MX2007007624A - Reduccion del crecimiento del pelo con inhibidores de survivina. - Google Patents
Reduccion del crecimiento del pelo con inhibidores de survivina.Info
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Abstract
El crecimiento del pelo de los mamiferos se reduce mediante la aplicacion en forma topica de una composicion que incluye un inhibidor de la survivina.
Description
REDUCCIÓN DEL CRECIMIENTO DEL PELO CON INHIBIDORES DE SURVIVINA
REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD
Esta solicitud reivindica la prioridad bajo el título 35 del Código de los EE.UU., § 119(e) de la solicitud de patente de los EE.UU. núm. de serie 60/639,083 presentada el 22 de diciembre de 2004, cuyo contenido total se incorpora por este medio como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a la reducción del crecimiento del pelo en mamíferos, en especial para fines cosméticos. Una de las funciones principales del pelo en los mamíferos consiste en protegerlos del medioambiente. Sin embargo, esa función se ha perdido en gran parte en los seres humanos quienes mantienen el pelo o lo eliminan de diversas partes del cuerpo, en especial por razones cosméticas. Por ejemplo, habitualmente se prefiere tener cabello en el cuero cabelludo y eliminar el vello del rostro. Para eliminar el pelo no deseado se han empleado diversos procedimientos entre los que se incluyen afeitado, electrólisis, cremas o lociones depilatorias, depilación con cera, depilación con pinza y
antiandrógenos terapéuticos. Estos procedimientos convencionales por lo general tienen ciertas desventajas. Por ejemplo, el afeitado puede producir rasguños y cortes y puede impartir una percepción de aumento en la velocidad de recrecimiento del pelo. El afeitado puede dejar también restos de pelo no deseados. Por otra parte, la electrólisis puede mantener un área tratada libre de pelo durante periodos prolongados de tiempo, pero puede ser costosa, dolorosa y a veces deja cicatrices. Aunque son muy eficaces, las cremas depilatorias normalmente no se recomiendan para uso frecuente debido a su alto potencial de irritación. Las depilaciones con cera y con pinza pueden causar dolor, incomodidad y la eliminación deficiente del pelo corto. Por último, los antiandrógenos, que se han usado para tratar el hirsutismo femenino, pueden tener efectos colaterales no deseados. Previamente se ha expuesto que la velocidad y las características del crecimiento del pelo pueden alterarse por medio de la aplicación en la piel de inhibidores de ciertas enzimas. Estos inhibidores incluyen los inhibidores de 5-alfa reductasa, omitina decarboxilasa, S-adenosilmetionina decarboxilasa, gamma-glutamil transpeptidasa y transglutaminasa. Véase, por ejemplo, Breuer y col., patente de los EE.UU. núm. 4,885,289; Shander, patente de los EE.UU. núm. 4,720,489; Ahluwalia, patente de los EE.UU. núm. 5,095,007; Ahluwalia y col., patente de los EE.UU. núm. 5,096,911 ; y Shander y col., patente de los EE.UU. núm. 5,132,293.
La survivina juega un rol en el control de la proliferación celular y la supresión de la apoptosis. El término "survivina", como se utiliza en la presente, se refiere a la proteína expresada por el gen de la survivina. La expresión de survivina es altamente regulada de una manera dependiente del ciclo celular, y se requiere la survivina para la citocinesis y el movimiento cromosómico durante la división celular. Además, la survivina inhibe la muerte celular inducida por diferentes estímulos apoptóticos. La sobreexpresión de survivina in vivo aumenta la resistencia de las células a la apoptosis. Se ha demostrado que la expresión transgénica de la survivina en los queratinocitos epidérmicos reduce significativamente el número de las células apoptóticas en la epidermis después de la exposición a la irradiación UV. En contraste, la inhibición de la expresión de survivina in vitro, mediante un tratamiento con un oligonucleótido antisentido dirigido a la survivina, aumenta la susceptibilidad de numerosas líneas celulares a la apoptosis. Se ha sugerido que la survivina podría suprimir la apoptosis de manera directa o indirecta, inhibiendo la actividad de las caspasas, las proteasas de muerte celular que inducen la apoptosis. En particular, las características estructurales de la survivina sugieren una interacción entre la survivina y la caspasa-9. La pérdida de la fosforilación de la survivina resulta en la disociación de un complejo de survivina-caspasa-9 inmunoprecipitable en el aparato mitótico, permitiendo la activación de la apoptosis que depende de la carpasa-9. Además, la survivina puede inhibir la actividad de la carpasa aglutinándose indirectamente a un segundo activador de las caspasas derivado de la mitocondria (Smac/DIABLO),
evitando así la ejecución de la trayectoria de la apoptosis en la mitocondria Smac/DIABLO. La expresión de survivina se observó en tejidos embriónicos así como en la mayoría de los cánceres humanos, pero su expresión parece estar limitada en los tejidos adultos normales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la invención proporciona un método (típicamente un método cosmético) para reducir el crecimiento no deseado del pelo mamífero (de preferencia humano) mediante la aplicación a la piel de un inhibidor de la survivina en una cantidad eficaz para reducir el crecimiento del pelo. El crecimiento no deseado del pelo puede ser inconveniente desde un punto de vista cosmético o puede producirse, por ejemplo, debido a una enfermedad o condición anormal (por ejemplo, hirsutismo). Los inhibidores de la survivina incluyen compuestos que específicamente inhiben la función de la proteína survivina en el folículo piloso interactuando fuertemente con la proteína; los compuestos que reducen los niveles de survivina en los folículos pilosos, y los compuestos que inhiben la actividad de la survivina, por ejemplo, mediante la fosforilización de la proteína survivina. "Interactúa fuertemente" significa que el compuesto se fija o preferentemente se liga a la survivina. Por lo general, en la práctica del método mencionado anteriormente, el inhibidor se incluirá en una composición tópica junto con un
vehículo dermatológicamente o cosméticamente aceptable. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a composiciones tópicas que comprenden un vehículo dermatológicamente o cosméticamente aceptable y un inhibidor de la survivina. Además, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de la survivina para la fabricación de una composición terapéutica para uso tópico para reducir el crecimiento del pelo. Los compuestos específicos incluyen el propio compuesto y las sales farmacológicamente aceptables del compuesto. Otras características y ventajas de la invención pueden ser evidentes de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Una composición preferida incluye un inhibidor de la survivina en un vehículo cosméticamente o dermatológicamente aceptable. La composición puede ser un sólido, semisólido o un líquido. La composición puede ser un producto cosmético y dermatológico, por ejemplo, en forma de una pomada, loción, espuma, crema, gel o solución. La composición puede estar también en la forma de una preparación para afeitar o para después de afeitar. El vehículo en sí mismo puede ser inerte o puede poseer beneficios cosméticos, fisiológicos o farmacéuticos propios.
Los ejemplos de algunos inhibidores de la survivina conocidos se presentan en el Cuadro 1 Cuadro 1
Síntesis de la sal de clorhidrato de meso-1 ,4-b¡s[(3,4-dimetilaminoacetoxi)fenil1-(2R,3S)-dimetilbutano (G4N) Los cuatro grupos fenoxi del ácido nordihidroguayarético (NDGA) se acoplaron a ?/,?/-dimetilaminoglicina utilizando el método del éster activo a 25 °C (Rhu Chih C. Huang y Jonathan D Heller, solicitud de patente de los EE.UU. núm. de serie 2003/0171416 A1 , publicada el 1 1 de septiembre de 2003). El producto (G N) se purificó mediante cromatografía utilizando gel de sílice y caracterizado por cromatografía líquida acoplada a la espectrometría de masas (LCMS, por sus siglas en inglés). Las especies protonadas se prepararon en el lugar mediante la adición de ácido clorhídrico diluido. G4N tiene la siguiente estructura:
Específicamente, a una solución de NDGA (0.342 g, 1 .13 mmol) y ?/,?/-dimetilglícina (0.7 g, 6.8 mmol) en diclorometano (7 mL) se añadió diciclohexílcarbodiimida (DCC, 1 .4 g, 6.8 mmol) y ?/,?/-dimet¡laminopiridina (DMAP, 62 mg, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas
bajo una atmósfera de argón a 25 °C. Después de filtrar el diciclohexilurea resultante, el material filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por evaporación para proporcionar la mezcla de producto crudo. El residuo del producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre un cartucho de gel de sílice preacondicionado (cloroformo) (BondElute® 10 g) utilizando mezclas de metanol y cloroformo (1 -5%) como eluyente. Las fracciones conteniendo el producto (prueba mediante cromatografía de capa fina) se combinaron y evaporaron bajo presión reducida para proporcionar G4N (588 mg) puro en un rendimiento de 81 % como un aceite claro viscoso. La neutralización de una solución al 10% (p/p) en metanol agua proporcionó en el lugar una forma G4N del producto protonado. La cromatografía líquida acoplada a la espectrometría de masas (ESI +ve) m/z 665 (M++1 +Na) y 643 (M++1 ). La composición puede incluir más de un inhibidor de la survivina. Además, la composición puede incluir uno o más de otros tipos de agentes reductores del crecimiento del pelo, tales como los que se describen en las patentes de los EE.UU. núms. 4,885,289; 4J20.489; 5,132,293; 5,096,911 ; 5,095,007; 5,143,925; 5,328,686; 5,440,090; 5,364,885; 5,411 ,991 ; 5,648,394; 5,468,476; 5,475,763; 5,554,608; 5,674,477; 5,728,736; 5,652,273; y en las patentes WO 94/27586; WO 94/27563; y WO 98/03149, todos estos incorporados en la presente como referencia. La concentración de un inhibidor de la survivina en la composición puede variar sobre un amplio rango hasta una solución
saturada, de preferencia de 0.1 % a 30% en peso o aún más; la reducción del crecimiento del pelo aumenta a medida que la cantidad de inhibidor aplicado aumenta por área unitaria de la piel. La cantidad máxima aplicada eficazmente está limitada solamente por la velocidad con la cual el inhibidor penetra en la piel. Las cantidades eficaces pueden variar, por ejemplo, de 10 a 3000 microgramos o más por centímetro cuadrado de piel. El vehículo puede ser inerte o puede tener beneficios cosméticos, fisiológicos o farmacéuticos propios. Los vehículos pueden formularse con emolientes líquidos o sólidos, solventes, espesantes, humectantes o polvos. Los emolientes incluyen alcohol estearílico, aceite de visón, alcohol cetílico, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, polietilenglicol, vaselina, ácido palmítico, ácido oleico y miristato de miristilo. Los solventes incluyen alcohol etílico, isopropanol, acetona, dietilenglicol, etilenglicol, sulfóxido de dimetilo y dimetilformamida. De manera opcional, la composición puede incluir componentes que mejoran la penetración del inhibidor en la piel o en el sitio de acción. Los ejemplos de potenciadores de penetración incluyen urea, políoxietilen éteres (por ejemplo, Brij-30 y laureth- 4),3-hidroxíl-3J,11-trimet¡l-1 ,6,10-dodecatrieno, terpenos, ácidos grasos cis (por ejemplo, ácido oleico, ácido palmitoleico), acetona, laurocaprama, sulfóxido de dimetilo, 2-pirrolidona, alcohol oleílico, gliceril-3-estearato, propan-2-ol, isopropil éster del ácido mirístico, colesterol y propilenglicol. Puede añadirse un potenciador de penetración, por ejemplo, con concentraciones de 0.1 % a 20% o de 0.5% a 5% en peso.
La composición puede formularse también de tal manera que proporcione un receptáculo dentro o sobre la superficie de la piel para que el inhibidor se libere en forma lenta y continua. La composición puede formularse también de tal manera que se evapore lentamente de la piel suministrando al inhibidor tiempo adicional para penetrar en la piel. Una composición tópica a base de crema conteniendo un inhibidor de la survivina, se prepara mezclando entre sí agua y los componentes solubles en agua en un recipiente de mezclado A. El pH se ajusta en un rango deseado de aproximadamente 3.5 a 8.0. Para lograr la completa disolución de los ingredientes, la temperatura del recipiente puede elevarse hasta 45 °C. La selección del pH y ia temperatura dependerán de la estabilidad del inhibidor de la survivina. Los componentes de aceite soluble, excepto los componentes conservadores y de fragancia se mezclan en otro recipiente (B) y se calientan hasta 70 °C para que los componentes se fundan y mezclen. El contenido caliente del recipiente B se vierte en la fase acuosa (recipiente A) y se agita en forma rápida y enérgica. Se continúa mezclando por aproximadamente 20 minutos. Los componentes conservadores se añaden a una temperatura de aproximadamente 40 °C. Se continúa la agitación hasta que la temperatura alcanza aproximadamente 25 °C para producir una crema blanda con una viscosidad de 8 Pa.s (8000 cps) - 12 Pa.s (12,000 cps), o una viscosidad deseada. Los componentes de fragancia se añaden a aproximadamente 25 °C -30 °C mientras el contenido todavía se está mezclando y la viscosidad no ha alcanzado el intervalo deseado. Para aumentar la viscosidad de la emulsión
resultante se puede aplicar esfuerzo cortante con un homogeneizador convencional, por ejemplo, un homogeneizador Silverson L4R con una criba de alto esfuerzo cortante con orificios cuadrados. La composición tópica se puede fabricar incluyendo el inhibidor en la fase acuosa durante la preparación de la formulación mencionada anteriormente o puede añadirse después de completar la preparación de la formulación (vehículo). El inhibidor puede añadirse también durante cualquier paso de la preparación del vehículo. Los componentes de las formulaciones en crema se describen en los siguientes ejemplos.
Eiemplo 1 (Crema)
a Un inhibidor se puede seleccionar, por ejemplo, de la lista proporcionada en el Cuadro 1. b Polyquartinium-51 (Collaborative Labs, NY). c Glicepna, agua, sodio PCA, urea, trehalosa, polyquaternium-51 y hialuronato de sodio (Collaborative Labs, NY)
E|emplo 2 (Crema)
a Un inhibidor se puede seleccionar por ejemplo, de la lista proporcionada en el Cuadro 1 Eiemplo 3 (Crema)
Un inhibidor se puede seleccionar por ejemplo de la lista proporcionada en el Cuadro 1
Ejemplo 4 (Crema)
Un inhibidor se añade a la formulación del Ejemplo 4 y se mezcla hasta que esté solubílizada. Un inhibidor se puede seleccionar, por ejemplo, de la lista proporcionada en el Cuadro 1.
Ejemplo 5 (Crema)
Un inhibidor se añade a la formulación del Ejemplo 5 y se mezcla hasta que esté solubilizada. Un inhibidor se puede seleccionar, por ejemplo, de la lista proporcionada en el Cuadro 1.
Ejemplo 6 (crema)
Un inhibidor se añade a la formulación del Ejemplo 6 y se mezcla hasta que esté solubilizada. Un inhibidor se puede seleccionar, por ejemplo, de la lista proporcionada en el Cuadro 1.
Ejemplo 7 (crema)
Un inhibidor de la survivina se añade a la formulación del Ejemplo 7 y se mezcla hasta que esté solubilizada. Un inhibidor se puede seleccionar, por ejemplo, de la lista proporcionada en el Cuadro 1.
Eiemplo 8 (crema)
Un inhibidor de la survivina se añade a la formulación del Ejemplo 8 y se mezcla hasta que esté solubilizada. Un inhibidor se puede seleccionar, por ejemplo, de la lista proporcionada en el Cuadro 1. Una formulación hidroalcohólica conteniendo un inhibidor de la survivina se prepara mezclando los componentes de la formulación en un recipiente de mezclado. El pH de la formulación se ajusta a un valor deseado en el intervalo de 3.5 - 8.0. El ajuste del pH se puede realizar también para causar la completa disolución de los ingredientes de la formulación. Además, se puede aplicar calor de tal manera que la temperatura sea de hasta 45 °C o incluso de hasta 70 °C en función de la estabilidad del activo para que los ingredientes de la formulación se disuelvan. A continuación se incluyen varias formulaciones hidroalcohólicas.
Ejemplo 9 (hidroalcohólico)
a Un inhibidor se puede seleccionar, por ejemplo, de la lista proporcionada en el Cuadro 1. D Thglicérido caprílico/cáprico (Abitec Corp., OH).
Ejemplo 10 (hidroalcohólico)
Un inhibidor se puede seleccionar, por ejemplo, de la lista proporcionada en el Cuadro 1
Ejemplo 11 (hidroalcohólico)
Un inhibidor de la survivina se añade a la formulación y se mezcla hasta que esté solubilizada. Un inhibidor se puede seleccionar, por ejemplo, de la lista proporcionada en el Cuadro 1. La composición debe aplicarse en forma tópica en un área seleccionada del cuerpo en la cual se desea reducir el crecimiento del pelo. Por ejemplo, la composición puede aplicarse en el rostro, especialmente en el área de la barba, es decir, la mejilla, el cuello, el labio superior y el
mentón. La composición también puede usarse como un ingrediente adicional a, por ejemplo, afeitado o depilación mecánica. La composición puede aplicarse también en las piernas, brazos, torso o axilas. La composición es especialmente adecuada para reducir el crecimiento de pelo no deseado en mujeres que sufren de hirsutismo u otras afecciones. En los seres humanos, la composición debe aplicarse una o dos veces al día, o con más frecuencia aún, para lograr una reducción notable en el crecimiento del pelo. La reducción en el crecimiento del pelo podría percibirse rápidamente 24 ó 48 horas (por ejemplo, entre intervalos normales de afeitado) después del uso o podría demorar hasta por ejemplo, tres meses. La reducción del crecimiento capilar puede demostrarse cuantitativamente por medio de la reducción de la longitud del pelo, el diámetro del pelo, la pigmentación del pelo, o la densidad del pelo en el área tratada. La reducción del crecimiento capilar puede demostrarse cosméticamente por menos pelo visible, trazos cortos de barba, pelo más fino/delgado, o afeitadas más duraderas en el área tratada. Prueba de crecimiento del folículo piloso humano Un cirujano plástico proporcionó piel de un ser humano obtenida al realizar procedimientos de estiramiento facial. Las muestras de piel generalmente consistían de regiones con pelo y sin pelo tomadas del área del rostro. Inmediatamente después de la extracción, la piel fue colocada en un medio Williams E que contenía antibióticos y se mantuvo refrigerada. El medio Williams E se obtuvo comercialmente (Life
Technologies, Gaithersburg, MD) y se formuló con nutrientes esenciales para mantener la viabilidad del folículo piloso en un ambiente in vitro. Los folículos pilosos humanos en la fase de crecimiento (anágeno) se aislaron del tejido de estiramiento por medio de disección usando un escalpelo y pinzas de relojero. La piel se cortó en tiras finas dejando expuestas 2 - 3 hileras de folículos que podrían disecarse fácilmente. Los folículos se colocaron en un medio Williams E de 0.5 mL suplementado con 2 mM de L-glutamina, 10 ug/mL de insulina, 10 ng/mL de hidrocortisona, 100 unidades de penicilina, 0.1 mg/mL de estreptomicina y 0.25 µg/mL anfotericina B. Los folículos se incubaron en placas de 24 pozos (1 folículo/pozo) a 37 °C en una atmósfera de 5% CO2 y 95% de aire. Se tomaron imágenes del folículo piloso en las placas de 24 pocilios en condiciones de disección con una potencia de 20x. Las longitudes de los folículos pilosos se midieron el día 0 (el día en que los folículos se colocaron en el cultivo) y nuevamente el día 6-7. En este sistema, parece ser que los folículos se diferencian totalmente en una fibra de pelo y aumentan su longitud a una velocidad similar a la velocidad del pelo humano, in vivo, de aproximadamente 0.3 mm/día. Para probar los inhibidores de la survivína, el inhibidor se incluyó en el medio de cultivo desde el momento 0 y permaneció en el medio durante el transcurso del experimento. Ensayo inmunohistoquímico Criosecciones de ocho mieras a través de folículos pilosos o biopsias de piel congeladas rápidamente, se prepararon y fijaron en acetona durante 10 minutos a -20 °C. Para la inmunodeteccíón de la survivína, se
utilizó el método de amplificación de la tiramída. Brevemente, después de bloquear la peroxidasa endógena y la fijación no específica de la avidina/biotina (estuche de bloqueo de Avidin/Biotin, Vector Lab), las secciones se incubaron en un tampón TNB (0.1 M de Tris-HCl, pH 7.5, 0.15 M de NaCI, y 0.5% de reactivo de bloqueo B, Perkin Elmer, Boston, MA) durante 30 minutos. A continuación se aplicó el anticuerpo policlonal de conejo contra la survivina humana (Chemicon Int.; AB16532) (1 :1000, durante la noche), seguido por la aplicación de antisuero de anticonejo obtenido en cabra o cabra biotinilada, diluido en tampón de bloqueo TNB (Perkin Elmer, Boston, MA, 1 :200, 30 minutos). Posteriormente, se incubaron secciones en estreptavidina-peroxidasa del rábano picante (1 :100 en TNB, 30 min). Tres lavadas con tampón TNT (0.1 de M Tris-HCl, pH 7.6, 0.15 M de NaCI, 0.05% de Tween) se continuó con la aplicación durante 10 minutos de TRITC-tiramida (1 :50 en diluyente de amplificación, Perkin Elmer, Boston, MA). ext, las secciones se contratiñeron con Hoechst 33342 (1 : 300, 15 minutos) para identificar los núcleos celulares, y montadas utilizando VectaShield (Vector Laboratories). Para la detección simultánea de las células positivas proliferantes y de survivina en el protocolo descrito anteriormente se combinó con el protocolo de inmunofluorescencia indirecta utilizando el anticuerpo monoclonal de conejo contra Ki-67 (Dako; M 7187). Después de la detección de la survivina, secciones de la piel se incubaron con anticuefo contra Ki-67 durante la noche a temperatura ambiente, seguido por la incubación con IgG de anticonejo obtenido en cabra con tetrametilrodamina isotiocianato (TRITC)(Jackson
ImmunoResearch; 45 minutos, 37 °C). El contramarcado se realizó utilizando el tinte HOECHST 33342 (10 mg/mL en PBS; 10 minutos). Cada fase se intercaló con un paso de lavado (tres veces) en PBS. Finalmente, las secciones se montaron utilizando el medio VectaShield de Vector Laboratories). Todas las secciones se examinaron bajo un microscopio fluorescente Olympus BX 60 y se fotodocumentaron con la ayuda de un sistema de análisis digital (cámara CCD enfriada CoolSnap™, Alpha Innotech). Determinación del contenido de proteína de survivina del folículo capilar mediante la prueba ELISA (prueba de inmunoabsorción con enzimas asociadas) Para la extracción de la proteína, criosecciones de 5 mieras de los folículos pilosos se recolectaron en los tubos centrífugos, seguido por un corto período de incubación con el tampón lisis (BD Bioscience; CA; Catalogo #K 1848-1 ). Las soluciones se centrifugaron durante 30 minutos a 14,000 x g a 4 °C, y los supernadantes se congelaron y almacenaron a -80 °C. Para la cuantificación de la proteína survivina, se utilizó un estuche ELISA disponible comercialmente, siguiendo las instrucciones del fabricante (Assay Design Ine; Michigan; Cat # 900-111 ). La concentración total de proteína en los extractos se determinó utilizando la prueba de proteína del ácido bicinconínico (BCA) (Pierce Chemical Company, Rockford; Cat #23225). Las lecturas de densidad óptica se realizaron utilizando el lector de microplaca EL340 Bio Kinetics (Bio-Tek Instruments Inc). Los niveles de survivina (en pg/mL) se normalizaron contra la cantidad total de proteína (en ug/mL) extraída de los folículos pilosos.
Prueba con hámsteres tipo "Golden Syrian" Los hámsteres tipo "Golden Syrian" machos intactos se consideraron modelos aceptables para el crecimiento del pelo de barba del ser humano, puesto que exhiben flancos con forma ovalada, uno en cada lado, de aproximadamente 8 mm cada uno en su diámetro mayor. Estos órganos producen un pelo de color claro típico del pelaje animal encontrado en el cuerpo. En respuesta a los andrógenos los órganos laterales producen pelo grueso oscuro similar al pelo de la barba del ser humano macho. Para evaluar la eficacia de una composición, los flancos de cada uno de un grupo de hámsteres se depilaron mediante la aplicación de un químico depilatorio a base de tioglicolato (Surgex) o afeitado. A un flanco de cada animal se aplicó una vez al día 10 µl de vehículo solo, mientras que el otro flanco de cada animal se aplicó una cantidad igual de vehículo conteniendo un inhibidor de la survivina. Después de trece aplicaciones (una aplicación por día durante cinco días a la semana), los flancos se afeitaron y se pesó la cantidad de pelo recuperado (masa capilar) de cada uno. Para ciertos experimentos, se indicó un período de tratamiento de menos de 13 aplicaciones. Se permitió un período de tratamiento reducido para determinar el comienzo de la actividad. El porcentaje de reducción del crecimiento capilar se calculó restando el valor de la masa capilar (mg) del flanco tratado con el compuesto de prueba, del valor de la pasa capilar del flanco tratado con el vehículo; el valor delta obtenido luego se dividió por el valor de la masa capilar del flanco tratado con el vehículo, y el número resultante se multiplicó por 100. Las evaluaciones
visuales comparando el recrecimiento capilar entre el lugar tratado con el medicamento y el lugar de control tratado con el vehículo se realizaron por lo general el día 8, el día 15, y el día 19 Estas observaciones proporcionaron una identificación del comienzo de la actividad (y de esta manera su eficacia) Resultados Utilizando la metodología de la inmunohistoquímica, la presencia de la survivina se demostró en el cuero cabelludo humano y en los folículos pilosos derivados de la barba in vitro En ambos casos, la expresión de la proteína survivina se restringió a las células individuales de la matriz del pelo y fue vista en distintas células a lo largo de la envoltura exterior de la raíz En los folículos pilosos de la barba, unas pocas células positivas de survivina también se observaron en la papila dérmica El doble inmunomarcado para la detección simultánea de la survivina y el marcador proliferativo K?-67 reveló que sólo las células proliferantes expresaron la survivina (véase la Figura) Una reducción dependiente de la dosis del crecimiento del folículo piloso humano se observo con la sal de clorhidrato de meso-1 ,4-b?s[(3,4-d?met?lam?noacetox?)fen?l]-(2R,3S)-d?met?lbutano clorhidrato (G N) (Cuadro 2).
Cuadro 2
Compuesto Dosis Aumento de longitud (mm) % de inhibición P Control* - 1 7 + 0 1 0 G4N 20 uM 1 19 + 0 11 30 0 001
G4N 50 uM 0 61 + 0 14 64 0 000001
El crecimiento capilar se determino restando la longitud total del folículo capilar en el día 0 de la longitud total del folículo capilar en el día 6 % de inhibición = 100-(crec?m?ento capilar para los folículos tratados con el inhibidor/crecimiento capilar para el control) x 100
La inhibición del crecimiento capilar en los flancos en la prueba con hámsteres tipo "Golden Syrian" se demostró siguiendo la administración tópica de G4N (véase el Cuadro 3), y sihbinina y Silimarina (véase el Cuadro 4)
Cuadro 3
Compuesto Dosis Flanco tratado (mg) Flanco de control con el vehículo (mg)* % de inhibición
G4N 5% 1 17 ± 0 2 2 21 ± 0 28 48 ± 6
El vehículo fue de 20% de propileng col en etanol
Cuadro 4
Compuesto Dosis Flanco tratado (mg) Control de vehículo % de inhibición
Nombre Flanco (mg)* Silibmma 10% 0 77 ± 0 14 2 07 ± 0 24 62 1 + 5 5
Sihmapna 10% 1 15 ± 0 14 2 51 + 0 20 52 7 + 6 0
El vehículo fue 10% de DMSO en etanol, agua, emerest, y propilenglicol
El Cuadro 5 muestra la reducción dependiente en la dosis del crecimiento del folículo piloso humano in vitro por Roscovitina.
Cuadro 5
Tratamiento Aumento de la longitud en mm Inhibición del crecimiento capilar
Control 1 7 + 0 2 42% 10 uM de Roscovitina 0 97 + 0 13 Control 1 4 + 0 1 60% 15 uM de Roscovitina 0 5 + 0 1 Control 1 2 +_0 1 80% 20 uM de Roscovitina 0 05 + 0 05
El Cuadro 6 muestra la reducción dependiente en la dosis de los niveles de proteína survivina en los folículos pilosos humanos in vitro por Roscovitina como se muestra por la prueba de ELISA.
Cuadro 6
Tratamiento Prote ina survivma (pg/mg) Inhibición Control 0 07 62% 15 uM de Roscovitma 0 03 Control 0 15 95% 20 uM de Roscovitina 0 007
En las reivindicaciones se incluyen otras modalidades.
Claims (22)
1. Un método para reducir el crecimiento del pelo en mamíferos que comprende seleccionar un área de la piel de la que se desea reducir el crecimiento del pelo; y aplicar al área de la piel una composición dermatológicamente aceptable que comprende un inhibidor de la survivina en una cantidad eficaz para reducir el crecimiento del pelo.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es la sal de clorhidrato de meso-1 ,4-bis[(3,4-dimetilaminoacetoxi)fenil]-(2R,3S)-dimetilbutano clorhidrato.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es meso-1 ,4-bis(3,4-dimetoxifenil)-(2R,3S)-dimetilbutano.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el inhibidor es (2R)-2-[[9-(1-metiletil)-6-[(fen¡lmetil)amino]-9H-purin-2-il]amino]-1-nutanol.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es 2-(2-clorofenil)-5J-dihidroxi-8- [(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]- 4H-1-benzopiran-4-ona.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es (2R,3R)-2-[(2R,3R)-2,3-dihidro-3- (4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-1 ,4-benzodioxin-6-il]-2,3-dihidro-3,5J-tríhidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es 5-[(1 E)-2-(4-hidroxífenil)etenil]-1 ,3-bencenodiol.
8. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los inhibidores inhiben la geranilgeraniltransferasa I.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es L-leucina, N-[4-[[(2R)-2-amino- 3-mercaptopropil]amino]-2-(1-naftalenil)benzoil]-, metiléster (9CI).
10. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es L-leucina, N-[4-[(2-amino-3-mercaptopropil)amino]-2-(1-naftalenil)benzoíl]-, metiléster, (R)-.
11. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es 2-(2-clorofenil)-5J-díhidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidin¡l]- 4H-1-benzopiran-4-ona.
12. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es un compuesto siARN destinado al mARN de la survivina.
13. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es un compuesto antisentido destinado a los ácidos nucleicos que codifican la survivina.
14. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es un compuesto que interacciona fuertemente con la survivina en las células de los folículos pilosos.
15. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es un compuesto que reduce el nivel de la survivina en los folículos pilosos.
16. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es un compuesto que reduce las expresiones del mARN de la survivina en los folículos pilosos.
17. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor es un compuesto que inhibe la fosforilación de la survivina.
18. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la concentración del inhibidor en la composición es entre 0.1 % y 30%.
19. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el inhibidor se aplica en la piel con una concentración de 10 a 3000 microgramos del inhibidor por centímetro cuadrado de piel.
20. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el área de la piel está en el rostro de un ser humano.
21. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el área de la piel se encuentra en una pierna, o brazo, en una axila, o en el tronco de un ser humano.
22. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el crecimiento del pelo comprende el crecimiento del pelo estimulado por andrógenos.
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