MX2010012146A - 3-hidroxi gepirona para el tratamiento de desorden de deficit de atencion y disfuncion sexual. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para alivio, prevención y tratamiento de desorden de déficit de atención, disfunción sexual y condiciones relacionadas al administrar ciertos metabolitos bioactivos del compuesto anti-depresivo conocido de gepirona. En una modalidad preferida, el compuesto es 4,4,-dimetil-3-hidroxi-1-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]buti l]-2,6-piperidindiona (3-OH gepirona).

Description

3-HI DROXI GEPI RONA PARA EL TRATAMIENTO DE DESORDEN DE DEFICIT DE ATENCION Y DISFUNCION SEXUAL Antecedentes de la i nvención Campo de la i nvención La presente i nvención se refiere a un método para alivio, prevención y tratamiento de desorden de déficit de atención , disfunción sexual y condiciones relacionadas al administrar ciertos metabolitos bioactivos del compuesto anti-depresivo conocido gepirona. En una modal idad prefería, el compuesto es 4,4-dimetil-3-hidroxi-1 -[4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]butil]-2 ,6-pi peridindiona (3-OH gepirona), sin embargo otros metabolitos gepirona y combinaciones de los mismos son posibles y contemplados. De manera sorprendente, estos metabolitos bioactivos de gepirona muestran características de biodisponibilidad mejoradas y potencial mejorado para acción inmediata y regímenes de tratamiento de largo plazo cuando se comparan con gepirona y otras azapironas terapéuticas. De acuerdo con esto, la invención proporciona nuevos y mejorados métodos para tratar una variedad de desórdenes psicológicos y condiciones.

Descripción de la técn ica relacionada Desorden de déficit de atención El desorden de déficit de atención (ADD) es un desorden de aprendizaje que se refiere a desatención desarrolladamente i napropiada e impulsividad. El ADD también puede ser referido como un desorden de comportamiento disruptivo o disfunción mínima de cerebro. El ADD puede estar presente con o sin hiperactividad. Un desorden común, el ADD responde por más de referencias de salud mental infantil que cualquier otro desorden simple. Se estima que el ADD afecta de 3 a 5% de los niños en edad escolar, y es mucho más frecuente en hombres que en mujeres, con una proporción de hombre a mujer variando desde 4: 1 hasta 9: 1 . En el promedio, al menos un niño en cada salón de clases en Estados Unidos necesita ayuda por el desorden. El ADD frecuentemente continúa en la adolescencia y adultez y puede provocar un tiempo de vida de sueños frustrados y dolor emocional. Además, el ADD puede afectar el comportamiento de niños a nivel cognitivo.

El ADD es un diagnóstico aplicado a niños y adultos quienes exhiben consistentemente ciertos comportamientos característicos sobre un periodo de tiempo. Los comportamientos más comunes caen en dos categorías: desatención e impulsividad. El desorden de déficit de atención con hiperactividad es diagnosticado cuando los signos de sobreactividad son obvios. La desatención inapropiada provoca tasas incrementadas de actividad e impersistencia o renuencia a participar o responder. Un sujeto que sufre de ADD exhibe un patrón consistente de desatención y/o hiperactividad-impulsividad que es más frecuente y severo que lo que es observado normalmente en individuos a un nivel comparable de desarrollo. Tales sujetos pueden sufrir de clara evidencia de interferencia con funcionamiento social, académico u ocupacional desarrolladamente apropiado.

Aunque los sujetos con ADD y sin hiperactividad pueden no manifestar altos niveles de actividad, la mayoría exhiben inquietud o nerviosismo, lapso de atención corto y pobre control de impulsos. Estos son cualitativamente diferentes de aquéllos vistos en desórdenes de conducta y ansiedad. La desatención es descrita como una falla para terminar las tareas iniciadas, fácil distractibilidad, aparente falta de atención y dificultad para concentrarse en tareas que requieren atención sostenida. La impulsividad es descrita como que actúa antes de pensar, dificultad para tomar turnos, problemas para organizar trabajo y constante desplazamiento de una actividad a otra. Las respuestas impulsivas son especialmente probables cuando se involucran con incertidumbre y la necesidad de atender cuidadosamente. La hiperactividad es caracterizada como dificultad para permanecer sentado y quieto y correr o trepar excesivamente. Una descripción más completa de los síntomas y criterios de diagnóstico de desorden de déficit de atención con o sin hiperactividad son provistos por DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, (Manual diagnóstico y estadístico de desórdenes mentales) , 1994; 78-85), el cual es incorporado en la presente por referencia.

Ningún tratamiento simple ha sido completamente efectivo para desorden de déficit de atención. Las medicaciones psicoestimulantes combinadas con terapias de comportamiento y cognitivo (por ejemplo, auto-registro, auto-monitoreo, modelado y juego de roles) tienen la influencia de control más grande en la expresión de síntomas. Usada sola, la medicación ha sido predominantemente efectiva con niños con ADD menos agresivo viniendo de entornos estables en casa. Dietas de eliminación, tratamientos de megavitaminas, psicoterapia e intervenciones bioquímicas (por ejemplo, la administración de neuroquímicos) han tenido solo efectos no sostenidos, menores.

Por décadas, se han usado medicaciones para tratar los síntomas de ADD. Las tres medicaciones más comunes tanto en adultos como niños son los estimulantes; metilfenidato (RITALI NMR), dextroanfetamina (DEXEDRINEMR o DEXTROSTATMR) y pemolina (CYLERTM R). Para muchas personas, estas medicinas reducen dramáticamente su hiperactividad y mejoran su capacidad para enfocarse, trabajar y aprender. Las medicaciones también pueden mejorar la coordinación física, tal como escritura y capacidad en los deportes. Investigación reciente por el National Institute of Mental Health sugiere que estas medicinas también pueden ayudar a niños con un desorden de conducta acompañante para control sus comportamientos destructivos, impulsivos. Nueve de 10 niños mejoran con uno de estos tres medicamentos estimulantes.

Diferentes doctores usan las medicaciones en maneras ligeramente diferentes. CYLERTM R está disponible en una forma, la cual dura de manera natural 5 hasta 10 horas. RITALINM R y DEXEDRINEM R vienen en tabletas de corto plazo que duran aproximadamente 3 horas, así como preparaciones de plazo más largo que duran a lo largo del día escolar.

Medicamentos estimulantes, cuando se usan con supervisión médica, son usualmente considerados seguros. Sin embargo, un problema común con los medicamentos estimulantes es que pueden ser adictivos para los adolescentes y adultos si se usan mal. Aunque estén con estas medicaciones, algunos niños pueden perder peso, tener menos apetito y crecer temporalmente más lento. Otros pueden tener problemas para conciliar el sueño. Algunos doctores creen que los estimulantes también pueden empeorar los síntomas del síndrome de Tourette.

La medicación de ADD más comúnmente prescrita es RITALINMR | la cual es generalmente más efectiva que los antidepresivos tricíciicos (por ejemplo, IMI PRA INEM R), cafeína y otros psicoestimulantes (por ejemplo, PEMOLINEM R y DEANOLM R) y tiene menos efectos laterales que la dextroanfetamina. Los efectos laterales comunes de RITALI NM R son alteraciones de sueño (por ejemplo, insomnio) , depresión o tristeza, dolor de cabeza, dolor de estómago, supresión de apetito, presión sanguínea elevada y con dosis continuas largas, una reducción de crecimiento. Los beneficios de largo plazo de medicación con RITALINMR, sin embargo, no han sido demostrados de manera concluyente. Alguna investigación indica que el uso de medicación permite la participación en actividades previamente inaccesibles debido a pobre atención e impulsividad. La frecuencia de efectos laterales, adicción potencial y éxito limitado de medicamentos estimulantes ha conducido a una investigación para medios alternos para tratar o prevenir los desórdenes de déficit de atención.

Disfunción sexual La disfunción sexual puede ser definida como la dificultad durante cualquier etapa del acto sexual (el cual incluye deseo, excitación, orgasmo y resolución), que previene al individuo o pareja de disfrutar la actividad sexual. Los desórdenes de disfunción sexual son generalmente clasificados en cuatro categorías: desórdenes de deseo sexual, desórdenes de excitación sexual, desórdenes de orgasmo y desórdenes de dolor sexual. La disfunción sexual es discutida en la publicación de patente estadounidense no. 2007/0123536, incorporada en la presente por referencia en su totalidad.

Los desórdenes de deseo sexual (libido disminuido) pueden ser provocados por una disminución en la producción normal de estrógeno (en mujeres) o testosterona (tanto en mujeres como hombres). Otras causas pueden ser envejecimiento, fatiga, embarazo y medicaciones (tales como anti-depresivos, tales como fluoxetina, sertralina y paroxetina son bien conocidos para reducir el deseo tanto en hombres como mujeres. Las condiciones psiquiátricas, tales como depresión y ansiedad, también pueden provocar libido disminuido.

Los desórdenes de excitación sexual fueron conocidos previamente como frigidez en mujeres e impotencia en hombres. Estos han sido reemplazados ahora con términos de menos juicio. La impotencia es conocida ahora como disfunción eréctil, y la frigidez es descrita ahora como cualquiera de varios problemas específicos con deseo, excitación o ansiedad. Tanto para hombres como mujeres, estas condiciones pueden parecer como una aversión a, y escape de, el contacto sexual con un compañero. En hombres, puede ser falla parcial o completa para alcanzar o mantener una erección, o una falta de excitación sexual y placer en la actividad sexual.

Los desórdenes de orgasmo son un retraso o ausencia persistencia de orgasmo siguiendo una fase de excitación sexual normal. El desorden ocurre tanto en hombres como mujeres. Nuevamente, los antidepresivos de SSRI son culpables frecuentes -pueden retrasar el alcanzar un orgasmo o eliminarlo completamente.

Los desórdenes de dolor sexual afectan a las mujeres casi exclusivamente, y son conocidos como dispareunia (relaciones sexuales dolorosas) y vaginismo (un espasmo involuntario de los músculos de la pared vaginal, lo cual interfiere con las relaciones sexuales). La dispareunia puede ser provocada por lubricación insuficiente (resequedad vaginal) en las mujeres.

Las disfunciones sexuales son más comunes en los primeros años de adulto, con la mayoría de las personas buscando cuidado para tales condiciones durante fines de su década de los veintes a la década de los treintas. La incidencia aumenta nuevamente en la población geriátrica, normalmente con inicio gradual de síntomas que están asociados más comúnmente con causas médicas de disfunción sexual. La disfunción sexual es más común en personas que abusan de alcohol y medicamentos. También es más probable en personas que sufren de diabetes y desórdenes neurológicos degenerativos. Los problemas psicológicos en curso, dificultad de mantener relaciones o desarmonía crónica con el compañero sexual actual también puede interferir con la función sexual .

Los síntomas de disfunción sexual pueden incluir pérdida de libido, incapacidad para sentirse excitado, relaciones sexuales dolorosas tanto en pacientes masculinos como femeninos. En hombres, los síntomas pueden incluir la incapacidad para alcanzar o mantener una erección, retraso o ausencia de eyaculación e incapacidad para controlar el momento de la eyaculación. En mujeres, los síntomas pueden incluir la incapacidad para relajar los músculos vaginales lo suficiente para permitir las relaciones sexuales, la lubricación vaginal inadecuada antes y durante de las relaciones sexuales, la incapacidad para alcanzar el orgasmo, y dolor quemante en la vulva o en la vagina con contacto con aquéllas áreas.

La disfunción sexual es común entre los individuos con depresión. Los individuos deprimidos muestran interés sexual disminuido y niveles de excitación reducidos reportados. La disfunción sexual también es un efecto lateral común de tratamiento antidepresivo, en particular farmacoterapia con inhibidores de recaptación de serotoninta (SRIs). El ciclo de respuesta sexual consiste de 4 fases: deseo, excitación, orgasmo y resolución. Todas estas fases pueden ser afectadas por hormonas reproductivas y neurotransmisores. El estrógeno, testosterona y progesterona promueven el deseo sexual. La dopamina promueve el deseo y la excitación. La norepinefrina promueve la excitación. La prolactina inhibe la excitación. La oxitocina promueve el orgasmo. La serotonina puede tener un impacto negativo sobre las fases de deseo y excitación del ciclo de respuesta sexual, posiblemente debido a su inhibición de dopamina y norepinefrina.

El tratamiento de disfunción sexual involucra identificar la causa específica y, frecuentemente, tratar la condición subyacente. Las causas médicas que son reversibles o tratables son manejadas usualmente de manera médica o quirúrgica. La terapia física y ayudas mecánicas pueden probar ser útiles para algunas personas que experimentan disfunción sexual debido a enfermedades físicas, condiciones o incapacidades.

Los factores neurológicos y psicológicos juegan un papel importante en la disfunción sexual. La ansiedad, miedo y depresión pueden ser resueltos en particular con tratamientos tales como terapia psicológica y medicaciones. La dopamina es conocida por promover el deseo y la excitación. De acuerdo con esto, los agentes dopaminérgicos pueden ser útiles para el tratamiento de disfunción sexual inducida por antidepresivo.

La terapia para el tratamiento de ADD y/o disfunción sexual puede ser enfocar el sistema dopaminérgico. La desregulación del sistema dopaminérgico ha sido enlazada con cada una de estas condiciones. Tal desregulación también ha sido enlazada con la enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, esquizofreina, desorden hiperactivo de déficit de atención (ADHD) y generación de tumores de pituitaria (Vallone et al. , Neurosci Biobehav Rev 2000 Jan;24: 125-32). Se ha especulado que la azapirona, buspirona, tiene un papel terapéutico potencial en el tratamiento de ADHD (Balón, J. Clin. Psychopharma. 1990; 10:77 y Malhotra et al. , J : Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 1 998; 57:364-371 ).

La buspirona exhibe una afinidad para una serie de receptores incluyendo receptores de serotonina, receptores de dopamina y receptores a-adrenérgicos. El efecto de buspirona sobre el sistema dopaminérgico ocurre al intensificar la síntesis y liberación de dopamina (Tnnicliff et al. , Neuropharmacology 1992; 31 : 991 -5). La buspirona bloquea los receptores dopaminérgicos presinápticos en lugar de los receptores dopaminérgicos postsinápticos, incrementando por ello el disparo de las neuronas de mesencéfalo y bloqueando los efectos inhibidores de ácido ?-aminobutírico sobre neuronas dopaminérgicas en la zona compacta de la substancia negra (Eison y Temple, Am. J. ed. 1986; 80(3B supl): 1 -9). Aunque la actividad serotonérgica puede ser relacionada con comportamiento e impulsividad mejorados, de acuerdo con Balón y Malhotra et al, la actividad dopaminérgica de buspirona conduce a lapso de atención mejorado e hiperactividad disminuida asociada con ADHD. Sin embargo, reportes más recientes sobre estrategias de tratamiento de desorden de déficit de atención han sugerido que la buspirona puede tener un efecto potencialmente perjudicial sobre pacientes teniendo ADHD (Popper, Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2000; 9: 605-46). Puede esperarse que la buspirona tenga efectos perjudiciales similares sobre pacientes con otras condiciones enlazadas al sistema dopaminérgico.

De acuerdo con esto, continúa la necesidad crítica de novedosas estrategias de tratamiento de pacientes que sufren de ADD, con o sin hiperactividad, y disfunción sexual. Más aún, continúa la necesidad crítica de estrategias de tratamiento, las cuales son seguras y efectivas con una reducción en o la eliminación de cualquier efecto lateral asociado con estrategias de tratamiento existentes.

Breve descri pción de la invención De acuerdo con esto, un objetivo de la presente invención es proporcionar métodos para tratamiento de desorden de déficit de atención, con o sin hiperactividad, ansiedad, depresión y disfunción sexual o síntomas de los mismos. Este objetivo puede ser logrado al administrar a un paciente en necesidad de lo mismo con un agonista de receptor de 5-HT1A.

La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que un paciente que sufre de desorden de déficit de atención puede ser tratado por un agonista de receptor de 5-HT1 A de azapirona, el cual carece de actividad de receptor de dopamina. De acuerdo con esto, un objetivo de la presente invención es tratar a un paciente teniendo desorden de déficit de atención, con o sin hiperactividad, o síntomas de lo mismo, con un agonista de receptor de 5-HT1 A de azapirona, el cual carece de actividad de receptor de dopamina. Ejemplos de agonistas de receptor de 5-HT A de azapirona sugeridos, los cuales carecen de actividad de receptor de dopamina, incluyen gepirona, ipsapirona y tandospirona.

Una de las azapironas más importantes es gepirona, la cual tiene la siguiente estructura: La gepirona ha sido usada para tratar de manera efectiva desórdenes de ansiedad y depresión (Casacalenda, Canadian J. of Psychiatry, 43:722-730 (1 998)). Sin embargo, tiene varias desventajas desde el punto de vista de un ansiolítico o anti-depresivo terapéutico ideal. Tiene características de biodisponibilidad baja cuando se entrega de manera oral, en el orden de 14-18%. Además, la vida media de la gepirona es muy corta. Como resultado, una formulación de liberación prolongada de gepirona es preferida, de manera que niveles terapéuticos sostenidos pueden ser entregados durante un régimen estándar sin incrementar los niveles de dosificación. Adicionalmente, en un pequeño porcentaje de casos, la gepirona ha sido asociada con efectos laterales tales como náusea y vómito. De acuerdo con esto, los agonistas 5-HT.sub.1 A con propiedades y características mejoradas todavía son necesarios.

Ciertos metabolitos bioactivos de gepirona, especialmente 4,4-dimetil-3-hidroxi-1 -[4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]butil]-2,6-piperidindiona (3-OH gepirona) han sido encontrados como agentes útiles para tratar ansiedad, depresión y una variedad de otros desórdenes psicológicos. La 3-OH gepirona tiene la siguiente fórmula estructural: Ejemplos de otros metabolitos de gepirona bioactivos son listados a continuación: 3,5-dihidroxi gepirona Los metabolitos de gepirona bioactivos de esta invención incluyen aquéllos compuestos listados antes que pueden ser usados para tratar desórdenes psicológicos, o que interactúan funcionalmente con un receptor 5-HT A. Un metabolito de gepirona bioactivo incluye cualquier forma de sal activa, forma de hidrato, forma enantiomérica o mezcla, o forma de cristal del compuesto. De preferencia, el metabolito de gepirona bioactivo es 3-OH gepirona. La 3-OH gepirona es discutida en la patente estadounidense no. 6,534,507, incorporada en la presente por referencia en su totalidad.

En una modalidad, el agonista de receptor de 5-???? es administrado en conjunción con un agente seleccionado del grupo que consiste de un estimulante, un hipnótico, un ansiolítico, un antipsicótico, un agente antiansiedad, un tranquilizante menor, una benzodiacepina, un barbituate, un agonista de serotonina, un inhibidor de reacaptación de serotonina selectivo, un antagonista de dopamina, un agonista de receptor de 5-HT1A, un antagonista de 5-HT2, un medicamento anti- inflamatorio no esteroidal, un inhibidor de monoamina oxidasa, un agonista muscarínico, un inhibidor de captación de norepinefrina, un ácido graso esencial y un antagonista de receptor de neuroquinina-1 .

En otra modalidad, el agonista de receptor de 5-HT1 A es administrado con la administración de metilfenidato (RITALIN R).

En otra modalidad, el agonista de receptor de 5-HT1 A es administrado con un portador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, el agonista de receptor de 5-HT1 A es administrado de manera oral, rectal, nasal, parenteral , intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, sublingual, tópica o bucal.

En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del agonista de receptor de 5-HTiA. Es similar a la dosis ansiolítica de la medicación, por ejemplo: 0.25 - 0.75 mg/kg de peso corporal/día de gepirona (aproximadamente 15 mg/día), 0.003 - 0.06 mg/kg de peso corporal/día de flesinoxano (aproximadamente 0.4 mg/día), y 0.5 - 3.0 mg/kg de peso corporal/día de adatanserina (aproximadamente 120 mg/día) en dosis simples o múltiples.

En otra modalidad, el paciente en necesidad de lo mismo también sufre de uno o más de ansiedad, depresión, obesidad, abuso/aducción de drogas, abuso de alcohol, desórdenes del sueño, desorden TIC y síntomas de comportamiento/cognitivos de enfermedad de Alzheimer.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un régimen de tratamiento de administrar concurrentemente a un paciente en necesidad de lo mismo mezclas de dos o más de los compuestos de la presente invención.

Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un régimen de tratamiento de administrar a un paciente en necesidad de lo mismo una dosis simple o dividida de un primer compuesto seguido por, en el mismo día o un día subsecuente, una dosis simple o dividida de uno o más compuestos adicionales.

El objetivo anterior resalta ciertos aspectos de la invención. Objetivos, aspectos y modalidades adicionales de la invención son encontrados en la siguiente descri pción detallada de la invención.

Breve descripción de los dibujos Una apreciación más completa de la invención y muchas de las ventajas asistentes de la misma, será obtenida fácilmente según la misma sea mejor entendida por referencia a las siguientes Figuras en conjunción con la descripción detal lada más adelante.

La Fig. 1 muestra una cromatografía de metabolitos de gepirona bioactivos aislados de una muestra de plasma: un gran pico de 3-OH gepirona (marcado, 5-OH gepirona (pico 2) y 5-Me-OH gepirona (pico 1 ).

La Fig. 2 es una tabla que muestra el curso en el tiempo de niveles de plasma de 3-OH-gepirona presente en plasma (ng/ml) después de la administración de gepi rona a sujetos humanos. "Tiempo (H)" representa el tiempo después de la administración .

Descripción detal lada de las modal idades preferidas A menos que se defi na de manera específica, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un técnico experto en química orgánica, bioquímica, psicología, psiquiatría, medicina, neuroquímica y neurología.

Todos los métodos y materiales similares o equivalentes a aquéllos descritos en la presente pueden ser usados en la práctica o prueba de la presente invención, con métodos y materiales adecuados siendo descritos en la presente. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente son incorporadas por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo definiciones, mandará. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos solamente y no pretenden ser limitantes, a menos que se especifiquen de otra manera.

Como se usa en la presente, el término "general "desorden de déficit de atención" incluye un desorden de déficit de atención y desorden de comportamiento disruptivo, cada uno de los cuales puede estar presente con o sin hiperactividad.

Como agonista de 5-HT1 A mejorados, la 3-OH gepirona y los demás metabolitos de gepirona bioactivos pueden ser usados en métodos para aliviar una variedad de desórdenes psicológicos. Los métodos preferidos alivian la depresión, ansiedad, desorden de ansiedad generalizado, desorden de pánico, desorden obsesivo compulsivo, abuso de alcohol adicción, depresión atípica, autismo infantil, desorden depresivo mayor, depresión con melancolía, síndrome premenstrual y desorden de hiperactividad por déficit de atención o síntomas de estos desórdenes. El método comprende administrar una cantidad efectiva del metabolito de gepirona bioactivo o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, a un mamífero. De preferencia, el metabolito de gepirona bioactivo de estos métodos es seleccionado del grupo que consiste de 3-OH gepirona, 3,5-dihidroxi gepirona y 5-OH gepirona. El método puede emplear cualquiera de estos compuestos. Sin embargo, combinaciones de estos metabolitos, o combinaciones de los metabolitos con otros ingredientes activos o inertes, también son contemplados.

La invención concierne a métodos para mejorar la depresión, ansiedad o desórdenes psicológicos en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva o dosis de un metabolito de gepirona bioactivo, tal como 3-OH gepirona. Como se usa en la presente, la administración de un metabolito de gepirona bioactivo incluye la administración de cualquier forma de sal activa, forma de hidrato, forma enantiomérica o mezcla, o forma de cristal del compuesto. Una dosis oral efectiva debería, en general , estar en el rango desde aproximadamente 0.1 hasta 2 mg por kg de peso corporal. De manera alternativa, la dosis efectiva o sistema de entrega debería resultar en concentraciones de plasma en el rango de aproximadamente 1 ng/ml hasta aproximadamente 20 ng/ml, de preferencia aproximadamente 1 ng/ml hasta aproximadamente 5 ng/ml. Los compuestos como 3-OH gepirona pueden ser administrados vía oral, sublingual, bucal, transdérmica, rectal o rutas transnasales, minimizando por ello el metabolismo destructivo de primer paso. La administración sistémica de 3-OH gepirona puede ser por una ruta parenteral, por ejemplo, intramuscular, intravenosa, subcutánea, etc. La administración sistémica también puede ser lograda mediante administración oral de un promedicamento, un precursor o forma derivada de 3-OH gepirona o metabolito de gepirona. En este caso, el precursor o forma derivada minimiza el metabolismo destructivo de 3-OH gepirona o funciona fisiológicamente para liberarla en el sistema del mamífero. Un experto en la técnica está familiarizado con métodos para lograr esto. De acuerdo con una buena práctica clínica, es preferible administrar 3-OH gepirona o una forma precursora, a niveles de concentración que producirá efectos antidepresivos y/o ansiolíticos efectos sin provocar efectos laterales dañinos o adversos.

La invención también concierne a composiciones comprendiendo 3-OH gepirona, o 5-OH gepirona, o 3,5-dihidroxi gepirona, o una combinación de cualquiera de ellas. De preferencia, estas composiciones son preparadas para ser administradas a un mamífero. La administración a un mamífero puede ser mediante cualquier variedad de rutas de entrega de medicamento (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias farmacéuticas de Remington), 18a edición, Genero et al. Eds. , Easton: Mack Publishing Co. Para una descripción de una variedad de tecnologías de entrega de medicamento disponibles para alguien experto en la técnica para usarse aquí). De preferencia, la ruta de entrega es una formulación oral, una formulación parenteral o una formulación transdérmica.

Las formulaciones comprendiendo 3-OH gepirona, 5-OH gepirona o 3,5-dihidroxi gepirona, o el metabolito bioactivo de gepirona, puede ser dado en formas de dosificación oral o formas parenterales comprendidas por una cantidad efectiva de antidepresivo y/o ansiol ítico de 3-O H gepirona, 5-O H gepirona o 3,5-dihidroxi gepirona , o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo, en un portador farmacéuticamente aceptable. U na variedad de portadores son conocidos en la técnica. Composiciones farmacéuticas que proporcionan desde aproximadamente 5 hasta 50 mg del ingrediente activo por dosis de unidad son preferidas y son preparadas convencionalmente como tabletas, pildoras, cápsulas, soluciones acuosas y suspensiones acuosas u oleosas. Las 3-O H gepirona, 5-O H gepirona y 3, 5-dihidroxi gepirona también pueden ser administradas oralmente cuando se forman en compuesto en una forma de promedicamento o precursor en una formulación de dosificación oral , tal como una tableta, pastilla, cápsula , jarabe, elíxir, soluciones o suspensión acuosa .

Como se discute en la patente estadounidense no. 6, 534, 507, la 3-O H gepirona ha sido encontrada como altamente selectiva para el receptor de 5- H T1 A entre los subtipos de receptores serotonérgicos. La 3-O H gepirona parece tener solo afinidad de unión débil para receptores dopaminérgicos y alfa-adrenérgicos. A este respecto, la 3-O H gepirona es más selectiva que la gepirona. Además, la gepirona y buspirona interactúan con los receptores de agonista de 5- H T7 agonista de receptor de 5-H T2A mucho más específicamente y a menores concentraciones que lo que hace la 3-O H gepirona , significando que la 3-O H gepirona demuestra un mejor perfil de selectividad que la gepirona o buspirona. Como resultado, la 3-OH gepirona posee un perfil de efecto lateral mejorado comparado con la gepirona y buspirona debido al potencial para interactuar con los receptores diferentes de 5-HT1 A es notablemente menor. Más aún, la 3-OH gepirona muestra unión dopaminérgica insignificante. De manera similar, la 3-OH gepirona y los demás compuestos no exhiben afinidad significativa a receptores que no exhiben afinidad significativa a receptores alfa-adrenérgicos con la excepción de unión débil en el receptor Alfa 2C (Alfa 2A, Alfa 2B y Alfa 2C probados). Con respecto a los datos de unión de receptor muscarínico (?, , M2, M3 o M ) con valores pKi por debajo de 4.34 para los cuatro subtipos de receptor. El tratamiento con 3-OH gepirona probablemente resulta en un perfil de efecto lateral superior que la buspirona y gepirona comparativas. En suma, los metabolitos de gepirona bioactivos ejemplificados por 3-OH gepirona exhiben un perfil de unión selectivo indicativo de compuestos que pueden ser usados clínicamente para tratamiento de ansiedad, depresión y otros desórdenes psicológicos.

Además, los datos muestran que la 3-OH gepirona actuará como un terapéutico de acción inmediata muy superior comparada con gepirona y buspirona. La Fig. 2 muestra los niveles de plasma de 3-OH gepirona en una variedad de sujetos humanos, a quienes se les administró una dosis de gepirona. Claramente, la 3-OH gepirona está rápidamente disponible y persiste en el plasma durante periodos prolongados. En contraste, tanto la gepirona como buspirona tienen vidas medias muy cortas y bajos perfiles de biodisponibilidad (aproximadamente 1 % para buspirona y 14-18% para gepirona). Sin estar limitado a esta teoría, los inventores consideran que el grupo OH adicional sobre compuesto de 3-OH gepirona y los otros metabolitos de gepirona bioactivos ya que proporciona una característica de solubilidad en agua mejorada comprada con gepirona y buspirona. Esta característica mejorada reduce la degradación de primer paso de 3-OH gepirona en el hígado (ver además el Ejemplo 2 más adelante).

De acuerdo con esto, el compuesto de 3-OH gepirona y los metabolitos de gepirona bioactivos similares poseen propiedades superiores comparadas con gepirona y buspirona cuando el compuesto es usado en una composición farmacéutica o para tratar desórdenes psicológicos.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de 3-OH gepirona y los metabolitos de gepirona bioactivos también son considerados útiles como agentes antidepresivos o ansiolíticos o para tratar desórdenes psicológicos. Por definición, estos son sales en las cuales el anión no contribuye significativamente a toxicidad o actividad farmacológica de la forma de base de 3-OH gepirona o el metabolito de gepirona bioactivo.

Las sales de adición de ácido son obtenidas mediante métodos conocidos en la técnica y pueden abarcar una reacción de 3-OH gepirona o el metabolito de gepirona bioactivo con un ácido orgánico o inorgánico, de preferencia por contacto en solución. Ejemplos de ácidos orgánicos útiles son ácidos carboxílicos, tales como ácido maleico, ácido acético, ácido tartárico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido pamoico y similares; ácidos inorgánicos útiles son ácidos de hidrohaluro tales como HCI, HBr, Hl ; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; y similares. Una sal de ácido de HCI de 3-OH gepirona es preferida.

Como ejemplos no limitantes, sales de ácido de los metabolitos de gepirona bioactivos pueden también incluir: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, metanosulfonato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propinato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de base también pueden ser empleadas y ejemplos no limitantes de sales de base incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, sales de sodio y potasio, sales de metales alcalino térreos, sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y así sucesivamente. También los grupos conteniendo nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con tales agentes como haluros de alquilo menor, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite también pueden ser obtenidos.

Las composiciones orales preferidas están en la forma de tabletas o cápsulas y además de 3-OH gepirona o una forma de precursor de 3-OH gepirona pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de unión (por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona), rellenos (por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón) y agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las soluciones o suspensiones de 3-OH gepirona con vehículos farmacéuticos convencionales son empleadas para composiciones parenterales, tales como una solución acuosa para inyección intravenosa o una suspensión oleosa para inyección intramuscular. Tales composiciones teniendo la claridad, estabilidad y adaptabilidad deseadas para uso parenteral son obtenidas al disolver desde 0.1 % hasta 10% en peso del ingrediente activo (3-OH gepirona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misa) en agua o un vehículo que consiste de un alcohol alifático polihídrico tal como glicina, propilenglicol y polietilenglicoles o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles consisten de una mezcla de polietilenglicoles no volátiles, normalmente líquidos, los cuales son solubles tanto en agua como líquidos orgánicos y los cuales tienen pesos moleculares desde aproximadamente 200 hasta 1 500.

La 3-OH gepirona y los metabolitos bioactivos de gepirona también pueden ser preparados en un método de entrega transdérmica u otro método de entrega de liberación prolongada (ver las patentes estadounidenses nos. 5,837,280, 5,633,009 y 5,81 7,331 , cada una incorporada específicamente en la presente por referencia). Alguien experto en la técnica está familiarizado con numerosos métodos para diseñar y optimizar formulaciones y métodos de entrega para entregar la 3-OH gepirona y metabolitos bioactivos de gepirona en manera efectivas y no tóxicas. Remington's Pharmaceuticals Ciences (Ciencias farmacéuticas de Remington), 18a edición (incorporado específicamente en la presente por referencia), pueden confiarse y usarse para estos fines, especialmente la Parte 8 en el mismo ("Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture" (Preparaciones farmacéuticas y su fabricación)).

La 3-OH gepirona puede ser sintetizada mediante métodos fácilmente disponibles en la literatura química y conocidos para alguien experto en química orgánica sintética. Un método de preparación utiliza gepirona como un material de inicio y el proceso es mostrado en el Esquema 2.

Esquema 2: Preparación de la 3-OH Gepirona ( I I) Este método de preparación es proporcionado como un ejemplo útil e ilustra una síntesis conveniente de 3-OH gepirona. Un método en van Molde, et al. , Psychopharmacology (Psicofarmacología), 140: 293- 299 (1998), incorporado específicamente en la presente por referencia, puede ser usado para producir 3-OH gepirona y los otros metabolitos bioactivos de gepirona mediante conversión enzimática (microsomas de hígado de rata o humano) de gepirona in vitro. El aislamiento o purificación de los compuestos de 3-OH gepirona pueden ser mediante el método descrito en la Fig. 1 u otros métodos conocidos en la técnica (ver Odontiadis, J. Pharmaceut. Biomedical Analysis 1996 14:347-351 , incorporado específicamente en la presente por referencia).

La administración sistémica puede ser lograda mediante administración de un precursor o forma de promedicamento de 3-OH gepirona (por ejemplo, gepirona) a mamíferos, resultando introducción sistémica de 3-OH gepirona.

Los métodos para valorar la actividad agonística de receptor (5-HT1A y dopamina) de los compuestos de la presente invención son bien conocidos para aquéllos de habilidad en la técnica. Estos métodos pueden ser encontrados en Iser-Strenegr, et al (Brain Res 1986 Nov; 395(t):57-65), Millan, et al (J Pharmacol Exp Ther 1993 Mar;264(3): 1364-76) y Perrone R, et al (J Med Chem 1995 Mar 17;38(6):942-9), todos los cuales son incorporados en la presente por referencia.

Un medicamento que trata el desorden de déficit de atención es valorado al medir el comportamiento del niño antes y después del tratamiento con un medicamento de la presente invención. Las mediciones del comportamiento del niño incluyen mediciones clínicas y escalas de calificación. Dos mediciones clínicas son el salón de clases simulado (Gadow et al. , Stony Brook, NY: Checkmate Plus, 1996) y la prueba de desempeño continuo (Roberts et al., J Pediatr Psychol 1 984;9: 177-191 , Halperin et al , J Am Acad Child Adolesc Pshychiatry 1 992:31 : 190-1 96 y Halperin et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1988:27:326-329).

El salón de clases simulado requiere que el niño se siente solo en un escritorio en un pequeño salón de clases y que complete trabajo y no juegue con juguetes en una mesa adyacente. Las sesiones clínicas son videograbadas a través de una ventana de una vía para facilitar la facilidad de calificación. Los 3 comportamientos de ADD medidos son De tarea, Inquietud y Hojas de trabajo (número de artículos completados correctamente). La prueba de desempeño continua (CPT) requiere que un niño presione la barra espadadora siempre que la letra "A" seguida por la letra "X" en una pantalla de computadora. La CTP genera 3 calificaciones (desatención, impulsividad y descontrol) y toma aproximadamente 12 minutos en completarse. Ejemplos de escalas de calificación incluyen el Abbreviated Teacher Questionnaire (Cuestionario abreviado del maestro) (ATQ; Conners, Psychopharm Bull 1 973; 9:24-84 y Epstein et al. , J Special Educ 1986;20:21 9-229), la lowa-Corners Teachers Rating Scale (Escala de calificación de maestros de lowa-Corners (Loney et al, Advances in developmental and behavioral pediatrics (Avances en pediatría de desarrollo y comportamiento) 1 982; vol. 3, Greenwich, CT:JAI Press; 1 13-147), y Primary Secondary Symptom Cheklist (Lista de síntomas primarios secundarios (Loney, Póster presentado en la reunión anual de la American Psychological Association, Toronto, Ontario, 1 984). Normalmente son calificadas tanto las escalas de maestros como padres.

Los resultados de las evaluaciones de pre-tratamiento y posttratamiento pueden ser analizadas mediante procedimientos estadísticos apropiados, tales como aquéllos contenidos en Mandel , The Statistical Analysis of Experimental Data (Análisis estadístico de datos experimentales), Dover Publications; Toronto, Ontario, 1964.

Alguien experto en la técnica es familiar con numerosos métodos para diseñar y optimizar formulaciones y métodos de entrega para entregar los agonistas de receptor de 5-HT1A, en particular gepirona, ipsapirona, tandospirona, flesinoxano y adatanserina en formas efectivas y no tóxicas. Remington's Pharmaceuticals Sciences (Ciencias farmacéuticas de Remington), 18a edición (específicamente incorporado en la presente por referencia), puede confiarse y usarse para estos fines, especialmente Parte 8 en el mismo (Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture" (Preparaciones farmacéuticas y su fabricación). Los siguientes compuestos, composiciones, métodos de entrega, dosificaciones de entrega y formulaciones son previstos específicamente como adecuados para, pero no pretenden limitar, la presente invención.

Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración en la presente invención pueden ser sales de hidrocloruro, pero las bases libres y otras sales farmacéuticamente aceptables también son adecuadas. El término "sal farmacéuticamente aceptable" es bien conocido en la técnica, como se describe en S. M. Berge, et al. (J Pharmaceutical Sciences, 66: 1 -1 9, 1 977) . Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas para administración en la presente invención incluyen sales de adición de ácido. La sal de adición de ácido puede formarse al mezclar una solución del compuesto con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, o ácido malónico. Donde el compuesto porta un grupo ácido, por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico, la presente invención también contempla sales de los mismos, de preferencia sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como sales de sodio, potasio y calcio de los mismos.

Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropnato, fosfato, pictato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales de metales alcalinos o alcalino-térreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, sales de grupos amina. Las sales de grupos amina también pueden comprender las sales de amonio cuaternario, en las cuales el átomo de nitrógeno amino porta un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo menor sulfonato y aril sulfonato.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos farmacéuticos adecuados para administración en la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un relleno líquido, semi-sólido o sólido, no tóxico, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales los cuales pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta, gelatina; talco, excipientes tales como manteca de cacao y ceras supositorias; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tal como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguadores de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición de acuerdo con el juicio del formulador.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración en la invención pueden ser administradas a pacientes en necesidad de las mismas de manera oral, rectal, nasal, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o implante), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, sublingual, tópica (por ejemplo, como un polvo, ungüento o gota), bucal, como una atomización oral o una atomización nasal. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en formas de dosificación apropiadas para cada ruta de administración.

Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica. Los diluyentes inertes pueden incluir, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilengl icol , 1 ,3-butilenglciol, dimetilformamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. La forma de dosificación líquida para administración oral también puede contener auxiliares, los cuales incluyen agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes. Otras formas de dosificación para administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas conteniendo el compuesto activo en un medio acuoso en la presencia de un agente de suspensión no tóxico, tal como carboxi-metilcelulosa de sodio, y suspensiones oleosas contiendo un compuesto de la presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo, aceite de arachis.

Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U .S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos, estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este fin cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usarse.

Con el fin de prolongar el efecto de un medicamento, es frecuentemente deseable retardar la absorción del medicamento de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede ser logrado mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad de agua. La velocidad de absorción del medicamento depende entonces de su velocidad de disolución, la cual a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. De manera alternativa, disolver o suspender el medicamento en un vehículo oleoso logra la absorción retardada de una forma de medicamento parenteralmente administrada. Las formas de depósito inyectable se hacen al formar matrices microencapsuladas del medicamento en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de medicamento a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de medicamento puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de inyectables de depósito también son preparadas al atrapar el medicamento en liposomas o microemulsiones, las cuales son compatibles con tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios, los cuales pueden ser preparados al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositoria, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, pellas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte. Además, la forma de dosificación sólida puede contener uno más rellenos, extendedores, ligantes, humectantes, agentes desintegradores, agentes retardantes, aceleradores de absorción, agentes humectantes, absorbentes o lubricantes. Ejemplos de rellenos o extendedores adecuados incluyen almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, citrato de sodio y fosfato de dicalcio. Ejemplos de ligantes adecuados incluyen, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia. El glicerol es un ejemplo de un humectante adecuado. Ejemplos de agentes desintegrantes adecuados incluyen , agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, almidón de maíz, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio. La parafina es un ejemplo de un agente retardante de solución adecuado. Como aceleradores de absorción, cualquier compuesto de amonio cuaternario puede ser usado. Ejemplos de agentes humectantes adecuados incluyen, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol. Ejemplos de absorbentes adecuados incluyen, caolín y arcilla de bentonita. Ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.

Las tabletas pueden ser recubiertas, si se desea, usando métodos y excipientes conocidos que incluyen recubrimiento entérico usando, por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las tabletas pueden ser formuladas en una manera conocida a aquéllos expertos en la técnica, con el fin de dar una liberación sostenida de los compuestos de la presente invención. Tales tabletas pueden ser provistas, si se desea, con recubrimientos entéricos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de ftalato de acetato de celulosa. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden ser de una composición que liberan el o los ingredientes activos solamente, o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal , opcionalmente, en una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden ser usadas incluyen substancias poliméricas y ceras.

De manera similar, las cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o suave, conteniendo el compuesto activo con o sin excipientes adicionados, pueden ser preparadas mediante métodos conocidos y, si se desea, provistas con recubrimientos entéricos en una manera conocida. Los contenidos de la cápsula pueden ser formulados usando métodos conocidos con el fin de dar liberación sostenida del compuesto activo. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, substancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteado y otros auxiliares de tableteado, tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden ser de una composición que liberan el o los ingredientes activos solos, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden ser usados incluyen substancias poliméricas y ceras.

Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleados como rellenos en cápsulas de gelatina suave y dura usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.

Si se desea, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en sistemas de entrega enfocada o liberación lenta, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Pueden ser esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o al incorporar gentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril justo antes de usarse.

El compuesto activo puede ser formulado en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o pueden ser adicionados a un portador líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión. Los gránulos pueden contener desintegrados, por ejemplo, un par efervescente formado de un ácido o una sal de carbonato o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio líquido.

Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, atomizadores, inhalantes o parches. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicionada de proporcionar entrega controlada de un compuesto al cuerpo. La velocidad puede ser controlada al ya sea al proporcionar una membrana controladora de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel. El componente activo es mezclado bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o amortiguador necesario según pueda requerirse. Disolver o dispensar el compuesto en el medio apropiado puede hacer tales formas de dosificación. Los intensificadores de absorción también pueden ser usados para incrementar el flux del compuesto a través de la piel. La formulación oftálmica, gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también son contemplados como que están dentro del alcance de esta invención.

Las formas de dosificación para administración tópica pueden comprender una matriz en la cual los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención son dispersados de manera que los compuestos son mantenidos en contacto con la piel con el fin de administrar los compuestos transdérmicamente. Una composición transdérmica adecuada puede ser preparada al mezclar el compuesto farmacéuticamente activo con un vehículo tópico, tal como grasas animales y vegetales, aceites, petrolato, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilengl icoles, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezcla de los mismos, junto con un acelerador transdérmico potencial , tal como sulfóxido de dimetilo o propilenglicol. De manera alternativa, los compuestos activos pueden ser dispersados en una base de pasta, crema, gel o ungüento farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto activo contenido en una formulación tópica debería ser tal que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es entregada durante el periodo durante el cual la formulación tópica pretende estar sobre la piel.

Polvos y atomizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido sil ícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Las atomizaciones pueden contener adicionalmente propulsores acostumbrados, tales como clorofluorohidrocarburos. El compuesto terapéuticamente activo puede ser formulado en una composición, la cual es dispersada como un aerosol en la cavidad nasal u oral del paciente. Tales aerosoles pueden ser administrados desde un paquete de bomba o desde un paquete presurizado conteniendo un propulsor volátil .

Los compuestos terapéuticamente activos usados en el método de la presente invención también pueden ser administrados mediante infusión continua ya sea de una fuente externa, por ejemplo, mediante infusión intravenosa o de una fuente del compuesto colocada dentro del cuerpo. Las fuentes internas incluyen depósitos implantados conteniendo el compuesto a ser infusionado, el cual es liberado continuamente por ejemplo, mediante ósmosis e implantes, los cuales pueden ser (a) líquido tal como una suspensión oleosa del compuesto a ser infusionado, por ejemplo, en la forma de un derivado mus escasamente soluble en agua, , tal como una sal de dodecanoato o un éster lipofílico o (b) sólido en la forma de un soporte implantado, por ejemplo, de una resina sintética o material ceroso, para el compuesto a ser infusionado. El soporte puede ser un cuerpo simple conteniendo el compuesto entero o una serie de varios cuerpos conteniendo cada uno parte del compuesto a ser entregado. La cantidad de compuesto activo presente en una fuente interna debería ser tal que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es entregada sobre un largo periodo.

Será conocido para aquéllos expertos en la técnica que existen numerosos compuestos, lo cuales pueden ser usados para tratar desorden de déficit de atención, ansiedad, depresión o disfunción sexual en un paciente. Combinaciones de estos agentes terapéuticos, algunos de los cuales también han sido mencionados en la presente, traerán propiedades adicionales, complementarias y frecuentemente sinérgicas para intensificar las propiedades deseables de estos diversos agentes terapéuticos. En estas combinaciones, el agonista de 5-HT1 A y los agentes terapéuticos pueden estar independientemente presentes en rangos de dosis desde uno un centésimo a uno veces los niveles de dosis, los cuales son efectivos cuando estos compuestos son usados solos. En tal terapia de combinación, el agonista de 5-HT1 A puede ser administrado con el otro agente terapéutico (por ejemplo, de manera concurrente, concomitante, secuencial o en una formulación unitaria), de manera que su eficacia terapéutica se traslapa.

El agonista de 5-HTiA puede ser empleado en conjunción con un agente seleccionado del grupo que consiste de estimulantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, tranquilizantes menores, benzodiacepinas, barbituatos, agonistas de serotonina, inhibidores de recaptación de serotonina selectivos, antagonistas de dopamina, agonistas de 5-HT1 A, antagonista de 5-HT2, medicamentos anti-inflamatorios no esteroidales, inhibidores de monoamina oxidasa, agonistas muscarínicos, inhibidores de captación de norepinefrina, ácidos grasos esenciales y antagonista de receptor de neuroquinina-1 .

Por ejemplo, para tratar desorden de déficit de atención en un paciente un agonista de 5-HT1 A pueden ser dados en combinación con compuestos tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, cafeína, capurida, carbocloral , doral betaína, hidrato de doral , clordiazepóxido, clomipramina, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, ciprazepam, deanol, desipranuno, dexclamol, dextroanfetamina, diazepam , dicloralfenazona, divalpropex, difenhidramina, doxepina, duloxetina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam , glutetimida, halazepam, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metilfenidato (incluyendo d-metilfenidato, especialmente hidrocloruro de d-metilfenidato), midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, ácidos grasos de omega-3, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pemolina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tracazolato, tranilcipromaine, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, valpropato, venlafaxina, xanomelina, zaleplon, zolazepam, zolpidem y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, así como mezclas y combinaciones de los mismos.

Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad de un compuesto preparación de la presente invención que previene o reduce exitosamente la severidad de síntomas asociados con desorden de déficit de atención, con o sin hiperactividad. Este término también abarca la cantidad de un compuesto o preparación de la presente invención que previene o reduce exitosamente la severidad de síntomas asociados con desorden de déficit de atención, con o sin hiperactividad, ansiedad, depresión y/o disfunción sexual cuando el paciente también sufre de ansiedad, depresión, obesidad, abuso/adicción de medicamentos, abuso de alcohol, desórdenes del sueño, desorden de TIC o síntomas de comportamiento/cognitivos de enfermedad de Alzheimer.

Como se usa en la presente, el término "desorden de TIC" se refiere a uno o más desórdenes, los cuales incluyen desorden de Tourette, desorden de tic vocal o motor crónico, desorden de tic transiente, y desorden de tic no especificado de otra manera. Una descri pción más completa de los síntomas y criterios diag nósticos de desorden de TIC es provisto por DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual diagnóstico y estad ístico de desórdenes mentales, 1 994; 1 00-1 05) , el cual es incorporado en la presente por referencia.

Se contempla que la cantidad terapéuticamente efectiva de una composición dependerá de una variedad de factores, incluyendo pero no limitando a la edad del paciente, estado inmune, raza y sexo del paciente, y la severidad de la condición/enfermedad , y la historia médica pasada del paciente, y siempre cae dentro de la sana discreción del médico administrado. En general , la dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un paciente en dosis simples o divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0.25-0.75 mg/kg de peso corporal/día de gepirona (aproximadamente 1 5 mg/día), 0.003-0.06 mg/kg de peso corporal/día de flesinoxano (aproximadamente 0.4 mg/día) y 0.5-3.0 mg/kg de peso corporal/d ía de adatanserina (aproximadamente 1 20 mg/día) . Composiciones de dosis simple pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para hacer la dosis diaria . En general , los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento 0.25-0.75 mg/kg de peso corporal/día de gepirona (aproximadamente 15 mg/día), 0.003-0.06 mg/kg de peso corporal/día de flesinoxano (aproximadamente 0.4 mg/día), y 0.5-3.0 mg/kg de peso corporal/día de adatanserina (aproximadamente 120 mg/día) en dosis simples o múltiples. Además, la dosis diaria total de los compuestos de azapirona, sin tener actividad de receptor de dopamina (incluyendo ipsapirona y tandospirona), de esta invención administrada a un paciente en necesidad del mismo, en dosis simples o divididas pueden ser en cantidades de 0.25-3.0 mg/kg de peso corporal/día.

Los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención también incluyen administrar concurrentemente a un paciente en necesidad de lo mismo mezclas, en dosis simples o divididas, de dos o más de los compuestos de la presente invención. Cuando los compuestos de la presente invención son administrados concurrentemente como mezclas, la cantidad terapéuticamente efectiva a ser administrada cae dentro de la sana discreción del médico administrador; de preferencia, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un paciente en dosis simples o divididas en cantidades de, por ejemplo, 0.25-0.75 mg/kg de peso corporal/día de gepirona (aproximadamente 15 mg/día); 0.003-0.06 mg/kg de peso corporal/día de flesinoxano (aproximadamente 0.4 mg/día), 0.5-3.0 mg/kg de peso corporal/día de adatanserina (aproximadamente 120 mg/día) y 0.25-3.0 mg/kg de peso corporal/día de ipsapirona y tandospirona.

De manera alternativa, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención incluyen administrar secuencialmente a un paciente en necesidad de lo mismo, en dosis simples o divididas, dos o más de los compuestos de la presente invención. Un ejemplo de una estrategia de administración secuencial incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto seguido por, en el mismo día o un día subsecuente, una dosis simple o dividida de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales. Como se usa en la presente, el término "día subsecuente" se refiere a cualquier día que varía desde el siguiente día (>24 horas) hasta una semana (= 168 horas) después de la administración del compuesto previo. El término "mismo día" se refiere a cualquier marco de tiempo que varía desde inmediatamente después de la administración del compuesto previo hasta=24 horas después de la administración del compuesto previo.

Cuando los compuestos de la presente invención son administrados secuencialmente como una parte de una terapia de combinación, la cantidad terapéuticamente efectiva a ser administrada cae dentro de la sana discreción del médico administrador; de preferencia, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un paciente en dosis simples o divididas en cantidades de, por ejemplo, 0.25-0.75 mg/kg de peso corporal/día de gepirona (aproximadamente 15 mg/día); 0.003-0.06 mg/kg de peso corporal/día de flesinoxano (aproximadamente 0.4 mg/día), 0.5-3.0 mg/kg de peso corporal/día de adatanserina (aproximadamente 120 mg/día) y 0.25-3.0 mg/kg de peso corporal/día de ipsapirona y tandospirona.

Como se usa en la presente, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" también abarcan los términos de alivio y mejora. Además, también está dentro del alcance de la presente invención usar los métodos descritos y/o reclamados en la presente para la prevención de desorden de déficit de atención, con o sin hiperactividad, así como los síntomas asociados con el mismo. Más aún, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" también pueden abarcar prevención de desorden de déficit de atención.

Habiendo descrito de manera general esta invención, un entendimiento adicional puede ser obtenido por referencia a ciertos ejemplos específicos, los cuales son provistos en la presente para fines de ilustración solamente, y no pretenden ser limitantes a menos que se especifique de otra manera.

Descripción de modalidades ejemplares y específicas Los usos de los compuestos que constituyen esta invención y los métodos de preparación se mostrarán más completos a la luz de los siguientes ejemplos, los cuales están dados para el propósito de ilustración solamente y no deberán ser interpretados como limitantes de la invención en campo o alcance. Todas las referencias referidas en esta especificación, para cualquier propósito, pueden ser usadas y confiarse para hacer y usar modalidades específicas de la invención. De esta manera, todas las referencias son incorporadas específicamente en esta descripción por referencia.

Ejem plo 1 Preparación de 3-OH geprona (I) A. Peroxidicarbonato de di-4-nitrobencilo (I I I). Peroxidicarbonato de di-4-nitrobencilo fue preparado usando una modificación del procedimiento de literatura (Strain et al. , J Am. Chem. Soc , 1950, 72: 1254; incorporado específicamente en la presente por referencia). De esta manera, a una solución helada de cloroformato de 4-nitrobencilo (10.1 1 g, 4.7 mmol) en acetona (20 mi) se adicionó en forma de gotas sobre 30 min una mezcla helada de H202 al 30% (2.7 mi, 24 mmol) y NaOH 2.35 N (20 mi, 47 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 5 min y entonces se filtró y la torta de filtración se lavó con agua y entonces con hexano. El sólido húmedo resultante fue captado en diclorometano, la solución fue secada (Na2S04) y entonces se diluyó con un volumen igual de hexano. La concentración de esta solución a 20°C sobre un evaporador rotatorio dio un precipitado cristalino, el cual fue filtrado, lavado con hexano y secado a vacío para dar el compuesto I I I (6.82 g, 74%) como microcristales amarillo pálido, pf 104°C.

El peroxidicarbonato de di-4-nitrobencilo fue encontrado un material relativamente estable, el cual se descompuso según su punto de fusión con lenta emisión de gas. En comparación, el peroxidicarbonato de dibencilo (Cf Gore y Vederas, J. Org. Chem. , 1986, 51 :3700; incorporado específicamente en la presente por referencia) se descompuso con una expulsión vigorosa repentina de material a partir del punto de fusión capilar.

B. 4,4-dimetil-3-(4-nitrobenciloxicarboniloxi)-1 -[4-[4-(2-pirimidinil)- 1 -piperazinil]butil]-2.6-piperidindiona (II) A una solución de 4-dimetil-1 -[4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]butil]-2,6-piperidindiona (gepirona: 12.7 g, 356 mmol) en THF seco (200 ml) se adicionó LiN (Me3Si)2 (27.3 ml de una solución de THF 1 M) a -78°C y la mezcla se agitó durante 2.5 h. Una solución de peroxidicarbonato de di-4-nitrobencilo (15 g) en THF seco (100 ml) se adicionó entonces en forma de gotas sobre 1 h. La agitación se continuó a -78°C durante unas 2 h adicionales.

El baño de enfriamiento fue removido entonces y la solución de reacción fue vaciada en una mezcla de H20 y EtOAc. La fase orgánica fue separada y lavada con H20 y entonces con salmuera. La fase orgánica fue secada y entonces evaporada a una goma café. La cromatografía instantánea de la goma, levigando la columna de gel de sílice con EtOAc, dio producto crudo, el cual fue titulada en hexano para proporcionar 7.5 g (58%) de producto (II) con recuperación de 2.5 g de gepirona después de levigación de la columna con acetona.

C. 4,4-dimetil-3-hidroxi-1 -[4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]butil]-2,6-piperidindiona (I: 3-OH gepirona) Una mezcla de I I (7.0 g; 12.6 mmol) y 1 0% Pd/C (3.5 g) en MeOH (70 ml) fue hidrogenada en un agitador Parr a 2.109 kg/cm2 (30 psi) durante 0.5 h. La mezcla de hidrogenación fue filtrada a través de un cojín de celita, el cual fue lavado entonces con THF. El filtrado fue evaporado a una goma, la cual fue solidificada mediante titulación en éter. La filtración dio 2 g de producto crudo como un sólido beige. El filtrado fue evaporado y el residuo fue sometido a cromatografía instantánea a través de una columna de sílice levigando con EtOAc para proporcionar un 1 g adicional de producto crudo. El producto crudo fue combinado y suspendido en MeOH . Una pequeña porción de éter fue adicionada y la mezcla fue filtrada para dar 2.5 g de I (3-OH gepirona) como un sólido blanco. Este material fue recristalizado (acetona-hexano) para dar un sólido pf 122-124°C (emisión de gas).

Ejemplo 2 Comparación de 3-OH gepirona y metabolitos de gepirona a Ggeplirona Como una base para estimar la biodisponibilidad de compuestos terapéuticos potenciales, un número de cálculos de coeficiente de división octanol-agua han sido usados (ver Poole, J. of Chromatography B. 745: 1 17-126 (2000); Ishizaki, J. Pharm. Pharmacol. 49:762-767 (1997) (incorporado cada uno específicamente en la presente por referencia)). Usando estos coeficientes de división, la biodisponibilidad de metabolitos de gepirona puede ser calculada. log PQW coeficiente de división octanol-agua Compuesto Fragmentación Fragmentación Fragmentación de Crippen de Viswanadhan de Broto Gepirona 1 .38 ± 0.47 1 .32 ± 0.49 1 .13 ± 0.97 3-OH gepirona 0.73 ± 0.47 0.89 ± 0.49 -0.23 ± 1 .1 1 En todos los métodos, la 3-OH gepirona posee mayor solubilidad en agua (menor log PQW) y menor solubilidad en lípido como se compara con gepirona.

Las características de vida media corta de gepirona pueden atribuirse a su alta solubilidad en lípido, lo cual la hace mucho más susceptible a degradación de primer paso por el hígado. Debido a que la 3-OH gepirona es menos soluble en lípido, sus características de degradación de primer paso resultarán en una vida media mucho más larga en plasma. Adicionalmente, el rango en solubilidad en lípido para la 3-OH gepirona (aproximadamente 5: 1 a 8: 1 ), cuando el cálculo de Broto es desechado debido a la alta desviación estándar, está dentro de lo que es generalmente aceptable según es apropiado para compuestos psicoactivos que pueden interactuar dentro de receptores en el cerebro. De acuerdo con esto, la 3-OH gepirona posee características superiores desde el punto de vista de un compuesto farmacéutico de acción inmediata que evita la degradación de primer paso por el hígado.

Ejemplo 3 Dosificación de 3-OH gepirona Las composiciones de 3-OH gepirona y formas de dosificación de la invención son diseñadas para entregar una cantidad efectiva de ansiolítico, anti-depresivo o psicoactivo de 3-OH gepirona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un mamífero, de preferencia un humano. Las dosis efectivas de aproximadamente 0.01 hasta 40 mg/kg de peso corporal son contempladas, los rangos preferidos son aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 2 mg por kg de peso corporal. Para ciertos desórdenes de sistema nervioso central, 1 5 hasta 90 mg/día, de preferencia 30-60 mg/día, son recomendados. Ver la patente estadounidense no. 4,771 ,053 para Cott et al. (incorporada específicamente en la presente por referencia). La administración de metabolitos bioactivos de gepirona de acuerdo con la presente invención puede hacerse mediante las rutas parenteral, oral, bucal, rectal o transdérmica. Sin embargo, se prefiere la ruta oral . El rango de dosificación clínica para alivio de desórdenes depresivos mayores se espera que sea menor que aproximadamente 100 mg por día, generalmente en el rango de 15 hasta 90 mg, y de preferencia en el rango de 30-670 mg por día. Debido a que la dosificación debería ser diseñada para el paciente individual, la práctica usual es comenzar con una dosis de aproximadamente 5 mg administrados un, dos o tres veces por día y entonces incrementar la dosis cada 2 o 3 días por 5 mg a cada vez de dosificación hasta que la respuesta desea sea observada o hasta que el paciente exhibe efectos laterales. Una dosificación diaria simple puede ser aplicable, pero la división de la dosis diaria en 2 o 3 porciones también es posible. Alguien experto en la técnica es familiar con métodos y técnicas para optimizar una dosis efectiva y minimizar efectos tóxicos y adversos en una dosis. Uno puede basarse en métodos y técnicas conocidos en el área (Ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Genero, et al. , eds. , 1 8a edición, Easton: Mack Publishing Co. ; patentes estadounidenses nos. 4,782,060, 4,771 ,053, 5,478, 572 y 5,468,749, cada uno incorporado específicamente en la presente por referencia).

Ejemplo 4 Purificación de metabolitos bioactivos de gepi rona Como se nota antes, la 3-OH gepirona puede ser preparada mediante síntesis química o métodos enzimáticos. La purificación de 3-OH gepirona a partir de cualquier método puede ser lograda con métodos de H PLC usando técnicas convencionales conocidas en la técnica. Los otros metabolitos de gepirona bioactivos pueden ser preparados en manes similares.

En la FIG . 1 , los metabol itos de gepirona purificados son separados mediante H PLC usando condiciones como se describe más adelante. Los picos que muestran 3-OH gepirona y 5-OH gepirona son identificados en la Figura, demostrando la efectividad de la separación de HPLC con columnas de C 18. Los datos en la FIG . 1 fueron preparados usando un análisis de electroatomización-H PLC/MS de una muestra de 1 0 ul de plasma. Un gradiente lineal de 95% amortiguador A a 50% amortiguador A en 8.0 minutos fue usado (el amortiguador A es formato de amonio 750 uM acuoso y la fase móvil B es 80:20 acetonitrilo:agua (acidificado con ácido fórmico al 0.1 5%)) . Se usó una columna de H PLC Luna 5u C1 8 (2) 1 50. eces.1 .0 mm (Phenomenex) .

Ejem plo 5 Determinación de concentraciones de 3-OH gepirona en plasma La FIG. 2 muestra la concentración de 3-OH gepirona en plasma de sujetos humanos. Cada muestra corresponde a una muestra de plasma de 0.5 mi , extra ída con 6 mi de (2: 1 ) (v/v) hexano:cloroformo durante 1 hora. Después de la separación por centrífuga, la capa orgánica es transferida a un tubo cónico de 10 I y 90 ul de ácido fórmico al 1 % se adicionan. El tubo es agitado vortiginosamente durante 1 0 minutos y centrifugado durante 5 minutos. Aproximadamente 80 ul de la capa de ácido fórmico son transferidos a viales de inyección para análisis de HPLC/MS. El sistema de electroatomización-HPLC/MS notado en el Ejemplo 4 anterior, como se describe para la FIG. 1 , puede usarse para determinar los niveles de 3-OH gepirona.

Ejemplo 6 El beneficio de agonistas parciales de 5-HT1 A en ADHD solo.

Experimentos para ganar la aprobación de la FDA para esta indicación involucrarían dos ensayos bien diseñados, bien controlados, del medicamento de prueba, en pacientes que sufren de ADHD. Un estudio típico involucraría 50-100 niños asignados 50% al medicamento de prueba y 50% al placebo. La medicación sería administrada diariamente durante aproximadamente 8 semanas. La valoración de la severidad de síntomas de ADHD sería completada antes del tratamiento de medicamento y a intervalos regulares a lo largo de las 8 semanas. Las mediciones y calificaciones serían similares a aquéllas mencionadas antes. Procedimientos estadísticos apropiados serían aplicados a los resultados. El estudio sería similar a aquél conducido por Greenhill et al (Pediatrics 2002: 1 09: E39-52).

Ejemplo 7 El beneficio de agonistas parciales de 5-HT1 A en niños con ADH D y desorden de TIC .

El procedimiento aquí sería similar al Ejemplo 6. Un experimento similar a aquél provisto por Gadow et al (J Clin Psychopharm 2002: 22:267-274) para metilfenidato (RITALI N R) también podría ser utilizado.

Ejem plo 8 El beneficio de agonistas parciales de 5-HTiA en niños con ADHD y síntomas de ansiedad .

El procedimiento aquí sería similar al Ejemplo 6. Un experimento similar a aquéllos provistos por Taylor et al (Psychol Med 1 987; 1 7: 121 -143) y/o Pl iszka (J Am Acad Child Adolesc Pshychiatry 1 989;28:882-7) también podría ser utilizado.

Ejem plo 9 El beneficio de agonista parcial de 5-???? en niños con ADHD y síntomas depresivos.

El procedimiento aqu í sería similar al Ejemplo 6. Diagnósticos adicionales de depresión serían hechos mediante criterios de DSM-IV y escalas de calificación serían incluidas en la Hami lton Depression Rating Scale (M. Hamilton , J Neurol Neurosurg Pshychiatry 1 960: 23: 56-62) .

Los metabolitos bioactivos de gepirona ejemplificados por la fórmula (I), 3-OH gepirona, son agentes psicotrópicos útiles, los cuales exhiben acción ansiol ítica y antidepresiva selectiva. En particular, estos compuestos mejorados parecen ofrecer una ventaja sobe la buspirona y sus análogos cercanos ya que la acción anti psicótica o neuroléptica , con sus efectos laterales adversos potenciales, parecen notablemente reducidos o ausentes. Esto realiza un objetivo de la presente invención, es deci r, incrementar selectivamente esta clase de agentes antidepresivos y ansiolíticos. Varias pruebas animales in vivo e in vitro confirman que aunque los compuestos de fórmula (I) exhiben poca actividad anti psicótica, retienen o mejoran de otra manera el novedoso perfil ansioselectivo y antidepresivo exhibido por la buspi rona y sus análogos cercanos.

Los ejemplos y descripción anteriores son ejemplares y no deberían ser considerados como limitación al alcance de la invención o las reivindicaciones que siguen. Alguien experto en la técnica está familiarizado con una variedad de técnicas para deduci r y probar variaciones o derivados de los métodos, composiciones y formulaciones descritos que caen dentro del alcance de esta invención. Preparar y usar estas variaciones o derivados es permitido por esta especificación en las manos de aquéllos expertos en la técnica.

Claims (44)

REIVI NDICACIONES

1 . Un método para tratar desorden de déficit de atención, o síntomas del mismo, en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-OH gepirona, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, al paciente.

2. El método de la reivindicación 1 , en donde el desorden de déficit de atención en el paciente es asociado adicionalmente con hiperactividad.

3. El método de la reivindicación 1 , en donde la 3-OH gepirona es administrada en conjunción con al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de un estimulante, un hipnótico, un ansiolítico, un antipsicótico, un agente antiansiedad, un tranquilizante menor, una benzodiacepina, un barbituato, un agonista de serotonina, un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo, una antagonista de dopamina, un agonista de 5-HT1 A, un antagonista de 5-HT2, un medicamento antiinflamatorio no esferoidal, un inhibidor de monoamina oxidasa, un agonista muscarínico, un inhibidor de captación de norepinefrina, un ácido graso esencial y un antagonista de receptor de neuroquinina-1 .

4. El método de la reivindicación 1 , en donde la 3-OH gepirona es administrada con metilfenidato.

5. El método de la reivindicación 1 , en donde la 3-OH gepirona es administrado con un portador farmacéuticamente aceptable.

6. El método de la reivindicación 1 , en donde dicha administración es seleccionada del grupo que consiste de oral, rectal, nasal , parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, sublingual, tópica y bucal.

7. El método de la reivindicación 6, en donde dicha administración es oral o parenteral.

8. El método de la reivindicación 1 , en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de la 3-OH gepirona es aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 2 mg por kg de peso corporal por día.

9. El método de la reivindicación 1 , en donde el metabolito bioactivo de gepirona está presente en el plasma del mamífero a aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 ng/ml dentro de dos horas de administración.

10. El método de la reivindicación 1 , en donde el paciente en necesidad del mismo también sufre de uno o más desórdenes seleccionados del grupo que consiste de ansiedad, depresión, obesidad, abuso/adicción de medicamentos, abuso de alcohol, desórdenes de sueño, desorden de TIC y síntomas de comportamiento/cognitivos de enfermedad de Alzheimer.

1 1 . El método de la reivindicación 1 , en donde el paciente en necesidad del mismo también sufre de uno o más desórdenes seleccionados del grupo que consiste de ansiedad, depresión y desorden de TIC.

12. Un método para tratar desorden de déficit de atención, o síntomas del mismo, en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de 3-OH gepirona, ipsapirona, tandospirona, flesinoxano y adatanserina.

13. El método de la reivindicación 12, en donde el desorden de déficit de atención en el paciente es asociado adicionalmente con hiperactividad.

14. El método de la reivindicación 12, en donde los compuestos son administrados con al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de un estimulante, un hipnótico, un ansiolítico, un antipsicótico, un agente antiansiedad, un tranquilizante menor, una benzodiazepina, un barbituato, un agonista de 5-HT1 A, un antagonista de 5-HT2, un medicamento anti-inflamatorio no esteroidal, un inhibidor de monoamina oxidasa, un agonista muscarínico, un inhibidor de captación de norepinefrina, un ácido graso esencial y un antagonista de receptor de neuroquinina-1 .

1 5. El método de la reivindicación 12, en donde los compuestos son administrados con un portador farmacéuticamente aceptable.

16. El método de la reivindicación 12, en donde dicha administración es seleccionada del grupo que consiste de oral, rectal, nasal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, sublingual, tópico y bucal.

17. El método de la reivindicación 16, en donde dicha administración es oral o parenteral.

1 8. El método de la reivindicación 12, en donde el paciente en necesidad del mismo también sufre de uno o más desórdenes seleccionados del grupo que consiste de ansiedad, depresión, obesidad, abuso/adicción de medicamentos, abuso de alcohol, desórdenes de sueño, desorden de TIC y síntomas de comportamiento/cognitivos de enfermedad de Alzheimer.

19. El método de la reivindicación 1 2, en donde el paciente en necesidad del mismo también sufre de uno o más desórdenes seleccionados del grupo que consiste de ansiedad, depresión y desorden de TIC.

20. El método de la reivindicación 1 2, en donde dichos dos o más compuestos son administrados concurrentemente.

21 . El método de la reivindicación 1 2, en donde dichos dos o más compuestos son administrados secuencialmente.

22. El método de la reivindicación 21 , en donde dichos dos o más compuestos son administrados en el mismo día .

23. El método de la reivindicación 21 , en donde dichos dos o más compuestos son administrados en días subsecuentes.

24. Un método para tratar disfunción sexual, o síntomas del mismo, en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-OH gepirona, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, al paciente.

25. El método de la reivindicación 24, en donde la 3-OH gepirona es administrada en conjunción con al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de un estimulante, un hipnótico, un ansiol ítico, un antipsicótico, un agente antiansiedad , un tranquilizante menor, una benzodiacepina, un barbituato, un agonista de serotonina, un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo, un antagonista de dopamina , un agonista de 5-HT1 A, un antagonista de 5-HT2, un medicamento antiinflamatorio no esferoidal, un inhibidor de monoamina oxidasa, un agonista muscarínico, un inhibidor de captación de norepinefrina, un ácido graso esencial y un antagonista de receptor de neuroquinina-1 .

26. El método de la reivindicación 24, en donde la 3-OH gepirona es administrada con metilfenidato.

27. El método de la reivindicación 24, en donde la 3-OH gepirona es administrada con un portador farmacéuticamente aceptable.

28. El método de la reivindicación 24, en donde dicha administración es seleccionada del grupo que consiste de oral, rectal, nasal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, sublingual, tópica y bucal.

29. El método de la reivindicación 28, en donde dicha administración es oral o parenteral.

30. El método de la reivindicación 24, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de la 3-OH gepirona es aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 2 mg por kg de peso corporal por día.

31 . El método de la reivindicación 24, en donde el metabolito bioactivo de gepirona está presente en el plasma del mamífero a aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 ng/ml dentro de dos horas de administración.

32. El método de la reivindicación 24, en donde el paciente en necesidad del mismo también sufre de uno o más desórdenes seleccionados del grupo que consiste de ansiedad, depresión, obesidad, abuso/adicción de medicamento, abuso de alcohol , desórdenes de sueño, desorden de TIC y síntomas de comportamiento/cognitivos de enfermedad de Alzheimer.

33. El método de la reivindicación 24, en donde el paciente en necesidad del mismo también sufre de uno o más desórdenes seleccionados del grupo que consiste de ansiedad, depresión y desorden de TIC.

34. Un método para tratar disfunción sexual, o síntomas del mismo, en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de 3-OH gepirona, ipsapirona, tandospirona, flesinoxano y adatanserina.

35. El método de la reivindicación 34, en donde los compuestos son administrados con al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de un estimulante, un hipnótico, un ansiolítico, un antipsicótico, un agente antiansiedad, un tranquilizante menor, una benzodiazepina, un barbituato, un agonista de serotonina, un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo, un antagonista de dopamina, un agonista de 5-HT1 A, un antagonista de 5-HT2, un medicamento anti-inflamatorio no esteroidal , un inhibidor de monoamina oxidasa, un agonista muscarínico, un inhibidor de captación de norepinefrina, un ácido graso esencial y un antagonista de receptor de neuroquinina-1 .

36. El método de la reivindicación 34, en donde los compuestos son administrados con un portador farmacéuticamente aceptable.

37. El método de la reivindicación 34, en donde dicha administración es seleccionada del grupo que consiste de oral, rectal, nasal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, sublingual, tópica y bucal.

38. El método de la reivindicación 37, en donde dicha administración es oral o parenteral.

39. El método de la reivindicación 34, en donde el paciente en necesidad del mismo también sufre de uno o más desórdenes seleccionados del grupo que consiste de ansiedad, depresión, obesidad, abuso/adicción de medicamento, abuso de alcohol, desórdenes de sueño, desorden de TIC y síntomas de comportamiento/cognitivos de enfermedad de Alzheimer.

40. El método de la reivindicación 34, en donde el paciente en necesidad del mismo también sufre de uno o más desórdenes seleccionados del grupo que consiste de ansiedad, depresión y desorden de TIC.

41 . El método de la reivindicación 34, en donde dichos dos o más compuestos son administrados concurrentemente.

42. El método de la reivindicación 34, en donde dichos dos o más compuestos son administrados secuencialmente.

43. El método de la reivindicación 42, en donde dichos dos o más compuestos son administrados en el mismo día.

44. El método de la reivindicación 42, en donde dichos dos o más compuestos son administrados en días subsecuentes.