MXPA03004183A

MXPA03004183A - Tratamiento mejorado.

Info

Publication number: MXPA03004183A
Application number: MXPA03004183A
Authority: MX
Inventors: Thom J Zimmerman
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 2000-11-13
Filing date: 2001-11-12
Publication date: 2004-12-02
Also published as: BR0115208A; AR035541A1; AU2002215277A1; US20030018079A1; ZA200303771B; NO20032122L; KR20030068150A; CA2426049A1; JP2004513148A; NO20032122D0; CN1473046A; CN1233324C; PL362855A1; WO2002038158A8; HUP0400548A3; EP1333837A1; HUP0400548A2; WO2002038158A1; NZ525817A; EA200300560A1

Abstract

La presente invencion esta dirigida al uso de dos o mas agentes en combinacion con capacidad de reducir la presion intraocular en una terapia con una eficacia mejorada para tratar el glaucoma avanzado en pacientes que padecen de danos detectables relacionados con la vision, cuando los agentes son administrados simultaneamente. El uso combinado tambien encuentra ventaja en el tratamiento de individuos que necesitan de una reduccion de la IOP alta, como aquellos que estan expuestos a factores de riesgo que los hacen susceptibles a danos visuales.

Description

TRATAMIENTO MEJORADO Campo da la invención El glaucoma es descrito de manera general como un grupo de condiciones oculares, las cuales implican daños progresivos al nervio óptico, y la pérdida de las funciones visuales.

Antecedentes de la invención La patogénesis del daño al nervio óptico aún no está clara, pero es ampliamente aceptado que una elevación crónica de la presión intraocular (IOP) es un factor importante en el desarrollo del daño del glaucoma. La generación de hipertensión ocular está asociada con un daño a la circulación del humor acuoso en el ojo, la cual en muchos casos es el resultado de un desequilibrio entre la formación de humor acuoso y mecanismos de efluente dañados a través de la red trabecular y el canal de Schlemm en la cámara anterior. De manera convencional, el glaucoma es diagnosticado si se encuentran dos de los tres criterios entre la IOP elevada, daño a la cabeza del nervio óptico y pérdida del campo visual en el mismo ojo de un paciente. No obstante, está clínicamente establecido prescribir una terapia a individuos, que estén expuestos a elevación de IOP crónica para reducir al mínimo el riesgo de que adquieran daños visuales irreparables asociados con el glaucoma diagnosticado. El reductor de la IOP más difundido ha sido el agente beta- adrenérgico timolol, el cual ejerce su efecto reduciendo la producción de humor acuoso y por lo tanto contribuye a aliviar el recambio dañado de humor acuoso del ojo. Desarrollos clínicos recientes en oftalmología en términos de- la terapia del glaucoma han establecido al derivado de la prostaglandina F2a, el latanoprost (comercializado como Xalatan® por Pharmacia Corp.) como un reductor de la presión intraocular de F2u potente y útil con pocos efectos laterales. Puesto que el efecto de reducir la IOP de los derivados de la prostaglandina F2ct incluyendo el latanoprost ha sido atribuido a su capacidad de incrementar el efluente uveoescleral de humor acuoso, se ha sugerido combinar este con otros agentes reductores de la IOP conocidos que ejercen su efecto a través de un mecanismo diferente para obtener un efecto aditivo. Por esta razón, fue sugerida por primera vez la terapia combinada con los agonistas beta-adrenérgicos , véase la Patente Europea No. 0286903 y las Patentes Estadounidenses Nos. 5,405,846 y 5,166,175. Por ejemplo, P Hoyng et al en Survey Ophtalmol. 1997, 41(Suppl.2), S93 describe estudios hechos sobre el latanoprost y timolol que demuestran un efecto reductor de la IOP aditivo en pacientes que padecen de una IOP elevada y que tienen una respuesta insuficiente al timolol solo. Existen varios estudios dirigidos a investigar los efectos reductores de la IOP de la terapia adjunta del agonista beta-adrenérgico timolol y latanoprost, los cuales sugieren que la combinación da como resultado un efecto hipotensivo más pronunciado que puede ser logrado con cualquiera de los dos fármacos solos, véase N Pfieffer en IOVS 2000, 41(4), S754; B Sjoquist et al en IOVS 2000, 41(4), S572; LI Larsson en IOVS 2000, 41(4), S280; P Hyong et al en Drugs 2000, 59(3), 411-434 ; WC Stewart et al en J Ocul Pharmacol Ther, 2000, 16(3), 251-259; K Iishi et al en Jpn J Ophtalmol, 2000, 44(3), 227-234; PT Hung et al en Am J Ophtalmol, 1999, 128(6), 692-696; PG Watson en Drugs Today, 1999, 35(6), 449-459; C Linden et al en Drugs Aging, 1999, 14(5), 387-398; L Martin en Acta Ophtalmol Scand, 1999, 77(3), 336-339; TW Heijkal et al en Seminars in Ophtalmology, 1998, 14(3), 114-123; M Diestelhorst et al en Graefe' s Arch Clin Exp Ophtalmol, 1998, 236(8), 577-581 y A Alm et al en British J Ophtalmol, 1995, 79(1), 12-6. Además, existen varias combinaciones fijas que no contienen prostaglandina disponibles para el tratamiento del glaucoma basadas en un antagonista beta-adrenérgico y un agente complementario con efecto hipotensivo ocular. El Normoglaucon© contiene 0.1- de metipranolol y 2% de pilocarpina. El TP-2® o Timpilo-2® contiene 0.5% de timolol y 2% de pilocarpina. El Cosopt© contiene 0.5% de timolol y 2% de dorzolamida . Dado que el curso del desarrollo del glaucoma es impredecible con una patogénesis que varia en gran medida entre los individuos, frecuentemente con síntomas y signos no notables, ciertos pacientes pueden haber alcanzado una etapa avanzada de la enfermedad con pérdida del campo visual como resultado del daño al nervio óptico, aún antes de que sean examinados por expertos médicos. Para este tipo de pacientes, es necesario instituir un tratamiento reductor de los IOP radical. Sin embargo, los reductores de la IOP convencionales con frecuencia son insuficientes para lograr resultados adecuados y puede ser necesaria una intervención quirúrgica para restablecer el recambio de humor acuoso mejorando su efluente. Aunque han sido sugeridos tratamientos con la combinación de agentes reductores de la IOP que afecten la reducción de la IOP de acuerdo a diferentes mecanismos para generar efectos aditivos más allá de cada agente individual, no existen muchas indicaciones de que cualquier terapia combinada tuvieran una eficacia especial para pacientes que padecen de glaucoma avanzado. Por lo tanto sería deseable proporcionar un tratamiento terapéutico que fuese especialmente eficiente para llegar a aquellos pacientes que padezcan de esas etapas avanzadas del glaucoma que estén en serio riesgo de adquirir mayores pérdidas de visión hasta un grado que pudiera comprometer su calidad de vida.

Sumario de la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar una terapia de acuerdo a la cual los pacientes con glaucoma de alto riesgo particular pueden ser tratados con mayor eficacia. Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una terapia para pacientes con un factor de riesgo particular de adquirir glaucoma avanzado puedan ser tratados con mayor eficacia. Un objeto particular de la presente invención es emplear una combinación de agentes reductores de IOP para la administración simultanea y por lo tanto obtener una eficacia en la reducción de la IOP mejorada en pacientes con glaucoma severo e individuos que tengan una necesidad especial de una reducción de la IOP alta.

Descripción de la invención La presente invención reside en el descubrimiento de que una terapia de dos o más agentes con capacidad de reducir la presión intraocular tiene una mejor eficacia para tratar el glaucoma avanzado en aquellos pacientes que padecen de daños detectables relacionados con la visión, cuando los agentes son administrados simultáneamente. En el contexto de la invención, la administración simultánea significa que los agentes son liberados al ojo sustancialmente al mismo tiempo, por ejemplo de manera posteriormente inmediata uno después del otro, o que són coadministrados con la mezcla. Dependiendo de las características de los agentes ellos pueden ser premezclados o ser convertidos fácilmente en solución, o por razones de estabilidad almacenados separadamente y mezclados, justo antes de la administración. Existen muchos dispositivos disponibles a aquellos expertos en la técnica para preparar una solución in situ y esos no son descritos con ningún detalle aquí puesto que no son parte de la presente invención. Se prefiere que la combinación sea una mezcla de agentes que pueda ser aplicada a la superficie del ojo en forma de una preparación oftálmica tópica liberada en forma de gotas o liberada en forma de un flujo dirigido desde un distribuidor oftálmico presurizado. Se ha encontrado de manera sorprendente que la capacidad de reducción de la IOP a la que se ha arribado a partir de un tratamiento combinado en esos pacientes excede significativamente la reducción de la IOP en pacientes expuestos a un incremento de IOP, quienes por lo tanto están en riesgos de obtener daños visuales, pero que aún no han adquirido esas etapas avanzadas de la enfermedad. El método de la invención será particularmente útil para los pacientes mencionados y también para individuos con necesidad particular de una reducción alta de la IOP debido a la exposición a ciertos factores de riesgo que puede considerarse agravan o aceleran las complicaciones visuales a las que se arriba tras la exposición a la hipertensión ocular. Esos individuos incluyen aquéllos que pertenecen a una familia con una historia de casos de glaucoma e individuos que sufren de condiciones las cuales pueden activar complicaciones isquémicas en la región de la cabeza del nervio óptico. El experto en la técnica podrá clasificar a los individuos que serian extrasusceptibles a adquirir daños debido a una IOP elevada y por lo tanto serán elegidos para ser sometidos a una terapia combinada. En el contexto de la presente invención el glaucoma avanzado o el glaucoma severo será definido como una condición donde un individuo ha adquirido un daño al nervio óptico, es decir, anormalidades de la cabeza del nervio óptico y defectos del campo visual. Ambos de esos daños pueden ser detectados por métodos estándar disponibles a los oftalmólogos. La presencia de un daño al nervio óptico puede ser medida objetivamente por ejemplo por tomografia de exploración láser para medir el espesor de la fibra nerviosa, véase LM Zangwill et al. Optometry and Vision Science, 1999, 76(8), pp. 526-36 o métodos similares para estimar ob etivamente la pérdida de tejido. La pérdida de campo visual puede ser medida por métodos convencionales empleados por los oftalmólogos . En un contexto más de la presente invención, una combinación de reductores de la IOP es definida como, al menos dos agentes diferentes con capacidad reductora de la IOP que actúan de acuerdo a diferentes mecanismos en éstos para proporcionar la reducción cuando son administrados de manera concomitante. Por ejemplo, las diferencias en el inicio mecánico de la reducción de la IOP podrían incluir el estímulo (afinidad por) de diferentes receptores en el ojo, sin embargo, no necesariamente ubicados en los diferentes sitios del ojo. En consecuencia, pueden ser utilizados diferentes derivados de prostaglandina con diferentes perfiles de receptor de prostaglandina, como un derivado de prostaglandina que ejerce predominantemente su efecto receptor de la IOP a través del receptor de FP podría ser combinado con una o varias prostaglandinas que ejerzan su efecto reductor de la IOP de manera menos selectiva por una afinidad pronunciada con otros de los ocho receptores de prostaglandina principales. De manera preferible, se utiliza una combinación de reductores de la IOP que tienen diferentes acciones fisiológicas en la presente invención. Una combinación adecuada seria un agente que incremente el efluente de humor acuoso y un agente que reduzca su formación de humor acuoso. Una combinación típica de una cantidad efectiva para reducir la IOP de un derivado de prostaglandina junto con al menos un agente reductor de la IOP que ejerce su actividad a través de receptores diferentes a los receptores de prostaglandina. Particularmente útiles son las prostaglandinas o derivados de prostaglandina capaces de reducir la IOP incrementando el efluente uveoescleral en combinación con uno o varios agentes reductores de la IOP que tengan otra acción fisiológica. Esas prostaglandinas se encuentran entre los análogos de la prostaglandina Fía (PGF2u) y derivados como aquellos discutidos en la Patente Estadounidense 4,599,353. De manera preferible, los derivados de prostaglandina F:a tienen el grupo carboxilo en la cadena a sustituido con un alquil éster inferior, como el isopropil éster, para mejorar la penetración córnea. De manera alternativa, el grupo carboxilo puede ser sustituido con alcohol o éter o algo similar para hacer el compuesto más lipofilico. Los derivados de PGF2Q especialmente útiles tienen sustituyentes formados de anillos en la terminal de la cadena omega de la estructura de la prostaglandina F2a, como el 13, 14- dihidro-17-fenil-18 , 19, 20-trinor-prostaglandina F2a-isopropil éster ( latanoprost ) , 16- (meta-trifluorometil ) -fenoxi-17, 18, 19, 20-tetranor-prostaglandma F2a-isopropil éster ( travaprost ) y compuestos similares referidos en la WO 90/02553. El sustituyente formado de anillos es definido como un grupo arilo, un grupo arilalquilo, un grupo aromático heterocicl ico o un grupo cicloalquílico el cual opcionalmente está sustituido. También útil, sin embargo menos potente que los compuestos anteriormente mencionados, es el análogo del metabolito de PGF2a-isopropil unoprostona. Numerosos otros derivados de prostaglandina son descritos en la literatura como agentes hipotensivos oculares o agentes anti-glaucoma bajo denominaciones que se desvian de la nomenclatura de las prostaglandinas, como los lípidos hipotensivos y similares. Obviamente, esos compuestos también serán parte de la presente invención. Una prostaglandina reductora de la IOP de acuerdo a lo que se estableció anteriormente es combinada, preferiblemente con al menos un agente reductor de la IOP seleccionado de entre agonistas colinérgicos seleccionados (como la pilocarpina) , antagonistas beta-adrenérgicos (como el timolol) , inhibidores de la anhidrasa carbónica (como la acetazoloamida o dorzolamida) o agonistas beta-adrenérgicos (como la dipivefrina) . De manera más adecuada la prostaglandina es combinada con uno o varios agentes reductores de la IOP capaces de afectar la formación del humor acuoso, como un inhibidor de la anhidrasa carbónica o un antagonista beta-adrenérgico (bloqueador beta) . Especialmente preferida es una combinación de una prostaglandina y un antagonista beta-adrenérgico en forma de una composición oft lmicamente aceptable para administración tópica al ojo. De manera adecuada la prostaglandina es un derivado de la prostaglandina F2a con capacidad de incrementar el efluente uveoescleral , como el latanoprost, travaprost o isopropil unoprostona. El antagonista beta-adrenérgico es seleccionado de entre aquellos agentes convencionales que incluyen, pero no se limitan al, acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, celiprolol, esmolol, labetalol, levobunolol, metipranolol , metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, y timolol. Los antagonistas beta-adrenérgicos especialmente preferibles son el maleato de timolol, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de levobunolol y metipranolol . La terapia de la invención es conducida con dosis regulares de la combinación, como en forma de gotas oftálmicas, que tienen cada una un volumen de aproximadamente 30 µ? . Típicamente esas dosis comprenden de aproximadamente 0.1 a 1000 µqr de manera preferible de 0.1 a 50 µ? del derivado de prostaglandina y agentes beta-adrenérgicos en el intervalo de aproximadamente 0.01 ^ig a 1000 µgr de manera preferible de aproximadamente 5 g a 500 µg . Una combinación especialmente preferida es una composición oftálmica tópica del derivado de PGF2a latanoprost y el timolol bloqueador beta. La composición comprende además aditivos convencionales que la hacen adecuada para la adir.iní stración oftálmica tópica, como preservativos y solubilizadores . Típicamente, esa composición comprende de aproximadamente 0.001% hasta 0.01% (peso/volumen) de latanoprost y de aproximadamente 0.1 hasta 2% (peso/volumen) de timolol. Una composición preferida en gran medida incluida en la combinación comprende 0.5% (5 mg/ml) de timolol y 0.005% (50 µq/ l) de latanoprost junto con uno o varios agentes amortiguadores, un preservativo o solubilizador, un agente de tonicidad y uno o varios agentes ajustadores del pH . Un ejemplo especifico de composición útil en la presente invención contiene: Nombre de loa Concentración Función ingrediantas (mg/ml) Latanoprost 50 µg Ingrediente activo Maleato de timolol 6.83 mg Ingrediente activo Cloruro de Benzalconio 200 µ? Preservativo /solu ilizador Fosfato disódico 2.89 mg Agente amortiguador anhidro Fosfato biácido de 6.39 mg Agente amortiguador sodio monohidratado Cloruro de sodio 4.10 mg Agente de tonicidad Acido clorhídrico en c . s . para PH Ajustador del pH solución al 10% 6.0 si se requiere Hidróxido de sodio en c.s. para pH Ajustador del pH solución al 10% 6.0 si se requiere Agua para inyección hasta 1.00 mi solvente La composición será empaquetada como producto de gotas oftálmicas estériles en botellas d mi adecuadas para administrar dosis de gotas de 30 µ? a la superficie del ojo. En la siguiente sección experimental, se ha demostrado que una terapia combinada como la ejemplificada con la combinación de latanoprost y timolol tiene una eficacia inesperada en pacientes que padecen de glaucoma severo.

Parte ejemplificante de la descripción Una subpoblación de 76 individuos en una población total de 854 pacientes enrolados en dos estudios diferentes de paciente Alemanes (004) y pacientes Estadounidenses (005) fueron identificados en la linea basal como poseedores de algún grado de anormalidad a la cabeza del nervio óptico, junto con defecto de campo visual glaucomatoso y fueron tratados con una combinación fija (FC) de latanoprost y timolol. Ambos estudios se basaron en un diseño de grupo paralelo doblemente enmascarado, aleatori zado . En ambos estudios, se administró una combinación fija (FC) de latanoprost y timolol a un grupo de pacientes con daño a la cabeza del nervio óptico y pérdida del campo visual (es decir defectos del campo glaucomatoso) y a los grupos de pacientes sin ninguno de esos daños detectados, pero con una elevación de la IOP. Las características demográficas y básales de los pacientes con y sin daños a la cabeza del nervio óptico y defectos de campo glaucomatosos se muestran en la Tabla 2.1. Los pacientes en los estudios recibieron una gota en la mañana de una combinación fija de latanoprost (50 µg ml) y timolol (5 mg/ml) durante la duración del estudio de 26 semanas. La composición exacta de la combinación fija se describe en la Tabla 1. En la linea basal, las evaluaciones de la IOP se hicieron a 08:00, 10:00 y 16:00. Las mediciones a los mismos puntos temporales se hicieron posteriormente en visitas clínicas programadas a la Semana 2, la Semana 13, y la Semana 26. Adicionalmente, también se obtuvo una medición de 08:00 a la Semana 6. Los pacientes tienen una disminución de la IOP de aproximadamente 5 mm Hg a partir de un periodo de ensayo con timolol. Las comparaciones de las Tablas 2.2 y 2.4 relacionadas con el estudio 004 y las comparaciones de las Tablas 2.3 y 2.5 relacionadas con el estudio 00? demuestran que la reducción media en la IOP (es decir el cambio medio del basal) es significativamente mayor para pacientes que padecen de ambas anormalidades de la cabeza del nervio óptico y defectos del campo visual cuando se comparan con pacientes que tienen una IOP elevada pero, de otro modo están libres de las complicaciones mencionadas. De esos resultados, es evidente que la Combinación Fija (FC) de latanoprost y timolol muestra una eficacia inesperada en el grupo de pacientes mencionados que padecen de glaucoma severo o avanzado.

Tabla 1 Combinación fija de gotas oftálmicas de latanoprost 50 µq/ l y timolol 5 mg/ml, pH = 6.0 Nombre de los ingredientes Cantidad por mi Latanoprost 50 µg aleato de timolol 6.83 mg (equivalente a 5 mg de timolol ) Polisorbato 80 0.05 mg Cloruro de benzalconio 0.10 mg Fosfato disódico anhidro 2.89 mg Monohidrato de fosfato 6.39 mg diácido de sodio Cloruro de sodio 4.10 mg Agua para inyección hasta 1.00 mi Tabla 2.1 Características demográficas y b sales de los pacientes con y sin anormalidades en la cabeza del nervio óptico y defectos del campo visual glaucomatoso (estudios 004 y 005) Variables Pacientes con Pacientas sin daño ONH daños ONH Número de pacientes 76 202 Género, n (%) - Masculino 39 (51%) 95 (47%) - Femenino 37 (49%) 107% (53%) Edad (años) , Media (DE) 64 (12) 62 (13) Min-Max 24-83 18-86 Clase por edad n(%) <60 años 25 (33%) 78 (39%) 60-70 años 27 (36%) 67 (33%) > 70 años 24 (32%) 57 (28%) Tabla 2.1 (continuación) Variables Pacientes con Pacientes sin daño ONH daños ONH Número de pacientas 76 202 Origen étnico, n (%) - Caucásico 63 (83%) 166 (82%) - Negro 10 (13%) 28 (14%) - Asiático 1 (1%) 0 - Oriental 0 1 (<1 ) - Hispano 1 d%) 6 (3%) - Indio Americano 0 0 - Otro 1(1%) 1 (<1%) Diagnóstico dal estudio ojo, n (%) 134 (66%) -?OAG 66 (87%) .2 (1%) - Exfoliación 2 (3%) 5 (2%) Glaucoma 2 (3%) 57 (28%) -Glaucoma 6 (8%) 4 (2%) pigmentario 0 -Hipertensión ocular - Diagnóstico mezclado Tabla 2.1 (continuación) Variables Pacientes con Pacientas sin daño ONH daños ONH Número de pacientes 76 202 Estudio del color del ojo, n* (%) 22 (29%) 59 (29%) - Homogéneamente azul, gris o verde - Homogéneamente 21 (28%) 69 (34%) marrón - Azul-marrón/gris- 24 (32%) 57 (28%) marrón - Verde-marrón 8 (11%) 12 (6%) - Amarillo-marrón 1 (1%) 5 (2%) Tabla 2.1 Características demográ icaa y básales da los pacientas con y sin anormalidades en la cabeza del nervio óptico y defectos dal campo visual glaucomatoso (estudios 004 y 005) (continuación) Variables Pacientes con Pacientes sin daño ONH daños ONH Número da pacientes 76 202 Duración da la terapia, n* (%) <6 meses 11 (13%) 30 (15%) 6-36 meses 9 (12%) 53 (26%) 36-100 meses 31 (41%) 59 (29%) >100 meses 25 (33%) 60 (30%) Glaucoma med a la entrada , n (%) >uno 41 (54%) 90 (45%) uno o más 35 (46%) 112 (55%) Historia familiar de OH/glaucoma, n* (%) 21 (28%) 62 (31%) Tabla 2.2 Cambio medio en la IOP (mmfíg) del basal y diferencias entre los tratamientos en cada punto temporal durante el periodo de tratamiento del estudio , estudio 004 (pacientes con anormalidades de ONH y defectos de campo visual) Tiempo Visita FC 42 pacientes IOP Cambio basal medio (mmHg) en la IOP (mmHg) Basal 22.5 8:00 Semana 2 18.8 -3.7 Semana 6 18.8 -3.7 Semana 13 19.2 -3.3 Semana 26 19.1 -3.4 10:00 Basal 22.2 Semana 2 18.4 -3.9 Semana 13 20.0 -2.2 Semana 26 18.7 -3.5 16:00 Basal 21.8 Semana 2 18.4 -3.4 Semana 13 18.4 -3.4 Semana 26 18.5 -3.3 Tabla 2.3 Cambio medio en la IOP (mmgHg) del baaal y diferencias entre los tratamientos en cada punto temporal durante el periodo da tratamiento de estudio, estudio 005 (pacientes con anormalidades de ONH y defectos de campo visual) FC 34 pacientes Tiempo Visita IOP (irimHg) Cambio basal medio en la IOP (mmHg) 8:00 Basal 24.6 Semana 2 20.0 -4.6 Semana 6 19.9 -4.7 Semana 13 20.1 -4.4 Semana 26 20.7 -3.9 10:00 Basal 22.8 Semana 2 20.0 -2.8 Semana 13 19.5 -3.3 Semana 26 19.9 -2.9 16:00 Basal 22.9 Semana 2 19.1 -3.8 Semana 13 18.2 -4.8 Semana 26 19.6 -3.3 Tabla 2.4 Cambio medio en la IOF (mmHg) del basal y diferencias entre los tratamientos en cada punto temporal durante el periodo de tratamiento de estudio, estudio 004 (pacientes sin anormalidades de OKH y defectos de campo visual) FC 98 pacientes Tiempo Visita IOP (mmHg) Cambio basal medio en la IOP (mmHg) 8:00 Basal 22.2 Semana 2 19.8 -2.4 Semana 6 19.4 -2.9 Semana 13 19.5 -2.7 Semana 26 19.5 -2.7 10:00 Basal 21.4 Semana 2 19.0 -2.4 Semana 13 18.9 -2.5 Semana 26 19.3 -2.1 16:00 Basal 20.6 Semana 2 18.3 -2.3 Semana 13 18.2 -2.4 Semana 26 18.3 -2.3 Tabla 2.5 Cambio medio en la IOF (mmHg) del basal y diferencias entre los tratamientos en cada punto temporal durante el periodo de tratamiento da estudio, estudio 005 (pacientes sin anormalidades do ONH y defectos de campo visual) FC 104 pacientes Tiempo Visita IOP (mmHg) Cambio basal medio en la IOP (mmHg) 8:00 Basal 24.1 Semana 2 20.9 -3.2 Semana 6 20.5 -3.6 Semana 13 20.7 -3.4 Semana 26 20.6 -3.5 10:00 Basal 22.8 Semana 2 19.9 -3.0 Semana 13 19.7 -3.2 Semana 26 20.0 -2.8 16:00 Basal 22.0 Semana 2 18.8 -3.2 Semana 13 18.7 -3.2 Semana 26 19.0 -2.8

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica, la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
REIVINDICACIONES 1. ^Jn método para tratar pacientes que padecen de glaupoma severo, caracterizado por la administración simultánea de una combinación de agentes reductores de la IOP al ojo. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación es administrada a la superficie del ojo. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la combinación es una composición oftálmica tópica que comprende una mezcla ce agentes reductores de la IOP.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los pacientes padecen de daño a la cabeza del nervio óptico y defectos de campo visual.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la eficacia mejorada en la reducción de la IOP se obtiene en pacientes con glaucoma severo cuando se comparan con pacientes que padecen una IOP elevada, pero que están libres de anormalidades en la cabeza del nervio óptico y pérdida del campo visual.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de un agente reductor de la IOP capaz de incrementar el efluente uveoescleral del humor acuoso.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de una prostaglandina reductora de la IOP o un derivado de la prostaglandina.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad reductora de la IOP de un derivado de la prostaglandina F2a.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el derivado de la prostaglandina F2a tiene una cadena omega que contiene un sustituyente anular en una porción terminal, seleccionado de entre los grupos fenilo, cicloalquilo o heterocíclicos aromáticos opcionalmente sustituidos.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la prostaglandina es el latanoprost o travaprost.
11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el derivado de prostaglandina F2a es isopropil unoprostona.
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de un agente reductor de la IOP capaz de reducir la formación de humor acuoso.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la combinación comprende además una cantidad efectiva de un agente reductor de la IOP capaz de incrementar el efluente uveoescleral del humor acuoso.
14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el agente reductor de la IOP es seleccionado entre agonistas de la beta-adrenérgicos e inhibidores de la anhidrasa carbónica .
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la combinación comprende un derivado de prostaglandina F2a Y un agonista beta-adrenérgico .
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la combinación comprende un derivado de prostaglandina F2a que tiene una cadena omega que contiene una sustituyente anular en una posición terminal, seleccionado de entre grupos fenilo, cicloalquilo o heterociclicos aromáticos opcionalmente sustituidos .
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la combinación comprende latanoprost y timolol.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la combinación es una mezcla de latanoprost y timolol en una composición oftálmica tópica.
19. Un método para tratar individuos que necesiten de una reducción de la IOP alta, caracterizado por administrar simultáneamente una combinación de agentes reductores de la IOP al ojo.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque los individuos tiene una disposición hereditaria al glaucoma.
21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque los individuos padecen de complicaciones las cuales pueden activar condiciones isquémicas en la región de la cabeza del nervio óptico.
22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque los individuos padecen de hipertensión ocular sin daños detectados de la cabeza del nervio óptico o una pérdida del campo visual.
23. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la combinación es administrada a la superficie del ojo.
24. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la combinación es una composición oftálmica tópica que comprende una mezcla de agentes reductores de la IOP.
25. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de un agente reductor de la IOP capaz de incrementar el efluente uveoescleral del humor acuoso.
26. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de una prostaglandina reductora de la IOP o un derivado de prostaglandina.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad reductora de la IOP de un derivado de prostaglandina F2a-
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el derivado de prostaglandina F2a tiene una cadena omega que contiene un sustituyente anular en una porción terminal, seleccionado entre grupos fenilo, cicloalquilo o heterocíclicos aromáticos opcionalmente sustituidos.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la prostaglandina F2a es latanoprost o travaprost.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el derivado de prostaglandina F2a es isopropil unoprostona.
31. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de agente reductor de la IOP capaz de reducir la formación de humor acuoso.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la combinación comprende además una cantidad efectiva de un agente reductor de la IOP capaz de incrementar el efluente uveoescleral del humor acuoso.
33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente reductor de la IOP es seleccionado entre agonistas de la beta-adrenérgicos e inhibidores de la anhidrasa carbónica .
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la combinación comprende un derivado de prostaglandina F2a y un agonista beta-adrenérgico .
35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la combinación comprende un derivado de prostaglandina F2a que tiene una cadena omega que contiene una sustituyente anular en una posición terminal, seleccionado de entre grupos fenilo, cicloalquilo o heterocíclicos aromáticos opcionalmente sustituidos .
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la combinación comprende latanoprost y timolol.
37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la combinación es una mezcla de latanoprost y timolol en una composición oftálmica tópica.
38. El uso de una combinación de agentes reductores de la IOP para la preparación de una composición con eficacia mejorada en pacientes con glaucorna severo.
39. El uso de conformidad con la reivindicación 38 para la preparación de una composición para administrar simultáneamente los agentes reductores del IOP al ojo.
40. El uso de conformidad con la reivindicación 39 para la preparación de una composición para la administración a la superficie del ojo.
41. El uso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la composición comprende una mezcla de agentes reductores de la IOP.
42. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41, caracterizado porque los pacientes con glaucoma padecen de daños a la cabeza del nervio óptico y defectos del campo visual.
43. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 42, caracterizado porque la composición mejora la eficacia en la reducción de la IOP en pacientes con glaucoma severo cuando se comparan con pacientes que padecen de IOP elevada, pero que están libres de anormalidades en la cabeza del nervio óptico y pérdida del campo visual.
44. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 43, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de un agente reductor de la IOP capaz de incrementar el efluente uveoescleral de humor acuoso.
45. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 44, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de una prostaglandina reductora de la IOP o un derivado de prostaglandina .
46. El uso de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad reductora de la IOP de un derivado de prostaglandina F2 .
47. El uso de conformidad con la rei indicación 46, caracterizado porque el derivado de prostaglandina F2a tiene una cadena omega que contiene un sustituyente anular en una posición terminal, seleccionado de entre grupos fenilo, cicloalquilo o heterociclicos aromáticos opcionalmente sustituidos.
48. El uso de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la prostaglandina F2o es latanoprost o travaprost.
49. El uso de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el derivado de prostaglandina F2a es isopropil unoprostona.
50. El uso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de un agente reductor de la IOP capaz de reducir la formación de humor acuoso.
51. El uso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la combinación comprende además una cantidad efectiva de un agente reductor de la IOP capaz de incrementar el efluente uveoescleral del humor acuoso.
52. El uso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el agente reductor de la IOP es seleccionado de entre agonistas beta-adrenérgicos e inhibidores de la anhidrasa carbónica .
53. El uso de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la combinación comprende un derivado de prostaglandina F2a y un agonista beta-adrenérgico .
54. El uso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la combinación comprende un derivado de prostaglandina F2a que tiene una cadena omega que tiene un sustituyente anular en una posición terminal, seleccionado de entre grupos fenilo, cicloalquilo o heterocíclicos aromáticos opcionalmente sustituidos .
55. El uso de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la combinación comprende latanoprost y timolol.
56. El uso de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la combinación es una mezcla de latanoprost y timolol en una composición oftálmica tópica.
57. El uso de una combinación de agentes reductores de la IOP en la preparación de la composición para el tratamiento simultaneo con los agentes de individuos que necesiten de una reducción de la IOP alta.
58. El uso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque los individuos tienen una disposición hereditaria al glaucoma.
59. El uso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque los individuos padecen de complicaciones las cuales pueden activar condiciones isquémicas en la región de la cabeza del nervio óptico.
60. El uso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque los individuos padecen de hipertensión ocular sin daños detectados de la cabeza del nervio óptico o pérdida del campo visual.
61. El uso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la combinación es administrada la superficie del ojo.
62. El uso de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque la combinación es una composición oftálmica tópica que comprende una mezcla de agentes reductores de la IOP.
63. El uso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de un agente reductor de la IOP capaz de incrementar el efluente uveoescleral del humor acuoso.
64. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de una prostaglandina reductora de la IOP o un derivado de prostaglandina.
65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad reductora de la IOP de un derivado de prostaglandina 2a -
66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el derivado de prostaglandina F2a tiene una cadena omega que tiene un sustituyente anular en una posición terminal, seleccionado de entre grupos fenilo, cicloalquilo o heterocíclicos aromáticos opcionalmente sustituidos.
67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la prostaglandina 5 F2 es latanoprost o travaprost.
68. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el derivado de prostaglandina F2a es isopropil unoprostona.
69. El método de conformidad con la 10 reivindicación 57, caracterizado porque la combinación comprende una cantidad efectiva de agente reductor de la IOP capaz de reducir la formación de humor acuoso.
70. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la combinación l~ comprende además una cantidad efectiva de un agente reductor de la IOP capaz de incrementar el efluente uveoescleral del humor acuoso.
71. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el agente 20 reductor de la IOP es seleccionado entre agonistas beta- adrenérgicos e inhibidores de la anhidrasa carbónica.
72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la combinación comprende un derivado de prostaglandina F2a y un agonista 25 beta-adrenérgico .
73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque la combinación comprende un derivado de prostaglandina F2a que tiene una cadena omega que contiene una sustituyente anular en una posición terminal, seleccionado de , entre grupos fenilo, cicloalquilo o heterociclicos aromáticos opcionalmente sustituidos .
74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la combinación comprende latanoprost y timolol.
75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque la combinación es una mezcla de latanoprost y timolol en una composición oftálmica tópica.