MXPA00011731A - Nuevos agentes antagonistas de neuroquinina, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos - Google Patents
Nuevos agentes antagonistas de neuroquinina, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestosInfo
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Abstract
El invento se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general I o a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que X es=N-R3óCH-R4, Y es=CH2ó(ch2)2,Z significa=OóH2;y R1,R2, R3, R4 y Ar poseen los significados indicados en la memoria descriptiva, asícomo su preparación y utilización. Los nuevos compuestos son valiosos agentes antagonistas de neuroquinina (taquiquinina).
Description
Nuevos agentes antagonistas de neuroquinina. procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ei invento se refiere a nuevos derivados de guanidinas y amidinas de la fórmula general I
y sus sales farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos son valiosos agentes antagonistas de neuroquinina (taquiquinina). Las abreviaturas que se han utilizado en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones se explican seguidamente: Boc = t-Butiloxicarbonilo DC = Cromatograma de capa fina DMF = Dimetilformamida AE = Acetato de etilo FAB-MS = Espectroscopia de masas con bombardeo por átomos rápidos TA = Temperatura ambiente TBTU = Tetrafiuoroborato de O-benzotriazoliWetrametiluronio TEA = Trietilamina T?F = Tetrahidrofurano. Para la representación de las fórmulas se utiliza un modo de represenlación simplificado. En este caso, en la representación de compuestos, todos los sustituyen-tes Cri, se representan en cada caso por una línea de valencia, así por ejemplo
Ref: 125043
representa a
El invento se refiere a nuevos derivados de guanidina y amidina de la fórmula general I
o a sus sales farmacéuticamente aceptables, en que X significa N-R3 ó CH-R4, en que es
N- 7 -(' N — R" , en que Rß, R6 y R7
independientemente unos de otros, significan H, alquilo, cicloalquilo, alquerailo, apio, arilalquilo, alcanoílo, benzoílo, heteroarilo, diaiquilamino, dialquilaminoalquilo, trialquilamonioalquilo, ciano, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, OH, O-alquilo ó O-arilo, en que los grupos alquilo contienen de 1 a 5 átomos de carbono, los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 6 átomos de carbono, los grupos alquenilo contienen de 2 a 5 átomos de carbono, Arilo representa fenilo, fenilo sustituido con metilo o halógeno (F, Cl, Br, I) o naftilo; o R6 y R6 o bien Rß y R7 forman en común el grupo -(CH^-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-ó -(CH2)2O(CH2)2-; o son
,NH Rs - Arilo
y R4 - Y? R7 en que R5 hasta R7 R8
son como antes se han definido y R" significa = H, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o R7 + R* forman en común el grupo -ÍCH2)2-, -(CH,),-, -(CH2)4-, -(CH2)5- ó -ÍCH^OCH^-; o es en que R5es como antes se ha definido;
Y significa CH2 ó (CH2)2; Z significa O ó H2; Ar es fenilo sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces, o es naftilo sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces, [siendo los sustituyentes de los grupos fenilo y naftilo, independientemente unos de otros, halógeno (F, Cl, Br, I), OH, alquilo (C,-^), O-alquilo (Cj-CJ, CF3, OCF3 ó NRßR10 (en que R* y R10, independientemente uno de otro, son H, metilo o acetilo)] o Ar es fenilo sustituido con -OCH2O- ó -O(CH2)2O-; R1 significa fenil-alquilo (C1-C4) o fenil-alcanoílo (C,-C4) o naftil-alquilo (C,-C4) o naftil-acetilo, en los que el grupo fenilo puede esitar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, en que estos sustituyentes, independientemente unos de otros, son halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo (C,-C4), O-alquilo (C^CJ, CF3l OCF3 ó NR^R20 (en que R1* y R20, independientemente uno de otro, son H, metilo o acetilo); y R2 significa H, alquilo (^-CJ, cicloalquilo (C3-Cß), CHjCOOH, -CH2C(O)NH2, -OH o fenil-alquilo (C,-C4). Los compuestos conformes al invento son valiosos agentes antagonistas de neuroquinina (taquiquinina), que poseen tanto un antagonismo para la sustancial P como también propiedades antagonistas de neuroquinina-A o neuroquinina-B. Son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por neuroquinina y para su prevención. Los compuestos de la fórmula general I pueden poseer grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, y/o grupos básicos, tales como p.ej. funciones amino. Los compuestos de ia fórmula general I se pueden presentar por lo tanto como sales internas, como sales con ácidos inorgánicos utilizables farmacéuticamem-te tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico, o ácidos orgánicos (tales como por ejemplo ácido maleico, ácido fumárico, ácido crtric», ácido tartárico o ácido acético) o como sales con bases utiiizables farmacéuticamente tales como hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, hidróxidos de zinc o amonio o aminas orgánicas tales como p.ej. dietil-amina, trietil-amipa, trietanol-amina, etc. Los compuestos conformes al invento se pueden presentar en forma de racematos, pero también se pueden obtener como enantiómeros puros, es decir en la forma (R) ó (S). Son preferidos los compuestos que se presentan en forma de racematos o en la forma (S).
Resultados de las investigaciones para ei compuesto conforme al invento La afinidad para un receptor, particularmente el receptor de NK1 (receptor de la sustancia P), se determina en células de linfoblastomas humanos (IM-9) con receptores de Nrt, clonados, midiéndose el desplazamiento de la sustancia P marcada por 125l. Los valores de K, así obtenidos muestran la actividad de ios compuestos.
Ejemplo N° K, [nmot/T] 1 0,45 2 0,30 3 0,20 4 0,53 5 6,28 6 0,88 7 1,45 8 0,19 9 0,14 10 0,12 12 0,32 27 1,11 28 4,16 29 0,87 30 0,17 31 8,96 32 0,20 33 13,25 34 0,37 35 0,78
Los compuestos conformes al invento son valiosos agentes antagonistas de neuroquinina (taquiquinina), que poseen tanto un antagonismo pana la sustancia P como también propiedades antagonistas de neuroquinina A o neuroquinina B. Son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por neuroquinina y para su prevención.
Concretamente, para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías respiratorias, tales como asma, bronquitis crónica, vías respiratorias hi per- reactivas, enfisema, rinitis, tos, de los ojos, tales como conjuntivitis e iritis, de la piel, tales como dermatitis en los casos de eczema por contacto, urticaria, psoriasis, quemaduras solares, picaduras de insectos, prurito, piel sensible o hipersensible, del tracto gastrointestinal, tales como úlceras estomacales y duodenales, ce litis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colon irritable, enfermedad de Hirschsprung, de las articulaciones, tales como artritis reumatoide, artritis reactiva y síndrome de
Reiter; para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, psicosis, depresión, dolores de cabeza (p.ej. migraña o dolor de cabeza por tensión), epilepsia; enfermedad de Parkinson, apoplejía, tratamiento del herpes zoster así como de dolores post-herpéticos, de tumores, coiagenosis, de una disfunción de las vías urinarias eferentes, de hemorroides, de náuseas y vómitos, provocados p.ej. por irradiación o terapia citostática, o movimiento y estados dolorosos de todo tipo. El invento se refiere por lo tanto también a la utilización de los compuestos conformes al invento como medicamentos y preparados farmacéuticos, que contienen estos compuestos. Se prefiere la aplicación a seres humanos. La aplicación de los compuestos conformes ai invento se puede efectuar por las vías intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, inhalativa, transdérmica, en caso deseado activada por iontoforesis o agentes intensificadores conocidos por ia bibliografía, y por vía oral. Para la aplicación por vía parenteral, los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente compatibles, eventualmente con las sustancias usuales para ello, tales como soiubiiizantes, emulsionantes u otras sustancias auxiliares, se llevan a las formas de una solución, suspensión o emulsión. Como disolventes entran en cuestión p.ej. agua, soluciones fisiológicas de cloruro de sodio o alcoholes, p.ej. etanol, propanodioi o glicerol, soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita o también una mezcla de diferentes disolventes. Además, los compuestos pueden ser aplicados mediante implantes o injertos, p.ej. hechos de polMactida, polpglicolida o poii(hidroxi-ácido butírico), o mediante preparados i itranasaies.
Son preferidos los compuestos de la fórmula general 1 , en los que X significa N-R3 ó CH-R4, en que es
independientemente unos de otros, significan H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, benzoílo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, trialquilamonioalquilo, ciano, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, OH, O-alquilo ó O-arilo, en que los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono, los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 6 átomos de carbono, Arilo representa fenilo o fenilo sustituido con metilo o halógeno (F, Cl, Br, I); o R6 y R* o bien R* y R7 forman en común el grupo -(CH^-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-ó -íCH2)2?(CH2)2-; o son
en que R6 hasta R7
son como antes se han definido y R* significa = H, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o R7 + R* forman en común el grupo -(CH^-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- ó -(CH^OCH^-; Y significa CHj ó (CH^; Z significa O ó H2; Ar es fenilo sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces, [siendo los sustituyentes del grupo feniio, independientemente unos de otros, halógeno (F, Cl, Br, I), OH, alquilo (^-CJ, O-alquilo (C^), CF3, OCF3 ó NR*R10 (en que R* y R", independientemente uno de otro, son H, metilo o acetilo)] o Ar es feniio sustituido con -OCH^O- ó -OíCH^O-;
R1 significa fenil-alquilo (C C4) o fenil-alcanoílo (CrC4), en los que el grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, en que estos sustituyentes, independientemente unos de otros, son halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo (C.-C4), O-alquilo (C,-C4), CF3, OCF3 ó NR^'R20 (en que R1* y R20, independientemente uno de otro, son H, metilo o acetlo); y R2 significa H, alquilo (C,-C ), cicloalquilo (C3-C6);
particularmente los compuestos, en los que X significa N-R3 ó CH-R4, en que son N— R5 R3 N— Rß í>
y R6 hasta R", Z, Ar, R1y R2 son como antes se han definido, e Y es CH2. De estos compuestos se prefieren aquéllos en los que Z es oxo, y/o Ar es fenilo sin sustituir, particularmente aquéllos en los que Ar es feniio mono- o di-sustituido con halógeno, preferiblemente Ar es diclorofeniio; y/o en los que R1 es fenil-acetilo sustituido (preferiblemente 3,4-di-(trifluorometil)-fenil-acetílo) o en los que R1 es fenil-etilo sustituido, en que el fenilo está sustituido con 2 sustituyentes, que, independientemente uno de otro, son halógeno (F, Ct, Br, I), alquilo (C,-C4) ó CF3, particularmente en que los sustituyentes del grupo feniio son
CF3, CH3 o F, (preferiblemente en que los dos sustituyentes del grupo fenilo son CF3); y/o en que R2 es alquilo (C,-C4), preferiblemente en que R2 es metilo. Son preferidos ios compuestos de la fórmula i, en los que el grupo
R1 /
s
Un aspecto del invento se refiere a compuestos de la fórmula I, en los que X es el grupo CR4, en el que R4 es
en que Rs, R6, R7 y R", independientemente unos de otros, son H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono; o R7 y Rß forman en común el grupo (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4 ó (CHJg. Son preferidos los compuestos en los que R6 y Rß son H y R7 y R* forman en común ei grupo (CH2)2, o aquéllos en los que R6 y Rß son H y R7 y R* son ciciohexilo.
Otro aspecto importante de los compuestos se refiere a compuestos de la fórmula I, en los que X es ei grupo NR3, en que es
en que R6 y R*. independientemente uno de otro, son H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, cicloaiquilo con 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con melilo o halógeno (F, Cl, Br, i), bencilo o benzoílo, CN, aiquiioxicarboniio (en que el grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono), benriloxicarbonilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o dialquilamino (en que los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono), R7 es H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o R6 y R* ó R* y R7 en común forman el grupo (Cr (CH^, (CH2)4 ó (CH2)S; o R6 y R7 forman en común el grupo -(CH2)2-O-(CH2)2-. De estos compuestos son preferidos aquéllos en los que a) R6 y R6, independientemente uno de otro, son H, alquilo con 1 a 4 átomo» de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con metilo o halógeno (F, Cl, Br, I), bencilo o benzoílo; R7 es H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o Rß y R6 ó R6 y R7 forman en común el grupo (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4 ó (CH2)5; o
Rß y R7 forman en común el grupo -(CH2)2-O-(CH2)2-;
b) Rß y Rß, independientemente uno de otro, son H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ciciohexilo, fenilo, fenilo sustituido con metilo, bencilo o benzoílo; R7 es H o metilo; o Rs y R6 forman en común el grupo (CH2)2 o R6 y R7 forman en común el g po
(CH2)5 ó -(CH2)2-O-(CH2)2-;
c) Rß es H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ciciohexilo, fenilo sustituido con metilo, bencilo o benzoilo; R* es H, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ciciohexilo, fenilo, fenilo sustituido con metilo, o bencilo; R7 es H o metilo; o R* y Rß forman en común el grupo -(CH2)2- o R' y R7 forman en común el grupo -(CH^-C CH,),-;
d) R§ y R', independientemente uno de otro, son H, CH3, CH(CH3)2, fenilo o bencilo, R7 es H ó CH3, o R* y Rß forman en común el grupo -CH2CH2- o R* y R7 forman en común el grupo -(CH^-O-ÍCH^-.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula general I, en los que X es el grupo
H
H
H
» Son especialmente preferidos los compuestos
La preparación de los compuestos puede efectuarse de un modo en sí conocido. Métodos ventajosos se representan y describen en los siguientes esquemas. Los compuestos de la fórmula general
en la que X significa N-R3, en que es
- ' N— R" ?
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general I, en la que R3 significa hidrógeno, con el correspondiente ácido amino-iminometano-sulfónico, o con la correspondiente carbodiimida o tiourea. Este procedimiento ae representa con ayuda de los métodos A hasta C para compuestos en los que Y es CH2, Ar es feniio, Z es oxo, R1 es diftuorofeniietiio y R2 es metilo. Sin embargo, el procedimiento es aplicable de una manera análoga para todos los compuestos de la fórmula I, en los que X es NR3.
Esquema de reacción 1 (Método A) :
Método A: Una piperazina provista de un grupo protector en posición 1 se hace reaccionar con un éster de ácido 2-haiógeno-fenil-acético para dar el éster de ácido piperazinil-fenil-acético protegido en N. Éste se saponifica en condiciones apropiadas, p.ej. con una solución de hidróxido de sodio, para formar el correspondiente ácido carboxílico. Éste, a su vez, se enlaza mediante un aixopiado reactivo de acoplamiento, tal como p.ej. TBTU, con una amina conforme al invento, p.ej. N-metil-(3,5-bis-(trifluorometil)-fenil-etil)-amina. En ia siguiente etapa, el grupo protector se separa con respecto de la parte de piperazina de la molécula mediante un reactivo de desdoblamiento apropiado. En la última etapa de reacción, el N piperazínico libre se hace reaccionar con un ácido amino-iminometano-sulfónico sin sustituir o sustituido (que se obtiene p.ej. mediante oxidación de ia correspondiente tiourea por medio de H2O2) para dar ia deseada guanidina.
Los compuestos del tipo de los Ejemplos 1-3 se pueden preparar ventajosamente de acuerdo con el Método A.
Esquema de reacción 2 (Método B) : R \ ^ R5 N=C=N/ (cuando Rr= alquilo, i = 1 , cuando R7 = par de 15 electrones, ¡ = 0 )
Método B: Se procede como en el caso del Método A, excepto que en ia última etapa, en lugar de con el ácido metano-sulfónico sustituido se hace reaccionar con carbodiimidas. En tal caso se trata o bien de carbodiimidas disustituidas en N,N' o tri-sustituidas en N,N,N', que luego se emplean en fo?tna de una sai, p.ej. como un yoduro.
Los compuestos del tipo de los Ejemplos 4 a 7 se pueden preparar ventajosamente de acuerdo con ei Método B.
Esquema de reacción 3 (Método C) :
Método C: Se procede como en el Método A, excepto que en la última etapa, en lugar del ácido metano-sulfónico sustituido, se lleva a reacción una tiourea sustituida en común con HgO. Los compuestos dei tipo del Ejemplo 9 se pueden preparar ventajosamente de acuerdo con el método O
Los compuestos de la fórmula general
se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente derivado de piperazina o derivado de piperidina con la correspondiente amida. Este procedimiento se representa con ayuda del Método D y del Método E análogo, para compuestos en los que Y es CH2, Ar es feniio, Z es oxo, R1 es difluorofeniletilo y R2 es metilo. Sin embargo, el procedimiento es aplicable de una manera análoga para todos los compuestos de la fórmula I, en los que X es NR3 ó CR4, especialmente para compuestos en los que es
1,
La reacción se efectúa en ei seno de un disolvente inerte, en presencia de una base.
Esquema de reacción 4 (Método D) :
Método D: Análogamente a la última etapa del Método A, se hace reaccionar en primer lugar una piperazina protegida en posición 1 con un ácido amino-iminometano-sulfónico sin sustituir o sustituido. En la guanidina resultante se pueden introducir en caso necesario otros sustituyentes mediante alquilador) o acilación. En la siguiente etapa, por separación del grupo protector con un reactivo de desdoblamiento, se obtiene el derivado de piperazina con un N piperazínico sin sustituir. El partícipe en la reacción para este derivado de piperazina se obtiene como se representa en el Esquema 4 a la derecha. En este caso el (R)-ácido mandélico se hace reaccionar con un halogenuro de ácido metano-sulfónico para dar el (R)-ácido-2-(metanosulfoniloxi)-acético. Éste se hace reaccionar seguidamente con un reactivo de acoplamiento y con la fenil-et I-amina correspondientemente sustituida, para dar la correspondiente amida, o se transformai en el correspondiente halogenuro de ácido (p.ej. con una mezcla de SOCI2 y SO2CI2) y luego se transforma en la correspondiente amida con la fenil-etil-amina apropiadamente sustituidai. En la última etapa, la amida así obtenida se hace reaccionar con el derivado de piperazina antes descrito, llegándose al enlace entre C y N mediante eliminación de metanosurfonato mediando simultánea inversión del centro de quiralidad. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente indiferente tal como p.ej. DMF o acetonitrilo en presencia de una base, tal como p.ej. TEA o N-metil-morf olina, a temperaturas comprendidas entre 20°C y 120°C. El período de tiempo de reacción está situado entre 0,5 h y 48 h. Los compuestos del tipo del Ejemplo 8 se pueden sintetizar ventajosamente de acuerdo con el Método D.
Esquema de reacción 5 (Método E) :
El método se realiza análogamente al Método D. Los compuestos del tipo del Ejemplo 36 se pueden preparar ventajosamente de acuerdo con el Método E.
Ejemplos: Ejemplo 1:
(R,S)-Dihidrocloruro de 1-amidino-4-{N-metil- H3,5-bis-(?Ttfluo de ácido 2-fenil-acético}-piperazina: 1,09 g de la (R,S)-1-{N-metil-N-(3,5-bis-(trifluorometil)-fenil-etil)-amida de ácido 2-fenil-acético]-piperazina (2 mmol) se mezclaron con 5 ml de agua, 5 ml de metanol, 1,1 g de K2CO3 (8 mmol) y 0,5 g de ácido amino-iminometano-sutfónico (4 mmol) y se agitaron a TA durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo múltiples veces con AE y éter (dietílico). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron con MgSO4 y se concentraron hasta sequedad. El residuo sólido se cromatografió a través de gel de sílice y las fracciones uniformes según DC, obtenidas, se reunieron y concentraron hasta sequedad. El residuo se disolvió en metanol, se mezcló con HCl etéreo, se concentró hasta sequedad, se agitó con éter (dietílico), se filtro con succión y se secó. Oe este modo se obtuvieron 80 mg del compuesto del Ejemplo 1 (rendimiento 7 %). P.f.: 128-138°C FAB-MS: (M+H)* = 516,4.
De un modo análogo se prepararon los Ejemplos 2 y 3: Ejemplo 2:
2 HCl
P.f.: 163 - 173°C FAB-MS: (M+H)+ = 542,2
Ejemplo 3:
(forma S)
P.f.: 69 - 79°C FAB-MS: (M+H)+ = 530,2
Ejemplo 4:
0,82 g de (R,S^1-{N-metil-N-(3,5-bis-(trifluorometil)-fenil-etil)-amida de ácido 2-fenii-acético]-piperazina se mezclaron con 20 ml de CH2CI2, 0,5 mi de TEA y 0,21 £¡ g de N.N'-diisopropil-carbodiimida y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 días. Luego se concentró hasta sequedad y el residuo se cromatografió a través de gel de sílice. Las fracciones uniformes según DC se reunieron, se concentraron, el residuo se recogió en metano!, se mezcló con HCl etéreo y de nuevo se concentró' hasta sequedad. El residuo sólido se agitó con éter, se filtró con succión y se secó, obteniéndose 0,35 g del compuesto del Ejemplo 4 en forma de un racemato (rendimiento 35 %).
P.f : 176 - 186°C (con descomposición) FAB-MS: (M+H)+ = 600,6
Análogamente al Ejemplo 4 se prepararon los Ejemplos 5 hasta 7.
Ejemplo 5:
P.f.: 174 - 184°C (con descomposición) FAB-MS: (M+H)+ = 600,6
Ejemplo 6:
P.f.: 145 - 158°C 24,8° (en DMSO) Ejemplo 7:
P.f: 182 - 188°C (con descomposición) FAB-MS: (M+H)+ = 680,3.
Ejemplo 8:
Preparación de 1-(1-rnetiMmidazolin-2-il)-piperazina: 1,86 g de Boc-piperazina se mezclaron con 25 ml de agua, 25 ml de metanol, 2,77 g de K2CO3 y 1,5 g de ácido imidazolina-2-suffónico y se agitaron durante 2 días a TA. Después de haber diluido con agua, se extrajo con AE y se cromatografió a través de gei de sílice. De este modo se obtuvieron 0,8 g de 1-(imidazolin-2-i?H-Boc-piperazina. Esta sustancia se mezcló con 6,2 ml de DMF y 136 mg de una dispersión de NaH (al 60 %). Después de una hora se añadieron gota a gota 0,214 ml de yoduro de metilo y la mezcla de reacción se mantuvo durante tres días a TA. Se mezcló con agua, se extrajo con AE y se cromatografió sobre gel de sílice. Así se obtuvieron 0,47 g de 1-(1-metil-imidazolin-2-ilH-Boc-piperazina, que se trataron con 5 ml de HCl 4 N en dioxano a TA. Después de una hora, se concentró, se mezcló agitando con éter (dietílico) y se concentró hasta sequedad en vacío. De esta manera se obtuvieron 0,38 g del dihidrocloruro de 1-(1-metiHmidazolin-2-il)-piperazina en forma de una sustancia sólida (rendimiento 15 %). 0,73 g de (R)-O-metanosurfonato-N-metil-N-(3,5-bis-trifluorometil-fenil-etil)- amida de ácido mandélico se mezclaron con 15 ml de DMF, 0,7 ml de TEA y 0,38 g del dihidrocloruro de 1-(1-metiMmidazolin-2-il)-piperazina y se agitaron durante 3 h a 65°C. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se trató en primer lugar con una solución de NaHCO3 y a continuación se extrajo 2 veces con AE. Las fases orgánicas se reunieron, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. El producto así obtenido se disolvió en éter (dietílico), se lavó con NaHCO3 y se concentró hasta sequedad con MgSO4. El residuo se disolvió en metanol, se mezcló con HCl etéreo en exceso y s»e concentró hasta sequedad, obteniéndose 0,18 g del compuesto del Ejemplo 8 (rendimiento 19 %). P.f.: 115 - 125°C FAB-MS: (M+H)+ = 556,9
Ejemplo 9:
0,31 g de N,N'-dimetil-tiourea, 26 ml de CH2CI2, 0,63 g de Na2SO4l 1,25 g de HgO, 0,77 g de (S)-1-[N-metil-N-(3f5-bis-(trifluorometil)-fen¡l-etil)-amida de ácido 2-fenil-acéticoj-piperazina y 0,42 ml de TEA se reunieron, se agitaron durante 3 dias a TA y a continuación se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con agua y AE. La fase orgánica separada se filtró y se concentró hasta sequedad. Ei residuo se cromato-grafio a través de get de sílice. Ei material eluido obtenido se concentró, se disolvió en metanol, se mezcló con HCl etéreo, nuevamente se concentró hasta sequedad por evaporación, el residuo se lavó con éter (dietílico) y se secó. Se obtuvieron 0,15 g del compuesto del Ejemplo 7 como una sustancia sólida de color blanco (rendimiento 16 %).
P.f: 126 - 140°C FAB-MS: (M+H)+ = 543,8.
Ejemplo 10:
P.f.: 131 - 141°C
Los compuestos de los siguientes Ejemplos se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos que se han descrito.
Ejemplo 11
Enantiómero (+) P.f: 171 - 181°C [aj2°= 28,4° (en DMSO) Ejemplo 12:
P.f.: 240 - 245°C (con descomposición) FAB-MS: (M+H)+ = 592,1 Ejemplo 13:
Ejemplo 14:
Enantiómero (+) FAB-MS: (M+H)+ = 584
Ejemplo 15:
Ejemplo 16:
Ejemplo 17:
Ejemplo 18:
Ejemplo 19:
Ejemplo 20:
Ejemplo 21 :
Ejemplo 22:
Ejemplo 23:
Ejemplo 25: Ejemplo 26:
Ejemplo 29:
P.f. : 146 - 149°C +48,8° (en DMSO)
Ejemplo 30:
P.f:90-100°C +23,6° (en DMSO)
Ejemplo 31 :
P.f. : 170 - 180°C FAB -MS: (M+H)+ = 661,9
Ejemplo 32:
P.f.: 84 - 94°C
Ejempio 33:
P.f .: 169 - 179°C [a °= 43,6° (en DMSO)
Ejemplo 34:
P.f: 131 - 141°C [a£°= +25,2° (en DMSO)
Ejemplo 35:
P.f. : 146 - 148°C FAB -MS: (M+H)+ = 584, 586, 588
Ejemplo 36:
P.f: 126-134°C.
3,8 g de 4-am?no-1-bencii-piperidina (20 mmol) se disolvieron en 80 ml de
DMF conjuntamente con 4,7 g de diadohexil-cart)odiimida (23 mmol) y se agitaron a 80°C durante 12 horas. El disolvente se separó por evaporación en vacio y el residuo se cromatografió con resolución rapida mediante una mezcla de acetato ele etilo y metanol (1:1), obteniéndose 5,4 g de 1-bencil-4-<N,,NH-diciciohexil-guanidina)-piperidina (71 %). 5 g de este producto (12,6 mmol) se disolvieron en 60 ml de metanol y se hidrogenaron a una presión de H2 de 2 bares mediante 0,6 g de Pd-C. En este caso se obtuvieron 4 g de 4-(N,,NT-dicidohexii-guanidino>-piperidina (63 %).
2,14 g de este produdo (7 mmol) se reunieron con 2,9 g de (R) 2-metil-sulfoniloxi-N-metil-N-[2-(3,5-bis-(trifluorometil)-fenil)-etil]-fenil-acetamida (6 mmol), 60 ml de DMF y 0,96 ml de trietil-amina y se agitaron durante 3 horas a 65°C. El residuo obtenido después de haber concentrado el producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice con una mezda de acetato de etilo y metanol (1:1) como eluyente, después de (o cual se obtuvieron 0,6 g de la sustancia deseada.
Ejemplo 37:
P.f.: 114 - 124°C [aj2°= 41,4° (en DMSO)
Preparados farmacéuticos:
Solución para invección: 200 mg de sustancia activa* 1 ,2 mg de dihidrógeno-fosfato de mono-potasio = KH2PO4 ) (tampón) 0,2 mg de hidrógeno-fosfato de di-sodio = NaH2PO4-2H2O ) 94 mg de doruro de sodio ) Osotonizapte) o ) 520 mg de glucosa 4 mg de albúmina (protecdón frente a proteasas) es. de hidróxido de sodio es. de áddo dorhídrico ) hasta pH 6 hasta 10 mi de agua para finalidades de inyección.
Solución para invección: 200 mg de una sustancia activa* 94 mg de doruro de sodio O 520 mg de glucosa mg de albúmina es. de hidróxido de sodio ) C.S. de áddo dorhídrico ) hasta pH 9 hasta 10 ml de agua para finalidades de inyección
Material liofilizado: 200 mg de una sustanda activa* 520 mg de manita (agente isotonizante/de consistencia) 4 mg de albúmina
Disolvente 1 para el material liofilizado 10 ml de agua para finalidades de inyecdón Disolvente 2 para el material liofilizado 20 mg de Polysorbat®80 = Tween®80 (sustanda tensioactiva) 10 ml de agua para finalidades de inyecdón
"Sustancia activa: compuesto conforme al invento, p.ej. de uno de los Ejemplos 1 a 35
Dosis para un ser humano de 67 kg de peso: de 1 a 500 mg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de La invención.
Claims (31)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto de la fórmula general Io sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque X significa N-R3 ó CH-R4, en que esN — R ' .3 R -<" N_Rß , en que R6, Rß y R7 i> independientemente unos de otros, significan H, alquilo, ddoalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, benzoílo, heteroarilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, trialquilamonioalquilo, daño, alquiloxicarbonilo, arilalquiioxicarbonilo, OH, O-alquilo ó O-arilo, en que los grupos alquilo contienen de 1 a 5 átomos de carbono, los grupos ddoalquilo contienen de 3 a 6 átomos de carbono, los grupos alquenilo contienen (ie 2 a 5 átomos de carbono, Arilo representa feniio, fenilo sustituido con metilo o halógeno (F, Cl, Br, I) o naftilo; o R* y Rß o bien R* y R7 forman en común el gr?po -(CH2)2-, -(OH-Ja-, -(CH^-, -(CH^s-ó -(CH2)2O(CH2)2-; o sonR* NH Arilo R5 R6 - ^ ^ Y v , en que Rß hasta R7 '\ R8son como antes se han definido y R8 significa = H, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o ddoalquiio con 3 a 6 átomos de carbono o R7 + R" forman en común el grupo -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- ó -(CH2)2OCH2)2-; o es, en que Rßes como antes se ha definido;Y significa CH2 ó (CH2)2; z significa O ó H2; Ar es feniio sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces, o es naftilo sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces, [siendo los sustituyentes de los grupos feniio y naftilo, independientemente unos de otros, halógeno (F, Cl, Br, I), OH, alquilo (C,-^), O-alquilo (C.-C,), CF3, OCF3 ó NR9R10 (en que R* y R10, independientemente uno de otro, son H, metilo o acetilo)] o Ar es feniio sustituido con - CH2O- ó -OfCHJjO-; R1 significa fenil-alquilo (C,-C4) o fenil-alcanoílo (C,-C4) o naftil-alquilo (0,-C o naftil-acetilo, en los que el gnjpo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, en que estos sustituyentes, independientemente unos de otros, son halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo (0,-C,), O-alquilo (C,-C4), CF3, OCF3 ó R1^20 (en que R1t y R20, independientemente uno ele otro, son H, metilo o acetilo); y R2 significa H, alquilo (( C), ddoalquilo (( CJ, Ch^COOH, -CH2C(O)NH2, -OH o fenii-alquiio (C,-^).
- 2. Compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque X significa N-R3 ó CH-R4, en que es N— R* -<? N— R" , en que R6, Rß y R7independientemente unos de otros, significan H, alquilo, ddoalquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, benzoílo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, tríalquilamonioalquilo, ciano, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarboniio, OH, O-alquilo ó O-ariio, en que los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono, los grupos ddoalquilo contienen de 3 a 6 átomos de carbono, Arilo representa fenilo o fepilo sustituido con metilo o halógeno (F, Cl, Br, I); o R* y R* o bien Rß y R7 forman en común el grupo -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- ó -(CH2)2O(CH2)2-; o sonNH R3 -i Aillo, en que R6 hasta R7son como antes se han definido y R8 significa = H, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o ddoalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o R7 + R* forman en común el grupo - CH^-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- ó -(CH^OCHJ.,; Y significa CH2 ó (CH^; Z significa O ó H2; Ar es fenilo sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces, [siendo los sustituyentes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, halógeno (F, Cl, Br, I), OH, alquilo (( CJ, O-alquilo (C^-CJ, CF3, OCF3 ó NR9R10 (en que R* y R1*, independientemente uno de otro, son H, metilo o acetilo)] o Ar es feniio sustituido con -OCH^O- ó -OfCH^O-; R1 significa fenil-aiquiio (C1-C ) o fenii-aicanoíio (G,-C4), en los que el gmpo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, en que estos sustituyentes, independientemente unos de otros, son halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo (A-CJ, O-alquilo Í -CJ, CF3, OCF3 ó NR19R20 (en que R19 y R20, independientemente uno de otro, son H, metilo o acetilo); y R2 significa H, alquilo (C C4), ddoalquilo (C3-C6).
- 3. Compuesto según la reivindicadón 1 ó 2, caracterizado porque X significa N-R3 ó CH-R4, en que son/,y R6 hasta R*. Z, Ar, R1y R2 son como se han definido en las reivindicadones 1 ó 2, e es CHj.
- 4. Compuesto según una de las reivindicadones 1 a 3, caracterizado Z es oxo.
- 5. Compuesto seqún una de las reivindicadones 1 a 4, caracterizad perqué Ar es fenilo sin sustituir
- 6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, G^GX ^?TP?^ porque Ar es feniJo mapo-o c -sustJhtirir> cen halógeno.
- 7. Compuesto según la reivindicadón 6, caracterizado perqué Ar es dielíwafepUo
- 8. Compuesto según una de las reivindicadones 1 a 7, carcctarizapb 1 perqué R es fenil-acerilo sustituido.
- 3,4-A(trif1ij^r pEtil)HB?r)il-a etLlo.
- 10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, porque Rr es fenil-eti-Lo sustituidD, en que el grupo fe o está sustituido con 2 sust±tu^pbes, que son ixrler-en tiHitjai-Jile uno de otro (F,CL,Bt,l), alquilo (Cj^) ó CE^.
- 11. Compuesto según la reivindicación 10, ryrrrH=»-i7?r?h perqué los sustLtu^ptES ?el grupo feniJo san CF,, OH, ó F.
- 12. Compuesto según la reivindicadón 11 , caracterizado perqué los as sust±tuyaitES del grupo fenilo son OF_.
- 13. Compuesto seaún una de las reivindicadones 1 a 12, cara±erizaab porgas FT es alquilo (Cj-C^-
- 14. Compuesto según la reivindicadón 13, caracüerizada perqué R es metilo.
- 15. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 y 10 a 14, < nrHi,lH'Í7?rTriB perqué el grupo ,1 R' / N V es
- 16. Compuesto según una de las reivindicadones 1 a 15, 4 porque X es el grupo CR , en el que R« es
- en que R*, R\ R7 y R*, independientemente unos de otros, son H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o ddoalquilo con 3 a 6 átomos de carbono; o R7 y R* forman en común el gmpo (CHJa, (Cl-ya, (CH^ ó (CH^. 17. Compuesto según la reivindicación 16, caracterizada perqué FG y R son
- 7 8 H y R y R fomm en canún el grupo (CH-)». . . 18. Compuesto según ia reivindicadón 16, caradn i rrip perqué R y R H y R y R son ab^Lchexilo.
- 19. Compuesto según una de las reivindicadones 1 a 15, caracteri- 3 zado porque X es el grupo NR , en que es
- -(' i- en que Rß y Rß, independientemente uno de otro, son H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ddoaiquilo con 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con metilo o halógeno (F, Cl, Br, I), bencilo o benzoílo, CN, alquiloxicarbonilo (en que el gmpo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono), benciloxicarbonilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o dialquiiamino (en que los gmpos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono), R7 es H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o R6 y R6 ó R* y R7 en común forman el gmpo (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4 ó (CH2)5; o R* y R7 forman en común el gmpo - CH^-O-ÍCHj^-. 20. Compuesto según la reivindicadón 19, caracterizado porque R6 y R', independientemente uno de otro, son H, alquilo con 1 a 4 átomos ele carbono, ddoalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con metilo o halógeno (F, Cl, Br, I), bendlo o benzoílo; R7 es H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R6 y Rß ó R* y R7 forman en común el gmpo (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4 ó (CH2)5; o Rß y R7 forman en común el gmpo -(CH2)2-O-(CH2)2-. 21. Compuesto según la reivindicadón 20, caracterizado porque
- Rs y R*, independientemente uno de otro, son H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ddohexilo, fenilo, fenilo sustituido con metilo, bendlo o benzoílo; R7 es H o metilo; o R6 y R* forman en común el gmpo (CH^ o R* y R7 forman en común el gmpo (CH^ ó -(CH^-CHCH^-. 22. Compuesto según la reivindicadón 21, caracterizado porque R6 es H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ddohexilo, feniio sustituido con metilo, bendlo o benzoilo; R* es H, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ddohexilo, fenilo, feniio sustituido con metilo o bendio; R7 es H o metilo; o R* y R* forman ep común el gmpo -(CHjJj o R* y R7 forman ep común el gmpo
- -(CH^-CKChy,-.
- 23. Compuesto según la reivindicadón 22, caracterizado porque Rß y Rß, independientemente uno de otro, son H, CH3, CH(CH3)2, fenilo o bencilo, R7 es H ó CH3 o R6 y Rß forman en común el gmpo -CH2CH2 o Rß y R7 forman en común el gmpo -(CH^-O-ÍCH^-.
- 24. Compuesto según la reivindicadón 19, caracterizada parque x es el ?rupoHHN N^N N U H i NH A^N N H
- 25. Compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque es
- 26. Procedimiento para la preparadón de un compuesto de la fórmula general I según una de las reivindicadones 1 a 25, caracterizado porque a) se hace reaccionar una amida de la fórmula generalen el seno de un disolvente inerte en presencia de una base, con una piperidina o piperazina de la fórmula generalN H /; o b) para la preparadón de un compuesto de la fórmula general I, en la que X significa N-R3, en que esN- .3 -(' N-un compuesto de la fórmula general I, en la que R3 significa hidrógeno, se hace reacaonar con ei correspondiente áddo amino-iminometano-sulf ónico, o con la correspondiente carbodiimida o tiourea, y el compuesto así obtenido se aisla en forma libre o en forma de una sal.
- 27. Procedimiento según la reivindicadón 26, caracterizado porque pana la preparadón de un compuesto de la fórmula general I, en la que X significa N-R3, en que esi> un compuesto de la fórmula general I, en la que R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar con el correspondiente áddo amino-iminometano-sulf ónico, o con ia correspondiente carbodiimida o tiourea.
- 28. Procedimiento según la reivindicadón 26, caracterizado porque para la preparadón de un compuesto de la fórmula general I, en la que X significa N-R3, en que es N — R" -(' N— R° ?una amida de la fórmula generalse hace reaccionar con la correspondiente piperazina.
- 29. Procedimiento según ia reivindicadón 26, caracterizado porque para la preparación de un compuesto de ia fórmula general I, en la que X significa CR4, en el que R* esuna amida de la fórmula generalse hace reaccionar con la correspondiente piperidina.
- 30. Preparado farmacéutico que contiene un compuesto según una de las reivindicadones 1 a 25 y vehículos y exdpientes farmacéuticamente aceptables.
- 31. Utilizadón de un compuesto según una de las reivindicadones 1 a 25 para la producción de un preparado farmacéutico destinado a la terapia de enfermedades mediadas por neuroquinina y para la prevendón frente a estas enfermedades.
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