquilo de 1 a 4 átomos de carbono indica un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. El término alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono indica un grupo alquilo-O, donde el alquilo es de cadena recta o ramificada y los ejemplos incluyen metoxi y etoxi. Halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo (pero es, por ejemplo, fluoro, cloro o bromo). Cicloalqu ilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término heterociclilo indica un anillo no aromático que contiene carbono y por lo menos uno (tal como uno o dos) átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Heterociclilo es, por ejemplo , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. El término heteroarilo indica un sistema de anillo aromático (por ejemplo, un mono-ciclo o un bi-ciclo) que contiene carbono y por lo menos uno (tal como uno o dos) átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Heteroarilo, es por ejemplo , furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol , tiazol , imidazol, pirazol, ¡sotiazol, oxadiazol, furazano, [1 ,2,3]-triazol, [1 ,2,4]-triazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, piridazina, indol o naftiridina. Fenilalqu ílo es por ejemplo bencilo o 1 -fenilet-2-ilo. Cícloalquilarilo es , por ejemplo, ciclohexilmetilo . Heteroalquilarilo es, por ejemplo , indol-3-ilmetilo. Heterocícloalquilo es, por ejemplo, piperidin-1 -ilmetilo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde: X es (CH2)4; R1 es CO2R15; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en su término por NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); heterociclilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; heterociclilo que no contiene nitrógeno sustituido con NH2, CN H(NH2) o NHCNH(NH2); heteroarilo sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); fenil sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con N H2, CN H(NH2) o NHCNH(NH2); o cicloalquil(de 3 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); todos los anillos anteriores que se sustituyen además opcíonalmenté por uno o más de: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o OCF3: uno de R3, R4, R5 y R6 es, independientemente, hidrógeno, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heteroarilo se sustituye opcionalmente por halógeno, hidroxi , ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3 l NH2, CN H(N H2) o N HCN H(N H2)); y los otros son , independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, SH , S(O)3H , S(O)q(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), OC(O)(alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono), CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, COOH, CONH2, CONH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); cicloalquil(de 3 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); heterociclilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heterociclilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)) o heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heteroarilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, N H2, CN H (N H2) o N HCN H(N H2)); P y q son , independientemente, 0, 1 0 2 ; R7, R8, R9, R10, R11 , R12 y R13 son, independientemente, H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbo no; o una sal o solvato de los mismos, o un solvato de tal sal, farmacéuticamente aceptable. En un aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde: R1 es C02R15; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en su término por NH2) CN H (N H2) o N HCN H (N H2); alquilo de 4 átomos de carbono (tal como CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2); o (aminopiridínil)metilo (por ejemplo (6-amlnopiridin-3-il)metilo); uno de R3 y R4 es (indol-3-il)CH2 sustituido opcionalmente por halo o hidroxi; y el otro es bencilo (sustituido opcionalmente por halo o hidroxi) o alquilo de 4 átomos de carbono (tal como CH (CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2); o R3 y R4 son ambos metilo; R5 y R6 son, independientemente, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo CH3, CH (CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH (CH3)2); o CH2CH(CH3)2); R7, Rd, R9, R 1 , R12, R13 y R14 son H; R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) que tiene la quiralidad mostrada a continuación: En un aspecto de la invención X es (CH2)4.

En un aspecto más de la invención, R1 es CO2R15 en donde R 5 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo). En otro aspecto, R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en su terminación por NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); alquilo de 4 átomos de carbono (tal como CH (CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2); o (am inopiridinil)metilo (por ejemplo (6-aminopiridin-3-il)metilo). En todavía otro aspecto más de la invención, R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como isopropilo, CH (CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2), bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en su terminación por N H2, CNH(N H2), N HCNH(NH2); o (6-aminopiridin-3-il)metilo. En otro aspecto , R2 es alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en s u terminación por NH2, CNH(N H2), NHCNH(N H2); o (6-aminopiridin-3-il)metilo. En todavía otro aspecto de ¡a invención, R" es indoliloCH2 (en donde el indolilo está sustituido opcionalmente por uno o más de: halógeno (por ejemplo cloro o bromo) o hidroxi), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo (sustituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo bromo) o hidroxi) . En otro aspecto de la invención R" es CH2indolilo (en donde el indolilo está sustituido opcionalmente por uno o más de: halógeno (por ejemplo cíoro o bromo) o hidroxi) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como metilo, isopropilo, CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2) o bencilo (opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo, bromo) o hidroxi). En u n aspecto más de la invención, R~J y Ru so n , independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (tal como metilo, isopropilo, CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2). En otro aspecto de la invención R7, R8, R9, R11 , R12, R13 y R14 son todos H. En todavía otro aspecto de la invención, R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo). En un aspecto más todavía, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) la cual es un Compuesto 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15 o 16, de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica o análogos a los métodos de los Ejemplos 3 y 4. Se apreciará que cuando se adaptan los métodos de la literatura o de los Ejemplos 3 y 4 que puede no ser necesario proteger los grupos funcionales de compuestos intermedios mediante grupos protectores. Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen grupos hidroxi, carboxilato y amino. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, ter-butilo, metoximetilo, benciloximetilo y 4-metoxíbencilo. Los grupos protectores adecuados para carboxilato incluyen esteres de alilo, etilo, ter-butilo y bencilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen ter-butiloxicarbonilo, 2,4,6-trimetoxibencilo y benciloxícarbonilo. El uso de grupos protectores se describe en "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica", tercera edición, T. W. Greene & P .G . M . Wutz, Wiley-l níerscience (1 999) . El grupo protector puede ser también una resina polimérica, tal como resina de ácido 4-hidroximetil-3-metoxifenoxibutírico o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. Así, se pueden preparar compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fa fórmula Vil: (vi f) 45 en donde R3 a R12 y X son e©m© se definieren antes, ©en un ©©mpueste de la fórmula VIII: . (VI I I) en la cual R1 , R2, R13, R14 son como se definen en la fórmula I e Y es un residuo, de ácido, activado tal como 4=nitrofenoxicarb.onila o. un equivalente de amino.carb.onilo. activado tal como. N=C=O. Los valores particulares de Y incluyen esteres activados tales co o. 4_- 25. nitrofenpxicarbonil.o y ter-butoxica.rbQ.nilo. Un valor preferido, para Y es. 4-nitrofenoxicarbonilo. Otros valores incluyen aquellos en los cuales YN es un grupo isocianato. La reacción se llevará a cabo generalmente en un solvente adecuado, tal como DM F (u otro solvente aprótico) y en la presencia de una base no nucleófila tal como DIEA. 5 El intermedios de la fórmula VI II se puede preparar como sigue. (la) (na <yn) a) Síntesis del Compuesto III Un compuesto de la fórmula la se disuelve en un solvente aprótico no polar tal como DCM o TH F en la presencia de una base no nucleófila tal como DIEA, después se hace reaccionar con un soporte sólido tal como 2-clorotritilo a temperatura ambiente durante dos horas. Después de este tiempo, cualquier soporte sólido sin reaccionar (Compuesto II) se remata usando metanol. La resina se filtra después y se lava de manera secuencial con DM F, DCM y DM F. b) Síntesis de un Compuesto de la Fórmula (n = 4) Un compuesto de la Fórmula lll/V (n = 1 a 3) se sujeta a síntesis de péptido de fase sólida como se describe a contin uación: PG (en este ejemplo Fmoc) se remueve del Compuesto lll/V (n = 1 a 3) usando piridina al 20% en D MF y lavando la resina resultante en secuencia con DM F, DCM y DM F. U n compuesto de la fórmula IV se activa previamente mediante la adición de un agente de acoplamiento tal como H BTU en un solvente aprótico polar tal como DM F o DMSO, después se agrega al compuesto desprotegido de la fórmula lll/V (n = 1 a 3). El acoplamiento de péptído se inicia mediante la adición de una base no n ucleófila, tal como DI EA, y la mezcla de reacción se agita durante 1 a 2 horas. La resina se filtra después y se lava de manera secuencial con DM F, DCM y DMF. b) Síntesis de un Compuesto de la Fórmula VI PGZ (en este ejemplo Fmoc) se remueve del Compuesto V (n = 4) usando piper?dina al 20% en DMF y lavando la resina resultante en secuencia con DMF, DCM y DM F. El compuesto de la fórmula IV se libera del soporte sólido sin la pérdida de PG1 mediante el lavado de flujo rápido de un compuesto de la fórmula V (n = 4) con ácido diluido en solvente aprótico y la dilución inmediata del producto en un volumen grande de solvente. Un lavado con flujo de TFA al 2% en DCM en un volumen equivalente de agua es un ejemplo de este procedimiento. b) Síntesis de un Compuesto de la Fórmula Vil Se agrega DIEA o base no nucleófila equivalente a un compuesto de la fórmula VI en solvente aprótico polar tal como DMF o DMSO. La solución resultante de un compuesto de la fórmula VI se convierte en ciclo bajo condiciones de alta dilución mediante la adición gota a gota de una solución agitada de un agente de acoplamiento tal como PyBOP en un solvente aprótico polar tal como DM F o DMSO. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y se remueven los grupos protectores (por ejemplo PG"') usando ácido fuerte (TFA, HCl) con secuestrantes agregados (TIPS, p-cresol, agua o tiocresol). La mezcla de reacción se evapora otra vez hasta sequedad antes de purificación mediante RPHPLC para dar el compuesto de la fórmula Vil. En la fórmula Vi l, PG ' es un grupo protector adecuado, tal como cualquier grupo protector de nitrógeno lábil de ácido, por ejemplo, Boc, que sea estable en las condiciones básicas requeridas para remover PG2. PGZ es cualquier grupo protector de nitrógeno lábil de base tal como Fmoc que pueda ser removido sin escindir también el vinculador L o remover PG1 ; en los pasos del proceso anterior, la referencia a un "agente acoplador" se refiere a cualquier grupo que activa un ácido carboxílico hacia el ataque nucleófilo. Los ejemplos incluyen precursores de esteres activados tales como p-nitrofenol y hexafluorofenol, derivados de carbodiimida tales como D1C y DCC, sales de benzotriazolil-tetrametilfosfonio tales como sales de BOP y PyBOP, benzotriazolil-tetrametiluronio, tales como HBTU y HATU. L es cualquier vinculador lábil extremadamente ácido para ácidos carboxílicos en soporte sólido que es estable en condiciones requeridas para remover PG2, tales como el vinculador de cloruro de 2-clorotritilo, resina de ácido Rink, vinculador de ácido 4-hidroximetil-3-metoxifenoxibutírico. El proceso novedoso para preparar los intermedios y los intermedios novedosos aludidos en la presente, son también aspectos de la presente invención. Alternativamente, un compuesto de la Fórmula (I) se puede aislar a partir de fuentes naturales usando la metodología de los Ejemplos 1 o 2. Los compuestos de la invención se pueden combinar y/o co-admínistrar también con cualquier agente antitrombótico con un mecanismo de acción diferente, tal como un anticoagulante (por ejemplo, un antagonista de vitamina K, una heparina sin fraccionar o de baj'o peso molecular, un fragmento de heparina sintética tal como fondaparinux, un inhibidor de trombina, un inhibidor de factor Xa u otro factor de coagulación/inhibidor de enzima, un factor de coagulación recombinante tal como una proteína C) activada humana recombinante o un agente anti-plaquetas (tal como ácido acetilsalicíclico, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel u otro receptor ADP [tales como antagonista P2Y12 o P2Y1], un receptor de tromboxan y/o inhibidor de sintetasa, un antagonista de receptor de fibrinógeno, un prostaciclin mimético o un inhibidor de fosfodiesterasa). Los compuestos de la invención se pueden combinar y/o coadministrar además con trombolíticos tales como activador de plasminógeno de tejido (natural, recombinante o modificado), estreptocinasa, urocinasa, prouorocinasa, complejo activador de streptoc?nasa-plasminógeno anisoílado (APSAC), activadores de plasminógeno de glándula salival animal y los similares, en el tratamiento de enfermedades trombóticas , en particular infarto al miocard io, derrame isquémico y embolismo pulmonar masivo. Así, en un aspecto más la presente invención proporciona una combinación (combinado y/o co-administrado) de u n compuesto de la Fórmula (I), en donde X es (CH2)mY(CH2)n; m y n son, independientemente, 1 , 2 , 3 , 4, 5 o 6; siempre que m + n no sea más de 6; Y es una ligadura, O, S(O)p, o S-S; Rt es CO2Rt5 o un isostero de ácido , carboxílico tal como S(O)2OH , S(O)2N H R15, PO(OR15)O H , PO(OR15)N H2, B(OR15)2, PO(R15)OH , PO(R15)N H2 o tetrazol; R2, R3, R4, R5 o Re son , independientemente, hidrógeno, aiquilo de 1 a 6 átomos de carbono (sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, S H , S (O)3H , S(O)q(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , OC(O)(aIquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CF3, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, COOH , CON H2, CON H (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), N H2, CN H (N H2) o NHCN H(N H2)) , cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , (en donde el anillo del cicloalquilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3j alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N H2, CN H (N H2) o N HCN H(N H2)) , fen ilalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente por halógen o, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CN H(NH2) o N HCN H (N H2)) o heteroarilalqu ilo (de 1 a 4 átomos de carbon o (en donde el anillo de heteroarilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono , OCF3, N H2, CN H(NH2) o N HCN H(NH2)) p y q son , independientemente , 0, 1_ o 2; R7, R8, R9, R10, R11 , R12 y R13 son , independientemente, H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, o un solvato de tal sal; y un agente antitrombótico con un mecanismo de acción diferente {tal como un anticoagulante (por ejemplo un antagonista de vitamina K, una heparina sin fraccionar o de bajo peso molecular, un fragmento de heparina sintética tal como fondaparinux, un inhibidor de trombina, un inhibido r de factor Xa o un factor de coagulación recombinante tal como una proteína C) activada humana recombinante o un agente antiplaquetas (tal como ácido acetilsalicíclico, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel u otro antagonista de receptor ADP [tal como un P2Y12 o P2Y1 ], u n receptor de tromboxan y/o inhibidor de sintetasa, un antagonista de receptor de fibrinógeno, una prostaciclin mimética o un inhibidor de fosfodiesterasa)} o un trombolítico {tal como un activador de plasminógeno de tejido (natural, recombinante o modificado), estreptocinasa, urocinasa, prouorocinasa, complejo activador de estreptocinasa-plas inógeno anisoilado (APSAC), activadores de plasminógeno de glándula salival animal}. Los compuestos de la invención deben tener una selectividad para carboxipeptidasa U sobre la carboxipeptidasa N de >50: 1 , por ejemplo >T00: 1 , usando el ensayo descrito a continuación. El efecto de inhibición de los compuestos de la presente invención se estimó usando el ensayo descrito en: Dirk Hendriks, Simón Scharpé y Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31 , 1936-1939 (1985); y Wei Wang, Dirk F. Hemdriks, Simón S. Scharpé, The Journal of Biological Chemistry, 269, 15937-15944 (1994), usando una concentración de sustrato de 4 mM. La invención proporciona también un método para tratar una condición donde la inhibición de carboxipeptidasa U es benéfica en un mamífero que sufre de, o está en riesgo de, dicha condición, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (l), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables o un solvato de tal sal, como se define anteriormente en la presente. Para los usos terapéuticos antes mencionados la dosificación administrada variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el desorden indicado. Los compuestos de la Fórmula (I) y las sales, solvatos o solvatos de sales de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden usarse por sí mismos, pero serán administrados generalmente en la forma de una composición farmacéutica en la cual la sal, solvato o solvato de sal del compuesto de la Fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un auxiliar, diiuyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, desde 0.05 hasta 99% en peso (por ciento en peso), tal como desde 0.05 hasta 80% en peso, por ejemplo desde 0.10 hasta 70% en peso, tal como desde 0.10 hasta 50% en peso, de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso con base en la composición total. La presente invención proporciona también, así, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato de tal sal, como se define antes en la presente, en asociación con un auxiliar, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclas un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato de tal sal, como se define antes en la presente, con un auxiliar, díluyente o portador farmacéuticamente aceptable. También incluidos en la invención hay derivados de compuestos de la Fórmula (I) los cuales tienen la función biológica de los compuestos de la Fórmula (I), tales como pro-fármacos. Los pro-fármacos son, por ejemplo, esteres de metilo, (pivaloiloxi)metilo y esteres de [(etoxicarbonil)oxi) metilo de ácidos carboxílicos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. EJEMPLO 1 Este ejemplos describe el aislamiento de los Compuestos 1 a 10. Procedimientos Experimentales Generales Se filtró agua en Milli-Q, mientras que todos los otros solventes usados fueron Omnisolv. Se usaron una columna YMC básica C18 5uM, de 21 .2 mm x 150 mm, y una columna Hypersil BDS C18 5uM, 21 .2 x 150 mm para HPLC de preparación. Se registraron los espectros de RMN en un espectrómetro de RMN Varían Inova 600 o 500 MHz. Se disolvieron muestras en dßDMSO y se calcularon los cambios químicos con relación al pico de solvente (DMSO 1 H 2.49 y 13C 39.5 ppm). Se midieron los espectros de masa en un Fisons VG Plataform II, usando modo de ionización de electrorociado positivo. El solvente de elución fue una mezcla de acetonitrilo/agua 50% a 0.1 ml/min. Material Animal La esponja (Melophlus sp.) se recolectó mediante buceo con SCU BA de Ribbon Reef No. 5, Australia y se depositó una muestra con cupón (G319104) en el Museo de Queensland, Brisbane, Australia. Extracción v Aislamiento Una muestra molida, seca, congelada de la esponja Melophlus sp (128 g) recolectada del Ribbon Reef No. 5 en North Queensland lejano, Australia se extrajo exhaustivamente con metanol (2 I). El solvente se evaporó para dar un residuo café oscuro (28 g). El residuo se volvió a disolver en una mezcla de EtOAc (20 ml) y agua (60 ml) y se separó mediante cromatografía a contracorriente de gotitas con agua como la fase estacionaria y un gradiente de EtOAc a butanol como la fase móvil a 5 ml/minuto. Se recolectaron fracciones de dos minutos y se analizaron cada segunda fracción mediante espectrometría de masa por electrorrociado. Las fracciones similares se combinaron dando cinco fracciones. La fracción 2 (320 mg) se separó mediante cromatografía de separación centrífuga (Sanki CPC, modo ascendente) usando una mezcla de tres solventes CHCI3/MeOH/H20 (7: 1 3:8) con la fase inferior como la fase estacionaria. Se usó un régimen de flujo de 2 ml/minuto y se recolectaron fracciones de dos minutos durante 360 minutos. Se analizó cada segunda fracción mediante espectrometría de masa de electrorrociado y se combinaron las fracciones similares. Las fracciones 91 a 101 se combinaron para dar el Compuesto 2 impuro (10.8 mg) y las fracciones 107 a 120 se combinaron para dar el Compuesto 1 impuro (12.4 mg). Las fracciones de péptidos impuras de los Compuestos 1 y 2 se dividieron cada una entre TFA acuoso (1 %) y hexano. Las capas acuosas de cada división contenían cada una Compuesto 2 (9.5 mg) y Compuesto 1 (1 1 .5 mg). Las fracciones 1 , 3 y 4 de la separación de DCCC original se combinaron con las fracciones restantes de la separación de CPC y se absorbieron previamente en C18 (3 g). Las fracciones pre-absorbidas se separaron posteriormente mediante C18 HPLC hipersii BDS C18 (5uM, 20 mm x 150 mm) usando un gradiente de agua/metanol a partir de agua conteniendo 1 % TFA a metanol conteniendo 1 % TFA a 10 ml/minuto en 60 minutos. Se recolectaron fracciones de un minuto y todas las fracciones se analizaron mediante espectrometría de masa de electrorrociado. Se combinaron las fracciones similares. Las fracciones 51 a 58 contenían péptidos relacionados con los Compuestos 1 y 2 y se combinaron (fracción A; 65 mg). Esta fracción A de péptidos se purificó adicionalmente mediante elución en RP HPLC en YMC básico C18 5 uM, 20 mm x 150 a mm con 65% agua (conteniendo 1% TFA) y 35% MeCN (conteniendo 1 % TFA) a un régimen de flujo de 10 mL/minuto. Se recolectaron 12 segunda fracciones durante 36 minutos. Las fracciones 58 a 60 fueron Compuesto 1 (11 mg) puro, las fracciones 70 a 72 fueron Compuesto 3 puro (2 mg), las fracciones 73 a 77 fueron Compuesto 7 puro (11.2 mg), las fracciones 79 a 82 fueron Compuesto 4 puro (7.29 mg), las fracciones 91 a 96 fueron Compuesto 8 puro (8.75 mg), las fracciones 101 a 106 fueron Compuesto 9 puro (6.02 mg), las fracciones 118 a 125 fueron Compuesto 5 puro (2.08 mg), las fracciones 128 a 138 fueron Compuesto 10 puro (5.73 mg) y las fracciones 140 a 150 fueron Compuesto 6 puro (5.94 mg). Compuesto 1: MS: (ESI positivo) [M + H]t m/z 826. RMN 'H y t3C (d6-DMSO): ver Tabla 1. Compuesto 2: MS: (ESI positivo) [M + H]+ m/z 876, 878. RMN 'H y 13C (de-DMSO): ver Tabla 2. Compuesto 3: MS: (ESI positivo) [M + H]+ m/z 890, 892. RMN nH y 13C (de-DMSO): ver Tabla 3. Compuesto 4: MS: (ESI positivo) [M + H]+ m/z 840. RMN 'H y 13C (d6-DMSO): ver Tabla 4. Compuesto 5: MS: (ESI positivo) [M + H]+ m/z 860, 862. RMN 1H y 13C (d6-DMSO): ver Tabla 5. Compuesto 6: MS: (ESI positivo) [M + H]+ m/z 861, 863. RMN 1H y 13C (d6-DMSO): ver Tabla 6. Compuesto 7: MS: (ESI positivo) [M + H]+ m/z 895, 897. RMN H y 13C (de-DMSO): ver Tabla 7. Compuesto 8: MS: (ESI positivo) [M + H]+ m/z 909, 911. RMN 1H y 13C (de-DMSO): ver Tabla 8. Compuesto 9: MS: (ESI positivo) [M + H]+ m/z 909, 911. RMN 1H y 3C (de-DMSO): ver Tabla 9. Compuesto 10: MS: (ESI positivo) [M + H]+ m/z 973, 975, 977. RMN 1H y 13C (de-DMSO): ver Tabla 10. Los compuestos 1 a 10 fueron identificados como péptidos cíclicos, después de estudios extensivos incluyendo experimentos con Y, gHSQC, gHMBC y gCOSY. Se confirmó la estereoquímica absoluta del Compuesto 1 mediante análisis por difracción de rayos X de cristal. Compuestos 1 a 5 R3a R 3b R 15 H H H Compuesto 1 OH Cl H Compuesto 2 OH Cl CH3 Compuesto 3 H H CH3 Compuesto 4 H Cl H Compuesto 5 Tabla 1 1H (600 MHz), 13C (125 MHz), HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 1 en cf6-DMSO a Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2D.

Tabla 2 1H (600 MHz).13C (125 MHz). HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 2 en d6-DMSO Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2D Tabla 3 1H (600 MHz), 13C (125 MHz), HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 3 en e-DMSO a Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2D Tabla 4 H (600 MHz), 13C (125 MHz), HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 4 en d6-DMSO a Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2D. n.o. = no observado.

Tabla 5 1H (600 MHz), 13C (125 MHz), HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 5 en d6-DMSO a Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2D Compuesto 6 Tabla 6 1H (600 MHz), 13C (125 MHz), HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 6 en d6-DMSO a Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2D Compuesto 7 Tabla 7 1H (600 MHz), 13C (125 MHz), HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 7 en d6-DMSO a Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2D Compuesto 8 Tabla 8 1H (600 MHz), 13C (125 MHz), HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 8 en de-DMSO a Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2D n. o. = no observado Compuesto 9 Tabla 9 1H (600 MHz), n3C (125 MHz), HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 9 en d6-DMSO Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2D Compuesto 10 Tabla 10 1H (600 MHz), 13C (125 MHz), HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 10 en d6-DMSO a Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2 EJEMPLO 2 Este Ejemplo describe el aislamiento dei compuesto 1 1 . Procedimientos Experimentales Generales El agua se filtró con Milli-Q, mientras todos los otros solventes usados fueron Omnisolv. Se usó una columna básica Hipersil BDS C18 5uM, de 21 .2 mm x 150 mm para HPLC preparativo. Se registraron los espectros de RMN en un espectrómetro de RMN Varían Inova 600 o 500 MHz. Se disolvieron muestras en D6-DMSO y se calcularon los cambios químicos relativos al pico de solvente (DMSO 1 H 2.50 y Í,C 39.5 ppm). Se midieron los espectros de masa en un Fisons VG Plataform, usando modo de ionización por electrorrociado positivo. El solvente de elución fue una mezcla de acetonitrilo/agua 50% a 0.1 mi/, im. Material Animal Se recogieron seis muestras de esponja de Candidaspongia flabellata con buceo con SCUBA en Outer Gneering, Sunshine Coast, Oíd Reef, Fairfax Is y Chauvel Reef, Queensland, Australia, y se depositaron muestra con cupones (G315106, G314580, G314025, G315402, G318260, G317513) en el Museo de Queensland, Brisbane, Australia. Extracción y Aislamiento Los materiales (529 g) de esponja secos, congelados se molieron y extrajeron exhaustivamente con metanol para dar seis extractos de metanol. Los extractos crudos de metanol experimentaron una serie de divisiones: MeOH/n-hexano H20:MeOH(4:1)/DCM, HsO:MeOH(4:1)/ EtOAc. Se roció bioactívidad en capas de H20:MeOH(4:1) y de EtOAc. Las capas de H 0:MeOH(4:1) y de EtOAc se combinaron para los seis biota y se dividieron después con H20/butanol. La bioactividad estuvo 5 en la capa de butanol (900 mg), la cual experimentó cromatografía a contracorriente {H20/MeOH/EtOAc (4:1:5)}, fase móvil, capa superior. Las fracciones eluidas más inicialmente, 13 a 24, se combinaron (325 mg) y dividieron n-hexano:EtOAc:MeOH:H20 (1:1:1). La capa acuosa (150 mg) bioactiva se sujetó a cromatografía adicionalmente mediante cromatografía a contracorriente {(CHCI3:MeOH:H20 (7:13:8)}, fase móvil, capa inferior. Las fracciones activas eluidas inicialmente, 25 a 32, se combinaron para dar 85 mg de material. Esto experimentó un paso de purificación final mediante HPLC (Hypersil BDS C18) usando un gradiente de H20/MeCN de 30 minutos a partir de agua (conteniendo 1% TFA) hasta MeCN (conteniendo 1% TFA). Esto dio 0.4 mg de Compuesto 11 eluyendo después de 18.2 minutos. Compuesto 11: MS: (ESI positivo) (M + H) m/z 1003.0 (100), 1004.4 (72), 1005.4 (75), 1006.3 (32). RMN de 1H y 5iC (d6-DMSO): ver Tabla 11. 20 También se identificó el Compuesto 11 como un péptido cíclico después de estudios detallados, incluyendo experimentos con 1H, 3C, gHSQC, gHMBC y gCOSY.

. Compuesto 11 Tabla 11 1H (600 MHz), 13C (125 MHz), HMBC y COSY Datos de RMN para el Compuesto 11 en d6-DMSO a Cambios químicos determinados a partir de experimentos heteronucleares 2D n. o. = no observado EJ EMPLO 3 Este Ejemplo describe la síntesis del Compuesto 12 Procedimientos Experimentales Generales Se registraron espectros de masa de alta resolución en un espectrómetro de masa Micromass LCT equipado con una interfase de electrorrociado (LC-HRMS). Se hicieron mediciones de RMN de TH en espectrómetros Varían UNITY plus 400, 500 y 600, operando en frecuencias de "? de 400, 500 y 600 MHz respectivamente. Se registraron espectros de RMN en Dß-ÜMSO con cambios químicos dados en ppm con el solvente como estándar interno. Compuesto 12 Síntesis del Compuesto 12 El compuesto 12 se preparó de acuerdo con un procedimiento de la literatura (Marsh y Bradley, J. Org. Chem., 1997, 62, 6199-6203) con las siguientes modificaciones: Fmoc-L-Arg-Nw,w"-(Boc)2-OH se acopló 5 primero a la resina/vinculador. Después de la remoción del grupo Fmoc, la amina libre se acopló con éster alílico de Na-(4- nitrofeniloxicarbonil)-Ne-(9-fluorenilmetoxicarboniI)-D-lisina. La síntesis de péptido Fmoc continúa en el lado de la cadena del residuo de lisina usando Fmoc-L-Ala seguido por Fmoc-L-MeAla, Fmoc-L-Leu y 0 Fmoc-L-Ala. La remoción del éster alílico y Fmoc fue seguida por la ciclización y finalmente la escisión de la resina/vinculador. La purificación del residuo mediante HPLC de fase inversa (columna Ace C8, gradiente lineal 5% ? 95% MeCN en NH4OAc acuoso 0.1 M) dio el compuesto 12 (1.8 mg, 1.3%). RMN ? (500MHz, d6-DMSO): 9.2 (s 5 amplio, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.4-8.0 (señal amplia, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.08 d, 1H), 4.77-4.83 (m, 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 4.23 (qd, 1H), 4.07 (qd, 1H), 3.88-3.98 m, 1H), 3.65- 3.75 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.03 (t amplio, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.30-1.65 (m, 12H), 0 1.15-1.23 (m, 2H), 1.18 (dos d, 6H), 0.94 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.88 (d, 3H). EJEMPLO 4 Éste ejemplo describe la síntesis de los Compuestos 1 y 13 a 16. Síntesis de Compuesto 1 ß a) Síntesis de Intermedio A Intermedio A Se agregó TFA 82 ml) a Boc-D-Lis(Fmoc)-OAIil 82.86 g, 5.6 mmol) y se dejaron reposar durante cinco minutos. El TFA se eliminó después mediante una corriente de nitrógeno seco para dar H-D-Lis(Fmoc)-OAIil del cual se secó en una línea de alto vacío durante dos horas para remover todas las trazas de TFA. Resina de 2-clorotritilo (1 g, 1.4 mmol) se hinchó previamente en DCM (10 mL) durante 1 hora. La resina se drenó y se agregó una solución de H-D-Lis(Fmoc)-OAIil (2.30 g,5.64 mmol) y DIEA (729 mg, 982 µL, 5.64 mmol) en DCM (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. Se agregó DIEA adicional (1.46 g, 1.95 mL, 11.3 mmol) a la resina y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional. Se agregó metanol (1 mL) para rematar en extremos cualquier resina sin reaccionar y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional. La resina se filtró y se lavó con DMF (2 x 5 mL), DCM (2 x 5 mL) y DMF (2 x 5 mL). La resina se sujetó a síntesis de péptido en fase sólida Fmoc (SPPS) usando las siguientes condiciones: (i) Desprotección de Fmoc: piperidina al 20% en DMF (2 x 5 mL) durante 2 minutos seguido por lavado con DMF (4 x 5 mL), DCM (4 x 5 mL) y DMF (4 x 5 mL). (ii) Condiciones de acoplamiento: en todos los acoplamientos se 5 agregó la solución del reactivo de acoplamiento en DMF al ácido Fmoc-amino. Esta solución se agregó a la resina seguida por DIEA. (a) Fmoc-Trp(Boc)-OH (2.95 g, 5.6 mmol), HBTU (solución 0.5 M, 11.2 mL) y DIEA (0.975 mL, 5.6 mmol) 20 minutos, (b) Fmoc-N-Me-Leu-OH (2.06 g, 5.6 mmol), HBTU 0 (solución 0.5 M, 11.2 mL) y DIEA (0.975 mL, 5.6 mmol) 20 minutos, (c) Fmoc-Leu-OH (1.98 g, 5.6 mmol), HOBt (756 mg, 5.6 mmol), HATU (2.13 g, 5.6 mmol) y DIEA (314 µL, 1.8 mmol) en DMF (10 mL) tres horas, (d) Fmoc-Ala-OH (1.74 g, 5.6 mmol), HBTU (solución 0.5 M, 11.2 mL) y DIEA (0.975 mL, 5.6 5 mmol) 20 minutos. Después de todos los acopiamientos, la resina se filtró y se lavó con DMF (4 x 5 mL), DCM (4x5 mL) y DMF (4 x 5 mL). Todos los acoplamientos, excepto (c), fueron monitoreados usando una prueba de azul de bromofenol. Todos los acoplamientos fueron monitoreados también Q mediante MS escindiendo una pequeña cantidad de resina (5 mg) con TFA al 100% durante cinco minutos, el filtrado de la resina se analizó después mediante MS. Una solución de Pd(PPh3)4 (1.62 g, 1.4 mmol) y dimedona (1.96 g, 14 mmol) en THF:DMC (1:1, 50 mL) se esparció con gas nitrógeno 5 durante diez minutos, se agregó en la resina y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM (3 x 5 mL), DMF (3 x 5 mL), una solución de DIEA al 0.5% y sal de sodio del ácido dietilditiocarbámico al 0.5% en DMF (3 x 5 mL) y DMF(3 x 5 mL). La resina se trató con piperidina al 20% en DMF (2 x 10 mL) durante dos minutos seguido por lavado con DMF (4 x 5 mL), DCM (4 x 5 mL), hidrocloruro de piridinio en DCM:DMF (1:1, 4 x 5 mL) y DMF (4 x 5 mL). Se agregó una solución de PyBroP (718 mg, 1.54 mmol) y DIEA (1 mL, 5.74 mmol) en DCM:DMF (1:1, 10 mL) a la resina y la mezcla se agitó durante tres horas después de lo cual fue negativa una prueba de ninhidrina. El péptido cíclico se escindió a partir de la resina mediante tratamiento con TFA al 50% en DCM (20 mL) durante una hora. La resina se filtró, se lavó con TFA (2 x 5 mL) y DCM (2 x 5 mL), se concentró hasta sequedad, se volvió a disolver en MeCN:H20 (TFA al 0.1%) y se liofilizó para dar el Intermedio A crudo (435 mg, 50% con base en la resina de 2-clorotritilo). La purificación mediante RPHPLC (95:5 H20 (TFA 1 %):TFA):MeCN (TFA 1%) a 2:3 H20 (TFA 1%):MeCN (TFA 1%)) durante 60 minutos dio el intermedio A (0.417 g, 3.6%). b) Ornitinato de Alil-Nz-r(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carboniiyN"J-{lrninp-f(2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)amino,metil} Se disolvió N2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-N -{imino[(2,2,4, 6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)amino]metil} ornitina (1.0 g, 1.54 mmol) en DMF (5 mL). Se agregó carbonato de cesio (377 mg, 1.16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. Después se agregó bromuro de alilo (0.913 mL, 10.8 mmol) y se continuó la agitación durante una hora adicional resultando en una solución blanca lechosa. Se agregó agua (25 mL) y la mezcla de reacción se aciduló con KHS0 2M. Se agregó DCM (50 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con DCM (2 x 50 mL) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar ornitinato de N2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-N5-{imino[(2,2 ,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)amino]metil} alilo como espuma incolora (857 mg, 81 %). RMN TH (CDC , 500 MHz): 1.43 (s, 6H), 1 .59 (m, 2H), 1 .73 (m, 1 H), 1 .86 (m, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.17 (t, J 7Hz, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.59 (br d, J 4.5 Hz, 2H), 5.21 (d, J 10.5 Hz, 1 H), 5.30 (d, J 17 Hz, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 6.26 (br s, 2H), 6.35 (br s, 2H), 7.26 (t, J 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J 7.5 Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.74 (d, J 7.5 Hz, 2H). r3CNMR (CDCI3, 500 MHz): C 12.68, 18.22, 19.54, 25.69, 28.78, 29.93, 40.96, 43.43, 47.36, 53.72, 54.10, 66.23, 67.39, 86.63, 1 17.78, 1 19.12, 120.19, 124.93, 125.40, 127.34, 127.96, 131.79, 132.47, 133.17, 138.54, 141.49, 143.97, 144.08, 156.63, 159.03, 171.42). MS: (ESI positivo) [M + H] m/z 689. c) Qmitinato de Alil-N rí4-etil-2.2.6.7-tetrametil-2.3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)amino1(imino)metip-N2-r(4-nitrofenoxi)carbon¡p Se disolvió ornitinato de alil-N2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-Ní>-{imino[(2, 2 ,4,6, 7-pentametil-2,3-dihidro-1 -be nzofuran-5-il)am ino]-metil} (800 g, 1 .16 mmol) en DMF (4 mL). Se agregó piperidina (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró. El residuo resultante se disolvió en DMC (9 mL) y se agregó a una suspensión de 4-nitrofenilcloroformato (370 mg, 1 .85 mmol) y piridina (750 µL, 9.3 µmol) en DMC (6 mL) con enfriamiento en un baño de hielo y sal. Después de agitar durante 2.5 horas, se agregó KHSO (20 L), se separó la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (hexano 100% para EtOAc:hexano 7:3) para dar ornitinato de alil-N5-[(9H-fluoren-9-ílmetoxi)carbonil]-Nd-{imino[(2,2 ,4,6,7-pentametiI-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)amino]-metil} hasta sequedad para dar ornitinato de N5-rf(4-etil-2.2,6.7-tetrametil-2.3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)amino1(imino)metip-N2-[-(4-n¡trofenoxi)carbonip (138 mg, 18%). RMN 1 H (CDCls, 500 M Hz): C 1 .42 (s, 6H), 1 .62 (m, 2H), 1 .79 (m, 1 H), 1 .89 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.30 (m, 1 H), 4.60 (br d, J 4.5 Hz, 2H), 5.22 (d, J 10.5 Hz, 1 H), 5.29 (d, J 17 Hz, 1 H), 5.86 (m, 1 H), 6.25 (br s, 1 H), 6.33 (br s, 2H), 6.50 (br d, J 6.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J 7.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J 8 Hz, 2H), 8.05 (d, J 7.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J 8 Hz, 2H). 1bCN MR (CDCI3 l 500 MHz): C 12.63, 1 8.16, 19.45, 25.74, 28.76, 29.44, 40.8, 43.41 , 54.41 , 66.39, 86.71 , 1 15.99, 1 17.78, 1 19.21 , 122.22, 124.97, 125.23, 126.22, 131 .36, 132.40, 133.02, 138.43, 140.75, 144.97, 153.45, 156.06, 156.67, 159.04, 163.07, 163.80, 171.6. MS: (ESI positivo) [M + H] m/z 632. d) Compuesto 1 El intermedio A (49.9 mg, 0.08 mmol) se disolvió en DMF (8 mL). Se agregó ornitinato de alil-N5-[[(4-etil-2,2,6,7-tetrametil-2,3-dih¡dro-1 -benzofuran-5-il)amino](imino)metil]-N2-[(4-nitrofenoxi)carbonil] (60.6 mg, 0.096 mmol) seguido por DIEA (17 µL, 0.096 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar la urea cruda. Una solución de paladio (tetraquis)trifenilfosfina (8 mg, 0.0072 mmol) y dimedona (25 mg, 0.18 mmol) en THF:DCM (1 :1 , 5 L) se esparció con nitrógeno seco y después se agregó vía una cánula a ia urea y se agitó a temperatura ambiente durante una noche para dar el ácido carboxílico crudo. El ácido carboxílico se disolvió en DCM (1 mL) y se agregaron p-cresol (340 µL) y TFA (250 µL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas para dar el Compuesto 1 crudo. La mezcla de reacción se purificó por H PLC de fase inversa (columna de semi prep. básica YMC, gradiente lineal agua 65% (TFA 1 %) MeCN 35% (TFA 1 %) ? MeCN 1 00% (TFA 1 %)) para dar el Compuesto 1 (1 1 .3 mg, 17%). Se encontró que los datos de RMN y MS son idénticos con una muestra auténtica. Síntesis Alternativa del Compuesto 1 El Intermedio de la fórmula A se preparó también mediante la siguiente ruta. a) Síntesis del Intermedio C Intermedio C Resina de 2-clorotritilo (300 mg, 0.42 mmol) se hinchó previamente en DCM (2 mL) durante 1 hora. La resina se drenó y se agregó una solución de Boc-D-Lisina(Fmoc)-OH (394 mg, 0.84 mmol) y DIEA (0.586 mL, 3.36 mmol) en DCM (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. Se agregó después una alícuota adicional de DIEA (0.293 mL, 1.68 mmol) y la resina se agitó durante otra hora. Se agregó metanol (1 mL) para rematar en extremos cualquier resina sin reaccionar y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional. La resina se filtró y se lavó con DMF (2 x 5 mL), DCM (2 x 5 mL) y DMF (2 x 5 mL). La resina se sujetó entonces a síntesis de péptido en fase sólida Fmoc (SPPS) usando las siguientes condiciones: (iii) Desprotección de Fmoc: piperidina al 20% en DMF (4 mL) durante 20 minutos seguido por lavado con DMF (4 x 5 mL), DCM (4x 5 mL) y DMF (4 x 5 mL). (iv) Condiciones de acoplamiento: en todos los acoplamientos se agregó una solución del reactivo de acoplamiento en DMF al ácido Fmoc-amino. Esta solución se agregó a la resina seguida por DIEA. (a) Fmoc-Trp(Boc)-OH (0.885 g, 1.68 mmol), HBTU (solución 0.5 M, 3.36 mL) y DIEA (0.293 mL, 1.68 mmol) 1 hora, (b) Fmoc-N-Me-Leu-OH (0.617 g, 1.68 mmol), HBTU (solución 0.5 M, 3.36 mL) y DIEA (0.293 mL, 1.68 mmol) 1 hora, (c) Fmoc-Leu-OH (0.594 g, 1.68 mmol), HATU (0.5M, 0.639 g, 1.68 mmot en 3.36 mL DMF) y DIEA (0.293 mL, 1.68 mmol) dos horas. (d) Fmoc-Ala-OH (0.523 g, 1.68 mmol), HBTU (solución 0.5 M, 3.36 mL) y DIEA (0.293 mL, 1.68 mmol) 1 hora. Después de todos los acoplamientos, la resina se filtró y se lavó con DMF (4 x 5 mL), DCM (4 x 5 mL) y DMF (4 x 5 mL). Todos los acoplamientos, excepto para (c), fueron monitoreados usando la prueba de ninhidrina, el acoplamiento (c) fue monitoreado usando una prueba de azul de bromofenol.

Siguiendo a la desprotección de Fmoc y mediante lavado con DMF (4 x 5 mL), DCM (4 x 5 mL) y DMF (4 x 5 mL), el péptido lineal se escindió de la resina con TFA 2% en DCM (150 mL) mediante lavado de flujo rápido en 250 mL de agua. El DCM se removió al vacío y la solución resultante se congeló y se secó por congelación. La goma resultante se resuspendió en MeCN:H20 1:1 (100 mL), se congeló y se secó por congelamiento para dar el Intermedio C crudo (265 mg, 0.276 mmol, 65.9% con base en la resina de clorotritilo). b) Síntesis de Intermedio A Intermedio A Se agregaron gota a gota el Intermedio C crudo (0.401 g, 0.419 mmol) y DIEA (0.438 mL, 1.26 mmol) en DMF (208 mL) con agitación a una solución de PyBOP (1.09 g, 2.10 mmol) y DIEA (0.146 L, 0.838 mmol) en DMF (208 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se concentró hasta sequedad y se dividió entre EtOAc (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se lavó con agua varias veces (3 x 100 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se trató con una solución de 90:9:1 (TFA:TIS[ i]:DCM) durante 2 horas, se concentró hasta sequedad y se purificó usando HPLC de fase inversa (95:5 H20 TFA 1%):MeCN (TFA 1%) hasta 3:2 H20 (TFA 1%):MeCN (TFA 1%) en 60 minutos para dar el Intermedio A (0.167 g, 0.226 mmol, 53.9%). Compuesto 13 Síntesis de Compuesto 13 El Compuesto 13 se sintetizó usando un procedimiento similar al procedimiento para el Compuesto 1 , a partir del Intermedio A y N2-[(benciloxi)carbonil]-N5-ter-butoxicarbonil)ornitina. MRN NgOs, 822.4280 (M + H)+, encontrado 822.4262. Compuesto 14 Síntesis del Compuesto 14 El Compuesto 14 se sintetizó usando un procedimiento similar al procedimiento para el Compuesto 1 , a partir del Intermedio A y ter-butil N -(terbutoxicarbonil)-L-lisinato.

RMN H1 (500 MHz, CD3OD): D 8.98 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (t, 1H),6.78 (s, 1H), 5.00-4.88 (m, 2H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.04-2.86 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.84-1.66 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.04 (dos d, 6H), 0.95 (dos d, 6H). HRMS (RSl) calculado para C40H64N9O8, 798.4878 (M + H)*( encontrado 798.4858. Compuesto 15 Síntesis de Compuesto 15 El Compuesto 15 se sintetizó usando un procedimiento similar al procedimiento para el Compuesto 1, a partir del Intermedio A y 3-{6-[(terbutoxicarbonil)amino]piridin-3-il}alanina (WO 01/02364). HRMS C42He?N?o08, 833.4674 (M + H)+, encontrado 833.4678. Compuesto 16 Síntesis del Compuesto 16 a) Síntesis del Intermedio B El Intermedio B se sintetizó usando un procedimiento similar al procedimiento para el Intermedio A. Intermedio B b) Síntesis del Compuesto 16 El Compuesto 16 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para el Intermedio B. RMN H1 (500 MHz, d6-DMSO): c 12.70 (s amplio, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (d, 1 H). 7.02 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.81 (s amplio, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.74-4.75 (ddd, 1H), 4.43 (ddd, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 4.13 (ddd, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (dt, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.78-2.80 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.52-1.56 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.60-1.64 (m, 3H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 5H), 1.33-1.36 (m, 1H), 1.22-1.25 (m, 2H), 1.18-1.20 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H). HRMS C4oH64N??09, 842.4888 (M + H)", encontrado 842.4885. Síntesis Alternativa del Compuesto 16 El Intermedio de la fórmula B se preparó también por la siguiente ruta. Síntesis del Intermedio D:[b2] Intermedio D Resina de 2-clorotritilo (1 mg, 1.4 mmol) se hinchó previamente en DCM (5 mL) durante 1 hora. La resina se drenó y se agregó una solución de Boc-D-Lisina(Fmoc)-OH (1.31 mg, 2.8 mmol) y DIEA (1.45 mL. 1.98 mL, 11.2 mmol) en DCM (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó metanol (1 mL) para rematar en extremos cualquier resina sin reaccionar y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional. La resina se filtró y se lavó con DMF (2 x 5 mL), DCM (2 x 5 mL) y DMF (2 x 5 mL). La resina se sujetó entonces a síntesis de péptido en fase sólida Fmoc (SPPS) usando las siguientes condiciones: (i) Desprotección de Fmoc: piperidina al 20% en DMF (4 mL) durante 20 minutos seguido por lavado con DMF (4 x 5 mL) y DMF (4 x 5 mL). (ii) Condiciones de acoplamiento: en todos los acoplamientos se agregó la solución del reactivo de acoplamiento en DMF al ácido Fmoc-amino. Esta solución se agregó a la resina seguida por DIEA. (a) Fmoc-Trp(Boc)-OH (0.912 g, 1.732 mmol), HBTU (solución 0.5 M, 3.46 mL) y DIEA (0.301 mL, 1.732 mmol) 1 hora, (b) Fmoc-N-Me-Leu-OH (0.637 g, 1.732 mmol), HBTU (solución 0.5 M, 3.46 mL) y DIEA (0.301 mL, 1.732 mmol) 1 hora, (c) Fmoc-Leu-OH (0.612 g, 1.732 mmol), HATU (0.5M, 0.658 g, 1.732 mmol en 3.5 mL DMF) y DIEA (0.301 mL, 1.732 mmol) dos horas. (d) Fmoc-Ser(tBu)-OH (0.664 g, 1.732 mmol), HBTU (solución 0.5 M, 3.46 mL) y DIEA (0.301 mL, 1.732 mmol) 1 hora. Después de todos los acoplamientos, la resina se filtró y se lavó con DMF (4 x5 mL), DCM (4 x 5 mL) y DMF (4 x 5 mL). Todos los acoplamientos, excepto para (c), fueron monitoreados usando la prueba de ninhidrina, el acoplamiento (c) fue monitoreado usando una prueba de azul de bromofenol. Siguiendo a la desprotección de Fmoc y mediante lavado con DMF (4 x 5 mL), DCM (4 x 5 mL) y DMF (4 x 5 mL), el péptido lineal se escindió de la resina con TFA 2% en DCM (400 mL) mediante lavado de flujo rápido en 500 mL de agua. El DCM se removió al vaóío y la solución resultante se congeló y se secó por congelación. La goma resultante se resuspendió en MeCN:H20 1 : 1 (100 mL), se congeló y se secó por congelamiento para dar el Intermedio D crudo (994.6 mg, 0.88 mmol, 63% con base en la resina de clorotritilo). Síntesis de Intermedio B Intermedio B Se disolvieron en DMF (440 mL) y se agregaron gota a gota el Intermedio D crudo (905 mg, 0.88 mmol) y DIEA (0.304 mL, 1 .74 mmol) con agitación a una solución de PyBOP (2.13 g, 4.1 mmol) y DIEA (0.918 mL, 5.3 mmol) en DMF (440 mL). Una vez que se completó la adición, la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante horas , después se concentró hasta sequedad para dar una goma anaranjada, la cual se purificó usando Sephadex LH-20 (MeOH) para dar el péptido cíclico protegido (551 mg, 70%). El péptido cíclico protegido crudo se trató entonces con una solución de 95:2.5:2.5 (TFA:TIS: DCM) durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se purificó usando HPLC de fase inversa (95:5 H20 (TFA 1 %): MeCN (TFA 1 %) hasta 3:2 H20 (TFA 1 %): MeCN (TFA 1 %) en 60 minutos para da r el Intermedio B (214 g , 32% a partir del Intermedio D). EJEM PLO 5 En la Tabla I a continuación se presentan las actividades de ciertos Ejemplos en el ensayo descrito en: Dirk Hendriks, Simón Scharpé y Marc van Sande , Clinical Chemistry, 31 , 1 936-1 939 (1 985), usando una concentración de sustrato de 4 mM. TABLA I Abreviaciones EtOAc = acetato de etilo TFA = ácido trifluoroacético DCCC = cromatografía de gotita a contracorriente MeOH = metanol DCM = diclorometano Leu = leucina MeCN = acetonitrilo DMSO = sulfóxido de dimetilo Ala = alanina Trp = triptofano Arg = arginina HPLC = cromatografía líquida de alta presión RPHPLC = cromatografía líquida de alta presión de fase inversa Boc = ter-butoxicarbonilo TIS = triisopropilsilano Fmoc = (9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonilo gHMBC = correlación de ligaduras múltiples heteronuclear de gradiente gCOSY = espectroscopia de gradiente correlacionado gHSQC = coherencia de cuantum sencillo heteronuclear de gradiente CPC = cromatografía de división centrífuga DIEA = diisopropil etil amina HATU = 0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-? ,?/,?F,? ',-tetrametiluronio hexa-fluorofosfato THF = tetrahidrofurano DMF = ?/,/V-dimetilformam?da Lis = lisína PyBOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-l -iloxi)tripirrolidinofosfonio PyBrOP = hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidinofosfonio TIPS = triisopropilsilano

Claims

REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto de la fórmula (l): en donde: X es (CH2)mY(CH2)n; m y n son, independientemente, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; siempre que m + n no sea mayor que 6; Y es una ligadura, O, S(0)p, o S-S; R1 es C02R15 o un isostero de ácido carboxílico tal como S(0)2OH, S(0)2NHRT5, PO(OR15)OH, PO(OR15)NH2, B(OR15)2, PO(R15)OH, PO(R15)NH2 o tetrazoi; R2, R3, R4, R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, SH, S(O)3H, S(O)q(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), OC(0)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, COOH, CONH2, CONH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), NH2, CNH(NH2), o NHCNH(NH2)), cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde el anillo del cicloalquilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2), o NHCNH(NH2)), heterociclilalquilo de T a 4 átomos de carbono (en donde el anillo heterociclilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxí de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2), o NHCNH(NH2)), fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2), o NHCNH(NH2)) o heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heteroarilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2), o NHCNH(NH2)); p y q son, independientemente, 0, 1 o 2; R'\ R5, R3, R1S, R11, R12 y R 3 son, independientemente, H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R1S es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde la inhibición de la carboxipeptidasa U es benéfica.
2. Un compuesto de la fórmula (l): en donde: X es (CH2)4; R1 es C02R15; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en su término por NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); heterociclilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; heterociclilo que no contiene nitrógeno sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); heteroarilo sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); fenil sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono Sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); o cicloalquiI(de 3 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); todos los anillos anteriores que se sustituyen además opc?onalmente por uno o más de: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o OCF3: uno de R3, R4, R5 y R5 es, independientemente, hidrógeno, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heteroarilo se sustituye opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); y los otros son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, SH, S(0)3H, S(0)q(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), OC(0)(alquiIo de 1 a 4 átomos de carbono), CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, COOH, CONH2, CONH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); cicloalquil(de 3 a 6 átomos de carbono)aiquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de cícloalquíio está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); heterociclilalquiio de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heterociclilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3) NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de feniio está sustituido opcionalmente por halógeno, h?droxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3¡ alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)) o heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heteroarilo está sustituido opc?onalmente por halógeno, hidroxí, c?ano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3> NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); p y q son, independientemente, 0, 1 02; R7, R8. R9, R10, R11, R12 y R13 son, independientemente, H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal o solvato de los mismos, o un solvato de tal sal, farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de la fórmula (i) o una sal o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, farmacéuticamente aceptable como se reivindicó en la reivindicación 2, en donde: X es (CH2)4; R1 es CO2R15; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en su término por NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); cicloalquilo de 3 a d átomos de carbono sustituido por NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); heterociclilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; heterociclilo que no contiene nitrógeno sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); heteroarilo sustituido con NH2l CNH(NH2) o NHCNH(NH2); fenil sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); o cicloalquil(de 3 a 6 átomos de carbono)alqu?ío de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); todos los anillos anteriores que se sustituyen además opcionalmente por uno o más de: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o OCF3: uno de R3, R , R y R es, independientemente, hidrógeno, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heteroarilo se sustituye opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2l CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); y los otros son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, SH, S(0)3H, S(0)q(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), OC(0)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, COOH, CONH2, CONH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); cicloalquil(de 3 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de cícloalquílo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3l NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); heterociclilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heterociclilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hídroxi, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)) o heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde el anillo de heteroarilo está sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, c?ano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3j NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2)); p y q son, independientemente, 0, 1 02; R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son, independientemente, H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal o solvato de los mismos, o un solvato de tal sal, farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, farmacéuticamente aceptable como se reivindicó en la reivindicación 2 o 3, en donde: R1 es C02R d; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en su término por NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); alquilo de 4 átomos de carbono (tal como CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2); o (aminopiridinil)metilo (por ejemplo (6-aminopiridin-3-il)metilo); uno de R? y R4 es (indol-3-il)CH2 sustituido opcionalmente por halo o hidroxi; y el otro es bencilo (sustituido opcionalmente por halo o hidroxi) o alquilo de 4 átomos de carbono (tal como CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2); o R° y R son ambos metilo; R3 y R5 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2); o CH2CH(CH3)2); R7, Rs, R9, R11, R12, R13 y R14 son H; R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
5. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde X es (CH2) .
6. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde R1 es C02R1d en la cual R15es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
7. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en su término por NH2, CNH(NH2) o NHCNH(NH2); alquilo de 4 átomos de carbono (tal como CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2); o (aminopiridinil)metilo.
8. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde R¿ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2), bencilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en su término por NH2, CNH(NH2), NHCNH(NH2) o (6-aminopiridin-3-il)metilo.
9. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde R¿ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta sustituido en su término por NH2, CNH(NH2), NHCNH(NH2) o (6-aminopiridin-3-¡l)metilo.
10. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a en donde R° es CH2indoIilo (en donde el indolilo está sustituido opcionalmente por uno o más de: halógeno o hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo (sustituido opcionalmente por halógeno o hidroxi).
11. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10 en donde R4 es CH2indolilo (en donde el indolilo está sustituido opcionalmente por uno o más de: halógeno o hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2), o bencilo (sustituido opcionalmente por halógeno o hidroxi.
12. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11 en donde R° y R6 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como metilo, isopropilo, (CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2).
13. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12 en donde Rr", R6, R9, R11, R12, R13 y R14 son todos H.
14. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde R1ü es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
15. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 2, el cual es un compuesto de la siguiente fórmula: R3a es H, R3b es H y R15 es H; R3a es OH, R3b es Cl y R15 es H; Rda es OH, Ráb es Cl y R15 es CH R3a es H, R3b es H y R15 es CH3; R3a es H, R3b es Cl y R15 es H; 10 25 10 25 o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, o un solvato de una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
1 6. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato de tal sal; como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 1 5 en un método para fabricar un med icamento para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde la inhibición de carboxipeptidasa U es benéfica.
1 7. El uso como se reivindicó en la reivindicación 1 6 para la fabricar de u n medicamento para el tratamiento o profilaxis de trombosis y/o hipercoagulación en sangre y/o tejidos; aterosclerosis; condiciones fibróticas; enfermedades inflamatorias ; o una condición que se beneficia del mantenimiento o aumento de niveles de bradiquinina en el cuerpo de un mamífero (tal como el ser humano).
18. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacé uticamente aceptable, o un solvato de tal sal; como, se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 1 5 como ingrediente activo en combinación con un auxiliar, diluyente o pertador farmacéuticamente aceptable.
1 9. Un compuesto de la fórmula: (Vi l) en donde R3 a R12 y X son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 4.
20. Un proceso para preparar un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 1 9, que comprende tratar un compuesto de la fórmula VI en el cual PGI es un grupo protector adecuado con un agente de acop lamiento de péptido en la presencia de una base no nucleófila en un solvente aprótico polar y después remover el grupo protector.
21 . Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Vil, como se definió en la reivindicación 19, con un compuesto de la fórmula VIII: (VI II) en la cual Y es un éster activado o NY es un grupo isocianato.