MXPA01000696A - Derivados de bifenilo, un procedimiento para su preparacion, su empleo en la preparacion de medicamentos, las composiciones farmaceuticas quelos contienen y un procedimiento para preparar estas composiciones farmaceuticas - Google Patents

Abstract

Los derivados de bifenilo, de fómula I en donde R representa -C(=NH)-NH2, - C(=NH)-NHA3 ,- (=NH) -NHAc,-C(=NH) -NHS02CH3, R2 ,-CO-NH-Z-R3 o -CO-Rl, X representa -CONH-, -S02NH-, -NHCO- o -NHS02-, y representa CH o N, A'representa H, alquilo, de 1 a 6átomos de C en el cual 1 a 7átomos de H pueden estar reemplazados por F, S02CH3 0 S02CF3, A2 representa H o alquilo de 1 a 6átomos de C, A3, A5 representan independientemente alquilo, de 1 a 6átomos de C, A6, A7 representan independientemente H o (CH2)pCH3, Q representa H o 0A1, y R1, R2, R3, R4, Z, n y p tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y sus sales actúan sobre el sistema nervioso central pues exhiben propiedades antagonistas de la serotonina. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, sus sales y sus solvatos, en el cual a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo, y R y A3 tienen los significados indicados más arriba, con un derivado delácido borónico de fórmula III en donde X, Y, A1, A2, Q Y n tienen los significados indicados más arriba, o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV en donde R y A3 tienen los significados indicados, X'representa CO o SO2, con un compuesto de fórmula V en donde Y, A', A2, Q y n tienen los significados indicados, o c) para preparar un compuesto de fórmula I en donde R representa -CO-NH-Z-R3 o -CO-Rl se hace reaccionar un compuesto de fórmula VII en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado funcionalmente en un grupo reactivo, y, X, Y, A1, A2, A3, Q y n tienen los significados indicados más arriba, con un compuesto de fórmula VII en donde R'representa NH-Z-R3 o R'y Z, R3 y R1 tienen los significados indicados más arriba, y/o porque en un compuesto de fórmula I se transforma(n) un (o varios) radical(es) R, Q, A1 y/o A2 en un (o varios) radical(es) R , Q, A1 y/O A2, diferente(s), y/o porque se transforma un compuesto básico de fórmula I en su sal por tratamiento con unácido.

Description

DERIVADOS DE BIFENILO, TIN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN, SU EMPLEO EN LA PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS, LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y ON PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El invento se refiere a los nuevos derivados de bifenilo de fórmula I en donde R representa -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NHA3, -C (=NH) -NHAc, -C (=NH) -NHS02CH3, R2 , -CO-NH-Z-R3 o -CO-R1, representa -CONH-, -S02NH-, -NHCO- o -NHS02-, Y representa CH o N, representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de C en el cual 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, S02CH3 o S02CF3, A' representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, Ref: 125338 A3, A5 representan independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de C, A6, A7 representan independientemente H o (CH2)PCH3, Q representa H o OA1, R1 representa 4-A5-piperazin-l-ilo, 4-A5-homo- piperazinilo, 1-pirrolidinilo monosustituido con R4 o Z-R4, 1-piperidinilo monosustituido con R4 o Z-R4, N-A5-pirrolidinil-amino, N-A5- piperidinil-amino, N-A5-pirrolidinil-Z-amino o N-A5-piperidinil-Z-amino, -N(A6) (ZR3) o NA6A7, R2 representa 5-met il-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-ilo o 5- metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, R3, R4 representan independientemente NHA5, N(A5)2, 4- morfolinilo, 1 -pirrolidini lo o 1-piperidinilo , Z representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, n es 0 ó 1 , P es 0, 1 ó 2, con la condición de que cuando Y representa N, X = -CONH- y n = 1, entonces R ? R2 o R ? -CONA6A7, incluyendo los racematos, los enantiómeros, las sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y los solvatos de estos compuestos. Los derivados de la bifenilamida se dan a conocer, por ejemplo, en la patente mundial 96/31508 o bien se describen por P. J. Pauwels en Gen. Pharmac. Vol. 29, no. 3, páginas 293-303 (1997) . Los derivados de la benzanilida se describen en las patentes europeas nos. 0 533 267 y 0 533 268, o en la patente mundial no. 94/15920. El objetivo del invento era el de encontrar compuestos nuevos con propiedades valiosas, en particular, compuestos que puedan ser empleados en la preparación de medicamentos. Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas valiosas y se toleran bien. En particular, estos compuestos ejercen su actividad sobre el sistema nervioso central, actuando principalmente como antagonistas de la serotonina (5-hidroxitriptamina ) . La serotonina se encuentra distribuida en el sistema nervioso central (SNC), las plaquetas y el tracto gastrointestinal. Existen diversos tipos de receptores de serotonina tales como 5-HT?A, 5-HT?B, 5-HTic o 5-HT?D. El receptor 5-HT?C ha sido renombrado recientemente y ahora lleva el nombre de 5-HT2c- Los cambios de transmisión de serotonina en el SNC pueden alterar, por ejemplo, el estado de ánimo, la actividad psicomotriz, el apetito, la memoria y la presión sanguínea. La liberación de serotonina de las plaquetas puede inducir un vasoespasmo, mientras que los cambios en los niveles de serotonina libre en el tracto gastrointestinal pueden modificar la secreción y la motilidad. Los estudios farmacológicos han sugerido gue la activación de los receptores 5-HTXB deberia conducir a un aumento de la ansiedad y la locomoción y a una disminución de la ingestión de comida, la actividad sexual y del comportamiento agresivo. Además, el bloqueo selectivo de los auto-receptores 5-HT?B/D centrales debería facilitar la transmisión de 5-HT y, de esta manera, ofrecer una nueva terapia antidepresiva. (P.J. Pau els en Gen. Pharmac. Vol. 29, no. 3, páginas 293-303 (1997)) . Otros estudios sostienen que los receptores 5-HTIB/D supersensibles pueden tener un papel importante en la pat ofisiologí a de los comportamientos obsesivos y compulsivos (OCD) (O.T. Dolberg y col., Eur. Neuropsychopharmac, 5, páginas 161-162 (1995) ) . Otro estudio ofrece nuevas posibilidades para aplicar los antagonistas del receptor 5-HT1B/D al crecimiento de células tumorales dependientes de 5-HT. Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con las interferencias en los sistemas serotoninérgicos . Los compuestos exhiben propiedades 5-HTIB- y/o 5-HT?D- antagonistas potentes. Los compuestos que exhiben propiedades 5-HT?D-antagonistas pueden ser identificados por una gran afinidad en los ensayos de unión in vi tro de ligandos radioactivos en corteza humana y cuerpo estriado de cobayo, tal como lo describen Hoyer y col., en Neuroscience Letters, 1988, 8_5, páginas 357 a 362. La afinidad de un compuesto por un receptor 5-HT?A se mide empleando un ensayo in vi tro como el que describen Gozlan y col., en Nature, 1983, 305, páginas 140 a 142. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT?D en membranas caudadas de ternero (que constituyen principalmente el receptor homólogo bovino 5-HTIB) y también las propiedades 5-HT?B-antagonistas en la liberación de [3H)-5-HT estimulada por K+ de franjas corticales occipitales de rata previamente cargadas pueden ser determinadas de manera análoga a la descrita por S.Berg y col., en J. Med. Chem. 1998, 41, páginas 1934 a 1942. El efecto de los compuestos sobre la producción in vi vo de 5-HT en el cerebro de rata puede ser determinado empleando la técnica de acumulación de 5-http (S.Berg y col.) Por lo tanto, los compuestos de fórmula I se adecúan tanto en la veterinaria como en la medicina para el tratamiento de los trastornos funcionales del sistema nervioso central y/o de los trastornos cardiovasculares. Pueden ser empleados para el tratamiento o la profilaxis de diversos trastornos del SNC tales como los trastornos del estado de ánimo incluyendo la depresión y la distimia, los trastornos por angustia incluyendo la angustia generalizada, los estados de pánico, la agorafobia, la fobia social, los trastornos obsesivos y compulsivos, los trastornos por stress post-traumáticos , los trastornos de la memoria incluyendo la demencia, los trastornos por amnesia y el deterioro senil de la memoria. También pueden ser empleados para tratar el mal de Parkinson, la demencia en el mal de Parkinson, el Parkinson inducido por neurolépt icos y la discinesia tardía. Además, los compuestos pueden ser empleados para el tratamiento del crecimiento de células tumorales dependientes de 5-HT, de los trastornos alimenticios incluyendo la anorexia nerviosa y la bulimia. También pueden ser empleados para el tratamiento de los trastornos cardiovasculares caracterizados por el malfuncionamiento de los receptores 5-HT?B/D periféricos, para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades endocrinas, de los vasoespasmos, de la hipertensión y de las enfermedades gastrointestinales que involucran cambios en la motilidad y la secreción, y de la disfunción sexual. Sin embargo, estos compuestos se adecúan particularmente para ser empleados como sustancias activas de ansiolí ticos , antidepresivos, antipsicóticos y/o para ejercer una influencia positiva sobre los comportamientos obsesivos y compulsivos, los trastornos del sueño, la discinesia tardia, los trastornos en el aprendizaje, los trastornos seniles de la memoria, los trastornos alimenticios tales como la bulimia, y/o los trastornos de la función sexual. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser empleados como sustancias activas de ansiolíticos antidepresivos, antipsicóticos, neurolépt icos y/o ant ihipertensores , y para ejercer una influencia positiva sobre los comportamientos obsesivos y compulsivos, los trastornos alimenticios tales como la bulimia, la discinesia tardía, los trastornos en el aprendizaje y los trastornos seniles de la memoria. Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados tanto en la veterinaria como en la medicina como sustancias activas de medicamentos. También pueden ser empleados como productos intermedios destinados a la preparación de otras sustancias activas de medicamentos. Por consiguiente, el invento se refiere a los compuestos de fórmula I y a un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales y solvatos, procedimiento caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo, en particular en un grupo saliente adecuado, y R y A3 tienen los significados indicados anteriormente, con un derivado del ácido borónico de fórmula III en donde X, Y, A1, A2, Q y n tienen los significados indicados más arriba, o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV en donde R y A3 tienen los significados indicados, X' representa CO o S02 y L representa Cl, Br, I o un grupo OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo, en particular, en un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula V en donde Y, A1, A2, Q y n tienen los significados indicados, o c) para preparar un compuesto de fórmula I en donde R representa -CO-NH-Z-R3 o -CO-R1 se hace reaccionar un compuesto de fórmula VI en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado funcionalmente en un grupo reactivo, y X, Y, A1, A2, A3, Q y n tienen los significados indicados más arriba, con un compuesto de fórmula VII H-R- VII en donde R' representa NH-Z-R3 o R1 y Z, R3 y R1 tienen los significados indicados más arriba, y/o porque en un compuesto de fórmula I se transforma (n ) un (o varios) radical(es) R, Q, A1 y/o A2 en un (o varios) radical (es) R, Q, A1 y/o A2 diférente ( s ) , ya sea i) transformando un grupo R2 en un grupo de amidino, ii) hidrolizando un grupo éter a un grupo hidroxilo, iii) transformando un grupo de hidroxilo en un grupo de sulfoniloxi y/o porgue se transforma un compuesto básico de fórmula I en su sal por tratamiento con un ácido. Los restos R, X, Y, X', Rd A1, A2, A3, A5, Q, L y n que aparecen en este texto tienen los significados indicados en las fórmulas I, II, III, IV, V, VI y VII, salvo indicación contraria. También son objeto del invento los medicamentos de fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que actúan como antagonistas de la serotonina (5-HT?B y/o 5-HT?D). El invento se refiere a los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, a sus sales y solvatos . Por solvatos se entienden los compuestos que se forman por adición de disolventes inertes a los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1. Entre los solvatos se pueden mencionar, por ejemplo, los mono- o dihidratos, o los alcóxidos formados, por ejemplo, con metanol o etanol. A1 representa preferentemente H, metilo, etilo, CH2CH2F, CF3, S02CH3 o S02CF3.

A2 representa preferentemente H, metilo o etilo. A3 y A5 representan preferentemente, e independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de C. A3 representa preferentemente metilo, etilo o propilo . A5 representa preferentemente metilo, etilo o propilo . Q representa preferentemente H, luego también preferentemente metoxi o etoxi. X representa preferentemente -CONH- o -S02NH-. Z representa preferentemente metileno, etileno o propileno .

Por N-A -pirrolidinil-amino se entiende Por N-A -piperidinil-amino se entiende Por N-A5-pi rrol idini l - Z-amino s e ent iende Por N-A -piperidinil-Z-amino se entiende El grupo -N(A6)(ZR3) representa preferentemente -NH (CH2NHCH3) , -NH (CH2CH2NHCH3) , -NH ( CH2CH2NMe2 ) , NMe (CH2CH2NMe2) , -NH ( CH2CH2CH2NMe2 ) , -NMe ( CH2CH2CH2NMe2 ) . NA6A7 representa preferentemente NH2, NHCH3, NHC2H5, N(CH3)2 o N(C2H5)2. R1 representa preferentemente 4-met i 1-piperazin- 1-ilo, mor folin-4-ilo, 4-met ilhomopiperazinilo, 2-dimet ilaminomet i 1-pir rol idin- l-ilo , 2-dimetilamino-met i 1-piperidin- l-ilo , N-met i 1 -pirrol idin- 2- il-amino, N-met il-piper idin-3- ó 4-il-amino, N-met il-pirrolidin-2-il-met ilamino o N-met il-piperidinil-met il-amino . Ac representa acilo, preferentemente acetilo, propionilo o benzoilo. Me o Me indican metilo, et- o Et indican etilo. En las fórmulas indicadas anteriormente, el grupo de alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, y representa preferentemente metilo, etilo o propilo, luego también preferentemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo, pero también n-pentilo, neopentilo o isopentilo.

NHA5 representa preferentemente metilamino y también etilamino, n-propilamino, isopropilamino , n-butil-amino, isobutilamino, sec-butilamino o ter-butilamino. N(A5)2 representa preferentemente dimetilamino y también dietilamino, di-n-propilamino, diisopropilamino o di-n-butilamino . Por alquileno se entiende preferentemente un grupo no ramificado de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno. Por alquileno también se entienden los restos de alquileno ramificados. En consecuencia, el invento se refiere particularmente a aquellos compuestos de fórmula I en los cuales al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos que se han indicado anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden estar representados por las fórmulas parciales la a Ih, que responden a la fórmula I y en las cuales los restos que no se indican en detalle tienen el significado indicado para la fórmula I, a saber eenn llaa R R representa -C(=NH)-NH2 o R2, en I b X representa S02NH, en l e R representa -C(=NH)-NH2 o R2, A3 representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, en Id R representa -C (=NH ) -NH2, R2 o 4 -met i lpiperaz ini lo , en le R representa -C (=NH ) -NH2, R2 o -CO-R1, representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, en If representa -C ( =NH) -NH2, R2 o -CO-R1, A** representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, en Ig R representa -C(=NH)-NH2, R2 o -CO-R1, representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, A¿ representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, A5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, X representa S02NH, en Ih R representa -C(=NH)-NH2, R2 o -CO-R1, A3 representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, A1 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, A- representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, X representa S02NH, Y representa CH, en Ii R representa -C(=NH)-NH2, R2 o -CO-R1, representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, A1 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, A2 representa alguilo de 1 a 6 átomos de C, A5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, X representa CONH, Y representa CH . Tanto los compuestos de fórmula I como las sustancias de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos en sí conocidos que se describen en la literatura (por ejemplo, en publicaciones estándar tales como las de Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de la Química Orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso de variantes conocidas de estos métodos que no se describen en detalle en este texto. En los derivados de fórmula II, IV y VI, L representa preferentemente Cl o Br, pero también puede representar I o un grupo OH modificado funcionalmente para formar un grupo reactivo. Cuando L representa un grupo OH esterificado y reactivo, entonces es preferentemente un grupo de alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de C (preferentemente met ilsulfoniloxi o trifluoromet il-sulfoniloxi ) o un grupo de arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de C (preferentemente fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi , luego también 2-naftalenosulfoniloxi ) . Si se desea, los materiales de partida se pueden preparar in si tu , de manera tal de no aislarlos de la mezcla de reacción sino de continuar inmediatamente su reacción para formar los compuestos de fórmula I . De lo contrario, también es posible llevar a cabo la reacción en etapas. Los compuestos de fórmula I se pueden obtener preferentemente por reacción de compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III. Los compuestos de partida de fórmulas II y III son conocidos en algunos casos. Si no son conocidos pueden ser obtenidos de acuerdo a métodos en sí conocidos. Los compuestos de fórmula III pueden ser obtenidos, por ejemplo, por tratamiento de los derivados halogenados correspondientes con, por ejemplo, B(OPr)3 o B(OMe)3 y n-BuLi (butil-lit io ) a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -80 y 30°. En particular, la reacción de los compuestos II y III se lleva a cabo en presencia o ausencia de un disolvente inerte, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 180°, preferentemente entre 40 y 130°, y en presencia de, por ejemplo, Pd(PPh3)4 (reacción de Suzuki) . Puede ser conveniente el agregado de un agente capturador del ácido, por ejemplo, un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, o de otra sal de un ácido débil y un metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente una sal de potasio, sodio o calcio, o el agregado de una base orgánica tal como la trietilamina, dimetilamina , piridina o quinoleína o de un exceso del componente de amina. Como ejemplos de disolventes inertes adecuados se pueden nombrar los hidrocarburos tales como el hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroet ileno , 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o tetra-butanol ; los éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter (met ilglicol ) , el etilenglicolmonoetiléter (etilglicol) o el etilenglicoldimetiléter (diglime); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, dimetilacetamida o la dimet il-formamida (DMF); los nitrilos tales como el acetonitrilo; los sulfóxidos tales como el dimetiisulfóxido (DMSO); los nitrocompues tos tales como el nitrometano o nitrobenceno; los esteres tales como el acetato de etilo o las mezclas de los disolventes mencionados con agua. También es posible obtener un compuesto de fórmula I por reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V. Algunos compuestos de fórmula IV y V, especialmente los de la fórmula V, son conocidos; los compuestos no conocidos pueden ser preparados fácilmente de manera análoga a la de los compuestos conocidos. Asi, los compuestos de fórmula IV pueden ser preparados por reacción del ácido carboxílico o sulfónico correspondiente con S0C12. La reacción de los compuestos IV y V transcurre conforme a métodos que son conocidos de la literatura para la obtención de amidas o sulfonamidas. Los componentes pueden ser fundidos entre sí directamente, sin la presencia de un disolvente, a presión normal o a presiones elevadas, agregando un gas inerte como, por ejemplo, el N2 para aumentar la presión. Sin embargo, también es posible hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte. Los disolventes adecuados son los gue se mencionaron más arriba. El agregado de un agente capturador del ácido a la mezcla de reacción también puede tener un efecto favorable. Para ello se adecúan las mismas bases que las mencionadas más arriba. Según las condiciones de reacción elegidas, el tiempo óptimo de reacción se encuentra entre algunos minutos y 14 días, y la temperatura de reacción se encuentra entre 0o y 150°, generalmente entre 20° y 130°. También se pueden obtener compuestos de fórmula I, en los cuales R representa -CO-NH-Z-R3 o -CO-R1, por reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII. La reacción de los compuestos VI y VII transcurre conforme a los métodos gue se conducen en la literatura para la obtención de amidas. Como ejemplos de derivados de los compuestos de fórmula VI que se adecúan para la N-acilación de compuestos de fórmula VII se pueden nombrar los halogenuros de ácido, preferentemente los cloruros, las azidas, los anhídridos, las imidazolidas (que pueden ser obtenidas, por ejemplo, a partir de carbodiimidazoles ) , los esteres activados o las 0-acilureas que pueden ser obtenidas a partir de carboximidas adecuadas tales como las dialquil-carbodiimidas, en particular la ciclohexilcarbo-diimida. Antes de llevar a cabo esta reacción puede surgir la necesidad de proteger de la reacción de acilación a otros grupos de amino presentes en el compuesto de fórmula VII por medio de grupos protectores adecuados. Por lo general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte y en presencia de un agente capturador del ácido, preferentemente de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil y un metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente de una sal de potasio, sodio, calcio o cesio. También puede ser conveniente el agregado de una base orgánica tal como la trietilamina, dimet ilanilina , piridina o quinoleína, o bien de un exceso del componente de fórmula VII o del derivado de alquilación de fórmula VI. El tiempo de reacción depende de las condiciones empleadas y se encuentra comprendido entre algunos minutos y 14 días, y la temperatura de reacción oscila entre aproximadamente 0o y 150°, por lo general, entre 20° y 130° . En calidad de disolvente se adecúan los mencionados anteriormente. La expresión "grupo protector de amino" es conocida y se refiere a los grupos que se adecúan para proteger (bloquear) a un grupo de amino de las reacciones químicas, pero que se pueden remover fácilmente después de haber llevado a cabo la reacción química deseada en otro sitio de la molécula. Ejemplo típicos de estos grupos son, en particular, los grupos no sustituidos o sustituidos de acilo, arilo (por ejemplo, dinitrofenilo (DNF)), aralcoximetilo (por ejemplo, benzoximet ilo (BOM)) o aralquilo (por ejemplo, bencilo, 4-nitrobencilo, trifenilmetilo) . Dado que los grupos protectores de amino se escinden después de transcurrida la reacción deseada (o la secuencia de reacciones), la naturaleza y el tamaño de los mismos no es un punto crítico; sin embargo, se prefieren aquellos grupos de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de C. En este caso, la expresión "grupo de acilo" tiene una interpretación muy amplia. Abarca los grupos de acilo gue derivan de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterociclicos y, en particular, los grupos de alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y principalmente aralcoxicarbonilo . Ejemplos de grupos de acilo de este tipo son los grupos de alcanoilo tales como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoilo tales como fenilacetilo; aroilo tales como benzoilo o tolilo; ariloxialcanoilo tales como fenoxiacet ilo; alcoxi- carbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isopropoxi carboni lo, terbutoxicarbonilo (BOC), 2-yodo-etoxicarbonilo ; aralquiloxicarbonilo tales como el benciloxicarbonilo (CBZ), 4-metoxibenciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC) . Los grupos protectores de amino preferidos son BOC, DNF y BOM, luego CBZ, bencilo y acetilo. Un factor determinante en la elección del grupo protector es la posibilidad gue tiene el mismo de ser escindido en forma selectiva una vez concluida la reacción principal. Las amidas de fórmula I, en las cuales R representa -CO-NH-Z-R3 o -CO-R1 pueden ser preparadas preferentemente, por ejemplo, por acoplamiento de la amina y del ácido carboxílico empleado P-EDC (1-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) -carbodiimida unida a un polímero conforme al método de M. Desai y col., Tetrahedron Letters 1993, 34 (48), páginas 7685 a 7688) en un disolvente inerte, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 100°, preferentemente entre -10 y 60°. Los disolventes adecuados son los mismos que los gue se mencionaron más arriba. Los compuestos de fórmula I también se pueden preparar preferentemente por aminación reductiva de compuestos de fórmula I . Los compuestos de partida son conocidos en algunos casos. En caso de no ser conocidos se pueden preparar de acuerdo a métodos en sí conocidos . La aminación reductiva se puede llevar a cabo en presencia de agentes reductores tales como, por ejemplo, NaBH3CN, NaBH y NaBH(OAc)3. La reacción se lleva a cabo en los disolventes indicados y a las temperaturas mencionadas más arriba. También es posible transformar un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I transformando uno o varios restos R, Q, A1 y/o A2 en uno o varios restos R, Q, A1 y/o A2 diferentes, ya sea, por ejemplo, hidrogenando un grupo R2 con niquel-Raney o Pd sobre carbón en un disolvente inerte como el metanol o etanol para obtener un grupo de amidino y/o hidrolizando un grupo éter paira obtener un grupo de hidroxilo. También se pueden acilar de manera usual los grupos de amino libres con un cloruro o anhídrido de ácido, o bien alquilar con un halogenuro de alquilo sustituido o no sustituido, empleando preferentemente un disolvente inerte tal como el diclorometano o THF y/o en presencia de una base tal como la trietilamina o la piridina, a temperaturas comprendidas entre -60 y +30°.

Si se desea, en un compuesto de fórmula I se puede liberar un grupo de amino y/o de hidroxilo modificado funcionalmente empleando para ello métodos usuales de solvólisis o hidrogenólisis. Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula I que contiene un grupo NHCOOalquilo puede ser transformado en el compuesto de fórmula I correspondiente que en el lugar de este grupo contiene un grupo NH2. Una base de fórmula I se puede convertir en su sal por adición de un ácido, por ejemplo, haciendo reaccionar cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como la acetona y luego concentrando por evaporación. Los ácidos particularmente adecuados para esta reacción son los que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhídrico, los ácidos fosfóricos tales como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfámico, y también los ácidos orgánicos, en particular, los ácidos carboxilicos, sulfónicos y sulfúricos mono o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterociclicos como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, dietil- acético, malónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, metanosulfónico o etanosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosul fónico, p-tolueno-sulfónico, naftalendisulfónico y naftalenmonosulfónico , laurilsulfúrico . Las sales de ácidos no aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleadas para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I. Por otra parte, si se desea se pueden liberar las bases libres de fórmula I de sus sales empleando bases (por ejemplo, hidróxido o carbonato de sodio o potas io ) . Otro objeto del presente invento es el empleo de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico o de sus solvatos en la elaboración de composiciones farmacéuticas, en particular por métodos no guímicos. De esta manera se pueden llevar estos compuestos a una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, liguido y/o semilíquido y eventualmente en combinación con una o varias sustancias activas diferentes.

También son objeto del invento las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Estas composiciones pueden ser empleadas en la medicina y la veterinaria en calidad de medicamentos. Entre los excipientes adecuados se pueden nombrar las sustancias orgánicas o inorgánicas que se adecúan para la aplicación enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo, el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los alquilen-glicoles , los polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, la gelatina, los hidratos de carbono tales como la lactosa y el almidón, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la administración por vía oral se emplean principalmente las tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, líguidos o gotas, para la administración por vía rectal se emplean particularmente los supositorios, para la administración parenteral los disolventes, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, también las suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica los ungüentos, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los productos liofilizados , así obtenidos, pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de preparados inyectables. Las composiciones mencionadas pueden estar esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes, sabores y/o una o varias sustancias activas diferentes como, por ejemplo, una o varias vitaminas. El invento también se refiere a los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y a sus solvatos que actúan como antagonistas de la serotonina (5-HT1B_D) . El invento se refiere a los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y a sus solvatos, que se emplean para el tratamiento o la profilaxis de los trastornos del estado de ánimo incluyendo la depresión y la distimia, los trastornos por angustia incluyendo la angustia generalizada, los estados de pánico, la agorafobia, la fobia social, los trastornos obsesivos y compulsivos, los trastornos por stress post-t raumáticos , los trastornos de la memoria incluyendo la demencia, los trastornos por amnesia y el deterioro senil de la memoria, el mal de Parkinson, el crecimiento de células tumorales dependientes de 5-HT, los trastornos alimenticios incluyendo la anorexia nerviosa y la bulimia, los trastornos cardiovasculares caracterizados por el malfuncionamiento de los receptores 5-HT1B/D periféricos, las enfermedades endocrinas, los vasoespamos, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales que involucran cambios en la motilidad y la secreción, y la disfunción sexual . El invento se refiere preferentemente a los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y a sus solvatos, que se emplean para el tratamiento o la profilaxis de la depresión, la angustia generalizada, los trastornos obsesivos y compulsivos y la bulimia. En este caso, los compuestos del invento se administran preferentemente de manera análoga a la de los preparados conocidos y comerciales que se emplean para las indicaciones reivindicadas (por ejemplo, la imipramina, fluoxetina, clomipramina ) , preferentemente en dosis comprendidas entre aproximadamente 0.1 mg y 500 mg, en particular entre 5 y 300 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria está comprendida preferentemente entre aproximadamente 0.01 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis particular para cada paciente depende de distintos factores, por ejemplo, de la actividad del compuesto específico empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento y de la forma de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad particular a la cual se aplica la terapia. Se prefiere la administración por via oral . El invento también sé refiere al empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico o sus solvatos, para preparar un medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis de la depresión, la angustia generalizada, los trastornos obsesivos y compulsivos y la bulimia. El invento también se refiere al empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico o sus solvatos, para el tratamiento o la profilaxis de la depresión, la angustia generalizada, los trastornos obsesivos y compulsivos y la bulimia.

En virtud de sus estructura molecular, los compuestos de formula I del invento pueden presentar centros quirales, por lo cual pueden existir dos formas enantioméricas. Asi, estos compuestos pueden presentarse en forma racémica u ópticamente activa. Dado que los racematos o los estereoisómeros de los compuestos del invento pueden tener una actividad farmacéutica diferente, a veces se prefiere el empleo de los enantiómeros. En estos casos se puede separar el producto final o mismo los productos intermedios en sus enantiómeros, empleando para ello métodos físicos o químicos conocidos para el técnico en la materia, o bien se puede emplear estos últimos como tales para la síntesis. En el caso de las aminas racémicas se forman los diastereoisómeros a partir de la mezcla por reacción con un agente de separación ópticamente activo. En calidad de agentes de separación se pueden emplear, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos tales como las formas R y S del ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, mandélico, málico, láctico, de aminoácidos adecuadamente protegidos en el nitrógeno (por ejemplo, la N-benzoilprolina o la N-bencenosulfonilprolina ) o los distintos ácidos canfosulfónicos ópticamente activos. También conviene separar los enantiómeros por cromatografía empleando un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo, la dini trobenzoilfenilglicina, el triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o los derivados quirales de los polímeros de metacrilato que han sido fijados sobre gel de sílice) . En calidad de fase móvil se emplean para este caso las mezclas acuosas o alcohólicas de disolventes tales como, por ejemplo, las de hexano/isopropanol /acetonitrilo, por ejemplo, en una relación de 82:15:3. Sin embargo, en determinadas condiciones ya se pueden emplear durante la síntesis los enantiómeros puros de los productos intermedios apropiados obtenidos de acuerdo a uno de los procedimientos mencionados más arriba. De esta manera se mantiene la quiralidad durante el transcurso del resto de la síntesis. Todas las temperaturas que se indican en este texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se trabaja o trata de manera usual" significa lo siguiente: en caso necesario, se agrega agua, se ajusta eventualmente el pH de la mezcla a valores comprendidos entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa la fase orgánica, se la seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización. Los valores de Rf están dados sobre gel de silice. Fase móvil: acetato de etilo/metanol 9:1. Espectrometría de masa (EM) : El (ionización por impacto electrónico) : M+ FAB (bombardeo rápido de átomos; "Fast Atom Bombardment") : (M+H)+ Ejemplo 1 A temperatura ambiente se agregan 2 ml de trietilamina a una mezcla de 511 mg de cloruro de 4-bromofenil-sulfonilo ("A) y 588 mg de diclorhidrato de 4-metoxi-3- (N-met ilpiperazino ) anilina en 10 ml de THF. Se agita la mezcla durante 15 horas. Después de filtrar y trabajar la mezcla de manera usual se obtiene la N- [ 4-metoxi-3- ( 4 -met il-piperazin-1-il ) -fenil ] - 4 -bromo-benzosulfonamida : 850 mg, p.f. 180-182°, IR (KBr) 3005, 2946, 2830, 1594, 1574, 1510, 1334, 1153, 998 cm"1, El m/z 439.

Por reacción análoga de -metoxi -3- (N-met i 1-pi rrol idin- 3-il ) anilina con "A" se obtiene el siguiente compuesto: N- [ 4 -metoxi -3- (N-metil-pirrolidin-3-il) -fenil] -4 -bromo-benzosulfonamida . Por reacción análoga de 4-metoxi-3- (N-metilpiperazino) anilina, 4 -metoxi -3- (N-met i 1-pi rrol idin- 3-il ) anilina con cloruro de 4-bromo-benzoilo se obtienen los siguientes compuestos: N- [ 4 -metoxi- 3- (4-metilpiperazin-l-il) -fenil] -4-bromo-benzamida N- [4-metoxi-3- (N-met i 1 -pirrolidin-3-il ) -fenil] -4 -bromo-benzamida .

Ejemplo 2 Se agregan 2.1 ml de t r i-isopropiloxiborano a una solución de 329 mg de N- [ 4 -metoxi-3- ( -met il-piperazin-1-il ) -fenil] -4-bromo-benzosulfonamida en 15 ml de THF anhidro previamente enfriada a -80° en atmósfera de nitrógeno. Se agregan, de a gotas, 3.8 ml de n-BuLi (2.5 M en hexano) a la solución. Se agita la mezcla durante 3 horas a esa temperatura y luego durante 15 horas a temperatura ambiente. Después de agregar 5 ml de agua y agitar durante 1 hora se remueven los disolventes. Se preadsorbe el residuo sobre 10 ml de gel de sílice y se purifica por cromatografía flash [Si02, empleando como eluyentes CH2C12 : EtOH: NH40H 25%ac. (90:10:1 a 70:30:3)] para obtener 200 mg de ácido 4- { N- [ 4-metoxi-3- ( -metil-piperazin-1-il) -fenil] -aminosulfonil} bencenoborónico ("B"), al estado de espuma blanca, p.f. > 217°, Rf 0.20 (CH2Cl2/EtOH/NH4OH 25%ac. 60:40:3). Los compuestos que se indican a continuación se obtienen de manera análoga: ácido 4- { N- [ 4 -metoxi -3- (N-metil-pirrolidin-3-ií) -fenil ] -aminosulfonil }bencenoborónico, ácido 4- { - [ -metoxi- 3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-aminocarbonil}bencenoborónico, ácido 4- { - [ 4-metoxi-3- ( N-met il-pirrolidin-3-i 1 ) -fenil ] -aminocarboni 1 }bencenoborónico.

Ejemplo 3 En atmósfera de nitrógeno se agregan 18 mg de tertrakis [trifenilfosfin] paladio ( 0 ) a una mezcla de 180 mg de "B", 189 mg de 2- ( 4-bromo-3-metilfenil ) -5-metil-1, 3, 4-oxadiazol ("C") y 230 mg de Na2C03 x 10 H20 en 10 ml de DME (dimetoxietano) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 15 horas y se remueve el disolvente. SE preadsorbe el residuo sobre 5 g de Si02 y se purifica por cromatografía flash [Si02, THF; 90:10:1 y luego 70:30:3 CH2C12 : EtOH : NH4OH 25%ac] para obtener la N-[4-metoxi-3- (4-met il-piperazin-1-il) -fenil] -2' -metil-4' - ( 5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -bifeni 1-4 -sulfonamida que se recristaliza de acetato de etilo: 200 mg, p.f. 242-244°; IR (KBr) 2984, 2824, 1584, 1503, 1339, 1236, 1166 cm"1, El m/z 533. Por reacción análoga de "B" con 3- ( 4 -bromo-3-met il-fenil ) -5-met il-1 , 2 , 4-oxadiazol ("D") se obtiene la N- [4-metoxi-3- ( 4 -met il-piperazin-1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4-sul fonamida . Por reacción análoga de ácido 4-{N-[ 4-metoxi-3- ( N-met il-pirrolidin-3-il) -fenil ] -aminosulfonil } bencenoborónico, ácido 4-{N-[4-metoxi-3-(4 -met i 1 -piperazin-1-il) -fenil ] -aminocarboni l}bencenoborónico, ácido 4-{N-[4-metoxi-3- (N-met il-pirrolidin-3-il) -fenil ] -aminocarboniljbencenoborónico, con "C" se obtienen los compuestos siguientes: N- [4-metoxi-3- (N-met il-pirrolidin-3-il ) -fenil] -2' -metil-4 ' - ( 5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -bifenil-4- sulfonamida , N-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-2'-metil-4 ' - (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -bifenil-4-carboxamida, N- [ 4 -metoxi- 3- ( N-metil-pirrol idin- 3-il ) -fenil] -2' -metil-4' - (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -bifenil-4-carboxamida. Por reacción análoga de ácido 4-{N-[4-metoxi-3-( N-met il-pirrolidin-3-il) -fenil ] • aminosulfonil Jbencenoborónico, ácido 4-{N-[4 -met oxi -3- ( 4 -met il-piperazin-1-il) -fenil ] • aminocarboniljbencenoborónico, ácido 4-{N-[4-metoxi-3- ( N-met il-pirrolidin-3-il) -fenil ] * aminocarbonil Jbencenoborónico, con "D" se obtienen los compuestos siguientes: N- [4-metoxi-3- (N-metil-pirrolidin-3-il) -fenil] -2' -metil-4' - (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4-sulfonamida, N- [4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4' - (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4-carboxamida, N- [4-metoxi-3- (N-metil-pirrplidin-3-il) -fenil] -2' -metil-4' - (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4-carboxamida, p.f. 97-99°.

Ejemplo 4 Se disuelven 200 mg de N- [ 4-metoxi-3- ( 4-met il-piperazin-l-il)-fenil]-2' -metil-4' - (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il ) -bifenil-4-carboxamida dentro de una mezcla de 50 ml de metanol y 10 ml de ácido acético, y luego se agrega la lechada de Ni-Raney en agua. Se hidrogena la mezcla durante 12 horas. Después de filtrar, lavar con ácido acético y evaporar el filtrado se obtiene un residuo aceitoso. Se trabaja este residuo de manera usual y se obtiene la N-[4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4 ' -amidinil-bifenil-4 -carboxamida : 140 mg, p.f. 159-162°, IR (KBr) 3300, 2935, 2801, 1645, 1607, 1508 cm"1; FAB m/z 458. Por hidrogenación análoga de N- [4-metoxi-3- (4 -met i 1 -pipera zin- 1-il) -fenil] -2' -metil-4' - (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4-sulfonamida, N- [ 4 -metoxi- 3- (N-metil-pirrolidin-3-il) -fenil] -2' *metil-4' - (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4- sulfonamida , N- [ 4 -metoxi -3- ( -met i 1 -pirrol idin-3-il ) -fenil] -2' metil-4' - (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4-carboxamida, se obtienen los compuestos siguientes: N- [4-metoxi-3- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4 ' -amidinil-bifenil-4 -sulfonamida , N- [4 -metoxi- 3- (N-met il-pirrolidin-3-il ) -fenil] -2' -metil-4' -amidinil-bi fenil -4 -sulfonamida, N- [4-metoxi-3- ( N-met i 1-pi rrol idin-3-il) -fenil] -2' -metil-4' -amidinil-bifenil -4 -carboxamida.

Ejemplo 5 Se agregan 3 ml de S0C12 a una solución de 338 mg de ácido 2 ' -met il-4 ' - ( 4 -met il-piperazin-1-carbonil ) -bifenil-4 -carboxí lico [obtenible por reacción de ácido 4 -carboxifenilborónico con (4-bromo-3-metil- fenil )-( 4-met il-piperazin-1-il ) -metanona en las condiciones de una reacción de Suzuki) y 1 ml de trietilamina en 15 ml de CH2C12. Se calienta la solución a reflujo durante 30 minutos. Se remueven los disolventes y se agregan 10 ml de CH2C12. Se enfría la solución a 0° y se agregan 2 ml de trietilamina y luego 265 mg de 4 -metoxi-3- (N-metilpiperazino) anilina . Después de agitar durante 15 horas se trabaja la mezcla usual y se obtienen 210 mg de N- [ 4 -metoxi-3- ( 4 -met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - ( 4-metil-piperazin- 1 -carbonil) -bifenil-4 -carboxamida . p.f. 195-197°; MS (APCl) 524 [M+l]; IR: 3430, 1663 crn"1. Por reacción análoga de ácido 2 ' -metil-4 ' - ( 4-metil-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4 -carboxí lico con 2 , 4-dimetoxi-3- (N-met ilpiprazino ) -anilina se obtiene la N- [2, 4-dimetoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4' - ( 4 -metil-piperazin-1 -carbonil) -bi fenil- 4-carboxamida, El 571; FAB 572; Rf 0.14 (CH2Cl2/EtOH 4:1) .

Ejemplo 5' Por reacción análoga a la del ejemplo 5 de ácido 2 ' -metil-4 ' - ( 4 -metil-piperazin-1 -il-carbonil) -bifenil-4-carboxí lico con 4-metoxi-3- (N-met ilpirrolidin-3-il ) -anilina se obtiene la N- [ 4-metoxi-3- (N' -met il-pirrolidin-3-il) -fenil] -2' -metil-4' -(4 -met il-piperazin- 1-il-carbonil ) -bifenil-4-carboxamida, Rf 0.25 (CH2Cl2/EtOH/NH4OH 80:20:1).

Ejemplo 6 7.9 g de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) -carbodiimida (EDC) se agitan junto con 50 g de una resina clorometilada de poliestireno-divinilbenceno 2% en 400 ml de DMF a 100° y durante 24 horas. Por filtración, lavado y secado se obtienen 53 g de P-EDC. Durante 48 horas se agita a temperatura ambiente una suspensión de 0.3 mmol de met ilpiperazina , 0.45 mmol de N-[4-metoxi-3-( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -met il-4 ' -carboxibifenil-4-carboxamida ("E") [obtenible por reacción de ácido 4-carboxi-2-met il-fenilborónico con N- [4-metoxi-3- (4-metil-piperazin- 1-il ) -4-bromofenil-carboxamida en las condiciones de una reacción de Suzuki] y 1.0 g de P-EDC en 8 ml de CHC13/THF (7:1). Después de filtrar se lava el polímero con CHC13. Se remueven los disolventes y se obtiene la N-[4-metoxi-3- ( 4 -metil-piperazin-1-il ) -fenil] -2' -metil-4'- (4-metil-piperazin-1-carbonil ) -bifenil-4-carboxamida, p.f. 195-197°. Por reacción análoga de "E" con N1,N1-dimetil -etano- 1,2-diamina, N1, N1-dimetil -propano- 1, 3 -diamina, -amino-N-met il-piperidina , 3-amino-N-met i 1-pirrol idina, 4-dimetilamino-piperidina , 3 -dimet i lamino-piperidina , morfolina , se obtienen los compuestos siguientes: N- [ 4 -metoxi- 3- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ ( 2-dimetilamino-etil ) -aminocarbonil ] -bifenil- 4 -carboxamida, N- [4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4' - [ (3-dimetilamino-propil) -aminocarbonil] -bifenil- 4 -carboxamida, N- [4-metoxi-3- ( 4 -met il-piperazin- 1-i 1 ) -fenil] -2' -metil-4' - [ (N-met i1-piperidin- 4 -il) -aminocarbonil] -bifeni 1-4 -carboxamida, N-[4-metoxi-3-(4 -met i 1 -piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4 ' - [ ( N-met i 1-pi rrol idin- 3-il ) -aminocarbonil ] -bifenil- 4 -carboxamida, N- [4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4'-[ (4 -dime tilamino-piper idin- 1-il) -aminocarbonil] bif enil- 4-carboxamida, N- [ 4-metoxi-3- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ (3-dimetilamino-piperidin-l-il) -aminocarbonil ] bifenil- 4 -carboxamida, N- [4-metoxi-3- ( 4 -met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' -(morf olin- 4 -ilcarbonil) -bif eni 1-4 -carboxamida.

Por reacción análoga de N- [ 4-metoxi-3- (N-metil-pirrolidin-3- il ) -fenil] -2' -metil-4' -carboxi-bifenil-4-carboxamida con N1 , N1-dimeti l -etano- l , 2 -diamina , N1, N1-dimetil-propano-l, 3-diamina, 4-amino-N-met il-piperidina , 3-amino-N-metil-pirrolidina, 4 -dimeti lamíno-piperidina, 3 -dimetilamino-piperidina , morfolina , se obtienen los compuestos siguientes: N- [4-metoxi-3- (N-met il-pirrol idin- 3-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ ( 2-dimetilamino-etil ) -aminocarbonil] -bifenil- 4 -carboxamida, N- [4 -metoxi- 3- ( N-meti l-pirrolidin-3-il) -fenil] -2' -metil-4'-[( 3 -dimet i lamino-propil ) -aminocarbonil] -bifeni 1-4 -carboxamida , N- [4-metoxi-3- (N-metil-pirrolidin-3-il) -fenil] -2' -metil-4' - [ (N-metil-piperidin-4-il) -aminocarbonil] -bifenil- 4 -carboxamida, N- [4-metoxi-3- (N-met il-pirrol idin- 3 -il ) -fenil] -2'-metil-4' - [ (N-met i 1-pirrol idin- 3-il ) -aminocarbonil] -bifenil- 4 -carboxamida, N- [4-metoxi-3- (N-met il-pirrolidin-3-il ) -fenil] -2' -metil-4' -[ (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -aminocarbonil] -bifenil-4-carboxamida , N- [4-metoxi-3- (N-met il-pirrolidin-3-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ (3-dimetilamino-piperidin-l-il) -aminocarbonil] -bifenil- 4 -carboxamida, N- [4-metoxi-3- (N-met il-pirrolidin-3-il ) -fenil] -2' -metil-4'- (morfolin- -ilcarbonil) -bifenil-4-carboxamida, Ejemplo 7 Por reacción análoga a la del ejemplo 6 de N- [4-metoxi-3- ( 4 -met il-piperazin-1-il) -2' -metil-4' -carboxi-bifenil-4-sulfonamida [obtenible por reacción de ácido 4-carboxi-2-metil-fenilborónico con N- [ 4-metoxi-3- ( 4 -metil-piperazin-1-il ) -4 -bromofenil-sulfonamida en las condiciones de una reacción de Suzuki] con N1, N1-dimet i 1 -etano- 1,2 -di amina, N1, N-^-dimetil-propano-l , 3-diamina, 4-amino-N-metil-piperidina, 3-amino-N-met il-pirrol idina, 4-dimetilamino-piperidina, 3-dimetilamino-piperidina, morfolina, l-met i 1-piperazina se obtienen los compuestos siguientes: N- [ 4 -metoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4 ' - [ ( 2 -dimeti lamino-etil ) -aminocarbonil ] -bifenil-4 -sulfonamida , p.f. 117-120°, N- [4-metoxi-3- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ (3-dimetilamino-propil) -aminocarbonil ] -bifenil-4-sulfonamida, N- [ 4 -metoxi- 3- ( 4-met i 1-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ (N-metil-piperidin-4-il) -aminocarbonil ] -bifenil- -sulfonamida, N- [ 4-metoxi-3- ( 4-met i 1 -piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ (N-metil-pirrolidin-3-il) -aminocarbonil] -bifenil-4-sulfonamida , N- [ 4 -metoxi -3- ( 4-metil-piperazin- 1-il) -fenil] -2' -metil-4 ' - [ ( 4 - dime tilamino-piper idin- 1-il) -aminocarbonil ] -bifenil- 4 -sul fonamida, N- [ 4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4'-[( 3 -dime tilamino-piper idin- 1-il) -aminocarbonil ] -bifenil-4-sulfonamida, N- [4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4' - ( 4 -morfolin-4 -ilcarbonil) -bifenil- 4-sulfonamida , N- [ 4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4 ' - ( l-met il-piperazin- 4 -ilcarbonil) -bifenil- 4 -sulfonamida, El 577. Por reacción análoga de N- [ 4-metoxi-3- ( N-metil-pirrolidin-3-il) -fenil] -2' -metil-4' -carboxi-bifenil-4-sulfonamida con N1, N^dimetil-etano-l , 2 -diamina, N1, N1-dimeti 1 -propano- 1 , 3-diamina, 4-amino-N-metil-piperidina, 3-amino-N-met il-pirrolidina, 4 -dimet ilamino-piperidina , 3 -dimeti lamino-piperidina , morfolina, se obtienen los compuestos siguientes: N- [ 4 -metoxi- 3- ( N-met il-pirrolidin-3-il ) -fenil] -2' -metil-4 ' - [ (2-dimetilamino-etil) -aminocarbonil ] -bifenil- 4 -sul fonamida, N- [4-metoxi-3- (N-metil-pirrolidin-3-il) -fenil] -2' -metil-4' - [ (3-dimetilamino-propiI) -aminocarbonil ] -bifenil- 4 -sul fonamida, N- [4-metoxi-3- (N-metil-pirrolidin-3-il) -fenil] -2' -metil-4' - [ (N-met i 1-piperidin- 4 -il) -aminocarbonil] -bifenil- 4 -sul fonamida, N- [4-metoxi-3- (N-met il-pirrolidin-3-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ ( N-meti l-pirrolidin-3-il) -aminocarbonil] -bifenil-4-sul fonamida , N- [4-metoxi-3- (N-met i 1 -pirrol idin- 3-il ) -fenil] -2' -metil-4 ' - [ ( 4 -dimetilamino-piperidin- 1-il ) -aminocarbonil] -bifeni 1-4 -sul fonamida, N- [ 4-metoxi-3- (N-met il-pirrol idin- 3-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ ( 3-dimet ilamino-piperidin-1-il ) -aminocarbonil ]-bifenil-4-sulf onamida, N-[4-metoxi-3- (N-metil-pirrolidin-3-il) -fenil] -2' -metil-4' (morfolin-4-ilcarbonil) -bif enil-4-sulf onamida.

Ejemplo 8 Por reacción análoga a la del ejemplo 6 de "E" con l-metilhomopiperazina , 2 - (N, N-dimet i laminómetil ) -pirrolidina, C- (N-metil-pirrolidin-2-il) -metilamina, 2- (pi rrol idin- 1-i lmetil) -pirrolidina, 2- (N, N-dietilaminometil ) -piperidina, 2- (morfolin-4-il) -etilamina se obtienen los compuestos siguientes: N- [ 4 -metoxi -3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4 ' - [ ( l-met il-homopiperazin- 4-il ) -carbonil] -bifenil- 4 -carboxamida, N- [ 4 -metoxi -3- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4 ' - [ ( 2- (N, N-dimet i laminóme til ) -pirrolidin-1-il) -carbonil] -bifenil-4 -carboxamida, N- [ 4 -met oxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4' - [ (N-metil-pirrolidin-2-il) -meti laminocarbonil] -bifenil- 4 -carboxamida, N- [ 4 -metoxi- 3- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ (2- (pirrolidin- 1-ilmetil ) -pirrolidin-1-il] -carbonil] -bifeni 1-4 -carboxamida , N- [4-metoxi-3- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ (2- (N, N-dietilaminometil ) -piperidin-1-il) -carbonil] -bifenil-4 -carboxamida , N- [ 4 -metoxi-3- ( 4-met i 1-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - [ (2- (morfolin-4-il) -etilamino) -carbonil] -bifenil- 4 -carboxamida.

Ejemplo 9 Una solución de 200 mg de N- [ 4-metoxi-3- ( 4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -2' -metil-4 ' - ( 5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il ) -bifenil- 4-carboxamida en 3.0 ml de EtSH y 2 ml de CH2C12 se enfría a 0°. Se agrega 1.0 g de A1C13 y se agita la mezcla durante 15 horas. Se agregan 20 ml de agua helada, se neutraliza con NaHC03 (polvo) hasta que el pH de la solución sea de aproximadamente 8 y se extrae con CH2C12 (4 x 30 ml ) . Las fases orgánicas reunidas se secan (MgS0 ), se filtran con succión y se evaporan para obtener 200 mg de N- [4-hidroxi-3- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4 ' - (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4-carboxamida, la cual se purifica por cromatografía y se recristaliza de acetato de etilo/hexano 1:2 para obtener 140 mg del producto: p.f. 140-142 IR (KBr) 3296 (s amplio) , 1504 (s), 1425 (s) , 1261 (s] cm -i , El 483 De manera análoga se obtiene la N- [ 4-hidroxi-3- ( 4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -2' -metil-4' - ( 5-metil-l ,3,4-oxadiazol-2-il ) -bi fenil-4-carboxamida : p.f. 149-152°; IR (KBr) 3504, 3350, 3294, 1646, 1505, 1262, 1241 cm"1.

Ejemplo 10 Por reacción análoga a la del ejemplo 3 de 180 mg de "B" con 143 mg de N- [2- (N, N-dimetilamino) -etil ] -4-bromo-3-met il-benceno-carboxamida [obtenida a partir del ácido 4 -bromo-3-met i 1-benceno-carboxí lico y de la N' ,N'-dimetil-etano-1 , 2-diamina ] se obtiene la N-[4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4' - [ (2-dimetil-amino-etil) -amino-carbonil] -bifenil- 4 -sul fonamida: 120 mg; p.f. 117-120°; Rf:0.22 ( CH2Cl2/EtOH/NH4OH %ac. 90:10:1) ; IR (KBr) 1642 cm"1. Por reacción análoga de "B" con N-metil-N- ( 2 -dimet i lamino-et il ] - -bromo- 3 -met il-benceno-carboxamida , N- ( 3-dimet ilamino-propil ] -4-bromo-3-met ilbenceno-carboxamida, N-metil-N- ( 3-dimetilamino-propil ] -4-bromo-3-metil-benceno-carboxamida, Se obtienen los compuestos siguientes: N- [4-metoxi-3- (4 -met il-piperazin- 1-il) -fenil] -2' -metil-4' - [N' -metil-N' - (2-dimetilamino-etil) -aminocarbonil] -bifeni 1-4 -sul fonamida, N- [4-metoxi-3- ( 4-met il-piperazin- 1-il) -fenil] -2' -metil-4 ' - [N' - ( 3-dimet ilamino-propil ) -aminocarbonil] -bifenil-4-sulfonamida, N- [ -metoxi- 3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4' - [N' -metil-N' - (3-dimetilamino-propil) -aminocarbonil] -bifenil- 4 -sul fonamida .

Ejemplo 11 Por reacción análoga a la del ejemplo 3 de 350 mg de "B" con 230 mg de 4-metil-l- ( ' -bromo-3 ' -met il-fenil-1 ' -carbonil ) -piperazina se obtiene la N-[4-metoxi-l-(4' -bromo- 3- (4-met il-pipera zin-1-il) -fenil] -2' -metil-4 ' - ( 4-metil-piperazin-l-carbonil ) -bifenil-4- sulfonamida : 300 mg; p.f. 106-108°. Por reacción análoga de "B" con 1- (4' -N,N-dimetilamino-piperidin-l' -carbonil) -4-bromo- 3 -met i 1 -benceno, N- (N-met i 1 -piperidin- 4-il ) -4 -bromo-3-met il-benceno-carboxamida se obtienen los compuestos siguientes: N- [ -metoxi- 3- ( 4 -met il-piperazin- 1-il) -fenil] -2' -metil-4' - (4 -dimeti lamino-?iperidin-1 -il-carbonil) -bifenil- 4 -sul fonamida , N- [4-metoxi-3- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - (l-metil-piperidin-4-il-aminocarbonil) -bifenil-4 -sulfonamida .

Ejemplo 12 Por reacción análoga a la del ejemplo 6 del ácido 2' -metil-4' -(4 -metilpiperazin-1-il-carbonil ) -bifenil- -carboxilico con 2 , 4 -dimetoxi-3- ( 4-metil-piperazin-1-il ) -anilina se obtiene la N- [2 , 4-dimetoxi-3- ( 4 -met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4' - (4-metil-piperazin-1-il-carbonil) -bifenil-4 -carboxamida , Rf 0.14 (CH2Cl2/EtOH 4:1), FAB 572.

Ejemplo 13 Una solución de 40 mg de N- [ 4-hidroxi-3- ( 4-metil-piperazin-1-il) -fenil] -2' -metil-4' - (5-metil-l ,3,4-oxadiazol-2-il ) -bifenil-4-carboxamida y 0.1 ml de trietilamina en 3 ml de CH2C12 se enfría a 0° y se trata con 0.06 ml de cloruro de met ilsulfonilo durante 1 hora. Luego se agrega a la mezcla 0.1 ml de NaOH 2N y 2 g de Si02. Después de evaporar se purifica el residuo por cromatografía y se lo recristaliza de EtOAc-hexano. Se obtienen 40 mg de N- [ 4-metanosulfoniloxi-3- ( 4 -met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' -metil-4 ' - ( 5-met il-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il ) -bifenil-4-carboxamida, p.f. 194-197°; IR (KBr) 3420 (brm), 2977 (s), 2941 (s), 2603 (vs), 2496 (vs), 1655 (s), 1397 (s), 1186 (s), 1037 (s) cm"1; El 561. De manera análoga se obtiene la N-[4-trifluorometanosulfoniloxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -2' -metil-4' - (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-carboxamida, p.f. 140°; IR (KBr) 3416 (brm), 1676 (m) , 1595 (s), 1422 (s), 1212 (brs), 1139 (s) cm"1.

Ejemplo 14 Durante 3 horas se calienta a reflujo una solución de 120 mg de N- [4-hidroxi-3- ( 4-met il-piperazin-1-il) -fenil] -2' -metil-4' - (5-meti 1-1, 2, 4-oxadiazol-3-il ) -bifenil-4-carboxamida, 52 mg de BrCH2CH2F y 600 mg de CsC03 en 15 ml de acetonitrilo. Se remueve el acetonitrilo y luego se trabaja la mezcla de manera usual para obtener 94 mg de N- [ 4- ( 2-fluoroet il ) -3- ( 4 -metil-piperazin-1-il) -fenil] -2' -metil-4'- (5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il ) -bifenil-4 -carboxamida, p.f. 128-130°, IR (KBr) 3417 (brm), 1654 (m) , 1643 (m) , 1607 (m) , 1507 (m) , 1257 (s), 1230 (s) cm"1; El 529. Los ejemplos que siguen se refieren a las preparaciones farmacéuticas: Ejemplo A: frascos para inyecciones El pH de una solución de 100 g de una sustancia activa de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a 6.5 con ácido clorhídrico 2 N, luego se filtra en condiciones estériles, se llenan los frascos con la solución, se liofiliza y se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de la sustancia activa.

Ejemplo B: supositorios Se funde una mezcla compuesta por 20 g de una sustancia activa de fórmula I, 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de caceo, luego se vierte la masa fundida dentro de los moldes y se deja enfriar.

Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo C: solución Se prepara una solución con 1 g de una sustancia activa de fórmula I, 9.38 g de NaH2P04 x 2H20, 28.48 g de NaH2P04 x 12 H20, 0.1 g de cloruro de benzalconio y 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6.8, se lleva a volumen de 1 1 y se estiriliza por irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: pomada En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de una sustancia activa de fórmula I con 99.5 g de vaselina .

Ejemplo E: tabletas Una mezcla compuesta por 1 kg de una sustancia activa de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de la sustancia activa.

Ejemplo F: grageas Se forman las tabletas de manera análoga a la descrita en el Ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un baño de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: cápsulas Con 2 kg de una sustancia activa de fórmula I se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa.

Ejemplo H: ampollas Se llenan las ampollas con una solución de 1 kg de una sustancia activa de fórmula I en 60 1 de agua bidestilada, luego se liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de la sustancia activa.

Ejemplo I: aerosol para inhalar Se disuelven 14 g de la sustancia activa de fórmula I en 10 1 de solución isotónica de NaCl y se llenan con esta solución recipientes comerciales provistos de un sistema vaporizador operando mediante una bomba. La solución puede ser vaporizada dentro de la boca o la nariz. Cada rociada (aproximadamente 0.1 ml ) corresponde a una dosis de aproximadamente 0.14 mg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Derivados de bifenilo, caracterizados por responder a la fórmula I en donde R representa -C (=NH) -NH2, -C (=NH) -NHA**, -C (=NH) -NHAc, -C (=NH) -NHS02CH3, R2, -CO-NH-Z-R3 o -CO-R1, X representa -CONH-, -S02NH-, -NHCO- o -NHS02-, representa CH o N, representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de C en el cual 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, S02CH3 o S02CF3, representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, A3, A5 representan independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de C, A6, A7 representan independientemente H o (CH2)PCH3, Q representa H o OA1, R1 representa 4-A5-piperazin-l-ilo, 4-A5-homo- piperazinilo, 1-pirrolidinilo monosustituido con R4 o Z-R4, 1-piperidinilo monosustituido con R4 o Z-R4, N-A5-pirrolidinil-amino, N-A5- piperidinil-amino, N-A5-pirrolidinil-Z-amino o N-A5-piperidinil-Z-amino, -N(A6) (ZR3) o NA6A7, R2 representa 5-met il-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-ilo o 5- metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, R3, R4 representan independientemente NHA5, N(A5)2, 4- morfolinilo, 1-pirrolidinilo o 1-piperidinilo, Z representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, n es 0 ó 1 , P es 0, 1 ó 2, con la condición de que cuando Y representa N, X = -CONH- y n = 1, entonces R ? R2 o R ? -CONA6A7, incluyendo los racematos, los enantiómeros, las sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y los solvatos de estos compuestos.

2. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados por responder a las denominaciones siguientes: a) N- [ 4-metoxi-3- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' - metil-4' -amidinil-bifenil-4-carboxamida ; b) N- [ 4-metoxi-3- ( 4-metil-piperazin- 1-il ) -fenil] -2' - metil-4' - (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -bifenil-4- sulfonamida ; c) N-[4-metoxi-3- (N-met il-pirrolidin-3-il ) -fenil] -2' - metil-4'- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4- carboxamida ; d) N- [ 4 -metoxi-3- (N-metil-pirrolidin-3-il) -fenil] -2' - metil- ' - ( 5-metil-l , 2, -oxadiazol-3-il) -bifenil-4- sul fonamida ; e) N- [4-metoxi-3- ( 4-met il-pirrolidin- 1-il ) -fenil] -2' - metil-4 ' - ( 4 -metil-piperazin-1 -carbonil) -bifenil-4- carboxamida ; y las sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y los solvatos de estos compuestos.

3. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, sus sales y solvatos, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo, en particular en un grupo saliente adecuado, y R y A3 tienen los significados indicados anteriormente, como un derivado del ácido borónico de fórmula III en donde X, Y, A1, A2, Q y n tienen los significados indicados más arriba, o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV IV en donde R y A3 tienen los significados indicados, X' representa CO o S02 y L representa Cl, Br, I o un grupo OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo, en particular, en un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula V en donde Y, A1, A2, Q y n tienen los significados indicados, o c) para preparar un compuesto de fórmula I en donde R representa -CO-NH-Z-R3 o -CO-R1 se hace reaccionar un compuesto de fórmula VI en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado funcionalmente en un grupo reactivo, y X, Y, A1, A2, A3, Q y n tienen los significados indicados más arriba, con un compuesto de fórmula VII H-R' VII en donde R' representa NH-Z-R3 o R1 y Z, R3 y R1 tienen los significados indicados más arriba, y/o porque en un compuesto de fórmula I se transforma (n ) un (o varios) radical (es) R, Q, A1 y/o A2 en un (o varios) radical (es) R, Q, A1 y/o A2 diférente ( s ) , ya sea i) transformando un grupo R2 en un grupo de amidino, ii) hidrolizando un grupo éter a un grupo hidroxilo, iii) transformando un grupo de hidroxilo en un grupo de sulfoniloxi y/o porque se transforma un compuesto básico de fórmula I en su sal por tratamiento con un ácido.

4. Procedimiento para obtener composiciones farmacéuticas a base de los compuestos de la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva .un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico o uno de sus solvatos a una forma farmacéutica adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido.

5. Composición farmacéutica a base de los compuestos de la reivindicación 1 , caracterizada porque contiene al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico o uno de sus solvatos.

6. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y sus solvatos, caracterizados porque actúan como antagonistas de la serotonina (5-HT1B/D) .

7. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y sus solvatos, caracterizados porque están destinados al tratamiento o la profilaxis de los trastornos del estado de ánimo incluyendo la depresión y la distimia, los trastornos or angustia incluyendo la angustia generalizada, los estados de pánico, la agorafobia, la fobia social, los trastornos obsesivos y compulsivos, los trastornos por stress post-traumát icos , los trastornos de la memoria incluyendo la demencia, los trastornos por amnesia y el deterioro senil de la memoria, el mal de Parkinson, el crecimiento de células tumorales dependientes de 5-HT, los trastornos alimenticios incluyendo la anorexia nerviosa y la bulimia, los trastornos cardiovasculares caracterizados por el malfuncionamiento de los receptores 5-HT?B/D periféricos, las enfermedades endocrinas, los vasoespamos, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales que involucran cambios en la motilidad y la secreción, y la disfunción sexual .

8. Empleo de los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico o de sus solvatos, caracterizado porque con estos compuestos se prepara un medicamento con propiedades antagonistas de la serotonina que se destina al tratamiento o la profilaxis de la depresión, la angustia generalizada, los trastornos obsesivos y compulsivos y la bulimia.

9. Empleo de los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico o de sus solvatos, caracterizado porque estos compuestos se destinan al tratamiento o la profilaxis de la depresión, la angustia generalizada, los trastornos obsesivos y compulsivos y la bulimia. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Los derivados de bifenilo, de fórmula I en donde R representa -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NHAJ, -C (=NH) -NHAc, -C (=NH) -NHS02CH3, R2 , -CO-NH-Z-R3 O -CO-R1, X representa -CONH-, -S02NH-, -NHCO- o -NHS02-, Y representa CH o N, A1 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de C en el cual 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, S02CH3 o S02CF3, A2 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, A3, A5 representan independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de C, A6, A7 representan independientemente H o (CH2)PCH3, Q representa H o OA1, y R1, R2, R3, R4, Z, n y p tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y sus sales actúan sobre el sistema nervioso central pues exhiben propiedades antagonistas de la serotonina. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, sus sales y sus solvatos, en el cual a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo, y R y A3 tienen los significados indicados más arriba, con un derivado del ácido borónico de fórmula III en donde X, Y, A1, A2, Q y n tienen los significados indicados más arriba, o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV en donde R y A3 tienen los significados indicados, X' representa CO o S02, con un compuesto de fórmula V en donde Y, A1, A2, Q y n tienen los significados indicados, o c) para preparar un compuesto de fórmula I en donde R representa -CO-NH-Z-R3 o -CO-R1 se hace reaccionar un compuesto de fórmula VI VI en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado funcionalmente en un grupo reactivo, y X, Y, A1, A2, A3, Q y n tienen los significados indicados más arribaf con un compuesto de fórmula VII H-R' VII en donde R' representa NH-Z-R3 o R1 y Z, R3 y R1 tienen los significados indicados más arriba, y/o porgue en un compuesto de fórmula I se transforma (n ) un (o varios) radical (es) R, Q, A1 y/o A2 en un (o varios) radical(es) R, Q, A1 y/o A2 diferente ( s ) , y/o porgue se transforma un compuesto básico de fórmula I en su sal por tratamiento con un ácido.