MXPA00004532A - Proceso para la sistesis de analogos de nucleosidos. - Google Patents
Proceso para la sistesis de analogos de nucleosidos.Info
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Abstract
La presente invencion trata de un proceso mejorado para sintetizar nucleosidos con una baja proporcion anomerica (??; el metodo omprende acoplar un haluro de furanosilo protegido y un heterociclo protegido de forma apropiada, en presencia de un disolvente polar nuc1eofilo y una base fuerte.
Description
PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DE NUCLEOSIDOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se encuentra dentro del campo de la química orgánica sintética. En concreto, trata de un proceso mejorado para la síntesis de ß-nucleósidos, o de análogos de ß-nucleósidos, basándose en una reacción de acoplamiento mejorada entre un heterociclo y un haluro de furanosilo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los análogos de nucleósidos son una clase importante de compuestos, que presentan utilidad potencial como tratamiento para una diversidad de enfermedades. Algunos análogos de nucleósidos pueden ser eficaces debido a su capacidad para inhibir la adenosina-quinasa. La adenosina-quinasa cataliza la fosforilación de la adenosina, para producir adenosina 5 '-monofosfato (AMP). La inhibición de la adenosina-quinasa puede aumentar de forma eficaz el nivel extracelular de adenosina en seres humanos, y por tanto potencialmente puede servir como tratamiento de trastornos isquémicos, tales como los accidentes cerebrovasculares, la inflamación, la artritis, los ataques y la epilepsia. Véase la patente de EEUU 5.674.998. Los análogos de nucleósidos también pueden presentar potencial para el tratamiento del dolor crónico. Sin embargo, para llevar a cabo ensayos clínicos para determinar la eficacia clínica de los análogos de nucleósidos, así como para satisfacer la demanda cuando la terapia salga al mercado, resultan necesarias unas cantidades a escala del análogo de nucleósido purificado de interés. Los análogos de nucleósidos que pueden sintetizarse mediante el proceso de esta invención consisten en una furanosa, unida de modo covalente a un heterociclo (B), según se representa en la siguiente fórmula:
Los sustituyentes en la posición C4' del anillo de furanosa, Ri y R2, pueden estar opcional e independientemente sustituidos con grupos tales como alquilo (C-i-Cß) o alquilo (CrC6) sustituido. Si Ri es -CH2-OH y R2 es -H, entonces el azúcar del nucleósido es la ribosa. La furanosa contiene un carbono anomérico (en la posición C1 '). Debido al carbono anomérico, existen dos estereoisómeros, o anómeros, de la furanosa: el anómero a y el anómero ß. Véase, por ejemplo, Streitweiser y Heathcock, 1985, Introduction to Organic Chemistrv, Macmillan. La estereoisomería de la furanosa produce los correspondientes isómeros a y ß del nucleósido. De forma típica, el anómero del ß-nucleósido es el anómero de interés biológico. La síntesis de los ß-nucleósidos y de los análogos de ß- nucleósidos puros ha demostrado ser difícil. Muchos de los esquemas publicados para la síntesis de análogos de nucleósidos dan como resultado mezclas anoméricas a:ß. De forma típica, resulta difícil aislar el anómero ß de estas mezclas a:ß, en especial si se requieren cantidades a escala económica del análogo de ß-nucleósido puro. Para evitar las mezclas indeseables de a:ß-nucleósidos, la técnica ha dado importancia al uso de reactivos de partida que favorecen la producción de los análogos de ß-nucleósidos, frente a los análogos de a-nucleósidos. La técnica anterior puede dividirse en tres categorías: (i) los enfoques que utilizan metales pesados, (ii) los enfoques que utilizan haluros de a-furanosilo, y (iii) el enfoque basado en hidruro de sodio/N, N-dimetilformamida. Los enfoques que utilizan metales pesados emplean un heteroanión acoplado con un metal pesado, como mercurio o plata. Por ejemplo, Lerner pudo utilizar un enfoque con metales pesados para producir rendimientos de 9-(a,ß)-L-eritrofuranosiladenina, en los que el anómero ß predominaba sobre el anómero , en una proporción de casi treinta a uno. Lerner, 1969, Carbohydr. Res., 9, 1-4. En el método de Lerner, un complejo de cloromercuriheterociclo se hace reaccionar con un cloruro de ß-furanosilo, en presencia de un disolvente de hidrocarburo caliente, para producir el análogo de nucleósido. Esta reacción se lleva a cabo mediante la formación de la sal dicloruro mercúrica. Debido a la toxicidad del mercurio, el enfoque de Lerner no resulta óptimo para la síntesis a gran escala de ß-nucleósidos. Sin embargo, resulta bien sabido en la técnica que la plata a menudo puede utilizarse en lugar del mercurio, en reacciones tales como las indicadas por Lerner et al. Por lo tanto, puede evitarse la toxicidad del mercurio. En general, los enfoques que utilizan metales pesados resultan adecuados, pero en la práctica son menos que satisfactorios. Se requieren cantidades estequiométricas de metal pesado, en relación al azúcar o al heterociclo. En las reacciones a escala, el uso de proporciones molares 1 :1 de metal pesado al anión del heterociclo resultan caras, y de forma típica no suministra una solución barata para la síntesis estereoespecífica de análogos de nucleósidos biológicamente activos. Además, en el caso de algunos análogos de nucleósidos de interés, los enfoques con metales pesados a menudo fracasan. Los enfoques que utilizan haluros de a-furanosilo emplean un haluro de a-furanosilo como reactivo de partida. En estos enfoques, se produce una inversión en el centro anomérico del cloruro de a-furanosilo, tras el acoplamiento del furanosilo con el heteroanión. Por ejemplo, Ramasay et al. sintetizó de forma estereoespecífica la ß-7-desazaguanosina, y los análogos de nucleósidos relacionados, utilizando un enfoque con haluros de a-furanosilo. Ramasay eí al., 1987, Tetrahedron Letters, 28, 5107-5110. El método de Ramasay eí al. se ilustra en el esquema (I):
(4) (3)
en el que TBDS representa al í-butildimetilsililo. En el esquema de reacción (I), se generó la sal sódica del heterociclo (2) mediante un tratamiento con hidruro de sodio (NaH) en acetonitrilo, y luego se hizo reaccionar con cloruro de a-furanosilo (1 ), para producir el análogo de ß-nucleósido protegido (3). El análogo de ß-nucleósido protegido (3) entonces se desprotegió, para producir el ß-nucleósido (4). El cloruro de a-furanosilo puede prepararse según los métodos de Wilcox eí al., 1986, Tetrahedron Lett.. 27. 101 1. Al igual que los enfoques con metales pesados, los métodos de haluros de a-furanosilo resultan funcionales, pero no siempre satisfactorios en la práctica. Por ejemplo, estos métodos no siempre pueden modificarse para reacciones a escala, porque el material de partida de haluro de a-furanosilo es típicamente inestable, y se isomeriza con rapidez para producir el isómero ß. Además, el haluro de a-furanosilo es más difícil de formar que el anómero de haluro de ß-furanosilo. Por ejemplo, de modo típico se necesitan unas condiciones de reacción especiales, tales como unas temperaturas bajas, para sintetizar el haluro de a-furanosilo. Por estas razones, se prefieren los enfoques que utilizan un anómero de haluro de ß-furanosilo como reactivo de partida, frente a los enfoques que emplean un haluro de a-furanosilo. El enfoque de hidruro de sodio/N, N-dimetilformamida no implica el uso de metales pesados ni de haluros de a-furanosilo. Kondo eí al., 1986, Tetrahedron, 42, 199-205. Kondo sintetizó una mezcla a:ß de análogos de nucleósidos (8), mediante el acoplamiento de cloruro de ß-furanosilo (5) con el anión del heterociclo de (6), para producir el análogo de ß-nucleósido protegido (7), según el esquema (II):
(IQ (7) Desprotección (8) en el que Tr representa al tritilo, y DMF representa a la N, N-dimetilformamida. El análogo de ß-nucleósido protegido (7) entonces se desprotege utilizando métodos convencionales, para producir el análogo de ß-nucleósido (8). Kondo eí al., descubrieron que el acoplamiento del cluroro de ß-furanosilo (5) con el heterociclo (6), en presencia de hidruro de sodio y DMF, daba como resultado una mezcla 3:1 muy indeseable de análogos de a- y ß-nucleósidos (8). Para mejorar la selectividad anomérica a:ß, Kondo eí al., experimentaron con el uso de NaBr, Nal, MgBr2OEt2 o (n-Bu) Nbr, como aditivos a la reacción (II). Los mejores resultados que Kondo eí al., obtuvieron basándose en estos experimentos fue una mezcla a:ß 1 :2 del análogo de nucleósido (8), cuando la reacción de acoplamiento (II) se llevaba a cabo en presencia de hidruro de sodio, bromuro de sodio en polvo, y DMF. Tal como demostraron Kondo eí al., el enfoque de NaH/DMF en general resulta indeseable para la producción a escala de análogos de ß-nucleósidos, porque el método no suministra de forma selectiva el producto de análogo de ß-nucleósido. En realidad, se forma una mezcla de los anómeros a y ß del producto de análogo de nucleósido. Por tanto, los ß-nucleósidos sintetizados mediante el método de NaH/DMF deben purificarse a partir de la mezcla de análogos de nucleósidos a:ß. Esta etapa de purificación puede resultar particularmente difícil si se desea una síntesis de nucleósidos a gran escala. En resumen, el método de NaH/DMF de Kondo eí al., no resuelve de modo adecuado la necesidad que existe en la técnica de un método barato para sintetizar de forma selectiva ß-nucleósidos y análogos de ß-nucleósidos. Tal como se ha descrito antes, las referencias citadas indican numerosos métodos para preparar análogos de ß-nucleósidos. Cada método, aunque resulta funcional en muchas situaciones, presenta inconveniente. Algunos análogos de nucleósidos no pueden sintetizarse mediante los métodos de la técnica anterior. A menudo, los métodos de la técnica anterior no suministran una selectividad anomérica a:ß muy buena. Muchos de los métodos de la técnica anterior necesitan unos materiales de partida que requieren etapas sintéticas especiales y/o inestables. Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de un método mejorado, que puede adaptarse a escala, para sintetizar de modo selectivo el anómero de ß-nucleósidos y de análogos de nucleósidos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona un método mejorado para preparar análogos de ß-nucleósidos de 2', 3'-O-alqu¡lideno y análogos de ß-nucleósidos. El método en general comprende hacer reaccionar un haluro de 2',3'-alquilidenfuranosilo con un heterociclo protegido de modo apropiado, en un disolvente polar nucleófilo en presencia de una base fuerte, para producir el análogo de nucleósido de 2',3'-O-alquilideno. En una realización preferida, la proporción molar de la base fuerte al heterociclo es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 8:1. El 2', 3'-O-alquilideno entonces puede retirarse, para producir el correspondiente análogo de ß-nucleósido. En general, el haluro de 2', 3'-O-alquilidenfuranosilo presenta la forma estructural:
en la cual: R3 y R se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo (C2-Cß) y (CH2)nQ, en el que n es un número entero de 1 a 6; o R3 y R juntos forman un anillo de 3 a 6 carbonos, en el cual el anillo contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con uno o más Q; Rs y RT se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste de hidrógeno, Q, alquilo (C?-C6) y alquilo (CrC6) sustituido con uno o más Q; Q se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -NO2, -N3, -CN, -SR7, -CX3) -CF3, -X, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7R7, -NH-SO2-R7, y -SO2R7; X es halógeno; Y es cloro o bromo; y Cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C-i-Cß), alquenilo (C2-C6), arilo (C5-C2o), arilo (C5-C2o) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituidos, o R7 es un grupo protector. Preferiblemente, R3 y R4 son hidrógeno. El heterociclo es en general cualquier heterociclo que contenga un anillo de nitrógeno, capaz de formar un enlace covalente con el carbono anomérico de una furanosa o un análogo de la furanosa. En una realización preferida, el heterociclo tiene la fórmula estructural:
en la cual: cada Rß se selecciona de independientemente entre el grupo que consiste en Q, alquilo (C Cß), alquilo (CrC6) sustituido con uno o más Q, arilo (C5-C2o), arilo (C5-C20) sustituido con uno o más Q, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5- 20 eslabones sustituido con uno más Q, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido con uno o más Q, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido con uno o más Q; y Q es como se ha definido previamente. En una realización preferida, la base fuerte es el í-butóxido de sodio o í-butóxido de potasio. En otra realización preferida, el disolvente polar es un disolvente polar nucleófilo, seleccionado entre el grupo que consiste en DMSO, o DMSO mezclado con DMF, acetonitrilo, tetrahidrofurano o metil í-butil éter.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Tal como se utiliza en la presente, las siguientes expresiones poseen los siguientes significados: "Alquilo" hace referencia a una cadena lineal o ramificada saturada, o un radical de hidrocarburo cíclico. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a éstos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, í-butilo, ciclobutilo, pentilo, isopentilo, ciclopentilo, hexilo, ciciohexilo y similares. En las realizaciones preferidas, los grupos alquilo son alquilo (C-i-Cs), más preferiblemente alquilo (C?-C6), y lo más preferible alquilo (C C3). "Alquilo sustituido" hace referencia a un radical alquílico, en el que uno o más átomos de hidrógeno están cada uno independientemente reemplazados por otro sustituyente. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a éstos, -X, -SR, -CN, -NO2, -NRR, -OR, -CX3, -CF3> -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NRR)=NR, -C(O)NROR, -C(NRR)=NOR, -NR-C(O)R, -NR-C(O)-NRR, -NR-C(O)-OR, o -NR-SO2-R, en los que X es halógeno, y cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (CrC6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-Ce), -arilo (C5-C20), -arilo (C5- C20) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido, según se ha definido en la presente. "Alquenilo" hace referencia a una cadena lineal o ramificada
¡nsaturada, o a un radical de hidrocarburo cíclico que presenta al menos un doble enlace carbono-carbono. El radical puede estar en la configuración cis o trans, alrededor del (los) doble(s) enlace(s). Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a éstos, etenilo, vinilideno, propenilo, propilideno, isopropenilo, isopropilideno, butenilo, butenilideno, isobutenilo, í-butilo, ciclobutilo, pentilo, isopentilo, íerc-butenilo, ciclobutenilo, pentenilo, isopentenilo, ciclopentenilo, hexenilo, ciciohexenilo y similares. En las realizaciones preferidas, el grupo alquenilo es (C2-C6), más preferiblemente alquenilo (C2-Ce), y lo más preferible alquenilo (C2-C3). "Alquenilo sustituido" hace referencia a un radical alquenílico, en el que uno o más átomos de hidrógeno están cada uno independientemente reemplazados por otro sustituyente. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a éstos, -X, -SR, -CN, -NO2, -NRR, -OR, -CX3, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NRR)=NR, -C(O)NROR, -C(NRR)=NOR, -NR-C(O)R, -NR-C(O)-NRR, -NR-C(O)-OR, o -NR-SO2-R, en los que X es halógeno, y cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C-i-Ce), -alquenilo (C2-Ce), -alquinilo (C2-C6), -arilo (C5-C2o), -arilo (C5-C20) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido, según se ha definido en la presente. "Alquinilo" hace referencia a una cadena lineal o ramificada insaturada, o a un radical de hidrocarburo cíclico que presenta el menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a éstos, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y similares. En las realizaciones preferidas, el grupo alquinilo es alquinilo (C2-Cs), más preferiblemente alquinilo (C2-Ce), y lo más preferible alquilo (C2-C3). "Alquinilo sustituido" hace referencia a un radical alquinílico, en el que uno o más átomos de hidrógeno están cada uno independientemente reemplazados por otro sustituyente. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a éstos, -X, -SR, -CN, -NO2, -NRR, -OR, -CX3, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NRR)=NR, -C(O)NROR, -C(NRR)=NOR, -NR-C(O)R, -NR-C(O)-NRR, -NR-C(O)-OR, o -NR-SO2-R, en los que X es halógeno, y cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo (CrCe), -alquenilo (C2-Ce), -alquinilo -arilo (C5-C2o), -arilo (C5-C2o) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido, según se ha definido en la presente. "Arilo" hace referencia a un radical de hidrocarburo cíclico insaturado que presenta un sistema de electrones p conjugados. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitarse a éstos, penta-2,4-dienilo, fenilo, naftilo, aceantrililo, acenaftilo, antracilo, azulenilo, crisenilo, indacenilo, indanilo, ovalenilo, perilenilo, fenantrenilo, fenalenilo, picenilo, pirenilo, pirantrenilo, rubicenilo y similares. En las realizaciones preferidas, el grupo arilo es arilo (C5-C2o), más preferiblemente arilo (C5-C10), y lo más preferible fenilo. "Arilo sustituido" hace referencia a un radical arílico, en el que uno o más átomos de hidrógeno están cada uno independientemente reemplazados por otro sustituyente. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a éstos, -X, -SR, -CN, -NO2, -NRR, -OR, -CX3, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(0)NRR, -C(NRR)=NR, -C(O)NROR, -C(NRR)=NOR, -NR-C(O)R, -NR-C(O)-NRR, -NR-C(O)-OR, o -NR-SO2-R, en los que X es halógeno, y cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (CrCe;), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -arilo (C5-C2o), -arilo (C5-C20) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido, según se ha definido en la presente. "Alcarilo" se hace referencia a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal, en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos al carbono terminal está reemplazado por un resto arilo. Alcarilo también hace referencia a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena ramificada, en el que uno de los átomos de hidrógeno unido al carbono terminal están reemplazado por un resto arilo. Los grupos alcarilo típicos incluyen, pero sin limitarse a éstos, bencilo, bencilideno, bencilidino, bencenbencilo, naftalenbencilo y similares. En las realizaciones preferidas, el grupo alcarilo es alcarilo es alcarilo es decir, el resto alquilo, alquenilo o alqunilo del grupo alcarilo es (CrCß) y el resto arilo es (C5-C20). En las realizaciones particulares preferidas, el grupo alcarilo es alcarilo (C6-C13), es decir, el resto alquilo, alquenilo o alquinilo del grupo alcarilo es (CrC3) y el resto arilo es
"Alcarilo sustituido" hace referencia a un radical alcarílico, en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto arilo están cada uno independientemente reemplazados por otro sustituyentes. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a éstos, -X, -SR, -CN, -NO2, -NRR, -OR, -CX3, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NRR=NR, -C(O)NROR, -C(NRR)=NOR, -NR-C(O)R, -NR-C(O)-NRR, -NR-C(O)-OR, o -NR-SO2-R, en los que X es halógeno, y cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (CrCß), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-Cd), -arilo (C5-C2o), -arilo (Cs-C2o) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido, según se ha definido en la presente. "Heteroarilo" hace referencia a un resto arilo en el que uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por otro átomo, como N, P, O, S, As, Ge, Se, Si, Te, etc. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero sin limitarse a éstos, acridarsina, acridina, arsantridina, arsindol, arsindolina, benzodioxol, benzotriadiazol, carbozol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, (1 ,3)-benzodioxol, oxindol, azaindol, isoindol, isofosfoindol, isofosfinolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, fosfoindol, fosfinolina, ftalazina, piaztiol, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, pir¡4dina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinoleína, quinolizina, quinoxalina, selenofeno, telurofeno, tiazopirrolizina, tiofeno y xanteno. En las realizaciones preferidas, el grupo heteroarilo de 5-10 heteroarilo de 5-20 eslabones, siendo el heteroarilo de 5-10 eslabones especialmente preferido. "Heteroarilo sustituido" hace referencia a un radical heteroarílico, en el que uno o más átomos de hidrógeno están cada uno independientemente reemplazados por otro sustituyente. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a éstos, -X, -SR, -CN, -NO2, -NRR, -OR, -CX3, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NRR)=NR, -C(O)NROR, -C(NRR)=NOR, -NR-C(O)R, -NR-C(O)-NRR, -NR-C(O)-OR, o -NR-SO2-R, en los que X es halógeno, y cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (CrCß), -alquenilo (C2-Ce), -alquinilo (C2-Ce), -arilo (C5-C20), -arilo (C5-C20) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido, según se ha definido en la presente.
"Alquilheteroarilo" hace referencia a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada, en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos al carbono terminal está reemplazado por un resto heteroarilo. E-n las realizaciones preferidas, el grupo alquilheteroarilo es un alquilheteroarilo de 6-25 eslabones, es decir, el resto alquilo, alquenilo o alquinilo del alquilheteroarilo es (CrCß) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 eslabones. En las realizaciones particularmente preferidas, el alquilheteroarilo es un alquilheteroarilo de 6-13 eslabones, es decir, el resto alquilo, alquenilo o alquinilo del grupo alcarilo es (C1-C3) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 eslabones. "Alquilheteroarilo sustituido" hace referencia a un radical alquilheteroarílico, en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto heteroarilo están cada uno independientemente reemplazados por otro sustituyente. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a éstos, -X, -SR, -CN, -N02, -NRR, -OR, -CX3, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NRR)=NR, -C(O)NROR, -C(NRR)=NOR, -NR-C(O)R, -NR-C(O)-NRR, -NR-C(O)-OR, o -NR-SO2-R, en los que X es halógeno, y cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (CrCß), -alquenilo (Cz-Cß), -alquinilo (C2-Ce), -arilo (C5-C20), -arilo (C5-C2o) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C2ß) sustituido, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido, según se ha definido en la presente.
El "grupo protector de hidroxilo" incluye, pero no se limita a éstos, un grupo que convierte un hidroxilo en un éter o éster. Los éteres representativos formados mediante los grupos protectores de hidroxilo incluyen metil éter, metoximetil éter, metiltiometil éter, 2-metoxietoximetil éter, bis(2-cloroetoxi)metil éter, tetrahidropiranil éter, tetrahidrotiopiranil éter, 4-metoxitetrahidropiranil éter, 4-metoxitetrahidrotiopiranil éter, tetrahidrofuranil éter, tetrahidrotiofuranil éter, 1-etoxietil éter, 1 -metil-1 -metoxietil éter, 2-(fenilselenil)etil éter, í-butil éter, alil éter, bencil éter, o-nitrobencilo éter, trifenilmetil éter, a-naftildifenilmetil éter, p-metoxifenildifenilmetil éter, 9-(9-fenil-10-oxo)antril éter, trimetilsilil éter, ¡sopropildimetilsilil éter, í-butildimetilsilil éter, í-butildifenilsilil éter, tribencilsilil éter, triisopropilsilil éter, p-metoxibencil éter, 3,4-dimetoxibencil éter, o-nitrobencil éter, p-nitrobencil éter, p-halobencil éter, 2,6-diclorobencil éter, p-cianobencil éter, p-fenilbencil éter, 2- y 4-picolil éter, 3-metil-2-picolil ?/-óxido éter, difenilmetil éter, trifenilmetil éter, derivados de trifenilmetil éteres, p-metoxifenildifenilmetil éter, di(p-metoxifenil) éter, fenilmetil éter, tri(p-metoxifenil) metil éter, 9-antril éter, 9-(9-fenil)xantenil éter, 9-(9-fenil-10-oxo)antril éter, 1 ,3-benzoditional-2-il éter, benzisotiazolil S,S-dióxido éter, trimetilsilil éter, trietilsilil éter, triisopropilsilil éter, dimetilisopropilsilil éter, dietilisopropilsilil éter, dimetilhexilsilil éter, í-butildimetilsilil éter, í-butildifenilsilil éter, tribencilsilil éter, tri-p-xililsilil éter, trifenilsilil éter, difenilmetilsilil éter y í-butilmetoxifenilsilil éter. Los esteres representativos formados mediante los grupos protectores de hidroxilo incluyen éster acetato, éster tricloroacetato, éster fenoxiacetato, éster isobutirato, éster pivaloato, éster adamantoato, éster benzoato, éster 2,4,5-tri meti I benzoato, esteres carbonato, éster ?/-fenilcarbamato, éster nitrato y éster 2,4-dinitrofenilsulfenato. Véase, por ejemplo, Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991 , John Wiley & Sons, Nueva York. "Halógeno", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye cloro, flúor, bromo y yodo. La presente invención proporciona un proceso mejorado para el acoplamiento de azúcares con heterociclos, para formar de modo estereoselectivo ß-nucleósidos y/o análogos de ß-nucleósidos. En el método de la presente invención, los ß-nucleósidos o los análogos de ß-nucleósidos se sintetizan selectivamente mediante el acoplamiento de un heterociclo con un haluro de furanosilo, en un disolvente polar nucleófilo en presencia de una base fuerte. La reacción de acoplamiento de la presente invención resulta ventajosa porque no se necesita el haluro de a-furanosilo, y la reacción produce la formación de nucleósidos y de análogos de nucleósidos con una elevada selectividad ß. Debido a que los reactivos utilizados en los métodos de la presente invención son estables y no se usan metales pesados, el método puede ajustarse a escala de forma conveniente, para suministrar los análogos de ß-nucleósidos de interés en cantidades de kilogramos. El método de la presente invención se representa mediante el esquema de reacción (lll): (9) (11) (lll) en el que: R3 y R se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo (C2-Ce) y (CH2)nQ, en el que n es un número entero de 1 a 6; o R3 y R juntos forman un anillo de 3 a 6 carbonos, en el cual el anillo contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con uno o más Q; R5 y Re se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, Q, alquilo (CrCß) y alquilo (CrCß) sustituido con uno o más Q; Q se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -NO2, -N3, -CN, -SR7, -CX3, -CF3, -X, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7R7, -NH-SO2-R7> y -SO2R7; cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (CrCß), alquenilo (C2-Ce), arilo (C5-C2o), arilo (C5-C20) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, o R es grupo protector;
X es halógeno; Y es cloro o bromo; y B es un heterociclo que posee un anillo de nitrógeno capaz de formar un enlace covalente con el carbono anomérico de una furanosa o un análogo de la furanosa. En una realización preferida, R3 y R son cada uno hidrógeno. E n otra realización preferida, R3 es -CH2OR y R4 es H, o R3 es H y R4 es -CH2OR , en el que R7 es un grupo protector. En otra realización preferida, R5 y Re son cada uno metilo. En otra realización preferida, el haluro de 2', 3'-O-alquilidenfuranosilo es cloruro de 2, 3-O-isopropilidin-ß-D-eritrofuranosilo. El haluro de furanosilo (9) puede ser una mezcla de haluro de a/ß-furanosilo, o haluro de ß-furanosilo puro. Por tanto, la reacción (lll) no necesita ningún haluro de a-furanosilo. Sin limitarse a ninguna teoría concreta, se cree que si se utiliza una mezcla de haluro de a/ß-furanosilo (9), el ánomero a se convierte en el ánomero ß antes de reaccionar con el heteroanión en la reacción (lll). Con independencia de si se utiliza en la reacción (lll) una mezcla de haluro de a/ß-furanosilo, un haluro de a-furanosilo o un haluro de ß-furanosilo, la base de heteroanión (B) será trans con respecto al 2', 3'-O-alquilideno en los compuestos (11 ) sintetizados utilizando la reacción (lll). Los análogos de ß-nucleósidos de 2', 3'-O-alquilideno (11 ) pueden desprotegerse para formar los correspondientes análogos de ß- nucleósidos, mediante medios convencionales. Por ejemplo, pueden ser desprotegidos disolviendo los análogos de ß-nucleósidos de 2', 3'-O-alquilideno (11 ) en un disolvente hidroxílico, en presencia de un ácido según el esquema de reacción (IV), y como se detalla más a fondo a continuación y en los ejemplos.
(1 1 ) (12)
(IV)
En la técnica se conocen otros métodos de desprotección adecuados. Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 1991 , John Wiley & Sons, Nueva York. Tal como se utiliza en la presente, el sistema de numeración del anillo furanosilo es convencional y es el siguiente:
en el que C1' se define como el carbono anomérico. Por tanto, las expresiones "ß-nucleósido" y "análogo de ß-nucleósido", tal como se utilizan en la presente, hacen referencia a compuestos de fórmula (12), en los que la estereoquímica del carbono anomérico C1' es ß. Además, las expresiones "ß-nucleósido de 2', 3'-O-alquilideno" y "análogo de ß-nucleósido de 2', 3'-O-alquilideno", tal como se utilizan en la presente, hacen referencia a compuestos de fórmula (12), en los cuales la estereoquímica del carbono anómerico C1' es ß. Además, todos los "análogos de nucleósidos" a los que se hace referencia en la presente incluyen los "nucleósidos", y todos los "análogos de ß-nucleósidos de 2', 3'-O-alquilideno" a los que se hace referencia en la presente incluyen los " ß-nucleósidos de 2', 3'-O-alquilideno". Los heterociclos dentro del alcance de la presente invención incluyen todos los heterociclos utilizados en la síntesis de nucleósidos o de análogos de nucleósidos. Todos estos heterociclos contienen un anillo NH que es capaz de formar un enlace covalente con el carbono C1' anomérico de la furanosa (9). Este anillo NH se denomina en la presente "candidato NH". Por tanto, los heterociclos de la presente ¡nvención incluyen, pero no se limitan a éstos, pirimidinas como citosina, timina y uracilo, purinas como adenina, guanina, cafeína y teobromina, pirrolopirimidinas, pirrolopirimidin-4-onas, pirazolopirimidinas y 3-haloalopurinoles. Véase, por ejemplo, la patente de EEUU 5.674.998; Ramasay eí al., supra, Kondo eí al ,. supra, y Cottam eí al., supra. Otros ejemplos de heterociclos dentro del alcance de la presente invención se describen en Fasman, 1980, Biochemistry and Molecular Bioloqy, CRC Press. Además, las patentes de EEUU 5.852.027, 5.840.743, 5.873.871 , 5.830.881 , 5.808.147, 5.763.596, 5.747.473, 5.744.596, 5.726.174, 5.693.771 , 5.605.903, 5.246.931 , 5.110.926, 4.859.677 y 4.751.292 suministran varios ejemplos de análogos de neucleósidos representativos, y sus correspondientes heterociclos, que se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En general, se prefieren los heterociclos en los cuales el candidato NH se encuentra en un anillo aromático de cinco eslabones. Por consiguiente, se prefieren los heterociclos como las pirrolopirimidinas, las pirrolopirimidin-4-onas, las pirazolopirimidinas y las purinas. Más preferiblemente, el heterociclo es una pirrólo (2,3-d) pirimidina, una pirrólo (2,3-d) pirimidin -4-ona, o una pirazol (3,4-d) pirimidina. En una realización preferida, el heterociclo presenta la fórmula estructural:
en la cual Re, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en Q, alquilo (CrCß), alquilo (CrCß) sustituido con uno o más Q, arilo (C5-C20), arilo (C5-C20), sustituido con uno o más Q, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido con uno o más Q, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido con uno o más Q, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido con uno o más Q; y
Q es como se ha definido previamente. En otra realización preferida, el heterociclo posee la fórmula estructural:
en el cual: R9, R10 R-11, R12, R13, R , R15, R16, R17 y Ris se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en Q, alquilo (CrCß), alquilo (CrCe) sustituido con uno o más Q, arilo (C5-Q20), arilo (C5-C20) sustituido con uno o más Q, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido con uno o más Q, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido con uno o más Q, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido con uno o más Q; y Q es como se ha definido previamente. En una realización preferida , Rg, R-io Ru, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 y -OCH3; y Ru, R15, R16, R? y Ríe son cada uno hidrógeno. En otra realización preferida, R-n es flúor y Rg, R10, R12 y R13 son cada uno hidrógeno. En otra realización preferida, el heterociclo es 5-fenil-4-N-(4-fluorofenil) aminopirrol(2,3-d)pirimidina. Algunos heterociclos y azúcares de la presente invención requieren la adición de uno o más grupos protectores antes de la reacción de acoplamiento (lll). Por ejemplo, los oxígenos de amida y los grupos hidroxilo pueden requerir protección. Los grupos protectores adecuados son aquellos resistentes a la escisión bajo las fuertes condiciones básicas de la reacción de acoplamiento (lll). En los azúcares de la presente invención, se utiliza un alquilideno para proteger a los hidroxilos C2' y C3', formando un éter de ambos hidroxilos. Otros hidroxilos presentes en el azúcar o el heterociclo puede protegerse por medios convencionales, que incluyen convertir los hidroxilos a éteres o esteres utilizando grupos protectores de hidroxilo convencionales. El grupo protector real utilizado para proteger los hidroxilos concretos depende en gran medida de la naturaleza exacta del azúcar y del heterociclo que se van a acoplar. Si un hidroxilo se protege convirtiéndolo en un éter o en un éster, existen varios tipos diferentes de éteres o esteres que pueden formarse. Véase, por ejemplo, la definición de "grupo protector de hidroxilo" indicada con anterioridad, Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, supra. El método utilizado para proteger las amidas depende en gran medida de la naturaleza exacta del heterociclo y del azúcar que se van a acoplar. Las amidas pueden protegerse mediante N- o O-alquilación. En algunos casos, pueden utilizarse grupos protectores de amida convencionales que incluyen, pero no se limitan a éstos, grupos sililo, fosfinotioílo, 2-nitrofenilo, cianoetilo o nitrofeniletilo. Véase, por ejemplo, Daskalov eí al., 1981. Bull. Chem. Soc. Japan, 54, 3076; Jones eí al., 1981 , Tetrahedron Lett., 22, 4755; Gaffeney y Jones, 1982, Tetrahedron Lett., 23, 2257; Trichtinger eí al., 1983, Tetirahedron Lett., 24,211. Dependiendo de los sustituyentes unidos al heterociclo y a la funcionalidad exacta de R3 y R4 del azúcar, pueden resultar necesarios otros grupos protectores. Estos grupos protectores son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, en Greene y Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 1991 , John Wiley & Sons, Nueva York, se encuentra una selección extensa de grupos protectores de bases estables. Cuando termina la reacción de acoplamiento (lll), se eliminan los grupos protectores. El grupo alquilideno que protege a lo hidroxilos C2 y C3 del furanosilo durante la reacción (lll) se elimina bajo condiciones acidas, en presencia de un disolvente hidroxílico. Los ácidos adecuados para esta etapa de desprotección incluyen cualquier ácido que sea lo bastante fuerte para catalizar la retirada del grupo alquilideno, incluyendo, pero sin limitarse a éstos, HCL, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético. Los disolventes hidroxílicos adecuados incluyen los halcoholes y el agua. Los grupos protectores de hidroxilo unidos a éteres pueden eliminarse utilizando condiciones acidas suaves, para producir el hidroxilo libre. Véase, por ejemplo, Gait, 1984, Oliqonucleotide Svnthesis, supra. Las amidas exocíclicas protegidas con acilo se desacilan de forma típica mediante la adición de amoniaco concentrado. Véase, por ejemplo, Gait, 1984, Oliqonucleotide Svnthesis, supra. Otros métodos de desprotección resultan conocidos para los expertos en la técnica. Los métodos de desprotección representativos pueden encontrarse en Greene & Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. supra. Los carbonos C2' y C3' del haluro de furanosilo se unen mediante un alquilideno, para formar un anillo de cinco eslabones, según la fórmula estructural (9):
(9) en la que R3, R4, R5, Re y Y son como se han definido previamente.
En una realización preferida, R5 y Re son metilo, y por tanto, el alquilideno es ¡sopropilideno. El esquema de reacción (lll) no depende de la estereoquímica absoluta del anillo de cinco eslabones de fórmula (8). Un experto en la técnica advertirá que el átomo de carbono al cual se encuentran unidos R5 y Rß es un centro quiral, si R5 y R6 son diferentes. El esquema de reacción (lll) no depende de la quiralidad de su centro. Además, la quiralidad de este centro se conserva durante el esquema de reacción (lll), y por consiguiente, la estereoquímica de este centro quiral se conservará en el correspondiente análogo de nucleósido de ß-2', 3'-0-alquilideno (11 ). Con el fin de llevar a cabo reacción específica del anómero representada en el esquema (lll), deben utilizarse disolventes polares nucleófilos. Sin querer estar limitados por ninguna teoría concreta, se cree que se necesita el disolvente polar nucleófilo porque está implicado en el mecanismo de reacción del esquema de reacción (lll). Los disolventes polares nucleófilos adecuados incluyen cualquiera que permita la disolución del heterociclo, los sustratos de azúcar y la base fuerte, incluyendo, pero sin limitarse a éstos, N, N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetiisulfóxido (DMSO) y mezclas de los mismos. En una realización preferida, esta mezcla es una mezcla de DMSO:disolvente. De forma inesperada, se han descubierto que el DMSO y las mezclas de DMSO:disolvente actúan mucho mejor que otros disolventes polares nucleófilos. Por tanto, el disolvente polar nucleófilo es preferiblemente DMSO o una mezcla de DMSO:disolvente. El uso de una mezcla de DMSO:disolvente, en lugar de DMSO, no produce ninguna mejora mensurable en la selectividad a:ß de la reacción. Sin embargo, el uso de una mezcla de DMSO:disolvente, en lugar de DMSO, dependiendo de los sustratos utilizados, pueden mejorar la eficacia de la reacción (lll). Si se utiliza una mezcla de DMSO:disolvente, es preferible que se emplee DMF, acetonitrilo, THF y/o metil í-butil éter (MTBE), para formular la mezcla de DMSO:disolvente. Se espera que pueda utilizarse cualquier proporción de DMSO con relación al disolvente, para formular la mezcla de DMSO:disolvente, siempre que en la mezcla de DMSO:disolvente se encuentre una cantidad apreciable de DMSO, es decir, al menos aproximadamente DMSO al 15% (en volumen) frente al volumen total, tal como por ejemplo DMSO aproximadamente al 25% (en volumen). Esta mezcla de DMSO:disolvente pueden incluir 1 parte de DMSO mezclada con 0 a 3 partes de una disolución, que comprende uno o más disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en DMF, acetonitrilo, THF y MTBE. Por tanto, por ejemplo una mezcla de DMSO:disolvente que consiste en 1 parte de DMSO frente a 3 partes de MTBE, resulta adecuada para llevar a cabo el esquema de reacción (lll). El cuadro 1 indica algunos disolventes polares nucleófilos ilustrativos de la presente invención.
CUADRO 1
Ejemplos de disolventes polares nucleófilos adecuados para el esquema de reacción (lll)
Disolvente DMSO al 100% DMF al 100% Acetonitrilo al 100% THF al 100% DMSO: acetonitrilo 1 :1 DMSO: THF 1:1 DMSO: MTBE 1:1 DMSO: MTBE 1:3
En el esquema de reacción (lll) se toleran cantidades traza de agua. Sin embargo, se ha descubierto que la presencia de una parte de agua en dos partes de sustrato de azúcar perjudica en gran medida la reacción de acoplamiento. Por tanto, los disolventes nucleófilos polares son preferiblemente anhidros, y la reacción se lleva a cabo preferiblemente bajo condiciones anhidras, en especial cuando se utilizan disolventes higroscópicos. Debido a que se prefieren condiciones anhidras, la reacción se
lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte, tal como helio, nitrógeno o argón.
En una realización preferida, el método de la presente invención se lleva a cabo cuando el haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo es el cloruro
de 2,3-O-isopropiliden-ß-D-eritrofuranosilo; el heterociclo protegido de forma
apropiada es la 5-fenil-4-?/-(4-fluorofenil)aminopirrolo(2,3-c/)pirimidina; y el disolvente polar nucleófilo es DMSO.
,?.
El acoplamiento del haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo con el heterociclo se lleva a cabo en presencia de una base fuerte. La base fuerte provoca la anionización de los nitrógenos del anillo que son capaces de formar aniones. El haluro de furanosilo reacciona con el nitrógeno del anillo anionizado, dando como resultado la alquilación del nitrógeno del anillo por el furanosilo. Si sólo existe un nitrógeno del anillo anionizado en el heterociclo, sólo se formará un heterociclo alquilado. Si el heterociclo contiene dos nitrógenos del anillo que son capaces de ser anionizados por la base fuerte, se formará una mezcla de aniones de heterociclos, en la cual algunos de los heterociclos se anionizan en el primer nitrógeno del anillo, y algunos de los heterociclos se anionizan en el segundo nitrógeno del anillo. Esta mezcla de aniones de heterociclos dará como resultado una mezcla correspondiente de productos de heterociclos alquilados. Si el heterociclo contiene más de dos aminas del anillo, pueden formarse mezclas más complejas de productos de heterociclos alquilados. Debido a que cada producto alquilado en la mezcla representa el acoplamiento del azúcar a un nitrógeno diferente del heterociclo, los productos alquilados presentarán propiedades químicas distintas. Por tanto, aunque se formen formas heterocíclicas alquiladas indeseadas, pueden separarse de forma típica del análogo de nucleósido deseado utilizando métodos de purificación convencionales, tal como la extracción con ácidos. Sin embargo, resulta deseable minimizar los productos alquilados indeseados, con el fin de conservar el haluro de furanosilo y los reactivos de partida heterocíclicos.
La formación de productos heterocíclicos alquilados indeseados se minimiza mediante la optimización de la cantidad de heterociclo que forma un anión en el nitrógeno deseado del heterociclo. Por ejemplo, cuando 5-fenil-4-?/-(4-fluorofen¡l)am¡nopirrolo(2,3- )p¡r¡m¡dina se mezcla con una base fuerte, se forma un anión que resuena entre el nitrógeno uno y siete del anillo. La alquilación del nitrógeno siete (N7-alquilación) genera el nucleósido deseado, mientras que la alquilación del nitrógeno uno (N1 -alquilación) da como resultado un producto secundario ¡ndeseado. De forma sorprendente, se ha descubierto que utilizando í-butóxido de sodio o í-butóxido de potasio, la cantidad de N7-alquilación con respecto a la N1 -alquilación puede optimizarse. Por consiguiente, como se describe en el ejemplo 2 que aparece a continuación, puede generarse una mezcla 3:1 de heterociclos N7- frente a N1 -alquilados, utilizando í-butóxido de sodio. Debido a que el heterociclo N1-alquilado es más básico que el heterociclo N7-alquilado, el heterociclo N1-alquilado puede retirarse con facilidad de la mezcla de heterociclos N7:N1 alquilados mediante extracción con ácidos. Cualquier base fuerte que es capaz de formar el anión de un heterociclo que contiene un anillo NH se encuentra dentro del alcance de la invención. Las bases adecuadas en general incluyen hidróxidos alcalinos, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, alcóxidos (C4-C10) alcalinos, como í-butóxido alcalino y í-pentóxido alcalino (amilato alcalino), así como hidruros alcalinos. En algunos casos, un hidróxido alcalino-térreo como Mg(OH)2 o Ca(OH)2 puede llevar a cabo el esquema de reacción (lll) hasta un grado limitado. Sin embargo, se espera que las bases alcalino-térreas en general no actúen muy bien. Aunque las bases fuertes de la presente invención son en general bases de metales alcalinos, se espera que, entre los álcalis, el litio no actúe bien debido a sus propiedades físicas. Preferiblemente, la base fuerte es un hidruro alcalino o í-butóxido alcalino. Más preferiblemente, la base fuerte es hidruro de sodio, hidruro de potasio, í-butóxido de sodio, í-pentóxido de sodio, í-butóxido de potasio o í-pentóxido de potasio. Más preferiblemente, la base fuerte es í-butóxido de sodio o í-butóxido de potasio. Lo más preferible es que la base fuerte sea í-butóxido de sodio. Kondo eí al., supra, indican un método para sintetizar análogos de nucleósidos, que utiliza la base fuerte, hidruro de sodio, y el disolvente polar, DMF. Sin embargo, Kondo eí al., no pudieron sintetizar nucleósidos que presentase una baja proporción a:ß. Para resolver este problema de selectividad, Kondo eí al., intentaron utilizar una diversidad de sales como aditivos. Sin embargo, incluso después de numerosos intentos para mejorar la selectividad anomérica, sólo fueron capaces de lograr una proporción a:ß de producto nucleósido de 1 :2, utilizando su enfoque de hidruro de sodio/DMF. Los métodos de la presente invención proporcionan unas proporciones a:ß mucho mejores (es decir, menores) de producto nucleósido, que Kondo eí al. En el caso de la síntesis de 4-?/-(4-fluorofenil)am¡no-5-fenil-1-(ß-D-eritrofuranosil)p¡rrolo(2,3-d)pirimid¡na (el compuesto del título del ejemplo 4 a continuación), utilizando DMSO y í-butóxido de sodio, la proporción a:ß del producto de nucleósido fue menor que 1 :100. Dependiendo del azúcar y del sustrato de heteroanión concretos utilizados, los métodos de la presente invención pueden suministrar proporciones a:ß de producto de nucleósido aún mejores. Los métodos de la presente invención demuestran que la combinación de hidruro de sodio y DMF utilizada por Kondo eí al., no resulta adecuada. En general, los métodos de la presente ¡nvención producirán una proporción a:ß mejor (es decir, menor) del producto de nucleósido que Kondo eí al., independientemente del azúcar y del sustrato de heteroanión utilizado. De forma habitual, la proporción molar de la base fuerte al heterociclo se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 8:1. Se ha determinado que resulta necesaria una proporción molar de base fuerte al heterociclo de al menos aproximadamente 1 :1 , para que la reacción (lll) se lleve a cabo de forma eficaz. Si se utiliza una proporción molar de base fuerte al heterociclo menor que aproximadamente 1 :1 , se formará una pequeña cantidad de análogo de nucleósido. Sin embargo, la reacción (lll) terminará prematuramente, y esto provoca el gasto de una cantidad sustancial de reactivos. Para evitarlo, de forma típica se utiliza una proporción molar de base fuerte al heterociclo desde aproximadamente 2:1 a 4:1. El esquema de reacción (lll) se ha llevado a cabo en general a temperatura ambiente (desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C). Se ha descubierto que unas temperaturas elevadas, como desde aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C, no producen ningún impacto beneficioso sobre el rendimiento de la reacción (lll), ni sobre la proporción a:ß del producto de nucleósido o de análogo de nucleósido. La reacción (lll) no es dependiente de la proporción molar de haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo al heterociclo. Puede utilizarse una proporción molar de haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo al heterociclo desde aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 3:1 , y de forma típica se ha utilizado una proporción molar desde 3:2 a 2:1. Preferiblemente, la proporción molar de haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo al heterociclo es aproximadamente 3:2. La reacción (lll) puede ajustarse a escala sin pérdida de rendimiento. Por ejemplo, la reacción (lll) se ha completado con éxito utilizando cantidades de gramos (ejemplo 2 a continuación), y cantidades de kilogramo (ejemplo 3 a continuación) de haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo y heterociclo. La proporción a:ß de análogos de nucleósidos producida utilizando los métodos de la presente ¡nvención es en general significativamente mejor (es decir, menor), que la producida por las reacciones de la técnica anterior. Por ejemplo, en el ejemplo 2, la proporción a:ß es menor que 1 :100. Esta proporción es una estimación prudente, porque la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) del producto final no detectó ningún producto de a-nucleósido. En realidad, la proporción a:ß puede ser significativamente menor que 1 :100. El tiempo necesario para completar la reacción (lll) depende de la base fuerte, y del haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo y del heterociclo concretos utilizados. Sin embargo, en general se ha apreciado que la reacción (lll) se completó en aproximadamente dos horas. En el caso de la 4-?/-(4- fluorofenil)amino-5-fenil-1-(2,3-O-isopropiliden-ß-D-er¡trofuranosil)pirrolo(2,3-d)
pirimidina, se ha descubierto que unos tiempos de reacción de 14 a 15 horas no han mejorado la cantidad de producto, con relación al tiempo de reacción
de dos horas. La reacción se controla mediante la comprobación de la desaparición de los materiales de partida en las muestras de la reacción,
mediante HPLC. En otra realización, la presente ¡nvención suministra un método para sintetizar ribopurinas y ribopirimidinas. En esta realización, se sintetizan
ribopurinas según la fórmula (V):
(V) (13) (14)
condiciones de condiciones de desprotección (I) desprotección (II)
en la cual: Y, R5 y R6 son como se han definido previamente;
P3 es un grupo protector de hidroxilo estable frente a las bases, incluyendo, pero no se limita a éste, un grupo que puede formar un éster o un éter del hidroxilo; y P-B' es una purina o pirimidina protegida de forma apropiada. En el esquema de reacción (V), se hace reaccionar un haluro de ß-ribosilo protegido (13) con una purina o pirimidina protegida de forma apropiada (P-B'), para producir la respectiva ß-ribopurina o ß-ribopirimidina protegida (14). El grupo 2',3'-O-alquilideno, el grupo P3 de protección del hidroxilo 5', y cualquier grupo protector presente en la base de purina o pirimidina (P), son retirados posteriormente en una o más etapas de desprotección. El grupo protector P3 incluye, pero no se limita a éstos, cualquiera de los grupos protectores formadores de éter o de éster, descritos supra y en Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, supra, siempre que el grupo protector sea estable frente a las bases. Los análogos de nucleósidos sintetizados mediante los métodos de la presente invención resultan reactivos útiles para el mercaje, la detección y el análisis de ácidos nucleicos. Además, los análogos de nucleósidos pueden utilizarse para generar un banco combinatorio de análogos de nucleósidos, con el fin de ensayarlos para detectar actividad inhibitoria frente a importantes dianas macromoleculares, como quinasas, girasas y transcriptasa inversa. Los análogos de nucleósidos en el banco que poseen actividad inhibitoria frente a dichas dianas macromoleculares pueden actuar como compuestos líderes para el desarrollo de productos farmacéuticos que alivian indicaciones clínicas, tales como la inflamación o las enfermedades infecciones, como por ejemplo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, entre muchas otras. Varios de los análogos de nucleósidos sintetizados mediante el esquema de reacción (lll) presentan una utilidad particular como inhibidores de la adenosina-quinasa. Véase, por ejemplo, la patente de EEUU 5.674.998. Los inhibidores de la adenosina-quinasa resultan prometedores para el tratamiento de trastornos neurológicos, como los ataques. (Id). La patente de EEUU 5.674.998 indica que la 4-fenilamino-5-fenil-7-(4-hidroximetil-1-ß-D-ribofuranosil)pirrolo(2,3-d)pirimidina, la 4-N-(4-fluorofenilamino)-5-fenil-7-(4-espirocicloprop¡l-ß-D-eritrofuranosil)pirrolo(2,3-d)pirimidina, y la 4-fenilamino-5-fenil-7-(1-ß-D-eritrofuranosil)pirrolo(2,3-d)pirimidina, son todas inhibidores nanomolares de la adenosina-quinasa del corazón del cerdo parcialmente purificada. Además, varios de los análogos de nucleósidos sintetizados mediante la reacción (lll) pueden utilizarse para tratar el dolor crónico. Las fórmulas químicas estructurales descritas en la presente pueden mostrar el fenómeno de la tautomería, la isomería conformacional, la isomería geométrica y/o la estereoismería. Puesto que los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva sólo pueden representar una de las posibles formas tautómeras, isómeras conformacionales, isómeras geométricas o estereoisómeras, debe entenderse que la invención incluye cualquier forma tautómera, isómera conformacional, isómera geométrica o estereoisómera, que muestre actividad biológica o farmacéutica según define en la presente.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Síntesis del cloruro de 2.3-O-isopropiliden-ß-D-eritrofuranosilo (10a)
en el que Y = Cl (10a), Y = Br (10b).
Intermedio 2,3-O-isopropiliden-D-eritrosa La 2,3-O-isopropiliden-D-eritrosa se adquirió de Pfansteihl, o se preparó mediante la reducción con hidruro de diisobutilaluminio de la 2,3-0-isopropiliden-D-eritrolactona, según los métodos de Cohén eí al., 1983, J. Am. Chem. Soc. 105, 3661-3672. El reactivo de 2,3-O-isopropiliden-D-eritrolactona puede adquirirse en Aldrich, o puede sintetizarse a partir del ácido isoascórbico, según se describe en Organic Synthesis Coll., volumen Vil, p. 297.
Compuesto del título La síntesis del compuesto del titulo se llevó a cabo según los métodos de Ireland eí al., 1978, Org. Chem., 43, 786-787, y Lerner eí al.,
1969, Carbohvdr. Res., 9, 1-4. De forma específica, se enfrió una disolución de 2,3-O-isopropiliden-D-eritrosa (20.0 g, 125 mmol) en CH2CI2 (250 ml) y piridina (40 ml) en un baño de hielo/agua. A la mezcla se le añadió gota a gota
SOC (10 ml, 137.8 mmol) a una velocidad tal que la temperatura interna se mantiene por debajo de 5°C (la adición duró 35 minutos). Se confirmó la desaparición del material de partida retirando una parte alícuota y comprobando la reacción mediante RMN de 1H. Quince minutos después de que finalizase la adición de SOCI2, se añadió la disolución fría a H2O (500 ml) y éter diisopropílico (500 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con HCl 0.5 M (500 ml) para eliminar la piridina remanente. La capa orgánica entonces se extrajo con NaHC?3 saturado (300 ml), y después se secó sobre K2CO3. La disolución se filtró y se concentró, para producir 16.96 g
(76%) del compuesto del título como un sólido cristalino de color blanco. t.f.= 57.0-58.3°C (valor indicado en la bibliografía (Bib.) = 60- 61.5°C, Bib. del enantiómero 59-60°C). [a]D: -167 (c 2.0 CH2CI2) [Bib. [a]D: - 167 (c 0.8, CHCI3), Bib. del enantiómero [a]D: + 168 (a 2.0, CH2CI2)] RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): 1.28 (s, 3), 1.38 (s, 3), 4.05 (dd, 1 , J=3.4, 10.9), 4.13
(d, 1 , J=10.9), 4.95 (d, 1 , J=5.9), 5.00 (dd, 1 , J=3.3, 5.9), 6.46 (s, 1 ). RMN de 13C (75 MHz, d6-DMSO): d 25.83, 27.16, 74.74, 79.38, 89.44, 101.07, 113.17.
Anal. cale, para C7H11O3CI: C, 47.07; H, 6.21. Encontrado: C, 47.24; H, 6.20.
EJEMPLO 2 Síntesis de 4-N-(4-fluorofenil)amino-5-fenil-1 -(2.3-O-isopropiliden-ß-D- eritrofuranosil)pirrolo(2,3-d)pirimidina (C J-19039)
Intermedio 5-fenil-4-?/-(4-fluorofenil)aminopirrolo(2,3-d)pirimid¡na La síntesis de la 5-fenil-4-?/-(4-fluorofenil)aminopirrolo (2,3-d)pirimidina se llevó a cabo según los métodos de la patente de EEUU
5.674.998.
Compuesto del título A una disolución de 5-fenil-4-?/-(4-fluorofenil)aminopirrolo(2,3-cf)pirimidina (9.00 g, 29.6 mmol) en DMSO (75 ml), se añadió í-butóxido de sodio (8.56 g, 89.1 mmol), provocando un aumento de la temperatura interna desde 20°C a 28°C. A la disolución se le añadió cloruro de 2,3-0-isopropiliden-ß-D-eritrofuranosilo (compuesto 10a, 7.97 g, 44.6 mmol). La temperatura interna aumentó desde 26°C hasta 44°C en 2-3 minutos.
Después de un tiempo de reacción total de 30 minutos, la disolución se añadió a H2O (400 ml) y metil í-butil éter (275 ml). Las fases se separaron, y la capa orgánica se extrajo con HCl 0.5 M (1 x 200 ml, 1 x 100 ml), NaHCO3 saturado acuoso (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir un sólido húmedo de color amarillo. A este material se le añadió éter isopropílico
(70 ml), y la mezcla heterogénea se calentó a reflujo durante 2 horas.
Después de enfriar hasta 0°C, la disolución se filtró, y los sólidos se enjuagaron con éter diisopropílico frío (75 ml), para producir (después de secar) 6.2122 g (47%) del compuesto del título como un polvo de color amarillo. Las extracciones con HCl eliminaron eficazmente todo el heterociclo
N1 -alquilado no deseado. Para lograr más pureza, el compuesto del título también puede recristalizarse en aproximadamente 25 volúmenes de éter diisopropílico. La proporción anomérica a:ß del compuesto del título era menor que 1 :100. t.f.= 143.0-144.1 °C. [a]D: -77.2 (c 1.0, CH3COCH3) RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): d 1.33 (s, 3), 1.51 (s, 3), 4.08 (d, 1 , J=10.6), 4.20 (dd, 1 , J=3.7, 10.7), 5.29 (dd, 1 , J=3.4, 5.8), 5.42 (d, 1 , J=5.9), 6.32 (s, 1 ), 7.12-7.20 (m, 2), 7.40-7.47 (m, 1 ), 7.51-7.65 (m, 8), 8.39
(s, 1 ). RMN de 13C (75 MHz, d6-DMSO): 24.79, 26.47, 74.38, 81.11 , 84.47, 90.08, 101.93, 112.10, 115.40, (d, J=22), 116.21 , 123.34, (d, J=8), 123.71 , 127.47, 128.91 , 129.23, 134.17, 135.80, 150.48, 151.41 , 153.95, 158.06, (d, J=238). Anal. cale, para C25H23N4O3F: C, 67.25; H, 5.19; N, 12.55. Espec. de masas: AP+=447.2, AP-=445.2.
EJEMPLO 3 Síntesis de 4-N-(4-fluorofenil)amino-5-fenil-1 -(2,3-O-isopropiliden-ß-D- eritrofuranosil)pirrolo(2.3-d)pirimidina (CJ-19039)-escala de planta piloto
El ajuste a escala inicia de esta reacción sobre aproximadamente 2 kilogramos de 5-fenil-4-?/-(4-fluorofenil)aminopirrolo(2,3-£/)pirimidina, fue precedido por un ensayo piloto con aproximadamente 500 gramos. El producto puro del ensayo piloto se combinó con la reacción descrita a continuación, antes de la purificación final de la reacción a gran escala, para suministrar un lote de producto. El rendimiento se ajustó para que reflejase la combinación de los ensayos de 500 g y 2 kg. Las condiciones de los dos ensayos, salvo la escala, eran idénticas. Por tanto, a continuación sólo se describe en ensayo de 2 Kg.
Intermedio 1 2-3-O-isopropiliden-D-eritrosa La 2,3-O-isopropiliden-D-eritrosa se preparó según los métodos descritos en el ejemplo 1 , supra.
Intermedio 2 Cloruro de 2,3-O-isopropiliden-ß-D-eritrofuranosilo (10a) Una disolución de 2,3-O-isopropiliden-D-eritrosa (2 kg, 12.5 mol) en tetrahidrofurano (THF) (19 I) y piridina (1.1 I) se enfrió hasta 0-5°C. A la mezcla se le añadió lentamente SOCI2 (960 ml, 13.1 mol), a una velocidad tal para que la temperatura interna se mantuviese por debajo de 15°C. Esta adición llevó 50 minutos. Se confirmó la desaparición del material de partida retirando una parte alícuota de la reacción, y comprobando esta parte alícuota mediante RMN de 1H, diez minutos después de terminar la adición de SOCI2. La disolución entonces se filtró sobre 0.5 kg de celite, y se enjuagó con THF. Esta disolución de THF del compuesto del título se utilizó en bruto en la reacción de acoplamiento, para sintetizar CJ-19039, según se describe a continuación.
Intermedio 3 5-fen¡l-4-?/-(4-fluorofen¡l)aminopirrolo (2,3-cQpirimidina La síntesis de la 5-fenil-4-?/-(4-fluorofenil)aminopirrolo(2,3-aQpirimidina se llevó a cabo según los métodos de la patente de EEUU 5.674.998.
Compuesto del título A una disolución de 5-fenil-4-?/-(4-fluorofenil)aminopirrolo(2,3-d)pirimidina (2.2 kg, 7.23 mol) en DMSO (20 I), se le añadió í-butóxido de sodio (3.6 kg, 37.5 mol), provocando una exotermia de 5°C. A esta disolución de reacción se le añadió la disolución en THF del cloruro de 2, 3-O-isopropiliden-ß-D-eritrofuranosilo (anterior, 2.2 Kg teóricos, 12.5 mol) durante un periodo de 45 minutos. Se dejó la reacción en agitación durante la noche, después se extinguió con agua (100 I) y metil í-butil éter (100 I). Las fases se separaron, la capa orgánica se extrajo con HCl 1 M (3 x 25 I), y la capa orgánica se filtró sobre un lecho corto de 4 Kg de sílice. El filtrado se concentró bajo presión atmosférica hasta aproximadamente 15 I, se añadió éter diisopropílico (70 I), y se continuó la concentración hasta un volumen final de aproximadamente 30 I. En este punto, se mezclaron 325 g del compuesto del título puro con los aproximadamente 500 g del ensayo piloto, antes de la cristalización final. La disolución se enfrió hasta 0-5° C para que se granulase, y se filtró para suministrar 1.87 kg del compuesto del título (48% después de restar la adición de 325 g del compuesto del título, de los aproximadamente 500 g del ensayo piloto). El filtrado se concentró, y se suspendió en metil í-butil éter (18 I). Esta capa orgánica se extrajo con HC1 1 M (4 x 3 I), y después se concentró hasta 2 I bajo presión atmosférica. A la mezcla se le añadió éter díisopropílico (6 I), y el volumen de la disolución se redujo hasta 4 I. Después de granular a 0°C durante dos horas, los sólidos se eliminaron mediante filtración, para suministrar 198 g (6%) de una segunda producción del compuesto del título, con lo cual el rendimiento combinado del compuesto del título para el ensayo de aproximadamente 2 kg. se convirtió en 54%. Las extracciones con HCl eliminaron con eficacia todo el heterociclo N1 -alquilado no deseado.
EJEMPLO 4 Síntesis de 4-N- ( 4-fluorofenil) amino-5-fenil-1-(ß-D- eritrofuranosil)pirrolo(2, 3-d)pirimidina
A una disolución de CJ-19030 (ejemplo 3, supra) (2.6680 g, 5.975 mmol) en isopropanol (15 ml), se le añadió HCl 0.5 M (15 ml). La disolución heterogénea se calentó hasta 80° C. Después de 50 minutos, la disolución se hizo homogénea. Después de un total de 3 horas a 80°C, se añadió carbón activado de Darco (360 mg, y se interrumpió el calentamiento.
Después de agitar 1.75 horas después de la adición del carbón, la disolución se filtró a través de celite, y los sólidos se enjuagaron con isopropanol: H2O 1 :1 (15 ml). El producto precipitó a partir de los filtrados reunidos mediante la adición de NaOH 1 M (7.5 ml) con agitación rápida, seguido de H2O (20 ml) para ayudar a la agitación de la suspensión. El sólido entonces se filtró, y la torta se enjuagó con H2O (15-20 ml). Al polvo ligeramente rosa y pastoso se le añadieron 50 ml de etanol absoluto, y la disolución se calentó a reflujo. Se añadió de forma discontinua etanol caliente, hasta que se disolvieron todos los sólidos (se añadió un total de 15 ml de EtOH durante 15 minutos). Se interrumpió la agitación, y se dejó que la disolución se enfriase lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el matraz se almacenó en la nevera (aproximadamente 0°C) durante la noche, para producir cristales. Los cristales entonces se recogieron mediante filtración, y el sólido se enjuagó con EtOH frío (20 ml), para suministrar 2.1044 g (87%) del compuesto del título, en forma de cristales ligeramente rosas. t.f. = 194.8-195.2°C. [a]D: -91.7 (c 1.0, CH3COCH3) RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): d 3.82 (d, 1 , J=9.2), 4.24-4.31 (m, 1 ), 4.38 (dd, 1 , J=3, 7, 9.4), 4.70-4.78 (m, 1 ), 5.23 (d, 1 , J=3.9), 5.44 (d, 1 , J=6.7), 6.20 (d, 1 , J=6.9), 7.15 (t ap., 2, J=8.7), 7.42 (t ap., 1 , J=7.2), 7.50-7.66 (m, 7), 7.76 (s, 1 ), 8.40 (s, 1 ). RMN de 13C (75 MHz, d6-DMSO): d 70.56, 73.47, 74.99, 87.16, 102.03, 115.41 (d, J=22), 116.36, 122.17 (d, J=8), 122.74, 127.38, 128.88, 129.23, 134.38, 136.01 , 151.27, 151.54, 153.92, 158.01 (d, J=240). Anal. cale, para C22H19N4O3F: C, 65.02; H, 4.71 ; N, 13.79. Encontrado: C, 64.96; H, 4.64; N, 13.92. Espec. de masas: AP+=407.1 , AP-=405.2 Las realizaciones de los ejemplos no deben limitar el alcance de la presente invención, puesto que se pretende que sean ilustraciones de aspectos concretos de la invención, y todos los compuestos y métodos para el uso de la misma que sean funcionalmente equivalentes se encuentran dentro del alcance de la invención. En efecto, a los expertos en la técnica les resultarán evidentes diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente. Se pretende que estas modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las referencias a la estereoquímica, a menos que se indique lo contrario, se refieren estrictamente a los anómeros a y ß de los nucleósidos y/o los halurosos de furanosilo. Todas las referencias bibliográficas y patentes citadas en la presente se incorporan en ésta como referencia en su totalidad.
Claims (31)
1.- Un método para preparar un análogo de ß-nucleósido de
2',3'-O-alquilideno, que comprende hacer reaccionar un haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo con un heterociclo que tiene un nitrógeno en su anillo capaz de formar un enlace covalente con el carbono anomérico de una furanosa, o un análogo de la furanosa, en un disolvente polar en presencia de una base fuerte. 2.- El método de la reivindicación 1 , en el que la proporción molar del haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo al heterociclo se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 3:1.
3.- El método de la reivindicación 1 , en el que la proporción molar de la base fuerte al heterociclo en desde aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 8:1.
4.- El método de la reivindicación 1 , en el que la base fuerte se selecciona entre el grupo que consiste en hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, í-butóxido de sodio, í-pentóxido de sodio, í-butóxido de potasio y í-pentóxido de potasio.
5.- El método de la reivindicación 1 , en el que la base fuerte es í-butóxido de sodio o í-butóxido de potasio.
6.- El método de la reivindicación 1 , en el que el disolvente polar es un disolvente polar nucleófilo.
7.- El método de la reivindicación 6, en el que el disolvente polar nucleófilo en un disolvente que permite la disolución del heterociclo, el haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo, y la base fuerte.
8.- El método de la reivindicación 7, en el que el disolvente polar nucleófilo sé selecciona entre el grupo que consiste en N, N-dimetilformamida (DMF), acetronitrilo, tetrahidrofurano (THF), DMSO, y sus mezclas.
9.- El método de la reivindicación 8, en el que el disolvente polar nucleófilo es DMSO.
10.- El método de la reivindicación 7, en el que el disolvente polar nucleófilo es una mezcla de DMSO: disolvente.
11.- El método de la reivindicación 10, en el que el disolvente polar nucleófilo es una mezcla de DMSO y un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en DMF, acetonitrilo, THF y MTBE.
12.- El método de la reivindicación 10, en el que el porcentaje en volumen del DMSO en la mezcla de DMSO: disolvente es al menos aproximadamente 15%.
13.- El método de la reivindicación 8, en el que el disolvente polar nucleófilo es 1 parte de DMSO mezclada con aproximadamente 0 a 3 partes de una disolución, que comprende uno o más disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en DMF, acetonitrilo, THF y MTBE.
14.- El método de la reivindicación 8, en el que el disolvente polar nucleófilo se selecciona entre el grupo que consiste en DMSO, DMF, acetonitrilo, THF, DMSO: acetonitrilo 1 :1 (v/v), DMSO: THF 1 :1 , DMSO: MTBE 1 :1 , y DMSO: MTBE 1 :3.
15.- El método de la reivindicación 1 , que además comprende la etapa de eliminar el 2',3'-O-alquilideno para producir el análogo de ß-nucleósido.
16.- El método de la reivindicación 15, en el que el grupo 2',3'-O-alquilideno se elimina del análogo de nucleósido de ß-2',3'-O-alquilideno con un ácido, en presencia de un disolvente hidroxílico.
17.- El método de la reivindicación 1 , en el que el haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo tiene la fórmula estructural: en la cual: R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo (C2-C6) y (CH2)nQ, en el que n es un número entero de 1 a 6; o R3 y R4 juntos forman un anillo de 3 a 6 carbonos, en el cual el anillo contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con uno o más Q; R y Re se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, Q, alquilo (CrC6) y alquilo (CrCß) sustituido con uno o más Q; Q es se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -NO2, -N3, -CN, -SR7, -CX3, -CF3, -X, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)R7, -N7R7, -NH-SO2-R7, y -SO2R7; cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (CrCß), alquenilo (C2-Ce), arilo (C5-C2o), arilo (C5-C2o) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, o R7 es un grupo protector; X es halógeno; y Y es cloro o bromo.
18.- El método de la reivindicación 17, en el que R3 y R4 son cada uno hidrógeno.
19.- El método de la reivindicación 17, en el que el haluro de 2', 3'-O-alquilidenfuranosilo tiene la fórmula estructural seleccionada entre el grupo que consiste en: en el que R7 es un grupo protector.
20.- El método de la reivindicación 17, en el que R5 y RT son cada uno metilo.
21.- El método de la reivindicación 17, en el que el haluro de 2', 3'-O-alquilidenfuranosilo es cloruro de 2,3-O-isopropiliden-ß-D-eritrofuranosilo.
22.- El método de la reivindicación 1 , en el que el heterociclo tiene la fórmula estructural: en la cual cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en Q, alquilo (CrC6), alquilo (CrCß) sustituido con uno o más Q, arilo (C5-C20), arilo (C5-C20) sustituido con uno o más Q, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido con uno o más Q, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido con uno o más Q, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido con uno o más Q; Q se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -NO2, -N3, -CN, -SR7, -CX3, -CF3, -X, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7R7, -NH-SO2-R7, y -SO2R7; cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (CrCß), alquenilo (C2-C6), arilo (C5-C2o), arilo (C5-C2o) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, o R7 es un grupo protector; y X es halógeno.
23.- El método de la reivindicación 1 , en el que el heterociclo tiene la fórmula estructural: en la cual: Rg, R-io, R-n, R12, R13, R14, R15, R-iß, R17 y 18 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en Q, alquilo (CrCe), alquilo (CrCß) sustituido con uno o más Q, arilo (C5-C20), arilo (C5-C20) sustituido con uno o más Q, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido con uno o más Q, alcarilo (C6-C26), alcarilo (C6-C26) sustituido con uno o más Q, alquilheteroarilo de 6-26 eslabones, y alquilheteroarilo de 6-26 eslabones sustituido con uno o más Q; Q se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -NO2, -N3, -CN, -SR7, - CX3, -CF3, -X, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)R7> -NR7R7, -NH-SO2-R7, y -SO2R7; cada
R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (CrCß), alquenilo (C2-C6), arilo (C5-C20), arilo (C5-C20) sustituido, heteroarilo de 5-20 eslabones, heteroarilo de 5-20 eslabones sustituido, o R7 es un grupo protector; y X es halógeno. 24.- El método de la reivindicación 23, en el que Rg, R10, R12 y R-13 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno. -NH2, -NO2, -CN, -CF3 y -OCH3; y R14, R15, R16, R17 y Ríe son cada uno hidrógeno.
25.- El método de la reivindicación 23, en el que R-n es flúor y R9, R10, R12 y R13 son cada uno hidrógeno.
26.- El método de la reivindicación 1 , en el que el heterociclo es 5-fenil-4-?/-(4-fluorofenil)aminopirrolo (2,3- )pirimidina.
27.- El método de la reivindicación 1 , en que el haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo es cloruro de 2,3-O-isopropiliden-ß-D-eritrofuranosilo; el heterociclo es 5-fenil-4-?/-(4-fluorofenil)aminopirrolo(2,3-o,)pirimidina; y el disolvente polar nucleófilo es DMSO.
28.- Un método para preparar un análogo de ß-nucleósido de 2,,3,-O-alquilideno, que comprende hacer reaccionar un haluro de 2',3'-O-alquilidenfuranosilo con un heterociclo que tiene un nitrógeno en su anillo capaz de formar un enlace covalente con el carbono anomérico de una furanosa, o un análogo de la furanosa, en un disolvente polar nucleófilo en presencia de una base fuerte.
29.- El método de la reivindicación 28, en el que la proporción molar de la base fuerte al heterociclo es desde aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 8:1.
30.- El método de la reivindicación 28, en el que el disolvente polar nucleófilo es DMSO, o DMSO mezclado con aproximadamente 0 a 3 volúmenes de una disolución, que comprende uno o más disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en DMF, acetonitrilo, THF y MTBE.
31.- El método de la reivindicación 28, que además comprende la etapa de eliminar el grupo 2,,3'-O-alquilideno para producir el análogo de ß-nucleósido.
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