MXPA01004527A - Preparacion de hidrocloruros de clorometilpiridina. - Google Patents

Abstract

Los hidrocloruros de clorometilpiridina tal como el hidrocloruro de 3-clorometilpiridina, un importante intermedio farmaceutico, se preparan en altos rendimientos y alta pureza haciendo reaccionar el piridil carbinol correspondiente con un ligero exceso de cloruro de tionito, en solucion en un solvente inerte tal como tolueno. La solucion de piridil carbinol se agrega al cloruro de tionilo gradualmente y por debajo de su superficie, para evitar la formacion de impurezas. El producto se recupera aplicando vacio o purga de nitrogeno a la mezcla de reaccion para- ayudar la precipitacion, seguida por filtracion y lavado.

Description

PREPARACIÓN DE HIDROCLORUROS DE CLOROMETILPIR1 D1NA CAM PO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a procesos de síntesis química para preparar compuestos de piridina, útiles como intermedios de síntesis en la fabricación de productos farmacéuticos. Más específicamente, se refiere a procesos para preparar hidrocloruros de clorometilpiridina, tal como hidrocloruro de 3-clorometilpiridina, conocido de otra manera como hidrocloruro de 3-picolil cloruro.

ANTECEDENTES DE LA I NVENC IÓN Y TÉCN ICA ANTERIOR El hidrocloruro de 3-clorometilpiridina, de la fórmula química: se usa en la preparación de varios productos farmacéuticos. Hay e consecuencia un requisito de que se produzca en una form altamente pura. . La Patente de E. U. 5,686 ,619 de Bay y colaboradores y su patente padre Patente de E. U. 5, 521 ,316 describen un proces para preparar compuestos de hidrocloruro de cioroalquil piridini con niveles de alta pureza y en una forma de flujo libre, sin polvo. En el proceso descrito en esas patentes, se requiere un paso inicia!, preliminar de preparación del compuesto de hidrocloruro de hidro alquil piridinio, que involucra la reacción del compuesto de hidro alquil piridina con cloruro de hidrógeno. Después una solución dispersión del compuesto de hidrocloruro de hidroxi alquil piridin correspondiente así preparado, en un medio que comprende un solvente para el hidrocloruro de cloro alquil piridinio, se ha reaccionar con un gran exceso de cloruro de tionilo para formar hidrocloruro de cloro alquil piridinio como un sólido en la mezcla reacción. Es un objetivo de la presente invención proporcionar proceso nuevo y mejorado para preparar hidrocloruros clorometilpiridina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para prepar hidrocloruros de clorometilpiridina que comprende hacer reaccion el piridil carbinol correspondiente con un ligero exceso de cloruro tionilo, en un medio de reacción que comprende un solven orgánico inerte. En el proceso de la presente invención, consecuencia, el requerimiento de la formación preliminar d hidrocloruro de hidroxi alquil piridina se elimina, por lo que simplifica significativamente el proceso y mejora la economía este. No hay generación de gas de HCl durante la reacción con cloruro de tionilo, como sucede en procesos de la técnica anteri de manera que el restregado y otros requerimientos de tratamien exhaustivo se reducen sustancialmente en el presente proce Además, la cantidad de reactivo de cloruro de tionilo necesario reduce significativamente en comparación con procesos de técnica anterior. El cloruro de tionilo es una sustancia peligro cuya reducción en su uso es benéfico por razones ambientales y costo. El hidrocloruro de clorometilpiridina se forma inicialmente el proceso de la invención como un semi-sólido aceitoso, el cual convertido rápidamente a un sólido cristalino con un alto grado pureza, v. g. , mediante aplicación de un auxiliar de purga de vací nitrógeno para completar la precipitación del producto, seguida filtración para obtener el producto sólido cristalino sustancialme puro.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Un ejemplo de un solvente orgánico adecuado, preferido p uso en el proceso de la invención es tolueno, aunque se pued usar también otros solventes similares (benceno, xilen ciclohexano, etc.). El tolueno es especialmente preferido toman en cuenta su bajo costo y baja toxicidad. Además, su uso como único solvente en el proceso permite su recuperación sustanc para uso posterior. El esquema de reacción puede ser representado como sigue: Al conducir el proceso de la presente invención se prefier usar un restregador que contiene una solución acuosa de álcalis, ta como hidróxido de sodio, unido al recipiente de reacción. Lo subproductos gaseosos de la reacción, notablemente dióxido d azufre fluyen al restregador conforme son generados, o se purga de la mezcla de reacción, y se neutralizan con la formación de sale tal como bisulfito de sodio. El orden de adición de los reactivos cuando se forma la mezcl de reacción involucra de preferencia la adición de la solución d piridil carbinol a la solución de cloruro de tionilo, en lugar de qu sea al revés. Esto permite mejor control de temperatura de est reacción exotérmica (el régimen de adición se controla d preferencia de manera que la mezcla de reacción no excede 35° C) así como también permite al operador arreglar el mezclad instantáneo sustancialmente de los reactivos, v. g. , mediante el us de un tubo sumergido para introducir la solución de piridil carbino por debajo de la superficie de la solución de cloruro de tionilo, par permitir al proceso producir hidrocloruro de clorometil piridin altamente puro. De preferencia el piridil carbinol como una solución en toluen se agrega lentamente a una solución de cloruro de tionilo en toluen bajo agitación constante, para evitar la formación de impurezas. El ligero exceso molar de cloruro de tionilo, sobre aqu calculado para estequiometría exacta con el piridil carbinol, es d preferencia aproximadamente 0.1 -0.2 equivalentes de exceso. Est contrasta con los grandes excesos (1 equivalente) propuestos e procesos de la técnica anterior. Como se anotó, el producto del proceso de la invención s forma inicialmente como un semisólido aceitoso. Los procesos d recuperación preferidos para el producto son la aplicación de vacío o una purga de nitrógeno, al medio en suspensión de reacción, má efectivamente para remover ia mayoría del dióxido de azufr residual y causar la precipitación y cristalización completas d producto. Después el producto sólido puede ser filtrad rápidamente y lavado, para dar un sólido cristalino blanco o ca blanco altamente puro, normalmente en rendimiento mayor de 90%.

Una modalidad específica preferida de la invención se describ en detalle, para propósitos de ilustración, en el siguiente ejemplo.

DESCRIPCIÓN ESPECÍFICA DE LA MODALIDAD MÁS PREFERIDA Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 ml sec provisto con un agitador mecánico, termómetro y un embudo d adición con entrada para nitrógeno se vinculó con un restregado cáustico. Se preparó una solución de 43.66 g (0.4 mol) de 3-pirid carbinol, en 160 ml de tolueno, y se colocó en el embudo d adición. El matraz se cargó con 50.96 g (0.428 mol) de cloruro d tionilo y 40 ml de tolueno. La solución en el matraz se agitó y la temperatura se ajustó aproximadamente 25° C. Se inició la adición lenta de la solución d 3-piridil carbinol desde el embudo de adición, manteniendo l temperatura de reacción en el rango de 23-35° C. Se usó un bañ de agua para ayudar a mantener la temperatura de reacción . L mezcla de reacción se agitó a medida que se hizo la adición bajo l superficie de la solución, logrando así una mezcla instantánea de l porción agregada. Después de que la adición se había completado, la mezcla d reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. S aplicó vacío a la mezcla de reacción, y se continuó la agitació durante un período de dos horas, durante la cual ocurrió l precipitación completa del producto. La suspensión resultante se filtró, y el producto sólido se lav con tres porciones separadas de 50 ml de tolueno. Se sec después durante una noche bajo vacío a temperatura ambiente. S " obtuvo un rendimiento de 63.68 g (97.0%) de hidrocloruro de clorometilpiridina, como un sólido cristalino ligeramente blanco. producto tuvo un ensayo de 99.1 % en peso, con una pureza p ciento de área de 99.8% mediante HPLC.

Claims (7)

1. REIVI NDICACIONES 1. Un procesó para preparar hidrocloruro de 3 cloromet?lpiridina que comprende hacer reaccionar 3-piridil carbino con un ligero exceso de cloruro de tionilo en un medio de reacció que comprende un solvente orgánico inerte, y recuperar e hidrocloruro de 3-clorometilpiridina así formado del medio d reacción.
2. 2. El proceso de la reivindicación 1 en donde el exceso d cloruro de tionilo es de aproximadamente 0.1-0.2 equivalentes.
3. 3. El proceso de la reivindicación 2, en donde el solvent orgánico es tolueno.
4. 4. El proceso de cualquier reivindicación precedente en dond la temperatura de reacción se controla a un nivel de no más de 35 C.
5. 5. El proceso de cualquier reivindicación precedente en dond el piridil carbinol como una solución en tolueno se agreg lentamente a una solución de cloruro de tíonilo en tolueno baj agitación constante, para evitar la formación de impurezas.
6. 6. El proceso de cualquier reivindicación precedente en dond el hidrocloruro de 3-clorometilpiridina se recupera de la mezcla d reacción mediante precipitación ayudada por aplicación de vací aplicado a la misma, seguida de filtración.
7. 7. El proceso de cualesquiera reivindicaciones 1 -5 en dond el hidrocloruro de 3-clorometilpiridina se recupera de la mezcla d reacción mediante precipitación ayudada con purga de nitrógen aplicada a la misma, seguida por filtración.