MXPA00003266A - Benzotiazoles, inhibidores de la proteina cinasa tirosina - Google Patents

Benzotiazoles, inhibidores de la proteina cinasa tirosina

Info

Publication number
MXPA00003266A
MXPA00003266A MXPA/A/2000/003266A MXPA00003266A MXPA00003266A MX PA00003266 A MXPA00003266 A MX PA00003266A MX PA00003266 A MXPA00003266 A MX PA00003266A MX PA00003266 A MXPA00003266 A MX PA00003266A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
carbonyl
benzothiazolecarboxamide
trimethylphenyl
chloro
Prior art date
Application number
MXPA/A/2000/003266A
Other languages
English (en)
Inventor
Jagabandhu Das
Joel C Barrish
John Wityak
Original Assignee
Bristolmyers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristolmyers Squibb Company filed Critical Bristolmyers Squibb Company
Publication of MXPA00003266A publication Critical patent/MXPA00003266A/es

Links

Abstract

Nuevos benzotiazoles y sales de los mismos, composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, y metodos de usar tales compuestos en el tratamiento de trasnstornos asociados a la proteina cinasa tirosina tales como transtornos inmunológicos.

Description

BENZOTIAZOLES, INHIBIDORES DE LA PROTEINA CINASA TIROSINA Campo de la Invención La presente invención concierne a benzotiazoles y sales de éstos, en métodos de utilizar tales compuestos en tratar transtornos asociados a la proteína cinasa tirosina tales como transtornos inmunológicos, y en composiciones farmacéuticas que contengan tales compuestos .
Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas tirosinas (PTKs) son enzimas que, conjuntamente con ATP como un substrato, residuos tirosina fosforilados en péptidos y proteínas. Estas enzimas son elementos clave en la regulación de células indicadoras que incluyen proliferación celular y diferenciación celular. Las PTKs comprenden, ínter alia, receptores cinasas tirosinas (RPTKs) , que incluyen miembros de la familia cinasa del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo HERÍ y HER2) , plaquetas derivadas del factor de crecimiento (PDGF) , y cinasas que juegan papel en angiogénesis (Tie-2 y KDR) ; y además, cinasas REF.: 33137 tirocinas no receptoras, que incluyen miembros de las familias Syk, JAK y Src (por ejemplo src, fyñ, lyñ, Lck y blk) (ver Bolen, J. B., Ro ley, R. B., Spana, C, y Tsygankow, A. Y., "The src fa ily of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction", FASEB J. , 6. 3403-3409 (1992): Ulrich, A. Y Schlessinger, J., "Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity", Cell, 61 , 2203-212 (1990); y Ihle, J. N., ,?The Janus protein tyrosine kinases in hematopoietic . cytokine signaling", Sem. Immunol . , 1 , 247-254 (1995)).
Actividad mejorada de PTKs ha sido implicada en una variedad de efer edades proliferativas malignas y no-malignas. Además, las PTKs desempeñan un papel central en la regulación de las células del sistema inmune. Los inhibidores de PTKs pueden de ese modo impactar una amplia variedad de transtornos oncológicos e inmunológicos . Tales transtornos ser mejorados por inhibición selectiva de una cierta PTK receptora ó no recpetora, tal como Lck, ó debida a la homología entre clases de PTK, por inhibición de más de una PTK por un inhibidor.
Una PTK de particular interés es Lck que es encontrada en las células T en donde está involucrada en la fosforilación de substratos de proteínas claves. Se requiere para indicar el receptor antígeno productor y activación celular. En ausencia de actividad Lck, la cadena zeta del receptor de células T (TCR) no es fosforilado, la cinasa ZAP-70 no es activada, y la mobilización esencial de Ca"+ por la activación de células T no tiene lugar (ver Weiss, A. Y Littman, D. R., "Signal transduction by lymphocyte antigen receptors"; Cell, 76, 263-274 (1994); Iwashima, M., Irving, B. A. Van Oers, N.S.C., Chan, A. C. Y Weiss, A., "Secuential interaction of the TCR with two distincts cytoplasmic tyrosina kinases", Science, 263, 1136-1139 (1994); y Chan, A. C, Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R., y Kurosaki, T., "Activation of ZAP-70 kinase activity by phosforylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function", EMBO J., 14, 2499-2508 (1995)) . Inhibidores de Lck son así útiles en el tratamiento de transtornos de células T mediados tales como enfermedades crónicas con un componente de células T importante, por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus, así como también enfermedades agudas en las que las células T se sabe que desempeñan un papel esencial, por ejemplo rechazo agudo de trasplante y reacciones de hipersensibilidad tipo desplazado (DTH) .
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de benzotriazol de la siguiente fórmula I y sales de éstos, para uso como inhibidores de la proteína cinasa tirosina; en donde p es 0, 1, 2 ó 3; Xi y Xc son cada uno un hidrógeno, ó juntos forman 0 ó =S; cada R1 es independientemente seleccionado de: (1) hidrógeno ó R6, en donde R° es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquillalguilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquiio, arilo, aralquilo, heterociclo, ó heterocicloalquilo, cada uno de los cuales es no substituido ó substituido con Zi, Z y uno ó más (preferiblemente, uno ó dos) grupos Z3; (2) -OH u -OR6; (3) -SH ó -SR5; (4) -C(0)qH, -C(0)qRd, u -0-C(0)qR5, en donde q es 1 ó 2; (5) -S03H ó -S (0) qR6 (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4 -NR7RB ¡lO) -Zí-NÍR^-Zs- R^OR11; ;il) -Z4-N(Ri2)-Z5-Rd; Ü2) -P(0) (0R°) (13) cualquiera de los dos grupos R1 pueden juntos ser alquileno ó alquenileno completando un anillo saturado ó ínsaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; ó (14) cualquiera de los dos grupos R1 pueden, junto con los carbonos a los que están unidos, formar un grupo heterociclo, dicho grupo es no substituido ó substituido R¿ y R° son cada uno independientemente; (1) hidrógeno ó R (2 ) -Z4-Z ß r O ( 3 ) -Z13-NR7R8 R4 y R5 : [l) son cada uno independientemente hidrógeno ó R°; o (2) junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos completan un anillo heterocíclico saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros que es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3, dicho anillo heterociclico puede opcionalmente estar fusionado a un anillo benceno por sí mismo no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; R7 R R Rl R11 y RX (1) son cada uno independientemente hidrógeno ó Rc; (2) R' y R8 pueden juntos ser alquileno ó alquenileno, completando un anillo saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, dicho anillo es no substituido ó susbtituído con Zi, Z2 y Z3; ó (3) dos cualesquiera de Ry, R10 y R11 pueden juntos ser alquileno ó alquenileno completando una anillo saturado ó ínsaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno al cual están unidos, dicho anillo es no substituido ó substituido con Zi, Z; y Z3; R13 es (1) ciano; (2) nitro; !3) -NH2; (4) -NHOalquilo; (5) -OH; (6) -NHOarilo; (7) -NHCOOalquilo; (8) -NHCOOarilo; (9) -NHS02alquilo; (10) -NHS02arilo; (11) arilo; (12) heteroarilo; ( 13) -Oalquilo; ó ( 14 ) -Oarilo; R14 es : I D -N02; (2) -COOaiguilo; ó (3) -COOarilo; Zi, Z2 y Z3 son cada uno independientemente: (1) hidrógeno ó - g, en donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralguilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, ó heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) gue é mismo substituido por uno ó más del mismo ó de diferentes grupos (i) ; ó (iii) un grupo (i) ó (ii) el cual es substituido por uno ó más de los siguientes grupos { 2 ] hasra (16) de la definición de Zl f Zz y Z3; (2) -OH ó OZ6; (3) -SH ó -SZ6; (4) -C(0)qH, -C(0)qZ6, ó -0-C(0)qZ6; ;5) -SO3H ó -s (0)qz ;6) halo; (7) ciano; (8) nitro; o: -Z4-NZ7Zt (10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8; ( 11 : -Z4-N(Z?o)-Z5-Z6; (12) -Z4-N(Z?o)-Z5-H; (13) oxo; (14) -0-C(0)-Z6; (15) dos cualesquiera de Z , Z2, y Z3 pueden juntos ser alquileno ó alquenileno completando una anillo saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos; ó (16) dos cualesquiera de Zi, Z2, y Z3 pueden juntos ser -O- (CH2) q-0-; Z4 y Z5 son cada uno independientemente; (1) un enlace simple; (3) -Zn-C(0)-Z?2 (4) -Zp-C(S)-Z?;- (5) -Z11-O-Z12-; (7) -Zn-C(0)-0-Z?2-; Z , Zs, Zg y Zio," (1) son cada uno independientemente hidrógeno ó Z¿; (2) Z, y Z8, ó Z6 y Zio pueden juntos ser alquileno ó alquenileno, completando un anillo de a a 8 miembros saturado ó insaturado junto con los átomos al que están unidos, dicho anillo es no substituido ó" substituido con (3) Z7 ó Z8, junto con Zg, pueden ser alquileno ó alquenileno completando un anillo de 3 a 8 miembros saturado ó insaturado junto con los átomos de nitrógeno al que están unidos, dicho anillo es no substituido ó susbtituído con Zx, Z2 y Z3; Z3.1 y 12 son cada uno independientemente; (1) un enlace simple; (2) alquileno; (3) alquenileno; ó (4) alquinileno; Z13 es: (1) un enlace simple; (2) -Zn-S(0)q-Zií (3) -Zn-C(0)-Z 12_ (4) -Zu-C(S)-Zi2-; (5) -Zn-O-Zi; (7) -Zn-0-C(0)-Zi2-; !) -Zn-C(0)-0-Zi2-; (9) -C(NR?3) (10) -C(CHR14) (11) -C(C(Ri4)2)-.
Descripción Detallada de la Invención Las siguientes son. las definiciones de términos usados en esta especificación. La definición inicial proporcionada para un grupo ó término de la presente aplica de modo gue el grupo ó término a ~ lo largo de la presente especificación, individualmente ó como parte de otro grupo, a menos gue otra cosa sea indicada.
El término "alqu" ó "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos en cadena derecha ó ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena derecha ó ramificada de 2 a 10, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace. Cuando un grupo alquenilo es enlazado a un átomo de nitrógeno, se prefiere que tal grupo no esté enlazado directamente %~ ~~ través de un carbono presente a un doble enlace.
El término "alquinilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena derecha ó ramificada de 2 a 10, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. Cuando un grupo alquinilo es enlazado a un átomo de nitrógeno, se prefiere que un grupo tal no esté enlazado directamente hasta un carbono presente a un triple enlace.
El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena derecha de 1 a 5 átomos de carbono conectado por enlaces simples (por ejemplo, ~(CH2)X' en donde x es 1 a ) , los cuales pueden ser substituidos con 1 a 3 grupos alquilos inferiores.
El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena derecha de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno ó dos dobles enlaces que está conectado por un enlace simple y puede ser substituido con 1 a 3 grupos alquilo. Ejemplarmente grupos alquileno son -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-; -C (CH3) 2CH=CH- y -CH (C2H5) -CH=CH- .
El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena derecha de 2 a 5 átomos de carbono que tienen un triple enlace en él, está conectado con enlaces simples, y puede ser substituido uno a tres grupos alguilo inferiores. E emplarmente los grupos alquileno son -C=C-, -CH2-C=C-, -CH(CH3)-C=C-, y -CsC-CH (C2H5) CH— .
Los términos "ar' 'arilo" se refieren a fenilo, naftilo y bifenilo.
Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos de hidrocarburos cíclicos de 3 a 12 átomos de carbono .
Los términos "halógeno" y "halo" se refiere a flúor, clojro, bromo y yodo.
El término "anillo insaturado" incluye anillos aromáticos y parcialmente insaturados.
Los términos "heterociclo", "heterocíclico" ó "heterociclo" se refiere a grupos cíclicos totalmente saturados ó insaturados, que incluyen aromáticos ("heteroarilo") ó no aromáticos, por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, biciclicos de 7 a 11 miembros, ó tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un átomo de carbono- contenido en el anillo. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátsmo -puede tener 1, 2, 3 6 4 heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/ó átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente ser oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden opcionalmente ser cuaternizados. El grupo heterocíclico pueden esrar fijados a cualguier heteroátomo ó átomo de carbono del anillo ó sistema de anillos .
Grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetra idrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxxopiperazinilo, 2-oxopiperiddinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2- oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimídinilo, piridazínilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfoxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1, 3- dioxolano y tetrahidrro- 1, 1-dioxotienilo, y los similares.
Grupos heterocíclicos bicícucos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuciidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo,. isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiriidinilo (tal como furo[2, 3- c] píridinilo, furo [3, 2- b] piridinil] ó furo [2, 3- b] piridinílo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3, 4- dihidro- 4- oxo-quinazolinilo) , tetrahidroquinolinilo y los similares.
Grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acrídinilo, fenantridinilo, xantenilo y los similares.
Donde q es 1 ó 2, "-C(0)qH" denota -C (0) -H ó -C(0)-0H; '"--C (0)qR5" ó ^-C(0)qZ6" denota, respectivamente, C(0)-R6 ó -C(0)-0R6, ó -C(0)-Z ó -C(0)-0Z6; "-0-C (O) qR6" ó "-0-C(0)qZ5" denota, respectivamente, -0-C(0)-R6 ó -0-C(0)-0R6, -0-C(0)-Z6 ó -0-C(0)-0Z6; y "-S(0)qR6" ó "-S(0)qZ6" denota, respectivamente, -SO-R6 ó -S02-R6, ó -S0-Z6 ó -S0"Z6.
Compuestos de la fórmula I pueden en algunos casos formar sales que están también en el alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de la fórmula I de la presente se sobreentiende que incluye la referencia a las sales de los mismos, a menos que se indique otra cosa. El término "sal (es)", como se emplea en la presente, denota sales acidas y/ó bases formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Iones anfóteros (internas ó sales interiores) son incluidas en el término "sal (es)" como se usa en la presente ( y pueden estar formadas, por ejemplo, donde el substituyente R comprende una porción acida tal como un grupo carboxilo) . También incluidos en la presente están las sales de amonio cuaternario tal co o las sales de alquilamonio. Farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son sales preferidas, no obstante otras sales son útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento ó purificación que pueden ser empleadas durante la preparación. Sales de los compuestos de la fórmula I pueden ser formados, por ejemplo, por reacción de un compuesto I con una cantidad de ácido ó base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita ó en un medio acuoso seguido por liofilización.
Sales de adición acidas ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético ó ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético) , adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucohepatnoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, hepatnoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, iodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, 2- naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, (tal como los formados con ácido sulfúrico) , sulfonatos (tal como los mencionados en la presente) , tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos tal como tosilatos, undecanoatos, y los similares .
Sales básicas ejemplares (formadas, por ejemplo, en donde los substituyentes R comprenden una porción acida tal como un grupo carbponilo) incluye sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como beruzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas, N- metil-D- glucaminas, N- metil- D- glucaminas, t- butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y los similares. Los grupos gue contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferiores (por ejemplo, cloruros, bromuros y ioduros de metilo, etilo, propilo, y butilo) , sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo) , haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y ioduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo) , haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Pro-fármacos y solvatos de los compuestos de la invención son tambi n contemplados en la presente. El término "pro-fármacos", como se emplea en la presente, denota un compuesto que, para administración ~a un sujeto, es sometido a conversión química por procesos metabólicos ó químicos para producir un compuesto de la fórmula I, ó una sal y/ó solvato del mismo. Solvatos de los compuestos de fórmula I son preferiblemente hidratos. — Todos los estereoisómeros de ios presentes compuestos, tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos sobre los substituyentes R del compuesto de la fórmula I, incluyen formas enantioméricas y diastereoméricas, son contempladas en ei alcance de esta invención. Esteroisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden , por ejemplo, ser substancialmente libres de otros isómeross, ó pueden ser admezclados, por ejemplo, como racematos ó con todos los otros, ó otros estereoisómeros seleccionados. El centro quiral de la presente invención puede tener configuración S ó R como se definió por Recomendaciones IUPAC 1974.
A través de las especificaciones, grupos y substituyentes de los mismos son seleccionadoss para proporcionar porciones y compuestos estables.
Compuestos Preferidos Compuestos de la fórmula I, y sales de éstos, en los que' uno ó más, específicamente todos, de p, Xi, X2, R1, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados de las definiciones siguientes, son compuestos preferidos de la presente invención: P es 0 ó 1; Cada R es independientemente seleccionada de hidrógeno, halo, alquilo ó alcoxi; Xi X2 juntos forman = 0 ó = S; R2 es hidrógeno; R" es seleccionado de hidrógeno, alquilo, -Z4-R° ó -Z13-NR7R6; R es hidrógeno; y RJ es seleccionado de grupos arilo gue son substituidos con Zx, Z2, y uno ó mas (tales como uno ó dos) grupos Z3.
Tales compuestos en los que el grupo -C(X?) (X2) -N(R4) (R5) de fórmula I está enlazado en la posición 6 del núcleo del benzotiazol son particularmente preferidos.
Métodos de Preparación Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados por métodos tales como los ilustrados en los siguientes Esquemas A hasta C e l hasta X. Solventes, temperaturas, presiones, y otras condiciones de reacción pueden fácilmente ser seleccionadas por un experto en la materia. Todos los documentos citados son incorporados a la presente como referencia en su totalidad. Matriales iniciales están comercialmente disponibles ó fácilmente preparados por un experto en la materia.
Esquema A El esquema A ilustra un método general para formar el compuesto la, que es un compuesto de la fórmula I en donde Xi y X2 juntos forman =0. Como se muestra en ei Esquema A, un benzotiazolcarboxiato 2- amino substituido ii puede ser preparado por reacción apropiadamente del aminobenzoato substituido i con tiocianato de soodio ó de potasio y bromo en un solvente ácido tal como ácido acético (ver Patente USA No. 5,496,816). R* es un grupo carboxílico protector tal como alquilo ó arilaquilo.
El compuesto la en donde R~ y R° son hidrógeno puede estar formado por saponificación de ii seguido por reacción con amina iv por métodos conocidos en la materia. Alternativamente, ii_ puede hacerse reaccionar con R2L en donde L es un grupo desplazante tal como halógeno (por ejemplo, en porciones equimolares) , opcionalmente seguida por reacción con R^L (por ejemplo, en porciones equimolares) para formar iii . El compuesto iii puede entonces ser saponificado y hecho reaccionar con Xa amina _iv para formar la en donde RXy/ó R2 son diferentes de hidrógeno.
Métodos para preparar substituyentes preferidos sobre el compuesto I son ilustrados en los siguientes esquemas I a X.
Esquema B El esquema B ilustra un método general para formar el compuesto Ib, que es un compuesto de la fórmula I n donde Xx y X2 juntos forman=S . Como se muestra en el Esguema B, el compuesto de la fórmula la obtenida en el Esquema A puede ser converetida en la tioamida Ib correspondiente utilizando un reactivo tal como el Reactivo de Lawensson (2, 4- bis (4- metoxifenil) - 1, 3-ditia-2, 4- difosfetano-2, 4- disulfuro (ver Bull . Soc. Chim. Belg. , 87, 223 (1978)).
Métodos para preparar substituyentes preferidos sobre el compuesto I son ilustrados en los siguientes Esquemas I a X.
Esquema C El Esquema C ilustra un método general para formaar el compuesto le, gue es un compuesto de fórmula 1 en donde Xx y X son cada uno un hidrógeno. Como se muestra en el Esquema C, el compuesto de la f'romula Ib obtenido en el Esquema B puede ser convertido en la correspondiente amina le por reducción, por ejemplo, por reacción con níquel Raney.
Métodos para preparar substituyentes preferidoss sobre los compuestos I son ilustrados en los siguientes Esquemas I a X.
Es uema (A) peo de bond synthßsis, ue.. cantactwph p» NH O .! Rs OR 15 (B) synrness va acid ef-ondß. te.. (1) thionyl chtopde or oxatyi chlonde (2) NH; A •Rs « «fcyl. «ryniyl » H Como se expone en el Esquema I, carboxilato ii puede ser hecho reaccionar con un clorofórmate ó dicarbonato para formar JL. El compuesto _1 puede ser tratado con una base tal como hidruro de sodio, hexa etildisililazida de sodio/potasio, ó diisopropilamida de litio (LDA) y un agente alquilante R^X en donde X es un halógeno y R- es preferiblemente alguilo, arilalquilo, ó cicloalquilalquilo, y entonces saponificado con una base acuosa tal como hidróxido de potasio para dar 2. El compuestoo 1_ puede, alternativamente, ser simplemente saponificada con una base acuosa tal como hidróxido de potasio para dar 3 en donde R~ es hidrógeno.
El ácido 2_ puede ser hecho reaccionar con una amina iv utilizando las condiciones de reacción bien conocidas en la materia para sínteis de enlace de péptido (ver, por ejemplo, Bodanszky y Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984; Bodanszky, principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984) para dar el compuesto Id cuyo compuesto de la fórmula I en donde Xi y X2 juntos forman =0, R'' es C00R6, y, puesto que 2 es el material inicial, R^ es preferiblemente alquilo, arilaquilo ó cicloalquilalquilo. Por ejemplo, reactivos con el grupo carboxilo activado de 2 por reacción_con la amina iv incluye cloruro bis- (2- oxo- 3- oxazolidinil) -fosfínico (cloruro BOP) , hexafluorofosfato de benzotriazol- 1- lloxi-tris- (dimetilamino) fosfonium (reactivo BOP) , hexafluorofosfato de [O- (7-azabenzotriazol- 1- il) - 1, 1, 3, 33- tetrametiluronium] (HATU) , y carbodiimidas tales como diciclohexxilcarbodiimida (DCC) ó 3-etil- 3'- (dimetilamino) propilcarbodiimida (EDCI) ya sea sola ó en combinación con un hidroxibenzzotriazol.
Alternativamente, el éster intermediario activado puede ser aislado y entonces tratado con la amina _iv apropiada en un solvente no protico tal como tetrahidrofurano (THF) ó dimetilformamida (DMF) en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como hexametildisililazida de sodio/potasio, trietilamina, diisopropiletilamina ó 1, 8- diazabiciclo [5.4.0] undec- 7- eno (DBU), ó una base inorgánica tales como carbonato de sodio, potasio ó cesio ó hidruro de sodio ó potasio. Alternativamente, el haluro ácido de 2_ puede ser preparado, por ejemplo, por reacción con cloruro de tionilo ó cloruro de oxalilo, seguido por reacción subsecuente con la amina iv para proporcionar el compuesto Id.
Reacciones similares empleadas anteriormente para la conversión de 2 hasta Id pueden ser usadas para convertir 3 hasta Id en donde, en el posterior, R2 es hidrógeno.
Esquema II X?, X2 = H R2. R3 ?H Co o se expone en el Esquema II, el ácido 4_ en donde R~ y RJ no son hidrógenos son seleccionados tales que el nitrógenoo al gue están unidos es no-básico, es reducido al aldehido 5 por métodos bien conocidos en la materia (ver March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985) . Por ejemplo, el ácido 4 puede ser convertido en su correspondiente éster seguido por reducción con hidruro de diisobutilaluminium. Alternativamente, el ácido 4_ puede ser reduciddo al correspondiente alcohol primario, por ejemplo, por tratamiento con borano/THF, LÍA1H4, ó vía reducción de un anhídrido mezclado, seguido por oxidación subsecuente del aldehido 5 utilizando Cr(VI) (por ejemplo, clorocromato de piridinium, "PCC") ó bajo las condiciones de Swern ó Moffatt (por ejemplo, (COCÍ) 2/dimetilsulfoxido) . El ácido inicial 4_ puede ser obtenido, por ejemplo, por saponificación de iii ., La aminación reductiva (ver Hudlicky, Reduction in Organic Chemistry, Wiley, 1984) del aldehido 5 con la amina iv en la presencia de un agente reductor tal como NaBH3CN, NaBH(OAc)2 (Ac = acetilo) ó hidrógeno .y un catalizador de paladium produce el compuesto amina le que es un compuesto de la fórmula I en donde Xi y X son cada uno un hidrógeno y R2 y R3 son cada uno un hidrógeno .
Esquema III L*C!,Br,i.OMs,OTs,OTf Como se expone en el esquema III, la reducción del ácido 4_ a un alcohol primario (por ejemplo, por tratamiento con borano/ tetrahidrofurano, LiAlH4, ó vía reducción de un anhídrido mezclado) , seguido por conversión por métodos bien conocidos en la materia (ver March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985) , proporciona 6 que contiene grupos desplazables tales como un haluro, tosilatto (Ots) , mesilato (Oms) ó triflato (Otf) . Los grupos Rz y R3 son seleccionados de tal manera que el nitrógeno resultante al gue están unidos es no-básico. El compuesto 6_ puede entonces ser convertido en compuesto If, que es un compuesto de la fórmula I en donde Xi y X£ son cada uno un hidrógeno, por una reacción de desplazamiento con la amina iv, preferiblemente en donde la amina iv es usada en exceso.
Esquema IV 2 s any group as dßfinßd Rs = acyl orthioacyl [xlf 2 * H] El esquema IV ilustra métodos que pueden--ser-usados para la preparación de compuestos de la fórmula I (que son Ih, Ii, Ij, Ik e II) en donde R"1 es ccualquier grupo como se ha definido y RJ es un grupo acilo ó tiacilo, XI y X2 no son hidrógenos, y Rx no es una amina primaria ó secundaria. El compuesto inicial Ig puede ser preparado por métodos adecuados descritos en la presente.
La amida Ih puede ser preparada por—tratamiento del compuesto amina Ig con un ácido carboxílico 1_ en ^a presencia de reactivos con el grupo carboxílico activado por_ reacción como se describió anteriormente, por ejemplo Reactivo BOP, HATU, y carbodiimidas tales como DCC ó EDCI ya sea solos ó en combinación con hidroxibenzotriazol . Alternativamente, el haluro ácido 8_ puede ser hecho reaccionar con el compuesto amina Ig en la presencia de un ácido de arrastre tal como diisopropiletilamina. La tioamida correspondiente Ii puede ser preparada por el tratamiento de la amida Ih (en donde XI, X2 ? 0) con el Reactivo de Lawensson como se describió anteriormente.
El carbamato Ij puede ser preparado por tratamiento del compuesto amina Ig con un cloroformato 9 ó dicarbonato 10 en la presencia de un ácido de arrastre tal comodiisopropiletilamina.
La urea Ik puede ser preparada por tratamiento del compuesto amina Ig con ya sea: l)un clorofórmate _9, tal como fenilcloroformato, seguido por reacción con una amina 1_1; 2) un cloruro de carbamoilo 2 en la presencia de un ácido de arrastre tal como diissopropiletilamina; ó 3) reacción con un isocianato 13a (en donde Rc en Ik = H) . La tiourea correspondiente II puede ser preparada por tratamiento de compuestos minados Ig con un tioisocianato 13b.
Ra es seleccionada de los grupos incluidos en la definición de R° tal como el grupo -C (=A) -Ra es un grupo acilo ó tioacilo en la definición de Rb y Rc son seleccionados de los grupos incluidos en las definiciones de R7 y R6 de tal manera que el grupo -C (=A) -N(Rb) (Rc) es un grupo acilo ó tioacilo en la definición de R Esquema V R2 = cualquier grupo definido diferente de acilo RJ = alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo ó heterociclo saturado El esquema V ilustra un método que puede ser usado para la preparación de In, que es un compuesto de la fórmula I en donde R~ es cualquier grupo definido diferente de acilo, y que es seleccionado de tal manera que el nitrógeno al que está unido es básico, R° es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenillalquilo, aralquilo, ó heterociclo saturado, y Xi y Xz juntos son oxígeno. Los compuestos iniciales Im e lo pueden ser preparadoss por métodos adecuados descritos en la presente.
Como se expone en el esquema V, compuestos aminados Im son hechos reaccionar con un aldehido ó cetona 14. bajo condiciones de aminación reductivas descritas anteriormente para dar la amina In. El compuesto In puede también ser preparado por tratamiento de un amino benzotiazol lo, en donde R" y RJ son hidrógeno, con t-butil nitrito ó nitrito de sodio en la presencia de un haluro de cobre (I) para dar el benzotiazol halo substituido 15, seguido por desplazamiento con amina 16 en la presencia de una base tal como hidruro de sodio ó potasio ó los similares (ver Lee y colaboradores, J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1621 (1985) ) .
Ra y Re son independientemente seleccionados desde hidrógeno, alguilo, arilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo, ójuntos son alquileno ó alquenileno completando un anillo de 3 a 8 miembros saturado ó insaturado, tal como el grupo -CH(R) (Re) es un grupo en la definición de RX Es uema VI ~ R2 = cualguier grupo definido diferente de acilo R° = arilo, heteroarilo Como se expone en el esquema VI, cuando R es cualquier grupo definido diferente de acilo y es seleccionado de tal manera que el nitrógeno al gue estñá unido es básico, R° es arilo ó heteroarilo, y Xi y X2 no son hidrógeno, compuesto amina Ip puede ser hecho reaccionar con un grupo halofenilo ó aloheteroaromático 17 en la presencia de un catalizador de paladium (0) (ver J. Am. Chem. Soc. 118, 7215 (1996)) para dar amina Iq, en donde Iq es un compuesto de la fórmula I que tiene los substituyentes particulares descritos en ~es1re esquema. El compuesto inicial Ip puede ser preparado por métodos adecuados descritos en la presente.
Esquema VII _ Rz = cualquier grupo definido R° = heteroarilo Como se expone en el esquema VII, cuando Rz es cualquier grupo como se definió y RJ es un grupo heteroaromático, el compuesto amina Ir pueden ser hechos reaccionar con un compuesto heteroaromático halosubstituído 17 en donde Q, junto con los átomos a los que está enlazado, forman un grupo heteroaromático bicíclico de 10 a 12 miembros ó monocíclico de 5 ó 6 miembros (tal como formar 2- cloropiridina ó 2-cloropirimidina) para dar la amina Is, en donde Is es un compuesto de la fórmula I que tienen el substituyente particular descrito en este esquema. El compuesto inicial Ir puede ser preparado por métodos adecuados descritos en la presente.
Esquema VIII " "_ ___" X 11 It r ?,, x2 * H) Como se expone en el esquema VIII, el compuesto tiourea II (en donde Xi y X2 no son hidrógeno) puede ser hecho reaccionar con la amina apropiada en la presencia de cloruro de bis- (2- oxo- 3- oxazolidinil) fosfínico (cloruro de BOP) , hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxi- tris (di etillamino) fosfonium (reactivo BOP) , [O- (7—azaabenzotriazol- 1- il)- 1, 1, 3, 3-tetra etiluronium] hexafluorofosfato (HATU) y carbodiimida, tal como diciclohexil carbodimida (DCC) ó 3- etil- 3'- (dimetilamino) propil carbodiimida (EDCI) ó diisopropil carbodiimida (DIC) en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina ó dimetilaminopiridina en solventes tales comodimetilformamida, diclorometano ó tetrahidrofurano para formar compuestos It.
Alternativamente, el compuesto II puede ser hecho reaccionar con la amina apropiada en la presencia de una sal de mercurio (II) tal como cloruro mercúrico para formar It, ó por otros métodos conocidoss en la literatura.
Esquema IX OPh P t XL X2 * H] Como se expone en el esquema IX, la amina Ip (en donde Xi y X2 no son hidrógeno) puede ser hecha reaccionaar con difenilcianocarbonimi ato ya sea solo ó en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hexametildiisililazida de sodio ó dimetilaminopiridina en acetonitrilo ó tetrahidrofurano, dimetilformamida a la temperatura ambiente ó temperatura elevada para formar compuestos intermediarios Iu que pueda ser hecho reaccionar con una amina (R'R8NH) para formar el compuesto It (en donde R = cianuro) .
Esquema X Ip £z l? 15 [X,,X2 * H] Iv Ilí Como se expone en el esquema X, el compuesto" Ip (en donde Xi y X2 no son hidrógeno) puede ser hecho reaccionar con 17 ó 18 ya sea solo ó en la presenciaa de una base tal como hidruro de sodio, hexametil disililazida sódica ó dimetilaminopiridina en dimetil formamida ó tetrahidrofurano a la temperatura ambiente ó mayor para formar compuestos Iv ó Iw respectivamente que pueden ser hechos reaccionar con una amina (R7RsNH) a la temperatura ambiente ó mayor para formar compuestos Ix ó ly respectivamente .
Utilidad Los compuestos de la presente invención inhiben a las proteínas cinasa tirosina, especialmente Lck_ y para variar grados, otras familias Src cinasas tales como Fyn, ' Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk. Ellas son asi útiles en el tratamiento, gue incluye prevención y terapia, de transtornos asociados a la proteína cinasa tirosina tales como transtornos oncológicos e ínmunológicos . "transtornos asociados a la proteína cinasa tirosina" son los transtornos gue resultan de la actividad ciñas atirosina aberrante, y/ó gue son aliviados por inhibición de una ó mas de estas enzimas. Por ejemplo, inhibidores Lck son de valor en el tratamiento de un número de tales transtornos (por ejemplo, el tratamiento de enfermedades autoinmunes) , como blogues Lck de inhibición de la activación de células T.
Compuestos de la presente invención inhiben la activación de las células T. El tratamiento de enfermedades en las que intervienen las células T, incluyen inhibición de la activación y proliferación de células T, es una modalidad particularmente preferida de la presente invención. ^Compuestos que selñectiva ente inhiben la activación y proliferación de las células T son preferidos. Compuestos de la presente invención que bloquean la activación de células PTK endoteliales por fatiga oxidativa, limitando de ese modo la expresión en la superfíciee de moléculas de adhesión gue inducen enlace neutrófilo, y que inhibe las células PTK necesarias para la activación neutrrófila son útiles por ejemplo, en el tratamiento de daños por isquemia y reperfusión.
La presente invención por consiguiente proporciona métodos para el tratamiento de transtornos asociados a la proteína cinasa tírosina, que comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad del mismo al menos un compuesto de la fórmula I en una cantidad efectiva para eso. Otros agentes terapéuticos tales como los descritos a continuación pueden ser empleados con los compuestos inventivos en los presentes tnétodos. En los métodos de la presente invención, otros agentes terapéuticos tales pueden ser administrados previo a, simultáneamente con ó siguiendo a la administración de los compuestos de la presente invención. -~ ~~ El uso de compuestos de la presente invención en el tratamiento de transtornos asociados a la proteína ciñas tirosina es ejemplificado por, pero no se limita a , tratar un rango de transtornos tales como: trasplantes (tales como trasplante de órganos, rechazo de agudo de trasplantes ó heteroinjertos u homoinjertos (tal como se emplean en el tratamiento de quemaduras) ) ; protección en daños de isquemia ó reperfusión tales como daños isquémicos ó reperfusión ocurridos durante el trasplante de órganos, ínfato al miocardio, golpes u otras causas; inducción de la tolerancia al trasplante; artritis (tales como artritis reumatoide, artritis psoriática u osteoartritís) ; esclerosis múltiple; enfermedades intestinales inflamatorias, que incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematosis sistémica); enfermedad injerto vs . Huésped; enfermedades por hipersensibilidad en las que intervienen- las células T; que incluyen hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad tipo desplazada, y enteropatías gluten- sensitiva (enfermedad de Celiac) , psoriasis; dermatitis por contacto (que incluye las debidas a hiedra venenosa) ; tiroiditís de Hashimoto; síndrome de Sjogren; Hipertiroidismo Autoinmune, tal con la Enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas adrenales) ; en fermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune) ; alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmune; síndrome Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; cánceres en donde Lck u otras familias Src cinasas tales como Src son activadas ó sobre- expresadas, tales como carcinoma de colon y timoma, ó cánceres en donde la actividad de la familia Src cinasas facilita el desarrollo ó sobrevivencia de tumor; glomerulonefritis, malestares séricos; urticaria, enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) ó alergias en la piel; escleracierma; micosis fúngicas; respuestas inflamatorias agudas (tales como el síndrome de fatiga respiratoria aguda y daños por isquenmía / reperfusión) ; dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actinica crónica; eczema; enfermedad' de Behcet; palmoplanteris Pustulossis; Pioderma gangrenum; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea. La presente invención también proporciona un método para tratar los transtornos anteriormente mencionados tales como dermatitis atópica por administración de cualquier compuesto capaz de inhibir la proteína cinasa tirosina.
Las cinasas de la familia Src diferentes de Lck, tales como Hck y Fgr, son importantes en las impulsos respiratorios inducidos por los receptores Fc gamma de neutrofilos así como también las respuestas de los recpetores Fc gamma de monocitos y macrofagos. Los compuestos de la presente invención inhiben la respuesta a los impulsos respiratorios Fc gamma inducidos en neutrofilos. La capacidad para inhibir al receptor Fc gamma depende de las respuestass de neutrófilos y potencialmente de otras respuestas de células podrían dar como resultado actividad antiinflamatoria por los presentes compuestos más allá de sus efectos sobre las células T. La actividad contra las células T y potencialmente sobre otras células es especialmente valiosa, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis ó enfermedades intestinales inflamatorias. En particular, los presnetes compuestos son valiosos en el tratamiento de glomerulonefritis autoinmune y otros casoss de glomerulonefritis inducida por deposición de complejos inmunes en el riñon gue provoca las respuestas al receptor Fc gamma que conducen a daños en el riñon.
Además, las cinasas de la familia Src diferentes de Lck, tales como Lyn y Src, son importantes en la desgranulación inducida del recpetor épsilon Fc de las células alargadas y basófilas gue desempeñan un papel importante en el asma, rinitis alérgica, y otras enfermedades alérgicas. Los receptores épsilon Fc son estimulados por complejos antígenos- IgE. Los compuestos de la presente invención inhiben las respuestas de desgranulación inducida por épsílon Fc, incluyendo en la linea celular basófila RBL que no expresan Lck. La capacidad para inhibir al recpetor épsílon Fc dependiente de las respuestas de células bastoncillos y basófilas podría resultar en actividad anti-inflamatoria adicional por los presentes compuestos más allá de su efecto sobre las células T. La actividad de los presentes compuestos con respecto a las células T sugiere que ellos podrían ser valiosos paraa el tratamiento de asma, rinitis alérgica, dematitis - atópica y otros casos de enfermedades alérgicas. La actividad de los presentes compuestos contra respuestas de células bastoncillos y basófilas pordía potencialmente también ser benéfica para el tratamiento de estas enfermedades.
La actividad de los presentes compuestos con respecto a las células T es valiosa en el tratamiento de los transtornos antes mencionados. Además, la actividad potencial combinada con respecto a las células T, neutrófilas y otras células podrían ser de valor adicional en el tratamiento de cualquiera de los transtornos antes mencionados .
En una modalidad particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los transtornos irrespectivos ejemplarmente mencionados anteriormente de su etiología, por ejemplo, para el tratamiento de rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias, lupus, enfermedades de injerto vs. Huésped, enfermedades de hipersensibilidadd en las que intervienen células T, psoriasis, tiroiditis de Hashimoto, ssíndrome de Guillain- Barre, cáncer, dermatitis por contacto, enfermedad aalérgica tales como rinitis alérgica, asma, daños isquémicos ó por reperfusión, ó dermatitis atópica ya sea asociadas ó no con PTK.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la fórmula I capaces de tratar un transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina en una cantidad efectiva para esto, y un vehículo ó diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticoss como se describe a continuación, y pueden ser formulados, por ejemplo, por emplear vehículos ó diluyentes sólidos ó líquidos convencionales, asá como también aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes aglutinantes, preservadores, estabilizantes, saborizantes, etc.) conforme a técnicas tales como las conocidas en la materia de formulaciones farmacéuticas.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados por cualguier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tal como en forma de tabletas, cápsulas, granulos ó polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tales como inyección subcurtánea, intravenosa, intramuscular, ó intrastérnica ó técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones ó suspensiones acuosas ó no acuosas estériles inyectables) ; nasalmente tales como por inhalación de aerosoles; tópicamentee, tal como en forma de crema ó ungüento; ó rectalmente tal como en forma de supositorios; en formulaciones en dosis unitaria que contengan vehículos ó diluyentes no- tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, ser administrados en una forma decuadaa para liberación inmediata ó liberación prolongada. La liberación inmediata ó liberación prolongada puede ser lograda por el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden los presentes compuestos, ó, particularmente en el caso de liberación prolongada, por el uso de derivados tales como implantes subcutáneos ó bombas osmóticas. Los presentes compuestos pueden también ser administrados liposomáticamente.
Composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones gue pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico ó algínato de sodio como un agente de suspensión. Metilcelulosa como un mejorador de viscosidad, y agentes edulcorantes ó saborizantes tales como los conocidos en la materia; y tabletas de liberación inmediata gue pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfaato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/ó lactosa y/ó otros excipientes, aglomerantes, relleno, desintegrantes, ddiluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la materia. Los presentes compuestos pueden también ser liberados a través de la cavidad oral por administración sub linguaal y/ó bucal. Tabletas moldeadas, tabletas comprimidas ó tabletas congeladas en seco son formas ejemplares que pueden ser usadas. Composiciones ejemplares incluyen las formulaciones de los presentes compuestos con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/ó ciclodextrinas. También inccluídas en tales formulaciones pueden tener excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (aviceel) ó polietilenglicoles (PEG) . Tales formulaciones pueden también incluir un excipiente para ayudar la adhesión mucósica tales como hidroxi propil celulosa (HPC) , hidroxi propil metil celulosa (HPMC) , carboxi metil celulosa sódica (SCMC) , copolímeros de anhídrido maleico (por e emplo Gantrez) , y agentes para control de liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934) . Lubricantes, aglomerantes, saborizantes, agentes- colorantes y estabilizantes pueden también ser añadidos para facilitar la fabricación y uso.
Composiciones ejemplares en aerosoles ó inhalaciones para administración nasal incluyen soluciones salinas gue pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, y/ó agentes solubilizantes ó dispersantes tales como los conocidos en la materia.
Composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones ó suspensiones inyectables gue pueden contener, por ejemplo, diluyentes ó solventes no tóxicos adecuados, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1- 3- butanodiol, agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónico, u otros agentes dispersantes ó humectantes y de suspensión, que inccluyen mono- ó diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.
Composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorioss que pueden contenr por ejemplo, un excipiente no- irritante adecuado, tales como manteca de cacao, esteres glicéridos sintéticos ó- polietilen glicoles, que son sólidos a las temperaturas ordinarias, pero licuifican y/ó se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Composiciones ejemplares para administarción tópica incluyen un veehículo tópico tal como Plastibaee (aceite mineral gelificado con polietileno) .
La cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención puede ser determinada por un experto en la materia, e incluye cantidades en dosis ejemplares para un humano adulto desde aproximadamente 0.1 hasta 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que puede ser administrada en una sola dosis ó en la forma de dosis divididas individualmente, tales como desde 1 a 4 veces por día. Se sobre- entenderá que el nivel de dosis específica y frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede ser variada y dependeráa de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y extensión de la acción del compuesto, las especies, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, proporción de excreción, combinación de fármacos, y severidad de la condición particular. Sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies de mamíferos tales como humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y los similares, sujetos con transtornos asociados a la proteína cinasa tirosina.
Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados solos ó en combinación con cada uno de los otross y/ó agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de transtornos asociados a la proteína cinasa tirosina tales como inhibidores PTK diferentes a los de la presente invención, agentes anti-inflamatorios, anti- proliferaativos, quimioterapéuticos e inmunosupresores .
Otros agentes terapéuticos ejemplares tales incluyen los siguientes: ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A) , CTLA4-Ig, anticuerpos tales como antí- ICAM-3, receptor anti- IL-2 (Anti-Tac) , anti-- CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3) , anti- CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticueerpos específicos para CD40 y/ó gp39 (por ejemplo, CD154) , proteínas de fusión construidas desde CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8gp39) , inhibidores, tales como inhibidores de translocación nuclear, de función NF-kappa B, tales como desoxiespergualina (DSG) , fármacos antí-inflamatorios no- esteroidales (NSAIDs) tales como ibuprofeno, esteroides tales como prednisona ó dexametasona, ccompuestos de oro, agentes anti-proliferativos tales como metotrexate, FK506 tacrolimus, Prograf) , micofenolato ofetilo, fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida, inhibidores TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF ó receptores TNF ssolubles, y rapamicina (sirolimus ó Rapamune) ó derivados de éstos, y los inhibidores PTK expuestoss en las siguientes Solicitudes de Patentes USA, incorporadas a la presente en su integridad: Serie No. 09/097,338, registrada en junio 15 de 1998, y Serie No. 09/094,797 registrada en Junio 15 de 1998. Ver los siguientess documentos y referencias citados en la presente: Hollenbaugh, D., Douthwrigght, J., Me Donald, V., y Aruffo, A., "Cleavablee CD40Ig fusión proteins and the binding to sgp39", J. Immunol. Methods (Netherlands) , 188(1), p. 1-7 (Dic. 15 de 1995); Hollenbaaugh, D., Grosmaaire, L. S., Kullas, C.D., Chalupny, N. J.,Braesch-andersen, S. Noelle, R.J., Staammekovic, 1., Ledbetter, J. A., y Aruffo, A, "The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell- co-stimulatory activity", EMBO J (England) , 11 (12) , p. 4313-4321 (Dic. 1992); y Moreland, L. W. Y colaboradores, "Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusión protein", New England J. Of Medicine, 337(3), p. 141-147 (1997) .
Loss otros agentes terapéuticos anteriores, cuando son empleados en combinación con los compuestoss de la presente invención, pueden ser usados, por ejemplo, en las cantidaes indicadas en el "Physicians' Desk Reference (PDR) ó como sea determinado de otra manera por los expertos en la materia.
Los siguientes ensayos pueden ser empleados en averiguaciones del grado de actividad de un compuesto ("compuesto de prueba") como un inhibidor PTK.
Compuestos descritos en los siguientes ejemplos han sido probados en uno ó más de estos ensayos, y han mostrado actividad. ~" ~~ ~~ Ensayo Enzimático utilizando Lck, Fyn, Lyn, Hck, Erg ó Src Los siguientes ensayos han sido llevados a cabo utilizando las proteínas cinasas tirosinas Lck, Fyn, Lyn, Hck, Frg y Src.
La proteeína cinasa tirosina de interés es incubada en un regulador para ' cinasa (20 mM MOPS, pH 7, 10 mM de MgC12) en la presencia del compuesto de prueba. La reacción es iniciada por la adición de substratoss hasta la concentración final de 1 µM de ATP, 3.3 µCi/ml [33P] ATP-gammaa, y 0.1 mg/ml de enolasa acida desnaturalizada (preparada como se describió en Cooper, J. A., Esch, F. S., Taylor, S. S., y Hunter, T., "Phosphorylation sites in enolasee and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo in vitro", J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)). La reacción es detenida después de 10 minutos por la adición de ácido tricloroacético al 10 , 100 M de pirofosfato de sodio seguido por 2 mg/ml de albúmina de suero bovino.El substrato de proteína enolasa marcada es precipitada a 4 grados, colectada sobre placas Unifilter Packard y contada en contador por centelleo Topcount para averiguar la actividad inhibnitoria de la proteína cinasa tirosina del compuesto de prueba (actividad inversamente proporional a la cantidad de proteína enolasa marcada obtenida) . La concentración exacta de reactivos y la cantidad de marcador pueden variarse como sea necesario.
Este ensayo es ventajoso cuando se emplea un substrato exógeno (enolato) para mayor seguridad de la cinética enzimática, y puede ser conducida en un formato de 96 pocilios que es fácilmente automatizado. Ademáss, las proteínas cinasas tirosina His- tagueada (descritas anteriormente) ofrecen más alto rendimiento de producción y pureza en relación a la proteína de fusión GST-proteína cínasa tirosina.
La proteína cinasa tirosina puede ser obrtenida desde fuentes comerciales ó por métodos recombinantes descritos en la presente. Para la preparación de Lck reescmbinante, Lck humano fue preparado como una proteína de fusión His-tagueada utilizando la Tecnología Life (Gibco) del vector baculovirus pFastBac Hta (comercialmente disponible) en células de insectos. Un cDNA que codifica Lck humano aislado por PCR (reacción en cadena polimerasa) fue insertado en el vector y la proteína fue expresada utilizando los métodos descritos por el fabricante. La Lck fue purificada por cromatografía de afinidad. Para la producción de Lck en células de insectos utilizando baculovirus, ver Spana, C, O'Rourke, E. C, Bolen, J. B., y Fargnoli, J., "Analysiss of the tyrosine kinase p561ck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells," Protein expression and purification, Vol. 4, p. 390-397 (1993). Métodos similares pueden ser usados para la producción recombianante de otras cinasas de la familia Src.
Ensayos Celulares (1) Fosforilación de la tirosina celular Células T de Jurkat son incubadas con el compuesto de prueba y luego estimuladas por la adición del anticuerpo CD3 (anticuerpo monoclonal G19-4). Las células son Usadas después de 4 minutos ó de otro tiempo deseado por la adición de un regulador de lisis que contiene detergente NP-40. La fosforilación de las proteínas es detectada por inmunomanchado anti-fosfotirosina. La detección de la fosforilación de proteínas específicas de interés tales como ZAP- 70 es detectada por inmunoprecipitación con anticuerpo anti-ZAP-70 seguido por inmunomanchado anti- fosfotirosina. Tales procedimientos son descritos en Schieves, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B., y Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H202 induced T cell signal sduction", J. Bíol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), y las referencias incorporadas a la presente. Los inhibidores Lck inhiben la fosforilación de la tirosina de proteínas celulares inducidas por anticuerpos anti-CD3.
Para la preparación de G19-4, ver Hansen, J. A., Martin, P. J., Beatty, P. G. , Clark, E. A., y Ledbetter, J. A., "Human T lymphocite cel surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies," in Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C.Milstein, y s. Schlossman, eds . (New York: Springer Verlag) , p. 195-212 (1984); y Ledbetter, J. A., June, C. H. , Rabiovitch, P. S. Grossman, A., Tsu, T. T., y Imbodeen, J. B., "Signal transduction through CD4 receptors : stimulatory vs . Inhibitory activity is regulatd by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor", Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988). (2) Ensayo de Calcio Los inhibidores Lck bloquean la mobilización del calcio en células T estimuladas con anticuerpos anti-CD3. Las células con cargadas con la tintura indicadora de calcio indo-1, tratadas con anticuerpo antí-CD3 tal como el anticuerpo monoclonal G19-4, y la mobilización del calcio es medida utilizando citometría de flujo por registro de los cambios en la proporción azul/violeta del indo-1 como describió Schieven. G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G. Kirihara, J. M., Bolen, J. B., kanner, S. B., y Ledbetter, J. A. "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H202 induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), y las referencias incorporadas a la presente. 3) Ensayos de Proliferación Los inhibidores Lck inhiben la proliferación de células T de sangre periférica humana normal estimulada por el desarrollo con anticuerpos anti-CD3 más anti-CD28. Una placa de 96 pocilios es recubierta con un anticuerpo monoclonal para CD3 (tal como G19-4), el anticuerpo es mantenido para enlace, y luego la placa es lavada. El anticuerpo enlazado en la placa sirve para estimular las células. Las células T de sangre periférica humana son añadidas al pocilio en el transcurso con el compuesto de prueba más el anticuerpo anti-CD28 para proporcionar co-estimulación. Después de un período de tiempo deseado (por ejemplo, 3 días), la timidina [3H] es añadida a las células, y después incubación adicional para permitir la incorporación del marcador en el DNA recientemente sintetizado, las células son cosechadas y contadas en un contador por centelleo para medir la proliferación de las células.
Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades de la presente invención, y no intentan limitar el alcance de las reivindicaciones. Las abreviaciones empleadas en los Ejemplos son definidas a continuación. Los compuestos de los Ejemplos son identificados por el ejemplo y etapa en el que ellos son preparados (por ejemplo, "1A" denota el compuesto del título del paso A del Ejemplo 1) , ó por ejemplo solamente en donde el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, "2" denota el compuesto del título del Ejemplo 2) .
Abreviaciones Ac. = acuoso Conc.= concentrado DMSO = dimetilsulfoxido EtOAc = acetato de etilo Et20 = dietil éter h = horas HATU = N- [dimetilamino- 1H- 1, 2, 3- triazolo- [4, 5- b] piridin- 1- il metileno]- N- metil metanaminium hexafluorofosfato N- óxido MeOH = metanol MOPS = ácido 4- morfolin-propansulfónico MS = espectrometría de masa Tiempo de Ret. = Tiempo de retención RT = temperatura ambiente Satd. = saturado TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano Ejemplo 1 Preparación del 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolilo] carbámico _ _ _____ A.Etil- 2- amino- benzotiazol- 6- carboxilato Una solución de etil- 4- aminobenzoato (35 g, 212 mmoles) en ácido acético glacial (300 ml) son añadidos a una solución agitada de tiocianato de sodio (69 g., 848 mmoles) en ácido acéticco (150 ml) . La mezcla fue enfriada en un baño de agua-hielo y una solución de bromo (12 ml, 233 mmoles) en ácido acético (60 ml) fueron añadidos gota a gota vía un embudo de adición. La mezcla de reacción fue agitada a 0 ?C a RT por 4 horas y luego vertida en agua (1.5 L) . Solución saturada de carbonato de sodio fue añadida para neutralizar la solución. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con agua y EtOAc, y secada in vacuo para obtener el compuesto del título de esta etapa (31.65 g, 67.2 % de rendimiento) .
B.Etil- 2- ter- butoxicarboniloxiamino- benzotiazol-6- carboxilato Una suspensión de 1A (10 g, 45 mmoles), di- t-butildicarbonato (11.76 g, 54 mmoles) y 4-dimetila ínopiridina (549 mg, 4.5 mmoles) en diclorometano (330 ml) fueron agitados a RT toda la noche. Se añadió di- t- butildicarbonato adicional (3 g, 13.75 mmoles) . Después de 20 h, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue diluido con una mezcla 1: 1 de EtOAc y Et20 (200 ml) . Los sólidos fueron filtrados y secados in vacuo para obtener el compuesto del título de esta etapa (10.5 g, 72.4 % de rendimiento) .
Acido 2-ter-butoxicarboniloxiamino- benzotiazol- 6- carboxílico Una solución 1N de hídróxido de sodio en agua (931 ml) fué añadida a una suspensión de IB (10 g, 31.05 mmoles) en metanol (170 ml) . La mezcla fue agitada a RT toda la noche, enfríadaa a 0 °C y acidificada con solución acuosa de HCl. El precipitado sólido fue filtrado, lavado con agua y secado bajo presión reducida. El sólido fue suspendido en tetrahidrofurano y concentrado -bajo presión reducida. Fue diluido adicionalmente con tolueno y concentrado bajo presión reducida para remover el agua. El sólido fue colectado y secado in vacuo sobre pentóxido de fósforo para obtener el ácido del título de esta etapa (8.32 g, 91 % de rendimiento) .
D. 1, 1- dimetil éster del ácido [6- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) aminojcarbonil] 2- benzotiazoiil] carbámico Diisopropiletil amina (1.83 ml, 10.48 mmoles) fue añadido a una suspensión agitada de 1C (2.57 g, 8.73 mmoles), 2, 4, 6- trimetilanilina (1.47 ml, 10.48 mmoles) y HATU (3.98 g, 10.48 mmoles) en dimetilformamida (77.1 ml) . La solución fue agitada a RT toda la noche y luego diluida con EtOAc (70 ml) . La mezcla de reacción fue lavada con solución ac. 2N de HCl (80 ml) . La capa ac.
Fue extraída con EtOAc /25 ml) . Los extractos de EtOAc fueron combinados, lavados con solución ac. 2N de HCl (60 ml) , salmuera, secado (Na2S04) , y concentrado. El residuo crudo fue triturado con una mezcla 4 : 1 de éter y EtOAc (100 ml) . Los sólidos fueron colectados y secadoss ín vacuo para obtener el compuesto del título de e,ste EjempXo (2.88 g, 80.1 % de rendimiento).
MS - 412.2 (Mt + H) .
Ejemplo 2 Preparación de trifluoroacetato (1:1) de 2- amino- N- (2 , 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida.
Una solución de ID (77.8 mg, 0.19 mmoles) en ácido trífluoroacético (5.3 ml) fue agitada a RT por 1.5 h. La solución fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue co-evaporado con éter. La trituración de la mezcla éter-hexanos dio el producto de título (62 mg, 72 ° de rendimiento) como un sólido decolorado.
MS = 311.9 (Mt + H) Ejemplo 3 Preparación de 2- (acetilamino)- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida A. Etil- 2- acetamido- benzotiazol- 6- carboxilato Una suspensión de Ia 8150 mg, 0.67 inmoles) y anhídrido acético (0.18 ml, 1.86 mmoles) en diclorometano (19 al) y piridina (3.7 ml) fueron agitados a RT. Después de 2 h, piridina adicional (3 ml) y 4-dimetilaminopiridina (8.2 mg, 0.067 mmoles) fueron añadidos. La mezcla fue agitada por 16 h, diluida con diclorometano (20 ml) y lavada .con solución ac. 2N de HCl (20 ml, 3x) , solución saturada ac. De KHC03 (20 ml, 2x) y salmuera. El extracto de diclorometano fue secado (Na2S04) , filtrado y concentrado. El residuo fue triturado con una mezcla éter-hexanos para obtener el compuesto del título de esta etapa (130 mg, 73 % de rendimiento) .
B. Acido 2- acetamido- benzotiazol- carboxílico Una solución ac. De hidróxido de potasio 2 N (5.7 ml) y etanol (8 ml) fueron añadidos a una solución de 3A (100 mg, 0.38 mmoles) en THF (5 ml) . La solución homogénea fue agitada a RT toda la noche, enfriada a 0 °C y acidificada con solución ac 6M de HCl. Mas del etanol y THF fueron removidos por destilación bajo presión reducida. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado in vacuo para obtener el ácido del título de esta etapa (64 mg, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco.
C. 2- (acetilamino) - N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6-benzotiazolcarboxa ida Análogo a la preparación de ID excepto que utiliza 3B para dar el compuesto del título de este ejemplo como un sólido ligeramente amarillo (21.5 %) .
MS 354 (M + H) Ejemplo 4 Preparación de 2- (benzoilamino) - N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida Una solución de la base libre de 2 (100 mg, 0.32 mmoles, obtenida por tratamiento de una solución de la sal -trifluoroacetato 2 en diclorometano con solución ac. De carbonato de sodio) y anhídrido benzoico (200 mg, 0.89 mmoles) en THF (8.9 ml) y piridina (1.8 ml) fue agitada a RT toda la noche. Anhídrido benzoico adicional (200 mg, 0.89 mmoles) y 4- dímetilamínopiridina (3.9 mg, 0.032 mmoles) fueron añadidos y la solución fue agitada por 2 días. 4- dimetílaminopiridina adicional (3.9 mg, 0.32 mmoles) fue añadida y la solución fue agitada por Ih adicional. La mezcla fue diluida con diclorometano (40 ml) , lavada con solución acuosa 1N de HCl (15 ml) , secada (Na2S04) , filtrada y concentrada. El residuo fue triturado con éter para obtener un sólido blanco gue fue suspendido en diclorometano y lavado con solución acuosa saturada de KHC03 (3x) . El extracto de diclorometano fue secado (Na2S0 ) , filtrado y concentrado. La trituración del sólido crudo con EtOAc (15 ml) dio como resultado el compuesto del título (49 mg, 37 o) como un sólido blanco.
MS = 416.1 (M" + H) .
Ejemplo 5 Preparación de 2- [(1- oxopropil) amino]- N- (2, 4, 6- ' trimetilfenil) - 6- benzotiazzolcarboxamida Análogo a la preparación de 4 excepto gue utilizar anhídrido propiónico dio el compuesto del título 5 como un sólido blanco.
MS = 367 (M+ + H) .
Ejemplo 6 Preparación de 2- [(1- oxobutil) amino]- N- (22, 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida Análogo a la preparación de 4 excepto gue utilizar anhídrido butírico dio el compuesto del título 6 como un sólido blanco.
MS 382 (Mt + H) Ejemplo 7 Preparación de 2- [[[µl, 1- dimetiletil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida A- 2- [[[f enoxijcarbonilj amino]- N- (2, 4 , 6-trimetilf enil) - 6- benzo tiazolcarboxami da Cloroformato de metilo (470 mg, 3 mmoles) se añadieron gota a gota a una solución agitada de la base libre de 2 (311 mg, 1 mmoles) en THF (20 ml) y solución ac. saturada de KHCOj (20 ml) a 0-5 °C. La mezcla bifásica fue agitada por 3 h. La capa de THF fue separada y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (30 ml, 2x) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados (MgS04) , filtrados y concentrados. El residuo crudo fue diluido con EtOAc (25 ml) y el sólido fue filtrado, lavado con EtOAc (8 mi/ 4x) , y secado ín vacuo para obtener el compuesto del título de esta etapa como un sólido blanco (269 mg, 62 % ) .
B. 2- [[[(1, 1- dimetiletil) amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida Ter-butil amina (73 mg, 1 mmole) fué añadido a una solución agitada de 7A (22 mg, 0.05 inmoles) en THF (5 ml) . La solución fue agitada a RT por 16 horas, diluida con diclora etanQ (30 ml) y lavada con solución ac. 2N de HCl (10 ml, 2x) y solución ac. 0.5 N de NaOH (10 ml, 2x) . Es extracto de diclorometano fue secado (MgS04) , filtrado y concentrado para obtener el compuesto del título de este Ejemplo (17 mg, 80 %) como un sólido blanco.
MS = 411.1 (M+ + H) .
Ejemplo 8 Preparación de 2- [[[bis (1- metiletil) amino] ;arbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxa ida Análogo a la preparación de 7B excepto que utilizar diisopropil amina dio el compuesto del título 8 co o un sólido decolorado (78.5 %) .
MS 439.2 (M+ + H) .
Ejemplo 9 Preparación del 1, 1- dimetiletil é_ster del ácido [6- bromo- 4- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonll]- 22- benzotiazolil] carbámico Análogo a la preparación de 1 excepto que utilizar metil- 2- amino- 6- bromo- benzotiazol- 4- carboxilato (Patente USA Nc. 5,496,816) en lugar de 1A para dar el compuesto del título 9 como un sólido blanco.
MS 491.8 (M+ + H) Ejemplo 10 __ Preparación de 1, 1- dimetil éster del ácido [4- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico — Hidróxido de paladium (40 mg) ffué añadido a una suspensión agitadaa de 9 (50 mg, 0.1 inmoles) en etanol abssoluto (60 ml) . El matraz de reacción fue eguipaddo con un baalón lleno de hidrógeno vía una triple llave de paso. El aire interior del matraz fue evacuado bajo presión reducida y luego lleno con hidrógeno del balón. Esta operación fue repetida (3x) . La hidrogenolisis fue continuada toda la noche. La mezcla de reacción fue filtrada a través una capa de MgSOí anhidro. El sólido residuaal fue lavado con etaanol (10 ml, 3x) . El filtrado fuée concentrado y el residuo crudo fue cromatografiado sobre una columna de sílica gel. Elución con EtOAc al 5 % en hexanos, seguida por EtOAc al 10 ^ y 20 ! en hexanos dió como resultado el compuesto del título lü (37_ mg, 88 %) como un sólido blanco.
MS 412.1 (M+ + H) Ejempio 11 Preparación del 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- bromo- 7- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzzotiazolil] carbámico __ A. Metil- 3- amino- 6- bromo- benzoato Cloruro de estaño (II) dihidrato (22.56 g, 10Q inmoles) fueron añadidos a una solución agitada de metil- 2- bromo- 5- nitrobenzoato (9 g, 34.61 mmoles) en metanol (250 ml) y HCl conc. (25 ml) . la solución fue agitada a RT por 8 horas y lugeo tratada con solución ac. ^saturada de KHCO3 (600 ml) .
KHCOj sólido adicional (50 g) fue añadido. La mezcla fue extraída con EtOAc (200 ml, 5x) . Los extractos de EtOAc fueron combinados, secados (MgS04) , filtrados y concentrados. El residuo fue diluido con EtOAc (250 ml) y lavado con salmuera (50 ml, 2x) , secado (MgS04) , filtrado y concentrado para obtener el compuesto del título de esta etapa (7.45 gm 94 %) co o un sólido marrón.
B. Metil- amino- 6- bromo- benzotiazol- 7-carboxilato (llBa) Metil- amino- 6- bromo-benzotiazol- 5- carboxilato (HBb) Análoga a la preparación de 1A excepto que utilizar 9A en lugar de etil- 4- aminobenzoato como la anilina inicial. La trituración del residuo crudo con EtOAc dio como resultado llBa puro (43 %) . El filtrado fue concentrado y el residuo fue cromatografiado sobre una columna de sílica gel. Elución con EtOAc al 10 % en hexanos, seguida por EtOAc al 20 % , 30 % y 50 en hexanos dio una mezcla 1: 1 de llBa y HBb (13 %) como un sólido amarillo.
C. 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- bromo- 7-[[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2-benzotiazolil]carbámico Análoga a la preparación de ID excepto que utilizar llBa en lugar de 1A dio como resultado el compuesto del título como un sólido blanco.
MS 491.9 (M+ + H) Ejemplo 12 Preparación del 1, 1- dimetiletil -ester del_ ácido, [7- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- _ benzotiazolil] Análoga a la preparación de 10 excepto que utilizar 11C en lugar de 9 dio el compuesto del título 12 (99 % ) como un sólido blanco.
MS = 412.1 (M+ + H) Ejemplo 13 Preparación del 1, 1. dimetil etil éster del ácido [6- bromo- 5- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico Análoga a la preparción de ID excepto que utilizar una mezcla 1: 1 de llBa y llBa como el benzotiazol inicial en lugar de 1A. El producto crudo obtenido después de preparar fue diluido ccon EtOAc y mantenido a RT por 2 horas. El precipitado sólido fue filtrado, lavado con EtOAc, y secado in vacuo para obtener el compuesto del título 13 como un sólido blanco.
MS = 492.0 (M+ + H) Ejemplo 14 Preparación del 1, 1- dimetiletil éster del ácido [5- [[(2, 44, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]-2- benzotiazolil] carbámico _ Análoga a la preparación de 10 excepto gue utilizar 13 en lugar de 9 dio el compuesto del título 14 (63 % ) como un sólido blanco.
MS = 412.1 (M+ + H) .
Ejemplo 15 _ __ Preparación de 2- [[[fenilamino] carbonil] amino]- N- [2 , 4 , 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida Una solución de base libre de 2 (100 mg, 0.32 mmoles), isocianato de fenilo (119 mg, 1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) en THF (2 ml) y piridina (2 ml) fueeron agitados a la RT toda la noche. La mezcla fue diluida con diclorometano (30 ml) y lavada con solución ac- de HCl 2N (20 ml, 2x) . El extracto de diclorometano fue diluido con metanol (10 ml) , secado (MgS0 ) ) filtrado y concentrado. El residuo crudo fue diiuido, con EtOAc (25 ml) y el sólido fue_filtrado, y lavado con EtOAc (5 ml, 3x) . El sólido blanco fue suspendido en diclorometano (30 ml) y metanol (2 ml) y agitado por 20 minutos, y filtrado. El sólido residual fue lavado con diclorometano (5 ml, 3x) , y secado in vacuo para obtener el compuesto del título 15 (88 mg, 64 %) .
MS = 431.1 (M+ + H) Ejemplo 16 Preparación de 2- [[[(fenilmetil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida Análoga a la preparación de 15 excepto que utilizar isocianato de bencilo dio el compuesto dei título 16 como un sólido blanco.
MS = 445 (M+ + H) .
Ejemplo 17 Preparación de 2- [[[etilamino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida Análoga a la preparación de 15 excepto que utilizar isocianato de etilo dio el compuesto del título 17 como un sólido blanco.
MS 383 (M+ + H) Ejemplo 18 _ _ Preparación de 2- [[(butilamino) carbonil] amino]-N- [ 2 , 4 , 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida Análoga a la preparación de 15 excepto que utilizar isocianato de n-butilo dio el compuesto del título 18 como un sólido blanco .
MS = 411 (M+ + H) .
Ejemplo 19 hasta 58 Procedimi ento General _ Los compuestoss 19 a -58 fueron preparadoss siguiendo el procedimiento descrito a continuación. _ La amina apropiada (0.08 mmoles) fue añadida a una solución de 7A (20 mg, 0.054 mmoles) en THF (3 ml) . La solución fue agitada a la RT por 18 a 40 h. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (5 ml) y lavada con solución ac. 1N de HCl (1.5 ml, 2x) , y solución ac. 1N de NaOH (1.5 ml, 2x) . El extracto orgánico fue secado (MgS04) , filtrado y concentrado in vacuo para obtener los compuestos de estos Ejemplos, identificados en la Tabla 1 a continuación.
En la Tabla 1, "Tiempo de Ret HPLC" fue el tiempo de retención de HPLC obtenido bajo las siguientes condiciones: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 mm, gradiente de 4 minutos partiendo desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H-O, 0.2 % de H3PO4), gasto de 4 ml/min, X = 220 nM para los compuestos 19 a 56. Para compuestos de 57 a 58, las condiciones de HPLC fueron: columna corta Zorloac SB-C18 de 4.5 x 7.5 cm. Gradiente de 8 minutos iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3PO4) hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H?0, 0.2 % de H^P04) , gasto de 2.5 ml/min, ? = 217 nM.
TABLA 1 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) ,°< 2-[[ (ciclopropilamino) 3.81 - - t carbonil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida .
(R) -2-[[[[(3,3-dimetil _4.81 ciclohexil ) metil]amino] carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6-benzo tiazol ca rb ox a i da 21 4.52 (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6-benzotiazolcarboxamida Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret . HPLC (min) 22 2-[[[ (ciclohexilmetil) amino] carbonil]amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida 4.53 23 2-[[[ (2, 3-dihidro-lH-inden-l- il ) amino]carbonil]amino]-N- (2, 4 , 6- trimetilf enil) -6- _ benzotiazolcarboxamida 4 .4 24 2[[[ ( l-naf talenilmetil) amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.53 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. impuesto Compuesto de Ret. (min) 2-[[[2- (lH-imidazzol-4-il) etilamino]carbonil]amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6 -benzotiazolcarboxamida 3.19 26 2-[[[[ (tetrahidro-2- f uranil ) metil]amino] carbonil]amino]-N- (2, 4, 6- trimetil fenil) -6- ben otiazolcarboxamida 4.14 27 2~[[[[2- (5-metoxi-lH-indol -3-il) etil]amino]carbonil] amino]-N- (2, 4, 6-trimetil- fenil) -6-benzotiazol- carboxa ida 4.19 Ejemplo Estructura del_ _ ombre del Tiempo No. Compuesto .-Compuesto „. -de Ret. HPLC (min) 2í 2-[[[[2- (4-morfolinil) etil] amino]carbonil]amino]-N- (2, 4/ 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 3. Oí 29 2-[[[[2- (2-piridinil) etil] amino]carbonil]amino]-N- (2,4,6- benzotiazolcarboxamida 3.17 2-[[[ (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida__ _ 4.64 31 2-[[[(l, 1-dimetil-propil) amino]carbonil]amino]-N- (2,4, 6- trimetilf enil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.32 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 32 2-[[[[ ( 1 , 5-dimetilhexil ) amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxa ida 4.74 33 2-[[ (ciclopentilamiino) carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzo tiazol arboxamida 34 2-[[[(l, l-dimétil-2- hidroxietil) amino] carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 3.90 2~[{í[ (3-metoxi fenil) metil] amino]carbonil]amino]-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC 9 36 2-[[[[(3-metilf enil) metil] amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.34 37 2-[[[[(4-clorofenil)metil] amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzo tiazol carboxamida 4.37 38 2-[[[[2- (4-metoxifenil) etil]amino]carbonil]amino] -N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.3.
Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 39 2-[[ (2-propilamino) carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4. 66 40 2-[[ (2-propenilamino) carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- ben zotiazolcarboxamida 3.94 41 benzotiazolcarboxamida _ 4 . 4J 42 2-[[[[l- (hidroximetil) ciclopentil]amino] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) carbonil]amino-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.07 43 2-[[[[4- (1, 1-dimetiletii: „ ciclohexil]amino] b carbonil]amino]-N- -A Jk, (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzo tiazol carboxamida 4.87 44 2-[[[(l-propilbutil) amino]carbonil]amino]-N- (2,4, 6— trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida - 4.54. 45 2-[[[ ( 1 , 3-dimetilpentil ) amino]carbonil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo _ No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) benzotiazolcarboxamida 4.57 46 2~[[[[3- (metiltio) propil] amino]ccarbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.08 47 W 2_[[[[1- (metoxiimetil) propil] •*-Q- ** amino]carbonil]amino]-N- CH.O M (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6-benzotiazolcarboxamida 4.05, 48 2-[[[[2- (2-tienil) etil] amino]carbonil]amino]-N- (2,4,6-trimetilfenil)-6- benzo tiazolcarboxami da 4.24.
Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. (min) 49 50 (R) -2-[[[[l- (hidroxi etil) - 2-feniletil]amino]carbonil] amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6 benzotiazolarboxamida 4.13, 51 (R)-2-[[[(l-feniletil) amino]carbonil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil)-6- benzo tiazolcarboxami da 4.28. 52 2-[[ (1-adamantilamino) carbonil]amino]-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto d.e Ret. HPLC (min) (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.74, 53 2-[[[[2- (4-f luorof enil) - 1, l-dimetiletiljamino] carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilf enil) -6- benzotiazolarboxamida 4.54 54 2-[[[[2- (piridiniloxi) etil] amino]carbonil]amino]-N- (2,4,6- benzotiazolcarboxamida 3.97 55 2-[[[ (l-metil-l-feniletil) amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.36.
Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No, Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 56 ÍR) -2-[[[[l- (4 -metil fenil) etil]amino]carbonil]amino] -N- (2,4, 6- trimetilf enil ) -6- benzotiazolcarboxamida 4.44 57 2-[[[ (1-metilheptil) amino] ^A' ^11 ?-^ carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilf enil) -6- benzotiazolcarboxamida 9.75. 58 2-[[[[(4-metoxifenil metil]amino]carbonil]amino] -N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 8.3Í Ejemplos 59 a 95 Procedimiento General Los compuestos 59 a 95 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
La arilamina apropiada (0.08 mmoles) fue añadida a una solución de 7A (20 mg, 0.054 mmoles) en THF (3 ml) . la solución fue calentada a 45 °C por 24 a 72 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (5 ml) y lavada con solución ac. 1N de HCl (3 ml, 2x) , y solución ac. 1N de NaOH. El extracto orgánico fue secado iMgS04) , filtrado y concentrado in vacuo para obteneer en forma exuda los compuestos de estos Ejemplos, que fueron purificados por HPLC (HPLC aautomatizada preparatoria bajo las siguientes condiciones: columna. YMC ODS A de 20 x 100 m, gradiente de 10 minutos iniciando desde 30 % del solvente B (90 % MeCfi, 10 % H D, 0.1 % TEA) y 70 % de solvente A (10 % MeOH, 90 % H20, 0.1% TFA) hasta 100 % de solvente B gasto de 20 ml/min, ? = 220 nm) , y están identificados en la Tabla 2 a continuación.
En la Tabla 2, "Tiempo de Ret de HPLC" fue el tiempo de retención en HPLC obtenido bajo las siguientes condiciones: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4.6 x. 50 mm, gradiente de 4 minutos iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H~=, 0.2 % de H-.PO.) hasta 100 ?, de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04) , gasto de 4 ml/min, ? = 220 nM.
TABLA Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 59 2-[[[ (4-ciclohexilfenil) — c ^Aj amino]carbonil]amino]-N- B (2, 4, 6-trimetilfenil) -6 benzotiazolcarboxamida 4.99. 60 2-[[[(5, 6,7, 8-tetrahidro- 1-naf talenil) amino] carbonil]amino]-N- (2, 4, 6- trimetilf enil) -6- benzotiazolcarboxamida 61 2-[[[(2,3-dihidro-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) lH-inden-5-il) mino] v?Q-* carbonil]amino]-N- ¿Otl?o (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcaXboxamida 3.94 62 benzotiazolcarboxa ida 4.20 63 2-[[ (2-piridinilamino) carbonil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6 -benzotiazolcarboxamida 3 . 95 , 64 2-[[[ ( 3-metil-2-piridinil ) amino]carbonil]amino]-N-E,j emplo Estructura del Nombre del Tiempo No . Compuesto Compuesto de Ret HPLC " (min) (2, 4, 6- trimetilf enil) -6- benzotiazolcarboxamida .75 65 2~[[[ ( 4-metil-2-piridinil) aminojcarboni l]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzo tiazolcarboxami da 3.89 66 2-[[[ (2-cloro-5-metiXfenil c-0-. aminojcarboni l]amino]-N- H H_ (2, 4, 6- trimetilf enil) -6- benzo tiazolcarboxami da 4.62 67 2-[[[ (2, 6-diclorofenil) amino]carbonil]amino]-N- (2,4,6-trimetilfenil)-6- benzotiazolcarboxamida 5.03 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. " Compuesto Compuesto de Ret. HPLC " (min) 68 2-[[[(2-metoxifenil) amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6- 1 rime til fenil) -6- benzo tiazolcarboxami da 4.37 69 2-[[ ([1, 1' -bifenilJ-2- ilamino) carbonil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilf nil) -6- benzotiazolcaxboxamida 4.57 70 2-[[[ (2-benzoilf enil) amino] carbonil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilf enil) -6- benzotiazolcarboxami a 3.53 71 2-[[[ (2 -metil fenil) amino] carbonil]amino]-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) •¥* & h (2, 6-trimetilfenil) -6- ^ ?? benzotiazolcarboxamida 4.30 72 N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 2-[[[ (2, 4, 6-trimetilfenil) amino]carbonil]amino]-6- benzotiazolcarboxamida 4.35 73 2-[[[[2-metil-6- (1-metiletil) fenil]amino]carbonil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.42 74 2-[[[ (2-metil-6- (1-metiletil) f enil]amino]carbonil]amino-N- (2,4, 6-trimetilfenill) -6- benzotiazolcarboxamida 4.43 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 75 2~[[[ (3-metoxifenil) amino] carbonil]amino]-N- (2, 4, 6- trimetil fenil) -6- benzo tiazol carboxamida 4.25 76 2-[[[ (3-metilf enil) amino] carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzo tiazol carboxamida 4.38 77 2-[[[ (4-cianofenil) amino] carbonil l]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzo tiazol carboxamida 4.10 78 2-[[[(4-fluorofenil) amino]carbonil]amino]-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) --<c CH. . b- 0y 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.27 79 benzotiazolcarboxamida 4.47 80 etil éster del ácido 4~[[[[6-[[ (2, 4, 6-trimetilf enil) amino]carbonil]-2- benzotiazolil] amino]carbonil] amino]benzoico -_ 4.50 2-[[[ (3, 4, 5-trimetoxifenii; amino]carbonil]amino]-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.16 82 2-[[[(3, 4-dimetoxifenil] amino]carbonil]amino-N- (2,4, 6- trimetilf _ eni .l.). -6- benzotiazolcarboxamida 4.10 83 2~[[[[2, 6-bis(l- metiletil) fenil]amino] -f Q,"Í0 carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilf enil) -6- benzo tiazolcarboxami da 5.03 84 2-[[[ (2-propilf enil) amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6- trimetilf enil) -6-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No . Compuesto Compuesto de Ret. HPLC mm) benzotiazolcarboxamida 4.52 85 2-[[[(3-bromo-2,4,6- trimetilfenil) amino] carbonil]amino]-N- (2,4,6- benzotiazolcarboxamida 4.59 86 2-[[[[2- (4-morfolinil) fenil]amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6- trimetilf enil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.70 87 2-[[[ (3-bromo-2-metilfenil) amino]carbonil]amino]-N- CH.C HÍ ,-KA CH, 'O (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.59 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 2-[[[ (2, 66-dimetoxif enil) tf ?>,?? amino]carbonil]amino]-N- CH, (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 3.91 89 2-[[[ (2-bromo-5-metoxif enil) amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.61 90 pH, I ' 2-[[[ (2-metoxi-6-metilf enil¡ ty:—^ \>— N ,— . ' | amino]carbonil]amino] ^?X^ XA¿ N- (2, 4, 6-tri ..me..ti.l..fe.nil) -6- benzotiazolcarboxa i da 4.10 91 2-[[[ (2, 33, -di etil- ~ ?x ¿X lH-indol-5-il) amino] carbonil]amino]-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) (2, , 6-trimetilfenil) -6- benzo iazolcarboxamida 4.2Í 92 2-[[[[3— (1, 3, 4-sxadiazol -2-il) fenil]amino] carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- ben o i aznl r-.ar-boxami a 3.7< 93 2-[[[ (2-cloro-6-metilfenil) amino]carbonil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.08 94 "A tXA 2-[[[[3- (metiltio) fenil] •V amino]carbonil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilf enil) -6-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. ~~ Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) en otiazolcarboxamida 4 . 48 95 2-[[[ ( 4-metoxi-2- etilf enill]amino] Kb •s A o carbonil]amino-N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzo tiazolcarboxami da 4.59 Ejemplos 96 a 140 Procedimi ento General _ Los compuestos 96 a 140 fueron preparados siguiendo el procedimiento general descrito a continuación.
Se añadió diisopropilamina (50 µl, 0.288 mmoles) a una mezcla de base libre de 2 (30 mg, 0.096 mmoles), el ácido carboxílico apropiado (0.115 mmoles), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (17 mg, 0.125 moles), y etil-3- (3-dimetilami o) -propil carbodiimida clorhidrato (24 mg, 0.125 mmoles) en THF (1 ml) . La mezcla fue calentada a 45 °CC por 18-72 h_. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (5 ml) y lavada con solución ac. de HCl 1 N (2x) , y solución ac. de NaOH 1N (2x) . El extracto orgánico fue secado (MgS04) , filtrado y concentrado in vacuo. Los productos crudos fueron purificados ya sea por trituración con diclorometano-éter ó porfíPLC automática preparatoria (condiciones: ccolumna YMC QDS A de 20 x 100 mm, gradiente de 10 minutos iniciando desde 30 % de solvente BB (90 % de MeOH, 10 de agua, 0.1 % de TFA) y 70 % de solvente A (10 % MeOH, 90 % de H20, 0.1 % de TFA) hasta 100 % de solvente B, gasto de 20 ml/min, ? = 220 nm) para obtener los compuestos de estos ejemplos gue están identificados en la Tabla 3 a continuación.
En la Tabla 3, "Tiempo de Ret HPLC" fue el tiempo de retención de HPLC obtenido bajo las siguientes condiciones: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 m , gradiente de 4 minutos i niciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de HO, 0.2 % de H3PO4) hasta 100 % del solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3PO4) , gasto de 4 ml/min, ? = 220 nM para los compuestos 99 a 140.
Para el compuesto 98 las condiciones de HPLC fueeron: columna corta Zorbax SB-C18 de 4.5 mm x 7.5 cm, gradiente de 8 mi n iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) hasta 100 de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P0 ) , gasto de 2.5 ml/min, ? = 217 nM. Para el compuesto 96 las condiciones de HPLC fueron: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 mm, gradiente de 4 mi ñutos iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3PO4-) hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H_0, 0.2 % de H3PO4), gasto de 3 ml/min, ? = 220 nM. Para el compuesto 97 las condiciones de HPLC fueeron: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 mm, gradiente de 8 minutos iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 °f de H20, 0.2 % de HjPO hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H^O, 0.2 % de H3P04) , gasto de 3 ml/min, ? = 220 nM.
TABLA 3 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 96 2-[[ (4-metoxiciclohexil) carbonil]amino]-N— (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida 4.73 2-[ (2, 2-dimetil-l- oxopropil) amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida .62 98 2-[(-tienilacetil) amino]-N- (2,4,6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 8.58 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 99 2-[ (ciclopropilcarbonil) amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- bénzotiazolcarboxamida 3.9Í 100 2-[ (ciclobutilcarbonil) amino]-N- (2,4,6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.00 101 2-[ (ciclopentilcarbonil) amino]-N- (2,4,6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 3.97 102 2-[ (3-ciclopentil-l -oxopropil) amino]-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxa i da 4.52 103 2-[ ( 1-ciclopenten- 1—ilcarbonil) aminoJ-N - (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.27 104 2-[ (ciclohexilacetil) amino]-N- (2,4,6 -trimetilfenil) -6- benzo iazolcarboxamida 4.51 105 2-[ ( l-oxo-2-fenilpropilamino] ~N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6- benzatiazolcarboxamida 4.20 Ej emplo Estructura del Nombre del Ti empo No . ~~ Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 106 2-[ (2-metill-l-oxopropil) amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 3.89 107 2-[ ( l-oxo-3-fenoxipropil) amino]- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxami da 4.34 108 2-[ ( l-oxo-3-fenilpropil) amino]-N- (2,4,6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4 . 22 109 2-[[3- ( 2-metoxifenil) - 1 -oxopropil]amino]-N- ( 2 , 4 , 6-trimetilfenil ) - 6- Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) benzotiazolcarboxamida .25 2-[[3- (2, 3, 4-trimetoxifenii; - 1 -oxopropi l]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzo tiazol carboxamida 4.15 111 2-[ (1, 4-dioxopentil) amino]-N- £2,4, 6-trimetil- fenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3.9? 112 2-[(2-naftalenil- acetil) amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.42 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 113 2-[[ (2-cloro-6-fluorofenil) acetil]amino]-N- (2, , 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4 .21 114 2-[[ ( 2-metilfenil) acetil]amino]-N- (2 , 4 , 6-trimetilfenil9-6- benzo tiazolcarboxami da 4.31 115 2-[[ (3-metsxifenil) acetil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxa i da 4.07 Ejemplo Estructura del — -^ ae- Nombre del No . Tiempo Compuesto „ Compuesto de Ret HPLC (min) 2-íf(4-cíorofenil) acetill]amino]-N- (2, 4 , 6-t rime til fenil ) -< benzotiazolcarboxamida 4 . 30 17 2-[ (l-oxo-4-pentinil) amino]-N- (2, 4, 6- trí etilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 3.76 metil éster de ácido 5-oxo-5-[[6-[[ (2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]-2-benzotiazolil] aminojpentanoico 3.96, Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 119 2-[ ( 1-oxohexi1) amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.36 120 2-[ ( 1-oxohexil) amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxa .da 4.49 121 2-[[l-oxo-4- (2-tienil) butil]amino]-N- (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -6- benzo tiazol carboxamida 4.42 122 2-[ (3-tienilcarbonil) amino]-N- (2,4,6- tri etilf nil-6- benzotiazolcarboxamida 4.06 Ejempio Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 123 2-[[ ( 4-nitrofenil ) acetil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.17. 124 2-[[3, 5-bis (trifluorometil] fenil]acetil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.65 125 2-[[2-[4- (2-metilpropil) fenil] -l-oxopropil]amino]-N- (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4. 80. 126 2-[[ (3-ciclohexen-l-il ) carbonil]amino]-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 130 2-[[[2- (fenilmetoxi) fenil] acßtiljamino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida .35 131 2-[[ (3, 5-dimetoxif enil acetil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6- benzo tiazolcarboxami da 4.09 132 2-[[3- (1, 33-benzodioxol-5-il) -l-oxopropil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.1S Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC 0 127 2-[[3- (3 -metoxi fenil) -1 -oxopropi l]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.22 2-[[(2, 3, 6-triclorofenil) acetil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzo tiazolcarboxami da 4.50 129 2-[[ ( 1 , 3-benzodioxol-5-ii; acetil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.04 E emplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 133 2-[[ ( tetrahidro-2-furanil) carbonil]amino]-N- (2, , 6- trimetilf enil- 6- benzotiazolcarboxamida 3.93. 134 2-[[2- (acetilamino) -l-oxopropil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6-benzotiazolcarboxamida 63 135 2-[[2- (acetilamino) -1 -oxohexil]amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 3.97 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) .36 (ciclopropilacetil) amino] (2,4, 6-trimetilfenil) -6- zotiazolcarboxamida 3.92 137 N, N-dimetil-N' [6- [[ (2, 4, 6-trimetilfenil) amino]carbonil]- 2-benzotiazolcarboxamida 3.66 138 2-[ ( 1-adamantilcarbonil) amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida 4.59, 139 2-[[ (4-metilciclohexil) carbonil) amino]-N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.42.
Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 140 2[ (3-metoxi-l-oxopropil) aminoJ-N- (2, 4, 6-trimetil- fenil) -6-benzotiazol- carboxamida 3.34 Ejemplos 141 a 163 Procedimiento General Los compuestos 141 a 163 fueeron preparados siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
A. cloruro del ácido 2- ter- butoxicarboniloximanimo- benzotiazol-6- carboxílico Una solución 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano (6.8 ml, 13.59 mmoles) fue añadida a una suspensión de 1C (2 g, 6.79 mmoles) en diclorometano (25 ml) a 0 °C. Dimetilformamida (3 gotas) fué añadido. El baño de hielo fue removiddo y la suspensión fue agitada a la RT por 3 h y luego calentada a 32 °C por 3 h adicionales. La mezcla fue diluida con éter (25 mi) y el sólido fue colectado por filtración. El sólido fue lavado con éter varias veces , y secado in vacuo para obtener el compuesto del título de esta etapa (1.75 g, 82 % ) . Una cosecha adicional del cloruro ácido del título fue obtenida por la trituración del filtrado después de concentración, con éter (250 mg, 12 % ) .
B. Compuestos 141 a 163 Se añadió diisopropilamina (23 µl, 0.288 mmoles) a una mezclaa del cloruro del ácido 2-ter-butoxicarboniloxiamino-benzotiazol-6-carbaxílico (34.41 mg, 0.11 mmoles), y la anilina apropiada- (0.12 mmoles) en THF (1 ml) . La mezcla fue agitada a la RT por 22 h. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (4 ml) y lavada con solución acuosa 2N de HCl (2x) , secada (Na¿S04) , filtrada y concentrada in vacuo. Los productos crudos fueron purificados ya sea por trituración con diclorometano-éter (1: 1) y/ó por cromatografía de sílica gel (solvente de - elución: 2-5 % de MeOH en diclorometano) , y los compuestos obtenidos en estos Ejemplos son identificados en la Tabla 4 a continuación.
En la Tabla 4, "Tiempo de Ret HPLC" fue el Tiempo de Retención de HPLC obtenido bajo las siguientes condiciones: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 m, gradiente de 4 min iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % H20, 0.2 % de H3P04) hasta 1Q0 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04), gaasto de 4 ml/min, ? = 220 nM.
TABLA 4 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 141 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[ (2 , 3-dihidro- lH-inden-5-il) amino] carbonil]-2 -benzotiazol il]carbámico 4 . 44 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 142 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[ (2-naftilenilamino) -carbonil]2-benzotiazolil]carbámico 4.46 143 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[(3-hidroxi-2- naftalenil) amino] carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 4 . 46 144 1 , 1 -dimetiletil éster del ácido [6-[[ (2-fluoro-5- metilfenil) amino] carbonil]-2-benzo-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No . Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) tiazolil]carbámico 4.21 .45 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[(2-cloro-6- metilf enil) amino] carbonil]-2 -benzoti zol i l]carbámico 4.05 146 1, 1-dimetiletil éster del ácido [ß-[[(2,6-dimetilfenil) amino]carbonil]-2 -benzotiazol i l]carbámico 4.07 147 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[(4-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) bromo XXmetil fenil) amino]carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 4.34 148 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[ (3-bromo-2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]-2-benzo- tiazolil] carbámico 4.45 149 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[[2,6-dimetil-3- ( 1-metiletil) fenil] amino]carbonil]-2- benzotiazoliljcarbámico 4.44 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. ~ Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 150 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[(2-bromo-4, 6- dimetilfenil) amino] carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 4.22 151 1, 1-dimetiletil éster del acidó [6-[[(2-mettil-6- quinolinil) amino] carbonil]-2-benzo- tiazoliljcarbámico 3.41 152 1, 1-dimetiletil éster del ácido [( [[(4-metoxi-2- ?o naftalenil) amino] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No . Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) carbonil]-2-benzo- tiazoliljcarbámico 4.58 153 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[(6-metil-5- quinolinil) amino] carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 3.26 154 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[[2- (2-hidroxietil¡ -6-metilfenill]amino] carbonil]- 2 -benzotiazol il]carbámico 3.85 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 155 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[ (2, 6-dimetil-3- nitrofenil) amino] carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 4.03 156 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[ (2-bromo-3, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]-2 -benzotiazol i l]carbámico 4.32 157 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[(2-acetil-6- hidroxifenil) amino] Ejempio Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 4.26 158 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6- [[[4-[[(l, 1-dimetiletoxi) carbonil]amino]-2, 3, 5, 6- tetrametilf enil]amino] carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 4.31 159 1, 1-dimetiletil éster [6-[[ (4-bromo- 2, 6-dimetilfenil) amino] carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 5.13 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 160 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6-[[[3-acetilamino]-4, 6-dimetilfenil]amino] carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 4.27 161 _ 1, 1-dimetiletil éster [6-[[(2, 6- dimet o i fenil) amino] carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 3.73 162 1, 1-dimetiletil éster del ácido [6- X [[ (2-metil-l-naftalenii; amino]carbonil]-2-benzo- tiazolil]carbámico 4.18 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 163 metil éster del ácido 3-[[[[2- [[ ( 1, 1-dimetiletoxi) carbonil]amino]-6-benzo- tiazolil]carbonil]amino] -4-metil-2-tiofen- carboxílico 4.09 Ejemplo 164 Preparación del metil éster del ácido [6-[[ (2, , 4, 6- trimetilfenil) amino]carbonil]-2-benzotiazolil]carbámico Cloroformato de metilo (250 µl) fueron añadidos gota agota a una solución agitada de base libre de 2 (62 mg, 0.2 mmoles) en THF (10 ml) y solución acuosa al 1! KHCOj (15 ml) a 0 5 °C. La mezcla bifásica fue agitada por 2 h y luego diluida con diclorometano (25 ml) y agua (20 ml) . Los extractos orgánicos fueron secados (MgS0¿) , filtrados y concentrados . El residuo crudo fue cromatografiaddo sobre una columna de silica gel y eluído con EtQAc al 30 % en hexanos, seguido por EtOAc al 50 % y 70 %~ en hexanos, y MeOh al 10 % en diclorometano para obtener el compuesto del título (42 mg, 57 %) como un sólido blanco.
MS 370 (M+ +H) Ejemplo 165 _ __ _ Preparación de 2-[[ (acetilamino) acetiljamino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida Se añade diisopropil amina (400 µl, 2.3 mmoles) a una mezcla de base libre de 2 (50 mg, 0.16 mmoles), N-acetilglicina (42 mg, 0.36 mmoles), l-hidroxi-7-azabenzotriazzol (49 mg, 0.36 mmoles), y etil-3-(3-dimetilamino) - propil carbodiimida clorhidrato (72 mg, 0.36 minóles) en THF (6 ml) . La mezcla fue calentada a 50 °C toda la noche, enfriada a la RT, diluida con diclorometano (60 ml) y lavada con solución ac. 2N de HCl {20 ml) , y solución saurada de NaHC03 (15 ml, 2x) . El extracto de diclorometano fue secado (MgS04) , filtrado y concentrado. El residuo fue diluido con diclorometano-metanol (20 ml, 4:1) y EtOAc (5 ml) fueeron añadidos. El sólido precipitado fue fíltraddo, lavado con EtOAc (5 ml, 3x) , y secado in vacuo para obtener ei compuesto del título de este Ejemplo (15 mg, 22.8 »).
MS 411.1 (M + H) Ejemplo 166 Preparación de N- (2-cloro-6-metilfenil) - 2- [[[(1,1- dimetiletil) amino]cil]amino]-6-benzotiazolcarboxamida A. Etil- 2- [[( fenoxi) carbonil]amino]-benzotiazol-6-carboxilato Clorofórmate de metilo (14.25 ml, 113.6 mmoles) fue añadido gota a gota a una solución agitada de 1A (8.6 g, 37.86 mmoles) en THF (300 ml) y solución saturada acuosa de KHCO3 (300 ml) a 0-5 °C. La mezcla bifásica fue agitada por 3.5 h. La capa de THF fue separada y la capa ac. fue extraída con diclorometano (150 ml, 2x) . Un sólido amarillo que precipitó " durante la elaboración fue colectado por filtración, lavado con diclorometano, agua y éter. Los extractos fueron combinados, secados (Na2S0 ) , filtrados y concentrados para obtener un sólido amarillo. Los sólidos crudos fueron combinados, diluidos con éter (100 ml), filtrado, y secado in vacuo para obtener el compuesto del título de esta etapa como un sólido amarillo (11.24 g, 85 %) .
B . Etil-2-[[[ ( 1 , 1-dimetiletill ) aminojcarboniljamino]-benzotiazol-6-carbo?ilato Ter-butil amina (6.66 ml, 63.4 mmoles) fué añadido a una suspensión agitada de 166A (11.23 g, 32.33 mmoles) en THF (163 ml) . La suspensión fue agitada a la RT por 16 horas, y el sólido amarillo fue filtrado, lavado con THF, solución acuosa 2N de HCl, solución ac. 0.1N de NaOH, agua y éter. El filtrado fue diluido con diclorometano y lavado con solución ac. 2N de HCl (2x) y solución ac. 0.1N de NaOH (2x) y salmuera. El extracto de diclorometano fue secado (Na_S04) , filtrado y concentrado para- obtener un sólido amarillo. Los sólidos fueron combinados, suspendidos en éter, filtrado, lavado varias veces con éter y secado in vacuo para obtener el compuesto del titulo de esta etapa (10.41 g, 100 °) .
C. ácido 2-[[[ ( 1 , 1-dimetiletil ) amino]carbonil]aminoJ-benzotiazol-6- carboxílico.
Una solución a. De hidróxido de potasio 2N (405 ml) fue añadida a una suspensión de 166B (10.41 g, 332.4 mmoles) en THF (90 ml) y etanol (135 ml) . La mezcla fue calentada a 60 °C, enfriada a 0 °C y concentrada. El residuo fue enfriado a 0 °C y acidificada a pH 1.0 con solución de HCl concentrada. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con agua y éter. El sólido fue suspendido en tolueno (2x) y concentrado bajo presión reducida. Esta operación fue repetida con éter (2x) . El sólido fue colectado y secado in vacuo sobre pentóxido de fósforo para obtener el ácido del título de esta etapa (10 g, 100 % de rendi i ento) .
D. ácido- 7- aza- benzotriazol éster 2- [[[(1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino]- benzotiazol- 6-carboxílico ("éster HOAT") Diisopropil amina (958 µl, 6.84 mmoles) fue añadida a una solución de 166C (500 mg, 1.71 mmoles), y HATU (778 mg, 2.05 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) . La solución fue " agitada a la RT toda la noche, diluida con diclorometano y lavado con solución acuosa 1 N de HCl y agua- El extracto de diclorometano fue separado, secado (MgS04) y concentrado. El sólido crudo fue triturado con metanol (2x) para obtener el compuesto del título de esta etapa (380 mg, 54.3 % ) . Una segunda cosecha del compuesto del título (152 mg, 21.76 % ) fue obtenido después de trituración del filtrado residual.
E. N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida Una solución 1M de bis-trimetilsilil amida sódica (366 µl, 0.37 mmoles) fue añadido a una solución agitada de 2- cloror- 6- metilanilina (33.1 µl, 0.26B mmoles) en THF (2 ml) . La mezcla fue agitada a la RT por 10 min, y 166D (100 mg, 0.244 mmoles) fue añadido. Dimetilformamida (2 ml) fue añadido para disolver el precipitado obtenido durante la reacción.La mezcla fue agitada a la RT toda la noche, diluida con diclorometano y lavada con solución ac. 1N de HCl (30 ml, 3x) , solución ac. al 5 % de KHC03 (20 mi, 2x) . El extracto orgánico fue secado (MgS04) , filtrado y concentrado. El residuo crudo fue purificado porHPLC preparatoria automatizada (condiciones: columna YMC ODS A de 20 x 100 mm, gradiente de 10 minutos iniciando desde 30 l de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H¿0, 0.1 % de TFA) y 70 % de solvente A (10 l de MeOH, 90 % de H¿0, 0.1 % de TFA) hasta 100 % de solvente B, gasto de 20 ml/min, ? = 220 nm) para obtener el compuesto del título de este Ejemplo (19.5 mg, 19 % ) .
MS 417 (M+ + H) Método alternativo A (Alt) .1,1-dimetil éster del ácido [6-[[(2-cloro-6-metilfenil) amino]carbonil]-2-benzotiazolil]carbámico Diisopropil amina (1.67 ml, 6.02 mmoles) fue añadida a una suspensión agitada de 141A cloruro del ácido [2-ter-butoxicarbonilsxiamino-benzotiazol-6-carboxílico] (1.88 g, 6.02 mmoles), 2-cloro-6-metilanilina (960 µl, 7.83 mmoles) en THF (40 ml) . La mezcla fue agitada a la RT toda la noche y luego diluida con diclorometano (100 ml) . La mezcla de reacción fue lavada con solución ac. 1N de HCl (2x) , solución ac. 1N de NaOH, y salmuera. La capa orgánica fue secada (Na2S04) , filtrada, y concentrada. El residuo fue diluido con EtOAc (10 ml), agitada por 20 minutos, y dietil éter (5 ml) fue añadido. Después de 5 minutos, el sólido fue filtrado, y secado in vacuo para obtener el compuesto del título de esta etapa (940 mg, 37 %) .
B (Alt) .2-amino-N- (2-cloro-6-metilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida Una solución de 166A(Alt) (940 mg, 2.25 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml) y diclorometano (2 ml) fue agitado a la RT toda la noche. La mezcla fue concentrada, diluida en diclorometano (100 ml) , y lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x) , agua y salmuera. El diclorometano extraído fue secado (Na2S04) , filtrado, y concentrado in vacuo para obtener el compuesto del título de esta etapa (750 mg, 98 ^) .
C(Alt). Fenil éster del ácido [6-[[ (2-cloro-6-metilfenil) amino]carbonil]-2-benzotiazolil]carbámico Análoga a la preparación del Ejemplo 7A excepto gue usar 166B(Alt) en lugar de la base libre de 2 dio el compuesto del título de esta etapa (92 %) después de trituración con dietil éter / EtOAc (1:1).
D(Alt) . N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida Una solución de 166C(Alt) (680 mg, 1.57 mmoles) y ter-butil amina (196 µl, 1.87 mmoles) en THF (50 ml) fue agitada por 7 h. La mezcla fuédiluída con diclorometano (200 ml) y lavada con solución ac. 1N de HCl (50 ml) , solución ac. 1N de NaOH (50 ml, 2x) . El extracto orgánico fue secado (Na2S0 ), filtrado, y concentrado. El residuo fue trirurado con dietil éter para obtener el compuesto del título de este Ejemplo (488 mg, 75 %) .
Ejemplo 167 _ _ __ Preparación de N- (2, 6-diclorofenil) -2-[[[ ( 1 , 1- dimet ilet il ) amino]carbonil]amino]- 6- benzotiazolcarboxamida Análoga a la preparación del compuesto 166E excepto que usar 2, 6- dicloroanilina dio el compuesto del título (17 %) después de purificación por HPLC preparatoria automatizada (condiciones: columna YMC ODS A de 20 x 100 mm, gradiente de 10 minutos iniciando desde 30 % de solvente B(90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.1 % de TFA) y 70 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.1 % de TFA) hasta 100 % de solvente B, gasto de 20 ml/min, ? = 220 nm) .
MS = 438 (M+ + H) .
Ejemplo 168 _ Preparación de N- (4- bromo- 2, 6- dimetilfenil) -2- [[[ (1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida Análoga a la preparación del compuesto 166E, excpeto gue usar 4- bromo- 2, 6- dimetilanilina dio el compuesto del título (19 %) después de purificación por HPLC preparatotia automatizada (condiciones: mismas que en el Ejemplo 167) .
Ejemplo 169 Preparación de N- (4- carbometoxi- 2, 6-dimetilfenil) - 2- [[[1,1- dimetilletoxicarbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida] Análoga a la preparación de los compuestos de la Tabla 4 utilizando 4- carbometoxi- 2, 6- dimetilanilina dio el compuesto del título de este Ejemplo (53 %) .
MS 428.1 (M+ + H) Ejemplo 170 Preparación de N- (4-hidroximetil-2, 6- dimetilfenil) -2- [[[1,1- dimetiletoxi] carbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida Análoga a la preparación de los compuestos 141 a 163 excepto gue utilizar 4- hidroximetil- 2, 6-dimetilanilina dio el compuesto del título de este Ejemplo (71 %) .
MS = 456.1 (M+ + H) .
Ejemplo 171 Preparación del 1, 1- dimetiletil éster del ácido [4- metil- 6- [[(2, 4, 6- trimetiifenil) amino$ carbonil$- 2- benzotiazolil] carbámico.
A.Metil- amino- metil- benzotiazol- 6-carboxilato Análoga a la preparación del compuesto Ia excepto que utilizar metil- 4- amino- 3- metilbenzoato dio el compuesto del título de esta etapa.
B.Metil- 2, 2- bis- ter- butoxicarboniloxiamino- 4-metil- benzotiazol- 6- carboxilato Una suspensión de 171A (1.16 g, 5.2 mmoles, 85 % puro), di- t- butilcarbonato (2.37 g, 10.87 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (93 mg, 0.76 mmoles) en THF (80 ml) fue calentada a 60 °C por 3.5 h. La mezcla fue enfriada, lavada con solución ac. 1N de HCl (50 ml, 2x) , y agua. El extracto orgánico fue secado (MgS04) , filtrado y concentrado para obtener el compuesto del título de esta etapa (693 mg, 31.5 %) .
C. Acido 2-ter-butoxicarboniloxiamino- 4- metil-benzotiazol- 6- carboxílico Análoga a la preparación de 1C excepto que utilizar 171B dio el compuesto del título (95 %) de esta etapa como un sólido blanco.
D. 1, 1- dimetiletil éster del ácido [4- metil- 6- [[ (2, 4_, 6___ trimetilfenil) amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico.
Diisopropil amina (65 µl, 0.51 mmoles) fue añadida a una solución agitada de 171C (50 mg, 0.17 inmoles), 2, 4, 6- trimetilanilina (28.4 µl, 0.203 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotriazolo- 1- iloxitris (dimetilamino) fosfonium (reactivo de Castro, 89.6 mg, 0.203 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) . La solución fue agitada a la RT por 40 h y luego diluida con diclorometano (50 ml) . La mezcla fue lavada con solución ac. 1N de HCl (25 ml, 2x) y agua, secada (MgS04) , filtrada y concentrada. El residuo crudo fue triturado in vacuo para obtener el compuesto del título de este Ejemplo (43 mg., 62 %) .
MS 426 (M+ + H) Ejemplo 172 Preparación del trifluoroacetato (1:1) de 2- amino- 4- metil- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida .
CF3COOH • Análoga a la preparación del compuesto 2 excepto que utilizar 171D dio como resultado el compuesto del título de este Ejemplo (74 ) .
MS 326 (M+ + H) Ejemplo 173 Preparación del 1, 1- dimetil éster del ácido 4- metoxi- [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil] 2- benzotiazolil] carbámico Análoga a la preparación de 171 D excepto que utilizar metil- 4- amino- 3- metoxibenzoato dio el compuesto del título de este Eej emplo.
MS = 442 (M+ + H) Ejemplo 174 Preparación del trifluoroacetato (1:1) de 2- amino- 4- metoxi- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxami a .
CFgCOOH Análoga a la preparación de 2 excepto que utilizar 173 dio como resultado el compuesto del título (82 %) como un sólido blanco.
MS 342 (Mt + H) Ejemplo 175 Preparación de 2- [[(metilamino) carbonil] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida Análoga a la preparación de 15 excepto que utilizar isocianato de metilo dio el compuesto del título (71 % como un sólido blanco.
MS 369 (Mt + H) Ejemplo 176 _ „ Preparación de 2- [[[metilamino] carbonil] amino] - 4- metoxi- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida. _ Análoga a la preparación de 175 excepto que utilizar 174 dio el compuesto del título (39 % como un- sólido blanco.
MS = 399 (M+ + H) . -X _ Ejemplo 177 Preparación del 1, 1- dimetil éster del ácido 5- metoxi- [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil] 2- benzotiazolil] carbámico Análoga a la preparación de 171D excepto gue utilizar metil- 4- amino- 2- metoxibenzoato dio el compuesto del título de este Ejemplo.
MS = 442 (M+ + H) Ejemplo 178 Preparación de trifluoroacetato (1:1) de 2- amino- N- (4- N, N- dimetilamino- 2, 3, 5, 6- tetrametilfenil) 6- benzotiazolcarboxamida.
Análoga a la preparación de los compuestos de la Tabla 4 utilizando NI, N2, 2, 3, 5, 6- hexametil- 1, 4-fenilendiamindihidrocloruro dio el compuesto del titulo de este Ee emplo después de purificación por HPLC preparatoria automatizada (condiciones: mismas que en el Ejemplo 167) .
MS = 369.2 (M+ + H) Ejemplos 179 y 180 Preparación del 1, 1- dimetil éster del ácido 5-cloro- [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil] - 2- benzotiazolil] carbámico 1, 1- dimetiletil éster del ácido 7- cloro- [6- [[(2, 4, 6- trimetiifenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazoiil] carbámico A.Metilamino- 5- cloro- benzotiazol- 6-carboxilato (179A) y metil- 2- amino- 7- cloro-benzotiazol- 6- carboxilato (180A) Análoga a la preparación del compuesto Ia excepto que utilizar metil- 2- amino- 4- clorobenzoato dio una mezcla de los compuestos de éste título 179A y 180A en proporción de 2:1 (71 %) .
B. Metil- 2- ter- butoxicarboniloxiamino- 5- cloro-benzotiazol- 6- carboxilato (179B) y Metil- 2- ter-butoxicarboniloxiamino- 7- cloro- benzotiazzol- 6-carboxilato (180B) . _ _„ _ Análoga a la preparacción del compuesto IB excepto que utilizar una mezcla de los compuestos 179A y 180A dio una mezcla de los compuestos del título 179B y 180B (2:1) como un sólido amarillo (63 %) .
C. Acido 2- ter- butoxicarboniloxiaminó- 5- cloro-benzotiazol- 6- carboxilico (179C) y ácido 2- ter-butoxicarboniloxiamino- 7- cloro- benzotiazol- 6-carboxílico (180C) .
Una solución de una mezcla de los compuestos 179B y 180B (3.75 g, 10.9 mmoles) en etanol (50 ml) y solución ac. 2N de hidróxido de sodio (27.5 ml, 55 mmoles) fue agitada a la RT por 18 h.La mayor parte del etanol fue removida in vacuo y el residuo fué enfriado a 0 °C y acidificado con solución ac. saturada de bisulfato de potasio a pH 1-2. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado in vacuo para obtener una mezcla de los ácidos del título 179C y 180C (4.3 g, 100 % , en proporción 2: 1) como un sólido amarillo.
D. 1, . 1- dimetiletil éster - del ácido 5- cloro- [6- IT(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil] 2-benzotiazolil] carbámico (179D) y 1,1. dimetiletil éster del ácido 7- cloro- [6- rr (2 , 4 , 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico. ___ ; ~__ Diisopropil amina (400 µl, 2.2 inmoles) fue añadida a una suspensión agitada de los compuestos 179C y 180C (328 mg, 1 mmol), 2, 4, 6- trimetilanilina (170 µl, 1.1 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotriazolo- 1-iloxitris (dimetilamino) fosfonium (reactivo de Castro, 485 mg, 1.1 mmoles) en dioclorometano (5 ml) . La solución fue agitada a la RT por 18 horas, filtrada y secada para obtener una mezcla de esteres de benzotriazolo intermediarios (400 mg) gue fueron disueltos en ddimetilformamida (5 ml) y 2, 4, 6- trimetilanilina (560 µl, 4 mmoles) fueron añadidos. La solución fue calentada a 50 °C por 72 h, enfriada y diluida con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) . La capa de EtOAc fue separada, lavada con ssolución ac. 1H de HCl (100 ml, 3x) , salmuera (50 ml) , secadaa (MgS04) , filtrada y concentrada. El sólido naranja- amarillo fué disuelto en dimetilssulfóxido (1 ml) y diluido con metanol ( 5ml) , seguido por agua (5 ml) . La solución fue mantenida a la RT por varias horas. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con agua (20 ml) . secado y luego rescristalizado desde una mezcla DMSO-MeOH-H20 para obtener el compuesto puro del título 179D (45 mg, 10 %) .
MS = 447 (M+ + H) Una segunda barcada de sólido fué obtenida desde el licor madre que fue colectado por filtración y secado in vacuo' para obtener el compuesto del título 180D (44 mg, 10 %) .
MS = 447 (M* + H) .
Ejemplo 181 Preparación de 2- amino- 5- hidroxi- N- [2, 4, 6- trimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida Tribromuro de boro (300 µl, 3 mmoles) fue añadido a una solución de 177 (441 mg, 1 inmoles) en diclorometano (7 ml) a - 78 °C. La solución fue agitada a - 78 °C por 1 h y a la RT por 1 h, diluida con solución ac. saturada de NaHC03 y concentrada in vacuo. El residuo fue diluíddo con agua y filtrada in vacuo para obtener el compuesto del título de este Ejemplo (260 mg, 80 %) .
MA = 328 (M+ + H) .
Ejemplo 182 Preparación del 1, 1- dimetil etil éster del ácido 5- ter- butoxicarboniloxi- [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil] - 2- benzotiazolil] carbámico.
Análoga a la preparación de IB excepto que usar 181 dio como resultado el compuesto del título 182 (25 %) después de purificación por cromatografía por sílica gel y elución con un gradiente de diclorometano en 5 % de MeOH en diclorometano en 1 % de incremento con MeOH.
MS 428 (M+ + H) .
Ejemplo 183 Preparación de 2- [[[(1, 1- dimetiletil) amino] carbonil]amino] - N- (2, 6- dimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida .
Análoga a la preparación de 166E excepto gue usar 2, 6- dimetilanilina dio el compuesto del título (19 %) después de purificación por HPLC preparativa automatizada (condiciones: mismas que en el Eej emplo 167} . _ MS = 397 (M+ + H) Método al ternativo A(Alt) . 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2, 6- dimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazzolil] caarbámico .
Diisopropil amina (1.17 ml, 6.42 mmoles) fue añadido a una ssuspensión agitada de 141A cloruro del Acido [2-ter- butoxicarboniloxiamino- benzotiazol- 6- carboxílico (1 g, 3.21 inmoles), 2, 6- dimetilanilina (473 µl, 3.84 mmoles) en THF (25 ml) . La mezcla fue agitada a la Rt toda la noche y luego diluida" con diclorometano (70 ml) . La mezcla de reacción fue lavada con solución ac. 1N de HCl (30 ml, 2x) , agua y salmuera. La capa orgánica fue triturada con dietil éter/EtOAc (1: 1), filtrada, y secada in vacuo para obtener el compuesto del título de esta etapa (475 mg, 37 %) .
B(Alt). 2- aamino- N- (2,6- dimetilfenil) - 6-benzotiazolcarboxamida Una solución de 183A(Alt) (1 g, 2.5 mmoles) en ácido trifluoroacético (6 ml) y diclorometano (5 ml) fue agitada a la RT por 2.5 h. La mezcla fue concentrada, disuelta en diclorometano y lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio (25 ml, 2x) , agua y salmuera. El extracto de diclorometano fue secado (Na2S04) , filtrado, y concentrado. El residuo fue triturado con éter para obtener el compuesto del título de esta etapa (570 mg, 76 %) .
C(Alt) Fenil éster del ácido [6-[[(2, dimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico.
Análoga a la preparación del Ejemplo 7A excepto que usar 183B(Alt) en lugar de la base libre de 2 dio el compuesto del título de esta etapa (98 %) después de trituración con dietil éter/EtOAc (10:1).
D(Alt). 2- [[[(1/1~ dimetiletil) amino]carbonil] amino]- ?_H (2_, ______ dimetilfenil - 6-benzotiazolcarboxamida .
Una solución de 183C(Alt) (46 mg, 0.11 mmoles) y ter- butil amina (14 µl, 0.13 mmoles) en THF (4 ml) fue agitada a la RT toda la noche. La mezcla fue diluídaa con diclorometano (50 ni) y lavada con solución ac. 1 N de HCl (30 ml) , solución ac. 1N de NaOH (25 ml, 2x) , agua. El .extracto orgánico fue secado (Na2S04) , filtrado, y concentrado. El residuo fue triturado con dietil éter para- obtener el compuesto del título de este Eejemplo (23 mg, 66 %) .
Ejemplo 184 a 204 Procedimiento General Los compuestos 184 a 204 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
La amina apropiada (0.086 mmoles) fue añadida a una solución de 183C(Alt) (30 mg, 0.072 mmoles) en " THF (3 ml) . en el casso de aminas ali.fáticas, la solución fue agitada a la RT por 48- 72 h. Para anilinas, la solución fue calentada a 60 °C por 72 h. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (5 ml) y lavada con solución ac. 1N de HCl (2x) , solución ac. 1N de NaOH (2x) . El extracto orgánico fue secado (Na2S04) , filtrado y concentrado in vacuo para obtener los compuestos del título de estos Ejemplos. Algunos de los compuestos del título reguirieron prurificación lograda por HPLC preparativa automatizada bajo la siguientes condiciones: columna YMC ODS de 20 x 100 mm, gradiente de 10 min. Iniciando desde 70 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) y 30 % de solvente B hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04) , gasto de 20 ml/min, ? = 220 nM. "Tiempo de Ret de HPLC" es el tiempo de retención de HPLC bajo las siguientes condiciones: columna Ballistic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 mm, gradiente de 4 min. Iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04) , gasto de 4 ml/min, ? = 220 nM.
Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 184 2-[[ (ciclopropilamino) carbonil]amino]-N- (2, 6 -dimetilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3.62 185 2-[[ (ciclopentilamino) carbonil]amino]-N- (2,6- dimetilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxa ida 4.04 186 2~[[[[1- (etinil) ciclo hexil]amino]carbonil]amino] -N- (2, 6-dimetilf enil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.13 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 187 2-[[[(4-metil-ciclo hexil) amino]carbonil]amino] -N- (2, 6-dimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.39 2-[[[(2,3-dihidro- lH-inden-1-il) amino] carboni l]amino]-N- (2, 6-dimetilf enil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.25 189 2~[[[[2- (lH-imidazol- 4-il) etil) amino]carbonil] amino]-N- (2, 6-dimetilfenil-6- benzotiazolcarboxamida 2.84 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 190 2~[[[[ (tetrahidro-2- f uranil ) metil]amino] carbonil]amino]-N- (2, 6-dimetilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3.6? 191 2-[[[[2- (5-metoxi-lH -indol-3-il) metil]amino] carbonil]amino]-N- (2,6- dimetilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3.99 192 2-[[[(l,l-dimetil- 2-hidroxietil) amino] carbonil]amino]-N- (2, 6-dimetilf enil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.07 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 193 2-[[[(l, 1-dimetil- propil) amino]carbonil] amino]-N- (2, 6-dimetil fenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.14 194 2-[[[[ (3-metoxifenil) metil]amino]carbonil]amino] -N- (2, 6-dimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.02 195 2-[[[[ (4-metoxifenil) metil]amino]carbonil]amino] -N- (2, 6-dimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.00 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 196 2-[[ (2-propinilamino) carbonil]amino]-N- (2,6- dimetilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4 . 06 197 2_[[ (2-propenilamino) carbonil]amino]-N- (2, 6- dimetilf enil ) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3. 69 198 2_[[[ ( 3-fenilpropil ) amino]carbonil]amino]- N- (2 , 6-dimetilfenil) -6- Benzotiazolcarboxamida 4.29 199 2-[[[[l- (hidroximetil ) ciclopent i l]amino] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) carbonil]amino]-N- (2, 6- dimetilf enil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3.90 200 2-[[[[l- (metoximetil) propil]amino]carbonil] amino]-N- (2, 6— dimetil fenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3.86 201 (R) -2-[[[ (1-feniletil) amino]carbonil]amino] -N- (2, 6-dimetilf enil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.12 202 2-[[[ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino]carbonil]amino]-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) (2, 6-dimetilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4 . 15 203 2-[[ ( 1 , 3-benzodioxol -5-ilamino) carbonil]amino] -N- (2, 6-dimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.02 204 2-[[[ ( 4-fluorofenil) amino]carbonil]amino]-N- (2, 6-dimetilf enil-6-benzo- tiazolcarboxamida 4 .05 Ejemplos 205 a 226 Procedimiento General Los compuestos 205 a 226 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
La amina apropiada (0.086 inmoles) fue añadida a una solución de 166C(Alt) (30 mg, 0.072 inmoles) en THF (3 ml) . en casso de las aminas alifáticas, la solución fue agitada a la RT por 48- 72 h. Para anilinas, la solución fue calentada a 60 °C por 72 h. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (5 ml) y lavada con solución ac. 1N de HCl (2x) , solución ac. 1N de NaOH (2x) . El extracto orgánico fue secado (Na2S04) , filtrado y concentrado in vacuo para obtener los compuestos del título de stos Ejemplos. Algunos de los compuestoss del t' titulo requirieron purificacción lograda por HPLC preparativa automatizada bajo las siguientes condiciones: columna YMC ODS de 20 x 100 mm, gradiente de 10 minutos iniciando desde 70 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) y 30 % de solvente B hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04) , gasto de 20 ml/min, ? = 220 nM.
"Tiempo de Ret de HPLC" es el tiempo de retención de HPLC bajo las siguiente scondiciones : columna Ballastic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 mm, gradiente de 4 min iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 de H20, 0.2 % de H3P04) , gasto de 4 ml/min, ? = 220 nM.
Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 205 2-[[ (ciclopropilamino) carbonil]amino]-N- (2-cloro —6-metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.15 206 2-[[ (ciclopentila ino) carbonil]amino]-N- (2-cloro -6-metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.08 207 2-[[[[l- (etinil) ciclo hexil]amino]carbonil]amino] -N- (2-cloro-6-metilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida 4.17 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret . HPLC (min) 208 2-[[[ ( 4-metil-ciclohexii ; amino]carbonil]amino]-N- (2-cloro-6-metilfenil)- benzotiazolcarboxamida 4.37 209 2-[[[ ( 2 , 3-dihidro-lH -inden- 1-il ) amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro- 6-metilfenil ) - 6-benzo- tiazolcarboxamida 4 .23 210 2-[[[[2- (lH-imidazol-4 -il) etil]amino]carbonil] amino]- N- (2- cloro- 6-metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 2.87 Ejemj:_»l? Estructura del Nombre del - - Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 211 2-[[[[ (tetrahidro-- — 2-furanil)metil]amino] carbonil]amino]-N- (2-cloro -6-metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.00 212 - 2-[[[[2-(5-metoxi-lH -indol-3-il) etil]amino] carbonil]amino]-N- (2-cloro -6-metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3.97 213 2-[[[(l,l-dimetil- 2-hidroxietil) amino] carbonil]amino]-N- (2- cloro-6-metilfenil) -6- benzo tiazol carboxamida 4.29 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No, Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 214 2-[[[(l, 1-dimetil- propil) amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6- metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4 . 12 215 2~[[[[ ( 3-metoxif enil ) metil]amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6- metilfenil ) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4 . 01 216 2-[[[[ ( 4-metoxifenil) metil]amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6 -metilfenil ) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3 . 9? Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No . Compuesto Compuesto de Ret HPLC (mm) 217 2-[[ (2-propinilamino) carbonil]amino]-N- (2-cloro -6-metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.37 218 2-[[ (2-propenilamino) carbonil]amino]-N- (2-cloro -6-metilfenil ) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3.67 219 2-[[[ (3-f enilpropil ) amino] carbonil]amino]-N- (2-cloro-6- metilfenil ) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4 . 27 220 2-[[[[l~ (hidroximetil ) ciclopent i l]amino] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret . HPLC (min) carbonil]amino]-N- (2-cloro -6-metilfenil ) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4 . 28 221 _ 2-[[[[l- (metoximetil ) propil]amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro -6-metilfenil ) -6-benzo- tiazolcarboxamida 3.84 222 (R)-2-[[[( 1-fenil etil) amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6- metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.10 223 2-[[[(2,3-dimetil-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) lH-indol-5-il) amino] carbonil]amino]-N- (2-cloro -6-metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.32 224 2-[[[ ( 3, 4 , 5-trimetoxi fenil ) amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro- 6-metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.03 225 2-[[ ( 11 , 3-benzodioxol -5-ilamino) carbonil] amino]-N- (2-cloro-6- metilfenil) -6-benzo- tiazolcarboxamida 4.01 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de. Ret HPLC (min) 226 2-[[[ (4-fluorofenil) amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6- metilfenil) -6-benzo tiazolcarboxamida 4.37 Ejemplo 227 Preparación de 2- [ [ [ [ (1-metoxicarbonil) ciclopropil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida Análoga a la preparación del compuesto de 1 Tabla 1 usando 1-metoxicarbonil-ciclopropil amina dióo el compuesto del título de este Ejemplo (6 %) despu's de purificación por HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones : columna YMC ODS de 20 x 100 mm, gradiente de 10 min iniciando desde 70 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) y 30 % de solvente B hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04) , gasto de 20 ml/min, ? = 220 nM.
MS : 453 (M+H) Ejemplo 228 Preparación del 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[(22, 6- dimetil- 4- fenil) fenil] amino] carbonil] - 2- benzotiazolil] carbámico Análoga a la preparación de los compuestos de la Tabla 4 utilizanddo 2, 6- dimetil- 4- fenil anilina dio el compuesto del título de este Ejemplo (45 %) después de purificación por cromatografía por sílica geel y elución con 1- 5 % de metanol en cloroformo.
MS: 474.1 (M+H) Ejemplo 229 _ __ _ __-_- Preparación del 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[(2, 6- dimetil- 4- (2- N, N- dimetiletoxi). fenil] amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico Análoga a la preparación de los compuestos de la Tabla 4 utilizar 2, 6- dimetil- 4- (2- N, N-dimetiletoxi) anilina dio el compuesto del título de este Ejemplo (45 %) después de purificación por cromatografía de sílica gel y elución con 2- 5 % de metanbol en cloroformo y 95: 4: 1 cloroformo: metanol: trietilamina.
MS: 485.1 (M+H) Ejemplo 230 __ -_ Preparación del 1, 1- dimetilrtil és-ter del áciddo [6~ [[[(2, 6- dimetil- 4- (2- morfolinoetoxi) fenil] amino] carbonil] -2- benzotiazolil] carbámico Análoga a la preparación de los compuestos de la Tabla 4 usando 2, 6- dimetil- 4- (2- morfolinoetoxi) anilina dio el compuesto del título de este Ejemplo (18 %) después de purificación por cromatografíua de sílica gel y elución con 95: 4: 1 cloroformo: metanol: trietil amina.
MS: 527.7 (M+H) Ejemplo 231 Preparación de 2- [ (ciclopropillcarbonil) amino]- N- (2- cloro- 6- metilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida Análoga a la preparación de 99 en la Tabla 3 usanddo 166B(Alt) dio como resultado el compuesto del título de este Ejemplo.
MS : 386 (M+H) Ejemplo 232 Preparación de 2- [(2- , etil- ciclopropilcarbonil" amino]- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida.
Análoga a la preparación de 231 excepto que usar ácido 2- metil- ciclopropano carboxílico dio como resultado el compuesto del título de este ejemplo.
MS: 400 (M+H)+ Ejemplo 233 _ _ Preparación de 2- [(2, 2-dicloro- 1- etil- ciclopropilcarbonil) amino]- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida o Análoga a la preparación de 231 excepto que usar ácido 2, 2- dicloro- 1- metil- ciclopropano carboxílico dio- como resultado el compuesto del título de este Ejemplo .
MS: 469 (M+H)X Ejemplo 234 _ __ Preparación de 2- [(1- hidroxi- ciclopropilcarbonil) amino]- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida Análoga a la preparación de 231 excepto que usar ácido 1- hidroxi- ciclopropano carboxílico dio como resultado el compuesto del título de este Ejemplo.
MS: 402 (M+H)+.
Ejemplos 235 a 282 y 467 a 47í Procedimiento General Los compuestos 235 a 282 y 467 a 478 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
Diisopropil amina (50 µl, 0.288 mmoles) fue añadida a una mezcla del compuesto 166B(Alt) (30 mg, 0.096 inmoles), ácido carboxílico (0.115 mmoles), 1- hidroxi- 7-azabenzotriazzol (17 mg, 0.125 mmoles), y etil- 3- (3-dimetilamino) - propil carbodiimida clorhidrato (24 mg, 0.125 mmoles) en THF (1 ml) . La mezcla fue calentada a 45 °C por 118- 72 h. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (5 ml) y lavada con solución ac. 1N de HCl (2x) , solución ac. 1N de NaOH (2x) . El extracto orgánicco fue secado (MgS04) , filtrada y concentrada centrifugando al vacío. Los productos crudos fueeron purificadoss ya sea por trituración con diclorometano- éter ó por HPLC preprativa automatizada bajo la ssiguientes condiciones: columna YMC ODS de 20 x 100 mm, gradiente de 10 min iniciando desde 70 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) y 30 % de solvente B hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 l de H3P04) , gasto de 20 ml/min, ? = 220 nM.
"Tiempo de Ret de HPLC" es el tiempo de retención de HPLC bajo las siguientes condiciones: columna Bailestic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 mm, gradiente de 4 min. Iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % H20, 0.2 % de H3PO4) con 2 min de espera, gasto de 4 ml/min, ? = 220 nM para los compuestos 235-271, y para los compuestos 467-478, y columna Phenomenex- Prime S5, de 4.6 x 50 mm, gradiente de 2 minutos iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04) con 1 minuto de espera, gasto de 5 ml/min., ? = 220 nM para los compuestos 272-282.
Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 235 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[ (ciclobutil carbonil) amino]-6-benzo- Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) tiazolcarboxamida 3.84 236 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[ (ciclopentil carbonil) amino]-6-benzo- tiazolcarboxamida 4.00 237 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[ (ciclohexil- acetil) amino]-6-benzo- tiazolcarboxamida 4 . 32 238 N- (2-cloro-6-metilf enil ) -2-[ (metoxiacetil) amino]- 6-benzo- tiazolcarboxamida 3. 39 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 239 N- (2-cloro-6-metilfenil) -2-[ ( l-oxo-2-fenil propil) amino]-6-benzo- tiazolcarboxamida 4.1 240 N- (2-cloro-6-metilfenil ) -2-[ ( l-oxo-2-metilpropil ) amino]- 6-benzo- tiazolcarboxamida 4 . 06 241 N- (2-cloro-6-metilfenil) -2-[ (1-oxo-3-fenilpropil) amino]-6-benzo- tiazolcarboxamida 4.11 242 N— (2-cloro-6-metilfenil) -2-[[3- (2-metoxifenil) -1-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, 6 243 enil) o- 4.03 244 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[(l, 4-dioxo pentil) amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 3 . 37 245 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[ (2, 2-dimetil -1-oxobutil) amino] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) -6-benzotiazol carboxamida 4.04 246 2-[[ (2-cloro-6-fluoro fenil) acetil]amino]-N- (2-cloro-6-metil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.05 247 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[ (2-metilfenil) acetil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4.06 248 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[ (3-metoxifenil) acetil]amino]- 6-benzo Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) tiazolcarboxamida 3 . 94 249 N- ( 2-cloro-d-metil fenil) -2-[[ ( 4-clorofenil) acetil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4 . 19 250 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[ (l-oxo-4-pentinil) amino]-6-benzotiazol carboxamida 3.5Í 251 metil éster del ácido 5-[[6-[[ ( 2-cloro- 6-metilf enil ) amino] carbonil]-2-benzotiazolil] amino]- 5-oxopentanoico 3 . 63 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 252 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[ ( 1-oxohexil ) amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.17 253 N- (2-cloro-6-metil fenil) -[[3- (3-metoxi fenil) -1-oxopropil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 4 . 1 254 2-[[ ( 1 , 3-benzodioxol -5-il ) acetil]amino] -N- (2-cloro-6-metilfenil) -6-benzotiazol carboxamida 3.89 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 255 2-[[3- (1, 3-benzodioxol -5-il) -l-oxopropil]amino] -N- (2-cloro-6-metil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.06 256 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[ (3, 5-dimetoxi fenil) acetil]amino] -6-benzotiazol carboxamida 3.95 257 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[ (ciclopropil acetil) amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 3.76 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 258 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[(l-metilciclo propil) carbonil]amino]- 6-benzotiazol carboxamida 3.82 259 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[2- (trimetil silil) ciclopropil]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.55 260 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[l- (4-metoxi fenil) ciclopropil] carbonil]amino-6-benzo tiazolcarboxamida 4.41 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 261 trans-N- (2-cloro -6-metilfenil) -2-[[ (2- fenilciclopropil) carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.37 262 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[l- (4-metil fenil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 4 . 51 263 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[l- (4-cloro fenil) ciclopropil] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4.49 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No . Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 264 1, 1-dimetiletil éster del ácido [l-[[[6-[[ (2-cloro -6-metilfenil) amino] carbonil]-2 -benzotiazolil] amino]carbonil]ciclo propil]carbámico 3 . 96 265 ( 1£ S-trans ) -N- ( 2-cloro- 6-metilfenil ) -2-[[[2 , 2- dimetil-3- (2-metil-l- propenil]ciclopropil] carbonil]amino]- 6-benzo tiazolcarboxamida 4.52 266 (lS-cis) -N- (2-cloro- 6-metilfenil) -2-[[[2, 2- dimetil-3- (2-metil-l-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) propenil) ciclopropil] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4.4! 267 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[ (1-fenilciclo propil) carbonil]amino] -6-benzotiazol carboxamida 4.30 268 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[ (2-formilciclo propil) carbonil]amino]-6- benzotiazolcarboxamida 4 .2? 269 etil éster del ácido 2-[[[6-[[(2-cloro-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No . Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 6-metilfenil) amino] carbonil]-2-benzo tiazolil]amino] carbonil]ciclo propancarboxílico 4.04 270 metil éster del ácido 2-[[[6-[[(2-cloro- 6-metilf enil ) amino] carboni l]- 2 -benzotiazolil] amino]carbonil]- 1-metilciclo propancarboxílico 3 . 95 3 . 98 271 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[2- ( fenilmetil ; ciclopropil l]carbonil] amino]- 6-benzo tiazol Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto -de Ret. HPLC (min) carboxamida 4 . 36 272 N-[6-[[ (2-cloro-6-metil fenil ) amino]carbonil]- 2-benzotiazolil]-2- quinolincarboxamida 2.39 273 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[ (2-piridinil carbonil) amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.14 274 1, óxido de N- (2-cloro-6-metilfenil) -2-[ (2-piridinilcarbonil) amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.02 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC 275 trans-N- (2-cloro- 6-metilfenil) -2-[[[2- [ (dimetilamino) metil] ciclopropil]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.66 276 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[(l-metil-lH- pirrol-2-il) acetil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.07 277 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[5- (dimetil Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) amino) -1-oxopentil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.65 278 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[4- (dimetil amino) -1-oxobutil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.5? 279 trans-N- (2-cloro -6-metilfenil) -2-[[[2- (1-pirrolidinilmetil) ciclopropil]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.67 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 280 tras-N- (2-cloro- 6-metilfenil) -2-[[[2- (1- piperidinilmetil) ciclo propil]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.70 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[ (dimetilamino) acetil]amino]- 6-benzo tiazolcarboxamida 1.49 282 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[3- (2-metil- 4-nitro-lH-imidazol- 1-il) -1-oxopropil] amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 1.91" Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 467 trans-N- (2-cloro- 6-metilfenil ) -2-[[[2-[4- ( 1 , 1-dimetiletil ) fenil] ciclopropil]carbonil] amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 468 trans-N- (2-cloro- 6-metilfenil) -2-[[[2- (4- etoxifenil (ciclopropil] carbonil]amino]- 6-benzo tiazolcarboxamida 4.51 469 trans-N- (2-cloro- 6-metilfenil) -2-[[[2- (4- fluorofenil) ciclopropil] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4.39 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 470 trans-N- (2-cloro- 6-metilfenil) -2-[[[2-[4- ( 1-metiletil) fenil] ciclopropil]carbonil] _ amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.77 471 trans-N- (2-cloro-6- metilfenil) -2-[[[2-[4- ( trifluorometil) dienil] ciclopropillcarbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.57 472 trans-N- (2-cloro- 6-metilfenil) -2-[[[2- (4- nitrofenil) ciclopropil] carbonil]amino]-6-benzo Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) tiazolcarboxamida 4.36 473 trans-N- (2-cloro -6-metilfenil) -2-[[[2- (4- cianofenil) ciclopropil] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4.20 474 trans-2-[[(2-[l,l'- bifenil]-4-ilciclopropil) carbonil]amino]-N- (2-cloro -6-metilf enil) -6-benzo tiazolcarboxamida 4.80 475 trans-2-[[[2-(l,3- benzodioxol-4-il) ciclo propil]carbonil]amino] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) -N- (2-cloro-6-metil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.37 476 trans-N- (2-cloro- 6-metilfenil) -2-[[[2- (3- clorofenil) ciclopropil] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4.59 477 trans-N- (2-cloro- 6-metilfenil) -2-[[[2- (3- cianofenil) ciclopropil] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4.21 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 478 trans-N- (2-cloro -6-metilfenil) -2-[[[2- (3- nitrofenil) ciclopropil] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4.37 Ejemplos 283 a 322 Procedimi ento General _ Los compuestos 283 a 322 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
Diisopropil amina (50 µl, 0.288 inmoles) fue añadida a una mezcla de compuesto 183B(Alt) (30 mg, 0.096 inmoles), ácido carboxílico (0.115 mmoles), l-hidroxi-7- azabenzotriazol (17 mg, 0.125 mmoles) y etil-3-(3- dimetilamino) -propil carbodiimida clorhidrato (24 mg, 0.125 inmoles) en THF (1 ml) . La mezcla fue calentada a 45 °C por 18-72 h.La mezcla de reacción - fue ^diluida con diclorometano (5 ml) y lavada con solución ac. 1N de HCl (2x) , solución ac. 1N de NaOH (2x) . El extracto orgánico fue secado (MgS0 ) , filtrado y concentrado en centrífuga al vacío. Los productos crudos fueron purificados ya sea por triruración con diclorometano-éter ó por HPLC preparativa automatizada bajo las siguientes condiciones: columna YMC ODS de 20 x 100 mm, gradiente de 10 min iniciando desde 70 % de solventee A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) y 30 % de solvente B hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04) , gasto de 20 ml/min, ? = 220 nM.
"Tiempo de Ret de HPLC" es el tiempo de retención de HPLC bajo las siguientes condiciones: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 mm, gradiente de 4 minutos, iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04) con 2 min de espera, gasto de 4 ml/min, ? = 220 nM.
Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 283 2-[ (ciclobutilcarbonil) amino]-N- (2, 6-dimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 3.86 284 2-[ (ciclopentilcarbonil) amino]-N- (2, 6-dimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.01 285 2-[ (ciclohexilacetil) amino]-N- (2, 6-dimetil fenil-6-benzotiazol carboxamida 4.45 Ejemplo Estructura del Nombre del -Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 285 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[ (l-oxo-2-fenilpropil) amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.1 287 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[ (2-metil-l-oxopropil) amino]-6-benzotiazol carboxamida 3.73 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 288 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[ (l-oxo-3-feenilpropil) amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.11 289 N- ( 2 , 6-dimetilf enil ) -2-[[3- (2-metoxifenil ) -1- oxopropil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4.15 290 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[[3- (2, 3, 4-trimetoxi fenil) -1-oxopropilamino -6-benzotiazol Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) carboxamida 4.0 291 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[ (1, 4-dioxopentil) amino]-6-benzotiazol carboxamida 3.37 292 2-[ (2, 2-dimetil-l- oxobutil) amino]-N- (2- 6-dimetilfenil) -6-benzo tiazolcarboxamida 4.05 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret . HPLC (min) 293 N- (2, 6-dimetilf enil) -2-[ (metoxiacetil) amino] -6-benzo tiazol carboxamida 3.39 294 N, N-dimetil-N' -[6- [[ (2, 6 — dimetilfenil) amino]carbonil]-2 -benzo tiazolil]butandiamida 3.34 295 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[[ (1-metilciclopropil) carbonil]amino]-6-benzo tiazol carboxamida 3.83 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto - - Compuesto de Ret. HPLC (min) 296 2-[[ (2-cloro-6-fluoro fenil) acetil]amino]-N- (2, 6-dimetilf enil) -6-benzo tiazolcarboxamida 4.03 297 N- (2, 6-dimetilfenil) -2[[ (2-metilfenil) acetil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4.07 298 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[[ (3-metoxif enil) acetil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 3.94 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. " Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 299 2-[[ ( 4-clorofenil ) acetil]amino]-N- (2, 6- dimetilf enil ) - 6-benzo tiazolcarboxamida 4.19 300 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[ (l-oxo-4-pentinii; amino]-6-benzotiazol carboxamida 3.5? 301 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[ ( 1-oxohexil ) amino] -6-benzotiazol carboxamida 4.18 Ejemplo Estructura del Nombre del _ _ -Tiempo No. ~~ Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 302 N- (2, 6-dimetilf enil ) -2-[[3- (3-metoxifenil ) -l-oxopropil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4. 11 303 2-[[3- (1, 3-benzodioxol- 5-il ) -l-oxopropil]amino] -N- (2, 6-dimetilfenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.09 304 2-[[ ( 1 , 3-benzodioxol- 5-il) acetil]amino]-N- (2, 6-dimetilfenil) -6-benzo tiazolcarboxamida 3.91 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 305 2-[[ ( 3, 5-dimetoxifenil ) acetil]amino]-N- (2 , 6- dimetilfenil ) -6-benzo tiazolcarboxamida 3.97 306 2-[ (ciclopropilacetil; amino]-N- (2, 6-dimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 3.79 307 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[[[2- (fenilmetil) ciclo propil]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.48 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 308 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[[[2- (trimetilsilil) ciclopropill]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.58 309 2-[ (ciclopropilcarbonil) amino]-N- (2, 6-dimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 3 . 82 310 N- (2 , 6-dimetilfenil ) -2-[[ (2-metilciclopropil) carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 4 . 02 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto -de Ret HPLC (min) 311 trans-N- (2, 6-dimetil fenil) -2-[[ (2-fenilciclo propil) carbonil]amino] -6-benzotiazol carboxamida 4.3? 312 N- (2, 6-dimetilfenil) -2-[[[l- (4-metilfenil) ciclopropillcarbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.50 313 2-[[[l- (4-clorofenil) ciclopropillcarbonil] amino]-N- (2, 6-dimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.47 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 314 1, 1-dimetiletil éster del ácido [l-[[[6-[[ (2, 6- imetilf enil) amino carbonil]-2-benzo tiazolill]amino]carbonil] ciclopropil]carbámico 3.97 315 ( 1S . cis ) -2-[[[2 , 2-dimetil -3- (2-metil-l-propenil) ciclopropillcarbonil] amino]-N- (2, 6-dimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.50 316 N- (2, 6-dimetilf enil) -2-[[[l- (4-metoxifenil) ciclopropillcarbonil] Ejemplo Estructura del Nombre del -Tiempo No, Compuesto Compuesto de Ret . HPLC (min) amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 4.36 317 N-(2, 6-dimetil fenil) -2-[[(l-fenil ciclopropil) carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.32 318 N- (2, 6-dimetil fenil) -2-[[ (2-formil ciclopropil) carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.29 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto jde Ret HPLC (min) 319 etil éster del ácido 2-[[[6-[[(2, 6- dimetilfenil) amino] carbonil]-2- . benzotiazolil]amino] carbonil]ciclopropan carboxílico 4.0, 320 2-[[ (2-cianociclo propil ) carbonil]amino] -N- ( 2 , 6-dimetilfenil ) -6-benzo tiazol carboxamida 2 . 5 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 321 metil éster del ácido 2-[[[6-[[(2, 6- dimetilfenil) amino] carbonil]-2-benzo tiazolil]amino]carbonil] -1-metilciclopropan carboxílico 3.97 4.00 322 (lS-trans)-2-[[[2,2- dimetil-3- (2-metil-l- prspenil) ciclopropil] carbonil]amino]-N- (2,6 -dimetilfenil) -6-benzo tiazolcarboxamida 4.53 Ejemplo 323 a 337 Procedimiento General Los compuestos 323 a 337 fueron preparadoss siguiendo el procedimiento deescrito a continuación. Diisopropil amina (50 µl, 0.288 inmoles) fue añadida a una mezcla de la base libre del compuesto 2 (30 mg, 0.096 mmoles), ácido carboxílico (0.115 mmoles), 1- hidroxi- 7-azabenzotriazol (17 mg, 0.125 mmoles), y clorhidrato de etil-3- (3-dimetilamino) -propil carbodiimida (24 mg, 0.125 mmoles) en THF (1 ml) . La mezcla fue calentada a 45 °C por 18-72 h. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (5 ml) y lavada con solución ac- 1N de HCl (2x) , solución ac. 1N de NaOH (2x) .
El extracto orgánico fue secado (MgS0 ) , filtrado y concentrado en centrífuga al vacío. Los productos crudos fueron purificados ya sea por trituración con diclorometano-éter ó por HPLC preparativa automatizada bajo las siguientes condiciones: columna YMC ODS de 20 x 100 mm, gradiente de 10 minutos iniciando desde 70 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P0 ), gasto de 20 ml/min, ? = 220 nM.
"Tiempo de Ret de HPLC" es el tiempo de retención de HPLC bajo las siguientes condiciones: para los compuestoss 327-334 las condiciones son columna Bállastic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 mm, gradiente de 4 minutos iniciando desde 100 %. de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.2 % de H3P04) hasta 100 % de solvente B (90 de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04) con 2 minutos de espera, gasto de 4 ml/min, ? = 220 nM; para compuestos 323-326 y 335-337 las condiciones son columna Ballastic YMC S5 ODS de 4.6 x 50 mm, gradiente de 4 min iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 % de H20, 0.1 % de TFA) hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.1 % de H3P04) con 2 min de espera, gasto de 4 ml/min, ? = 220 nM.
Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 323 N- (2 , 4 , 6-trimetil fenil ) -2-[[[2- ( trimetil silil ) ciclopropil] carbonil]amino]- 6-benzo tiazolcarboxamida 4 . 70 Ej emplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 324 2-[[ (2-metilciclo propil) carbonil]amino] -N- (2,4, 6-trimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.11 325 trans-2-[[ (2-fenil ciclopropil) carbonil] amino]-N- (2,4, 6-trimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.54 326 etil éster del ácido 2-[[[6—[[(2,4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]-2-benzo tiazolil]amino]carbonil] ciclopropan carboxílico 4.32 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No . Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 327 1,1-dimetil éster del ácido [l-[[[6-[[ (2, 4, 6-trimetilf enil) amino]carbonil]-2-benzo tiazol i l]amino] carbonil]ciclopropil] carbámico 4.15- 32? (lS-trans)-2-[[[2,2 -dimetil-3- (2-metil-l -propenil) ciclopropil] carbonil]amino]-N- (2,4, 6-trimetilfenil) -6-benzo tiazolcarboxamida 4.65 329 (lS-cis)-2-[[[2,2- dimetil-3- (2-metil- 1-propenil) ciclopropil] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) carbonil]amino]-N- (2,4,6- trimetilfenil) -6-benzo tiazolcarboxamida 4.63 330 2-[[ ( 1-fenilciclopropil) carbonil]amino]-N- (2, 4 , 6- trimetilf enil) -6-benzo tiazolcarboxamida 4.45 331 2-[[ (2-formilciclopropil) carbonil]amino]-N- (2 , 4, 6-trimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4 . 43 332 2-[[ (2-cianociclopropii ; carbonil]amino]-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No, Compuesto Compuesto de Ret. HPLC 2 333 metil éster del ácido 2-[[[6-[[(2,4,6-t rimetilf enil) amino] carbonil]-2 -benzotiazolil] amino]carboni 1]- 1 - metilciclopropan carboxílico 4.14 334 2-[[[2- (fenilmetil) ciclopropillcarbonil] amino]-N- (2, 4, 6-trimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.4í Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 335 2-[[[l-(4-metilfenil) ciclopropillcarbonil] amino]-N- (2,4, 6-trimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.73 336 _ 2-[[[l- (4-clorofenil) ciclopropillcarbonil] amino]-N- (2, 4, 6-trimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.68 337 2-[[[l- (4-metoxifenil) ciclopropillcarbonil] amino]-N- (2,4, 6-trimetil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 4.59 Ejemplos 338 a 466 ^ Procedimiento General _ Los compuestos 338 a 466 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito a continuación. La amin apropiada (0.086 inmoles) fue añadida a. una solución de i??a (30 mg, 0.072 mmoles) en THF (3 ml) . La solución fue agitada a 57 °C por 48- 72 h. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometaano (5 ml) y lavada con solución ac. 1N de HCl (2x) , solución ac . 1N de NaOH (2x) . El extracto orgánico fue secado (Na2S04), filtrado y concentrado in vacuo " a a obtener los compu^s^ s cX - T 1 "i- 11 1 ^ 1 Cpi-p ^ ^ ^ 1 Q an ^ l nrr? c: t-om i -i v- í p-r-nrs nn t "í "F - -* 3.— -i At~< ?OT HPT.C gpparst i a mifornaf i za bajo as s nii pufes --endiciones : columna YMC -ODS de 20 x 100 mm, gradiente de 10 min iniciando desde 70 l de solvente A (10 de MeOH, QO de H3P04) y solvente B hasra % de rente B de MeOH, 10 H3PO4), gasto de 20 ml/min, ? = 220 nM.
"Tiempo de Ret HPLC" es el tiempo de retención de HPLC ajo las siguientes condiciones: columna Phenomex-Prime __S5 "C18 de 4,6 x 30 mm, gradiente de -2 min, iniciando desde 100 % de solvente A (10 % de MeOH, 90 de H20, 0.2 % de H3P04) hasta 100 % de solvente B (90 °o de MeOH, 10 % de H20, 0.2 % de H3P04) con 1 min de espera, gasto de 5 ml/min, ? = 220 nM para los com tr?--^ .- -"---,^w; U-ÍGIR 426-428; 431-466; Phenomex-LUNA S5 C18 de 4.6 x 30 mm, sradientß de 2 min iniciando desde 100 le solvente A (10 de MeOH, 90 í de H20, 0.1 'e de TFA) hasta 100 % de solvente B (90 % de MeOH, 10 % de H20, 0.1 : de TFA) con 1 min de espera, gasto de 5 ml/min, ? = 220 nM para los compuestos 338-340; 344-345; X"-_-.oX .^ ^ .- ~ •-"-•— •±J ?. J. _>— -i-c _' '±j-. '— J« _ L'.'±uiu ía r>a. _j_eL.S !_-LL_ AXM?- _> >_'i- JL '-1 '-1 U-t; i'_' e t E u.t l^. H-.PO i ) hasta 100 s de solvente B (90 ? 10 " ~ z minutos de espera, gasto de 4 romouesfos 341-343: v 6.
Ejemplo Estructura del Nombre del No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 338 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (1-piperidinil) etil]amino]carbonil] amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 1.76 339 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (2-cloro fenil) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.55 340 carbonil]amino]-6-benzo tiazolcaboxamida 2.23 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 341 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[ (2-fenoxietil ) amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 4.16 342 2-[[[ (benzo[b]tiof en -3-ilmetil ) amino] carbonil]amino]-N- (2-cloro-6-me til fenil) -6-benzo tiazol carboxamida 4 . 31 343 awiü (R) -N- (2-cloro-6- AxxQy metilfenil ) -2-[[[ (2-hidroxi -1-feniletil ) amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 3 . 82 Ejempio Estructura del Nombre del Tiempo No. ~~~ Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 344 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2— [[[[[4- (dimetil amino) f enil]metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 1.81 345 Chnl (S) -N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[(2-hidroxi-l- feniletil) mino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.13 346 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ ( 4-nitrofenil) metil l]amino]carbonil] amino]- 6-benzotiazol carboxamida 3.96 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 347 N— (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[2- ( 1-pirrolidinil] etil]amino]carbonil] amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 1.73 348 N- (2-cloro-6-metil fenil )-2-[[[[[4- (trifluoro metoxi) fenil]metil] amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2 . 3Í 349 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (2-piridinil) etil]amino]carbonil] amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 1.61 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 350 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[(2-piridinil metil) amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida . 1.62 351 _ N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[ (3-piridinil metil) amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.59 352 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[(4-piridinil metil) amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.5? Ej emplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 353 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[(3-clorofenil) metil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.27 354 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (2, 3-dicloro fenil ) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.35 355 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (3, 4-dif luoro fenil ) met il]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida " 2.22 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto -de Ret, HPLC (min) 356 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (2, 6-dimetoxi fenil) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.24 357 N- (2-cloro-6-Hiet.il fenil ) -2-[[[[ (2-etoxi fenil ) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2 .29 358 N- (2-cloro- 6-metil fenil ) -2-[[[[ ( 2 , 3-dihidro- 1 , 4-benzodioxin-2-il ) metil]amino]carbonil] amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 2 .25 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 359 N- (2— cloro-6-metil fenil ) -2 — [[[[2- ( 3-metoxi fenil) etil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.23 360 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (4-metoxi fenil) etil]aamino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcaboxamida 2.22 361 N- (2-cloro-6-metíl fenil) -2- [[[[(2-metil fenil) metill]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.24 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 362 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (3-metilfenil) metil]amino]carbonil]amino] -6-benzotiazol carboxamida 2.25 363 N- (2-cloro-6-meti,l — H «r»0? fenil) -2-[[[[ (5-metil-2- furanil ) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.14 364 (S) -N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[l- (hidroximetil ) -2-feniletil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2. 13 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 365 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[2- ( fenil amino) etil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 1 . 96 366 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[ (2-tienilmetil) amino]carbonil]amino] -6-benzo tiazol carboxamida 2.11 367 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (lH-indol- 3-il) etil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.19 Estructura del Nombre del Tiempo Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 2-[[[[(4-aminofenil) metil]amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6-metil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 1.69 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[ (dif enilmetil) amino]carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.34 ( lR-exo) -2-[[ (biciclo [2.2. l]heptan-2-ilamino) carbonil]amino]-N- (2-cloro- 6-metilfenil) -6-benzotiazol carboxamida 2.29 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 371 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (4-cloro f enil)metil]ammo]carbonil] amino]- 6-benzotiazol carboxamida 2.26 372 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[l- (4-cloro fenil) etil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.31 373 (R) -N- (2-cloro-6- Hfi- „xo°' metilfenil) -2-[[[[l- (4- metilfenil) etil]amino] carbonil]amino-6-benzo tiazolcarboxamida 2.30 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 374 ( S ) -N- ( 2-cloro-6- • > ,-< XA?' metilfenil ) -2-[[[[l- ( 4- metilfenil ) ettil]amino] carbonil]amino]-6-benzo- tiazolcarboxamida 2.30 375 N- (2-cloro-6-metil- fenil) -2-[[[[ (4-fluoro- fenil) metil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida — 2.17 376 N- (2-cloro-6-metil- fenil) -2-[[[[l- (4-fluoro fenil) ettil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazolcarboxamida 2.22 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 377 N- (2-cloro-6-metil- fenil) -2-[[[ (2-furanil- metil) amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.05 378 N- (2-cloro-6-metil- fenil) -2-[[[[l- (4-metoxi- fenil) etil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazolcarboxamida 2.20 79 (S ) -N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[ ( l-feniletil ) amino]carbonil]amino] -6-benzotiazol carboxamida 2.20 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 380 etil éster del ácido a-[[[[6-[[ (2-cloro-6-metil fenil) ) amino]carbonil] -2-benzotiazolil]amino] carbonil]amino] bencen acético 2.22 381 N- (2-cloro-6-metil fenil ).-2-[[[[2- ( 4-metil fenil ) -1-feniletil] amino]carbonil]amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 2 . 44 382 (R) -N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[ ( 1-f enilpropil ) amino]carbonil]amino]- 6-benzotiazol Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No . Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) carboxamida 2.27 383 N- (2-cloro-6-metil "^ xcx, fenil ) -2-[[[[ ( 4-metilfenil ) 00 metil]amino]carbonil]amino] -6-benzotiazol carboxamida 2.30 384 (R) -N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[l- (4-nitrofenil) etil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.26 385 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (4-clorofenil) fenilmetil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC carboxamida 2.49 386 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (feniltio) etil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.33 387 2-[[[[ (2 -bromo fenil ) metil]amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6- metilfenil) -6-benzo tiazolcarboxamida 2.26 388 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (3-fluoro fenil) etil]amino] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.23 89 N- (2-cloro-6-metil fenil) -[[[[[4- (trifluoro metil) feenil]metil] amino]carbonil]amino]- 6-benzotiazol carboxamida 2 .2 ? 90 2-[[[[ ( 3-bromofenil ) metil]amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6- metilfenil) -6-benzo tiazolcarboxamida 2 . 28 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 391 2-[[[[(4-cloro-2- fluorofenil ) metil] amino]carbonil]amino] -N- (2-cloro-6-m.et.il fenil) -6-benzotiazol carboxamida 2 .2? 392 2-[[[ ( 2-amino-oxo-l- feniletil ) amino] carbonil]amino]-N- (2-cloro-6-metil fenil ) - 6-benzotiazol carboxamida 2.36 393 N- (2-cloro-6- metilfenil) -2-[[[[3- (lH-imidazol-1-il) propil]amino]carbonil] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.61 394 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[(2, 4-dimetoxi fenil )metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.19 395 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[(3-cloro-4- metil) fenil]metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.34 396 2-[[[[ (3-cloro-4-f luoro fenil) metil]amino] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) carbonil]amino]-N- (2-cloro-6-metilfenil) -6-benzotiazol carboxamida 2 . 27 397 2_[[[[ (2-cloro-6-f luoro fenil ) metil]amino] carbonil]amino]-N- (2-cloro-6-metil fenil) -6-benzo tiazol carboxamida 2 . 22 398 2-[[[[ (2-cloro-4-f luoro fenil) metil]amino] carbonil]amino]-N- (2-cloro-6-benzo tiazolcarboxamida 2 . 2 ? Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 399 N- ( 2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[ ( 3 , 5-dif luoro fenil ) metil]amino] carbonil]amino]- 6-benzo tiazolcarboxamida 2 .20 400 N- ( 2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[ (2 , 5-dimetoxi fenil ) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2 . 18 401 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[ ( 3 , 5-dimetil fenil ) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2 . 32 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 402 i N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (3, 4-dimetoxi fenil ) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.04 403 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (3, 5-dimetoxi fenil) met il]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.15 404 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[[4- (1-metil etil) feenill]metil] amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.3Í Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 405 N- (2-cloro-6-metil fenil)-2-[[[[[4-(l,2,3, -tiadizol-4-il) fenil] metil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.10 406 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (2-cloro fenil) etil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.29 407 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[ (1-metil-l Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) -feniletil) amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.24 408 N- (2-cloro-6-metil fenil)-2-[[[[(2,5-dicloro fenil ) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.34 409 N- (2-cloro-6-metil fenil)-2-[[[[(2, 4-dimetil fenil ) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.32 Ej emplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 410 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[l-(l- naftalenil) etil] amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.34 411 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (3, 4, 5-tri metoxifenil ) metil] amino]carbonil]amino] -6-benzotiazol carboxamida 2.06 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) -6-benzotiazol carboxamida 2.22 413 2-[[[[ ( 4-bromofenil ) metil]amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6- metilfenil ) -6-benzo tiazolcarboxamida 2 . 29 414 etil éster del ácido [IR- (endo, endo) ]-3-[[[[6- [[ ( 2-cloroo-6-metilf enil) amino]carbonil]-2 -benzo tiazol i l]amino]carbonil] amino]biciclo[2. 2 . l]hept- 5-eno-2-carboxílico 2 . 19 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 415 A etil éster del ácido [lS-(exo,exo)]-3-[[[[6- -A [[ ( 2-cloro-6-metilfenil) amino]carbonil]-2-benzo 10 tiazol i l]amino]carbonil] amino]biciclo[2 .2. l]heptano -2-carboxílico 2 .25 15416 etil éster del ácido [IR- (exo, exo) ]-3-[[[[6-[[ (2 -cloro-6-metilfenil) amino]carbonil]-2- benzotiazolil]amino] 20 carbonil]amino]biciclo [2 .2 . l]hept-5-eno- 2-carboxílico 2 . 22 417 [IR (endo, endo) [-N-Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) ( 2-cloro-6-metilfenil) -2-[[[[3- (hidroximetil ) biciclo[2 . 2 . l]hept-5-en- 2-il]amino]carbonil] amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 2 . 07 18 [ÍS- (endo, endo) ]-N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[3- (hidroxi metil ) biciclo[2.2. 1] heptan-2-il]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.11 19 [IR- (exo,exo)]-N- (2- cloro-6-metilfenil) - 2-[[[[3- (hidroximetil) Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) Ctanl biciclo[2.2. ljheptan- 2-il]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.14 420 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (3-fluoro fenil ) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.17 421 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[ (22-metoxi fenil ) mettil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.19 422 (exo, exo) -2-[[[[3- (amino Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) carbonil ) biciclo[2 .2 . 1] he?t-5-en-2-il]amino] carbonil]amino]-N- (2-cloro -6-metilfenil) -6-benzo tiazolcarboxamida 2 . 07 23 (S) -N- (2-cloro-6- metilf enil ) -2-[[[[l- (naftalenil ) etil] amino]carbonil]amino] -6-benzo tiazol carboxamida 2.34 24 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[[3- (trifluoro metil) feenil]metil] amino]carbonil] Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.27 425 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[ ( fenilmetil ] amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.15 426 (endo, endo) -2-[[[[3- (aminocarbonil ) biciclo [2.2. l]hept-5-en-2-il] amino]carbonil]amino] -N-82-cloro-6-benzo tiazolcarboxamida 2.06 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 427 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[l- (4-hidroxi fenil) etil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.05 luoro carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2 . 22 429 N- ( 2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[ (2 , 3-dimetil fenil ) metil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 2.30 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 430 (R) -N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[l- (1-naftalenil) etil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.34 431 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (dimetil amino) etil]amino] carbonil]amino] -6-benzotiazol carboxamida 1.70 432 N- (2-clorro-6-metil fenil) -2-[[[[l, 1-dimetil- 2- (dimetilamino) etil] amino]carbonil]amino] -6-benzotiazol Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) carboxamida 1.71 433 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[l- (fenilmetil) -4-piperidinil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 1.62 434 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[3- (2-metil- 1-piperidinil) propil] amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.70 435 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (1-metil- Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 2-pirrolidinil) etil] amino]carbonil]amino] -6-benzotiazol carboxamida 1.65 436 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[3- (4-morfolinil ) propil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.60 437 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[l- (fenil metil) -3-pirrolidinil] amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.81 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 438 N- (2-cloro- 6-metil fenil) -2-[[[[3- (dietil amino ) propil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 1.65 439 N- (2-cloro-6-metil fenil) -[[[[3- (4-metil-l -piperazinilo) propil] amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1 . 51 440 N- (2-cloro- 6-metil fenil ) -2[[[[2- ( 1-piperazinil ) etil]amino]carbonil] amino]- 6-benzotiazol carboxamida 1.46 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No . Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 441 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (4-morfolinil) etil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.5? 442 N- (2-cloro- 6-metil fenil) -2-[[[ (2 , 2 , 6, 6-tetra metil-4-piperidinil ) amino]carbonil]amino] -6-benzo tiazol carboxamida 1.77 (R) -N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[l- ( fenilmetil) -3-pirrolidinill]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 1.80 Ej emplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 444 c cxi, (S) -N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[l- (fenilmetil) -3-pirrolidinil]amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 1.80 445 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[3- ( 1-piperidinil ) propil]amino]carbonil] amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 1.65 446 N- (2-cloro-6-metil fenil )-2-[[[[3- (1-pirrolidinil) propil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.62 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 447 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[l- (2- pirrilidinil ) etil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1 .70 448 N. (cloro-6-metilfenil ) -2-[[[[l- ( 3-piridinil ) etil] amino]carbonil]amino] -6-benzo tiazol carboxamida 1 . 65 449 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[3- (2-oxo-l- pirrolidinil) propil] amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. " Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) carboxamida 1 . 91 450 etil éster del ácido 4-[[[[6-[[ ( 2-cloro- 6-metilfenill ) amino] carbonil]-2 -benzo tiazol i l]amino] carbonil]amino]-l- piperidincarboxílico 2 . 12 451 (S)-2-[[[[l-(4-bromo fenil) etil]amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6-metil fenil) -6-benzotiazol carboxamida 2.34 452 (lS-cis)-2-[[[[2 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) Chin! - (aminocarbonil ) ciclo hexil]amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro-6- metilfenil ) - 6-benzo tiazolcarboxamida 2 . 02 53 2-[[[[3- ( lH-azepin-1-il) propil]amino]carbonil] amino]-N- (2-cloro- 6- metilfenil ) -6-benzo tiazolcarboxamida 1.70 54 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2, 2-dimetil- 3- (dimetilamino) propil] amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.65 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) 455 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[ (3-pirrolidinil amino) carbonil]amino] -6-benzotiazol carboxamida 1.54 456 ácido 4-[[[[[6-[[(2- cloro-6-metilfenil) amino]carbonil]-2- benzotiazolil]amino] carbonil]amino] metil]benzoico 2.02 457 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[ (3-piridinil amino) carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.74 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret, HPLC (min) 458 i N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[ ( 4-piridinil amino) carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.73 459 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (lH-pirrol- 3-il) etil]amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 1.75 460 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[ (2-piridinil amino) carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.06 Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret HPLC (min) 461 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[ (2-pirimidinil amino) carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida _ - 2 . 03 462 metil éster del Hfi-O '"~<ß *J ¡0ÍI ácido 4-[[[[[6-[[ (2-cloro -6-metilf enil) amino] carbonil]-2 -benzo tiazol i l]amino]carbonil] amino]metil]benzoico 2 . 14 463 N- (2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[ ( l-etill-2 -pirrolidinil ) metil] aminojcarbonil] amino]- 6-benzo tiazol Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) carboxamida 1.63 N- ( 2-cloro-6-metil fenil ) -2-[[[[2-[ ( 5-nitro-2 -piridinil ) amino]etil] amino]carboni 1] amino]- 6-benzo tiazol carboxamida 2 . 07 465 (2-cloro-6-metil nil) -2-[[[ (l-etil-3- piperidinil) amino] carbonil]amino]-6-benzo tiazolcarboxamida 1.65 466 N- (2-cloro-6-metil fenil) -2-[[[[2- (6-fluoro Ejemplo Estructura del Nombre del Tiempo No. Compuesto Compuesto de Ret. HPLC (min) -lH-indol-2-il) etil] ??r?<A? amino]carbonil] amino]-6-benzotiazol carboxamida 2.22 Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. - Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad_en las siguientes:

Claims (2)

  1. REIVINDICACCIONES 1. Un compuesto benzotiazol de la siguiente fórmula ó una sal de éste: gue está caracterizado porque p es 0, 1, 2 ó 3; Xx y X2 son cada uno un hidrógeno, ó juntos forman 0 ó =S; cada R1 es independientemente seleccionado de: (1) hidrógeno ó R6 en donde R es alguilo, alquenilo, alguinilo, cicloalguilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, ó heterocicloalquilo, cada uno de los cuales es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y uno ó más grupos z3; (2) -OH u -OR6; (3) -SH ó -SR6; (4) -C(0)gH, -C(0)qR6, u -0-C(0)qR6, en donde g es 1 ó 2; ;5) -S03H ó -S (0)gR6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NR7Rfl (10) -Z4-N(R9)-Z5-NR110R17 ;il) -Z4-N(R^)-Z5-R (12) -P(O) (OR6)2; (13) cualquiera de los dos grupos R1 pueden juntos ser alguileno ó alquenileno completando un anillo saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; ó (14) cualquiera de los dos grupos R1 pueden, junto con los carbonos a los gue están unidos, formar un grupo heterociclo, dicho grupo es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; R y R son cada uno independientemente; T ) hidrógeno ó R1 ( 3 ) -Zi3-NR7R9 R4 y R5 : ( 1 ) son cada uno independientemente hidrógeno ó R6; (2) junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos completan un anillo heterocíclico saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros que es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3, dicho anillo heterocíclico puede opcionalmente estar fusionado a un anillo benceno por sí mismo no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; (1) son cada uno independientemente hidrógeno ó R6; (2) R7 y R8 pueden juntos ser alquileno ó alquenileno, completando un anillo saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, dicho anillo es no substituido ó susbtituído con Zi, Z2 y Z3; ó (3) dos cualesguiera de R9, R10 y R11 pueden juntos ser alquileno ó alquenileno completando una anillo saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno al cual están unidos, dicho anillo es no substituido ó substituido con Zl t Z2 y Z3; R13 es: (1) ciano; (2) nitro; (3) -NH2; (4) -NHOalquilo; [5) -OH; (6) -NHOarilo; (7) -NHCOOalquilo; (8) -NHCOOarilo; ;9) -NHS02alquílo; [10) -NHS02arilo; (11) arilo; (12) heteroarilo; (13) -Oalquilo; ó ;i4) -Oarilo; R14 es: (1) -NO2; (2) -COOalquilo; ó (3) -COOarilo; Zi, Z2 y Z3 son cada uno independientemente: (1) hidrógeno ó Z6, en donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, ó heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que él mismo substituido por uno ó más del mismo ó de diferentes grupos (i) ; ó (iii) un grupo (i) ó (ii) el cual es substituido por uno ó más de los siguientes grupos (2) hasta (16) de la definición de Zi, Z2 y Z3; [2 ) -OH ó 0Z6; (3) -SH ó -SZ5; (4) -C(0)qH, -C(0)qZ6, ó -0-C(0)qZ6; (5) -S03H ó -S (0)qZ6 [6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NZ7Z8; (10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8; ;il) -Z4-N(Z?o)-Z5-Z 6, (12) -Z4-N(Z?o)-Z5-H; (13) oxo; (14) -o-c(?)-z6; (15) dos cualesquiera de Zl r Z2, y Z3 pueden juntos ser alquileno ó alquenileno completando una anillo saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos; ó (16) dos cualesquiera de Zl f Zz, y Z3 pueden juntos ser -0- (CH2) q-0-; Z y Z5 son cada uno independientemente; (1) un enlace simple; (2) -Zn-S(0)q-Zi2-; (3) -Zu-C(0)-Z12-; (4) -Zu-C(S)-Z?2-; (6) -Zn-S-Zi:-; (7) -Z??-C(0)-0-Z12 ;8) Zn-C(0)-0Z12; Z? , Z Q , Z S y Zio; ( i ; son cada uno independientemente hidrógeno ó Z6; (2) Z, y Zs, ó Z6 y Zio pueden juntos ser al uileno ó alquenileno, completando un anillo de 3 a 8 miembros saturado ó insaturado junto con los átomos al que están unidos, dicho anillo es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; ó (3) Z7 ó Z8, junto con Z9, pueden ser alquileno ó alquenileno completando un anillo de 3 a 8 miembros saturado ó insaturado junto con los átomos de nitrógeno al que están unidos, dicho anillo es no substituido ó susbtituído con Zi, Z2 y Z3; n y Z?2 son cada uno independientemente; (1) un enlace simple; (2) alquileno; (3) alquenileno; ó (4) alquinileno; (1) un enlace simple; (2) -Zu-S(0)q-Z12-; (3) -Zn-C(0)-Z12-; (5) -Zn-0-Zi2-; (6) -Zii— s— Zi2— ; ¡7) -Zn-0-C(0)-Z12-; (8) -Zn-C(0)-0-Zi2-; [9) -C(NR13) ;i0) -C(CHRi4)-; ó (11) -C(C(R14)2) 2. Un compuesto de la reivindicación 1, que está caracterizado porque p es 0 ó 1, y cada R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halo, alguilo ó alcoxi. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, que está caracterizado porque R3 es hidrógeno, alquilo, -Z-Z6 ó -Z?3-NR7R8. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, que está caracterizado porque R4, es hidrógeno. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, que está caracterizado porque R5, es un grupo arilo gue está substituido con Zi, Z2 y uno ó más grupos Z3. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, gue está caracterizado porque Xx y X2 juntos forman =0 ó =S . 8. Un método paraa el tratamiento de un transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina, que está caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de al menos un compuestoo de la reivindicación 1. 9. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es rechazo de transplante. 10. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es artritis reumatoide. 11. El método de la reivindicación 8, .que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es esclerosis múltiple. 12. El método de la reivinicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es enfermedad intestinal inflamatoria. 13. El método de la reivindicación 8 que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es lupus. 14. El métoddo de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es enfermedad de injerto vs . huésped. 15. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno _asociado _ a la proteína cinasa tirosina es un enfermedad de hipersensibilidad en la que intervienen células T. 16. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque el transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es psoriasis. 17. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porgue dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es la tiroiditis de Hashimoto. 18. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es el síndrome de Guillain-Barre. 19. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es un cáncer en el que una cinasa de la familia Src es activada ó sobre-expresada ó en donde la actividad de la cinasa de la familia Src facilita el desarrollo ó sobrevivencia del tumor. 20. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado— a la proteína cinasa tirosina es dermatitis por contacto. 21. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado- a la proteína cinasa tirosina es una enfermedad alérgica. 22. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es asma. 23. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es daño por isquemia ó por reperfusión. 24. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque el transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es dermatitis atópica. 25. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho transtorno asociado a la proteína cinasa tirosina es rinitis alérgica. 26. El método de la reivinidcación 8, que está caracterizado porque dicha proteína cinasa tirosina es Lck. 27. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicha proteína cinasa tirosina es Fyn. 28. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicha proteína cinasa tirosina es Lyn. 29. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicha proteína cinasa tirosina es Hck. 30. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicha proteína cinasa tirosina es Fgr . 31. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicha proteína cinasa tirosina es Src. 32. El método de la reivindicación 8, que está caracterizado porque dicho compuesto de la fórmula I ó sal de éste es administrado, simultánea ó secuencialmente, con un agente antiinflamatorioo, antiproliferativo, quimioterapéutico, inmunosupresor ó inhibidor de PTK diferentes al compuesto de la fórmula I ó las sales de éste. 33. El métoddo de la reivindicación 32, que está caracterizado porque dicho compuesto de la fórmula I ó un sal de éste es administrado con uno ó más de: otro inhibidor de PTK; ciclosporina A; CTLA4-Ig; anticuerpos seleccionadoss de anti-ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac) , anti-CD45RB, anti-CD2, antiCD3, (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, y el anticueerpo monoclonal OKT3; agentes bloqueadores de la interacción entre CD40 y gp39; proteínas de fusión construidas de CD40 y gp39; inhibidores de la función NF-kappa B; fármcaos antiinflamatorios no-esteroidales (NSAIDs) ; esteroides; compuestos áureos; agentes antiproliferativos; FK5506 (tacrolimus, Proinjerto); micofenolato de mofetilo; fármmacos citotóxicos; inhibidores TNF-a; anticuerpos anti-TNF ó receptores TNF; y rapamicinas (sirolimus ó Rapamune) ó derivados de los mismos. 34. Un método para el tratamiento de un transtorno asociado a células T, que está caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1. 35. El método de la reivindicación 34, que está caracterizado porque, la activación de células T es inhibida . 36. Una composición farmacéutica para el tratamiento de transtornos asociados a la proteína cinasa, que está caracterizada porque comprende un vehículo ó diluyente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de la reivindicación 1. 37. Un compuesto de la reivindicación 1, que está caracterizado porque Z es : (l)un enlace simple; (2)-Zn-S(0)q-Zi2- (3)-z11-c(0)-z12; (4)-Zn-C(S)-Z12-; __ (5)-Zu-0-Z?;-; (6)-Zu-S-Zi2-; (7)-Zn-0-C(0)-Zi2-; ó (8)-Zn-C(0)-0-Z12; _ „ 38. Un compuesto de la reivindicación 1, que está caracterizado porque: 13 es, -C(NR13)-. 39. Un compuesto de la reivindicación 1, que está caracterizado porque: Z13 es, -C(CHR14)-; ó -C(C(R14)2)-. 40. Un compuesto benzotiazol de la siguiente fórmula I ó una sal de éste: gue está caracterizado porgue p es 0, 1, 2 ó 3; Xi y X2 son cada uno un hidrógeno, ó juntos forman 0 ó =S; cada R1 es independientemente seleccionado de: (1) hidrógeno ó R6, en donde R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, Cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, ó heterocicloalquilo, cada uno de los cuales es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y uno ó más grupos z3; (2) -OH u -OR6; (3) -SH ó -SR6; (4) -C(0)qH, -C(0)qRb, u -0-C(0)qR°, en donde q es 1 ó 2; (5) -S03H ó -S (O) qRb 6) halo; (7) ciano; (8) nitro; ;9) -Z4-NR7R8 (10) -Z4-N(R9)-Z5--NR^OR11, (11) -Z4-N(R12)-Z5-R6; (12) -P(O) (OR5)2; (13) cualquiera de los dos grupos R1 pueden juntos ser alquileno ó alquenileno completando un anillo saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; ó (14) cualquiera de los dos grupos R1 pueden, junto con los carbonos a los que están, unidos, formar un grupo heterociclo, dicho grupo es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; R2 y R3 son cada uno independientemente; (1) hidrógeno ó R6; (2) -Z4-Zs; ó (3) -Z13-NR R- R4 y R5: (1) son cada uno independientemente hidrógeno ó R6; o (2) junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos completan un anillo heterocíclico saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros gue es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3, dicho anillo heterocíclico puede opcionalmente estar fusionado a un anillo benceno por sí mismo no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; R7, RB, R9, R10, R11 y R12; (1) son cada uno independientemente hidrógeno ó R ; (2) R y R pueden juntos ser alquileno ó alquenileno, completando un anillo saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, dicho anillo es no substituido ó susbtituído con Zi, Z2 y Z3; ó (3) dos cualesguiera de Rq, R10 y R11 pueden juntos ser alquileno ó alquenileno completando una anillo saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno al cual están unidos, dicho anillo es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; Zi, Z2 y Z3 son cada uno independientemente: (1) hidrógeno ó Z6, en donde Ze es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, ó heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) gue él mismo substituido por uno ó más del mismo ó de diferentes grupos (i) ; ó (iii) un grupo (i) ó (ii) el cual es substituido por uno ó más de los siguientes grupos (2) hasta (16) de la definición de Zi, Z2 y Z3; (2) -OH ó 0Z6; (3) -SH ó -SZ5; [4) -C(0)qH, -C(0)qZ6, -0-C(0)qZ6; (5) -S03H ó -S(0)aZ6 (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NZ7Z8; (10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8; (11) -Z4-N(Z10)-Z5-Ze; (12) -Z4-N(Z?o)-Z5-H; (13) oxo; (14) -0-C(0)-Z6; (15) dos cualesquiera de Zi, Z2, y Z3 pueden juntos ser alquileno ó alquenileno completando una anillo saturado ó insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos; ó (16) dos cualesquiera de Zi, Z2, y Z3 pueden juntos ser -O- (CH2) q-0-; Z4 y Z5 son cada uno independientemente; (1) un enlace simple; (2) -Zn-S(0)q-Zi2-; *3) -Zn-C(0)-Z12- ;) -Zu-C(S)-Zi2-; (5) Zn-0-Z?2-; ]6) -Zu-S-Z J?2~ [7) -Zn-0-C(0)-0-Z12-; (8) Z??-C(O)— OZ12; Z7, Z8, Z9 y Zio; _ _ _ _ _ (1) son cada uno independientemente hidrógeno ó Z6; (2) Z, y Ze, ó Z6 y Zio pueden juntos ser alguileno ó alguenileno, completando un anillo de 3 a 8 miembros saturado ó insaturado junto con los átomos al que están unidos, dicho anillo es no substituido ó substituido con Zi, Z2 y Z3; ó (3) Z7 ó Z8, junto con Z9, pueden ser alquileno ó alquenileno completando un anillo de 3 a_ 8 miembros saturado ó insaturado junto con los átomos de nitrógeno al que están unidos, dicho anillo es no substituido ó susbtituído con Zi, Z2 y Z3; y n y Z12 son cada uno independientemente; (1) un enlace simple; (2) alquileno; (3) alquenileno; ó (4) alquinileno; Z13 es: (1) un enlace simple; (2) -Zn-S(0)q-Zi2- (3) -Z11-C(0)-Z1 (4) -Zn-C(S)-Z12-; (5) -Zn-0-Z12- 6) -Z11-S-Z12-; (7) -Zn-0-C(0)-Z?2-;ó (8) -Zn-C(0)-0-Zi2-; (9) -C(NR13)-; (10) -C(CHR14)-; ó (11) -C(C(R14)2)-- 41.Un compuesto de la reivindicación 40, gue está caracterizado porgue el compuesto de la fórmula _I ó la sal de éste es seleccionado del grupo gue consiste_de: 1, 1-dimetilétil del éster del ácido [6- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; trifluoroacetato (1:1) de 2- amino- N- (2, 6, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- (acetilamino) - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- (l>enzoilamino) - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2-[ (1-oxopropil) amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- tienzotiazolcarboxamida; 2-[ (1-oxobutil) amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[[(l, 1- dimetiletil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[[bis (1- dimetiletil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[[bis (1- dimetiletil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- bromo- 4- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [4- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- bromo- 7- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2-_ benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [7- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; . 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- bromo- 5- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [5- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 2-[[[ fenilamino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[[ fenilmetil] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[[ etilamino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- • trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[[butilamino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[[ciclopropilamino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[[3, 3- dimetilciclohexil]metil]amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[(4- metilciclohexil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[ (ciclohexilmetil amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 3-dihidro- 1H- inden- 1- il) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[ (l-naftalenillmetil) ] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (IH-imidazol- 4- il) amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(tetrahidro- 2- furanil) metil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; - [[[[2- (5- metoxi- 1H- indol- 3- il) metil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (4- morfolinil) etil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2~ [[[[2- (2- piridinil) etil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- lienzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1/ 1 3, 3- tetrametilbutil ) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1, 1, - dimetil- propil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1/ 5- dimetilhexil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(ciclopentilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; _ [[[(1/ 1- dimetil- 2- hidroxietil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(3- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(3- metilfenil) metil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(4- clorofenil) metil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(4- metoxifenil) etil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- propinilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- prqpenilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[{3- fenilpropil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazoicarboxamida; 2- [[[[I- (hidroximetil) ciclopentil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[4- (1, 1- dimetiletil) ciclohexil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1- propilbutil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1, 3- dimetilpentil) amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[3- (metiltio) propil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[1- (metoxi etil) propil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (2- tienil) etil] amino] carbonil] amino]- N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; - [[[[(2, 6-dimetoxifenil) metil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[[1- (hidroximetil)- 2- feniletil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[(1- feniletil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[ (1-adamantilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (4- fluorometil) 1, 1- dimetiletil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (2- piridiniloxi) etil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1- metil- 1- feniletil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; (R)- 2- [[[[(4- metillfenil) etil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(I- metilheptil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(4- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- ciclohexilfenil) amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1- naftalenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 3- dihidro- 1H- inden- 5- il) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1, 3- benzodioxol- 5- ilamino) carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trímetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- pirridinilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- metil- 2- piridinil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- metil- 2- piridinil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- cloro- 5- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 6- diclorofenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- metoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[([1, 1'- bifenil])2- ilamino) carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- benzoilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 4, 6. trimetilfenil)- 2-[[[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(2- metil- 6- (1- metiletil) fenil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3, 5- difluorofenil) amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- metoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[(3- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- cianofenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- fluorofenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- clorofenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; etil éster del ácido 4- [[[[6- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino] carbonil amino] benzoico 2- [[[(3, 4, 5- trimetoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3, 4- dimetoxifenil) amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2-, 6- bis(l- metiletil) fenil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- propilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- bromo- 2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (4- morfolinil) fenil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- bromo- 2- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 6- dimetoxifenil) amino] carbonil] amino]-N- C2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; - [[[(2- bromo- 5- metoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- metoxi- 6- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 3- dimetil- 1H- indol- 5- il) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[3- (1, 3, 4- oxadioxol- 2- il) fenil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2" [[[(2- cloro- 6- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[[3- (metiltio) fenil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(4- metoxiciclohexil) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2, 2- ddimetil- 1- oxopropil) amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2- tienilacetil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [ (ciclopropilcarbonil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [ (ciclobutilcarbonil) amino] - N- [2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(ciclopentilcarbonil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(3- ciclopentil- 1- oxopropil) amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- ciclopenten- 1- ilcarbonil) amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [ (ciclohexilacetil) amino] - N- (2, _4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxo- 2- fenilpropil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2- metil- 1- oxopropil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxo- 3- fenoxipropil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxo- 3- fenilpropil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3- (2- metoxifenil) 1- oxopropil] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3- (2, 3, 4- trimetoxifenil) 1- oxopropil] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1, 4- dioxopentil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2- naftalenilacetil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- cloro- 6- fluorofenil) acetil] amino] - N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- metilfenil) acetil] amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(3- metoxifenil) acetil] amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(4- clorofenil) acetil] amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxo- 4- pentinil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; metil éster del ácido 5- oxo- 5- [[6- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] amino] pentanoico; 2- [(1- oxohexil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxoheptil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[1- oxo- 4- (2- tienil) butil] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2- tienilcarbonil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(4- nitrofenil) acetil] amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3, 5- bis (trifluorometil) fenil] acetil] amino] -N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[2- [4- (2- metilpropil) fenil] 1- oxopropil] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(3- ciclohexen- 1- il) carbonil ] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3- (3- metoxifenil) 1-oxopropil] amino] - N- (2, 4, '6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2, 3, 6- triclorofenil) acetil ] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1, 3- benzodioxol- 5- il) acetil ] amino] - N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[2- (fenilmetoxi) fenil] acetil ] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(3, 5- dimetoxifenil) acetil ] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3- (1, 3- benzodioxol- 5- il)l- oxopropil] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(tetrahidro- 2- furanil) carbonil ] amino] - N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[2- (acetilamino) 1- oxopropil ] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[2- (acetilamino) 1- oxohexil ] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(ciclopropilacetil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; N, N- dimetil- N' - [6- [[(22, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonii]- 2- benzotiazolil] butandiamida; 2- [(1- adamantilcarbonil) amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(4- mettilciclohexil) carbonil] amino] - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(3- metoxi- 1- oxopropil) amino] - N- (2, 4, 6-tri etilfenil ) - 6- benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2, 3-dihidro- 1H- inden- 5- il) amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [(2-naftilenilamino) carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(3- hidroxi-2- naftalenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- fluoro- 5- metilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- cloro- 6-metilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2, 6-dimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(4- bromo- 2-metilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(3- bromo- 2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[(2, 6-dimetil- 3- (1- metiletil) fenil] amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- bromo- 4, 6- dimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- metil- 6-quinolinil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(4- metoxi-2- naftalenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(6- metil- 5-quinolinil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[2- (2-hidroxietil) - 6- metilfenil] amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2, 6-dimetil- 3- nitrofenil) amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- bromo- 3, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- acetil-6- hidroxifenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[4- [[(1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino]-2, 3, 5, 6- tetrametilfenil] amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(4- bromo- 2, 6- dimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[(3-acetilamino) - 4, 6- dimetilfenil] amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2, 6-dimetoxifenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- metil- 1-naftalenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; metil éster del ácido 3- [[[2- [[(1, 1- dimetiletoxi) carbonil] amino] - 6- benzotiazolil] carbonil] amino]- 4-metil- 2- tiofencarboxílico; metil éster del ácido [6- [[(2, 4- 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 2- [[ (acetilamino) acetil] amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- diclorofenil)- 2- [[[(1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (4- bromo- 2, 6- dimetilfenil)- 2- [[[(1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (4- carbometoxi- 2, 6- dimetilfenil)- 2- [[[(1, 1-dimetiletoxi) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (4- hidroximetil- 2, 6- dimetilfenil)- 2- [[[(1, 1-dimetiletoxi) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [4-metil- 6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; trifluoroacetato (1: 1) de 2- amino- 4- metil- N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido 4-metoxi- 6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; trifluoroacetato (1: 1) de 2- amino- 4- metoxi- N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(metilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(metilamino) carbonil] amino]- 4- metoxi- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(metilamino) carbonil] amino]- 4- metoxi- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido 5-metoxi- 6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; trifluoroacetato (1: 1) de 2- amino- N- (4- N, N-dimetilamino- 2, 3, 5, 6- tetrametilfenil) - 6-benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido 5-cloro - [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido 7-cloro - [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 2- amino- 5- hidroxi- N- [2, 4, 6- trimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido 5- ter-butoxicarboniloxi- [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; - [[[(1/ I - dimetiletil) amino] carbonil] amino]- N-[2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[ (ciclopropilamino) carbonil] amino]- N- [2, 6-dimetiifenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(ciclopentilamino) carbonil] amino]- N- [2, 6-dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; - [[[[I- (etinil) ciclohexil] amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[ (4- metil- ciclohexil) amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[ (2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il) amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[ 2- (1H- imidazzol- 4- il) etil] amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(tetrahidro- 2- furanil) metil] amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazoicarboxamida; 2- [[[[2- (5- metoxi- 1H- indol- 3- il)etil] amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1/ I- dimetil- 2- hidroxietil) amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1/ I- dimetil-propil) amino] carbonil] amino] -N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; - [[[[(3- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino] -N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(4- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino] -N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- propinilamino) carbonil] amino] - N- [2, 6-dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- propenilamino) carbonil] amino] - N- [2, 6-dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- fenilpropil) amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; - [[[[I- (hidroximetil) ciclopentil] amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[1- (metoximetil) propil ] amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[(1- feniletil) amino] carbonil] amino] - N-[2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; _ [[[(3/ 4, 5- trimetoxifenil) amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1, 3- benzodioxol- 5- ilamino) carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- fluorofenil) amino] carbonil] amino] - N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[ (ciclopropilamino) carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(ciclopentilamino) carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[I- (etinil) ciclohexil] amino] carbonil] amino] -N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2" [[[(4-metil- ciclohexil) amino] carbonil] amino] -N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il) amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; - [[[[2- (1H- imidazol- 4- il) etil] amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[ (tetrahidro- 2- furanil) metil] amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2" [[[[2- (5- metoxi- 1H- indol- 3- il) etil] amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1, 1- dimetil- 2- hidroxietil) amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2" [[[(!• I- dimetil- propil) amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(3- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(4- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- propinilamino) carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- propenilamino) carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- fenilpropil) amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[i- (hidroximetil) ciclopentil] amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2~ [[[[1- (metoximetil) propil] amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[(1- feniletil) amino] carbonil] amino] - N-[2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 3. dimetil- 1H- indol- 5- il) amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 3. dimetil- 1H- indol- 5- il) amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3, 4, 5- trimetoxifenil) amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1, 3- benzodioxol- 5- ilamino) carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- fluorofenil) amino] carbonil] amino] - N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(1- metoxicarbonil) ciclopropil] amino] carbonil] amino] - N- [2, 4, 6- trimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[(2, 6-dimetil- 4- fenil) fenil] amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; • 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[(2, 6-dimetil- 4- (2- N, N- dimetiletoxi) fenil] amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[(2, 6-dimetil- 4- (2- morfolinoetoxi) fenil] amino] carbonil]-2- benzotiazolil] carbámico; 2- [( ciclopropilcarbonil) amino] - N- (2- cloro- 6-metilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2- metil- ciclopropilcarbonil) amino] - N- (2-cloro- 6- metilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2, 2- dicloro- 1- metil- ciclopropilcarbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- hidroxi- ciclopropilcarbonil) amino] - N- (2-cloro- 6- metilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil - 2-[ (ciclobutilcarbonil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2-[ (ciclopentilcarbonil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [ (ciclohexilacetil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [ (metoxiacetil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [(1- oxo- 2-fenilpropil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [(1- oxo- 2-metilpropil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [(1- oxo- 3-fenilpropil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[1- oxo- 3- (2, 3, 4- trimetoxifenil) propil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [(1, 4-dioxopentil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [(2, 2- dimetil- 1-oxobutil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- [[2- cloro- 6- fluorofenil) acetil] amino]- N- (2-cloro- 6- metilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; N- [[2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(3-metoxifenil) acetil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- [[2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(4-clorofenil) acetil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- [2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(1- oxo- 4-pentinil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; Metil éster del ácido 5- [[6- [[(2- cloro- 6-metilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino]- 5-oxopentanoico; N- [2- cloro- 6- metilfenil)- 2- -[(1- oxohexil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- [2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[3- (3-metoxifenil) 1- oxopropil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1, 3- benzodioxol- 5- il) acetil] amino]- N- (2-cloro- 6- metilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3- (1, 3- benzodioxol- 5- il)- 1- oxopropil ] amino]- N- (2- cloro- 6- metilfenil) - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(3, 5-dimetoxifenil) acetil]amino]-6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2-[ (ciclopropilacetil) amino]-6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(1-metilciclopropil) carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (trimetilsilil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[1~(4-metoxifenil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(2-fenilciclopropil) carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; -\ N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[1- ; 4-metilfenil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [1- [[[6- [[(2-cloro- 6- metilfenil) amino ] carbonil] - 2- benzotiazolil] amino] carbonil] ciclopropil] carbámico; (1S- trans)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2, 2- dimetil- 3- (2- metil- 1- propenil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; (ÍS- cis)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2, 2-dimetil- 3- (2- metil- 1- propenil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(1-fenilciclopropil) carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(2-formilciclopropil) carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; etil éster del ácido 2- [[[6- [[(2- cloro- 6-metilfenil) amino ] carbonil] - 2- benzotiazolil] amino]. carbonil] ciclopropancarboxílico; metil éster del ácido 2- [[[6- [[(2- cloro- 6-metilfenil) amino ] carbonil] - 2- benzotiazolil] amino] carbonil]- metilciclopropancarboxílico; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (fenilmetil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- [6- [[(2- cloro- 6- metilfenil) amino] carbonil]-2-benzotiazolil- 2- quinolincarboxamida; 1- óxido de N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [(2-piridinilcarbonil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil) - 2- [[[2-[ (dimetilamino) metil] ciclopropil] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(1- metil- 1H-pirrol- 2- il) acetil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[5- (dimetilamino) -1- oxopentil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[4- (dimetilamino) -1- oxobutil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (1-pirrolidinilmetil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (1-piperidinilmetil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[3- (2- metil- 4-nitro- 1H- imidazol- 1- il) 1- oxopropil] ciclopropil] carbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [ (ciclobutilcarbonil) amino]- N- (2 , 6-dimetilfenil ) - 6- ±>enzatiazolcarboxamida; 2- [ { ciclopentilcarbonil ) amino]- N- (2 , dimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [ ( ciclohexilacetil ) amino]- N- (2, dimetilfenil ) - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [( 1- oxo- 2-fenilpropil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [(2- metil- 1-oxopropil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [(1- oxo- 3-fenilpropil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [[3- (2- metoxifenil)- 1-oxopropil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [[3- (2, 3, 4-trimetoxifenil) - 1- oxopropil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [(1, 4- dioxopentil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2, 2- dimetil- 1- oxobutil) amino]- N- (2, 6-dimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [ (metoxiacetil) amino]-6- 'benzotiazolcarboxamida; N, N- dimetil- N' - [6- [[(2, 6- dimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] butandiamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [[(1- metilciclopropil) carbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- cloro- 6- fluorofenil) acetil] amino]- N- (2, 6- dimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [[(2- metilfenil) acetil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [[(3- metoxifenil) acetil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(4- clorofenil) acetil] amino]- N- (2, 6-dimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [(1- oxo- 4- pentinil) amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [(1- oxohexil) amino]-6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [[3- (3- metoxifenil) -1-oxopropil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3- (1, 3- benzodioxol- 5- il) -1-oxopropil ] amino]-N- (2, 6- dimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1, 3- benzodioxol- 5- il) acetil ] amino]-N- (2, 6- dimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(3, 5- dimetoxifenil) acetil ] amino]-N- (2, 6-dimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [ (ciclopropilacetil) amino]-N- (2, 6-dimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil) -2- [[[2- (fenilmetil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; I N- (2, 6- dimetilfenil) -2- [[[2- (trimetilsilil) ciclopropil] carbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [( ciclopropilcarbonil) amino]N- (2, 6-dimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil) -2- [( metilciclopropil) carbonil] amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; trans- N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- 11(2-fenilciclopropil) carbonil] amino] benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil) [[[i-metilfenil) ciclopropil] carbonil] amino] 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[1- (4- clorofenil) ciclopropil] carbonil] amino] -N- (2, 6- dimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [1- [[[6- (2, 6-dimetilfenil) amino ] carbonil] - 2- benzotiazolil] amino] carbonil] ciclopropil] carbámico; (ÍS- cis) -2- [[[2, 2- dimetil- 3- (2- metil- 1-propenil) ciclopropil] carbonil) amino] N- (2, 6-dimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [[[1- (4-metoxifenil) ciclopropil] carbonil] amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [[(1- fenilciclopropil) carbonil] amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- dimetilfenil)- 2- [[(2- formilciclopropil) carbonil] amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; Etil éster del ácido 2- [[[6- (2, 6- dimetilfenil) -amino] carbonil]- 2- benzotiazolil]amino] carbonil] ciclopropancarboxílico; 2- [[(2- cianociclopropil) carbonil) amino] N- (2, 6-dimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; metil éster del ácido 2- [[[6- (2, 6- dimetilfenil) -amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino] carbonil] 1-metilciclopropancarboxílico; (ÍS- trans) -2- [[[2, 2- dimetil- 3- (2- metil- 1-propenil) ciclopropil] carbonil) amino] N- (2, 6-dimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 2- [[[(2-trimetilsilil) ciclopropil] carbonil] amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[ (2-metilciclopropil) carbonil] amino] -N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; trans- 2- [[ (2-fenilciclopropil) carbonil] amino] -N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; etil éster del ácido 2- [[[6- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) - amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino] carbonil]ciclopropancarboxílico; 1, 1- dietiletil éster del ácido [1- [[[6- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) - amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino] carbonil]ciclopropil] carbámico; (ÍS- trans) -2- [[[2, 2- dimetil- 3- (2- metil- 1-propenil) ciclopropil] carbonil) amino] N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; (1S- cis) -2- [[[2, 2- dimetil- 3- (2- metil- 1-propenil) ciclopropil] carbonil) amino] N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1- fenilciclopropil) carbonil) amino] N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- formilciclopropil) carbonil) amino] N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- cianociclopropil) carbonil) amino] N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; metil éster del ácido 2- [[[6- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) - amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino] carboniljciclopropancarboxílico; 2- [[[2- (fenilmetil) ciclopropil] carbonil) amino] N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- Ijenzotiazolcarboxamida; 2- [[[I- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil) amino] N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[I- (4-metoxifenil) ciclopropil] carbonil) amino] N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (1-piperidinil) etil ]amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (2-clorofenii) metil ]amino] carbonil) amino] benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (2-fluorofenil) metil ]amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[ (2-fenoxietil) amino] carbonil) amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[ (benzo[b]tiofen- 3- ilmetil) amino] carbonil) amino] -N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; (R)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[ (2-hidroxi-1- feniletil) amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[[4- (dimetilamino) fenil] metil] amino] carbonil) amino] - 6-bienzotiazolcarboxamida; (S)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[ (2-hidroxi-1- feniletil) amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(4- nitrofenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (1-pirrolidinil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[[4- (trifluorometoxi) fenil] metil] amino] carbonil) amino] -6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (piridinil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (3-piridinilmetil) amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- £££ ( -piridinilmetil) amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; ' N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[ (3-clorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2, 3-diclorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(3, 4-difluorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2, 6-dimetoxifenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[ (2-etoxifenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2, 3- dihidro-1, 4- benzodioxin- 2- il) metil] amino] carbonil) amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (3-metoxifenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (4-metoxifenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2- metilfenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(3- metilfenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(5- metil- 2-furanil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; (S)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (hidroximetil) -2- feniletil]amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; > N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2-(fenilamino) etil ]amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(2- tienilmetil) amino] carbonil) amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (1H- indol- 3-il) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(4- aminofenil) metil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[ (difenilmetil) amino] carbonil) amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; (lR-exo) - 2- [[ (biciclo [2-2-l]heptan- 2- ilamino) carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6-benzo tiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[ (4-clorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (4-clorofenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; (R)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (4-metilfenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; (S)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (4-metilfenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (4-fluorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (4-fluorofenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(2- furanilmetil) amino] carbonil) amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (4-metoxifenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; (S)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(1-feniletil) amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; etil éster del ácido ?-~[[[[6-[[ (2- clorro- 6-metilfenil)- amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino] carbonil] amino] bencenacético; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (4-metilfenil)- 1- feniletil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; (R)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(1-fenilpropil) amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(4- metilfenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; (R)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (4-nitrofenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- jrxetilfenil) - 2- [[[[(4- clorofenil) fenilmetil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (feniltio) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(2- bromofenil) metil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (3-fluorofenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[[4- (trifluorometil) fenil] metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(3- bromofenil) metil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[[(4- cloro- 2- fluorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[(2- amino- 2- oxo- 1- feniletiletil) amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil) -2- [[[[3-(lH- imidazol-1- il) propil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil) -2- [[[[(2, 4-dimetoxifenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil) -2- [[[[(3- cloro- 4-metilfenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(3- cloro- 4- fluorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(2- cloro- 6- fluorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(2- cloro- 4- fluorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(3, 5-difluorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2, 5-dimetoxifenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(3, 5-dimetilfenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(3, 4-dimetoxifenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(3, 5-dimetoxifenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[4- (1-metiletil) fenil] metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[[4- (1, 2, 3-tiadiazol- 4- il) fenil] metil] amino] carbonil) amino] -6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (2-clorofenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(1- metil- 1-feniletil) amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2, 5-diclorofenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2, 4-dimetilfenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (1-nafatlenil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(3, 4, 5-trimetoxifenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2, 4, 6-trimetoxifenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2, 4, 6-trimetoxifenil) metil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(4- bromofenil) metil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; etil éster del ácido [IR- (endo, endo)]- 3- [[[[6-[[(2- cloro- 6- metilfenil)- amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] amino] carbonil] amino] biciclo[2.2.1] hept-5- eno- 2- carboxílico; etil éster del ácido [ÍS- (exo, exo)]- 3- [[[[6~[[(2-cloro- 6- metilfenil)- amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino] carbonil] amino] biciclo[2.2.1] heptano- 2-carboxílico; etil éster del ácido [IR- (exo, exo)]- 3- [[[[6-[[(2-cloro- 6- metilfenil)- amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino] carbonil] amino] biciclo[2.2. i] hept- 5- eno- 2-carboxílico; [IR- (endo, endo)]- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2-[[[[3- (hidroximetil)biciclo[2.2. l]hept- 5- en- 2- il] amino] carbonil) amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; [1S- (endo, endo)]- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2-[[[[3_ (hidroximetil) biciclo[2.2. l]heptan- 2- il] amino] carbonil) amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; [IR- (exo, exo)]- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2-[[[[3- (hidroximetil) biciclo[2.2. l]heptan- 2- il] amino] carbonil) amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(3-fluorofenil) metil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2- metoxifenil) metil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; (exo, exo)- 2- [[[[ (aminocarbonil) biciclo [2.2.1] hept-5- en- 2- il] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6-metilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; (S)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (1-naftalenil) etil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[[3-(trifluorometil) fenil] metil ] amino] carbonil) amino] -6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(fenilmetil) amino] carbonil) amino] - 6- benzotiazolcarboxamida; (endo, endo)- 2- [[[[3- (aminocarbonil) biciclo [2.2.1] hept- 5- en- 2- il] amino] carbonil) amino] - N- (2-cloro- 6- metilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (4-hidrooxifenil) etil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2, 6-difluorofenil) metil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2,3-dimetilfenil) metil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; (R)-N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (1-naftalenil) etil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (dimetilamino) etil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1, 1- dimetil- 2- (dimetilamino) etil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- ( fenilmetil) -4- piperidinil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[3- (2- metil- 1-piperidinil) propil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (1- metil- 2-pirrolidinil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[3- (4-morfolinil) propil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (fenilmetil) 3-pirrolidinil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[3- (dietilamino) propil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[3- (4-metil- 1-piperazinil) propil ] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (1-piperazinil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (4-morfolinil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(2, 2, 6, 6-tetrametil- 4- piperidinil) amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; (R)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- ( fenilmetil) 3- pirrolidinil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; (S)- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (fenilmetil) 3- pirrolidinil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[3- (1-piperidinil) propil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[3- (1-pirrolidinil) propil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (2- piridinil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[1- (3- piridinil) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[3- (2- oxo- 1) etil] amino] carbonil) amino] - 6-benzotiazolcarboxamida; etil éster del ácido 4- [[[[6-[[(2- cloro- 6-metilfenil)- amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino] carbonil] amino]- 1- piperidincarboxílico; (S)- 2- [[[[1- (4- bromofenil) etil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; (1S- cis)- 2- [[[[2- (aminocarbonil) ciclohexil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[3- (lH-azepin- 1- il) propil] amino] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2, 2- dimetil- 3- (dimetilamino) propil] amino] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[ (3-pirrlodinilamino) carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Ácido 4- [[[[[6- (2- cloro- 6- metilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] amino] carbonil] amino] metil] benzoico; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[ (3-piridinilamino) carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[ (4-piridinilamino) carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (1H- pirrol-3- il)etil] amino] carbonii) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(2-pirridinilamino) carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[(2-pirridinilamino) carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Ácido 4- [[[[[6- [(2- cloro- 6- metilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] amino] carbonil] amino] metil] benzoico; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[(1- etil- 2-pirrolidinil) metil] amino] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(1- etil- 3-piperidinil) amino] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[[2- (6- fluorro-1H- indol- 2- il)etil] amino] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- [4- (1, 1- dimetiletil) fenil]ciclopropil]carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (4-etoxifenil) ciclopropil]carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (4-fluorofenil) ^ ciclopropil] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- [4 (1-metiletil) fenil] ciclopropil] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- [4- (1-trifluorometil) fenil] ciclopropil] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (4-nitrofenil) ciclopropil] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (4-cianofenil) ciclopropil] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Trans- 2- [[(2- [1, 1'- bifenil]- 4 ilciclopropil) carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- metilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; Trans- 2- [[[2- (11, 3- benzodioxol- 4- il) ciclopropil] carbonil) amino] - N- (2- cloro- 6- etilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (3-clorofenill) ciclopropil] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (3-cianofenill) ciclopropil] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; y Trans- N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[2- (3-nitrofenil) ciclopropil] carbonil) amino] -6-benzotiazolcarboxamida; 42.Un compuesto de la reivindicación 40, que está caracterizado porque el compuesto de la fórmula I ó sal de éste es seleccionado del grupo gue consiste de: 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] carbámico; trifluoroacetao (1: 1) de 2- amino- N- (2, 4, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- (acetilamino)- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- (benzoilamino) - N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxopropil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxobutil) amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1, I" dimetiletil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[bis (1- metiletil) amino] carbonil] amino]- N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[bis (1- metiletil) amino] carbonil] amino]- N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- bromo- 4- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [4- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- bromo- 7- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [7- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- bromo- 5- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [5- [[(2, 4, 6-tri etilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] carbámico; 2- [[[fenilamino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(fenilmetil) amino ] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[ (etilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[ (butilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4 , 6-trimetilf enil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[ (ciclopropilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetil fenil ) - 6- benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[[(3, 3- dimetilciclohexil) metil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2" [[[(4- metilciclohexil) amino] carbonil] amino]- N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2~ [[[ (ciclohexilmetil) amino] carbonil] amino]- N-(2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[(2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- il) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1- naftalenilmetil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (1H- imidazol- 4- il)etil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[ ( tetrahidro- 2- furanil ) metil] amino] carbonil] amino]- N- (2 , 4 , 6- trimetilfenil ) - 6-benzo tiazolcarboxami da; 2- [[[[2- (5- metoxi- 1H- indol- 3- il) etil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (4- morfolinil) etil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (2- piridinil) etil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; - [[[[2- (2- piridinil) etil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1, 1, 3, 3- tetrametilbutil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[(X I- dimetil- propil) amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[(X 5- dimetilhexil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(ciclopentilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1, 1- dimetil- 2- hidroxietil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(3- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; - [[[[(3- metilfenil) metil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; - [[[[(3~ metilfenil) metil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[[(4- clorofenil)metil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (4- metoxifenil) etil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- propinilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- propenilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- fenilpropil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2~ [[[[1- (hidroximetil) ciclopentil]amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[4- (1,1- dimetiletil) ciclohexil]amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[ (1-propilbutil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1, 3- dimetilpentil) amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[3- (metiltio) propil] amino] carbonil] amino]- N- [2 , 4 , 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2~ [[[[1- (metoximetil) propil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (2- tienil)etil ] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; ~ [[[[(2, 6- dimetoxifenil) metil ] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[[1- (hidroximetil)- 2- feniletil ] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[(1- feniletil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[ (1-adamantilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (4- fluorofenil) - 1, 1- dimetiletil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (2- piridiniloxi) etil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1- metil- 1- feniletil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[[1- (4- metilfenil) etil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[ (1-metilheptil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2~ [[[[(4- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- ciclohexilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; - [[[(5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1- naftalenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 3- dihidro- 1H- inden- 5- il) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1, 3- benzodioxol- 5- ilamino) carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- piridinilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- metil- 2- piridinil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- metil- 2- piridinil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- cloro- 5- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 6- diclorofenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- metoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[([1, 1 ' - bifenil]- 2- ilamino) carbonil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- benzoilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -2- [[[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- metil- 6- (1- metiletil) fenil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3, 5- difluorofenil) amino] carbonil] a ino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- metoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4,. 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- cianofenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[(4- fluorofenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- clorofenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; etil éster del ácido 4- [[[[[6- [[ ( 2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2 benzotiazolil] aamino] carbonil] amino] benzoico; 2- [[[(3, 4, 5- trimetoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[(4- dimetoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; - [[[[2, 6- bis (1- metiletil) fenil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- propilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- bromo- 2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; " [[[[2- (4- morfolinil) fenil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- bromo- 2- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 6- dimetoxifenil) amino] carbonil] amino]-N-*(2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- bromo- 5- metoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- metoxi- 6- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 3- dimetil- 1H- indol- 5- il) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[3- (1, 3, 4- oxadiazol- 2- il) fenil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2- cloro- 6- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[3- (metiltio) fenil] amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- metoxi- 2- metilfenil) amino] carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(4- metoxiciclohexil) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2, 2- dimetil- 1- oxopropil) amino] amino]- N-(2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2- tienilacetil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(ciclopropilcarbonil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [ (ciclobutilcarbonil) amino]- N- [ 2 , 4, trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(ciclopentilcarbonil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(3- ciclopentil- 1- oxopropil) amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- ciclopenten- 1- ilcarbonil) amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [ (ciclohexilacetil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxo- 2- fenilpropil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2- metil- 1- oxopropil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxo- 3- fenoxipropil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxo- 3- fenilpropil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3- (2- metoxifenil) 1- oxopropil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3- (2, 3, 4- trimetoxifenil)!- oxopropil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1, 4- dioxopentil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2- naftalenilacetil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- cloro- 6- fluorofenil) acetil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- metilfenil) acetil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(3- metoxifenil) acetil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(4- clorofenil) acetil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxo- 4- pentinil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; metil éster del ácido 5- oxo- 5- [[6- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] amino] peptanoico; 2- [(1- oxohexil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(1- oxoheptil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[1- oxo- 4- (2 tienil) butil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(3- tienilcarbonil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(4- nitrofenil) acetil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3, 5- bis (trifluorofenil) fenil] acetil] amino]-N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; - [[2- [4- (2- metilpropil) fenil] 1- oxopropil] amino]- -N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(3- ciclohexen- 1- il) carbonil J amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3- (3- metoxifenil) 1- oxopropil ] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2, 3, 6- triclorofenil) acetil ] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1, 3- benzodioxol- 5- il) acetil ] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2_ [[[2- (fenilmetoxi) fenil] acetil ] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(3, 5- dimetoxifenil) acetil ] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[3- (1, 3- benzodioxol- 5- il) 1- oxopropil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(tetrahidro- 2- furanil ) carbonil ] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[2- (acetilamino) 1- oxopropil ] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[2- (acetilamino) 1- oxohexil ] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [ (ciclopropilacetil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; N, N- dimetil- N' - [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] butandiamida; 2- [(1- adamantilcarbonil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(4- metilciclohexil) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6- trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(3- metoxi- 1- oxopropil) amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) -6- benzotiazolcarboxamida; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [(2, 3-dihidro- 1H- inden- 5- il) amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [(2-naftalenilamino) carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(3- hidroxi-2- naftalenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- fluoro-5- metilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- cloro- 6-metilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(2, 6-dimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(4- bromometilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(3- bromo- 2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[[(2, 6-dimetil- 3- 1- metiletil) fenil] amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- bromo- 4, 6- dimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- metil- 6-guinolinil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(4- metoxi-2- naftalenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(6- metil. 5. quinolinil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[[2- (2-hidroxietil) 6- metilfenil] amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1. dimetiletil éster del ácido [6- [[(2, 6-dimetil- 3- nitrofenil) amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- bromo- 3, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2- acetil-6- hidroxifenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(1/ 1-dimetiletoxi) carbonil] amino]- 2, 3, 5, 6-tetrametilfenil] amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[3-acetilamino]- 4, 6- dimetilfenil] amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[(2, 6-dimetoxifenil ) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- metiletil éster del ácido [6- [[(2- metil- 1-naftalenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- metiletil éster del ácido [6- [[(2, 4, 6-trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 2- [[ (acetilamino) acetil] amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[ (acetilamino) acetil] amino] - N- (2, 4, 6-trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (2- cloro- 6- metilfenil)- 2- [[[(1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (2, 6- diclorofenil)- 2- [[[(1, 1- dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6- benzotiazolcarboxamida; N- (4- bromo- 2, 6- dimetilfenil)- 2- [[[(1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (4- carbometoxi- 2, 6- dimetilfenil)- 2- [[[(1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; N- (4- hidroximetil- 2, 6- dimetilfenil)- 2- [[[(1/ 1- dimetiletil) amino] carbonil] amino]- 6-benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [4- metil- 6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; trifluoroacetato (1:1) de 2- amino- 4- metil- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [4- metoxi- [6-[[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; trifluoroacetato (1:1) de 2- amino- 4- metoxi- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(metilamino) carbonil] amino]- N- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(metilamino) carbonil] amino]- 4- metoxi- N- (2, 4, 6- trimetilfenil)- 6- benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido 5- metoxi- [6-[[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; trifluoroacetato (1:1) de 2- amino- N- (4- N, ' N-dimetilamino- 2, 3, 5, 6- tetrametilfenil) - 6-benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido 5- cloro- [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil') amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido 7- cloro- [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 2- amino- 5- hidroxi- N- [2, 4, 6- trimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido 5- ter-butoxicarboniloxi- [6- [[(2, 4, 6- trimetilfenil) amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 2-[[[(l, 1- dimetiletil) amino] carbonil] amino]- N-[2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[ (ciclopropilamino) carbonil] amino]- N- [2, 6-dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[ (ciclopentilamino) carbonil] amino]- N- [2, 6-dimetilfenii]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[[[l- (etinil) ciclohexil ] amino] carbonil] amino]-N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2_[[[(4- metil- ciclohexil) amino] carbonil] amino]-N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[[[2- (1H- imidazol- 4- il)etil] amino] carbonil] amino]- N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2_[[[[ (tetrahidro- 2- furanil) metil] amino] carbonil] amino]- N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2_[[[[2- (5- metoxi- 1H- indol- 3- il) etil] amino] carbonil] amino]- N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2~[[[(X 1- dimetil- 2- hidroxietil) amino] carbonil] amino]- N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2-[[[(l, 1- dimetil-propil) amino] carbonil] amino]-N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2~[[[[(3- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino]-N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[[[(4- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino]-N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[(2- propilamino) carbonil] amino]- N- [2, 6-dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2-[[(2- propenilamino) carbonil] amino]- N- [2, 6-dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2_[[[(3- fenilpropil) amino] carbonil] amino]- N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[1- (hidroximetil) ciclopentil] amino] carbonil] amino]- N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[1_ (metoximetil) propil ] amino] carbonil] amino]- N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[(1- feniletil) amino] carbonil] amino]- N-[2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3, 4, 5- trimetoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- [2, 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1, 3- benzodioxol- 5- ilamino) amino] carbonil] amino]- N- [2 , 6- dimetilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- fluorofenil) amino] carbonil] amino]- N- [2, 6- dimetilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[ (ciclopropilamino) carbonil] amino]- N- [2- cloro-6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[ (ciclopentilamino) carbonil] amino]- N- [2- cloro-6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[1- (etinil) ciclohexil] amino] carbonil] amino]-N- [2- cloro-6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; - [[[(4- metil- ciclohexil) amino] carbonil] amino]-N- [2- cloro-6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(2, 3- dihidro- 1H- inden- 1- _ il) amino] carbonil] amino]- N- [2- cloro-6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[2- (1H- imidazol- 4- il)etil] amino] carbonil] amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(tetrahidro- 2- furanil) metil] amino] carbonil] amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2~ [[[[(5_ metoxi- 1H- indol- 3- il) etil] amino] carbonil] •amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1, 1- dimetil- 2- hidroxietil) amino] carbonil] amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(1/ I- dimetil-propil) amino] carbonil] amino]-N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(3- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(4- metoxifenil) metil] amino] carbonil] amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- propinilamino) amino] carbonil] amino]- N-[2- cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[(2- propenilamino) amino] carbonil] amino]- N-[2- cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3- fenilpropil) amino] carbonil] amino]- N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[I- (hidroximetil) ciclopentil] amino] carbonil] amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-beñzotiazolcarboxamida; 2- [[[[I- (metoximetil) propil ] amino] carbonil] amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; (R) - 2- [[[1- feniletil) amino] carbonil] amino]- N-[2- cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(3, 4, 5- trimetoxifenil) amino] carbonil] amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 2- [[(1, 3- benzodioxol- 5- ilamino) carbonil] amino]-N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[(4- fluorofenil) amino] carbonil] amino]- N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [[[[(1- metoxicarbonil) ciclopropil] amino] carbonil] amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[(2, 6-dimetil- 4- fenil) fenil] amino] carbonil]- 2-benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[(2, 6-dimetiletoxi) fenil] amino] carbonil]- 2- benzotiazolil] carbámico; 1, 1- dimetiletil éster del ácido [6- [[[(2, 6-dimetil- 4- (2- morfolinoetoxi) fenil] amino] carbonil]-2- iienzotiazolil] carbámico; 2- [(ciclopropilcarbonil) amino]- N- [2- cloro- 6-metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2- metil- ciclopropilcarbonil) amino]- N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida; 2- [(2, 2- dicloro- 1- metil- ciclopropilcarbonil) amino]- N- [2- cloro- 6- metilfenil]- 6-benzotiazolcarboxamida; y 2- [(1- hidroxi- ciclopropilcarbonil) amino]- N- [2-cloro- 6- metilfenil]- 6- benzotiazolcarboxamida;
MXPA/A/2000/003266A 1997-11-10 2000-04-03 Benzotiazoles, inhibidores de la proteina cinasa tirosina MXPA00003266A (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/065,042 1997-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA00003266A true MXPA00003266A (es) 2001-05-07

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6825355B2 (en) Benzothiazole protein trosine kinase inhibitors
TWI351404B (en) Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
CA2366932C (en) Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO1999009845A1 (en) Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
WO1999010341A1 (en) Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
EA021150B1 (ru) Производные имидазолидина в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
CN108218849A (zh) 新的抑制剂
KR20190003685A (ko) 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
KR20190040990A (ko) 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
MXPA00003266A (es) Benzotiazoles, inhibidores de la proteina cinasa tirosina
CZ20001717A3 (cs) Benzothiazolové inhibitory protein-tyrosin kinasy