KR20230102250A - 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종에 대한 항암 조성물 - Google Patents
에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종에 대한 항암 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 에메틴을 유효성분으로 포함하는 조성물은 신호전달경로를 조절하여 세포사멸 유도와 기질금속단백질분해효소의 활성 억제로 골육종에 대한 항암 효과를 확인하였으며, 에메틴은 저농도에서 골육종 암환자의 예후를 악화시키는 전이 능력을 감소시켰으므로, 에메틴을 유효성분으로 포함하는 조성물은 골육종을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암은 세계적으로 높은 사망률을 보이고 있으며, 서구사회에서는 심혈관 질환 다음으로 가장 일반적인 사망원인이다.
암세포는 혈관신생을 유도함으로써, 영양분과 산소를 공급받아 특정 부위에서 무한 성장을 할 뿐만 아니라, 혈관 신생에 의해 기존의 성장부위를 이탈하여 새로운 부위로 이동하여 성장을 하는데 이러한 과정을 전이(metastasis)라고 한다.
암은 양성종양(benign tumor)과 악성종양(malignant tumor)으로 구분되는데, 양성종양은 비교적 성장속도가 느리고 전이가 되지 않는 것에 반해 악성종양은 원발부를 떠나 다른 조직으로 침윤되어 빠르게 성장하는 특징을 가짐으로써 생명을 위협하며 사망에 이르는 아주 중요한 원인이 된다.
암이 원발생 부위를 떠나 전이까지 진행되면, 대개 심각한 단계에 이른 것으로 간주되기 때문에 암의 치료에 있어 전이를 막는 것은 대단히 중요하다. 특히, 암 재발 시 치료가 어려우면서 예후가 나쁘고 환자의 생존율을 떨어뜨리는 암전이는 암 병력이 있는 환자에게 있어서 조기에 검진할 필요가 있으며, 암 병력이 있는 환자에게 암전이를 사전에 예방할 수 있는 방법에 대한 사회적 요구는 매우 높다고 할 수 있다.
한편, 일부 종양에서 수술적인 치료 후 보조 항암 화학요법 및 방사선 치료를 이용하여 재발 및 전이를 예방할 수 있다고 알려져 있으나 이러한 치료법은 정상세포들에도 영향을 주어 심각한 부작용을 초래하는 문제가 있다.
암세포는 신생혈관의 형성, 세포외 기질의 침윤, 세포외 기질에 종양세포의 부착, 세포외 기질의 분해, 종양세포의 이동, 종양세포의 혈관 파종과 귀소와 같은 여러 단계를 거쳐서 다른 장기로 전이한다.
세포의 이동은 동물의 성장 및 생리 활동을 위해 필수적인 중요한 과정으로, 신경관과 맥관의 발달이나 상피조직의 상처 치유 과정에서 주로 일어난다. 그러나 세포의 이동은 혈관의 신생을 유도하고, 종양의 전이에도 기여한다.
골육종(Osteosarcoma)은 뼈에서 발생하는 암으로 원발성 악성 종양이다. 골육종은 소아기나 청소년기를 포함한 젊은 연령층에서 주로 발생하며, 현재까지는 유전적인 원인만 밝혀져서 예방이 어렵다. 최근 수술 전후에 MAP(Methotrexate, Adriamycin, Cisplatin/ 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 시스플라틴)를 이용한 항암 화학요법을 보편적으로 도입하여서 5년 생존율이 60 내지 70%까지 증가하였다.
그러나, 1980년대 이후로 30년이 넘는 기간 동안 골육종 환자의 생존율에 진전이 거의 없었으며, 항암 치료 후 암이 재발하여 다른 조직으로 전이하면 예후가 급격하게 악화된다. 따라서 종래기술만으로는 골육종을 효과적으로 치료하는 데에 한계가 있으며, 위 문제점을 극복하기 위해서 골육종에 항암 효과를 가진 신약 개발이 필요하다.
에메틴은 전통적으로 기생성 아메바에 의한 아메바증 치료 목적으로 이용된 천연 화합물이다. 최근 연구들을 통하여, 에메틴에서 말라리아, 바이러스 감염의 치료로도 사용될 잠재력이 있음이 밝혀졌다. 그러나 골육종에 대한 에메틴의 구체적인 항암효과(세포 독성, 세포 사멸, 세포 증식 및 전이 억제 등)와 그 기작은 아직 분명하게 밝혀진 바가 없다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 에메틴의 골육종에 대한 항암 및 암전이 억제 효과를 확인하였으며, 이를 통해 에메틴을 유효성분으로 포함하는 조성물의 골육종 예방 및 치료 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 조성물의 골육종의 치료 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 개선용 사료 첨가제를 제공한다.
본 발명의 에메틴을 유효성분으로 포함하는 조성물은 신호전달경로를 조절하여 세포사멸 유도와 기질금속단백질분해효소의 활성 억제로 골육종에 대한 항암 효과를 확인하였으며, 에메틴은 저농도에서 골육종 암환자의 예후를 악화시키는 전이 능력을 감소시켰으므로, 에메틴을 유효성분으로 포함하는 조성물은 골육종을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 에메틴에 의하여 골육종 세포의 생존율과 증식율이 감소함을 나타내는 것이다.
도 2는 에메틴이 골육종 세포의 세포사멸을 유도한 것을 나타내는 것이다.
도 3은 에메틴이 골육종 세포의 전이 능력을 감소시킴을 나타내는 것이다.
도 4는 에메틴이 골육종 세포에 존재하는 기질금속단백질분해효소(MMP-2, MMP-9)의 활성을 억제하는 것을 내타내는 것이다.
도 5는 에메틴이 골육종 세포에 존재하는 MMP-9의 전사를 억제하고, MT1-MMP의 발현을 감소시킴을 나타내는 것이다.
도 6은 에메틴이 골육종 세포의 신호전달단백질(ERK JNK, p38) 활성을 조절하고, 전사인자 β-catenin의 발현을 감소시킴을 나타내는 것이다.
도 7은 골육종에 대한 에메틴의 항암 효과 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 에메틴이 골육종 세포의 세포사멸을 유도한 것을 나타내는 것이다.
도 3은 에메틴이 골육종 세포의 전이 능력을 감소시킴을 나타내는 것이다.
도 4는 에메틴이 골육종 세포에 존재하는 기질금속단백질분해효소(MMP-2, MMP-9)의 활성을 억제하는 것을 내타내는 것이다.
도 5는 에메틴이 골육종 세포에 존재하는 MMP-9의 전사를 억제하고, MT1-MMP의 발현을 감소시킴을 나타내는 것이다.
도 6은 에메틴이 골육종 세포의 신호전달단백질(ERK JNK, p38) 활성을 조절하고, 전사인자 β-catenin의 발현을 감소시킴을 나타내는 것이다.
도 7은 골육종에 대한 에메틴의 항암 효과 모식도를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 “에메틴”은 기생성 아메바에 의한 아메바증 치료 목적으로 이용된 천연 화합물이다. 최근 연구들을 통하여, 에메틴에서 말라리아, 바이러스 감염의 치료로도 사용될 잠재력이 있음이 밝혀졌다.
상기 에메틴은 “Emetine”, “Dihydrochloride, Emetine”, “Emetine Dihydrochloride”, “Emetine Hydrochloride”, “Hydrochloride, Emetine”, “Ipecine”, “Methylcephaeline”, “Cephaeline methyl ether”, “6', 7', 10, 11-Tetramethoxyemetan”, “Cephaline-O-methyl ether”, “483-18-1”, “UNII-X8D5EPO80M”, “TCMDC-125531”. “X8D5EPO80M”, 또는 “CHEMBL50588”으로 불리울 수 있으며, 화학구조식은 C29H40N2O4이고(화학식 1), 분자량은 480.6 g/mole 이다.
[화학식 1]
본 발명의 “유효성분”은 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 말한다.
본 발명의 “골육종(Osteosarcoma)”은 뼈에서 발생하는 암으로 소아기나 청소년기를 포함한 젊은 연령층에서 주로 발생하며, 현재까지는 유전적인 원인만 밝혀져서 예방이 어렵다. 1980년대 이후로 30년이 넘는 기간 동안 골육종 환자의 생존율에 진전이 거의 없었으며, 항암 치료 후 암이 재발하여 다른 조직으로 전이하면 예후가 급격하게 악화된다.
본 발명에서는, 에메틴에 의한 골육종의 치료 가능성을 확인하고자 골육종의 주요 특징인 증식, 이동, 침투 능력을 분석하였다. CCK-8과 colony formation 기법을 이용하여 에메틴에 의한 골육종의 생존율 변화를 분석하였다.
에메틴이 골육종의 세포사멸(Apoptosis)을 유도하는지 확인하기 위하여 Annexin V/Propidium Iodide(PI) 염색을 통한 유세포분석을 하였다. 골육종의 예후를 악화시키는 암전이가 에메틴에 의하여 영향을 받는지 분석하고자 wound healing 기법과 Boyden chamber 기법을 이용하여 각각 골육종의 이동과 침투 능력을 확인하였다.
Gelatin zymography와 실시간 중합효소 연쇄반응 분석(qRT-PCR)을 통해서 골육종의 전이 능력에 큰 영향을 끼치는 기질금속단백질 분해효소의 활성 및 발현을 확인하였으며, Western blot 기법으로 주요 신호전달단백질의 활성과 전사인자의 발현을 확인하였다.
골육종에 에메틴을 처리하였을 때 세포생존율과 증식 능력이 유의미하게 감소하며, 이러한 효과에는 caspase-3와 caspase-7의 활성화를 통한 세포사멸 유도가 연관되어 있음을 확인하였다. 또한, 골육종의 생존율에 영향을 미치지 않는 농도에서도 이동 능력과 침투 능력이 모두 감소하면서 에메틴에 골육종에 대한 항암전이 효과가 있음을 확인하였다.
이러한 기능은 에메틴이 골육종의 전이 능력과 큰 연관성을 가진 기질금속단백질분해효소인 MMP-2와 MMP-9의 활성을 억제하는 작용 때문이었음을 확인하였다. 에메틴에 의하여 골육종의 MMP-9 전사(Transcription)가 감소하였고, 전사후조절을 통해 MMP-2의 활성을 증가시키는 MT1-MMP의 발현이 줄어들었다. 골육종세포에서 세포사멸 유도와 관련된 신호전달물질인 p38의 활성이 에메틴에 의하여 증가하였고, 기질금속단백질분해효소와 MT1-MMP의 발현 및 활성과 밀접하게 연관된 신호전달물질인 ERK, JNK 와 전사인자인 β-catenin의 활성 및 발현이 에메틴에 의하여 감소한 것이 확인되었다.
상기한 바와 같이, 에메틴은 골육종의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 에메틴을 10 내지 95 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가물을 추가로 포함할 수 있다.
상기 첨가물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성, 환자의 골 손실 정도와 같은 요인들에 따라 다르며, 당업자에 의하여 적절하게 선택될 수 있고, 구체적으로 0.001 mg/kg 내지 500 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 갑셀제 형태일 수 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 "투여 대상"은 인간, 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 닭, 고양이, 개, 마우스, 토끼 등을 포함하지만, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "건강기능식품" 이란, 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 또는 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분(기능성 원료)을 사용하여 제조하는 것으로, 인체의 정상적인 기능을 유지하거나 생리 기능 활성화를 통하여 건강을 유지하고 개선하는 식품을 의미하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 개선용 사료 첨가제를 제공한다.
본 발명의 용어 "사료 첨가제"란 영양소 보충 및 체중감소 예방, 사료내 섬유소의 소화 이용성 증진, 유질 개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 목적으로 사료에 첨가하는 물질을 의미한다.
본 발명의 사료첨가제는 골육종의 예방 또는 개선 효능을 가지므로 가금류, 가축 등에게 꾸준히 섭취하게 함으로써 골육종을 예방할 수 있고, 이미 발생한 골육종을 개선시킬 수 있다.
상기 사료 첨가제를 공급하는 경우, 가금류 및 가축 등에 대하여 단독으로 공급하거나 사료에 혼합하여 공급할 수 있다.
또한, 본 발명의 사료 첨가제는 당업계에 공지된 다양한 사료 제조방법에 따라 적절한 유효 농도 범위에서 에메틴을 첨가하여 제조 가능하다.
상기 첨가제는 골육종의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체에도 적용 가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비 인간동물, 조류, 또는 어류 등 어떠한 개체에도 적용 가능하다.
본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종에 대한 암전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 “암전이 억제”는 암 줄기세포가 그것이 발생한 부위 또는 기관에서 다른 부위 또는 기관으로 이동하는 것을 억제한다는 의미이다.
본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종에 대한 암전이 억제용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종에 대한 암전이 억제용 사료첨가제를 제공한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 에메틴에 의한 골육종의 생존율 변화
골육종 세포를 96-well 배양접시에 접종하였다 (1.0 x 104 세포/well). 다음 날, 세포들에 다양한 농도의 에메틴을 처리하였다. 24시간 후, 기존의 배지를 제거하고 CCK-8 용액 10%가 포함된 배지로 교체하고 1시간 동안 배양하였다. 마이크로 리더로 450 nm 파장의 흡광도를 측정하여, 살아있는 세포의 효소 활동에 의한 CCK-8 용액의 환원 정도를 분석하여 세포 생존율을 계산하였다.
그 결과, 도 1A에서 확인할 수 있듯이 대조군에 비해서 에메틴을 처리한 골육종의 생존율이 감소하였다.
실시예 2. 에메틴에 의한 골육종의 증식능 변화
골육종 세포를 96-well 배양접시에 접종하였다 (2.0 x 103 세포/well). 세포에 1주일 동안 에메틴을 처리하였고 3일마다 배지를 새로 교체하였다. 약물 처리 후 메탄올로 세포를 고정하고, 크리스탈 바이올렛으로 실온에서 10분간 염색한 후, 염색된 콜로니(colony) 수를 측정하였다.
그 결과, 도 1B에서 확인할 수 있듯이 대조군에 비해서 에메틴을 처리한 골육종의 증식능이 감소하였다.
실시예 3. 에메틴에 의한 골육종의 세포 사멸
골육종 세포에 2일 동안 에메틴을 처리하였다. 약물 처리 후 트립신을 이용하여 세포를 모은 후, 빛이 차단된 공간에서 Annexin V와 PI로 15분간 실온 배양하였다. 유세포 분석기를 이용하여 살아있는 세포와 세포사멸이 일어나는 세포를 분석하였다.
그 결과, 도 2A에서 확인할 수 있듯이 대조군에 비해서 에메틴을 처리한 골육종 세포에서 세포사멸이 유의미하게 나타났다.
또한, 웨스턴 블롯(Western blot) 기법을 이용하여 세포사멸과 밀접하게 연관된 caspase-3과 caspase-7을 분석하였다. 먼저, 골육종 세포에 에메틴(0, 0,5, 1μM)을 48시간 동안 처리하였다. 단백질 분해효소 억제제와 인산 분해효소 억제제가 포함된 RIPA 용액으로 세포를 용해하였다.
추출한 단백질을 SDS-PAGE로 분리하였고, 폴리플루오르화비닐리덴 (PVDF) 막에 옮겼다. PVDF 막을 5% skim milk가 포함된 tris-buffered saline (TBS)-T 용액에 담가 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 이후, 1차 항체(1:10000)를 넣고 4℃에서 밤새도록 배양하였다. PVDF 막을 세척한 후 horseradish peroxidase가 부착된 2차 항체(1:10000)를 넣고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 항체를 처리한 PVDF 막을 세척한 후 enhanced chemiluminescence (ECL) 기법을 이용하여 단백질의 양을 확인하였다.
그 결과, procaspase-3과 procaspase-7의 양이 감소하였고, 이는 에메틴에 의하여 procaspase가 분해 후 활성화되어 세포사멸을 유도하였음을 보여준다 (도 2B).
실시예 4. 에메틴에 의한 골육종의 이동 능력 변화
골육종 세포를 96-well 배양 접시에 접종하였다 (1.0 x 104 세포/well). 다음 날, 파이펫 팁을 이용하여 well의 중간 부분에 상처(scratch)를 생성하였다. 그 다음 기존의 배지를 제거하고 에메틴이 포함된 배지로 교체되었으며, 음성 대조군(-)으로 FBS 0.1%가 포함된 배지를 넣었다.
24시간 후, 배지를 제거하고 메탄올로 세포를 고정 후, 크리스탈 바이올렛으로 실온에서 10분간 염색하였다. 이후 광학현미경을 이용하여 세포가 상처를 메운 정도, 즉 세포의 이동 능력을 분석하였다.
그 결과, 에메틴을 처리하였을 때 골육종 세포의 이동 능력이 유의미하게 감소하였음을 확인하였다 (도 3A).
실시예 5. 에메틴에 의한 골육종의 침투 능력 변화
8 μm의 구멍이 있는 폴리카보네이트 막을 0.1%의 젤라틴으로 덮었다. 트립신을 이용하여 골육종 세포를 수확한 후 FBS 0.1%가 포함된 배지로 재현탁시켰다. 48-well Micro Chemotaxis Chamber의 아래칸에 FBS 3%와 에메틴이 포함된 배지를 넣었으며, 음성대조군(-)으로 FBS 0,1%가 포함된 배지를 넣었다. 위 칸에 세포 (5.0 x 104 세포/50 μl)를 넣고 24시간 동안 배양하였다. 세포를 포름알데하이드 4% 용액으로 고정한 후, 크리스탈 바이올렛 1% 용액으로 염색하였다.
막을 침투하지 않은 세포들을 제거하였고, 광학현미경을 이용하여 막을 통과한 세포들의 수를 측정하였다. 확인 결과, 에메틴을 처리한 골육종 세포의 침투 능력이 감소하였다(도 3B).
실시예 6. 에메틴에 의한 골육종에 존재하는 기질분해능력 변화
암 전이가 기질 금속 단백질 분해효소의 세포외기질 분해 능력과 밀접하게 관련되어 있기 때문에 Zymography를 이용하여 MMP-2와 MMP-9의 활성을 확인하였다. 먼저, 골육종 세포에서 FBS 0.1%와 에메틴이 포함된 배지를 48시간 동안 처리하였다. 수확한 배지에 존재하는 단백질들을 SDS-PAGE로 분리하였으며, 폴리아크릴 아미아드 겔에 젤라틴을 포함시켜 골육종의 기질 분해능력을 분석하였다. 전기영동 후 겔을 Triton-X 100 2.5% 용액으로 세척하여 SDS를 제거하고 변성된 단백질을 재생시켰다. Triton-X 100 용액을 제거한 후 50 mM Tris-HCl (pH 7.6) 및 5 mM CaCl2 이 포함된 현상액을 겔에 붓고 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. Coomassie Blue R250응로 겔을 염색하였다.
그 결과, 에메틴이 효율적으로 골육종의 기질 금속 단백질분해효소인 MMP-2 또는 MMP-9을 억제하였다(도 4).
qRT-PCR을 이용하여 에메틴에 의한 골육종세포의 기질 금속 분해효소의 전사를 의미하는 mRNA의 양을 분석하였다. U2OS 골육종 세포에 FBS 0,1%와 에메틴이 포함된 배지를 48시간 동안 처리한 후, HiGene Total RNA Prep kit (Biofact, Korea)를 이용하여 RNA를 추출하였다. HiSenScript RH(-) RT PreMix Kit (Introbio, Korea)로 추출한 RNA를 cDNA로 역전사하였다. QuantiSpeed SYBR Kit (Philekorea, Korea)로 qRT-PCR을 진행하여 역치 사이클 (Cycle threshold, Ct)을 측정하였다. 각 그룹의 상대적인 mRNA 양을 2-△△Ct 기법으로 계산하였다.
qRT-PCR에 사용한 프라이머의 염기서열은 아래의 표 1과 같다. 그 결과, U2OS 골육종 세포내 MMP-9의 전사가 유의미하게 감소하였다(도 5A).
[표 1]
qRT-PCR에 이용한 프라이머의 염기서열
추가로 Western blot 기법(실시예 3)을 이용한 결과, 전사후조절을 통하여 MMP-2를 활성화시켜주는 막 단백질인 MT1-MMP의 발현량이 에메틴에 의하여 감소하였음을 확인하였다(도 5B).
이를 통해, 에메틴이 MMP-9 전사의 감소와, MT1-MMP의 발현 억제를 통한 MMP-2의 활성 감소를 통해서 골육종의 기질분해능력을 억제함을 나타냈다.
실시예 7. 에메틴에 의한 골육종에 존재하는 신호전달물질과 전사인자의 활성 및 발현 변화
Western blot 기법(실시예 3)을 이용하여 골육종 세포에 존재하는 단백질들의 활성 및 발현량을 분석하였고, 이 실험에서는 에메틴(0, 0.5, 1 μM)을 24시간 처리하였다.
실험 결과, 에메틴이 효율적으로 caspase와 세포사멸과 밀접하게 관련된 p38의 활성이 증가하였다(도 6). 또한, 세포 증식과 기질금속단백질분해효소의 활성에 밀접하게 연결되어 있는 신호전달 단백질 ERK와 JNK의 활성이 감소하였다.
그리고 ERK, JNK의 활성 및 MMP-2/-9의 발현과 가깝게 연결되어있는 전사인자 β-catenin의 발현이 에메틴에 의하여 감소하였다(도 6).
이를 통해, 에메틴을 유효성분으로 함유하는 조성물이 골육종의 신호전달경로를 조절하여 기질금속단백질분해효소의 발현 및 활성을 감소시키며, 이에 따라 에메틴이 골육종 세포의 증식 및 전이 능력을 억제하고, 세포사멸을 유도할 수 있음을 보여준다.
Claims (15)
- 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 골육종 세포의 생존율을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 골육종의 증식 능력을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 골육종 세포의 세포사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 골육종 세포의 이동 능력을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 골육종 세포의 침투 능력을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 기질금속단백질분해효소를 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 기질금속단백질분해효소는 MMP-2 또는 MMP-9인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 골육종의 신호전달 단백질의 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 골육종의 신호전달 단백질은 ERK 또는 JNK인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종의 예방 또는 개선용 사료첨가제.
- 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종에 대한 암전이 억제용 약학적 조성물.
- 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종에 대한 암전이 억제용 건강기능식품 조성물.
- 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종에 대한 암전이 억제용 사료첨가제.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210192219A KR102704471B1 (ko) | 2021-12-30 | 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종에 대한 항암 조성물 |
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| KR1020210192219A KR102704471B1 (ko) | 2021-12-30 | 에메틴을 유효성분으로 포함하는 골육종에 대한 항암 조성물 |
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|---|---|
| KR20230102250A true KR20230102250A (ko) | 2023-07-07 |
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