MX2011003118A - Nuevos derivados de oxazolidinona con amidoxima ciclica o amidrazona ciclica y composiciones farmaceuticas de las mismas. - Google Patents

Abstract

Se describe un nuevo derivado de oxazolidinona, particularmente un nuevo compuesto de oxazolidinona con un grupo amidrazona cíclico o amidoxima cíclico. También se describe una composición antibiótica farmacéutica que incluye un nuevo derivado de oxazolidinona, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como un ingrediente activo. Debido a que, el nuevo derivado de oxazolidinona, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, exhibe un amplio espectro antibacterial contra bacterias resistentes, una baja toxicidad y una fuerte actividad antibacterial contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, puede ser empleado prácticamente como un antibiótico.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE OXAZOLIDINONA CON AMIDOXIMA CÍCLICA O AMIDRAZONA CÍCLICA Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos derivados de oxazolidinona representados por la Fórmula Química 1, particularmente con derivados oxazolidinona que tienen un grupo amidrazona cíclico o un grupo amidoxima cíclico .

[Fórmula Química 1) La presente invención también se relaciona con composiciones antibióticas farmacéuticas que incluyen nuevos derivados oxazolidinona representados por la Fórmula Química 1, profármacos de los mismos, hidratos de los mismos, solvatos de los mismos, isómeros de los mismos o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos con un ingrediente efectivo .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Desde el descubrimiento de penicilina, han sido desarrollados numerosos antibióticos por las compañías farmacéuticas mundiales, incluyendo antibióticos ß-lactamas contra infecciones bacterianas, sulfonamidas , tetraciclinas , aminoglicosidos, macrólidos, quinolonas, glicopéptidos y similares. Y aún, bacterias resistentes a nuevos antibióticos o bacterias resistentes a multifármacos se están presentando incesantemente debido al uso irracional o abuso de antibióticos. Debido a esto, las preocupaciones están incrementando a nivel mundial. La comunidad microbiológica internacional le preocupa que, con la evolución de resistencia a los antibióticos, las nuevas bacterias resistentes que no se ven afectadas, por cualquiera de los antibióticos empleados actualmente, puedan ser desenfrenadas en el futuro cercano.

En general, los patógenos bacterianos pueden ser clasificados en bacterias grarn-positivas o gram-negativas , por ejemplo, Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus y bacterias ácido resistentes son muy importantes. Esto es porque, una vez que aparecen en un ambiente hospitalario, son difíciles de erradicar y tienden a desarrollarse en bacterias resistentes intratables. Dichas bacterias resistentes incluyen Staphylococcus (MRSA) resistentes a la meticilina, Staphylococcus (MRCNS) coagulase negativas resistentes a la meticilina, Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, Enterococcus faecium múltiresistentes o similares .

Para el tratamiento efectivo clínicamente de las bacterias gram-positivas , frecuentemente se usa vancomicina, un antibiótico glicopeptídico . Sin embargo, la vancomicina está relacionada con una variedad de toxicidades y, desde el surgimiento de Enterococcus (VRE) resistentes a la vancomicina, en los 90, están surgiendo bacterias resistentes a la vancomicina y a otros antibióticos basados en glicopeptidos .

Y, para los antibióticos como ß-lactamas, quinolonas y macrolidos empleados para tratar infecciones del tracto respiratorio superior ocasionadas por bacterias gram-negativas específicas, incluyendo Haemophilus influenzae (H. influenzae) y Moraxella catarrhalis (M. catarrhalis) , están surgiendo bacterias resistentes como Staphylococcus aureus (QRSA) resistentes a la quinolina. Por consiguiente, investigaciones sobre antibióticos nuevos están en desarrollo.

Por consiguiente, con el objetivo de resolver fundamentalmente el problema de resistencia a los antibióticos, el desarrollo de antibióticos con nueva estructura química y mecanismos antibacteriales es urgente. A este respecto, desde que se reportó en 1984, un antibiótico tipo oxazolidinona con una nueva estructura química, por DuPont (Publicación de Patente Europea No. 127,902), se han diseñado y sintetizado una variedad de derivados de oxazolidinona por parte de muchas compañías farmacéuticas.

Aquellos derivados de oxazolidinona son nuevos antibióticos sintéticos que pueden ser administrados oralmente. Los antibióticos de oxazolidinona tienen un esqueleto químico completamente diferente de los antibióticos clásicos. Ya que inhiben la etapa inicial de la síntesis proteínas, exhiben actividad antibacterial superior contra bacterias resistentes a antibióticos, particularmente bacterias gram-positivas , como Staphylococcus aureus (MRSA) resistentes a meticilina, Staphylococcus epidermidis (MRSE) resistentes a meticilina, Staphylococcus aureus (QRSA) resistentes a quinolonas, Enterococcus (VRE) resistentes a vancomicina y Mycobacterium tuberculosis (MDRTB) multiresistentes .

Como ejemplos de compuestos tipo oxazolidinonas incluyendo un anillo de oxazolidinona, derivados de 3-fenil- 2-oxazolidinona que tienen uno o dos sustituyentes , se describen en las patentes U.S. Nos. 4,948,801; 4,461,773; 4,340,606; 4,476,136; 4,250,318 y 4,128,654; y derivados de 3- [ (mono-sustituido) fenil] -2-oxazolidinona representados por la Fórmula Química A se describen en EP 0312000, J. Med.

Chem. 32, 1673(1989), J. ed. Chem. 33, 2569 (1990), Tetrahedron Lett. 45,123(1989) y similares.

[Fórmula Química A] Pharmacia & Upjohn sintetizaron derivados de oxazolidinona representados por la Fórmula Química B y Fórmula Química C (WO 93/23384, O 95/14684 y WO 95/07271). El compuesto de Fórmula Química B, "linezolid", es el primer antibiótico tipo oxazolidinona y se vende con el nombre comercial "zyvox" para administración oral e inyección, aprobado por la U.S. Food y Drug Administration (FDA). Sin embargo, la mayoría de los compuestos tipo oxazolidinona sintéticos están asociados con algunas limitaciones, como toxicidad, eficiencia in vivo baja y solubilidad baja. Como para linezolid, la solubilidad en agua es solamente aproximadamente 3 mg/mL, lo que ocasiona su uso como inyección limitada.

[Fórmula Química B] [Fórmula Química C] La WO 93/09103 describe derivados de fenil oxazolidinona que tienen un anillo heterocíclico, incluyendo piridina, tiazol, indol, oxazol, quinol, etc., en la posición 4 del grupo fenilo. Aunque, los sustituyentes del anillo heterocíclico son solamente grupos alquilo sencillos o amino y las actividades no son excelentes.

Con el propósito de resolver estos problemas, WO 01/94342 describe derivados de feniloxazolidinona que tienen varios piridin o fenil derivados en la posición 4 del grupo fenilo. Los compuestos sintéticos tienen amplio espectro antibacterial y excelente actividad antibacterial. Aunque los compuestos tipo oxazolidinona que tienen varios piridin derivados en la posición 4 del grupo fenilo de oxazolidinona tienen espectro antibacterial más amplio y excelente actividad antibacterial al compararse con linezolid, la mayoría de ellos tienen solubilidad acuosa de 30 g/mL o menos y por lo tanto tienen limitación en la preparación de inyecciones .

TR-700 y TR-701, representados por la Fórmula Química D, son desarrollados por Dong-A Pharmaceutical y recientemente licenciados a Trius Therapeutics . TR-701 es un profármaco de TR-700 y está en el estudio clínico de la fase II. TR-701 resuelve el problema de solubilidad vía la formación del profármaco a partir de TR-700, exhibe una actividad antibacterial superior que el linezolid. Sin embargo, el compuesto demuestra toxicidades más elevadas (citotoxicidad, perfil MAO, mielosupresión, etc.,) que linezolid y, por lo tanto, se espera que tenga muchas limitaciones.

[Fórmula Química D] TR-700 ( R = OH ) TR-701 ( R = OPO3Na2 ) Como se describe anteriormente, un compuesto que tiene actividad antibacterial superior, solubilidad satisfactoria y toxicidad más baja aún está por ser encontrado .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Problema Técnico Los inventores de la presente invención han sintetizado nuevos derivados de oxazolidinona, con el objetivo de desarrollar antibióticos que tengan actividad antibacterial superior al compararse con los antibióticos existentes y que tengan solubilidad más alta para la preparación más fácil de formulaciones en inyección y de administración oral. Los nuevos derivados de oxazolidinona de conformidad con la presente invención han sido confirmados como poseedores de actividad antibacterial superior y un espectro antibacterial significativamente mejorado.

Especialmente, el compuesto amidrazona cíclica o amidoxima cíclica presentada en la invención no había sido estudiada anteriormente. Mientras que la amidoxima amidrazona acíclica es relativamente bien conocida, el compuesto amidoxima cíclica o amidrazona cíclica como aquellos compuestos descritos en la presente invención, es apenas conocido. La introducción de la forma cíclica resulta en la absortividad mejorada remarcablemente y permite la formación de una sal que tenga una basicidad adecuada, de esa manera se incrementa enormemente la solubilidad en agua. La solubilidad mejorada en agua hace posible preparar inyecciones si el uso de un profármaco y con baja toxicidad.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de oxazolidinona, particularmente nuevos compuestos de oxazolidinona con un grupo amidoxima cíclica o amidrazona cíclica, con el fin de mejorar la solubilidad, y los métodos de preparación de los mismos .

Otro objeto de la presente invención es mejorar las composiciones de antibióticos farmacéuticas que incluyen nuevos derivados de oxazolidinona, profármacos de los mismos, hidratos de los mismos, solvatos de los mismos, isómeros de los mismos o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos como un ingrediente efectivo.

Los nuevos derivados de oxazolidinona de conformidad con la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de pneumonía adquirida en los hospitales, pneumonía adquirida socialmente, infecciones de la estructura de la piel e infecciones complicadas de la piel, infecciones de la estructura de la piel e infecciones no complicadas de la piel o infecciones ocasionadas por bacterias resistentes a antibióticos, particularmente septicemia ocasionada por Enterococcus faecium (VRE) resistentes a vancomicina o Enterococcus faecalis resistentes a linezolid o por terapia de combinación para enfermedades asociadas con bacterias gram-negativas .

Solución al Problema Las modalidades de la presente invención se describirán a detalle aquí más adelante. presente invención se relaciona con nuevos derivados de oxazolidinona representados por la Fórmula Química 1, particularmente nuevos compuestos de oxazolidinona con un grupo amidrazona cíclica o un grupo amidoxima cíclico. La presente invención también se relaciona con composiciones de antibióticos farmacéuticas que comprenden un nuevo derivado de oxazolidinona representados por la Fórmula Química 1, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo como un ingrediente efectivo.

[Fórmula Química 1] En la Fórmula Química 1, Ri representa a hidrógeno, alquilo de (Ci-Ce) o cicloalquilo de (C3-Cg) ; Y representa -O- o -N(R2)-; R2 representa hidrógeno, ciano, alquilo de (C1-C6) / cicloalquilo de (C3-C6) , , - (CH2)mOC (=0) Rn, - (CH2) mC (=0) R12, -(CH2) mC (=S) R12 o -S02Ri3, donde el alquilo de R2 puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquenilo de (C2-C5) , alquinilo de (02-0ß) , halógeno, halo alquilo de (Ci-Ce) , alquilo (Ci-Ce) alquinilo de (C2-C6) , hidroxilo, cicloalquilo de (C3-C6) y ciano; R11 hasta R13 representa independientemente hidrógeno alquilo de (Ci-C6) , alcoxi de (Ci-C6) , amino, cicloalquilo de (C3-C6) / alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) o alquilcarbonilo de (Ci-Cg) , donde el alquilo, alcoxi o amino de Rn hasta R13 pueden estar además sustituidos por uno o más sust ituyentes seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, cinao, alquilo de (Ci-C6) , alquilcarboniloxi de (Ci-Cg) e hidroxi alquilo de (C1-C6) ; representa un número entre desde 0 hasta Xi y X2 representan independientemente hidrógeno o flúor; representa -O-, -NH- o un heterociclo aromático cinco miembros con la siguiente estructura Q representa hidrógeno, -C(=0)R3, -C(=S)R4, -C(=0)NR5R6, -C(=S)NR5R6 o un heterociclo aromático de cinco miembros con una estructura selecciona a partir de las siguientes: R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo de (C!-C6) , alcoxi de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C6) , alquenilo de (C2-C6) o alquinilo de (C2-C6) ; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C6) o alquenilo de (02-06) ; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de (C!-C6) o cicloalquilo de (C3-C6) ; y el alquilo de R3 hasta R7 puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de hidroxilo, ciano, halógeno, alquilcarboniloxi de (Ci-C6) y amino.

Como se usa aquí, el término "alquilo" incluye estructuras ramificadas y lineales. Por ejemplo, el término "alquilo de (Ci~C6) " incluye todos los isómeros geométricos y posicionales posibles, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo y similares .

El término "cicloalquilo de (C3-C6) " incluye todos los isómeros geométricos y posicionales posibles, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo y similares.

El término "alquenilo (C2-C6) " incluye todos los isómeros geométricos y posicionales posibles, tales como, vinilo, propenilo, 1- y 2-butenilo, pentenilo y similares.

El término "alquinilo (C2-C6) " incluye todos los isómeros geométricos y posicionales, tales como acetilenilo, propargilo, 1-propinilo, 2-pentinilo y similares.

Los derivados de oxazolidinona de conformidad con la presente invención pueden ser representados por las Formulas Químicas 2 o 3: [Fórmula Química 2] [Fórmula Química 3] En las Formulas Químicas 2 y 3, Xi, X2, P y Q son los mismos definidos en la Fórmula Química 1.

Más preferiblemente, los derivados de oxazolidinona de conformidad con la presente invención incluyen los compuestos representados por las Formulas Químicas 4 a 9: [Fórmula Química 4] [Fórmula Química 5] [Fórmula Química 6] [Fórmula Química 7] [Fórmula Química 8] [Fórmula Química 9] En las Formulas Químicas 4 hasta 9, R2 representa hidrógeno, ciano, alquilo de (??-?ß) , cicloalquilo de (C3-C6) , - (CH2) m0C (=0) Rn, - (CH2) mC (=0) R12, -(CH2) mC (=S) R12 o -SO2R13, donde el alquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquenilo de (C2-Ce) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, halo alquilo de (??-?ß) , alquilo { i-C^) alquinilo de (C2-Ce) , hidroxilo, cicloalquilo de (C3-C6) y ciano; Rn hasta R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo de alquilo {Ci-C^) , alcoxi de (CI-CÉ) , amino, cicloalquilo de (C3-C6) o alquilcarbonilo de (Ci-Cg) , donde el alquilo, alcoxi o amino de Rn hasta Ri3 pueden estar sustituidos adicionalmente por uno o más sust ituyentes seleccionados a partir de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, , alquilo de (??-?ß) , alquilcarboniloxi de (Ci-Cg) e hidroxi alquilo de (Ci-C6) ; m representa un número entero a partir de 0 hasta 2 ; P representa -0-, -NH- o un heterociclo aromático de cinco miembros con la siguiente estructura Q representa hidrógeno, -C(=0)R3, -C(=S)R4, -C(=0)NR5R6, -C(=S)NR5R6, o un heterociclo aromático de cinco miembros con una estructura seleccionado a partir de los siguientes R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo de (C1-C6) o alcoxi de (Ci-Cg) ; R5 y Rg representan independientemente hidrógeno o alquilo de (Ci-C6) ; y El alquilo de R3 hasta R6 pueden estar sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de un grupo que consiste de hidroxilo, ciano, halógeno, alquilcarboniloxi de (C1-C6) y amino.

Los ejemplos de los nuevos derivados de oxazolidinona de conformidad con la presente invención incluyen los siguientes compuestos, aunque el alcance de la presente invención no está limitado a ellos: ?? Los nuevos derivados de oxazolidinona de conformidad con la presente invención tienen un grupo amidoxima cíclica o un grupo amidrazona cíclica y pueden prepararse como profármacos, hidratos, solvatos, isómeros o sales aceptables farmacéuticamente, con el objetivo de mejorar la absorción en el cuerpo o para potencias la solubilidad. Por lo tanto, los profármacos, hidratos, solvatos, isómeros o sales aceptables farmacéuticamente también caen dentro del alcance de la presente invención.

Los nuevos derivados de oxazolidinona de conformidad con la presente invención pueden convertirse en sales aceptables farmacéuticamente. El término "sales aceptables farmacéuticamente se refiere a sales resultantes de la adición de ácido" útiles para la administración de los compuestos de esta invención e incluyen metansulfonato, etansulfonato, fumarato, succinato, clorhidrato, citrato, malato, tartrato y (menos preferiblemente) clorhidrato, fosfato, sulfato y similares. Además, una sal básica adecuada incluye, por ejemplo, una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio) o una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de calcio o magnesio), una sal de amina orgánica (por ejemplo, trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina , dibencilamina, N, N-dibenciletilamina y tris-( 2-hidroxietil ) amina) o un aminoácido (por ejemplo, N-metil-d-glutamina y lisina) . Las sales pueden incluir uno o más cationes o aniones dependiendo del número de grupos cargados y la valencia de los correspondientes cationes o aniones. Una sal básica aceptable farmacéuticamente favorecida es una sal de sodio. Sin embargo, con el objetivo de facilitar la liberación de la sal durante la preparación, puede ser favorecedor usar una sal menos soluble en el disolvente seleccionado .

El derivado de oxazolidinona de la presente invención puede estar presente ya sea en una forma solvatada, por ejemplo, como un hidrato o en una forma no solvatada. Los solvatos de los derivados de oxazolidinona de conformidad con la presente invención incluyen todas las formas solvatadas activas farmacéuticamente.

Los derivados de oxazolidinona de la presente invención pueden ser administradas en una forma de profármaco, el cual se transforma en el cuerpo del humano o animal para proporcionar el ingrediente activo de la presente invención. El profármaco puede formarse al introducir un grupo adecuado o sustituyente capaz de modificar o mejorar el perfil farmacológico y/o físico del compuesto padre. Los ejemplos del profármaco incluyen ésteres de los compuestos de la presente invención y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos que pueden ser hidrolizados in vivo.

Varios tipos de formas de profármaco son conocidas en el estado de la técnica relacionado. Por ejemplo, referirse a: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol . 42, p.309-396, editado por K. Widder y colaboradores. (Academic press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design y Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capitulo 5 "Design y Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113- 191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 11, 285 (1988); y e) N. Kakeya y colaboradores, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) .

Los ejemplos del profármaco de conformidad con la presente invención incluyen los siguientes compuestos.

Profármaco Metabolito activo Como en los ejemplos precedentes, un grupo fosfonato o acetilo puede estar unido al grupo hidroxilo, de modo que el profármaco es transformado en una forma activa después de la administración. Alternativamente, puede enlazarse a un aminoácido o se puede preparar una forma carbonato. La forma de profármaco se usa principalmente cuando la solubilidad es relativamente baja o la absortividad es baja. El uso del profármaco puede llevar a la mejora de la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) y el perfil PK, además de la mejora de solubilidad y absortividad .

El compuesto de la presente invención tiene un centro quiral en la posición C-5 del anillo de oxazolidinona . Un diasteroisómero favorecido del compuesto derivado de oxazolidinona de conformidad con la presente invención es represento por la Fórmula Química 1. Comparado con el epimero representado por la Fórmula Química Ib, exhibe un mejor perfil AO.

[Fórmula Química Ib] Cuando se emplea una mezcla de epímeros con respecto al centro quiral de oxazolidinona, la cantidad puede ser controlada considerando la proporción de los enantiómeros (o diasteroisómeros ) , con el propósito de conseguir un efecto farmacológico parecido comparado como cuando se emplea solo la imagen especular del isómero.

Además, algunos compuestos de la presente invención pueden tener un centro quiral diferente dependiendo de sus sustituyentes . Todos los isómeros ópticos, diasteroisómeros y mezclas que tienen actividad antibacterial están incluidos en el alcance de la presente invención. El método para preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, recristalización, síntesis quiral, resolución enzimática, biotransformación o separación de mezclas por cromatografía) y el método para medir la actividad antibacterial son conocidos en el estado de la técnica relacionado.

Como los compuestos representados por la Fórmula Química 1 o las sales de los mismos pueden tautomerizarse, aun a pesar de que se describa solamente uno de los posibles tautómeros en las formulas químicas o esquemas de reacción en la descripción, la presente invención comprende todos los tautómeros que tengan actividad antibacterial y no está limitada a la forma tautomérica descrita en las formulas químicas o esquemas de reacción.

Además, el compuesto de la presente invención puede exhibir polimorfismo. Así, todos los compuestos polimórficos que tengan actividad antibacterial están incluidos en la presente invención.

Los nuevos derivados de oxazolidinona de la presente invención de conformidad con la presente invención pueden ser preparados por medio de métodos alternativos dependiendo de sus sustituyentes . Por ejemplo, pueden ser preparados de acuerdo con los métodos ejemplificados por los Esquemas 1 a 6. Los métodos de preparación descritos en los Esquemas 1 a 6 no limitan el método para preparar los compuestos oxazolidinona de la presente invención. A menos que se especifique otra cosa, las definiciones para los sustituyentes en los esquemas de reacción son las mismas que en la Fórmula Química 1.

Los derivados de oxazolidinona de Fórmula Química 1 de conformidad con la presente invención pueden ser sintetizados vía diferentes rutas sintéticas, dependiendo de ??, ¿r Y, P y Q. Los métodos de síntesis representativos en los casos donde Xi es el átomo de flúor (F) y X2 es el átomo de hidrógeno (H) son ejemplificados en los Esquemas 1 a 5. Y, el caso donde ambos Xi y X2 son H o F es e emplificado en el Esquema 6.

Para las preparaciones de compuestos de amidrazona cíclica, con Y como átomo de nitrógeno (N-R2) , los métodos de síntesis en el caso donde P es NH son ejemplificados en los Esquemas 1 y 2, un método de síntesis en el caos donde P es un heterociclo aromático (por ejemplo, Triazol) es ejemplificado en el Esquema 3 y el caso donde P es átomo de oxígeno (0) es ejemplificado en el Esquema 4. Además, un método de síntesis de compuestos amidoxima cíclica, con Y siendo 0, es ejemplificado en el Esquema 5.

Al hacer referencia al Esquema 1, el 3.4-difluoronitrobenceno reacciona con la etanolamina para obtener el Compuesto I. Después de proteger los grupos amina y alcohol con ( t-butildimetilsililo (TBS) y tert-butiloxicarbonilo (boc) , secuencialmente (Compuesto II), el grupo nitro es reducido a la amina empleando Pd/C (Compuesto III) . El grupo benciloxicarbonilo (cbz) se enlaza empleando cloroformato de bencilo (Cbz-Cl) para sintetizar el Compuesto IV. El Compuesto IV se hace reaccionar con butirato de ®-glicidilo y n-butil litio (n-BuLi) para sintetizar el Compuesto V quiral. El Compuesto V se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo (Ms-Cl) (Compuesto VI) y después con azída de sodio (NaN3) (Compuesto VII) . Después de convertir el grupo azida en amina usando Pd/C bajo atmosfera de hidrógeno, se enlaza un grupo cbz usando Cbz-Cl para sintetizar el Compuesto VIII. El Compuesto VIII se trata con ácido clorhídrico para remover los grupos protectores (boc y tbs) para obtener el Compuesto IX, el cual reacciona con cloruro de metansulfonilo (Ms-Cl) para sintetizar el Compuesto X. La reacción del Compuesto X con hidracina seguido por la reacción con ortoformiato de trimetilo resulta en un compuesto de amidrazona cíclica XII. Después de remover el grupo cbz del Compuesto XII (Compuesto XIII), se pueden introducir una variedad de grupos Q al mismo. Además, después de remover el grupo formilo, se pueden introducir una variedad de grupos R2. Los ejemplos específicos se describen en la preparación de los compuestos.

[Esquema 1] etano!-mina — ,, (' ; »- HC Hl-I-/ MO l-< 'IO; Al hacer referencia al Esquema 2, en el caso donde Q es un heterociclo aromático sin ningún grupo carbonilo, los grupos P y Q son introducidos primero al Compuesto VI. Una reacción con aminoisoxazol se ejemplifica en el Esquema 2. El Compuesto VI se hace reaccionar con aminoisoxazol con el grupo amino protegido con boc para sintetizar el Compuesto XIV. La eliminación de los grupos boc y tbs usando ácido clorhidrico produce el Compuesto XV, por mesitilación seguida por la reacción con el Compuesto XV generado con hidracina, el cual se hace reaccionar con ortoformiato de trimetilo para sintetizar un compuesto amidrazona cíclico. Después de eliminar el grupo formilo, se introducen una variedad de grupos R2. Los ejemplos específicos se describen en la preparación de compuestos.

[Esquema 2] Refiriéndose al Esquema 3, el caso donde P es un heterociclo aromático está subdividido en 1) donde Q es H y 2) donde Q es un sustituyente diferente a H. Primero, para un compuesto donde Q es H, un compuesto azido (Compuesto VII) se hace reaccionar con 2 , 5-norbornadieno para sintetizar un compuesto triazol (Compuesto XVIII). La eliminación de los grupos boc y tbs empleando ácido clorhídrico produce el Compuesto XIX. El tratamiento de mesitilación (Compuesto XX) con hidracina seguido por ortoformiato de trimetilo resulta en un compuesto de amidrazona cíclico. Los compuestos donde Q es un sustituyente diferente de H puede prepararse como se indica a continuación: un compuesto diclorotosilhidrazona XXI se prepara como se ilustra, al hacer reaccionar tosilhidrazida con ácido clorhídrico. La reacción de la amina XIII y la tosilhidrazona XXI produce el intermediario amidrazona cíclico, el cual después de eliminar el grupo formilo se derivatiza con una variedad de grupos R2. Los ejemplos específicos se describen en la preparación de compuestos.

[Esquema 3] 1) Q = H El caso donde P es el átomo de oxígeno (0) y Q es H se ejemplifica en el Esquema 4. Un compuesto con P siendo 0 y Q siendo un heterociclo aromático puede ser sintetizado de acuerdo con el Esquema 2. Para un compuesto con Q siendo H, protegiendo el grupo alcohol del Compuesto V con benzoilo produce el Compuesto XXII. La eliminación de los grupos protectores boc y tbs usando ácido clorhídrico (Compuesto XXIII) y la mesitilación produce el Compuesto XXIV, el cual se hace reaccionar con hidracina para producir el Compuesto XXV. Durante la reacción con hidracina, el grupo benzoilo está disponible para ser eliminado. El compuesto hidracina se hace reaccionar con ortoformiato de trimetilo para sintetizar un compuesto amidrazona cíclica. Después de remover el grupo formilo, se introducen una variedad de grupos R2. Los ejemplos específicos se describen en la preparación de compuestos .

[Esquema 4] Un método de síntesis de un compuesto amidoxima cíclico con Y siendo O se ejemplifica en el Esquema 5. Dependiendo de si P-Q es OH o no, los casos se subdividen en 1) y 2) . 1) A menos que P-Q sea OH, los qrupos P y Q se introducen en el Compuesto VI de acuerdo con los Esquemas 1 a 4 para sintetizar el Compuesto XXVI, el cual es tratado con ácido clorhídrico para eliminar los grupos tbs y boc produciendo el Compuesto XXVII. La eliminación de la ftalimida usando hidracina seguido por la reacción con ortoformiato de trimetilo produce un compuesto de amidoxima cíclico . 2) Cuando P-Q es OH, el grupo alcohol de la región oxa zolidinona tiene que ser protegido con el grupo benzoilo (Compuesto XXIII). La reacción de Mitsunobu con hidroxiftalimida produce el Compuesto XXIX. Al remover la ftalimida usando hidracina seguido por la reacción con ortoformiato de trimetilo produce un compuesto de amidoxima cíclico. Nuevamente, el grupo benzoilo es eliminado durante la reacción con hidracina. También puede obtenerse un compuesto amidoxima cíclico al reaccionar con ortoformiato de trimetilo .

[Esquema 5] XXVIII [Esquema 5...] Los casos donde XI es F y X2 es H se describieron en los Esquemas l a 5. Haciendo referencia al Esquema 6, un compuesto con ambos X2 y X2 siendo H o F pueden sintetizarse de la misma manera como en los Esquemas 1 a 5, la única diferencia es que se emplea como materia prima el 4-fluoronitrobenceno o 3, 4 , 5-trifluoronitrobenceno .

[Esquema 6] Las composiciones de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para administración oral (por ejemplo, tableta, pastillas, cápsula dura o blanda, suspensión oleosa o acuosa, emulsión, polvo o granulo dispersable, jarabe o elixir), en una forma adecuada para aplicación tópica (por ejemplo, crema, ungüento, gel, solución o suspensión oleosa o acuosa) , en una forma adecuada para administración ocular, en una forma adecuada para administración por inhalación (por ejemplo, aerosol liquido o polvo finamente dividido) , en una forma adecuado para administración por arrastre de aire (por ejemplo, polvo dividido finamente) o en una forma adecuada para administración parenteral (por ejemplo, solución estéril oleosa o acuosa para inyección intravenosa, subcutánea, sublingual o intramuscular o supositorio rectal).

Además de los compuestos de la presente invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden además comprender (es decir, formuladas junto con) uno o más fármacos conocidos seleccionados a partir de agentes antibacteriales útiles clínicamente (por ejemplo, ß-lactama, macrólido, quinolona o aminoglicósido) y agentes antiinflamatorios (por ejemplo, triazol o amfotericina antifúngica) o pueden ser administrados en combinación con uno o más fármacos conocidos. Las composiciones pueden comprender adicionalmente carbapenem, por ejemplo, meropenem o imipenem, para potenciar el efecto terapéutico. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados junto con o administrados en combinación con un producto de proteína que incrementa el efecto bactericida/permeabilidad (BPI) o un inhibidor de la bomba de eflujo, con el objetivo de incrementar la actividad contra bacterias gram-negativas y 4 O bacterias resistentes a antibióticos.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados juntos con o administrados en combinación con vitaminas, por ejemplo, vitamina B, como vitamina B2, vitamina B6 o vitamina B12 y ácido fólico. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados juntos con o administrados en combinación con un inhibidor de ciclooxigenasa (COX) , particularmente inhibidor COX-2. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados juntos con o administrados en combinación con un agente antibacterial activo contra bacterias gram-positivas o bacterias gram-negativas .

Las composiciones de la presente invención pueden ser preparadas usando un excipiente farmacéutico conocido usado comúnmente. Por consiguiente, una composición prevista para la administración oral puede comprender, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes y/o antisépticos. Preferiblemente, una composición farmacéutica para administración intravenosa puede comprender (por ejemplo, con el propósito de potenciar la estabilidad) el bactericida adecuado, antioxidante, agente reductor o secuestrante.

Una composición para administración oral puede estar en forma de cápsula de gelatina dura preparada al mezclar el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o en forma de cápsula de gelatina suave preparada al mezclar el ingrediente activo con agua o aceite, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina liquida o aceite de oliva.

Una suspensión acuosa generalmente comprende uno o más agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto o goma acacia o agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo, lecitina, el producto de condensación de óxido de alquileno con ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , el producto de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol , el producto de condensación de óxido de etileno con el éster parcial derivado de ácido graso y hexitol, por ejemplo, sorbitol monooleato de polioxietileno, el producto de condensación de óxido de etileno con el éster parcial derivado de ácido graso y anhídrido de hexitol, por ejemplo, sorbitan monooleato de polietileno. Además del ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido. La suspensión acuosa puede además comprender uno o más antisépticos (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o propilo) , antioxidante (s) (por ejemplo, ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes endulzantes (por ejemplo, sucrosa, sacarina o aspartarae) .

Una suspensión oleosa puede prepararse al suspender el ingrediente activo en aceite vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuate (Arachis hypogaea) aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o aceite mineral (por ejemplo, parafina liquida) . La suspensión aceitosa puede comprender además un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, cera de parafina o alcohol cetílico. Además, el agente endulzante o agente saborizante antes mencionado puede ser adicionado para proporcionar una composición de administración oral sabrosa. La composición puede conservarse al adicionar un antioxidante como ácido ascórbico.

El polvo o granulo dispersable adecuado para preparar una suspensión acuosa al adicionar agua al mismo comprende un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más antisépticos, además del ingrediente activo. Anteriormente se describen los ejemplos de agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión. También pueden estar formadas por un excipiente adicional como un agente endulzante, un agente saborizante y un agente colorante .

Informaciones adicionales acerca de las formulaciones pueden encontrarse en el Capítulo 25.2, Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press, 1990.

La cantidad de ingrediente activo mezclado con uno o más excipientes para preparar una formulación de dosis unitaria puede variar, por supuesto, dependiendo del sujeto que necesite la misma y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación para administración oral para humano puede comprender, en general, 50 mg a 5 g del compuesto ingrediente activo junto con la cantidad adecuada de excipiente (El contenido puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98% basados en el peso total de la composición) . En general, una formulación de dosis unitaria comprenderá desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 2 g del ingrediente activo. Los detalles adicionales acerca de la ruta de administración y el régimen de administración se pueden encontrar en el Capitulo 25.3, Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990.

Una composición farmacéutica adecuada de la presente invención es una formulación de dosis unitaria adecuada para administración oral, por ejemplo, una tableta o cápsula que comprende de 0.1 mg hasta 1 g, preferiblemente 100 mg hasta 1 g, del compuesto de la presente invención. Especialmente, es preferible una tableta o cápsula que comprende de 50 mg hasta 800 mg del compuesto de la presente invención.

Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser una formulación adecuada para inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa, por ejemplo, una inyección que comprende 0.1% p/v hasta 50% p/v (1 mg/mL hasta 500 mg/mL) del compuesto de la presente invención .

Para cada paciente, el compuesto de la presente invención puede ser administrada intravenosamente, subcutáneamente o intramuscularmente, por ejemplo, a una dosis de 0.1 mg/kg hasta 20 mg/kg por dia. La composición correspondiente es administrada una vez hasta cuatro veces al dia. En otra modalidad, el compuesto de la presente invención es administrada a una dosis de 1 mg/kg hasta 20 mg/kg por dia. Una dosis para administración intramuscular, subcutánea o intravenosa puede ser proporcionada por inyección en bolus. Alternativamente, una dosis para administración intravenosa puede ser la inyección continua por un periodo de tiempo. También, una dosis única al dia para administración parenteral, puede administrarse a cada paciente. La composición correspondiente se administra una vez hasta cuatro veces al dia.

Cuando se compara con el linezolid actualmente comercializado por Pfizer, los derivados de oxazolidinona de la presente invención exhiben actividad antibacterial contra varias bacterias resistentes a antibióticos preexistentes, incluyendo bacterias gram-positivas tal como Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, etc., y bacterias gram-negativas tales como Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, etc., particularmente actividad antibacterial excelente contra Enterococcus faecalis resistentes a linezolid, a muchas más bajas concentraciones.

Modo para la Invención Los ejemplos y experimentos serán descritos ahora. Sin embargo, los siguientes ejemplos y experimentos son con propósitos ilustrativos solamente y no están previstos para limitar el alcance de la presente invención.

[Ejemplo 1 de Preparación] Preparación del Compuesto I Después de disolver el 3, 4-difluoronitrobenceno (158 g, 0.99 moles) en acetonitrilo (800 mL) y adicionar etanolamina (117 g, 1.9 moles), la mezcla se agito por 4 horas a reflujo. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, trituró con dietil éter y se filtró para obtener el Compuesto I amarillo (199 g, 0.99 moles, 100%) . 1H RMN (400 MHz , cloroformo-di ) d 7.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.87 (dd, 1H, Jx = 11.6 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 5.10-4.87 (bs, 1H) , 3.97-3.83 (m, 2H) , 3.43-3.37 (m, 2H) .

[Ejemplo 2 de Preparación] Preparación del Compuesto II El Compuesto I (100 g, 0.5 moles), cloruro de t-butildiraetilsililo (TBS-Cl, 97 g, 0.65 moles) e imidazol (51 g, 0.75 moles) se disolvieron en diclorometano (700 mL) a 0°C y se agitó durante toda la noche después se calentó lentamente a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HC1 0.5 N, se lavó secuencialmente con la solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuosa saturada (salmuera), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente para obtener un compuesto con un grupo tbs enlazado al alcohol. Este compuesto se disolvió en THF (500 mL) y se adicionaron 1.2 equivalentes de B0C2O y 0.1 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) . Después de agitar por 3 horas a temperatura ambiente, se adicionó agua amoniacal. Después de agitar adicionalmente por 20 minutos, la solución se concentró a presión reducida. El concentrado se disolvió nuevamente en acetato de etilo, secuencialmente se lavó con HC1 0.5 N, una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (salmuera) , se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente el Compuesto II. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-di ) d 8.06-7.98 (m, 1H) , 7.95 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 1.42 (s, 9H) , 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 6H) .

[Ejemplo 3 de Preparación] Preparación del Compuesto III El Compuesto II (92 g, 0.22 moles) se disolvió en metanol (600 mL) y se agitó por 4 horas con un globo de hidrógeno después se adicionó Pd/C (6 g) . la mezcla de reacción se filtró usando celita y se concentró a presión reducida para obtener de manera cuantitativa el Compuesto III (86 g) como un aceite incoloro. 1ti RMN (400 MHz, cloroformo-di) d 6.99 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 6.44-6.30 (m, 2H) , 3.81-3.63 (m, 4H) , 3.63-3.52 (m, 1.50 (s, 3H) , 1.35 (s, 6H) , 0.86 (s, 9H) , 0.03 (s, [Ejemplo 4 de Preparación] Preparación del Compuest El Compuesto III (86 g, 0.22 moles) se disolvió en diclorometano (300 mL) . Después se adiciona la solución acuosa de NaOH 1 N (300 mL) , cloroformato de bencilo (Cbz-Cl, 38 mL, 0.27 moles) se adiciono lentamente gota a gota mientras se agitaba. Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente, se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente el Compuesto IV (116 g) como un aceite amarillo. 2H RMN (600 MHz, cloroformo-dj ) d 7.44-7.32 (m, 6H) , 7.18 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84-6.66 (bs, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 3.82-3.63 (m, 2H) , 3.63-3.58 (m, 2H) , 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 6H) , 0.86 (s, 9H) , 0.02 (s, 6H) .

[Ejemplo 5 de Preparación] Preparación del Compuesto V lv V El Compuesto IV (116 g, 0.22 moles) se disolvió en THF (400 mL) y se agitó por 20 minutos después de adicionar lentamente n-butillitio (solución 2.5M en n-hexano, 90 mL, 0.23 moles) gota a gota a -78°C. Después de adicionar butirato de ( R) -glicidilo (31.5 mL, 0.23 moles), seguido por agitación durante 3 horas, mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente, la solución se ajustó a un pH ~ 6 con una solución acuosa de cloruro de amonio y se concentró a presión reducida. El concentrado se disolvió en una solución de 80% acetato de etilo/hexano, secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (salmuera), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se separó por columna cromatográfica usando una solución de 40% acétate de etilo/hexane para obtener el Compuesto V (45 g, 0.093 moles, 42%) como un aceite incoloro. 2H RMN (600 MHz, CDC13) d 7.50-7.48 (m, 1H) , 7.30-7.28 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H) , 4.74-4.70 (m, 1H) , 4.03-4.02 (m, 1H), 3.98 (m, 2H) , 3.75 (m, 3H) , 3.65 (m, 2H) , 1.51 (s, 3H) , 1.36 (s, 6H) , 0.85 (s, 9H) , 0.02 (s, 6H) .

[Ejemplo 6 de Preparación] Preparación del Compuesto VI El Compuesto V (45 g, 0.093 moles) se disolvió en diclorometano (300 mL) y se agitó durante 20 minutos después de adicionar de manera secuencial trietilamina (26 mL, 0.186 moles) y cloruro de metansulfonilo (MsCl, 10.9 mL, 0.14 moles) gota a gota a 0°C. Después se calienta hasta temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 hora, la solución se concentró a presión reducida. El concentrado se disolvió en acetato de etilo, secuencialmente se lavó con HC1 0.5 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto VI (50 g, 0.089 moles, 96%) como un aceite amarillo.

¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.46 (dd, 1H, Jx = 11.6 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.29 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 4.94-4.88 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.72 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.34 (s, 6H) , 0.83 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) .

[Ejemplo 7 de Preparación] Preparación del Compuesto VII VI VII El Compuesto VI (50 g, 0.089 moles) se disolvió en D F (200 mL) y se agitó durante 3 horas a 80°C después de adicionar Na 3 (7.16 g, 0.11 moles) . La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, secuencialmente se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente el Compuesto VII (47 g, 0.089 moles) como un sólido oleoso incoloro. 1H R N (600 MHz, CDC13) d 7.48 (dd, Jx = 8.2 Hz, J2 = 1.4 Hz) 7.30 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.09-4.08 (m, 1H) , 3.86 (m, 1H) , 3.74 (m, 2H) , 3.62-3.59 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.36 (s, 6H) , 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H) .

[Ejemplo 8 de Preparación] Preparación del Compuesto VIII El Compuesto VII (47 g, 0.089 moles) se disolvió en metanol (400 mL) y se agitó durante 4 horas con un globo de hidrógeno, después de adicionar Pd/C (3.5 g) . La solución se filtró sobre celita y se concentró a presión reducida. El concentrado se disolvió en diclorometano (130 mL) y después se adicionó una solución acuosa de NaOH 1N (130 mL) , se adiciono lentamente gota a gota CbZ-Cl (15.5 mL, 0.11 moles) mientras se agitaba. Después de agitar por 2 horas a temperatura orgánica, la fase orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera), se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna usando una solución 20% acetato de etilo/hexano para obtener el Compuesto VIII (50.5 g, 0.082 moles, 92%) como un aceite amarillo claro.

XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.46-7.43 (m, 1H) , 7.36-7.35 (m, 1H), 7.31 (s, 6H) , 7.11 (m, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 4.01 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.76-3.50 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 6H) , 0.83 (s, 9H) , 0.01 (s, 6H) .

[Ejemplo 9 de Preparación] Preparación del Compuesto IX El Compuesto VIII (50.5 g, 0.082 moles) se disolvió en diclorometano (100 mL) , se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente después de adicionar una solución de HC1 4N en dioxano (130 mL) y se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente el Compuesto IX (36 g, 0.082 moles) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d5) d 7.69 (t, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.44-7.40 (m, 1H) , 7.32 (s, 6H) , 7.09-7.07 (m, 1H) , 6.88 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 5.03 (s, 2H) , 4.71-4.68 (m, 1H) , 4.08-4.03 (m, 2H) , 3.73-3.69 (m, 1H) , 3.60-3.57 (m, 3H) , 3.39-3.34 (m, 2H) , 3.18-3.15 (m, 2H) .

[Ejemplo 10 de Preparación] Preparación del Compuesto XII El Compuesto IX (36 g, 0.082 moles) se disolvió en diclorometano (300 mL) y agito durante 10 minutos, después de adicionar lentamente trietilamina (34.5 mL, 0.245 moles) y cloruro de metansulfonilo (MsCl, 9.5 mL, 0.123 moles), secuencialmente a 0°C, gota a gota. La solución se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se diluyó con diclorometano, secuencialmente se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera) , se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con el disolvente dietil éter y se filtró para obtener el Compuesto X (30.5 g, 0.063 moles, 77%) como un sólido blanco.

El Compuesto X (20 g, 0.042 moles) se adicionó a etanol (100 mL) y se agitó durante 2 horas a 60°C, después de adicionar hidracina monohidratada (H2N H2-H2O, 50 mL) . La solución se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto XI (17.4 g, 0.042 moles) como un aceite.

El Compuesto XI (17.4 g, 0.042 moles) se adicionó a ácido acético (200 mL) y se reflujo durante 8 horas después de adicionar ortoformiato de trimetilo (100 mL) . La solución se destiló a presión reducida, se disolvió en diclorometano, secuencialmente se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera) , se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna usando una solución de 5% de metanol/diclorometano para obtener el Compuesto XII (5.8 g, 0.013 moles, 31%) como un sólido blanco.

¾ RMN (600 MHz , CDC13) d = 8.52 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H) , 7.30-7.28 (m, 6H) , 7.19-7.18 (m, 1H) , 7.11-7.08 (m, 1H), 6.86 (s, 1H) , 5.27 (t, J'= 6 Hz, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.77 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H) , 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.81-3.76 (m, 1H) , 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.65-3.60 (m, 1H) , 3.59-3.54 (m, 1H) .

[Ejemplo 11 de Preparación] Preparación del Compuesto XIII XII XIII El Compuesto XII (5 g, 0.011 moles) se disolvió en metanol (100 mL) y se agitó durante 4 horas con un globo de hidrógeno después de adicionar Pd/C (0.5 g) . La solución se filtró sobre celita y se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto XIII (3.2 g, 0.010 moles, 91%) como un sólido aceitoso. lH RMN (600 MHz, DMSO-d6) d = 8.43 (s, 1H) , 7.65-7.63 (m, 1H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 4.65-4.62 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H) , 3.89-3.86 (m, 1H) , 3.85 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.88-2.85 (m, 1H) , 2.82-2.79 (m, 1H) .

[Ejemplo 12 de Preparación] Preparación del Compuesto XV Se disolvió Boc-3-aminoisoxazol (1.22 g, 6.6 inmoles) en DMF (40 mL) y se agitó durante 30 minutos después de adicionar NaH al 50% (0.32 g, 6.6 mmoles) . Después de adicionar lentamente el Compuesto VI (3.6 g, 6.6 mmoles) disuelto en DMF (10 mL) gota a gota, la solución se agitó a 80°C durante 4 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto XIX (4.16 g, 6.4 mmoles ) .

El Compuesto XIV (4.16 g, 6.4 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 mL) , se agitó toda la noche a temperatura ambiente, después de adicionar una solución de HC1 4N en dioxano (20 mL) , se concentró a presión reducida y se trituró con el disolvente dietil éter para obtener el Compuesto XV (2.2 g, 6.2 mmoles, 94%) como un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, Jx = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.18 (dd, Ji = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 4.86 (m, 1H) , 4.11 (t, J =9 Hz, 1H) , 3.80-3.19 (m, 7H) .

[Ejemplo 13 de Preparación] Preparación del Compuesto XIX El Compuesto VII (0.613 g, 1.2 mmoles) se disolvió en dioxano (10 mL) , se agitó por 4 horas a reflujo, después de adicionar 2 , 5-norbornadieno (0.6 mL, 6 mmoles) y se enfrio a temperatura ambiente. La solución se concentró a presión reducida, se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio para obtener el Compuesto XVIII (triazol, 98%), el cual se trató con ácido clorhídrico como en el Ejemplo 9 de Preparación para obtener el Compuesto XIX (0.35 g, 1.1 mmoles, 92%) . 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d = 8.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (dd, Ji = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.09-7.00 (m, 2H), 5.11 (m, 1H) , 4.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H) , 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) .

[Ejemplo 14 de Preparación] Preparación del Compuesto XXVII-b El Compuesto VI (12 g, 21 mmoles) se disolvió en DMF (100 mL) y se agitó a 80°C por 3 horas después de adicionar NaN3 (1.65 g, 26 mmoles). La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo/hexano (150 mL/30 mL) , lavó 3 veces con agua destilada (200 mL) , se secó con sulfato de sodio, se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna usando una solución de 30% de acetato de etilo/hexano para obtener el Compuesto VII (9.6 g, 19 mmoles, 89%). El Compuesto VII (9.6 g, 19 mmoles) se disolvió en metanol (120 ML) , se agitó durante 4 horas con un globo de hidrógeno después de adicionar Pd/C (1 g) y se filtró sobre celita para obtener un compuesto amina (8.6 g, 95%). El compuesto amina (8.6 g) se disolvió en diclorometano (120 mL) y después se adicionó una solución acuosa saturada de NaHC03 (40 mL) y después se adiciona tiofosfeno (1.6 mL) , 21 mmoles) a 0°C), se agitó durante 2 horas. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se destiló a presión reducida, se disolvió en metanol (150 mL) , , se agitó toda la noche a reflujo, se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto XXVI-b (2.6 g, 7.6 mmoles) el cual se trató con ácido clorhídrico como en el Ejemplo 9 de Preparación para obtener cuantitativamente el Compuesto XXVII-b. 1ti RMN (600 MHz, CDC13) d = 7.35 (dd, J2 = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 6.99-6.89 (m, 2H), 6.70 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.10-3.91 (m, 6H) , 3.88-3.78 (m, 3H) , 3.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H) .

[Ejemplo 15 de Preparación] Preparación del Compuesto XXVII-a Un clorhidrato del Compuesto XXVII-a (3.4 g, 9.8 mmoles, 85%) se obtuvo a partir del Compuesto VI como en el Ejemplo 14 de Preparación usando Ac20 en lugar de tiofosgeno.

XH RMN (600 MHz , DMSO-d6) d 7.69 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.46 (dd, 1H, Jx = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.41-7.26 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 1H) , 7.00 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 6.21-5.73 (m, 2H), 5.03 (s, 2H) , 4.74-4.66 (m, 1H) , 4.07 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 3.76-3.70 (m, 1H) , 3.60 (t, 2H, J = 5.7 Hz) , 3.42-3.33 (m, 2H) , 3.19 (t, 2H, J =5.7 Hz).

[Ejemplo 16 de Preparación] Preparación del Compuesto XXVIII-a XXVII-a XXVIII-a A 20 mL de THF se le adicionaron un clorhidrato del Compuesto XXV-a (1.69 g, 4.86 mmoles), hidroxiftalimida (0.83 g, 5.11 mmoles), trifenilfosfina (1.34 g, 5.11 mmoles) y trietilamina (0.7 mL, 4.87 mmoles). Después se. adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 1.15 mL, 5.84 mmoles) gota a gota mientras se agitaba, la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el compuesto XXVIII-a (1.49 g, 3.26 mmoles, 88%).

XH RMN (400 MHz, CDC13) d = 7.86 (m, 2H) , 7.76 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.13 (t, J = 4.0 Hz) , 4.92 (br, s, 1H) , 4.75 (m, 1H), 4.42 (t, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.00 (t, J Hz, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.60 (m, 1H) , 3.50 (br, s, 2H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 457 (M + H+) para C22H2iFN406.

[Ejemplo 17 de Preparación] Preparación del Compuesto XXIII El Compuesto V( 26 g, 0.053 moles) se disolvió en diclorometano ( 180 mL) y se agitó durante 10 minutos después de adicionar lentamente diisopropiletilamina (DIPEA, 13 mL, 0.079 moles) y cloruro de benzoilo (Bz-Cl, 7.4 mL, 0.064 moles), secuencialmente gota a gota a 0°C. Después de calentar a temperatura ambiente, seguido de la adicionar una pequeña cantidad de D AP, la solución se agito durante 2 horas. La solución se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, secuencialmente se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera) , se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente el Compuesto XXII (31 g, 0.053 moles), el cual se trató con ácido clorhídrico como en el Ejemplo 9 de Preparación para obtener cuantitativamente el Compuesto XXIII.

XH RMN (600 MHz, DMSO-d6) d 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.41 (dd, 1H, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 6.88 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 5.02 (m, 1H) , 4.54-4.45 (m, 2H) , 4.16 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.88 (m, 1H) , 3.54 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.13 (t, 2H, J = 6.0 Hz) .

Los métodos para sintetizar compuestos objetivo a partir del intermediario preparado en los ejemplos 1 a 17 de Preparación, se ejemplifican con los siguientes ejemplos.

[Ejemplo 1] Preparación del Compuesto 1 El Compuesto XIII (0.1 g, 0.31 inmoles) obtenido en el Ejemplo 11 de Preparación se disolvió en diclorometano )3 mL) , se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente después de adicionar secuencialmente DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmoles) y Ac20 (0.06 mL, 0.6 mmoles), gota a gota, se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 1 (0.098 g, 0.27 mmoles, 87%) como un sólido blanco. lH RMN (400 MHz, cloroformo-d4 ) d = 8.54 (s, 1H) , 7.59 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8, Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 8'Hz, 1H) , 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.80 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H) , 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 364 ( + H+) para C16Hi8FN504.

[Ejemplo 2] Preparación del Compuesto 2 El Compuesto 1 (0.7 g, 1.93 mmoles), ácido clorhídrico 4N disuelto en 1,4-dioxano (3 mL, 12 mmoles) y Pd/C (70 mg) se adicionaron a 20 mL de THF y se agitó durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró sobre celita y se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto 2 (0.72 g, 1.93 mmoles, 100%) como un sólido blanco .

XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.34-8.31 (m, 2H) , 7.68 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H) , 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H) , 4.76 (m, 1H) , 4.15 (t, J -8.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 3H) , 3.46 (m, 2H) , 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 336 (M + H+) para Ci5Hi8F 503.

[Ejemplo 3] Preparación del Compuesto 3 2 3 El Compuesto 2 (0.11 g, 0.34 mmoles) se disolvió en metanol (3 mL) , se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente después de adicionar DIPEA (0.17 mL, 1 mmoles) y sulfato de dimetilo (52 mg, 0.41 mmoles), y se separó por cromatografía en columna para obtener El Compuesto 3 (29 mg, 0.083 mmoles, 24%) como un sólido blanco.

:H RMN (600 MHz, cloroformo-di ) d 7.52 (dd, 1H, Jx = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz) , 7.18-7.62 (m, 1H) , 7.10 (t, 1H, 8.4 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.70 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.04 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.85 (t, 2H, J =4.8 Hz), 3.82 (t, 1H, 4.8 Hz), 3.74-3.60 (m, 2H) , 2.99 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.79 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) .

CLEM: 350 (M + H+) para C16H2oF-i-N503.

[Ejemplo 4] Preparación del Compuesto 4 2 4 El Compuesto 2 (0.21 g, 0.63 mmoles) se disolvió en DMF (3 mL) , se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente, después de adicionar DIPEA (0.17 mL, 1 mmoles) y bromuro de alilo (0.1 g, 0.8 mmoles), y se separó por cromatografía en columna para obtener El Compuesto 4 (80 mg, 0.21 mmoles, 33%) como un sólido blanco.

*H RMN (600 MHz, CDC13) d = 7.51 (dd, J2 = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 6.18 (br, t, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.30-5.22 (m, 2H) , 4.79 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.79-3.58 (m, 6H) , 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 376 (M + H+) para Ci8H22E-i-N503.

[Ejemplo 5] Preparación del Compuesto 5 El Compuesto 5 (34 mg, 0.091 mmoles, 43%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 4, empleando bromuro de propargilo.

XH RMN (600 MHz , CDC13) d = 7.51 (dd, J2 = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.16-7.11 (m, 2H) , 6.95 (s, 1H), 6.00 (br, t, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.82 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.79-3.62 (m, 3H) , 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H).

CLEM: 374 (M + H+) para C18H20F-1-N5O3.

[Ejemplo 6] Preparación del Compuesto 6 El Compuesto 2 (30 mg, 0.08 mmoles), DIPEA (66 pL, 0.40 mmoles) y yoduro de etilo (20 µ?,, 0.24 mmoles), se adicionaron secuencialmente a diclorometano (2 mL) a 0°C y se agitó durante 8 horas a réflujo. La solución se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 6 (5 mg, 0.01 mmoles, 13%) como una espuma amarilla.

:H RMN (400 MHz , cloroformo-d4 ) d = 7.57 (dd, J = 15 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.08 (s, 1H) , 6.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H) , 4.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.90 (t, J = 4.2 Hz, 2H) , 3.83 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H) , 3.74-3.65 (m, 2H), 3.12 (t, J = 5.4 Hz, 3H) , 3.05 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.06 (s, 3H) , 1.31 (t , J = 6.6 Hz, 3H) .

CLEM: 364 (M + H+) para C17H22 N5O3 .

[Ejemplo 7] Preparación del Compuesto 7 2 7 El Compuesto 2 (0.1 g, 0.3 mmoles) se disolvió in DMF (3 mL), se calentó durante 6 horas a 80°C después de adicionar 1 equivalente de K2CO3, 2 equivalentes de cloroacetonitrilo y una cantidad catalítica de KI y y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 7 (107 mg, 0.287 mmoles, 96%) como un sólido blanco . 1H RMN (600 MHz, cloroformo-di ) d 7.40 (dd, 1H, Jx = 13.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.01 (dd, 1H, Ji= 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 6.14 (d, 1H, J - 5.4 Hz), 4.78-4.72 (m 1H) , 4.40 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.00 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.76-3.66 (m, 2H) , 3.61 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.03 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 374 ( + H+) para Ci7Hi9FN603.

[Ejemplo 8] Preparación del Compuesto 8 2 8 El Compuesto 2 (0.1 g, 0.3 mmoles) se disolvió en DMF (3 mL) , durante 6 horas a 200°C después de adicionar 1 equivalente de K2C03 y 2 equivalentes de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-iodoetano, y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 8 (11 mg, 0.026 mmoles, 9%) como un sólido blanco.

:H RMN (600 MHz , cloroformo-di) d 7.52 (dd, 1H, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.18-7.07 (m, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 6.32-6.24 (m, 1H) , 4.90-4.76 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 8.7 Hz) , 3.84 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H) , 3.24 (t, 4.5 Hz) , 2.02 (s, 3H) .

CLEM: 418 (M + H+) para C17Hi9F4 503.

[Ejemplo 9] Preparación del Compuesto 9 El Compuesto 2 (150 mg, 0.40 mmoles), DI PEA (200 pL, 1.20 mmoles) y cianobromuro (63 mg, 0.60 mmoles), se adicionaron secuencialmente a diclorometano (2 mL) a 0°C y se agitó durante 0.5 horas. La solución se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 9 (25 mg, 0.07 mmoles, 17%) como un sólido blanco. 1ñ RMN (400 MHz, cloroformo-d4 ) d = 7.60 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 8.8, Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.85-3.61 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 361 (M + H+) para Ci6Hi7FN603.

[Ejemplo 10] Preparación del Compuesto 10 2 10 El Compuesto 2 (5 mg, 0.013 mmoles), DI PEA (4 uL, 0.026 mmoles) y cloruro de acetilo (1.5 uL, 0.02 mmoles), se adicionaron secuencialmente a diclorometano (2 mL) a 0°C y se agitó durante 1.5 horas. Después de adicionar diclorometano (30 mL) , la solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 mL) , se secó con sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 10 (2 mg, 0.004 mmoles, 30%) como un sólido blanco. 1 R N (600 MHz, cloroformo-d4) d = 7.57 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 9.6, Hz, 1H), 6.85 (s, 1H) , 6.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.06 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 3.62 (m, 1H) 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 378 (M + H+) para C17H20 FN5O .

[Ejemplo 11] Preparación del Compuesto 11 11 El Compuesto 2 (30 mg, 0.08 mmoles), hexafluorofosfato de ( lH-benzotriazol-1-iloxi ) tripirrolidinofosfonio (PyBOP, 105 mg, 0.20 mmoles), ácido cianoacético (14 mg, 0.16 mmoles) y DIPEA (40 L, 0.24 mmoles), se adicionaron secuencialmente a D F (2 mL) a 0°C y se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Después de adicionar diclorometano (30 mL) , la solución se lavó 3 veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 11 (5 mg, 0.01 mmoles, 13%) como un sólido blanco. 2H R N (400 MHz, cloroformo-d4 ) d = 7.61 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8, Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.81 (m, 1H), 4.07 (m, 2H) , 3.85 (m, 3H) , 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 403 (M + H+) para Ci8H19FN604.

[Ejemplo 12] Preparación del Compuesto 12 El Compuesto 2 (200 mg, 0.54 mmoles), PyBOP (700 mg, 1.34 mmoles), ácido glicólico (82 mg, 1.07 mmoles) y DIPEA (266 uL, 1.61 mmoles), se adicionaron secuencialmente a DMF (2 mL) a 0°C y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de adicionar diclorometano (100 mL) , la solución se lavó 3 veces con agua destilada, se secó con sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 12 (83 mg, 0.21 mmoles, 39%) como un sólido blanco.

*H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d = 8.25 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H) , 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.75-3.69 (m, 3H) , 3.40 (m, 2H) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 394 (M + H+) para C17H20F 5O5 .

[Ejemplo 13] Preparación del Compuesto 13 13 El Compuesto 2 (35 mg, 0.09 mmoles), DIPEA (45 µ?,, 0.28 mmoles) y cloruro de ciclopropancarbonilo (13 pL, 0.14 mmoles), se adicionaron secuencialmente a diclorometano (3 mL) a 0°C y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 13 (13 mg, 0.03 mmoles, 33%) como un sólido blanco.

:H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d = 8.25 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7.6 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J - 13.8 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H) , 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H) .

CLEM : 404 (M + H+) para C19H22FN504.

[Ejemplo 14] Preparación del Compuesto 14 14 El Compuesto 2 (30 mg, 0.08 mmoles), trietilamina (23 pL, 0.16 mmoles) y isocianato de trimetilsililo (63 L, 0.40 mmoles), se adicionaron secuencialmente a diclorometano (3 mL) a 0°C y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de adicionar diclorometano (30 mL) , la solución se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida , y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 14 (8 mg, 0.02 mmoles, 26%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 15.0,2.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H) , 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.32 (s, 2H) , 4.74 (m, 1H) , 4.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.78-3.67 (m, 4H) , 3.40-3.28 (m, 3H) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 379 (M + H+) para Ci6Hi9FN604.

[Ejemplo 15] Preparación del Compuesto 15 15 El Compuesto 15 (25 mg, 0.059 mmoles, 42%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 6, empleando carbonilidiimidazol (437 mg, 2.7 mmoles) y etanolamina .

XH RMN (600 MHz, cloroformo-di ) d 7.69 (s, 1H) , 7.54 (dd, 1H, Ji = 13.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, Jx = 9.0 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.10-7.08 (m, 1H) , 6.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.78 (s, 1H) , 6.72 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.83-7.49 (m, 1H), 4.04 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 3.95 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.84-3.78 (m, 1H) , 3.76 (t, 2H, J = 5.4 Hz) , 3.72 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.67 (dd, 2H, Ji = 6.0 Hz, J2 = 4.8 Hz), 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 423 (M + H+) para Ci8H23FN605.

El Compuesto 16 (15 mg, 0.032 mmoles, 25%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 15, empleando carbonildiimidazol y dietanolamina .

XH RMN (600 MHz, DMSO-d6) d 7.70-7.62 (m, 1H) , 7.37- 7.30 (m, 2H), 7.1 (s, 1H) , 4.81-4.76 (m, 1H) , 4.45-4.40 (m, 2H), 4.14 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.01-3.94 (m, 2H) , 3.82-3.78 (m, 4H) , 3.55 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 3.48-3.42 (m, 1H) , 3.42-3.38 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H) , 1.29 (t, 2H, J = 7.2 Hz) .

CLE : 467 (M + H+) para C2oH27FN606.

[Ejemplo 17] Preparación del Compuesto 17 17 El Compuesto 17 (31 mg, 0.075 mmoles, 88%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 11, empleando ácido difluoroacético . lH RMN (600 MHz , cloroformo-di ) d 7.61 (dd, 1H, Jx = 13.2 Hz, J2 = 3.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, Jx = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.90 (s, 1H) , 6.77 (t, 1H, J = 53.4 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 6.3 Hz) , 4.83-4.79 (m, 1H) , 4.08 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.05 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 3.88-3.80 (m, 1H), 3.78 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.75-3.69 (m, 1H) , 3.69-3.60 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) .

CLE : 414 ( + H+) para Ci7H18F3N504.

[Ejemplo 18] Preparación del Compuesto 18 2 18 El Compuesto 2 (35 mg, 0.09 mmoles), DI PEA (45 L, 0.28 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (11 L, 0.14 mmoles), se adicionaron secuencialmente a diclorometano (3 mL) a 0°C y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 18 (13 mg, 0.03 mmoles, 33%) como un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d = 8.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.84 (s, 1H) , 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.56 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM : 414 (M + H+) para Ci6H2oFN505S .

[Ejemplo 19] Preparación del Compuesto 19 19 El Compuesto 2 (30 mg, 0.08 mmoles), DI PEA (66 L, 0.40 mmoles) e isotiocianuro de metilo (6 pL, 0.24 mmoles), se adicionaron secuencialmente a diclorometano (2 mL) a 0°C y se agitó durante 12 horas. La solución se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 19 (17 mg, 0.03 mmoles, 38%) como un sólido blanco.

XH RMN (600 MHz, cloroformo-d4) d = 7.78 (s, 1H) , 7.58 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.4, Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 5.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.81-3.77 (m, 3H) , 3.71 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 409 (M + H+) para Ci7H21F 603S .

[Ejemplo 20] Preparación del Compuesto 20 El Compuesto 2 (50 mg, 0.13 mmoles), trietilamina (55 µ??, 0.39 mmoles) y cloruro de amidosulfonilo (145 L, 0.26 mmoles), se adicionaron secuencialmente a diclorometano (3 mL) a 0°C y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de adicionar diclorometano (30 mL) , la solución se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida , y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 20 (5 mg, 0.01 mmoles, 10%) como un sólido blanco.

XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d = 8.26 (t, J = 4.8 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.05 (s, 2H), 4.74 (m, 1H) , 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.73 (dd, J - 9.2, 6.4 Hz, 1H) , 3.50-3.38 (m, 4H) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 414 (M + H+) para Ci5Hi9FN605S .

[Ejemplo 21] Preparación del Compuesto 21 El Compuesto 2 (50 mg, 0.13 mmoles), trietilamina (36 pL, 0.26 mmoles) y cloruro de dimetilaminosulfonilo (16 pL, 0.15 mmoles) secuencialmente se adicionaron a DMF (1 mL) a 0°C y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de adicionar diclorometano (30 mL) , la solución se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) , se secó con sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida , y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 21 (6 mg, 0.01 mmoles, 10%) como un sólido blanco.

XH RMN (400 Hz , DMSO-d6) d = 7.62 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H) , 6.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.80 (m, 1H), 4.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.79 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H) , 3.71-3.60 (m, 4H) , 3.03 (s, 6H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 443 (M + H+) para C 17H23 FN 6O5 .

[Ejemplo 22] Preparación del Compuesto 22 El Compuesto 22 (36 mg, 0.085 mmoles, 78%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 11.

XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d = 8.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H) , 5.61 (m, 1H) , 4.72 (m, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.41-3.35 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H), 2.86 (m, 2H) , 1.83 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) .

CLEM: 422 (M + H+) para C 19H24 FN5O5 .

[Ejemplo 23] Preparación del Compuesto 23 El Compuesto 2 (30 mg, 0.08 mmoles), PyBOP (105 mg, 0.20 mmoles), Boc-Gly-OH (28 mg, 0.16 mmoles) y DIPEA (40 uL, 0.24 mmoles) se adicionaron secuencialmente a DMF (2 mL) a 0°C y se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Después de adicionar diclorometano (30 mL) , la solución se lavó 3 veces con agua destilada (10 mL) , se secó con sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida , se separó por cromatografía en columna, y se agitó durante 0.5 hora después de adicionar ácido clorhídrico 4 N disuelto en 1,4-dioxano (3 mL) . El producto se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto 23 (10 mg, 0.02 mmoles, 29%). lR RMN (400 MHz , DMSO-d6) d = 8.29 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.62 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H), 4.74 (m, 1H) , 4.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.99-3.94 (m, 3H), 3.74 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 393 (M + H+) para Ci7H2iFN604.

[Ejemplo 24] Preparación del Compuesto 24 El Compuesto 24 (200 0.48 mmoles, 34%) obtuvo a partir del Compuesto como en el Ejemplo empleando bromoacetato de etilo.

H R N (600 MHz, cloroformo-di ) d 7.50 (dd, 1H, Jx = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.13 (dd, 1H, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.89 (s, 1H) , 6.70 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.82-4.79 (m, 1H) , 4.25-4.21 (m, 2H) , 4.04 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.84 (t, 2H, J = 4.2 Hz) , 3.82-3.80 (m, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 3.66 (t, 2H, J = 4.2 Hz) , 3.24 (t, 2H, J = 4.2 Hz) , 2.02 (s, 3H) .

CLEM: 422 (M + H+) para C19H24 F 5O5 .

[Ejemplo 25] Preparación del Compuesto 25 El Compuesto 24 (100 mg, 0.24 mmoles) se disolvió in metanol (2 mL) , se agitó toda la noche a 100°C en un tubo sellado, después de adicionar agua amoniacal (0.5 mL) , se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 25 (20 mg, 0.051 mmoles, 21%) .

XH R N (400 MHz, DMSO-d6) d 8.25 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.56 (d, 1H, 14.0 Hz), 7.83-7.26 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.91 (s, 1H) , 4.75-4.71 (m, 1H) , 4.11 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.82-3.69 (m, 3H) , 3.50-3.40 (m, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 3.03 2H, J = 4.4 Hz) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 393 (M + H+) para C17H2iFN604.

[Ejemplo 26] Preparación del Compuesto El Compuesto 24 (100 mg, 0.24 mmoles) se disolvió in metanol (20 mL) , se agitó toda la noche a temperatura ambiente después de adicionar una solución de hidroxilamina (obtenida a adicionar 2.4 g de KOH a 2.4 g de NH20H-HC1 y después se filtró), se disolvió en metanol (20 mL) , se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 26 (22 mg, 0.054 mmoles, 23%) .

:H RMN (600 MHz , DMSO-d6) d 8.30-8.20 (m, 1H) , 7.35-7.25 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.71-7.64 (m, 1H) , 4.11 (t, 2H, J = 9.0 Hz) , 4.04 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.17 (s, 2H) , 2.91 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 1.83 (s, 1H) .

CLEM: 409 (M + H+) para Ci7H2iFN605.

[Ejemplo 27] Preparación del Compuesto 27 El Compuesto 24 (110 mg, 0.26 mmoles) se disolvió en THF (10 mL) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente después de adicionar una solución de L1BH4 2M (0.2 mL, 0.4 mmoles). Después de adicionar una pequeña cantidad de agua, la solución se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 27 (24 mg, 0.063 mmoles, 29%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-di) d 7.54 (dd, 1H, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.90 (s, 1H) , 5.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.87 (m, 1H) , 4.05 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.97 (m, 2H), 3.85 (t, 2H, J = 4.2 Hz) , 3.82-3.6 (m, 3H) , 3.07 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.00 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) .

CLEM: 380 (M + H+) for Ci7H22FN504.

[Ejemplo 28] Preparación del Compuesto 28 XXVIll-a 28 El Compuesto XXVIII-a (0.22 g, 0.49 mmoles) y hidrazina (monohidratada, 1 mL) se disolvieron en metanol (10 mL) , se agitó durante 2 horas a reflujo, se concentró a presión reducida , y se agitó durante 4 horas a reflujo después de adicionar ortoformiato de trimetilo (5 mL) y ácido acético (5 mL) . La solución se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 28 (32 mg, 0.10 mmoles, 20%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.25 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.74 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 3.6 Hz, 2H) , 3.75-3.67 (m, 3H) , 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 337 (M + H+) para C15Hi7FN404.

[Ejemplo 29] Preparación del Compuesto 29 29 El Compuesto 2 (100 mg, 0.27 mmoles) se disolvió in cloroformo (3 mL) y se agitó durante 30 minutos después de adicionar una solución acuosa saturada de NaHC03 (3 mL) y después se adicionó tiofósgeno (0.021 mL) a 0°C. La fase orgánica se separó y se adicionó agua amoniacal (1 mL) . La solución se diluyó con THF (10 mL) y se destiló a presión reducida para remover la cantidad de disolvente hasta la mitad. Después de adicionar, adicionalmente , agua amoniacal (2 mL) , la solución se agitó toda la - noche a temperatura ambiente. La solución se destiló a presión reducida y se trituró con dietil éter para obtener el Compuesto 29 (80 mg, 0.20 mmoles, 74%) como un sólido blanco.

JH RMN (600 MHz , D SO-d6) d 8.27 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.98 (s, 1H) , 7.62 (dd, 1H, , Jl = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.59-7.46 (m, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.16 (s, 1H) , 7.51-6.89 (bs, 2H) , 4.79-4.69 (m, 1H) , 4.37 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 4.13 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 3.79-3.70 (m, 3H) , 3.42 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.38-3.29 (m, 1H) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 395 (M + H+) para Ci6H19FN603S .

[Ejemplo 30] Preparación del Compuesto 30 30 El Compuesto 2 (100 mg, 0.27 mmoles) se disolvió cloroformo (3 mL) , se agitó durante 30 minutes después de adicionar una solución acuosa saturada de aHCOB (3 mL) y después se adicionó tiofósgeno (0.021 mL) a 0°C. La fase orgánica se separó, destiló a presión reducida y se agitó toda la noche a temperatura ambiente después de adicionar metanol (5 mL) . La solución se destiló a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 30 (31 mg, 0.20 mmoles, 74%) como un sólido blanco.

LH RMN (600 MHz, DMSO-d6) d 7.60 (dd, 1H, Ji = 13.2 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.25-7.18 (m, 1H) , 7.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.51 (bs, 1H) , 4.86-4.79 (m, 1H) , 4.64-4.54 (m, 2H), 4.19 (s, 3H) , 4.06 (t, 1H, J =9.0 Hz), 3.88-3.76 (m, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 410 (M + H+) para C17H20 FN5O4 S .

[Ejemplo 31] Preparación del Compuesto 31 31 El Compuesto 31 (26 mg, 0.061 mmoles, 32%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 30, usando etanol en lugar de metanol .

XH RMN (600 MHz, DMSO-d6) d 7.60 (d, J = 12.0 Hz), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.32 (bs, 1H) , 4.88-4.76 (m, 1H) , 4.75-4.64 (m, 2H) , 4.64-4.53 (m, 2H) , 4.06 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.88-3.77 (m, 3H) , 3.74-3.60 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.46 (t, 3H, J = 6.6 Hz) .

CLEM: 424 (M + H+) para C18H22™504S.

[Ejemplo 32] Preparación del Compuesto 32 El Compuesto 32 (23 mg, 0.052 mmoles, 22%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 30, usando etilenglicol en lugar de metanol. 1H RMN (600 MHz , cloroformo-di ) d 7.62 (dd, 1H, Ji = 12.6 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.23-7.19 (m, 1H) , 7.18 (t, 1H, 9.0 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.42 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.96-4.86 (bs, 1H) , 4.86-4.77 (m, 1H), 4.65 (t, 2H, J = 3.6 Hz), 4.59 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.07 (t, 1H, 9.0 Hz), 3.98-3.89 (m, 2H) , 3.88-3.79 (m, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 440 ( + H+) para C18H22F 505S .

[Ejemplo 33] Preparación del Compuesto 33 33 El Compuesto 33 (16 mg, 0.036 inmoles, 35%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 30, usando aminoetanol en lugar de metanol.

LH RMN (600 MHz , DMSO-d6) d 8.28 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.67-7.58 (m, 1H) , 7.43 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.20 (s, 1H) , 4.08 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.78-4.70 (m, 1H) , 4.39 (t, 2H, J = 4.8 Hz) , 4.13 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.81-3.75 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.42 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 439 (M + H+) para Ci8H23F 604S .

[Ejemplo 34] Preparación del Compuesto 34 El Compuesto 2 (50 mg, 0.13 mmoles) se disolvió en etanol (5 mL) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente después de adicionar DIPEA (0.03 mL, 0.2 mmoles), NaF (7 mg, 0.17 mmoles) y ditioacetato de etilo (0.019 mL, 0.16 mmoles). La solución se destiló a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 34 (10 mg, 0.025 mmoles, 19%) como un sólido blanco .

*? RMN (600 MHz, CDC13) d = 7.62 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.25-7.21 (m, 2H) , 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H), 5.93 (br, t, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 4.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.83-3.62 (m, 5H) , 2.81 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 394 (M + H+) para Ci7H2oFN503S .

[Ejemplo 35] Preparación del Compuesto 35 2 35 El Compuesto 35 (35 mg, 0.086 inmoles, 65%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 6, usando carbonildiimidazol y etanol.

:H RMN (600 Hz, CDC13) d = 7.58-7.56 (m, 1H) , 7.19-7.18 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H ), 6.92 (s, 1H) , 6.21 (m, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.33-4.32 (m, 2H) , 4.06-4.03 (m, 1H) , 3.99 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 3H) , 3.71-3.66 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.38 (t, J = 6.3 Hz, 3H) .

CLEM: 407 (M + H+) para C 18H22 FN5O5 .

[Ejemplo 36] Preparación del Compuesto 36 36 9C El Compuesto 36 (14 mg, 0.034 mmoles, 74%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 11, usando ácido pirúvico. 1H RMN (600 MHz, D S0-d6) d 8.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H) 7.61 (dd, Ji = 13.2 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.33 (dd, Jx = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 4.74 (m, 1H), 4.13 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.77-3.72 (m, 3H) , 3.42-3.30 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 406 (M + H+) para C18H20F 5O5.

[Ejemplo 37] Preparación del Compuesto 37 2 37 El Compuesto 37 (13 mg, 0.033 mmoles, 65%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 4, usando cloroacetona .

:H RMN (600 MHz, CDC13) d = 7.52 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, Jx = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H) , 6.09 (br, t, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.85 (t, J =4.8 Hz, 2H), 3.79-3.62 (m, 5H) , 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 392 (M + H+) para Ci8H22FN504.

[Ejemplo 38] Preparación del Compuesto 38 38 El Compuesto 37 (7 mg, 0.018 mmoles) se disolvió en diclorometano (2 mL) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente después de adicionar una solución de LiBH4 2M. Después de adicionar una pequeña cantidad de agua, la solución se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 38 (3.6 mg, 0.009 mmoles, 50%) como un sólido blanco. 1H RMN (600 Hz, CDC13) d = 7.54 (dd, Jx = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, Jx = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H) , 6.09 (br, t, 1H) , 4.79 (m, 1H), 4.04 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.85 (t, J =4.8 Hz, 2H), 3.79-3.62 (m, 5H) , 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 394 (M + H+) para Ci8H2<,FN504.

[Ejemplo 39] Preparación del Compuesto 39 39 9.2 El Compuesto 39 (15 mg, 0.039 mmoles, 74%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 4, usando 3-cloro-2-metilpropeno .

:H RMN (600 MHz, CDC13) d = 7.51 (dd, Jj = 13 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.15-7.09 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.06 (br, t, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.78-3.61 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) .

CLEM: 390 (M + H+) para C19H2<jF 503.

[Ejemplo 40] Preparación del Compuesto 40 El Compuesto 40 (11 mg, 0.027 mmoles, 34%) se obtuvo a partir del Compuesto 2 como en el Ejemplo 4, usando 2, 3-dicloro-l-propeno . 2H RMN (600 MHz, CDC13) d = 7.52 (dd, J: = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.23 (br, t, 1H), 5.49 (s, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.79-3.62 (m, 5H) , 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 410 (M + H+) para Ci8H2iClFN503.

[Ejemplo 41] Preparación del Compuesto 41 El Compuesto 2 (228 mg, 0.68 mmoles) , ciclobutanona (0.076 mL, 1.02 minóles) y NaBH(OAc)3 (187 mg, 0.88 mmoles) se disolvieron en diclorometano (20 mL) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente después de adicionar ácido acético (1 mL) . La solución se diluyó con diclorometano, secuencialmente se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera), se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida para obtener el Compuesto 41 (200 mg, 0.51 mmoles, 75%) como un sólido blanco.

:H RMN (600 MHz , CDCI3) d = 7.51 (dd, Jx = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.15-7.09 (m, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 6.09 (br, t, 1H), 4.79 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.78-3.61 (m, 3H) , 3.41 (m, 1H) , 2.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.21-2.11 (m, 4H) , 2.03 (s, 3H) , 1.81-1.72 (m, 2H) .

CLEM: 390 (M + H+) para C 19H24 FN5O3 .

[Ejemplo 42] Preparación del Compuesto 42 XIII 42 El Compuesto 42 (15 mg, 0.039 mmoles, 79%) se obtuvo a partir del Compuesto XIII como en el Ejemplo 11.

XH RMN (400 MHz, D S0-d6) d = 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.61 (dd, Jx = 14 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J2 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.78 (m, 1H) , 4.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.75-3.47 (m, 7H) .

CLEM: 389 (M + H+) para Ci7H17FN604.

[Ejemplo 43] Preparación del Compuesto 43 El Compuesto XIII (190 mg, 0.6 mmoles) y carbonildiimidazol (143 mg, 0.9 mmoles) se disolvieron en diclorometano (5 mL) y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente después de adicionar trietilamina (0.25 mL, 1.8 mmoles). Después 1/3 de la solución se extrajo por destilación a presión reducida, se disolvió en diclorometano (5 mL) y etanol (10 mL) , y se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua destilada, se secó con sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 43 (23 mg, 0.058 minóles, 29%) .

XH RMN (600 MHz, DMSO-d6) d = 8.38 (s, 1H) , 7.56 (dd, Ji = 14 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.45 (br, t, 1H) , 7.35-7.28 (m, 2H), 7.01 (s, 1H) , 4.69 (m, 1H) , 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.95 (g, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.80-3.3 (m, 7H) , 1.09 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .

CLEM: 394 (M + H+) para C17H20 FN5O5 .

[Ejemplo 44] Preparación del Compuesto 44 El Compuesto XIII (190 mg, 0.6 mmoles) y carbonildiimidazol (143 mg, , 0.9 mmoles) se disolvieron en diclorometano (5 mL) y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente después de adicionar trietilamina (0.25 mL, 1.8 mmoles). Después 1/3 de la solución se extrajo por destilación a presión reducida , se disolvió en THF (5 mL) y etilamina (50 mg) , se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente, y se reflujo durante 2 horas. La solución se lavó con agua destilada, se secó con sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 44 (35 mg, 0.089 mmoles, 45%) . 1U RMN (600 MHz, CDC13) d = 8.53 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 13 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.75 (br, s, 1H) , 5.28 (br, s, 1H) , 4.81 (m, 1H), 4.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.98-3.15 (m, 9H) , 1.08 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .

CLEM: 393 (M + H+) para Ci7H2iFN604.

[Ejemplo 45] Preparación del Compuesto 45 El Compuesto 45 (840 mg, 2.1 mmoles, 95%) se obtuvo a partir del Compuesto XIII como en el Ejemplo 11, usando ácido difluoroacético . 1ti RMN (400 MHz, DMS0-d6) d = 9.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.61 (dd, Jj = 14 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.32 (dd, Jj = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H) , 6.26 (t, J = 53 Hz, 1H) 4.82 (m, 1H) , 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.80-3.53 (m, 5H) .

CLEM: 400 ( + H+) para Ci5H16F3N504. emplo 46] Preparación del Compuesto 46 El Compuesto 46 (750 mg, 1.8 mmoles, 84%) se obtuvo a partir del Compuesto 45 como en el Ejemplo 2.

XH RMN (600 MHz, DMS0-d6) d 9.17-9.30 (m, 1H) , 8.43-8.28 (m, 1H) , 7.67 9dd, 1H, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.44-7.36 (m, 1H) , 6.27 (9t, 1H, J = 53.4 Hz), 4.85-4.80 (m, 1H) , 4.19 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 3.81-3.75 (m, 2H) , 3.38-3.32 (m, 2H) .

CLEM: 372 (M + H+) para Ci5Hi6F3N503.

[Ejemplo 47] Preparación del Compuesto 47 El Compuesto 47 (16 mg, 0.037 mmoles, 25%) se obtuvo a partir del Compuesto 46 como en el Ejemplo 12.

XH RMN (600 MHz, cloroformo-di) d 7.57 (dd, 1H, Jx = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, Jj = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.96-6.90 (m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 5.94 (t, 1H, J = 54.0 Hz) , 4.88-4.83 (m, 1H), 4.12 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.90-3.81 (m, 1H) , 3.80-3.74 (m, 3H) , 3.74-3.66 (m, 1H) , 3.64 (s, 2H) .

CLEM : 430 (M + H+) para Ci7Hi8F-3-N505.

[Ejemplo 48] Preparación del Compuesto 48 El Compuesto 48 (16 mg, 0.04 mmoles, 61%) se obtuvo a partir del Compuesto 46 como en el Ejemplo 6.

½ RMN (600 Hz, cloroformo-di) d 7.48 (dd, 1H, Jx = 13.2 Hz, J2 = 2.4 Hz) , 7.23 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.16-7.08 (m, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 5.94 (t, 1H, J = 54.0 Hz), 4.86-4.82 (m, 1H) , 4.10 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.88-3.84 (m, 1H) , 3.83 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.78-3.73 (m, 1H) , 3.73-3.64 (m, 1H) , 3.02 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.00-2.94 (m, 3H) , 1.23 (t, 2H, 7.2 Hz) .

CLEM: 400 (M + H+) para C17H20F-3-N5O3.

[Ejemplo 49] Preparación del Compuesto 49 46 49 El Compuesto 49 (15 mg, 0.037 inmoles, 57%) se obtuvo a partir del Compuesto 46 como en el Ejemplo 5.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d 7.51 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.16-7.11 (m, 2H), 6.96 (s, 1H) , 6.89 (br, t, 1H), 5.94 (t, J = 54.0 Hz, 1H) , 4.84 (m, 1H) , 4.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89-3.64 (m, 7H) , 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.31 (t, J = 2.4 Hz, 1H) .

CLEM: 410 (M + H+) para Ci8Hi8 -3-N503.

[Ejemplo 50] Preparación del Compuesto 50 El Compuesto 50 (15 mg, 0.037 mmoles, 68%) se obtuvo a partir del Compuesto 46 como en el Ejemplo 7.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d 7.53 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H) , 7.01 (br, t, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 5.94 (t, J = 54.0 Hz, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 4.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.98 (s, 2H) 3.89-3.66 (m, 5H) , 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H) .

CLEM: 411 (M + H+) para ^?17?-3-?603.

[Ejemplo 51] Preparación del Compuesto 51 El Compuesto 51 (155 mg, 0.36 mmoles, 86%) se obtuvo a partir del Compuesto XIII como en el Ejemplo 11, usando ácido dicloroacético . 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d = 8.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 3H) , 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H) .

CLEM: 432 (M + H+) para Ci6H16Cl-2-FN504.

[Ejemplo 52] Preparación del Compuesto 52 XIII 52 El Compuesto 52 (250 mg, 0.6 mmoles, 92%) se obtuvo a partir del Compuesto XIII como en el Ejemplo 11, usando ácido isoxazol.

XH RMN (400 MHz, DM 0-d6) d = 9.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.75 (d, .7 = 1.2 Hz, 1H) 8.42 (s, 1H) , 7.60 (dd, J2 = 14 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.33 (dd, i = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 4.88 (m, 1H) , 4.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.88-3.82 (m, 3H) , 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H) .

CLE : 417 (M + H+) para C13Hi7-FN605.

[Ejemplo 53] Preparación del Compuesto 53 XIII El Compuesto XIII (4.5 g, 14 mmoles) se disolvió en diclorometano (75 mL) y se agitó durante 1 hora después de adicionar solución acuosa saturada de NaHC03 (75 mL) y tiofósgeno (1.1 mL, 14 mmoles) a 0°C. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se destiló a presión reducida , se disolvió en metanol (120 mL) , se agitó toda la noche a reflujo , se concentró a presión reducida , y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 53 (3.18 g, 8.05 mmoles, 58%) como un sólido blanco.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d - 8.55 (s, 1H) , 7.58 (dd, Ji = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.21 (dd, Jj = 9.0 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.71 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.13-4.08 (m, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H), 3.99 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H) .

CLEM: 396 ( + H+) para Ci6H18FN504S .

[Ejemplo 54] Preparación del Compuesto 54 XIII 54 El Compuesto 54 (210 mg, 0.51 mmoles, 65%) se obtuvo a partir del Compuesto XIII como en el Ejemplo 53, usando etanol en lugar de metanol.

?? RMN (600 MHz , CDC13) d = 8.54 (s, 1H), 7.58 (dd, Jx = 14 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H) , 7.21 (dd, = 14 Hz, J2 = 3.8 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.54-4.44 (m, 2H) , 4.09-4.02 (m, 3H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H) .

CLEM: 410 (M + H+) para CnH2oFN50 S.

[Ejemplo 55] Preparación del Compuesto 55 XIII 55 El Compuesto 55 (52 mg, 0.12 mmoles, 52%) se obtuvo a partir del Compuesto XIII como en el Ejemplo 53, usando isopropanol en lugar de metanol.

:H RMN (600 MHz, CDC13) d = 8.55 (s, 1H) , 7.58 (dd, Jj = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J2 = 9.0 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.57 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 5.54 (m, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.12-4.06 (m, 2H) , 4.02 (m, 1H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H) , 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 1.32 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.27 (d, J = 6 Hz, 3H) .

CLEM: 424 (M + H+) para Ci8H22F 504S .

[Ejemplo 56] Preparación del Compuesto 56 XIII 56 El Compuesto 56 (36 mg, 0.088 mmoles, 57%) se obtuvo a partir del Compuesto XIII como en el Ejemplo 53, usando etilamina en lugar de metanol.

:H RMN (600 MHz, CDC13) d = 8.54 (s, 1H) , 7.58 (dd, 1H, Jx = 13.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.20-7.19 (m, 1H) , 7.13 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.88 (s, 1H) , 4.92-4.96 (m, 1H) , 4.10-4.06 (m, 3H), 3.99 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 1.44-1.43 (m,2H), 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz) .

CLEM: 409 (M + H+) para Ci7H2iFN603S .

[Ejemplo 57] Preparación del Compuesto 57 El Compuesto XXVII-b preparado en el Ejemplo 14 de Preparación se sometió a la reacción de Mitsunobu como en el Ejemplo 16. Después, el Compuesto 57 (84 mg, 0.23 mmoles, 31%) se obtuvo como en el Ejemplo 28. 1 R N (600 MHz, CDC13) d= 8.25 (s, 1H) , 7.62 (dd, J2 = 13 Hz, Jz = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 1H) , 7.24 (dd, Ú! = 9 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 6.73 (br, t, 1H) , 4.94 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 4H) , 4.01 (s, 3H) , 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H) .

CLEM: 369 (M + H+) para C15Hi7F 404S .

[Ejemplo 58] Preparación del Compuesto 58 El Compuesto 53 (400 mg, 1.01 mmoles) se disolvió en metanol (20 mL) , se agitó durante 2 horas con un globo de hidrógeno, después de adicionar una solución en dioxano de HCl 4N (2 mL) y 10% de Pd/C (50 mg) , se filtró sobre celita, y se destiló a presión reducida para obtener cuantitativamente el Compuesto 58 como un sólido blanco.

XH RMN (600 MHz , CDC13) d= 7.51 (dd, J1 = 14 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H) , 7.16-7.10 (m, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 6.78 (br, t, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.10-3.98 (m, 6H) , 3.88-3.81 (m, 3H) , 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H) .

CLEM: 368 (M + H+) para Ci5H18FN50jS .

[Ejemplo 59] Preparación del Compuesto 59 El Compuesto 58 (150 mg, 0.41 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas después de adicionar DIPEA (0.14 mL, 0.82 mmoles) y acetoxicloruro de acetilo (0.066 mL, 0.61 mmoles) a 0°C. La solución se destiló a presión reducida y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 59 (31 mg, 0.066 mmoles, 16%) como un sólido blanco.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d 7.58 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 6.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H) , 4.96 (m, 1H) , 4.10-3.89 (m, 9H) , 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.20 (s, 3H) .

CLEM: 468 (M + H+) para C 19H22 F 5O6S .

[Ejemplo 60] Preparación del Compuesto 60 58 60 El Compuesto 58 (0.013 mg, 0.035 inmoles) se disolvió en DMF (2 mL) , se agitó toda la noche a temperatura ambiente después de adicionar DIPEA (0.01 mL, 0.07 mmoles) y yodometano (0.003 mL, 0.035 mmoles), y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 60 (3.1 mg, 0.0081 mmoles, 23%) como un sólido blanco.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d = 7.52 (dd, Jj = 14 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J2 = 9 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H) , 6.76 (br, t, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 4.10-3.85 (m, 7H) , 3.82 (t, J2 = 4.8 Hz, 2H) , 2.99 (t, J2 = 4.8 Hz, 2H) , 2.79 (s, 3H) .

CLEM: 382 (M + H+) para C16H2oFN503S .

[Ejemplo 61] Preparación del Compuesto 61 El Compuesto 61 (15 mg, 0.038 mmoles, 45%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 60, usando yodoetano en lugar de yodometano.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d= 7.51 (dd, Ji = 14 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H) , 7.15 (dd, i = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H), 6.77 (br, t, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.11-4.02 (m, 3H) , 4.01 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, 1H) , 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.98-2.94 (m, 2H) , 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

CLEM: 396 (M + H+) para C 17H22 N5O3 S .

[Ejemplo 62] Preparación del Compuesto 62 58 62 El Compuesto 62 (15 mg, 0.037 mmoles, 67%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 60, usando bromuro de alilo en lugar de yodometano. 2H RMN (600 MHz, cloroformo-di ) d 7.51 (dd, 1H, x = 13.2 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.15 (dd, 1H, Jx = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.11 (t, 1H, 8.4 Hz) , 6.92 (s, 1H) , 6.68 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.08-5.96 (m, 1H) , 5.29 (dd, 1H, Jx = 10.2 Hz, J2 = 1.8 Hz), 5.24 (dd, 1H, Jx = 10.2 Hz, J2 = 1.8 Hz), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H) , 4.02-3.98 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.86 (dd, 1H, Ji = 9.6 Hz, J2 = 7.2 Hz) , 3.82 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.00 (t, 2H, J = 4.8 Hz) .

CLEM: 408 (M + H+) para C18H22 5O3 S .

[Ejemplo 63] Preparación del Compuesto 63 58 63 El Compuesto 63 (36 mg, 0.089 mmoles, 68%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 60, usando bromuro de propargilo en lugar de yodometano. lH RMN (600 MHz, cloroformo-di) d 7.53 (dd, 1H, Jx = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, Jx = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.13 (t, 1H, 8.4 Hz), 6.96 (s, 1H) , 6.69 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.98-4.90 (m, 1H) , 4.14-3.98 (m, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.90-3.82 (m, 1H) , 3.85 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.83 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.31 (t, 1H, J = 2.4 Hz) .

CLEM: 406 (M + H+) para C 18H20 FN5O3S .

[Ejemplo 64] Preparación del Compuesto 64 58 64 El Compuesto 64 (16 mg, 0.038 moles, 74%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 60, usando l-bromo-2-butino en lugar de yodometano. 1 RMN (600 MHz, CDC13) d 7.52 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.12 (t, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 4.13-3.75 (m, 11H) , 3.12 (t, J =5.4 Hz, 2H) , 1.87 (t, J = 2. Hz, 3H) .

CLEM: 420 (M + H+) para C 19H22 FN5O3 S .

[Ejemplo 65] Preparación del Compuesto 65 58 65 El Compuesto 65 (22 mg, 0.054 mmoles, 64%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 60, usando bromoacetonit rilo en lugar de yodometano. 2H RMN (600 MHz, CDCI3) d 7.56 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.14 (t, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H) , 6.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.95 (m, 1H), 4.12-3.86 (m, 11H) , 3.15 (t, J =5.4 Hz, 2H) .

CLEM: 407 (M + H+) para Ci7Hi9FN603S .

[Ejemplo 66] Preparación del Compuesto 58 66 El Compuesto 66 (15 mg, 0.034 mmoles, 54%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 60, usando 2 , 3-dicloropropeno en lugar de yodometano.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d 7.52 (dd, Jx = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, Jx = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.11 (t, 8.4 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H), 6.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 4.12-3.84 (m, 9H) , 3.72 (s, 2H) , 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 2H) .

CLE : 442 (M + H+) para Ci8H21Cl FN5O3S .

[Ejemplo 67] Preparación del Compuesto 67 El Compuesto 67 (18 mg, 0.043 mmoles, 84%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 41, usando ciclopropancarboxaldehido .

XH RMN (600 MHz, CDC13) d 7.51 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.18 (dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.11 (t, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.12-3.83 (m, 9H) , 3.13 (t, J =4.8 Hz, 2H) , 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.57 (m, 2H) , 0.21 (m, 2H) .

CLEM: 422 (M + H+) para C19H24 F 5O3S .

[Ejemplo 68] Preparación del Compuesto 68 El Compuesto 68 (19 mg, 0.045 mmoles, 76%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 41, usando ciclobutanona . 1H RMN (600 MHz , CDCI3) d 7.51 (dd, J± = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.16-7.09 (m, 2H), 6.95 (s, 1H) , 6.64 (br, t, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 4.11-3.98 (m, 6H) , 3.87 (m, 1H) , 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.42 (m, 1H) , 2.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.23-2.12 (m, 4H) , 1.81-1.73 (m, 2H) .

CLEM: 422 (M + H+) para C19H24 FN5O3S .

[Ejemplo 69] Preparación del Compuesto 69 El Compuesto 69 (24 mg, 0.053 mmoles, 47%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 60, usando bromoacetato de etilo en lugar de yodometano.

LH RMN (600 MHz, cloroformo-di ) d 7.52 (dd, 1H, Jx = 13.2 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.11 (t, 1H, 8.4 Hz), 6.91 (s, 1H) , 6.83 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.98-4.90 (m, 1H) , 4.26-4.21 (m, 2H) , 4.13-3.97 (m, 3H) , 4.01 (s, 3H), 3.85 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.24 (t, 2H, J = 4.8 Hz) , 1.03 (t, 3H, J =7.2 Hz) .

CLEM: 454 (M + H+) para Ci9H24FN505S .

[Ejemplo 70] Preparación del Compuesto 70 69 70 El Compuesto 69 (17 mg, 0.037 mmoles) se disolvió en THF (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después de adicionar una solución de LiBH4 2M (1 mL) . Después de adicionar una pequeña cantidad de agua, la solución se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 70 (6.5 mg, 0.016 mmoles, 43%) como un sólido blanco .

XH RMN (600 MHz , cloroformo-di ) d 7.53 (dd, 1H, Jx = 13.2 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.17 (dd, 1H, J± = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.12 (t, 1H, 9.0 Hz), 6.90 (s, 1H) , 6.73 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.98-4.90 (m, 1H) , 4.18-4.04 (m, 2H) , 4.04-3.98 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H), 3.96 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.87 (dd, 1H, Ji = 9.0 Hz, J2 = 7.2 Hz), 3.84 (t, 2H,J = 4.8 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 4.8 Hz).

CLEM: 412 (M + H+) para C 17H22 F 5O4 S .

[Ejemplo 71] Preparación del Compuesto 71 El Compuesto 71 (84 mg, 0.19 mmoles, 76%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 60, usando acetato de bromoetilo en lugar de yodometano.

:H R N (600 MHz, CDC13) d 7.51 (dd, Jx = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H) , 6.91-6.89 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H) 4.13-3.86 (m, 7H) , 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.10 (s, 3H) .

CLEM: 454 (M + H+) para Ci9H24FN505S .

[Ejemplo 72] Preparación del Compuesto 72 58 72 El Compuesto 72 (54 mg, 0.12 mmoles, 61%) se obtuvo a partir del Compuesto 58 como en el Ejemplo 53. 1 RMN (600 MHz , D SO-d6) d = 9.56 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.62 (dd, Jj = 14 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.43 (t, J =9 Hz, 1H), 7.34 (dd, = 9 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 4.92 (m, 1H), 4.41 (br, t, 2H) , 4.17 (t, Jj = 9 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 3.85-3.76 (m, 5H) .

CLEM: 442 (M + H+) para Ci7H2oFN504S2 · [Ejemplo 73] Preparación del Compuesto 73 XIII 73 El Compuesto XIII (223 mg, 0.69 mmoles) y NaF (38 mg, 1.3 equivalentes) se disdlvieron en etanol (10 mL) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente, después de adicionar ditioacetato de etilo (0.1 mL, 1.2 equivalentes) . Después de la destilación a presión reducida, la mezcla se disolvió in acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 73 (220 mg, 0.58 mmoles, 84%) como un sólido blanco.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d= 8.52 (s, 1H) 7.91 (br, t, 1H), 7.56 (dd, Jj = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 4.28-4.24 (m, 1H) , .12- .07 (m 2H) , 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.86-3.84 (m, 1H) , 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.58 (s, 3H) .

CLEM: 380 (M + H+) para Ci6Hi8-FN503S.

[Ejemplo 74] Preparación del Compuesto 74 El Compuesto 73 (220 mg, 0.58 mmoles) se disolvió en metanol (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después de adicionar una solución con dioxano de HC1 4 M (1 mL) , y se concentró á presión reducida para obtener cuantitativamente el Compuesto 74 (240 mg) en forma de la sal clorhidrato .

XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d= 10.5 (br, t, 1H) , 7.70 (d, J = 14 Hz, 1H) , 7.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.94-3.78 (m, 5H) , 3.62 (br, t, 2H) , 2.45 (s, 3H) .

CLEM: 352 (M + H+) para C15H18-FN5O2S .

[Ejemplo 75] Preparación del Compuesto 75 El Compuesto 75 (35 mg, 0.090 mmoles, 42%) se obtuvo a partir del Compuesto 74 como en el Ejemplo 7.

XH RMN (600 MHz , CDC13) d= 7.74 (br, t, 1H) , 7.55 (dd, Ji = 14 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H) , 7.18-7.12 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.32 (m, 1H) , 4.12-4.04 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 3H), 3.15 (t, J = 4. Hz, 2H) , 2.98-2.94 (m, 2H) , 1.24 (t, J = 4.2 Hz, 2H) , 2.61 (s, 3H) .

CLEM: 391 (M + H+) para Ci7Hi9-FN602S .

[Ejemplo 76] Preparación del Compuesto 76 74 76 El Compuesto 76 (35 mg, 0.086 mmoles, 36%) se obtuvo a partir del Compuesto 74 como en el Ejemplo 12.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d= 7.80 (m, 1H) , 7.56 (dd, Ji = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.19-7.17 (m, 1H) , 7.13-7.10 (m, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H) , 4.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 4.29-4.25 (m, 1H) , 4.10-4.07 (m, 2H), 4.05 (t, J =4.8 Hz, 2H) , 3.86-3.83 (m, 1H) , 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.27 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 2.58 (s, 3H) .

CLEM: 410 (M + H+) para Ci7H2oFN504S .

[Ejemplo 77] Preparación del Compuesto 77 El Compuesto 77 (350 mg, 0.84 mmoles, 79%) se obtuvo al hacer reaccionar el Compuesto XIII con Ph2CHCH2CH20C ( S ) CHF2 toda la noche a temperatura ambiente como en el Bioorg. Med. Che . Lett. 2006, 16, 3475-3478.

XH RMN (400 MHz , CDC13) d= 8.55 (s, 1H) , 8.48 (br, t, 1H) , 7.56 (dd, = 14 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.20 (dd, Jj = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.22 (t, J = 56 Hz, 1H) , 5.03 (m, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H) , 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.82-3.73 (m, 3H) .

*CLEM: 416 (M + H+) para C16Hi6F3 503S .

[Ejemplo 78] Preparación del Compuesto 78 El Compuesto 77 se hizo reaccionar como en el Ejemplo 74. Después, El Compuesto 78 (26 mg, 0.061 mmoles, 35%) se obtuvo como en el Ejemplo 5.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d= 8.65 (br, t, 1H), 7.49 (dd, Jj = 14 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.13 (m, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 6.22 (t, J = 56 Hz, 1H) , 5.03 (m, 1H), 4.34 (m, 1H) , 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H) , 3.86-3.78 (m, 5H), 3.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H).

CLEM: 426 (M + H+) para C 18H18 F3N5O2S .

[Ejemplo 79] Preparación del Compuesto 79 El Compuesto VI preparado en el Ejemplo 6 de Preparación se hizo reaccionar como en el Ejemplo 12 de Preparación, usando hidroxiisoxazol en lugar de boc-aminoisoxazol . Después, El Compuesto 79 (53 mg, 0.14 mmoles, 28%) se obtuvo como en el Ejemplo 10 de Preparación.

XH RMN (400 MHz, D SO-d6) d= 8.71 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H), 7.65 (dd, Ji = 14 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.41-7.37 (m, 2H), 7.07 (s, 1H) , 6.39 (d, J = 2 Hz, 1H) , 5.10 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.49 (m, 1H) , 4.21 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.93 (m, 1H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H) .

CLEM : 390 (M + H+) para C17Hi6-F 505.

[Ejemplo 80] Preparación del Compuesto 80 El Compuesto VI se hizo reaccionar como en el Ejemplo 12 de Preparación, usando boc-aminotiazol en lugar de boc-aminoisoxazol . Después, El Compuesto 80 (26 mg, 0.064 mmoles, 16%) se obtuvo como en el Ejemplo 10 de Preparación.

XH RMN (400 MHz, CDC13) d= 8.55 (s, 1H) , 7.57 (dd, Jj = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J2 = 9.0 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H) , 7.13-7.08 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.34 (br, s, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92-3.79 (m, 3H) , 3.73 (t, J 5.4 Hz, 2H) .

CLEM: 405 (M + H+) para Ci7Hi7-FN603S .

[Ejemplo 81] Preparación del Compuesto 81 El Compuesto 81 (35 mg, 0.094 minóles, 25%) se obtuvo a partir del Compuesto XIX como en el Ejemplo 10 de Preparación.

JH RMN (400 MHz, CDC13) d= 8.49 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H), 7.41 (dd, Jx = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.08-7.04 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 1 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 5.06 (m, 1H) , 4.78 (d, J = 4 Hz, 2H) , 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.94-3.64 (m, 7H) .

CLEM: 374 (M + H+) para Ci6Hi6-FN703.

[Ejemplo 82] Preparación del Compuesto 82 81 82 El Compuesto 82 (84 mg, 0.24 mmoles, 73%) se obtuvo a partir del Compuesto 81 como en el Ejemplo 2.

XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d= 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H) , 7.35 (dd, Jx = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.08-7.04 (m, 2H) , 5.18 (m, 1H), 4.85 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 3.78 (br, t, 2H) , 3.35 (br, t, 2H) .

CLEM: 346 (M + H+) para Ci5H16-FN702.

[Ejemplo 83] Preparación del Compuesto 83 83 El Compuesto 82 (62 mg, 0.16 mmoles) se disolvió en metanol (5 mL) y se hizo reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente con un globo de hidrógeno, después de adicionar una solución con dioxano de HCI 4 M (0.1 mL) , formalin (0.2 mL) y Pd/C (6 mg) . La solución se filtró sobre celita, agua destilada (10 mL) , se neutralizó, se extrajo con diclororaetano , se secó con sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida para obtener El Compuesto 83 (34 mg, 0.086 mmoles , 54 % ) .

XH RMN (400 MHz, CDC13) d = 7.78 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H), 7.39-7.00 (m, 3H) , 6.88 (s, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 4.80 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.95 (ra, 1H) , 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.98 (t, J = 4.6 Hz, 2H) 2.79 (s, 3H) .

CLEM: 360 (M + H+) para Ci5H18-FN702.

[Ejemplo 84] Preparación del Compuesto 84 82 El Compuesto 84 (26 mg, 0.068 mmoles, 74%) se obtuvo a partir del Compuesto 82 como en el Ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d = 7.79 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H), 7.39-7.03 (m, 3H) , 6.94 (s, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 4.80 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.95 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H) , 3.12 (br, t, 2H) , 2.34 (s, 1H) .

CLE : 384 (M + H+) para Ci8Hi8-F 702.

[Ejemplo 85] Preparación del Compuesto 85 XV 85 El Compuesto 85 (81 mg, 0.21 mmoles, 31%) se obtuvo a partir del Compuesto XV como en el Ejemplo 10 de Preparación .

XH RMN (400 MHz, CDC13) d= 8.49 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.54 (dd, Jj = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (dd, Jj = 9.0 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H), 5.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.94 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.87-3.57 (m, 5H) .

CLEM: 389 (M + H+) para Ci7Hn-FN604.

[Ejemplo 86] Preparación del Compuesto 86 85 86 El Compuesto 86 (35 mg, 0.097 mmoles, 71%) se obtuvo a partir del Compuesto 85 como en el Ejemplo 2. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d = 8.40 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) ,. 7.70 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89-3.36 (m, 7H) .

CLEM : 361 (M + H+) para Ci6Hi7-FN603.

[Ejemplo 87] Preparación del Compuesto 87 86 87 El Compuesto 87 (15 mg, 0.036 mmoles, 35%) se obtuvo a partir del Compuesto 86 como en el Ejemplo 12. lH RMN (600 Hz, DMSO-d6) d= 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, Ü! = 14 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.38-7.33 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (t, J = 6 Hz, 1H) , 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 4.91-4.87 (m, 1H) , 4.54-4.52 (m, 1H) , 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18-4.15 (m, 1H) , 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.83-3.80 (m, 1H) , 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.46-3.43 (m, 2H) .

CLEM: 419 (M + H+) para Ci8H19-FN605.

[Ejemplo 88] Preparación del Compuesto 88 El Compuesto 88 (210 mg, 0.46 mmoles, 42%) se obtuvo a partir del Compuesto 86 como en el Ejemplo 59.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d = 8.07 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.58 (dd, 1H, Jx = 13.2 Hz, J2 = 3.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, Ji = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.82 (s, 1H), 5.88 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 5.08 (s, 2H) , 4.96-5.00 (m, 1H), 4.40 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.09 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.77-3.78 (m, 1H) , 3.74-3.76 (m, 1H) , 3.66-3.62 (m, 1H) .

CLEM: 461 (M + H+) para C2oH2i-FN606.

[Ejemplo 89] Preparación del Compuesto 89 El Compuesto 89 (36 mg, 0.096 moles, 68%) se obtuvo a partir del Compuesto 86 como en el Ejemplo 3.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.15 (dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.09 (t, 8.4 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 5.87 (d, J = 1.2 Hz 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.42 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.87-3.60 (m, 5H) , 2.98 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.79 (s, 3H) .

CLEM: 375 (M + H+) para C17Hi9-FN603.

[Ejemplo 90] Preparación del Compuesto 90 86 90 El Compuesto 90 (15 mg, 0.039 mmoles, 45%) se obtuvo a partir del Compuesto 86 como en el Ejemplo 6.

XH RMN (400 MHz, CDC13) d= 8.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.51 (dd, 1H, Ji = 13.6 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, Ji = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.91 (s, 1H) , 5.87 (dd, 1H, J = 1.6 Hz) , 4.99-4.93 (m, 1H) , 4.40 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.07 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.86-3.81 (m, 3H) , 3.78-3.72 (m, 1H), 3.64 (t, 1H, J =3.2 Hz), 3.62-3.58 (m, 1H) , 3.01 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 7.07 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz) .

CLEM : 389 (M + H+) para Ci8H2i- FN503.

[Ejemplo 91] Preparación del Compuesto 91 86 91 El Compuesto 91 (25 mg, 0.063 mmoles, 64%) se obtuvo a partir del Compuesto 86 como en el Ejemplo 5. lH RMN (600 MHz, CDC13) d 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.53 (dd, Jj. = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J± = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.11 (t, 8.4 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 5.87 (d, J = 1.8 Hz 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.35 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.87-3.60 (m, 7H) , 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 2.4 Hz, 1H) .

CLEM: 399 (M + H+) para Ci9Hi9-FN603. mplo 92] Preparación del Compuesto 92 El Compuesto 92 (240 mg, 0.75 tnmoles, 32%) se obtuvo a partir del Compuesto XXIII como en el Ejemplo 10 de Preparación .

*H RMN (600 MHz , CDC13) d= 8.55 (s, 1H), 7.61 (dd, Ji = 13 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.25 (dd, Jt = 9.0 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.79 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 5H) , 3.79-3.73 (m, 3H) , 2.58 (br, s, 1H) .

CLEM: 323 (M + H+) para Ci4H15- FN404.

[Ejemplo 93] Preparación del Compuesto 93 El Compuesto 93 (190 mg, 0.65 mmoles, 74%) se obtuvo a partir del Compuesto 92 como en el Ejemplo 2. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d= 7.73 (dd, J2 = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 9 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J2 = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H) , 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.70-3.55 (m, 2H) , 3.36 (t , J = 4.8 Hz, 2H) .

CLEM: 295 (M + H+) para C13H15-FN4O3.

[Ejemplo 94] Preparación del Compuesto 94 93 94 El Compuesto 93 (150 mg, 0.51 mmoles) se disolvió en metanol (5 mL) , formaldehido (solución acuosa al 37%, 0.21 mL, 2.55 mmoles) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente después de adicionar ácido acético (0.03 mL, 0.51 mmoles) y NaBH3CN (48 mg, 0.77 mmoles) . La solución se destiló a presión reducida, se disolvió en diclorometano (100 mL) , secuencialmente se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera), se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida, y se separó por cromatografía en columna para obtener el Compuesto 94 (71 mg, 0.23 mmoles, 45%) .

XH RMN (600 MHz, DMS0-d6) d= 7.59 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 5.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 4.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.82 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69-3.54 4.8 Hz, 2H) , 2.61 (s, 3H) .

CLEM: 309 (M + H+) para C1 Hn-FN403. emplo 95] Preparación del Compuesto 95 95 El Compuesto 95 (300 mg, 0.86 mmoles) se obtuvo a partir del 4-fluoronitrobenceno de acuerdo con el Esquema 6, como en la síntesis del Compuesto 1.

XH RMN (600 MHz , CDC13) d= 8.56 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (m, 2H) , 6.00 (br, t, 1H) , 4.79 (m, 1H), 4.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.81 (m, 1H) , 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.72-3.61 (ra, 2H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 346 (M + H+) para Ci6H19N504.

[Ejemplo 96] Preparación del Compuesto 96 El Compuesto 96 (42 mg, 0.13 mmoles, 48%) se obtuvo a partir del Compuesto 95 como en el Ejemplo 3.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d= 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.93 (br, t, 1H) , 4.77 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79-3.58 (m, 3H) , 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) .

CLEM: 332 (M + H+) para C16H21 5O3.

[Ejemplo 97] Preparación del Compuesto 97 El Compuesto 97 (540 mg, 1.4 mmoles) se obtuvo a partir del 4 -fluoronitrobenceno de acuerdo con el Esquema 6, como en la síntesis del Compuesto 53. 1H RMN (600 MHz, CDC13) d = 8.56 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.69 (br, t, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 3H) , 4.04-3.99 (m, 5H), 3.90 (m, 1H) , 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H) .

CLEM: 378 (M + H+) para C16H19N504S.

[Ejemplo 98] Preparación del Compuesto 98 98 El Compuesto 98 (160 mg, 0.44 mmoles, 62%) se obtuvo a partir del Compuesto 97 como en el Ejemplo 60.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d= 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.69 (br, t, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 4.13-4.08 (m, 2H) , 4.01-3.95 (m, 4H) , 3.86 (m, 1H) , 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.01 (t, J =4.8 Hz, 2H) , 2.80 (s, 3H) .

CLEM: 364 (M + H+) para C16H21N503S .

[Ejemplo 99] Preparación del Compuesto 99 99 El Compuesto 99 (340 mg, 0.96 mmoles) se obtuvo a partir del 4 -fluoronitrobenceno de acuerdo con el Esquema 6, como en la síntesis del Compuesto 81.

? RMN (600 MHz, CDC13) d= 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.08 (m, 1H) , 4.81 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.17, (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.00-3.97 (m, 4H) , 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H) .

CLEM: 356 (M + H+) para ^??7- 703.

[Ejemplo 100] Preparación del Compuesto 100 El Compuesto 100 (280 mg, 0.76 mmoles) se obtuvo a partir del 4-fluoronitrobenceno de acuerdo con el Esquema 6, como en la síntesis del Compuesto 85. 1H RMN (600 Hz, CDC13) d= 8.55 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H) , 7.06 (d, J = 9 Hz, 2H) , 5.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 3.75-3.72 (m, 3H) , 3.62 (m, 1H) .

CLEM: 371 (M + H+) para Ci7H18-N604.

[Ejemplo 101] Preparación del Compuesto 101 El Compuesto 101 (37 mg, 0.10 mmoles, 68%) se obtuvo a partir del Compuesto 100 como en el Ejemplo 89.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d= 8.07 (s, 1H), 7.48 (d, J - 9 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.01 (d, J = 9 Hz, 2H) , 5.87 (s, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.40 (br, t, J = 6 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.89 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 2H) , 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.80 (s, 3H) .

CLE : 357 (M + H+) para Ci7H2o-N503.

[Ejemplo 102] Preparación del Compuesto 102 El Compuesto 102 (24 mg, 0.069 mmoles, 37%) se obtuvo a partir del Compuesto XXVII-c, el cual fue preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno de acuerdo con el Esquema 6 como en el Ejemplo 14 de Preparación, como en el Ejemplo 57.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d= 7.56 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.67 (br, t, 1H) , 4.93 (m, 1H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.13-4.07 (m, 3H) , 4.01 (s, 3H), 3.88 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H) .

CLE : 351 (M + H+) para Ci5H18-N404S .

[Ejemplo 103] Preparación del Compuesto 103 103 El Compuesto 103 (350 mg, 0.90 mmoles) se obtuvo a partir del 3 , 4 , 5-trifluoronitrobenceno de acuerdo con el Esquema 6, como en la síntesis del Compuesto 81.

XH RMN (600 MHz, CDC13) d= 8.54 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H), 6.69 (s, 1H) , 5.11 (m, 1H) , 4.81 (d, J = 4 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.02-3.98 (m, 3H) , 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H) .

CLEM: 392 (M + H+) para Ci6H15- F2N703.

[Ejemplo 104] Preparación del Compuesto 104 103 104 El Compuesto 104 (23 mg, 0.061 mmoles, 62%) se obtuvo a partir del Compuesto 103 como en el Ejemplo 83.

XH RMN (400 MHz, CDC13) d= 7.79 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 5.11 (m, 1H) , 4.81 (d, J = 4 Hz, 2H) , 4.16 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.95 (m, 1H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H).

CLEM: 378 (M + H+) para C16Hi7-F2N702.

[Ejemplo 105] Preparación del Compuesto 105 105 El Compuesto 105 (640 mg, 1.6 mmoles) se obtuvo a partir del 3 , 4 , 5-trifluoronitrobenceno de acuerdo con el Esquema 6, como en la síntesis del Compuesto 85.

XH RMN (400 MHz, CDC13) d = 8.54 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 5.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.99 (m, 1H) , 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.08 (t, J = 9 Hz, 1H) , 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90-3.73 (m, 2H) , 3.69-3.62 (m, 3H) .

CLEM: 407 (M + H+) para Ci7H16-F2N604.

[Ejemplo 106] Preparación del Compuesto 106 El Compuesto 106 (24 mg, 0.061 mmoles, 74%) se obtuvo a partir del Compuesto 105 como en el Ejemplo 89.

XH RMN (400 MHz, CD.C13) d= 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H), 5.90 (d, J =1.6 Hz, 1H) , 4.99 (m, 1H) , 4.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.89-3.61 (m, 5H) , 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H) .

CLEM: 393 (M + H+) para Ci7H18-F2N603.

[Ejemplo 1 de Evaluación] Medición de la actividad antibacterial in vitro Con el objetivo de evaluar la actividad antibacterial de los derivados de oxazolidinona sintetizados en los Ejemplos 1 hasta 106, la prueba de actividad in vitro se llevó a cabo como se detalla a continuación.

La actividad antibacterial in vitro de los derivados de oxazolidinona de los Ejemplos 1 hasta 106 se evaluó por el método de microdilucion de caldo de cultivo, al compararse con el crecimiento bacterial en el grupo control no tratado. Se midió la concentración inhibitoria mínima de un antibiótico, a la cual se puede inhibir hasta 90% el crecimiento de bacterias (MIC90, µ/mL) . La medición de MIC90 se realizó de acuerdo con el método de microdilucion de caldo de cultivo basado en el documento CLSI [Clinical y Laboratory Standards Institute Document . (2000) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically - 5a Edición: M7-A5. CLSI, Villanova, PA] . 1) La actividad antibacterial para las bacterias evaluadas se midió contra 14 especies bacterianas que incluyen Staphylococcus aureus (MSSA) susceptible a la meticilina, Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a meticilina , Enterococcus (VRE) resistente a vancomicina , Enterococcus faecalis (LVRE) resistente a linezolid y vancomicina, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis (S. aureus, S. aureus™, S. epidermidis , S. epidermidism , E. faecalis, E. faecalisVanh, E. faecalisVanA LR, E. faeciurc? 1", E. faecium, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis) . El resultado de MIC90 contra las dos bacterias más importantes, MRSA y LVRE se proporciona en la Tabla 1. 2) Preparación del compuesto de prueba Los compuestos de prueba (Compuestos 1 a 106, es decir, los derivados de oxazolidinona sintetizados en los Ejemplos 1 a 106) se disolvieron en DMSO a la concentración de 10240 g/mL y se sometieron a una dilución serial doble con DMSO. Los compuestos de prueba en la solución de DMSO se diluyeron adicionalmente 20 veces con agua destilada estéril. La concentración final del compuesto de prueba en las incubaciones antibacteriales fue desde 0.0625 hasta 128 pg/mL. La concentración final de DMSO, el cual se usó como un excipiente, fue de 2.5% (v/v) . El linezolid (Fórmula Química B) se usó como un compuesto de comparación. Los resultados de la actividad antibacterial de los compuestos de prueba se resumen en la Tabla 1.

[Fórmula Química B] [Tabla 1] Actividad antibacterial (MICgo, ug/mL) de los compuestos representados por la Formula Química 1 Cpd MRSA1 LVRE2 Cpd MRSA LVRE Cpd MRSA LVRE Linezolid 2 32 36 2 8 72 0.5 2 1 1 8 37 2 8 73 0.0625 2 2 2 16 38 4 8 74 0.25 2 3 2 8 39 2 8 75 0.25 2 4 1 8 40 2 8 76 0.5 2 5 1 8 41 2 4 77 0.5 4 6 2 8 42 8 32 78 0.5 4 7 1 8 43 2 32 79 8 > 64 8 4 16 44 8 64 80 2 16 9 0.5 8 45 1 4 81 1 16 10 4 32 46 2 16 82 2 32 11 1 8 47 2 8 83 1 15 12 2 8 48 4 16 84 0.5 16 13 4 16 49 1 8 85 0.5 16 14 2 8 50 2 16 86 0.5 8 15 4 8 51 1 4 87 0.5 8 16 128 > 128 52 2 16 88 0.5 8 17 1 8 53 0.5 8 89 0.5 8 18 4 16 54 0.5 4 90 2 8 19 0.5 2 8 91 0.5 8 4 55 20 16 64 56 4 8 92 1 64 21 2 4 57 0.25 2 93 1 32 22 16 128 58 0.25 4 94 1 64 23 32 64 59 0.5 2 95 1 16 24 2 16 60 0.25 2 96 2 16 25 4 32 61 0.5 4 97 0.5 8 26 16 64 62 0.0625 2 98 1 16 27 4 64 63 0.5 4 99 2 32 28 2 16 64 2 8 100 0.5 32 29 0.5 4 65 0.5 4 101 1 32 30 1 4 66 0.5 4 102 0.25 4 31 1 8 67 0.5 4 103 0.25 16 32 8 32 68 0.25 2 104 2 32 33 2 8 69 2 8 105 0.5 16 34 0.5 4 70 1 4 106 0.5 16 35 2 8 71 0.5 4 1- Staphylococcus aureus resistente a meticilina 2- Enterococcus faecalis resistente a linezolid y vancomicina Como se ilustra en la Tabla 1, los derivados de oxazolidinona de la presente invención mostraron actividad antibacterial potente contra algunas bacterias gram-positivas resistentes a los antibióticos existentes, tal como Staphylococcus aureus resistente a meticilina y Enterococcus faecalis resistentes a vancomicina, a mucho más bajas concentraciones cuando se comparan con el linezolid compuesto de comparación. Aunque en la Tabla 1 no se ilustra, también fueron efectivos contra varias bacterias gram-positivas y algunos de ellos fueron efectivos contra bacterias gram-negativas, tal como Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis . Especialmente, debido a que muestran excelente actividad antibacterial contra Enterococcus faecalis resistentes a linezolid, pueden ser usado de manera útil contra bacterias resistentes a linezolid, los cuales son propagados hoy en dia .

Por consiguiente, se aprecia que los derivados de oxazolidinona de la presente invención pueden emplearse como antibióticos que tienen un amplio espectro antibacterial contra bacterias gram-positivas.

[Ejemplo 2 de Prueba] Medición de la solubilidad en agua Se midieron las solubilidades en agua de los metansulfonatos (MSA) de los compuestos representativos entre los derivados de oxazolidinona de Fórmula Química 1. El lizenolid de Fórmula Química B se usó como un material de referencia. Los resultados se reportan en la Tabla 2.

La medición de solubilidad se hizo por medio de 1H-RMN, de acuerdo con el siguiente método. Primero, se adicionó un metansulfonato (100 mg) del compuesto a 0.5 mL de D2O. Después de preparar una solución saturada, por medio de agitación vigorosa durante 30 minutos, la solución se filtró y se tomaron de la misma 0.3 mL. Una solución del compuesto de referencia (0.3 mL) (en este ejemplo de prueba, se usó DMSO diluido con D20) con una concentración exactamente conocida se adicionó a la misma. A partir del espectro de 1H-R N de la solución, se calculó la relación de integrales del pico de la muestra respecto al pico de la referencia (DMSO) . Debido a que la concentración de la solución de referencia es conocida, los moles de la muestra pueden calcularse a partir de la relación de integrales. Después, se calculó la solubilidad de la muestra.

[Tabla 2] Solubilidad de metansulfonato en agua Como se ilustra en la tabla, las solubilidades de los compuestos representados por la Fórmula Química 1 en agua son mayores a 10%, debido a que pueden prepararse como sales. En contraste, la solubilidad del linezolid en agua es solamente 0.3%. Es decir, las solubilidades de los compuestos de la presente invención en agua son hasta 50 veces más grandes que la de linezolid. Esta ventaja permite el desarrollo de los compuestos de la presente invención como antibióticos que pueden ser administrados oralmente o intravenosamente como bolus, lo que no es factible con linezolid. Además, debido a que son efectivos contra bacterias resistentes a linezolid, asi como MRSA y VRE, pueden ser desarrollados como antibióticos sobresalientes capaces de remplazar a linezolid.

[Ejemplo 3] de Prueba] Citotoxicidad e inhibición de MAO (monoamin oxidasa) 1) Medición de citotoxicidad por medio del ensayo MTT El ensayo MTT es un ensayo colorimétrico y cualitativo para la proliferación celular y supervivencia de células de mamíferos. Depende de la reducción de la sal tratozolium MTT por la succinato deshidrogenasa mitocondrial de células viables para formar un producto formazan azul. El ensayo mide la respiración celular y la cantidad de producto formazan respecto al número de células vivas presentes en el cultivo. En este ensayo, se compraron células ováricas de hámster Chino (CH0-K1) de ATCC (USA) . Las células CHO subcultivadas se separaron del matraz de cultivo por tratamiento con una solución de tripsina-EDTA, y se sembraron sobre una microplaca de 96 pozos, con 5000 células por cada pozo. Después de cultivar durante 24 horas en una incubadora con 5% de CO2 a 37°C, las células se trataron con los derivados de oxazolidinona sintetizados de conformidad con la presente invención, en los ejemplos antes mencionados, a 7 diferentes concentraciones. Después de cultivar adicionalmente durante 48 horas en la incubadora con 5% de CO2 a 37°C, se adicionaron 15 pL de solución de MTT a 5 pg/mL a cada pozo. Las células se incubaron adicionalmente en la incubadora con 5% de CO2 a 37 °C durante aproximadamente 2 horas. Después el medio de cultivo se desechó y se adicionaron 100 pL de la solución de DMSO a cada pozo. Después de agitar la microplaca durante 30 minutos, se midió la absorbancia a 550 nm utilizando el lector de 190 placas Spectramax plus (Molecular Devices, EE.UU) . La disminución de la absorbancia de los grupos tratados con el compuesto comparados con el grupo control sin tratamiento es un indicativo de la disminución de células sobrevivientes, las cuales hacen posible la medición de la citotoxicidad de los compuestos. El valor CC50, es decir, la concentración a la cual la proliferación celular se reduce al 50%, de los compuestos de la presente invención se calculó usando el programa de análisis estadístico GraFit (versión 5.0.12) comprado a Erithacus Software, después de calcular el porcentaje de la absorbancia a varias concentraciones al compararse con el grupo control. 2) Inhibición de MAO El linezolid es conocido por actuar como un inhibidor reversible y no selectivo de monoamino oxidases y puede interactuar posiblemente con fármacos serotoninérgicos o adrenérgicos . Los derivados de oxazolidinona, de conformidad con la presente invención, sintetizados en los ejemplos se evaluaron para la inhibición de monoamino oxidasa A (MAO A) y monoamino oxidasa B (MAO B) . El kit del ensayo AMO-GLO se compró con Promega (EEUU) y las enzimas MAO A y MAO B se compraron a Sigma-Aldrich (EEUU) . A partir del producto aldehido resultante de la acción de la enzima MAO sobre el grupo amino del sustrato, se produce el éster de metilo de luciferin. El reactivo de detección de luciferin se adiciona posteriormente para inactivar las enzimas MAO. La estearasa y luciferasa incluidas en el reactivo oxida a luciferin, de ese modo emite luz. La emisión de luz se detecta para medir la actividad de MAO. La emisión de luz se detecta usando el detector LEAD (Amershan Bioscience, Suecia) . La actividad MAO se midió en presencia de los compuestos de conformidad con la presente invención a 3.9 -500 µ? y al compararse con el grupo control no tratado. El linezolid se usó como un compuesto de comparación. Para la medición de la actividad de inhibición de MAO de los compuestos representados por la Fórmula Química 1, el valor IC50, es decir, la concentración de los compuestos a la cual se inhibe la actividad enzimática al 50% (Este valor está relacionado con este valor está relacionado con la constante de inhibición Ki), puede determinarse. La concentración del inhibidor a la cual la velocidad de hidrólisis del sustrato es reducida al 50% (es decir, el valor IC50) puede ser determinado a partir de una gráfica logarítmica de la velocidad relativa de hidrólisis (en comparación con el grupo control no inhibido) versus la concentración de los compuestos de Fórmula Química 1.

El efecto de inhibición de ??0 de los compuestos de Fórmula Química 1 se midió al determinar la constante de inhibición Ki .

Ecuación 1 Ki = IC50 / {1 + ( [S] /Km) } En la Ecuación 1, Km es la constante de Michaelis-Menten, es decir, la concentración del sustrato a la cual la velocidad de reacción enzimática es la mitad del máximo e IC50 es la concentración del inhibidor a la cual la velocidad de la hidrólisis del sustrato es reducida al 50%. El valor de IC50 se midió al graficar una gráfica logarítmica de la velocidad relativa de hidrólisis (en comparación con el grupo control no inhibido) versus la concentración de los compuestos de Fórmula Química 1. Se empleó el programa de análisis estadístico GraFit (versión 5.0.12) comprado a Erithacus Software.

Los resultados de la prueba de citotoxicidad y de la prueba de inhibición de AO para los compuestos representativos entre los derivados de oxazolidinona de Fórmula Química 1 se muestran en la Tabla 3.

Debido a que el linezolid compuesto de comparación exhibe acción inhibitoria significativa contra las enzimas MAO y tiene la posibilidad de ocasionar toxicidad u otros efectos secundarios, se han hecho muchos esfuerzos para encontrar un compuesto sin ningún efecto de inhibición de MAO. En general, los compuestos basados en oxazolidinona muestran dicho efecto de inhibición MAO fuerte como para ser usados como inhibidores de MAO. Sin embargo, aunque el inhibidor de MAO puede proporcionar un efecto terapéutico para quienes lo necesiten, puede resultar en toxicidad u otros efectos secundarios cuando se usa como un antibiótico. Por consiguiente, la determinación del efecto de inhibición de MAO de los antibióticos de oxazolidinona es absolutamente requerida y es favorecido uno con menos de dichos efectos.

Linezolid y TR-700 de Fórmula Química D, desarrollado por Trius Therapeuticas , se emplearon como compuestos comparativos. Debido a que TR-701 es un profármaco de TR-700, se empleó TR-700.

[Tabla 3] Ensayos de Citotoxicidad e Inhibición de MAO Como se observa en la tabla 3, TR-700 exhibe una sustancial cantidad de efecto citotóxico y potente efecto inhibitorio contra MAO A y MAO B también. En contraste, la mayoría de los compuestos de la presente invención son seguros en términos de citotoxicidad y exhiben menor efecto inhibitorio que TR-700 en una relación 1/10.

Debido a que los compuestos de la presente invención exhiben alta solubilidad y buena actividad antibacterial con menos toxicidad, son altamente prometedores y probables como antibióticos de nueva generación.

La presente solicitud contiene material relacionado con la Solicitud de patente coreana No. 10-2008-0093712, presentada en la Oficina de Propiedad Intelectual de Corea el 24 de septiembre de 2008, los contenidos completos de la misma se incorporan aquí como referencia.

Mientras que la presente invención ha sido descrita con respecto a las modalidades específicas, será aparente para aquellas personar con habilidades medias en la técnica que se pueden hacer varios cambios y modificaciones sin alejarse del campo y alcance de la invención, como se define en las siguientes reivindicaciones.

Aplicación Industrial Como se describió anteriormente, los nuevos derivados de oxazolidinona de la presente invención exhiben un espectro antibacterial contra bacterias resistentes incluyendo Staphylococcus (MRSA) resistente a meticilina, una baja toxicidad y una fuerte actividad antibacterial contra bacterias resistentes a los antibióticos existentes, como Staphylococcus aureus y Enterococcus faecalis, especialmente una actividad antibacterial excelente contra Enterococcus faecalis resistente a linezolid. Por lo tanto, puede ser ampliamente usados como la 2a generación de antibióticos de oxazolidinona. Además, los derivados de oxazolidinona con un grupo amidrazona cíclico o amidoxima cíclico de conformidad con la presente invención pueden ser preparados fácilmente como una formulación para administración oral o inyección, debido a que tiene más alta solubilidad en agua que otros compuestos de oxazolidinona existentes.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un Nuevo derivado de oxazolidinona representado por la Formula Química 1, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente: [Fórmula Química 1] donde Ri representa a hidrógeno, alquilo de (Ci-Ce) o cicloalquilo de (C3-C6) ; Y representa -O- o -N(R2)-; R2 representa hidrógeno, ciano, alquilo de (??-?e) , cicloalquilo de (C3-C6) , - (CH2) mOC (=0) Rn, - (CH2) mC (=0) Ri2, - (CH2) mC (=S ) R12 o -S02Ri3, donde el alquilo de R2 puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquenilo de {C2-Ce) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, halo alquilo de (Ci-Ce) , alquilo {CI~ Q) alquinilo de (C2-C6) , hidroxilo, cicloalquilo de (C3-C6) y ciano; R11 hasta R13 representa independientemente hidrógeno alquilo de (C1-C6) , alcoxi de (Ci-Cg) , amino, cicloalquilo de (C3-C6) , alquenilo de (C2-Ce) , alquinilo de (C2-C6) o alquilcarbonilo de (Ci-C6) , donde el alquilo, alcoxi o amino de Rn hasta R13 pueden estar además sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, cinao, alquilo de (C1-C6) , alquilcarboniloxi de (CI-CÉ) e hidroxi alquilo de (C1-C6) ; m representa un número entre desde 0 hasta 2; Xi y X2 representan independientemente hidrógeno o flúor; P representa -O-, -NH- o un heterociclo aromático de cinco miembros con la siguiente estructura Q representa hidrógeno, -C(=0)R3, -C(=S)R4, C(=0)NR5R6, -C(=S)NR5R6 o un heterociclo aromático de cinco miembros con una estructura selecciona a partir de las siguientes: R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-C^) , alcoxi de (C1-C6) , cicloalquilo de (C3-Cg) , alquenilo de (C2-C5) o alquinilo de (C2-C6) ; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) o alquenilo de (C2-C6) ; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de (Ci-Ce) o cicloalquilo de (C3-C6) ; y el alquilo de R3 hasta R7 puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sust ituyentes seleccionados de un grupo que consiste de hidroxilo, ciano, halógeno, alquilcarboniloxi de (Ci-C6) y amino. 2. El nuevo derivado de oxazolidinona de conformidad con la reivindicación 1, el cual es representado por la Fórmula Química 2 o 3, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente: [Fórmula Química 2] [Fórmula Química 3] caracterizado porque R2, Xi, X2 P y Q son los mismos que se definen en la reivindicación 1. 3. El nuevo derivado de oxazolidinona de conformidad con la reivindicación 2, el cual es representado por la Fórmula Química 4, 5 o 6, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un isómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente: [Fórmula Química 4] [Fórmula Química 5] [Fórmula Química 6] caracterizado porque R2 representa hidrógeno, ciano, alquilo de (Ci-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , - (CH2) ra0C (=0) Rn, - (CH2) mC (=0) Ri2, (CH2) mC (=S) R12 o -S02Ri3, donde el alquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , halógeno, halo alquilo de (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) alquinilo de (C2-C6) , hidroxilo, cicloalquilo de (C3-C6) y ciano; Rn hasta R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo de alquilo (C1-C6) , alcoxi de (Ci-C6) , amino, cicloalquilo de (C3-C6) o alquilcarbonilo de (C1-C6) , donde el alquilo, alcoxi o amino de Rn hasta R13 pueden estar sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, , alquilo de (Ci-C3) , alquilcarboniloxi de (Ci-C6) e hidroxi alquilo de (Ci~Ce) ; m representa un número entero a partir de 0 hasta 2; P representa -0-, -NH- o un heterociclo aromático de cinco miembros con la siguiente estructura N=N Q representa hidrógeno, -C(=0)R3, -C(=S)R4, C(=0)NR5R6, -C(=S)NR5R6, o un heterociclo aromático de cinco miembros con una estructura seleccionado a partir de los siguientes R3 y R representan independientemente hidrógeno, alquilo de (C1-C6) o alcoxi de (0?-06) ; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de (Ci-Cg) ; y El alquilo de R3 hasta R6 pueden estar sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de un grupo que consiste de hidroxilo, ciano, halógeno, alquilcarboniloxi de (Ci-C6) y amino. . El nuevo derivado de oxazolidinona de conformidad con la reivindicación 2, el cual es representado por la Fórmula Química 7, 8 o 9, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente: [Fórmula Química 7] [Fórmula Química 8] [Fórmula Química 9] caracterizado porque R2 representa hidrógeno, ciano, alquilo de (??-?ß) , cicloalquilo de (C3-C6) , - (CH2) m0C (=0) Ra, - ( CH2 ) mC ( =0 ) Ri2 , -(CH2)mC (=S) R12 o -S02Ri3, donde el alquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2~Ce) , halógeno, halo alquilo de (Ci-Ce) , alquilo (??-?ß) alquinilo de (C2-C6) , hidroxilo, cicloalquilo de (C3-C6) y ciano; R11 hasta R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo de alquilo (Ci-C6) , alcoxi de (C1-C6) amino, cicloalquilo de (C3-C6) o alquilcarbonilo de (Ci-C6) , donde el alquilo, alcoxi o amino de R hasta Ri3 pueden estar sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, , alquilo de (Ci-C6) , alquilcarboniloxi de (Ci-C6) e hidroxi alquilo de (Ci~C6) ; m representa un número entero a partir de 0 hasta 2; P representa -0-, -NH- o un heterociclo aromático de cinco miembros con la siguiente estructura Q representa hidrógeno, -C(=0)R3, -C(=S)R4, C(=0)NR5R6, -C(=S)NR5R6, o un heterociclo aromático de cinco miembros con una estructura seleccionado a partir de los siguientes R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-Ce) o alcoxi de (Ci-C6) ; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de (C1-C6) ; y El alquilo de R3 hasta R6 pueden estar sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de un grupo que consiste de hidroxilo, ciano, halógeno, alquilcarboniloxi de (C1-C6) y amino . 5. El nuevo derivado de oxazolidinona de conformidad con la reivindicación 3, el cual es seleccionado a partir de los siguientes compuestos, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente: ??? i62 6. El nuevo derivado de oxazolidinona de conformidad con la reivindicación 4, el cual es seleccionado a partir de los siguientes compuestos, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente: 7. Una composición antibiótica farmacéutica caracterizada porque comprende el nuevo derivado de oxazolidinona de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, un profármaco del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, un isómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente como un ingrediente activo.