KR910001310B1 - 3-substituted-7-substituted amino cephalosporanic acid alkali metal salts and its process - Google Patents

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Abstract

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Description

3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 알칼리 금속염과 그의 제조법Alkali metal salt of 3-substituted-7-substituted amino group cephalosporan acid derivatives and preparation method thereof

본 발명은 항생물질에 관한 것으로 더욱 구체적으로 설명하자면 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 알칼리 금속염 및 그의 제조법에 관한다.The present invention relates to antibiotics, and more particularly, to an alkali metal salt of a 3-substituted-7-substituted amino group cephalosporranic acid derivative and a preparation method thereof.

종래, 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체는 포도상구균, 인쇄구균, 대장균, 각종 그램 음성의 세균 및 일부분의 그램 양성의 세균에 기인되는 세균감염과 각종 질병에 대한 항생물질로 널리 사용되고 있다.Conventionally, the 3-substituted-7-substituted amino group cephalosporranic acid derivatives are antibiotics against bacterial infections and various diseases caused by Staphylococcus aureus, printing coliform, Escherichia coli, various gram negative bacteria and some gram positive bacteria. It is widely used.

상기 유도체에 있어서, 가장 널리 사용되고 있는 것은 다음과 같은 것이다.In the derivatives, the most widely used ones are as follows.

Figure kpo00001
Figure kpo00001

Figure kpo00002
Figure kpo00002

상기 항생물질은, 수많은 미생물 감염에 의한 질병에 대해 유효한 건으로 인정되고 있다.It is recognized that the antibiotic is effective against diseases caused by numerous microbial infections.

그러나, 상기 항생물질은 그의 물에서의 용해도가 극히 낮기 때문에 단지 경구용 약품으로 사용되고 있다. 즉, 주사가 약품을 가장 신속하게 인체의 각 부분에 도달시키는 수단임에도 불구하고 이러한 항생물질을 물에 용해시켜서 직접 인체에 주사할 수는 없었다.However, these antibiotics are only used as oral medications because of their extremely low solubility in water. In other words, even though injection was the means by which drugs reach the parts of the body most quickly, these antibiotics could not be dissolved in water and injected directly into the body.

한편, 경구용으로 약을 복용하였을 때에, 약이 혈액 순환으로 들어가기 전에 우선 위장등의 소화관에 흡수된다. 그러나, 위장의 벽을 경유하기 때문에 경구용 약품은 어느 정도의 제약을 받게 된다. 예를 들어 위장을 헐지 않도록 거의 모든 경구용 약품은 필히 식전 또는 식후에 복용하여야 하는 것으로 한정되어 있다든가 그의 표면에 당의(糖衣)가 입혀져야 한다든가 해서 제약회사 또는 환자에게 대단히 불편을 주고 있었다. 또, 경구용 약을 복용했을 결우, 때에 따라서는 그와 맞지않는 음식물을 먹으면 안되는 경우도 있었다.On the other hand, when the medicine is taken orally, the medicine is first absorbed into the digestive tract such as the stomach before entering the blood circulation. However, oral medications are somewhat limited because they pass through the walls of the stomach. For example, almost all oral medications must be taken before or after meals, or sugar must be applied to their surfaces, so as not to break the stomach. In addition, in some cases, oral medicines should not be used to eat foods that do not match.

따라서 상기한 항생물질의 약효를 그대로 보존하면서 경구용이나 주사로 인체에 투여할 수 있는 항생물질에 대한 요망이 점점 강하게 대두되게 되었다.Therefore, the demand for antibiotics that can be administered to the human body by oral or injection, while preserving the medicinal effects of the antibiotics, has become increasingly strong.

본 발명은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 이루어잔 것으로 수용성인 상기 항생물질의 유도체의 알칼리 금속염을 제공하는 것과 상기 항생물질의 유도체를 이용한 그의 알칼리 금속염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.The present invention has been made to solve the above problems, and an object of the present invention is to provide an alkali metal salt of the derivative of the antibiotic which is water-soluble, and to provide a method for producing the alkali metal salt thereof using the derivative of the antibiotic.

이러한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 화합물은 다음의 일반식 ( I )으로 표시되는 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 알칼리 금속염이다.The compound of the present invention for achieving this object is an alkali metal salt of the 3-substituted-7-substituted amino group cephalosporranic acid derivative represented by the following general formula (I).

Figure kpo00003
Figure kpo00003

상기 일반식에서 R1은

Figure kpo00004
R 1 in the general formula
Figure kpo00004

중에서 선택되는 기이며, R2는 CH3또는 Cl을 표시하며, M은 알칼리금속 중에서 선택되는 금속이다.R 2 represents CH 3 or Cl, and M is a metal selected from alkali metals.

또한, 상기 목적을 달성하기 위한 이 발명은 다음의 일반식(II)In addition, the present invention for achieving the above object is the following general formula (II)

Figure kpo00005
Figure kpo00005

상기 일반식에서 R1은

Figure kpo00006
R 1 in the general formula
Figure kpo00006

중에서 선택되는 기를 표시하고, R2는 CH3, 또는 Cl를 표시함)으로 표시되는 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체를 알칼리금속을 함유하는 염기성 물질로 중화시켜 상기 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 알칼리 금속염의 제조방법을 제공한다.To a group selected from R 2 represents CH 3 or Cl) and neutralizes the 3-substituted-7-substituted amino group cephalosporranic acid derivative represented by It provides a method for producing an alkali metal salt of the 3-substituted-7-substituted amino group cephalosporranic acid derivative, characterized in that to produce a.

본 발명의 제조법은 상기 산 유도체(HD로 표시됨)를 알칼리 금속을 함유하는 염기성 물질(MOH로 표시됨)로 중화시켜 수행할 수 있으며, 이를 반응식으로 표시하면 다음과 같다.The preparation method of the present invention may be carried out by neutralizing the acid derivative (denoted by HD) with a basic substance containing alkali metal (denoted by MOH), which is represented by the following scheme.

HD+MOH → MD+H2OHD + MOH → MD + H 2 O

상기 제조방법을 더욱 상세히 설명하면, 상기 산 유도체는 용매에 있어서의 용해도가 대단히 낮으므로 우선 에틸알코올을 이용해서 그 유도체를 현택액으로 제조한다. 이와 같이 얻은 현탁액에 알칼리금속을 함유하는 염기성 물질(예를 들어, NaOH)의 포화 에틸알코올 용액을 첨가시킨다.In more detail, the acid derivative has a very low solubility in a solvent, so that the derivative is first prepared as a suspension using ethyl alcohol. To the suspension thus obtained is added a saturated ethyl alcohol solution of a basic substance containing an alkali metal (eg NaOH).

에틸알코올은 인체에 대한 독성이 극히 약하므로, 상기 현탁액을 제조할 때에 가장 적합한 용매이다. 또한, 반응성이 좋은 현탁액을 제조하는 데에는 95%의 에틸알코올이 적합하다.Ethyl alcohol is extremely toxic to the human body and is therefore the most suitable solvent for preparing the suspension. In addition, 95% ethyl alcohol is suitable for the preparation of highly reactive suspensions.

현탁액을 제조하기 위한 에틸알코올과 알칼리금속을 함유하는 염기성 물질을 용해시키기 위한 에틸알코올에 포함된 수분의 함량은 동일하다. 또, 그 수분의 함량이 3-7% 정도면 좋으나 바람직하게는 4-6% 정도이다.The content of water contained in ethyl alcohol for preparing a suspension and ethyl alcohol for dissolving a basic substance containing an alkali metal is the same. The moisture content may be about 3-7%, but preferably about 4-6%.

현탁액중의 상기 산 유도체의 함량은 30중량% 정도이다. 일반적으로 수분함량이 3%보다 적으면 상기 염이 결정이 생성되지 않을 염려가 있다. 또, 그 수분함량이 7% 이상인 경우 상기 염의 결정상태가 불량하게 될 염려가 있다.The content of the acid derivative in the suspension is about 30% by weight. In general, when the moisture content is less than 3%, there is a fear that the salt does not form crystals. Moreover, when the moisture content is 7% or more, there exists a possibility that the crystal state of the said salt may become bad.

통상적으로 상기 산 유도체(HD)와 알칼리 금속을 함유하는 염기성 물질 MOH의 몰 비는, 1 : 1이면 좋으나 바람직스럽게는, MOH의 몰치가 HD의 몰치보다 약간 많은 것이 좋다.Usually, the molar ratio of the acid derivative (HD) and the basic substance MOH containing an alkali metal may be 1: 1, but preferably, the molar ratio of MOH is slightly higher than that of HD.

중화반응은 통상 20-30℃의 온도에서 수행되지만 바람직스럽게는 20-25℃에서 수행하는 것이 좋다.The neutralization reaction is usually carried out at a temperature of 20-30 ℃, but preferably carried out at 20-25 ℃.

반응시간은 5-20분 정도이면 층분하다.The reaction time is divided into 5-20 minutes.

반응종료후, MD의 종(種)결정을 상기 반응 흔합물 내에 첨가하여 그 반응 혼합물의 온도를 서서히 -40-12℃의 범위까지 내림으로서 소정의 상기 염의 결정이 생성된다.After completion of the reaction, seed crystals of MD are added to the reaction mixture and the temperature of the reaction mixture is gradually lowered to a range of -40-12 ° C., thereby producing a predetermined crystal of the salt.

생성된 염의 안정성은 상기 산 유도체의 안정성보다 높기때문에 장기간 저장할 수 있다.The stability of the resulting salt is higher than that of the acid derivatives and can therefore be stored for a long time.

본 발명의 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 알칼리 금속염은 상기와 같이 물에 용해될 수 있기 때문에 주사용 약품으로 인체에 주사할 수 있음은 물론 약효를 재빨리 인체내의 각 부위에 도달시킬 수가 있다.Since the alkali metal salt of the 3-substituted-7-substituted amino group cephalosporranic acid derivative of the present invention can be dissolved in water as described above, it can be injected into the human body as an injectable drug as well as the effect of each drug in the human body quickly. Can reach the site.

이하 본 발명에 의한 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 염치 제조예와 사용예에 대해서 구체적으로 설명한다. 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것이며, 본 발명을 이에 한정시키는 것은 물론 아니고, 이로인하여 어떠한 제한도 받지 않는다.Hereinafter, the salt preparation example and use example of the 3-substituent-7-substituted amino-group cephalosporane derivative of this invention are demonstrated concretely. These examples are intended to assist the understanding of the present invention, and of course, the present invention is not limited thereto, and thus, no limitation is imposed thereon.

[제조예와 사용예][Production example and use example]

우선 비이커에 95%의 에틸알코올을 넣어놓고, 분말상인 1몰의 세프라딘(Cefradine)을 첨가시켜 30%의 현탁액을 제조하였다. 다음 과잉(1몰보다 약간 많은)한 NaOH의 포화 에틸알코올 용액을 상기 비이커에 첨가하여 충분하게 교반하였다. 그후 세프라딘의 나트륨염의 종결정을 상기 반응혼합물을 내에 첨가시키고, 4℃까지 냉각시켰다. 상기 반응혼합물 내에서, 결정이 소정의 크기로 성장시킨 후, 이를 여과하여 186.5g의 세프라딘의 나트륨염을 얻었다.First, 95% of ethyl alcohol was placed in a beaker, and a powder of 1 mol of cefradine was added to prepare a 30% suspension. Then an excess (slightly more than 1 mole) of saturated ethyl alcohol solution was added to the beaker and stirred sufficiently. Seeds of the sodium salt of cepradine were then added into the reaction mixture and cooled to 4 ° C. In the reaction mixture, crystals were grown to a predetermined size and then filtered to obtain 186.5 g of sodium salt of cepradine.

상기 세프라딘의 나트륨염을 5g씩 5g,10g,15g,20g의 물에 넣어 충분하게 교반한 결과, 나트륨염이 완전하게 용해되었음이 확인되었다.5 g, 10 g, 15 g, and 20 g of the sodium salt of cepradine was sufficiently stirred, and it was confirmed that the sodium salt was completely dissolved.

Claims (6)

하기 일반식 ( I )General formula (I)
Figure kpo00007
Figure kpo00007
 (상기 일반식에서. R,은
Figure kpo00008
로(In the general formula. R, is
Figure kpo00008
in 이루어지는 군에서 선택되는 기를 표시하고 R2는 CH3, 또는 Cl을 표시하고. M은 알칼리금속에서 선택되는 금속을 표시함)으로 표시되는 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 알칼리 금속염.Represents a group selected from the group consisting of and R 2 represents CH 3 , or Cl. M represents a metal selected from alkali metals). Alkali metal salt of 3-substituted-7-substituted amino group cephalosporanic acid derivative. (1) 분말상의 하기 일반식 (II)의 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체를 3-7%의 수분을 함유하는 에틸 알로올에 넣어 현탁액을 제조하는 단계와(1) preparing a suspension by adding a powdery 3-substituted-7-substituted amino group cephalosporanic acid derivative of the following general formula (II) to ethyl allool containing 3-7% of water:
Figure kpo00009
Figure kpo00009
 (상기 일반식에서, Rl은
Figure kpo00010
로(Wherein, R l is
Figure kpo00010
in 이루어지는 군에서 선택되는 기를 표시하고, R2는 CH3, 또는 Cl을 표시함)Represents a group selected from the group consisting of and R 2 represents CH 3 , or Cl) (2) 알칼리 금속을 함유하는 염기성 물질을 3-7%의 수분을 함유하는 에틸알코올에 넣어서 그 포화 에틸알코올 용액을 제조하는 단계와,(2) preparing a saturated ethyl alcohol solution by adding a basic substance containing an alkali metal into ethyl alcohol containing 3-7% water; (3) 20-30℃의 온도에서 상기 포화 에틸알코올 용액을 상기 현탁액에 첨가시켜 5-20분 정도 중화반응시키는 단계와,(3) adding the saturated ethyl alcohol solution to the suspension at a temperature of 20-30 ° C. to neutralize for about 5-20 minutes, (4) 상기 포화 에틸알코올 용액과 현탁액과의 혼합물을 -40-12℃의 범위까지 냉각시키고, 하기 일반식 ( I )으로 표시되는 화합물의 결정을 생장시키는 단계 및,(4) cooling the mixture of the saturated ethyl alcohol solution and suspension to a range of -40-12 ° C. to grow crystals of the compound represented by the following general formula (I), and (5) 상기 혼합물을 여과하여 상기 결정을 제거시켜 얻는 단계를 이루어짐을 특징으로 하는 상기 일반식 (II)의 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체로부터 하기 일반식 (I)의 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 알칼리 금속염을 제조하는 방법.(5) from the 3-substituted-7-substituted amino group cephalosporonic acid derivative of the general formula (II), characterized in that the step of filtering the mixture to remove the crystals The method of manufacturing the alkali metal salt of the 3-substituent-7-substituted amino group cephalosporranic acid derivative of the.
Figure kpo00011
Figure kpo00011
 (상기 일반식에서, R1은
Figure kpo00012
로(In the general formula, R 1 is
Figure kpo00012
in 이루어지는 군에서 선택되는 기를 표시하고 R2는 CH3또는 Cl을 표시하고, M은 알칼리금속에서 선택되는 금속을 표시함).Group selected from the group consisting of: R 2 represents CH 3 or Cl, and M represents a metal selected from alkali metals. 제2항에 있어서, 상기 수분은 4-6%인 것을 특징으로 하는 제조법.The method of claim 2, wherein the moisture is 4-6%. 제2항에 있어서, 상기 반응은 20-25℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조법.The process according to claim 2, wherein the reaction is carried out at a temperature of 20-25 ° C. 제2항에 있어서, 상기 현탁액에 있어서. 상기 산 유도체의 함유율은, 30중량%인 것을 특징으로 하는 제조법.The method of claim 2, wherein in the suspension. The content rate of the said acid derivative is 30 weight%, The manufacturing method characterized by the above-mentioned. 제2항에 있어서, 상기 염기성 물질의 몰치는 상기 산 유도체의 몰치보다 과잉인것을 특징으로 하는 제조법.The method according to claim 2, wherein the molar value of the basic substance is greater than that of the acid derivative.
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