KR20230055797A - 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함함으로써 고열량의 식이에 의한 체중 증량 및 간 지방의 중량을 억제할 수 있고, 간 조직 내의 지방의 축적을 감소시킬 수 있고, 지방 대사와 관련된 유전자의 발현을 조절할 수 있으며, 궁극적으로 대사성 질환에 대한 우수한 예방 및 치료 효과를 나타낼 수 있다:
[화학식 1]
(화학식 1 중 R1은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R2는 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R3은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
[화학식 1]
(화학식 1 중 R1은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R2는 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R3은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
Description
본 발명은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
대사성 질환(Metabolic disease)이란 비만, 당뇨, 인슐린 저항성, 지방간, 이상지혈증, 동맥경화 또는 이들의 합병증 등 사망의 위험인자들이 함께 존재하는 질환으로, '대사증후군'이라고도 한다. 최근 한국뿐만 아니라 미국, 서유럽 국가들에서도 대사성 질환의 발병률이 급증하고 있는 것으로 알려지고 있다.
비만은 생활 습관상 또는 유전적 원인에 의해 에너지 섭취와 소비가 균형을 이루지 못하고, 과잉된 에너지가 지방으로 축적되어 체지방이 비정상적으로 많아지며, 대사 이상이 유발되는 상태를 의미한다. 비만은 경제발전에 따른 생활수준의 향상으로 현대인에서 많이 나타나고 있으며, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 심장 질환, 당뇨병 등의 위험을 증가시키는 주요 원인으로 작용한다.
당뇨병(Diabetes mellitus)은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 질환으로, 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 하며, 고혈당으로 인하여 여러 증상 및 징후를 일으키고 소변에서 포도당을 배출하게 된다. 또한 오랜 시간이 경과함에 따라 혈관장애와 신경, 신장 및 망막 등의 기능 이상을 초래하고 이로 인해 생명까지 잃게 하는 질환이다.
이상지질혈증(dyslipidemia)은 혈액 내 총콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤 농도가 높거나 HDL 콜레스테롤 농도가 낮은 상태를 말한다. 혈중 LDL 콜레스테롤이나 중성지방과 같은 지질성분이 증가하게 되면 혈액의 흐름이 원활하지 않게 되고 동맥벽에 지질성분들이 부착되면서 만성적인 염증반응을 일으키게 되고 동맥내벽이 좁아지면서 혈관이 굳어지는 동맥경화가 유발된다. 장기적으로는 이로부터 생성된 혈전이 심장관상동맥이나 뇌혈관 등을 막아 심근경색, 뇌졸중이나 뇌경색 등을 일으키는 원인이 된다.
지방간은 의학적으로 지방이 전체 간 무게의 5% 이상을 초과하는 병적 상태를 의미하는데, 이를 함유하는 간질환은 선진국 40-50대 성인 인구의 사망원인에서 암 다음으로 심각한 질환으로 알려져 있다. 특히 비알코올성 지방간 질환(Nonalcoholic fatty liver disease; NAFLD)은 현대인의 고지방 및 고탄수화물 섭취와 관련된 영양 과다에 따라 계속 증가하고 있다. 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 단순 지방간(nonalcoholic simple steatosis), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis; NASH), 비알코올성 지방간연관 간경변증으로 진행되는 간질환을 포괄하는 광범위한 간 질환을 의미한다. 비알코올성 지방간 질환은 간 세포(hepatocyte)에서 지방의 축적(지방 침윤)을 갖는 것을 특징으로 한다. 비알코올성 단순 지방간은 비알코올성 지방간염으로 진행할 수 있다. 비알코올성 지방간염에서 지방 축적은 다양한 정도의 간의 염증 및 흉터와 관련되고, 많은 경우에 인슐린 저항성, 이상지질혈증 및 고혈압과 연관이 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 대사성 질환들은 치료하는 약물이 개발되어 왔으나, 아직까지 만족할만한 치료방법이나 약물이 개발되지 못한 실정이다. 이에, 상기와 같은 대사성 질환을 부작용 없이 예방 또는 치료할 수 있는 새로운 소재의 개발이 필요하다.
본 발명은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
(화학식 1 중 R1은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R2는 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R3은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
2. 위 1에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨, 이상지질혈증, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중, 과혈당증, 인슐린 저항성 질환 및 과인슐린혈증으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 R1은 C1의 알킬이고, R2는 C1의 알킬이고, R3은 C1 의 알킬인, 약학 조성물.
4. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
(화학식 1 중 R1은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R2는 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R3은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
본 발명의 조성물은 고열량의 식이에 의한 체중 증량 및 간 지방의 중량을 억제할 수 있고, 간 조직 내의 지방의 축적을 감소시킬 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 지방 대사와 관련된 유전자의 발현을 조절할 수 있다. 더욱이 본 발명의 조성물은 혈당을 감소시킬 수 있고, 포도당 내성을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 비만, 당뇨, 고지혈증, 고중성지방혈증, 간질환, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관질환, 과혈당증, 인슐린 저항성 질환 및 과인슐린혈증과 같은 대사성 질환에 대한 예방 및 치료 효과가 우수하다.
도 1은 HepG2 세포에서 캄포퀴논이 AMPK, SIRT1 및 ACC의 활성화를 증가시키는 것을 확인한 결과를 나타낸다(*P < 0.05 및 **P < 0.01).
도 2는 HepG2 세포에서 Compund C가 캄포퀴논에 의해 활성화된 AMPK, SIRT1 및 ACC를 억제하는 것을 확인한 결과를 나타낸다(*P < 0.05 및 **P < 0.01).
도 3은 HepG2 세포에서 캄포퀴논이 지질의 축적을 억제하는 것을 확인한 결과를 나타낸다(*P < 0.05 및 ***P < 0.001).
도 4는 HepG2 세포에서 캄포퀴논이 지질 합성을 감소시키고, 지질 산화를 증가시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001).
도 5는 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델(당뇨병 마우스 모델)의 체중과 간의 중량을 감소시키는 효과를 확인한 것이다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 and ****P < 0.0001).
도 6은 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델에서 혈당 수치를 낮추고 포도당 내성(내당능)을 개선하는 효과를 확인한 것이다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ***P < 0.0001).
도 7은 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델의 간 조직에서 AMPK/SIRT1 pathway 활성을 증진시키는 효과를 면역블롯으로 확인한 것이다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001).
도 8은 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델의 간 조직에서 LKB1/ERK를 활성화하는지 면역블롯으로 확인한 것이다.
도 9는 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델의 간 조직에서 지질 대사와 간의 염증에 미치는 효과를 확인한 것이다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ***P < 0.0001).
도 10은 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델의 간 조직에서 AMPK의 upstream signal인 LKB1, PGC1α 및 CRTC2를 활성화시키는 것을 확인한 것이다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001).
도 2는 HepG2 세포에서 Compund C가 캄포퀴논에 의해 활성화된 AMPK, SIRT1 및 ACC를 억제하는 것을 확인한 결과를 나타낸다(*P < 0.05 및 **P < 0.01).
도 3은 HepG2 세포에서 캄포퀴논이 지질의 축적을 억제하는 것을 확인한 결과를 나타낸다(*P < 0.05 및 ***P < 0.001).
도 4는 HepG2 세포에서 캄포퀴논이 지질 합성을 감소시키고, 지질 산화를 증가시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001).
도 5는 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델(당뇨병 마우스 모델)의 체중과 간의 중량을 감소시키는 효과를 확인한 것이다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 and ****P < 0.0001).
도 6은 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델에서 혈당 수치를 낮추고 포도당 내성(내당능)을 개선하는 효과를 확인한 것이다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ***P < 0.0001).
도 7은 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델의 간 조직에서 AMPK/SIRT1 pathway 활성을 증진시키는 효과를 면역블롯으로 확인한 것이다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001).
도 8은 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델의 간 조직에서 LKB1/ERK를 활성화하는지 면역블롯으로 확인한 것이다.
도 9는 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델의 간 조직에서 지질 대사와 간의 염증에 미치는 효과를 확인한 것이다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ***P < 0.0001).
도 10은 캄포퀴논이 T2D 유도 마우스 모델의 간 조직에서 AMPK의 upstream signal인 LKB1, PGC1α 및 CRTC2를 활성화시키는 것을 확인한 것이다(*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001).
이하, 본 발명을 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
(화학식 1 중 R1은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R2는 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R3은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
상기 화학식 1중 R1은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬일 수 있다. 상기 화학식 1중 R1은 H 또는 C1 내지 C3의 알킬일 수 있다.
상기 화학식 1중 R2는 H 또는 C1 내지 C6의 알킬일 수 있다. 상기 화학식 1중 R2는 H 또는 C1 내지 C3의 알킬일 수 있다.
상기 화학식 1중 R3은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬일 수 있다. 상기 화학식 1중 R3은 H 또는 C1 내지 C3의 알킬일 수 있다.
상기 화학식 1 중 R1은 H 또는 C1 내지 C3의 알킬이고, R2는 H 또는 C1 내지 C3의 알킬이고, R3은 H 또는 C1 내지 C3의 알킬일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 천연으로부터 추출된 물질이거나, 화학적으로 합성된 것일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1중 R1은 C1의 알킬이고, R2는 C1의 알킬이고, R3은 C1 의 알킬일 수 있다. 화학식 1에서 R1은 C1의 알킬이고, R2는 C1의 알킬이고, R3은 C1 의 알킬인 구조는 캄포퀴논이다.
즉, 본 발명은 캄포퀴논(Camphorquinone, CQ, 2,3-bornanedione) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
상기 화학식 1에서 R1, R2 및 R3가 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 알킬인 화합물은 동일한 모체를 가지며 그 치환기도 유사하여, 구조적, 화학적으로 유사한 특성을 가져 작용효과가 유사할 것으로 충분히 예상 가능하다. 예컨대 R1, R2 및 R3가 C1의 알킬인 화합물의 대사성 질환 예방 또는 치료 효과로부터 R1, R2 및 R3가 C2 내지 C6 인 화합물의 대사성 질환 예방 또는 치료 효과가 충분히 예상 가능한 범위이다.
캄포퀴논은 아래의 반응식 1과 같이 캄포(Camphor)로부터 합성된 것일 수 있다.
[반응식 1]
본 발명의 조성물은 간 세포에서 지질 축적 감소 효과, 체중 감소 및 간 중량 감소, 및 간세포 내 지질 대사와 관련된 유전자 발현 조절 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 혈당 감소 및 내당능 개선 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명의 조성물은 간 세포에서 AMPK와 SIRT1를 활성화 시킬 수 있다. 이러한 효과들과 관련하여 본 발명의 조성물은 대사성 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
용어 "대사성 질환(metabolic disease)"은 생체 내 물질대사 장애에 의해서 발생하는 질환을 총칭하는 것을 의미한다.
대사성 질환은 비만, 당뇨, 이상지질혈증, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관질환, 과혈당증, 인슐린 저항성 질환 및 과인슐린혈증으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
용어, "비만(obesity)"은 체내 지방이 과도하게 축적된 상태를 의미할 수 있다. 비만의 기준은 상기 체내 지방이 체중의 25% 이상, 여자는 30~35% 이상이면 비만이라고 할 수 있는데, 일반적 측정방법으로는 체중(kg)/신장(m)2으로 나타내는 체질량지수(BMI; Body Mass Index)가 널리 쓰이고 있다.
용어 "이상지질혈증(dyslipidemia)"은 혈액 내의 중성지방, LDL 콜레스테롤, 인지질 및 유리 지방산 등의 지질 성분이 증가된 상태거나 HDL 콜레스테롤이 감소된 상태를 의미할 수 있다. 상기 이상 지질혈증은 예를 들어, 고지혈증, 고LDL 콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 저HDL 콜레스테롤혈증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
용어 “지방간 (FLD, fatty liver disease)”은 의학적으로 지방이 전체 간 무게의 5% 이상을 초과하는 병적 상태로, 비만 또는 당뇨 등 대사질환과 관련이 있다. 지방간은 간지방증(hepatic steatosis), 또는 비알콜성 지방간 질환(Non-Alcholic Fatty Liver Disease, NAFLD)일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물 또는 조성물이 투여되는 개체, 세포, 조직 등에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 산 부가염 또는 금속염일 수 있다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 형성될 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피을레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴- 1,4-디오에이트, 핵산-1，6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 를투엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β_하이드톡시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염은 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 염을 수화성 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜 수득할 수 있다.
금속염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염일 수 있다. 금속염은 염기를 사용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고 여액을 증발 및/또는 건조시켜 수득할 수 있다.
용어 "예방"은 전체 예방 뿐만 아니라 병태의 발병 또는 재발병의 가능성의 경미한, 실질적인 또는 큰 감소를 포함하여 예방될 병태 또는 재발생 또는 재발하는 병태의 발병 가능성의 임의의 정도의 감소를 초래하는 예방적 조치를 지칭하고, 가능성 감소의 정도는 적어도 경미한 감소이다.
용어 "치료"는 치유뿐만 아니라 경미한 완화, 실질적인 완화, 주요 완화를 포함하는 임의의 정도의 완화를 포함하여 치료될 병태를 앓고 있는 대상체 또는 환자에게 유리한 효과를 초래하는 처치를 지칭하고, 완화 정도는 적어도 경미한 완화이다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈, 덱스트로즈, 수크로스, 덱스트린, 말토덱스트린, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제되나, 이에 제한되지 않는다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며 이에 제한되지는 않으나, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏당 1 내지 6000 ㎎, 바람직하게는 60 내지 600 ㎎을 1회 또는 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
(화학식 1 중 R1은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R2는 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R3은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
상기 화학식 1의 화합물, 대사성 질환에 대해서는 전술한 바 있어 구체적인 설명은 생략한다.
용어 "식품학적으로 허용 가능한"은 화합물 또는 조성물이 투여되는 개체, 세포, 조직 등에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
용어 "식품학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미하며, 식품학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 산 부가염 또는 금속염일 수 있고, 산 부가염 및 금속염은 전술한 범위 내의 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다.
식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 정제 형태의 식품 조성물은 상기 조성물을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축 성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 식품 조성물은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캡슐 형태의 식품 조성물 중 경질 캡슐제는 통상의 경질 캡슐에 상기 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캡슐제는 상기 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 식품 조성물은 상기 조성물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 식품 조성물은 상기 조성물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
식품 조성물은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류. 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
식품 조성물은 영양제의 용도로 경구 적용될 수 있으며, 적용 형태는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 경구 투여되는 경우, 하루 섭취량은 5000㎎ 이하인 것이 바람직하고, 하루 섭취량이 2000㎎ 이하인 것이 보다 바람직하며, 하루 섭취량이 500 내지 1500㎎, 또는 650㎎인 것이 가장 바람직하다. 캡슐제 또는 정제로 제제화하는 경우, 1일 1회 1정을 물과 함께 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 AMPK 또는 SIRT1 활성화용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
(화학식 1 중 R1은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R2는 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R3은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
하기 화학식 1의 화합물에 대해서는 전술한 바 있어 구체적인 설명은 생략한다.
상기 조성물은 시험관내(in vitro) AMPK 또는 SIRT1 활성화용 조성물일 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실험 재료 및 방법
1. 화학물질 및 시약
메틸티아졸릴디페닐-테트라졸륨 브로마이드(#M2128) MTT assay; D-글루코스(#G7021) 및 캄포퀴논(Camphorquinone, CQ, #124893; 순도 97%)은 Sigma-Aldrich(미국)에서 구입하였다. 화합물 C는 Calbiochem(Darmstadt, Germany)에서 구입하였다. Radioimmunoprecipitation (RIPA) lysis buffer는 Santa Cruz Biotechnology(USA)에서 구입하였고, Pierce BCA protein assay kit는 Thermo Fisher Scientific(USA)에서 구입하였다. RNAiso Plus(#9109; Total RNA 추출 시약) 및 Primescript™ II 1st strand cDNA 합성 키트(#6210A)는 Takara Bio Inc.(일본)에서 구입하였다. 1차 항체 SIRT1(#sc-74465), p-LKB1, LKB1, p-ERK, ERK 및 GAPDH(#sc-365062)는 Santa Cruz Biotechnology, INC.(TX, USA)에서 구입하였다. AMPK(#5832), p-AMPK(#2535), ACC(#3662) 및 p-ACC(#3661)는 Cell Signaling Technology(USA)에서 구입하였다. 적절한 HRP 결합 2차 항체, 마우스 항토끼(#sc-2357) 및 마우스 항염소(#sc-2354) 항체는 Santa Cruz Biotechnology, Inc.(Dallas, TX, USA)에서 구입하였고, 말 항-마우스(#7076) 항체는 Cell Signaling Technology(USA)에서 구입하였다. ECL Western blotting 검출 시약(RPN2209)은 GE Healthcare(Buckinghamshire, UK)에서 구입하였다.
2. 세포 배양
HepG2 간세포를 10% FBS(Gibco, Life Technologies, USA), L-글루타민, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 용액이 첨가된 low glucose Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM)(Gibco, Life Technologies, Grand Island, NY, USA)에서 배양하였다. 세포는 5% CO2가 포함된 37℃의 가습 인큐베이터에서 멸균 조건 하에서 조작되었다. 세포가 컨플루언스(confluence)에 도달하자마자 계대 배양하였다. 명시야 현미경(Nikon Eclipse TS100, Tokyo, Japan) 하에서 세포를 연속적으로 모니터링하였고, 배지를 3일마다 교체하였다. 세포 생존력 분석을 위해 세포를 시딩하고 24시간 동안 0μM-2000μM의 캄포퀴논(CQ)으로 처리한 다음 MTT 용액(0.5mg/ml)에서 2시간 동안 인큐베이션하였고, 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 사용하여 포르마잔(formazan) 결정을 용해하였다. 분광 광도계(Multiskan FC, Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 세포 생존율을 평가하였다.
3. 유리 지방산의 원액 제조 및 처리
유리 지방산(FFA)은 팔미트산(PA)과 올레산(OA)의 조합으로 제조하였다. 간략히 말해서, 수산화나트륨 내에 용해된 100mM의 팔미트산과 100mM의 올레산 스톡을 준비하였다. 이러한 스톡 용액은 10% BSA(1:9)와 컨쥬게이션하였다. 모든 스톡 용액은 -20°C에 보관하였다. 세포를 6웰 플레이트에 시딩하고 부착한 후; 세포에 0.2mM의 PA와 0.4mM의 OA(1:2)의 혼합물을 24시간 동안 처리하거나 동일한 부피의 10% BSA 용액을 24시간 동안 처리하였다. 다음 날, FFA를 제거하고 500μM의 캄포퀴논을 추가하고 24시간 동안 그대로 두었다. 그런 다음 플레이트를 단백질 및 오일 레드 염색에 사용하였다.
4. 오일 레드 O 염색
실온에서 2시간 동안 자기 교반(magnetic stirring)하여 이소프로필 알코올에 용해된 Oil Red O 스톡 용액을 제조하였고, 제조된 용액을 실온에서 보관하였다. 1.5 부의 스톡 용액과 1부의 물을 혼합(3:2)하여 Oil Red O working 용액을 제조하고, 4°C에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 상기 용액을 0.02 μm 필터를 통해 여과하고, 6시간 이내에 사용하였다. HepG2 세포를 상기 3.과 같이 처리하고 24시간이 경과한 후, 세포를 멸균 PBS로 세척하고, 4% 포름알데히드로 20분 동안 고정하고, 실온에서 3분 동안 이소프로판올에 용해된 0.5% Oil red O로 염색하였다. Oil red O로 염색된 세포를 PBS로 몇 번 헹구어 과잉 염색 부분을 제거하였다. 세포 내의 염색된 lipid droplets을 광학 현미경으로 시각화하고 사진을 찍었다. 염색된 lipid droplets을 2-프로판올에 용해시키고, 520nm에서 흡광도를 측정하여 지질 축적을 정량화하였다.
5. 단백질 분리 및 웨스턴 블롯
페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF), 소듐 오르토바나데이트(Na3VO4) 및 프로테아제 억제제 칵테일(Santa Cruz Biotechnology)을 포함하는 RIPA lysis buffer system으로 4°C 에서 30분 동안 Total proteins를 추출하고, 샘플을 16,000× g에서 20분 동안 원심분리하였다. Total proteins의 농도는 Pierce BCA 단백질 분석 키트(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 정량화하였다. 단백질(30-50μg)을 로딩하고 소듐도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE) 을 통해 분리한 다음 PVDF 멤브레인(GE Healthcare, Germany)에서 블롯팅하였다. 멤브레인은 1차 항체의 비특이적 결합을 방지하기 위해, 실온(RT)에서 1시간 30분 동안 1% 무지분유를 포함하는 TBST로 멤브레인을 차단하였다. 이어서, 멤브레인을 각각의 1차 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 2차 항체는 홀스래디쉬 퍼옥시다제와 결합되었으며, enhanced chemiluminescence detection kit (GE Healthcare)로 시각화되었다. 밀도 측정 분석은 Image J 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
6. 동물 모델 및 약물 투여
6 주령 수컷 C57BL/6 마우스(무게 22±2 g)를 Samtako Bio Korea Co., Ltd.(Osan, Gyeonggi, Korea)에서 구입하였다. 마우스는 병원균이 없는 동물 시설 센터에서 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있는 12시간의 명암 주기 하에서 23-25°C에서 유지되었다. 모든 동물 실험은 조선대학교 동물 실험 및 이용 위원회(CIACUC2020-S0009)에 따라 승인되었다. 모든 동물에게 normal chow pellets (ND, SAM #31, Samtako, Inc.)을 공급하며 1주일의 적응기간을 거쳤다. 다음주 동안 동물은 체중에 따라 무작위로 분류되었고 동물의 1/3은 연구 전반에 걸쳐 normal chow pellets을 먹일 정상 대조군으로 분류하였다. 반면 나머지 동물들에게는 인슐린 저항성을 유도하기 위해 2주 동안 고지방식(HFD; 60% Kcal energy as fat)(연구 식단; #D12492; New Brunswick, NJ 08901 USA)을 먹였고, 상기 식이는 연구가 끝날 때까지 계속되었다. 이어서 4주째부터 연속 5일 동안 STZ(30 mg/kg, i.p.)를 투여하여 동물에서 T2DM을 유도하였다. 반면, 정상 대조군 동물들에는 STZ 대신 동일한 부피의 시트르산 완충액을 투여하였다. 5주차 말에 혈당 수치를 측정하였고, 연구를 위해 공복 혈당 수치(FBG)≥200mg/dl을 나타내는 동물들을 선택하였다. 최종적으로 동물은 아래의 4 그룹으로 구분되었다; 그룹1: 식염수 처리된 정상 대조군 마우스(Control), 그룹2: 식염수 처리된 당뇨병 대조군 마우스(HFD), 그룹3: 캄포퀴논 (10mg/kg/일, i.p.) 처리된 당뇨병 마우스(CQ-L), 그룹4: 캄포퀴논 (30mg/kg/일, i.p.) 처리된 당뇨병 마우스(CQ-H). 식염수와 캄포퀴논의 처리(이하, 약물 처리)는 연속 3주동안 수행되었다. 연구가 완료될 때까지 그룹 1에는 normal chow pellet을 먹였으나, 그룹 2-4에는 고지방 식이를 먹였다(도 5 참조). 공복 혈당 수치(FBG) 및 내당능 검사(GTT)는 약물 처리 후 3주가 경과한 때 수행하였다. 혈액 샘플은 retro orbital sinus에서 채취하였고, 혈장 샘플은 혈액을 1000rpm 형태로 5분간 원심분리하여 채취하였다. 혈장 샘플은 추가 실험을 위해 -80°C에서 보관하였다. 연구 종료 시 모든 동물을 희생시켰고, 간 조직을 즉시 분리 및 동결하고 추후 사용할 때까지 액체 질소에 보관하였다.
7. 내당능(glucose tolerance) 검사
상기 4개의 그룹의 마우스 모델을 밤새 금식시킨 후, d-glucose 1.5g/kg을 복강내 주사하였다. 공복 혈당 수치를 측정하기 위해, Green Doctor blood glucose monitoring system(G400; Green Doctor, GC Pharma, Yongin-si, South-Korea)을 이용해 포도당 주입 후 0, 15, 30, 60, 90 및 120분에 각 마우스의 꼬리에서 혈액 샘플을 수집하였다.
8. RNA 추출 및 정량적 역전사-중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR)
RNAisoPlus(Takara)를 사용하여 마우스 모델의 간 조직에서 total RNA를 분리하였다. 그런 다음 Primescript™II 1st strand cDNA 합성 키트(Takara)를 사용하여 total RNA(2.5μg)를 역전사하고, Power SYBR Green PCR Master mix(Applied BioSystems)를 사용하여 정량화하였다. 프라이머 쌍은 표 1에 기재하였다. Real-time PCR 반응은 StepOne™Real-Time PCR 시스템(Applied Bio Systems)을 사용하여 수행하였고, 프라이머 쌍은 GenoTech(대전, 한국)에서 합성하였다.
| 유전자 | 서열 (5'->3') | PCR product size | gene accession number | |
| CES1 | Forward | GACCCCAGAGAGAGTCAACC (서열번호 1) | 132 | > NM_001025195.2 |
| Reverse | CTCCTGCTTGTTAATTCCGACC (서열번호 2) | |||
| CES2 | Forward | CTTTCAGCCTGTCCCTAGCA (서열번호 3) | 160 | > NM_003869.6 |
| Reverse | TGTAGGAGGCAACATCAGCA (서열번호 4) | |||
| CPT1A | Forward | GGGCTACAAATTACGTGAGCGA (서열번호 5) | 133 | > NM_001876.4 |
| Reverse | CTTGCTGCCTGAATGTGAGT (서열번호 6) | |||
| MLXIPL1 | Forward | CCTCTTCGAGTGCTTGAGCC (서열번호 7) | 156 | > NM_032951.3 |
| Reverse | CTCTTCCTCCGCTTCACATACTG (서열번호 8) | |||
| CRTC2 | Forward | GTGTGATGAACCCCAGTCCC (서열번호 9) | 90 | > NM_181715.3 |
| Reverse | CACCATCCAGAATACCCCCAC (서열번호 10) | |||
| ACTB | Forward | ATCCGCAAAGACCTGTACGC (서열번호 11) | 115 | >NM_001101.5 |
| Reverse | TCTTCATTGTGCTGGGTGCC (서열번호 12) | |||
| Cpt1a | Forward | ATGAGGCTTCCATGACTCGG (서열번호 13) | 124 | >NM_013495.2 |
| Reverse | AACCTCTGCTCTGCCGTTG (서열번호 14) | |||
| Cpt1b | Forward | GTTAGCTCTCCTTTCCTGGCT (서열번호 15) | 147 | >NM_009948.2 |
| Reverse | ATCCGCCACGGGACCAAAG (서열번호 16) | |||
| Stk11 | Forward | CTGACCTACTCCGAGGGATG (서열번호 17) | 134 | >NM_011492.5 |
| Reverse | GTCTGGGCTTGGTGGGATAG (서열번호 18) | |||
| Ppargc1a | Forward | CCCAGAGTCACCAAATGACC (서열번호 19) | 113 | >NM_008904.2 |
| Reverse | GAGGAGTTGTGGGAGGAGTT (서열번호 20) | |||
| Fasn | Forward | GACTCGGCTACTGACACGAC (서열번호 21) | 123 | >NM_007988.3 |
| Reverse | CGAGTTGAGCTGGGTTAGGG (서열번호 22) | |||
| Srebf1 | Forward | TACAGCGTGGCTGGGAAC (서열번호 23) | 140 | >NM_011480.4 |
| Reverse | GCATCTGAGAACTCCCTGTCT (서열번호 24) | |||
| Crtc2 | Forward | GATACCCCCGCCACATTGAC (서열번호 25) | 126 | >NM_028881.3 |
| Reverse | GTCTAAACAACTGCCCCTTCTC (서열번호 26) | |||
| Il1α | Forward | CCACCAAAGAACAAAGTCGGG (서열번호 27) | 121 | >NM_010554.4 |
| Reverse | CAGACTGTCAGCACTTCCCAA (서열번호 28) | |||
| Il1β | Forward | AAGAGCCCATCCTCTGTGACT (서열번호 29) | 87 | >NM_008361.4 |
| Reverse | GGAGCCTGTAGTGCAGTTGT (서열번호 30) | |||
| Il6 | Forward | AGACAAAGCCAGAGTCCTTCAG (서열번호 31) | 110 | >NM_031168.2 |
| Reverse | GAGCATTGGAAATTGGGGTAGG (서열번호 32) | |||
| Trp53 | Forward | GTATTTCACCCTCAAGATCCGC (서열번호 33) | 111 | >NM_011640.3 |
| Reverse | CTGCTGTCTCCAGACTCCTCT (서열번호 34) | |||
| Tnf | Forward | GTGCCTATGTCTCAGCCTCTTC (서열번호 35) | 118 | >NM_013693.3 |
| Reverse | GAGGCCATTTGGGAACTTCTCATC (서열번호 36) | |||
| Ager | Forward | AGGTGGGGACATGTGTGTC (서열번호 37) | 129 | >NM_007425.3 |
| Reverse | TCTCAGGGTGTCTCCTGGTC (서열번호 38) | |||
| Actb | Forward | CCACCATGTACCCAGGCATT (서열번호 39) | 189 | >NM_007393.5 |
| Reverse | CGGACTCATCGTACTCCTGC (서열번호 40) | |||
9. 통계 분석
모든 데이터는 최소 3개 이상의 생물학적 반복에 따라 평균±표준 편차로 표시하였다. GraphPad Prism(GraphPad Software)을 사용하는 Holm-Sidak의 다중 비교 테스트와 함께 Student's t-test 및 ANOVA(분산 분석)에 의해 데이터 세트 간의 차이를 평가하였다. 통계적 유의 수준은 * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 및 **** p < 0.0001과 같이 별표를 사용하여 도면에 표시하였다.
실험 결과
1. 간 세포에서 SIRT1 및 AMPK 활성화 효과 확인
HepG2 세포에서 캄포퀴논(Camphorquinone, CQ)의 세포독성을 평가하기 위해 MTT 분석을 수행하였다. 500μM까지는 세포독성이 관찰되지 않았으나, 고농도에서는 세포 생존율이 감소하였다. 따라서, 500μM의 CQ를 이용해 시험관 내 실험을 수행하였다. HepG2 세포에서 CQ의 처리 농도에 따른 SIRT1 및 AMPK의 활성을 측정하였다. SIRT1, AMPK 및 ACC 발현은 CQ의 용량 의존적으로 유의하게 증가하였다(도 1 참조). 한편, 500μM에서는 유의한 증가가 관찰되었으나 고농도에서는 증가된 발현이 감소하였다. 다음으로 Compound C(CC, AMPK 억제제)를 사용하여 SIRT1, AMPK 및 ACC의 활성화를 확인하였다. 예상대로, CC 처리는 HepG2 세포에서 CQ 유도 SIRT1, AMPK 및 ACC 단백질의 발현을 상당히 감소시켰다(도 2 참조). 상기의 결과는 CQ가 간 세포에서 SIRT1, AMPK 및 ACC를 활성화함을 시사한다.
2. 간 세포에서 지질 축적 감소 효과 확인
간 세포에서 지질 축적에 대한 캄포퀴논의 효과를 확인하였다. 구체적으로, 앞서 실험 방법 '3. 유리 지방산의 원액 제조 및 처리'에서 설명한 것처럼 FFA 처리로 간 세포에 지질 축적을 유도하였다(지방 간 세포 모델 제작). 처리된 간 세포는 대조군 세포 또는 CQ 단독 처리된 세포에 비해, FFA 처리된 HepG2 세포에서 간 지질의 축적이 현저하게 증가하였다(도 3A 참조). 한편, oil red O 염색을 통해 FFA 처리된 HepG2 세포에 CQ가 처리된 경우 지질 축적이 감소한 것을 확인하였다.
또한, FFA 처리된 HepG2 지방 간 세포 모델에서 AMPK 및 SIRT1 발현을 조사하였다. FFA 처리된 간 세포에서 CQ는 AMPK, SIRT1 및 ACC의 활성화를 회복시켰다(도 3B 참조). 이러한 결과를 통해 CQ가 AMPK 및 SIRT1 경로의 활성화를 통해 HepG2 세포에서 간 지질 축적을 효과적으로 감소시킨 것을 알 수 있다.
3. 간 세포에서 지질 대사와 관련된 유전자의 발현 수준 확인
지방간 세포 모델에서 지방 합성과 산화 관련 유전자의 발현을 분석하여 지질 대사에서 캄포퀴논의 효과를 입증하였다. FFA 처리는 지질 합성 마커(ChREB)의 발현을 증가시키고, 지질 β-산화 마커 (CES1, CES2 및 CPT1A)의 발현을 감소시켰다(도 4A). 캄포퀴논의 처리는 FFA 처리된 세포 모델에서 지질 합성 마커의 발현을 감소시키고 지질 β-산화 마커의 발현을 증가시켰다(도 4B 및 4C 참조). 상기의 결과는 캄포퀴논이 FFA 처리된 세포 모델에서 지질 산화를 증가시키고 지질 합성을 감소시키는 것을 시사한다.
4. 당뇨병 마우스 모델에서 체중 감소 및 내당능 개선 효과 확인
캄포퀴논이 제2형 당뇨병 마우스에서 생체 내 치료 효과를 발휘하는지 평가하기 위해, HFD+STZ로 유도된 제2형 당뇨병 마우스에 저농도의 캄포퀴논 (CQ-L; 10mg/kg/day, ip) 및 고농도의 캄포퀴논 (CQ-H; 30mg/kg/day, ip)을 각각 투여하였다(도 5A 참조). CQ-L 마우스 그룹은 체중과 간 무게가 점진적으로 감소하였다(도 5B-5D 참조). 다음으로, 제2형 당뇨병 마우스 모델에서 공복 혈당 수치를 평가하였다. 예상대로, 공복 혈당 수치는 HFD+STZ 처리된 마우스에서 유의하게 증가하였으며, CQ-L 및 CQ-H 처리 마우스에서 유의하게 감소하였다.
또한, 제2형 당뇨병 마우스 모델에 포도당 주사를 투여한 후 2시간 내에 혈당이 낮아지는지 여부를 통해 각 마우스의 내당능을 평가하였다. CQ-L 마우스 그룹 및 CQ-H 마우스 그룹은 HFD+STZ만 처리된 마우스(HFD 마우스 그룹)에 비해 내당능이 개선되었다(도 6 참조). 상기 결과들을 통해 캄포퀴논이 처리된 마우스 그룹은 캄포퀴논이 처리되지 않은 당뇨병 마우스 그룹 (제2형 당뇨병 마우스 모델)에 비해 신체 및 간의 체중 감소, 및 내당능 개선에 우수한 효과가 있음을 알 수 있다.
5. 당뇨병 마우스 모델의 간 조직에서 AMPK와 SIRT1의 활성화 효과
상승된 포도당 수준은 NAFLD의 유망한 위험 인자인 비만 유도형 제2형 당뇨병의 초기 지표이다. AMPK 및 SIRT1 경로는 간 지질 축적을 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있는바, 마우스 간 조직에서 AMPK와 SIRT1의 발현을 평가하였다. CQ로 처리된 마우스(CQ-L 마우스 그룹, 및 CQ-H 마우스 그룹)는 HFD+STZ 처리된 마우스(HFD 마우스 그룹)에 비해 AMPK 및 SIRT1이 활성화되었다(도 7 참조).
6. 당뇨병 마우스 모델에서 LKB1 및 ERK 신호 증가 효과
다음으로 AMPK 활성화의 업스트림 대상인 LKB1 및 ERK를 조사하였다. 대조군 당뇨병 마우스 모델(HFD 마우스 그룹)에 비해, CQ-L 마우스 그룹 및 CQ-H 마우스 그룹에서 LKB1 및 ERK 마커가 높게 발현되었다(도 8 참조). 상기 결과는 캄포퀴논이 간 조직에서 LKB1 및 ERK 매개 SIRT1/AMPK 경로를 활성화함을 나타낸다.
7. 당뇨병 마우스 모델의 간 조직에서 지질 산화 증가, 및 지질 합성과 염증 감소 효과
당뇨병 마우스 모델에서 간 지질 대사에 관련 있는 지질 생성 관련 유전자(SREBP1, FASN 및 ChREB) 및 β-산화 관련 유전자(CPT1a 및 CPT1b)의 발현 수준을 평가하였다. 그 결과 HFD+STZ이 처리된 HFD 마우스 그룹에서는 지질 생성과 관련된 SREBP1 및 FASN의 발현이 현저히 증가하였다. 반면, CQ-L 마우스 그룹에서는 SREBP1 및 FASN의 발현이 유의하게 감소하였고(도 9A 참조), 지질 β-산화 유전자 CPTa의 발현은 CQ-L 처리된 마우스에서 유의하게 증가하였다(도 9B 참조).
또한, IL1α, IL1β, IL6, p53, TNFα 및 RAGE와 같은 간 내 염증 마커의 발현 수준을 평가하였다. HFD+STZ이 처리된 HFD 마우스 그룹에 비해 CQ-L이 처리된 마우스 그룹에서 대부분 염증 마커의 발현은 유의하게 감소하였다(도 9C 참조). 추가로, 당뇨병 마우스 모델에서 LKB1, PGC1a 및 CRTC2의 발현 수준을 평가하였다. 이들 마커의 발현은 HFD+STZ이 처리된 HFD 마우스 그룹과 비교하여 CQ 처리 시 증가하였다(도 10 참조). 상기 결과들은 캄포퀴논의 처리가 당뇨병 마우스 모델에서 β-산화를 잠재적으로 증가시키고 지방 생성 및 염증을 감소시킬 수 있음을 시사한다.
<110> INDUSTRY ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION CHOSUN UNIVERSITY
<120> Pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic
diseases
<130> 21P08054
<160> 40
<170> KoPatentIn 3.0
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ggagcctgta gtgcagttgt 20
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<223> IL6 reverse primer
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<223> Trp53 forward primer
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gtatttcacc ctcaagatcc gc 22
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<223> Trp53 reverse primer
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gtgcctatgt ctcagcctct tc 22
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<212> DNA
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<223> Tnf reverse primer
<400> 36
gaggccattt gggaacttct catc 24
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<212> DNA
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<223> Ager forward primer
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aggtggggac atgtgtgtc 19
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<223> Ager reverse primer
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<223> Actb forward primer
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ccaccatgta cccaggcatt 20
<210> 40
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Actb reverse primer
<400> 40
cggactcatc gtactcctgc 20
Claims (4)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
(화학식 1 중 R1은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R2는 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R3은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
- 청구항 1에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨, 이상지질혈증, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중, 과혈당증, 인슐린 저항성 질환 및 과인슐린혈증으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 C1의 알킬이고, R2는 C1의 알킬이고, R3은 C1 의 알킬인, 약학 조성물.
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
(화학식 1 중 R1은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R2는 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고, R3은 H 또는 C1 내지 C6의 알킬임).
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-
2022
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102299407B1 (ko) | 2019-12-26 | 2021-09-08 | 한국과학기술연구원 | 행채 추출물을 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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