KR960706566A - 백그라운드 노이즈가 감소된 용액상 핵산 샌드위치 측정법(solution phase nucleic acid sandwich assays having reduced background noise) - Google Patents

백그라운드 노이즈가 감소된 용액상 핵산 샌드위치 측정법(solution phase nucleic acid sandwich assays having reduced background noise)

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KR960706566A
KR960706566A KR1019960703018A KR19960703018A KR960706566A KR 960706566 A KR960706566 A KR 960706566A KR 1019960703018 A KR1019960703018 A KR 1019960703018A KR 19960703018 A KR19960703018 A KR 19960703018A KR 960706566 A KR960706566 A KR 960706566A
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디. 워너 브라이언
콜린스 마크
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케네쓰 엠, 골드만
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Abstract

용액상 혼성화 측정법에서 직면하는 백그라운드 신호를 실질적으로 감소시키기 위한 새로운 기술을 제공한다.
본 기술은 원하는 표적 폴리뉴클레오티드의 존재하에서만 발생되는 검출가능한 신호를 제공하기위해서, 비특이적 혼성화 및 비특이적 결합의현상을 없애거나 상당히 감소시키는 것을 전제로 한다. 일정한 구체예들에서 노이즈 감소에 있어 감소할 수 있는 신호를 증가시키기 위한 방법을 제공한다. 또한, 새로운 측정법을 수행하기 위한 키트도 제공한다.

Description

백그라운드 노이즈가 감소된 용액상 핵산 샌드위치 측정법(SOLUTION PHASE NUCLEIC ACID SANDWICH ASSAYS HAVING REDUCED BACKGROUND NOISE)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도는 종래 기술의 핵산 혼성화 측정법을 도시한다, 제2도 내지 제3도는 노이즈-발생 혼성화 경우의 특정예이다. 제15도는 다중 증폭 다량체 및 다중 브릿지 표지프로브를 사용한 본 발명의 개선된 핵산 혼성화 측정법의 또다른 예이다. 제16도는 여기에서 개시된 몇가지 개기의 개념들을 조합한 본 발명의 개선된 핵산 혼성화 측정법의 예이다.

Claims (34)

  1. (a) 고상 지지체에 직접 또는 간접적으로 분석물을 결합시키는 단계; (b) 분석물을 표지화하는 단계; 그리고 (c) 분석물-결합된 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지는 샘플에서 핵산 분석물을 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법에 있어서 제1포획확장분자와 별개의 제2포획확장분자를 측정법에 포함시키는 것으로 이루어지고, 상기 제1 및 제2포획확장분자는 각각 분석물에 존재하는 핵산서열에 혼성화할 수 있는 분석물-결합 절편과 고상 지지체에 결합된 포획프로브내에 존재하는 핵산서열에 혼성화할 수 있는 지지체-결합 절편을 함유하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지고, 상기 제1포획확장분자의 분석물-결합 절편은 제2포획확장분자의 분석물-결합하는 절편과 별개이 나아가 상기 포획프로브는 제1포획확장분자의 지지체-결합하는 절편에 혼성화할 수 있는 제1포획 확장자외 제2포획확장분자의 지지체-결합하는 절편에 혼성화할 수 있는 제2포획 확장자를 함유하고, 그리하여 별개의 포획확장분자가 단일 포획프로브에 결합할 수 있는 것을 특징으로 하는 측정법.
  2. 제1항에 있어서, 핵산분석물이 포획프로브, 포획확장분자 및 핵산분석물 사이에서 형성된 혼성 복합체에서 포획프로프보부터 해리하는 용융온도 Tm1포획프로브 및 포획확장분자 사이에서 형성된 혼성 복합체의 용융온도 Tm2보다 적어도 약 5℃ 이상 높은 것을 특징으로 하는 측정법.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 한 단계는 Tm1복합체 형성은 유리하지만, Tm2복합체 형성은 불리한 긴축성 조건하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 측정법.
  4. 제3항에 있어서, 긴축성이 포름아미드 농도, 카오트로픽염 농도, 염농도, pH(수소 이온 농도), 유기용매 함유랑 및 온도로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 한 단계 한정요소를 조절함으로써 조절되는 것을 특징으로 하는 측정법.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 한 단계는 Tm2보다 높고 Tm1보다 낮은 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 측정법.
  6. 제3항에 있어서, 적어도 한 단계는 (a) 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 측정법.
  7. (a) 포획프로브가 위에 있는 고상 지지체, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 C-1과 포획프로브의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제2절편 C-2를 갖는 포획확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 L-1과 표지프로브 시스템에 혼성화할 수 있는 제2절편 L-2를 갖는 표지확장분자, L-2에 혼성화할 수 있는 핵산서 M-1로 이루어지고, 직접 또는 간접적으로 검출가능한 신호를 일으키는 표지프로브 시스템을 제공하는 단계; (b) 핵산분석물을 긴축성 조건하에서 고상 지지체상의 포획확장분자, 표지확장분자 및 포획프로브와 동시에 또는 어떤 순서로도 순차적으로 배양하며 지지체-결합된 혼성 복합체를 형성하는 단계; (c) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (d) 그후 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 혼성 복합체를 표지프로브 시스템과 접촉시켜 표지된 지지체-결합된 혼성 복합체를 생성하는 단계; 그리고 (e) 그후 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (f) 표지된 지지체-결합된 혼성 복합체에서 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지고, 여기에서 핵산 분석물이 포획프로브, 포획확장분자 및 핵산분석물 사이에 형성된 혼성 복합체에서 포획프로브로부터 해리하는 용융온도 Tm1는 포획프로브 및 포획확장분자 사이에서 형성된 혼성 복합체의 용융온도 Tm2보다 적어도 약5℃ 높은 것을 특징으로 하는 샘플에서 핵산 분석물의 존재를 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법.
  8. 제7항에 있어서, 상기의 표지프로브 시스템이 (i) 핵산서열 M-1과 표지프로브에 혼성화할 수 있는 핵산 서열 M-2를 함유하는 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 증폭다량체, 그리고 (ii) M-2에 혼성화할 수 있는 핵산서열 L-3를 함유하고 직접 또는 간접적으로 검출가능한 신호를 일으키는 표지프로브로 이루어지고, 그리고 측정법의 (d) 단계가; (d1) 혼성화 조건하에서 증폭 단량체와 지지체-결합된 혼성 복합체를 접촉시켜 제2지지체-결합된 혼성 복합체를 생성하는 단계; (d2) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (d3) 그후 혼성화 조건하에서 표지프로브와 제2지지체-결합된 혼성 복합체를 접촉시켜 표지된 지지체-결합된 복합체를 생성하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 측정법.
  9. (a) 포획프로브가 위에 있는 고상 지지체, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 C-1과 포획프로브의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제2절편 C-2를 갖는 포획확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 L-1과 사전증폭자 프로브의 핵산서열 P-1에 혼성화할 수 있는 제2절편 L-2를 갖는 표지확장분자, 핵산서열 P-1을 갖고 있으며 핵산서열 P-2를 통해 다수의 증폭다량체를 결합시킬 수 있는 사전 증폭자 프로브, P-2에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1과 포지프로브에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-2를 함유하는 다수의 동일한 올리고뉴클레티드 서브유니트를 함유하는 증폭다량체, 그리고 M-2에 혼성화 할 수 있는 서열 L-3를 함유하고, 직접 또는 간접적으로 검출가능한 신호를 일으키는 표지프로브를 제공하는 단계; (b) 핵산분석물을 혼성화 조건하에서 고상 지지체상의 포획확장분자, 표지확장분자 및 포획프로브와 동시에 또는 어떤 순서로도 순차적으로 배양하여 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 형성하는 단계; (c) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (d) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 사전증폭자 프로브 및 증폭 다량체와 접촉시켜 지지체-결합된 제2혼성 복합체를 생성하는 단계; (e) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (f) 혼성화 조건하에서 표지프로브와 지지체-결합된 제3혼성 복합체를 생성하는 단계; (g) 그후 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (h) 지지체-결합된 제3혼성 복합체에서 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지고, 여기서 핵산 분석물이 포획프로브, 포획확장분자, 핵산분석물 사이에 형성된 혼성 복합체에서 포획프로브로부터 해리하는 용융온도 Tm1는 포획프로브 및 포획확장분자 사이에서 형성된 혼성 복합체의 용융온도 Tm2보다 적어도 5℃높은 것을 특징으로 하는 샘플에서 핵산 분석물의 존재를 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법.
  10. 제7항에 있어서, 적어도 한 단계는 Tm1복합체 형성은 유리하지만, Tm2복합체 형성은 불리한 긴축성 조건하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 측정법.
  11. 제10항에 있어서, 긴축성이 포름아미드 농도, 카오트로픽염 농도, 염농도, pH(수소이온 농도), 유기용매 함유량, 및 온도로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 한 단계 한정요소를 조절함으로서 조절되는 것을 특징으로 하는 측정법.
  12. 제11항에 있어서, 적어도 한 단계는 Tm2보다 높고 Tm1보다 낮은 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 측정법.
  13. 제10항에 있어서, 적어도 한 단계는 (b) 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 측정법.
  14. (a) 포획프로브가 위에 있는 고상 지지체, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 분석물-결합 절편을 함유하는 폴리뉴클레오티드와 포획프로브에 존재하는 핵산 서열에 혼성화할 수 있는 지지체-결합 절편을 갖는 제1포획확장분자, 분석물에 존재하는 핵산서열에 혼성화할 수 있는 분석물-결합 절편을 함유하는 폴리뉴클레오티드와 포획프로브내에 존재하는 핵산서열에 혼성화할 수 있는 지지체-결합 절편으로 이루어지는 별개의 제2포획확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 L-1과 제2절편 L-2를 갖는 표지확장분자, L-2에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1과 핵산서열 M-2를 함유하는 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 시브유니트를 함유하는 증폭다량체, 그리고 M-2에 혼성화할 수 있는 L-3을 함우하고 직접 또는 간접적으로 검출가능한 신호를 일으키는 표지프로브를 제공하는 단계; (b) 핵산분석물을 혼성화 조건하에서 고상 지지체상의 포획확장분자, 표지확장분자 및 포획프로브와 동시에 또는 어떤 순서로도 배양하여 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 형성하는 단계; (c) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (d) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 증폭 다량체와 접촉시켜 지지체-결합된 제2혼성 복합체를 생성하는 단계; (e) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (f) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 제2혼성 복합체를 표지프로브와 접촉시켜 표지된, 지지체-결합된 제3혼성 복합체를 생성하는 단계; 그리고 (g) 그후 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (h) 지지체-결합된 제3혼성 복합체에서 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지고, 여기서 제1 및 제2포획확장분자가 둘다 분석물에 결합했을 때만, (b) 단계의 지지체-결합된 제2혼성 복합체가 형성하도록 포획확장분자를 구성하는 것을 특징으로 하는, 샘플에서 핵산 분석물의 존재를 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법.
  15. (a) 포획프로브가 위에 있는 고상 지지체, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 분석물-결합 절편을 함유하는 폴리뉴클레오티드와 포획프로브에 존재하는 핵산 서열에 혼성화할 수 있는 지체-결합 절편으로 이루어지는 제1포획확장분자, 분석물에 존재하는 핵산서열에 혼성화할 수 있는 분석물-결합 절편을 함유하는 폴리튜클레오티드와 포획프로브내에 존재하는 핵산서열에 혼성화할 수 있는 지지체- 결합 절편으로 이루어지는 별개의 제2포획확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 L-1과 사전증폭자 프로브의 핵산서열 P-1에 혼성화할 수 있는 제2절편 L-2를 갖는 표지확장분자, 핵산서열P-1을 갖고 있으며 핵산서열 P-2를 통해 다수의 증폭다량체를 결합시킬 수 있는 사전증폭자 프로브, P-2에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1과 표지프로브에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-2를 함율하는 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 증폭다량체, 그리고 M-2에 혼성화할 수 있는 서열 L-3을 함유하고, 직접 또는 간접적으로 검출가능한 신호를 일으키는 표지프로브를 제공하는 단계; (b) 핵산분석물을 혼성화 조건하에서 고상 지지체상의 포획확장분자, 표지확장분자 및 포획프로브와 동시에 또는 어떤 순서로도 순차적으로 배양하여 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 형성하는 단계; (c) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (d) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 사정증폭자 프로브 및 증폭 다량체와 접촉시켜 지지체-결합된 제2혼성 복합체를 생성하는 단계; (e) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리시키는 단계; 그리고 (f) 혼성 조건하에서 표지프로브와 지지체-결합된 제2혼성 복합체를 접촉시켜 표지된, 지지체-결합된 제3혼성 복합체를 생성하는 단계; (g) 그후 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (h) 지지체-결합된 제3혼성 복합체에서 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지고, 여기에서 제1 및 제2포획확장분자가 둘다 분석물에 결합했을때만, (b) 단계의 지지체-결합된 제1혼성 복합체가 형성하도록 포획확장분자를 구성하는 것을 특징으로 하는 샘플에서 핵산 분석물의 존재를 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법.
  16. 제14항에 있어서, 포획프로브가 제1포획확장분자의 지지체 결합절편에 혼성화할 수 있는 제1포획확장자 결합 서열과 제2포획확장분자의 지지체-결합 절편에 혼성화할 수 있는 제2포획확장자 결합서열을 함유하고 두 개의 포획확장분자는 단일 포획프로브에 결합할 수 있는 것을 특징으로 하는 측정법.
  17. 제15항에 있어서, 포획프로브가 제1포획확장분자의 지지체 결합절편에 혼성화할 수 있는 제1포획확장자 결합 서열과 제2포획확장분자의 지지체-결합 절편에 혼성화할 수 있는 제2포획확장자 결합서열을 함유하고 두 개의 포획확장분자는 단일 포획프로브에 결합할 수 있는 것을 특징으로 하는 측정법.
  18. (a) 포획프로브가 위에 있는 고상지지체, 분석물에 존재하는 핵산서열에 혼성화할 수 있는 분석물-결합절편을 함유하는 폴리뉴클레오티드와 포획프로브에 존재하는 핵산서열에 혼성화할 수 있는 지지체-결합 절편으로 이루어지는 포획확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편과 표지프로브 시스템에 혼성화할 수 있는 제2절편을 갖는 제1표지확장분자, 분석물의 핵산서열과 혼성화할 수 있는 제1절편과 표지프로브시스템에 혼성화할 수 있는 제2절편을 갖는 별개의 제2표지 확장분자, 제1표지확장분자의 제2절편과 제2표지확장분자에 혼성화할 수 있는 핵산서열로 이루어지고 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 일으키는 표지프로브시스템을 제공하는 단계; (b) 핵산 분석물을 혼성화 조건하에서 고상 지지체상의 포획확장분자, 표지확장 분자 및 포획프로브와 동시에 또는 어떤 순서로도 순차적으로 배양하여 지지체-결합된 혼성 복합체를 형성하는 단계; (c) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (d) 그후 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 혼성 복합체를 표지프로브 시스템과 접촉시켜 표지된 지지체-결합된 혼성 복합체를 생성하는 단계; 그리고(f) 표지된 지지체-결합된 혼성 복합체에서 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지고, 여기에서 제1 및 제2표지확장분자가 둘다 분석물에 결합했을 때만, (d) 단계의 표지된 지지체-결합된 혼성 복합체가 형성하도록 표지확장분자를 구성하는 것을 특징으로 하는 샘플에서 핵산 분석물의 존재를 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법.
  19. 제18항에 있어서, 상기의 표지프로브 시스템이 (i) 제1표지확장분자의 제2절편과 제2표지확장분자에 혼성화할 수 있는 핵산서열과 표지프로브에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-2를 함유하는 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 증폭 다량체, 그리고 (ii) M-2에 혼성화할 수 있는 핵산서열 L-3를 함유하는 직접 또는 간접적으로 검출가능한 신호를 일으키는 표지프로브로 이루어지고, 그리고 측정법의 (d) 단계가; (d1) 혼성화 조건하에서 증폭 단량체와 지지체-결합된 혼성 복합체를 접촉시켜 제2지지체-결합된 혼성 복합체를 생성하는 단계; (d2) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리시키는 단계; 그리고 (d3) 그후 혼성화 조건하에서 표지프로브와 제2지지체-결합된 혼성 복합체를 접촉시켜 표지된 지지체-결합된 복합체를 생성하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 측정법.
  20. (a) 포획프로브가 위에 있는 고상지지체, 분석물에 존재하는 핵산서열에 혼성화할 수 있는 분석물-결합절편을 함유하는 폴리뉴클레오티드와 포획프로브에 존재하는 핵산서열에 혼성화할 수 있는 지지체-결합 절편으로 이루어지는 포획확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편과 사전 증폭자 프로브에 혼성화할 수 있는 제2절편을 갖고 차례로 다수의 증폭다량체와 결합할 수 있는 제1표지확장분자, 분석물의 핵산서열과 혼성화할 수 있는 제1절편과 사전증폭자 프로브에 혼성화할 수 있는 제2절편을 차례로 다수의 증폭다량체를 결합할 수 있는 별개의 제2표지확장분자, 표지확장분자들에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1을 함유하고, 핵산성려 M-2를 함유하는 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 증폭다량체, 그리고 M-2 에 혼성화 할 수 있는 서열을 함유하고 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 일으키는 표지프로브를 제공하는 단계; (b) 핵산분석물을 혼성화 조건하에서 고상 지지체상의 포획확장분자, 표지확장분자 및 포획프로브와 동시에 또는 어떤 순서로도 순차적으로 배양하여 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 형성하는 단계; (c) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (d) 그후 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 사전증폭자 프로브 및 증폭다량체와 접촉시켜 지지체-결합된 제2혼성 복합체를 형성하는 단계; 그리고 (e) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (f) 혼성화 조건하에서 표지프로브와 지지체-결합된 제2혼성 복합체를 접초기켜 표지된, 지지체-걸합된 제3혼성 복합체를 형성하는 단계; 그리고(g) 그후 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (h) 지지체-결합된 제3의 혼성 복합체에서 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지고, 여기에서 제1 및 제2표지확장분자가 둘다 분석물에 결합했을때만, (d) 단계의 지지체-결합된 제2혼성 복합체가 형성하도록 표지확장분자를 구성하는 것을 특징으로 하는, 샘플에서 분석물의 존재를 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법.
  21. (a) 포획프로브가 위에 있는 고상 지지체, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 C-1과 포획프로브의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제2절편 C-2를 갖는 포획확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제2절편 C-2를 갖는 포획확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 L-1과 제1증폭다량체에 혼성화할 수 있는 제2절편 L-2를 갖는 제1표지확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 L-la와 제2증폭다량체에 혼성화할 수 있는 제2절편 L-2a를 갖는 제2표지확장분자, L-2에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1과 표지프로브에 혼성화 할 수 있는 핵산서열 M-2를 함유하는 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 제1증폭다량체, L-2a에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1a와 표지프로브에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-2a를 함유한는 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 제2증폭다량체, 그리고 증폭 다량체에 혼성화할 수 있고 검출 가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 일으키는 표지프로브를 제공하는 단계; (b)핵산분석물을 혼성화 조건하에서 고상 지지체상의 포획 확장분자, 표지확장분자 및 포획프로브와 동시에 또는 어떤 순서로도 순차적으로 배양하여 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 형성하는 단계; (c) 그후 선택적으로 고상지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (d) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 증폭다량체와 접촉시켜 지지체-결합된, 제2혼성 복합체를 생성하는 단계; (e) 그후 선택적으로 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (f) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 제2혼성 복합체를 표지프로브와 접촉시켜, 표지된, 지지체-결합된, 제3혼성 복합체를 생성하는 단계; (g) 그후 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (h) 지지체-결합된 제3혼성 복합체에서 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지고, 여기에서 표지프로브는 제1증폭 다량체에 혼성화할 수 있는 제1핵산서열과 제2증폭 다량체에 혼성화할 수 있는 제2핵산서열을 함유하여, 제1 및 제2증폭 다량체가 표지프로브를 통해 연결되어 있지 않다면 제3혼성 복합체는 형성되지 않는 샘플에서 핵산 분석물의 존재를 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법.
  22. (a)포획프로브가 위에 있는 고상 지지체, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 C-1과 포획프로브의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제2절편 C-2를 갖는 포획확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 L-1과 제1증폭다량체에 혼성화할 수 있는 제2절편 L-2를 갖는 제1표지확장분자, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 L-la과 제2증폭다량체에 혼성화할 수 있는 제2절편 L-2a를 갖는 제2표지확장분자, L-2에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1과 제1표지프로브에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-2를 함유하는 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 제1증폭다량체, L-2a에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1a에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1a와 제2표지프로브에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-2a를 함유하는 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 제2증폭 다량체, 그리고 증폭다량체에 혼성화할 수 있고 검출가능한 신호를, 근접한 증폭다량체에 존재할 때 일으키는 제1 및 제2표지프로브절편을 제공하는 단계; (b) 핵산분석물을 혼성화 조건하에서 고상 지지체상의 포획확장분자, 표지확장분자 및 포획프로브와 동시에 또는 어떤 순서로도 순차적으로 배양하여 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 형성하는 단계; (c) 그후 선택적으로 고상지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (d) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 증폭다량체와 접촉시켜 지지체-결합된, 제2혼성 복합체를 생성하는 단계; (e) 그후 선택적으로 고상지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (f) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된, 제2혼성 복합체를 표지프로브와 접촉시켜, 표지된, 지지체-결합된 제3혼성 복합체를 생성하는 단계; (g) 그후 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (h) 제1 및 제2표지프로브 절편간의 상호작용으로부터 지지체-결합된, 제3혼성 복합체를 생성하는 검출가능한 신호의 존재를 감지하는 단계로 이루어지는, 샘플에서 핵산 분석물의 존재를 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법.
  23. 제22항에 있어서, 제1표지프로브 절편이 제1효소 단편으로 이루어지고 제2표지프로브 절편이 제2효소 단편으로 이루어지며, 제1 및 제2효소단편은 표적의 존재에 의해 서로 모이지 않는다면 불활성인, 상보적인 효소 단편들인 것을 특징으로 하는 측정법.
  24. 제22항에 있어서, 제1표지프로브 절편이 효소로 이루어지고, 제2표지프로브 절편이 효소에 대한 공인자로 이루어지며, 표적의 존재로 서로 모이지 않는다면 효소와 공인자는 불활성인 것을 특징으로 하는 측정법.
  25. 제22항에 있어서, 제1표지프로브 절편이 효소로 이루어지고, 제2표지프로브 절편이 발광 또는 형광 활성인자로 이루어지며, 효소는 생성물의 형성을 촉매하고, 활성인자는 생성물의 검출을 증진시키는 것을 특징으로 하는 측정법.
  26. (a) 고상 지지체-결합된 포획프로브에 포획확장분자를 통해 분석물을 직접 또는 간접적으로 결합시키는 단계; (b) 분석물을 표지화하는 단계; 그리고(c) 지체에서 분석물-결합된 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지는 샘플에서 핵산분석물을 검출하기 위한 용액상 샌드위치 측정법에 있어서, 고상 지지체-결합된 프획프로브에 혼성화할 수 있는 핵산서열을 함유하는 경쟁자 올리고뉴클레오티드를 측정하는 것을 특징으로 하는 측정법.
  27. (a)포획프로브가 위에 있는 고상 지지체, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 C-1과 포획프로브의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제2절편 C-2를 갖는 포획확장분자, 포획프로브에 혼성화할 수 있는 핵산 서열을 함유하는 경쟁자 올리고뉴클레오티드, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 L-1과 표지프로브 시스템에 혼성화할 수 있는 제2절편 L-2를 갖는 표지확장분자, L-2에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1으로 이루어지고 검출 가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 일으키는 표지프로브 시스템을 제공하는 단계; (b) 핵산분석물을 혼성화 조건하에서 고상 지지체상의 포획확장분자, 경쟁자 뉴클레오티드, 표지 확장분자, 및 포획프로브와 동시에 또는 어떤 순서로도 순차적으로 배양하고, (i) 포획확장자, 핵산분석물 및 표지확장자의 제1혼성 복합체와 (ii) 경쟁자 뉴클레오티드와 반응한 캡이 달린 포획프로브를 형성하는 단계; (c) 그후 선택적으로 고상되지 않은 물질을 분리하는 단계; (d) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 혼성 복합체를 표지프로브 시스템과 접촉시켜 표지된, 지지체-결합된 복합체를 생성하는 단계; 그리고 (e) 그후 고상 지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (f) 표지된 지지체-결합된, 혼성 복합체에서 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지는, 샘플에서 핵산 분석물의 존재를 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법.
  28. 제27항에 있어서, 표지프로브 시스템이 (i) 핵산서열 M-1과 표지프로브에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-2를 함유하는 다수의 동일한 올리고뉴클로티드 서브유니트를 함유하는 증폭다량체, 그리고 (ii) M-2에 혼성화 할 수 있는 핵산서열 L-3를 함유하고 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 일으키는 표지프로브로 이루어지고 여기에서 측정법의 (d) 단계는：(d1) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 혼성 복합체를 증폭다량체와 접촉시켜 제2지지체-결합된 혼성화 복합체를 생성하는 단계; (d2) 그후 선택적으로 고상지지체에 결합되지 않은 물질을 분리시키는 단계; 그리고 (d3) 그후 혼성화 조건하에서 제2지지체-결합된 혼성 복합체를 표지프로브와 접촉시켜 표지된 지지체-결합된 혼성 복합체를 생성하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 측정법.
  29. (a) 포획프로브가 위에 있는 고상지지체, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 C-1과 포획프로브의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제2절편 C-2를 갖는 포획확장분자, 포획프로브에 혼성화할 수 있는 적어도 한 개의 핵산서열을 함유하는 경쟁자 올리고뉴클레오티드, 분석물의 핵산서열에 혼성화할 수 있는 제1절편 L-1과 사전증폭자 프로브의 핵산서열 P-1에 혼성화할 수 있는 제2절편 L-2를 갖는 표지확장분자, 핵산 서열 P-1을 가지며 핵산서열 P-2를 통해 다수의 종폭 다량체에 결합할 수 있는 사전 증폭자 프로브, P-2 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-1과 표지프로브에 혼성화할 수 있는 핵산서열 M-2를 함유하는 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 증폭다량체, 그리고 M-2에 혼성화할 수 있는 서열 L-3을 함유하고 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 일으키는 표지프로브를 제공하는 단계; (b) 핵산분석물을 혼성화 조건하에서 고상 지지체상의 포획확장분자, 경쟁자 뉴클레오티드, 표지 확장분자, 및 포획프로브와 동시에 또는 어떤 순서로도 순차적으로 배양하고, (i) 포획확장자, 핵산분석물 및 표지확장자의 제1혼성 복합체와 (ii) 경쟁자 뉴클레오티드와 반응한 캡이 달린 포획프로브를 형성하는 단계; (c) 그후 선택적으로 고상지지체 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (d) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된 제1혼성 복합체를 사정증폭자프로브 및 증폭다량체와 접촉시켜 지지체-결합된,제2혼성 복합체를 생성하는 단계; (e) 그후 선택적으로 고상지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; (f) 혼성화 조건하에서 지지체-결합된, 제2혼성 복합체를 표지프로브와 접촉시켜, 표지된, 지지체-결합된, 제3혼성 복합체를 생성하는 단계; (g) 그후 고상지지체에 결합되지 않은 물질을 분리하는 단계; 그리고 (h) 지지체-결합된, 제3혼성 복합체에서 표지의 존재를 검출하는 단계로 이루어지고 여기서 표지프로브와 제1증폭다량체에 혼성화할 수 있는 제1핵산서열과 제2증폭다량체에 혼성화할 수 있는 제2핵산서열을 함유하여, 제1 및 제2증폭 다량체가 표지프로브를 통해 연결되어 있지 않다면 제3혼성 복합체는 형성되지 않는 샘플에서 핵산분석물의 존재를 검출하기 위한 용액상 샌드위치 혼성화 측정법.
  30. (a) 결합된 포획프로브가 위에 있는 고상지지체; (b) 포획프로브와 핵산 분석물의 사전 결정된 절편에 혼성화할 수 있는 제1포획확장분자; (c) 제1포획확장분자가 결합하는 것보다 포획프로브와 핵산분석물의 절편에 더 잘 혼성화할 수 있는 별개의 제2포획확장분자; (d) 제1 및 제2포획확장분자가 결합하는 것보다 핵산분석물의 절편에 더 잘혼성화할 수 있는 표지확장분자; (e) 표지확장분자에 혼성화할 수 있는 핵산서열을 함유하고 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 제공하는 표지프로브 시스템으로 이루어지고, 여기에서 포획프로브는 제1포획확장분자에 혼서화할 수 있는 서열을 결합시키는 제1포획확장자와 제2포획확장분자에 혼성화할 수 있는 서열을 결합시키는 제2포획 확장자로 이루어지는 것을 특징으로 하는 샘플내에서 핵산 분석물을 검출하기 위한 키트.
  31. 제30항에 있어서, 표지프로브 시스테이 (f) 표지확장분자에 혼성화할 수 있는 핵산 서열과 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 증폭다량체; 그리고 (g) 동일한 올리고뉴클레오티드 서브우니트에 혼성화하도록 고안되고 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 제공하는 표지프로브로 이루어지는 것을 특징으로 하는 키트.
  32. (a) 결합된 포획프로브가 위에 있는 고상지지체：(b) 포획프로브와 핵산 분석물의 사전 결정된 절편에 혼성화할 수 있는 포획확장분자; (c) 핵산 분석물의 사전 결정된 절편에 혼성화할 수 있는 제1표지확장분자; (d) 제1표지확장분자가 결합하는 것보다 핵산분석물의 절편에 더 잘 혼성화할 수 있는 제2표지확장분자; (e) 표지확장분자와 다수의 증폭다량체에 결합할 수 있는 선택적인 사전증폭자프로브: (f) 표지확장부자 또는 사전증폭자 프로브에 혼성화할 수 있는 핵산서열과 다수의동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 증폭다량체; 그리고 (g) 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트에 혼성화하도록 고안되고 직접 또는 간접적으로 검출 가능한 신호를 제공하는 표지프로브로 이루어지는, 샘플에서 핵산 분석물을 검출하기 위한 키트.
  33. (a) 결합된 포획프로브가 위에 있는 고상지지체：(b) 핵산 분석물의 사정 결정된 절편에 혼성화할 수 있는 제1표지확장분자; (d) 제1표지확장분자가 결합하는 것보다 핵산분석물의 절편에 더 잘 혼성화할 수 있는 제2표지확장분자; (e) (i) 제1표지확장분자에 혼성화할 수 있는 핵산서열, 그리고 (ii) 다수의 동일한 올리고뉴클로티드 서브유니트를 함유하는 제1증폭다량체; (f) (i) 제2표지확장분자에 혼성화할 수 있는 핵산서열, 그리고 (iii) 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 제2증폭량체; (g) 제1증폭 다량체의 올리고뉴클로티드 서브유니트와 혼성화할 수 있는 제1핵산서열과 제2증폭다량체의 올리고뉴클레오티드 서브유니트와 혼성화할 수 있는 제2핵산서열 함유하고 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 제공하는 표지프로브로 이루어지는, 샘플에서 핵산 분석물을 검출하기 위한 키트.
  34. (a) 결합된 포획프로브가 위에 있는 고상 지지체：(b) 포획프로브와 핵산 분석물의 사전 결정된 절편에 혼성화할 수 있는 포획확장분자; (c) 포획프로브에 혼성화 할 수 있는 핵산서열로 이루어지는 경쟁자 뉴클레오티드; (d) 포획확장분자가 결합하는 것보다 핵산분석물의 절편에 더 잘 혼성화할 수 있는 표지확장분자; (e) 표지확장분자와 다수의 증폭다량체에 결합할 수 있는 선택적인 사전증폭자 프로브; (f) 표지확장분자 또는 사전증폭자 프로브에 혼성화할 수 있는 핵산 서열과 다수의 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트를 함유하는 증폭다량체; 그리고 (g) 동일한 올리고뉴클레오티드 서브유니트에 혼성화하도록 고안되고 직접 또는 간접적으로 검출 가능한 신호를 제공하는 표지프로브로 이루어지는, 샘플에서 핵산 분석물을 검출하기 위한 키트.
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