MXPA00002614A - Separacion de enantiomeros de octahidroisoquinolina - Google Patents
Separacion de enantiomeros de octahidroisoquinolinaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para el aislamiento de (-91-(p-metoxibencil)- 1,2,3,4,5,6,7,8- octahidroisoquinolina a partir de una mezcla racémica, el cual comprende tratar mezclar separadas parcialmente conácido fórmico para formar una sal casi racémica para la resolución adicional.
Description
SEPARACIÓN DE ENANTIOMEROS DE OCTAHIDROISOQUINOLINA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La 1- (p-metoxibencil) -1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahidroisoquinolina (EP O 283 848 Al [1988]) :
es un compuesto intermedio en la síntesis de compuestos con una estructura del tipo morfinan (1, 2, 3 , , 10, lOa-hexahidro-10 , 4a (4H) -iminoetanofenantreno) (Grewe, R. ; Friedrichsen, W. Chem.Ber. 1967, 100, 1550). El (-) -enantiómero del compuesto de fórmula I se puede convertir a dextrometorfano (Ger. Pat. 1795193 C2 (1971)), un importante agente antitusígeno comercial. El (+) -enantiómero se puede usar en la síntesis de levalorfán, un antagonista narcótico (Schneider, O.; Gruessner, D. Helv. Chim.Acta 1951 34,2211) o butorfanol (17-
Ref. 033092 (ciclobutilmetil) morfinan-3 , 14-diol) , un analgésico (Ger. Pat. 2,2243,961 (1973) ) .
Cuando el dextrometorfano es el objetivo de la síntesis, el compuesto de fórmula I racémico se somete a resolución enantiomérica y el (-) -enantiómero se convierte a dextrometorfano. Usualmente, la resolución enantiómerica del compuesto de fórmula I se hace usando la precipitación de sal diastereomérica con ácido (-) -mandélico. El material aislado en el paso de resolución tiene un exceso enantiomérico (ee) de 98-99% en (-) -isómero. Es dejada atrás una mezcla la cual tiene un ee de 60 hasta 70% en (+) isómero. Lo crítico para la economía del proceso es el reciclado de esta mezcla. Esto se hace por racemización del (+) -isómero, un proceso destructivo químicamente que se lleva a cabo bajo condiciones severas.
La mezcla después del aislamiento del (-) -isómero del compuesto de fórmula I, todavía contiene- aproximadamente 15-20% peso/peso del (-) -enantiómero. Sí esta mezcla se dirige a la racemización, esta cantidad de (-) -isómero se somete innecesariamente a las condiciones severas de la racemización. Un diagrama de circulación que muestra el proceso existente aparece a continuación como un Diagrama de Circulación A que se muestra en la figura 1.
El objetivo de esta invención es un proceso de separación del (-) -enantiómero del compuesto de fórmula I en el cual, en el reciclado de la mezcla después de la separación del (-)-I, usando ácido (-) -mandélico, el compuesto de fórmula I racémico es aislado, y solo el (+) -I con ee de aproximadamente 93-94% se somete a las condiciones destructivas, severas del paso de racemización.
Estos y otros inconvenientes de la invención serán aparentes a una persona experta en la técnica después de la reexaminación de la siguiente descripción de la invención.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El diagrama de fases binario de las sales de ácido fórmico de I muestra mezclas eutécticas de composición cercana al enantiómero puro. Posteriormente, la sal de ácido fórmico casi racémica se puede precipitar a partir de una mezcla separada parcialmente de (+) - y (-)-I. El formiato racémico tienen una baja solubilidad en tolueno, el cual se puede usar como solvente. La concentración del substrato base óptimo en tolueno es aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45% peso/peso. La cantidad de ácido fórmico adicionada es desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1 equivalente molar, y la temperatura de reacción es isotérmica a aproximadamente 22-25°C. El tiempo de reacción no tienen relación con el rendimiento, y puede ser desde minutos hasta horas .
El aislamiento de la sal de ácido fórmico del compuesto de fórmula I racémico se puede hacer después del paso de racemización también, cuando éste es útil para el propósito de purificación. Sin embargo, durante la racemización severa, se forman cantidades considerables de impurezas. El proceso de la presente invención se presenta a continuación como un Diagrama de Circulación B que se muestra en la figura 2.
EJEMPLO
A 75 g de solución de tolueno que contiene 21.75 g del compuesto de fórmula I (0.0845 moles, 15.7% de (-)-I y 84.3% de (+) -I) , se adicionan 1.95 g (0.0422 moles) de ácido fórmico en gotas, manteniendo la temperatura a aproximadamente 22-24°C. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1 hora. El sólido se filtra, se lava con tolueno y se seca. Rendimiento: 7.1 g
(composición enantiomérica : 52.1% (+) rendimiento 88.2% del teórico) . El líquido madre contiene 3.22% de (-)-I.
La composición enantiomérica se verificó por HPLC quiral .
Los parámetros óptimos del aislamiento del formiato del compuesto de fórmula I racémico se determinaron con respecto a:
1. concentración del substrato
2. cantidad de ácido fórmico
3. temperatura
4. tiempo 1. La dependencia del rendimiento contra la concentración del substrato en tolueno, como es determinado experimentalmente, se presenta en la Tabla I :
TABLA I
El rendimiento incrementa con la concentración. Sin embargo, a una concentración superior a aproximadamente 50%, la solución es difícil de manipular.
2. La cantidad mínima de ácido fórmico es aproximadamente 0.3 mol/mol del compuesto de fórmula I. Con menos ácido fórmico, no se forma precipitado. El rendimiento tiene un máximo a aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1 mol/mol, como muestran los datos resumidos en la Tabla II :
TABLA II
3. El régimen de temperatura debería ser isotérmico, es decir, la mezcla debería enfriarse mientras se adiciona el ácido fórmico. Sí la mezcla se deja calentar desde la exotermicidad de la neutralización, el precipitado formado estará progresivamente más lejos de la composición racémica. Esto se ilustra en la Tabla III:
TABLA III
No hay diferencia en el rendimiento entre la temperatura ambiente y aproximadamente 5°C.
4. El efecto del tiempo de reacción se examinó en el rango de aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 18 horas. Esencialmente no se realizó con el rendimiento del precipitado detectado.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (1)
1. Un proceso para la separación de (-) -enantiómero del a partir de una mezcla racémica, el cual comprende la resolución de la mezcla racémica usando ácido (-) -mandélico para causar la formación de sal diasterométrica con eliminación subsecuente del (-) -enantiómero- (-)mandelato y el líquido madre resultante que tiene principalmente (+) -enantiómero, caracterizado porque el mejoramiento comprende tratar el líquido madre con ácido fórmico para formar una sal casi racémica de baja solubilidad, eliminando la sal casi racémica del líquido madre por filtración y sometiendo la sal casi racémica para la resolución con ácido (- ) -mandélico. SEPARACIÓN DE ENANTIOMEROS DE OCTAHIDROISOQUINOLINA RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para el aislamiento de (-) 1- (p-metoxibencil) -1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8-octahidroisoquinolina a partir de una mezcla racémica, el cual comprende tratar mezclar separadas parcialmente con ácido fórmico para formar una sal casi racémica para la resolución adicional .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/059,193 | 1997-09-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA00002614A true MXPA00002614A (es) | 2001-12-13 |
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