KR20230043849A - Covid-19 질환을 예방 및 치료하기 위한 산성 스핑고미엘리나제의 억제제 - Google Patents

Covid-19 질환을 예방 및 치료하기 위한 산성 스핑고미엘리나제의 억제제 Download PDF

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KR20230043849A
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프레드릭 리모쟁
리코 마리나 루시아 산체스
미리암 아벨란
라 무엘라 페드로 드
에리히 굴빈스
요하네스 콘휴버
알렉산더 카핀테이로
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 베타코로나바이러스, 특히 SARS-CoV-2(중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2)에 의해 유발된 바이러스 감염으로 고통받는 환자의 사망 및/또는 삽관 위험을 낮추기 위한, FIASMA 활성을 갖는 향정신성 약물 및 비향정신성 화합물과 같은 산성 스핑고미엘리나제 억제제(FIASMA)의 예방적 및 치료적 용도에 관한 것이다.

Description

COVID-19 질환을 예방 및 치료하기 위한 산성 스핑고미엘리나제의 억제제
본 발명은 적어도 하나의 베타코로나바이러스, 특히 세라마이드의 세포 및 혈액 농도 감소를 통한 SARS-CoV-2(중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2)에 의해 유발된 바이러스 감염(viral infection)으로 고통받는 환자의 사망 및/또는 삽관(intubation)의 위험을 낮추기 위한 FIASMA 활성을 갖는 향정신성 약물 및 비향정신성 화합물과 같은 산성 스핑고미엘리나제 억제제(FIASMA)의 예방적 및 치료적 용도에 관한 것이다.
코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)의 원인균인 신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2의 전세계적 확산은 전세계적으로 전례 없는 전염병 위기를 일으켰다[1-3].
SARS-CoV-2는 베타코로나바이러스 속(genus Betacoronavirus) 및 코로나바이러스 과(family Coronaviridae)에서 코로나바이러스 종(species Coronavirus)에 속한다. 코로나바이러스는 나선형으로 대칭적인 캡시드가 있는 외피 바이러스이다. 그들은 단일 가닥의 양성-센스(positive-sense) RNA 게놈을 가지고 있으며 조류와 포유류의 세포를 감염시킬 수 있다. 비리온의 형태는 전형적이며, 단백질 돌기('스파이크')의 후광으로 '크라운 바이러스'라는 이름을 얻었다. 4가지 코로나바이러스 속 중에서, 동물 및/또는 인간을 감염시키는 바이러스를 포함하는 베타코로나바이러스 속(β-CoV 또는 베타-CoV)은 A, B, C 및 D로 지정된 4개의 계통으로 세분된다:
· 엠베코바이러스 아속(subgenus Embecovirus)으로도 지정된 계통 A는 다양한 종을 감염시킬 수 있는 바이러스인 HCoV-OC43 및 HCoV-HKU1을 포함하고;
· 사르베코바이러스 아속(subgenus Sarbecovirus)으로도 지정된 계통 B는 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 박쥐 SL-CoV-WIV1을 포함하고;
· 메르베코바이러스 아속(subgenus Merbecovirus)으로도 지정된 계통 C는 틸로닉테리스(Tylonycteris) 박쥐 코로나바이러스 HKU4(BtCoV-HKU4), 피피스트렐루스(Pipistrellus) 박쥐 코로나바이러스 HKU5(BtCoV-HKU5) 및 MERS-CoV를 포함하며, 특히 낙타와 인간을 감염시킬 수 있고;
· 노베코바이러스 아속(subgenus Nobecovirus)으로도 지정된 계통 D는 루세투스(Rousettus) 박쥐 코로나바이러스 HKU9(BtCoV-HKU9)를 포함한다.
인간과 관련하여 임상적으로 가장 중요한 베타코로나바이러스는 다음과 같다:
- A 계통의 OC43 및 HKU1,
- B 계통의 SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2, 및
- C 계통의 MERS-CoV.
인간의 경우, 코로나바이러스 감염은 일반 감기(common cold), 세기관지염(bronchiolitis) 및 2003년에 전염병을 일으킨 SARS-CoV-1로 인해 유발된 중증 급성 호흡기 증후군 및 2012년에 전염병을 일으킨 MERS-CoV로 인해 유발된 중동 호흡기 증후군과 같은 더 심각한 질환과 유사한 증상과 관련된 호흡기 병리를 유발할 수 있다. SARS-CoV-2는 2019-2021년의 코로나바이러스 전염병을 일으키는 베타코로나바이러스로 코로나바이러스 질환 2019 또는 COVID-19로 공지된 폐렴(pneumonia) 형태를 생성한다.
SARS-CoV-2에 의한 감염 증상은 계절적 인플루엔자 감염의 증상과 거의 유사하다: 그들은 발열(fever), 피로(fatigue), 마른 기침(dry cough), 숨가쁨(shortness of breath), 호흡 곤란(difficult breathing), 폐렴(pneumonia), 신부전(renal failure)을 포함하며, 심한 경우 사망으로 이어질 수 있다.
임상 징후의 심각성은 환자의 약 20%가 병원에 남아 있고 5%가 중환자실에 입원해야 한다. 그러나, 이 사례 치사율은 현장에서 SARS-CoV-2 감염에 직접적으로 기인하는 확진 사례 및 사망자 수를 추정하는 데 어려움으로 인해 불확실한 것으로 남아 있다. 가장 심각한 형태는 나이(70세 이상) 또는 고혈압(hypertension), 당뇨병(diabetes) 및/또는 관상 동맥 심장 질환(coronary heart disease)과 같은 관련 질환으로 인해 취약한 사람들에게서 관찰된다.
현재 COVID-19 환자가 받는 대부분의 치료는 주로 자발적인 회복을 촉진하기 위해 발열, 기침 및 호흡곤란의 증상을 완화하는 것을 목표로 한다. 그러나, 환자가 질환의 심각한 단계에 이르렀을 때 환자의 삽관이나 사망을 예방하기 위한 효율적인 치료법은 제안된 적이 없다.
백신의 가용성이 전염병의 감소에 대한 희망을 불러 일으켰지만, 이용 가능한 모든 약물 중에서 COVID-19 환자를 위한 효과적인 치료법을 찾는 것이 여전히 시급하게 필요하다.
이러한 맥락에서, 본 발명자들은 모두 산성 스핑고미엘리나제(ASM)/세라마이드 시스템(FIASMA 제제(agent))을 억제할 수 있는 일부 항우울제(antidepressant) 및 비향정신성 화합물(특히 하이드록시진)의 사용이 COVID-19로 입원한 환자의 사망률 감소와 유의하게 연관되었다는 것을 발견하였다(하기 실시예 1 내지 3 참조).
대부분의 FIASMA 약물의 단기 사용은 일반적으로 각각의 임상 적응증(indication)에 대한 일반적인 용량에서 충분히 내성이 있기 때문에[10, 11], ASM/세라마이드 시스템을 조절하는 것이 COVID-19를 예방하거나 치료하기 위한 강력한 약물을 제공할 수 있다는 것이 본 발명자들에 의해 가정되었다.
이 가설을 시험하기 위해, 본 발명자들은 인간에 대한 대규모 관찰 다기관 후향적 연구를 최초로 설정하여 COVID-19로 입원한 정신 장애가 있는 환자 및 없는 환자 중 일반적인 항우울제 용량으로 플루옥세틴 또는 플루복사민과 같은 FIASMA 향정신성 약물의 잠재적 유용성을 보여주었다. 이의 생체내 관찰 결과는 통계적으로 매우 강력하며, 전세계적으로 현재 건강 위기 관리에 큰 영향을 미칠 것이다.
이러한 관찰의 기초가 되는 메커니즘은 나중에 분자 수준에서 설명되었다: 사실, SARS-CoV-2가 산성 스핑고미엘리나제(ASM)/세라마이드 시스템을 활성화하여 SARS-CoV-2의 세포 수용체인 ACE2를 클러스터링하여 바이러스 진입 및 감염을 제공하고 바이러스 세포내 트래픽에 영향을 미치는 세라마이드 농축 막 도메인의 형성을 초래한다는 것이 최근에 입증되었다[4]. 이 시험관내 연구[4]는 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 플루옥세틴, 세르트랄린, 에스시탈로프람 및 마프로틸린을 포함한 여러 FIASMA(Functional Inhibitor of Acid SphingoMyelinAse)(산성 스핑고미엘리나제의 기능적 억제제) 항우울제([5])가 ASM 및 세라마이드 농축 막 도메인의 형성을 억제하고 Vero 세포가 SARS-CoV-2에 감염되는 것을 억제했다는 것을 나타냈다. 이러한 FIASMA 항우울제로 치료된 세포에서 세라마이드의 재구성은 SARS-CoV-2에 의한 감염을 회복시켰다. 건강한 지원자에서 FIASMA 항우울제와 FIASMA 아미트립틸린의 경구 사용은 또한 SARS-CoV-2에 의한 새로 단리된 비강 상피 세포의 감염을 효율적으로 차단하였다[4]. 이러한 전임상 데이터는 배양된 상피 세포의 SARS-CoV-2 감염의 FIASMA 항우울제 플루옥세틴에 의한 억제를 입증한 또 다른 연구에 의해 확인되었다[6].
다른 최근 임상 연구의 발견도 본 결과와 일치한다: 무작위 이중 맹검 대조 연구[7]는 또한 항우울제와 FIASMA 플루복사민의 COVID-19 질환 진행에 상당한 보호 효과가 있음을 보여주었다. 둘째, 다른 관찰 다기관 후향적 연구는 모두 FIASMA 활성을 갖는 다른 항우울제의 사용은 COVID-19로 입원한 환자의 사망률 감소와 유의한 관련이 있음을 나타냈다[8, 9].
과학계가 1년 이상 경험한 전염병 상황으로 인해, SARS COV-2 감염성 또는 치명적인 증상을 줄이기 위해 수많은 시험관내 연구, 가설 및/또는 아이디어가 발표되었다는 점은 주목할 만한다. 그러나, 시험관내 연구를 포함한 전임상 연구에서 일부 고무적인 결과와 하이드록사이클로로퀸([51]), 렘데시비르([52]) 및 아지트로마이신([53])과 같은 여러 분자에 대해 COVID-19로 입원한 환자에서 관찰된 사망률에 대한 유의하지 않은 영향 사이에는 큰 갭이 있었다. 따라서, 오늘날 당업자는 본 발명의 경우와 같이 강력한 데이터로 뒷받침되는 경우를 제외하고는 당업계에 제안된 모든 설명 및 잠재적 치료법을 받아들일 준비가 되어 있지 않다. 당업자는 또한 다른 코로나바이러스(예: MHV)의 감염성과 관련된 메커니즘이 특히 세포 진입, 인식 및 변이체의 수 측면에서 훨씬 더 복잡한 바이러스인 SARS COV-2로 전환될 수 없다는 것을 이해했다(참조: [54]-[56]).
정의
본 발명의 맥락에서, 용어 "베타코로나바이러스"는 베타코로나바이러스 속(β-CoV 또는 베타-CoV)에 속하는 임의의 바이러스, 특히 A, B, C 및 D로 지정된 4개의 계통 중 하나에 속하는 임의의 베타코로나바이러스를 지칭한다. 그것은 동물 및/또는 인간을 감염시키는 베타코로나바이러스를 지정한다. 특히, 이 지정에는 OC43, HKU1, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 MERS-CoV 중에서 선택된 인간 유기체를 감염시키는 베타코로나바이러스가 포함된다.
"적어도 하나의 베타코로나바이러스로 인한 바이러스 감염"이라는 용어는 유기체의 숙주 세포가 적어도 하나의 베타코로나바이러스에 감염되었다는 사실을 나타내며, 전체 유기체는 바이러스 감염되었다고 한다.
인간의 베타코로나바이러스 감염은 일반적으로 감염된 환자의 증상의 관찰에 기초하여 의료 전문가에 의해 진단된다. 진단을 확인하기 위해 추가의 생물학적 검사가 필요할 수 있다: 혈액 및/또는 객담 및/또는 기관지 폐포 유체 검사. 베타코로나바이러스에 의한 감염은, 예를 들어, 호흡기 시험편의 분자 생물학적 검출 및/또는 바이러스 적정, 또는 상기 베타코로나바이러스에 특이적인 항체에 대한 혈액을 검정하여 확립될 수 있다. 종래의 진단 방법은 PCR과 같은 분자 생물학의 기술을 포함하며, 이는 당업자에게 익히 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 인간 또는 동물 유기체에서 베타코로나바이러스 감염과 싸우는 것을 의미한다. 본 발명의 제제를 투여함으로써, 베타코로나바이러스 감염과 관련된 증상(호흡기 증후군 등)이 감소되거나, 질환의 중증도가 감소될 것이다. 또한, 본 발명의 치료와 함께, 질환의 악화를 방지하고, 또한 특정 경우에, 바이러스 감염 자체(즉, 환자 세포 내로의 바이러스의 진입)를 방지할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "COVID-19 질환"은 SARS-CoV-2(중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2)에 의한 감염과 관련된 질환을 의미한다.
본 발명의 맥락에서, "증상성(symptomatic) COVID-19 질환"은 COVID-19 질환의 적어도 하나의 증상을 나타내는 환자를 특징으로 한다. COVID-19 질환의 가장 흔한 증상은 발열, 근육통, 두통, 피로, 미각 및 후각 상실, 및 마른 기침, 호흡 곤란 및 산소 부족과 같은 호흡기 증상이다. 증상성 질환은 질환 또는 감염의 담체이지만 증상을 경험하지 않은 환자를 특징으로 하는 무증상 질환과 대조적이다.
특히, 베타코로나바이러스 질환(예: COVID-19)의 경우, 일반적으로 다음과 같은 형태가 관찰된다:
- 대상체가 적어도 베타코로나바이러스의 담체이지만 증상을 나타내지 않는 "무증상 형태".
- 대상체가 상기 나열된 바와 같은 COVID 질환의 첫 번째 증상(또는 징후)을 나타내는 "경증 COVID 형태". 경증 COVID 증상(예: COVID-19)은, 예를 들어, 경미한 마른 기침, 경미한 근육통, 경미한 두통, 경미한 발열, 경미한 피로, 미각 또는 후각 상실을 포함한다.
- 대상체가 강한 호흡기 증상, 예를 들어, 호흡 곤란, 산소 부족; 다른 더 강한 증상, 예를 들어, 발열, 마른 기침, 통증(aches) 및 통증(pains), 코 막힘(nasal congestion), 강한 두통(strong headache), 결막염(conjunctivitis), 인후통(sore throat), 피부 발진(skin rash), 손가락 또는 발의 변색(discoloration of fingers or feet), 또는 이들의 임의의 조합; 및 잦은 설사(frequent diarrhoea)로 인한 일반적인 건강 상태의 악화뿐만 아니라 간 또는 비뇨기 장애(liver or urinary disorders), 현기증(dizziness) 또는 신경근 문제(neuromuscular problems)를 나타내는 "강한 COVID 형태"; 이러한 증상 중 일부는 입원이 필요할 수 있다. 대부분의 환자는 호흡기 징후가 없는 경우에도 질병의 처음 며칠 이내에 비정상적인 흉부 X-선 또는 CT 스캔을 받는다.
- 대상체가 다음으로부터 선택되는(그러나, 이에 제한되지 않음) 적어도 하나를 포함하는 COVID(예: COVID-19)의 생명을 위협하는 증상(또는 징후)을 갖는 "중증 COVID 형태" 또는 "위태로운 COVID 형태" 또는 "공격적인 COVID 형태": 입원 및/또는 집중 치료(중환자실(ICU)에서)를 필요로 하는 호흡 곤란(respiratory distress), 폐 장애(lung disorders), 간 장애(liver disorders), 신장 장애(kidney disorders), 신경근 장애(neuromuscular disorders), 뇌 장애(brain disorders) 등.
본 발명의 맥락에서, "중증 증상성 COVID-19 질환"은 COVID-19 질환의 심각한 증상, 특히 호흡기 증상을 특징으로 한다. 심각한 증상은 임의의 병동에, 특히 위태로운 감염의 경우 중환자실(ICU)에 입원해야 하는 급성 호흡 곤란 증후군이다. 본 발명의 맥락에서, 약어 "ICU"는 집중 치료 의학을 제공하는 병원 또는 건강 관리 시설의 특수 부서인 중환자실을 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, "COVID-19 환자"는 SARS-CoV-2(중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2)에 감염된 인간 환자이다.
본원에서 "항우울제"란 기분 장애(mood disorders), 예를 들어, 우울증(depression)(심한 우울증 포함) 및/또는 기분부전(dysthymia), 및/또는 불안 장애(anxiety disorders)를 치료할 수 있는 활성제를 의미한다. 본 발명에 따른 항우울제는, 제한 없이, 세로토닌 재흡수 억제제(SRI); 삼환계 항우울제(TCA); 모노 아민 산화효소 억제제(MAO)를 포함한다.
세로토닌 재흡수 억제제(SRI)는 전형적으로 세로토닌 신경전달물질의 시냅스전 말단으로의 재흡수를 억제함으로써 작용하여 세로토닌 세포외 수준을 증가시키고 따라서 세로토닌성 전달을 증가시키는 화합물의 부류를 지정한다. 이러한 화합물은 신경전달물질 세로토닌에서 선택적으로 또는 비선택적으로 작용할 수 있다. SRI는 또한 실제로 다른 모노아민 재흡수 시스템, 특히 노르에피네프린 및 도파민에 대한 수송체에 대한 다양한 정도의 선택성을 나타낼 수 있다.
SRI은 전형적으로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 및 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(SNDRI)를 포함한다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 예는, 제한 없이, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 노르세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 보르티옥세틴, 페목세틴, 인달핀, 알라프로클레이트, 세리클라민, 이폭세틴, 지멜리딘, 다폭세틴, 및 에토페리돈을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 그들은 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 노르세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 보르티옥세틴, 페목세틴, 인달핀, 알라프로클레이트, 세리클라민, 이폭세틴 및 지멜리딘으로부터 선택된다.
활성 SSRI 대사산물의 예는, 제한 없이, 데스메틸시탈로프람, 디데스메틸시탈로프람, 및 세프록세틴(즉, (S)-노르플루옥세틴)을 포함한다.
세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)의 예는, 제한 없이, 둘록세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 밀나시프란, 레보미날시프란 및 시부트라민을 포함한다.
세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(SNDRI)(삼중 재흡수 억제제 또는 TRI로서도 공지됨)의 예는, 제한 없이, 비시파딘, 브라소펜신, 테소펜신 및 노미펜신을 포함한다.
삼환계 항우울제(TCA)의 예는, 제한 없이, 클로미프라민, 아목사핀, 노르트립틸린, 마프로틸린, 트리미프라민, 이미프라민, 데시프라민 및 프로트립틸린을 포함한다.
모노아민 산화효소 억제제(MAO)의 예는, 제한 없이, 이프로니아지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 셀레길린 및 라사길린을 포함한다.
다른 적합한 항우울제는, 예를 들어, 안피르톨린 하이드로클로라이드, CGS-12066A, CGS 12066B 디말레에이트, 옥시메타졸린, 5-카르복사미도트립타민, CP-93129 및 이의 염(예: CP-93129 디하이드로클로라이드), CP-94253 및 이의 염(예: CP-94253 하이드로클로라이드), CP-122,288, CP-135,807, RU-24969 및 이의 염(예: RU-24969 헤미석시네이트), 지프라시돈, 아세나핀, 5-노닐옥시트립타민 옥살레이트, 핀돌롤 및 (S)-(-)-핀돌롤 등이다.
항우울제는 시냅스전 알파-2 아드레날린성 수용체를 차단함으로써 작용할 수 있다. 이러한 차단제는 특히 미르타자핀, 압타자핀, 에스미르타자핀, 세티프틸린 및 S32212(N-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-1,2-디하이드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복사미드로서도 공지됨)를 포함한다.
항우울제는 또한 비정형 항우울제(예를 들어, 항우울제의 임의의 전술한 부류에 속하지 않는 것으로 정의됨), 예를 들어, 제한 없이, 티아넵틴, 아고멜라틴, 네파조돈, 트라조돈, 부스피론, 탄도스피론, 및 케타민일 수 있다.
항우울제는 또한 5 HT2R 자극제 또는 차단제, 예를 들어, 아고멜라틴 또는 세인트 존스 워트(Saint John's wort)일 수 있다.
산성 스핑고미엘리나제 효소(ASM, EC 3.1.4.12)는 스핑고미엘린의 세라마이드 및 포스포릴콜린으로의 가수분해를 촉매하는 리소좀 당단백질이다. 세라마이드는 연속적으로 막 래프트 및 아폽토시스를 초래할 수 있는 다운스트림 신호전달을 포함하는 막 재구성을 유도한다. ASM 이외에, 적어도 3개의 다른 스핑고미엘리나제가 pH 최적, 보조 인자 의존성 및 세포하 국소화가 다양한 포유류 세포에서 기재되었다. 이러한 효소와 기존의 드 노보 합성 경로가 세라마이드 생성을 위한 대안적인 메커니즘이지만, ASM의 활성화는 반응성 질소 종, 방사선 및 CD95에 의해 유도된 아폽토시스와 같은 적어도 일부 세포 반응에 중요하다([5]). 세포 표면에서 산성 스핑고미엘리나제의 활성은 세포 막의 외부 리플릿에서 세라마이드의 형성을 초래한다. 외부 리플릿 내의 세라마이드 분자의 생성은 매우 소수성 세라마이드 분자가 자발적으로 서로 결합하여 융합되어 크고 매우 소수성인 단단히 포장된 겔형 세라마이드 농축 막 도메인을 형성하는 작은 세라마이드 농축 막 도메인을 형성하기 때문에 원형질막의 생물 물리학적 특성을 변경한다([4]). 이전에 설명된 바와 같이, 이러한 세라마이드 농축 도메인의 형성은 상피 세포에 SARS-CoV-2 바이러스 진입의 원인이 되는 것으로 보인다.
"본 발명의 제제"는 ASM 효소(산성 스핑고미엘리나제 효소)를 직접 또는 간접적으로 효과적으로 억제하고(용어 "FIASMA"는 산성 스핑고미엘리나제의 기능적 억제제를 나타낸다) 혈액 및 세포에서 세라마이드 농도 감소를 유도할 수 있기 때문에, 이하에서 "FIASMA 제제" 또는 "FIASMA 활성을 갖는 제제"로 지칭될 것이다. 확장에 의해, 상기 용어는 또한 다른 수단에 의해 상피 세포의 표면 및 혈액 내의 세라마이드 수준을 낮출 수 있는 임의의 제제를 포함한다. 특히, 시험관내에서 ASM 활성 및/또는 상피 세포 내의 세라마이드 표면 수준을 배양 기간에 상관없이 적어도 50%까지 낮출 수 있는 모든 제제를 지정한다. 이들 세포에서 ASM 활성의 결정은 [4]에 개시된 바와 같이, 통상적인 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 14C 스핑고미엘린은 사용되어 본 발명의 제제의 존재 또는 부재하에 Vero 또는 Caco-2 세포와 접촉될 수 있다. 이어서, 14C 포스포릴콜린의 방출을 모니터링할 수 있다. 또한, 세라마이드 양은 [4]에 개시된 바와 같이, 세포 표면에서, 예를 들어, 항-세라마이드 항체를 사용하여 유세포 분석법에 의해, 또는 문헌(참조: Marin-Corral et al, 2021([57]))에 상세화된 바와 같이 삼중 사중극자(TQS Micro, Waters) 질량 분석기에 결합된 Acquity UPLC 기기(Waters Associates, Milford, MA, USA)로 구성되는 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)에 결합된 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 혈액에서 결정될 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 약물", "본 발명의 치료" 또는 "본 발명의 제제"는 ASM 효소(FIASMA 제제)를 효율적으로 억제하거나 상피 세포의 표면에서 세라마이드 수준을 감소시키고 따라서 혈액 중 세라마이드의 수준을 감소시킬 수 있는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 발명의 제제는 또한 상피 세포 및 따라서 혈액 내의 세라마이드 수준을 감소시키기 위해 다른 스핑고미엘리나제 효소의 활성을 감소시킬 수 있다. 또한, 그것은 스핑고미엘리나제 효소를 리소좀 막, 특히 리소좀내 소포에서 대체하여 리소좀 내강으로 방출하고 부분 분해(degradation)를 유발함으로써 스핑고미엘리나제 효소의 활성을 간접적으로 억제할 수 있다. 마지막으로, ASM(예: 디아제팜)을 억제하지 않고 동일한 것과 상호 작용하거나 동일한 것의 형성을 감소시킴으로써 표면 세라마이드를 중화시킬 수도 있다. 이러한 모든 억제 활성은 궁극적으로 SARS-CoV-2 바이러스에 의한 상피 세포의 감염을 낮춘다.
이 제제는 FIASMA 활성이 아직 기재되지 않았거나 향후 발견될 모든 제제를 포함하여 FIASMA 활성이 입증된 임의의 제제일 수 있다.
용어 "본 발명의 제제"는 또한 하기에 언급된 화합물의 임의의 유도체, 유사체, 이성체, 대사산물, 염, 용매화물, 포접 화합물, 다형체 및 공결정을 지정하고, 단 그것은 상기 기재된 억제 활성을 갖는다.
"유도체"란, 본원에서 관심 있는 화학적 화합물로부터 직접 유래되고 상기 화합물과 동일하지는 않지만 구조적으로 유사하며 동일한 생물학적 활성 및/또는 물리화학적 특성을 보유하는 화합물을 의미한다.
"유사체" 또는 "기능적 유사체"란, 본원에서 관심 있는 화학적 화합물로부터 직접 유도되지 않고 따라서 구조적으로 상이하지만 동일한 생물학적 활성 및/또는 물리화학적 특성을 나타내는 화합물, 예를 들어, 동배체를 의미한다.
"이성체"란, 본원에서 관심 있는 화합물과 동일한 화학식을 갖지만 상이한 화학 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 이 용어는 구조적 이성체와 입체이성체를 포함한다. 본 발명의 이성체가 입체이성체인 경우, 개별 입체이성체(거울상이성체 및 부분입체이성체) 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 화합물의 일부는 호변이성체 형태(구조적 이성체의 일종)로 존재할 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 사용된 "대사산물"이란 대사의 중간체 및/또는 생성물인 임의의 화합물을 의미한다. 화학적 화합물로부터의 대사산물은 일반적으로 그것이 투여되는 대상체에서 관심 있는 화합물을 분해하고 제거하는 천연 생화학적 과정의 일부로 형성된다.
본 발명에 따른 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 임의의 형태의 활성제(FIASMA 제제)를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 상기 화합물은 비공유 상호작용을 통해 특히 수화물 및 알코올레이트, 예를 들어, 메탄올레이트를 포함하는 다른 분자(통상적으로 극성 용매)에 연결된다. 용매화 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다.
"포접 화합물"이란, 본원에서 관심 분자/화합물의 제2 유형을 포획하거나 함유하고, 관심 분자/화합물의 물에 대한 안정성 및 용해도를 증가시키는 데 사용될 수 있는 격자 또는 케이지로 구성된 화학 물질을 의미한다. 포접 화합물은 전형적으로 중합체이다.
용어 "다형체"는 본원에서 분자가 상이한 배열 및/또는 상이한 분자 형태를 갖는 관심 있는 화합물의 상이한 결정 형태를 의미한다. 그것은 관심 있는 화합물의 결정성 액체 형태 또는 결정성 고체 형태를 포함한다. 수화물 및 포접 화합물은 다형체일 수 있다.
"공결정"이란, 본원에서 적어도 2개의 성분으로 구성된 결정 구조를 의미하며, 여기서 상기 성분은 원자, 이온 또는 분자일 수 있다. 용매화물 및 포접 화합물은 특정 조건에서 공결정일 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 프레임워크에서, 상기 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용 가능하고 상응하는 화합물의 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 의미하는 것으로 의도된다.
약제학적으로 허용되는 염은
1) 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등으로 형성되거나; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 석신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산, 및 트리플루오로아세트산 등으로 형성된 산 부가 염, 및
2) 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위된 염기 부가 염을 포함한다. 허용 가능한 유기 염기는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 약제학적 조성물에 함유된다. 본원에서 "본 발명의 약제학적 조성물"이라고도 칭명되는 이러한 약제학적 조성물은 따라서 본 발명의 약물 및 상기 정의된 바와 같을 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것, 및 약제학적 용도에 대해 일반적으로 안전하고 무독성인 것을 의미하는 것으로 의도된다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 임의의 유형의 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 보조제를 지칭한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 활성 원리는 단독으로 또는 다른 활성 원리와 조합하여, 동물 및 인간에게 통상적인 약제학적 지지체와 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 경구 경로 형태, 예를 들어, 정제, 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 현탁액 또는 용액, 설하 및 협측 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 피하, 경피, 국소, 복강내, 근육내, 정맥내, 피하, 경피, 경막내 및 비강내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 주사될 수 있는 제형에 대해 약제학적으로 허용되는 비히클을 함유한다. 이들은 특히 등장성, 멸균성, 식염수 용액(인산일나트륨 또는 인산이나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 및 등 또는 이러한 염의 혼합물), 또는 경우에 따라 멸균수 또는 생리 식염수의 첨가시 주사 가능한 용액의 구성을 허용하는 건조, 특히 동결건조 조성물일 수 있다. 주사 가능한 용도에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참기름, 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균성이어야 하며, 쉬운 주사성이 존재하는 정도로 유동적이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에 안정적이어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 용액은 계면활성제, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 및 오일로 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다.
COVID 질환의 치료
본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 적어도 하나의 베타코로나바이러스로 인한 바이러스 감염을 치료하거나 적어도 하나의 베타코로나바이러스에 감염된 것으로 진단된 환자를 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한, 산성 스핑고미엘리나제 효소의 기능적 억제제(또는 FIASMA 제제)의 용도에 관한 것이다. 상기 환자는, 예를 들어, 증상성 COVID-19 질환, 더욱 특히 강한 또는 중증의 증상성 COVID-19 질환으로 고통받고 있다. 이들 제제는 특히 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료하거나, 삽관의 위험을 낮추거나, 상기 베타코로나바이러스에 감염된 환자의 생존율을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
FIASMA 활성을 갖는 항우울제에 의한 치료
특정 항우울제(즉, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록 세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 로페프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린, 파록세틴, 프로트립틸린, 세르트랄린 및 트리미프라민)를 포함한 여러 향정신성 약물은 시험관내에서 다양한 정도의 산 스핑고미엘리나제를 억제하는 것으로 나타났다[4, 5, 12, 13]. 그러나, 이러한 연구에서, 시탈로프람, 벤라팍신 및 미르타자핀이 시험관내 FIASMA 효과를 갖는지 여부에 불일치가 있으며, 이는 더 긴 배양 시간의 경우일 수 있다. 현재까지 COVID-19로 입원한 환자에서 FIASMA 향정신성 약물의 잠재적 유용성을 조사한 임상 연구는 없다.
산성 스핑고미엘리나제(ASM)/세라마이드 시스템이 SARS-CoV-2 감염을 더 잘 이해하고 COVID-19에 대한 FIASMA 약물이라고 하는 산성 스핑고미엘리나제의 기능적 억제가 있는 약물의 재활용을 더 잘 이해하는 데 유용한 프레임워크를 제공할 수 있음을 시사하는 이전의 전임상 및 임상 증거를 근거로, FIASMA 향정신성 약물이 중증 COVID-19로 입원한 정신 장애가 있는 환자의 사망 또는 삽관 위험을 감소시키는 데 상당히 효과적일 수 있다는 가설을 세웠다. 정신 장애가 있는 개체가 정신 장애의 재발을 치료하거나 예방하기 위해 향정신성 약물을 투여받을 가능성이 높은 중증 COVID-19[7, 17, 18]의 위험이 더 높은 취약한 집단이기 때문에 이 집단에 초점을 맞췄다. 현재까지 발표된 연구는 중증 COVID-19로 입원한 임상 집단에서 COVID-19에 대한 임의의 FIASMA 향정신성 약물의 효능을 조사하지 않았다.
대규모 관찰 다기관 후향적 연구에서, 중증 COVID-19로 입원한 정신 장애 환자를 대상으로 FIASMA 향정신성 약물 사용의 잠재적 유용성을 조사했다. 연구 기준선은 COVID-19에 대한 입원 날짜로 정의되었으며, 1차 종점은 삽관 또는 사망의 복합체였다. 이 종점은 향정신성 FIASMA 약물을 투여받은 환자와 그렇지 않은 환자를 사회 인구학적 특성, 정신과 및 기타 의학적 동반 질환, 및 향정신성 약물 및 기타 약물에 맞게 조정된 사건 발생 시간 분석에서 비교되었다. 종점 사건이 없는 환자는 2020년 5월 1일에 데이터가 검열되었다. 1차 분석은 역 가능성 가중치(IPW)를 사용한 Cox 회귀 모델이었다. 다중 민감도 분석이 수행되었다.
COVID-19로 입원한 COVID-19 RT-PCR 검사에서 양성인 17,131명의 환자 중, 1,963명(11.5%)은 데이터 누락 또는 어린 연령(즉, 18세 미만)으로 인해 제외되었다. 15,168명의 성인 입원 환자 중, 1,998명(13.2%)은 정신 장애 진단을 받았거나 입원시 임의의 항우울제, 항정신병제(antipsychotic) 또는 기분 안정제를 지속적으로 처방했다. 이 1,998명의 환자 중, 827명(41.4%)이 중증 COVID-19의 기준을 가졌다. 이 827명의 환자 중, 281명(34.0%)은 입원 후 24시간 후에 FIASMA 향정신성 약물을 투여받았거나(N = 277), 아마도 삽관을 위한 보조제로서 ICU에 입원한 동안 기준선에서 항정신병제를 투여받았기 때문에(N = 5) 제외되었다. 정신 장애 및 중증 COVID-19를 앓고 있는 나머지 545명의 성인 입원 환자 중, 164명(30.1%)은 기준선에서 FIASMA 향정신성 약물을 투여받았고 381명(69.9%)은 투여받지 않았다(실시예 1, 도 1 및 2).
중증 COVID-19(N=545)로 입원한 정신 장애 환자의 비교적 많은 샘플을 포함하는 이 다기관 후향적 관찰 연구에서, 연구 기준선에서 FIASMA 향정신성 약물 사용은 사회 인구학적 특성, 정신과 및 기타 의학적 동반 질환, 및 향정신성 및 기타 약물과 독립적으로 삽관 또는 사망 위험이 유의하게 50% 감소한 것으로 밝혀졌다. 이 연관성은 여러 민감도 분석에서 유의하게 유지되었다. 2차 탐색적 분석에 따르면, 이 연관성은 이 집단에서 하나의 FIASMA 향정신성 부류 또는 약물에 특이적이지 않았음을 시사했다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 베타코로나바이러스에 감염된 것으로 진단된 환자를 치료하도록 의도된 약물을 제조하기 위한, FIASMA 활성을 갖는 항우울제, 바람직하게는 FIASMA 활성을 갖는 5 HT R 자극제 또는 차단제(특히 5 HT1R-자극제 또는 차단제 또는 5HT2R-자극제 또는 차단제)의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 베타코로나바이러스에 감염된 것으로 진단된 임의의 대상체를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 개시하며, 상기 방법은 FIASMA 활성을 갖는 항우울제, 예를 들어, FIASMA 활성을 갖는 5 HTR-자극제 또는 차단제(특히 5 HT1R-자극제 또는 차단제 또는 5HT2R-자극제 또는 차단제)의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 예비 단계로서 진단 단계를 포함할 수 있다. 상기 감염은 임의의 통상적인 수단, 예를 들어, 호흡기 시험편의 분자 생물학적 검출 및/또는 바이러스 적정에 의해, 또는 상기 베타코로나바이러스에 특이적인 항체에 대한 혈액을 검정하여 진단되거나 검출될 수 있다.
특정 구현예에서, FIASMA 활성을 갖는 본 발명의 항우울제는 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(SARS-CoV), 특히 SARS-CoV-2에 감염된 환자를 예방 및/또는 치료하기 위해 사용된다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 제제는 상기 정의된 바와 같이, 증상성 COVID-19 질환, 더욱 특히 강한 또는 중증의 증상성 COVID-19 질환을 앓고 있는 환자를 치료하도록 의도된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 치료는, 예를 들어, 호흡 곤란 및/또는 산소 부족을 경험하는 대상체(동물 또는 인간)에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 항우울제는 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료할 수 있고, 삽관의 위험을 낮추고/낮추거나 상기 베타코로나바이러스에 감염된 환자의 생존율을 증가시킬 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 인간 환자이다. 상기 환자는 75세 이상, 65세 내지 74세, 18세 내지 65세 또는 18세 미만일 수 있다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 인간 환자는 50세 이상, 더욱 더 바람직하게는 70세 이상이다. 이러한 사람들은 실제로 상기 바이러스에 감염되었을 때 일반적으로 젊은 사람들보다 더 높은 사망률을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 특히 박쥐, 고슴도치, 낙타, 마우스, 인간, 돼지, 고양이로 이루어진 그룹에서 선택된 동물이다. 베타코로나바이러스에 감염될 수 있는 임의의 다른 동물도 본 발명의 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 COVID 환자의 삽관 및/또는 사망 위험을 낮출 수 있는 FIASMA 활성을 갖는 임의의 항우울제를 함유할 수 있다. 특히, 상기 제제는 에스시탈로프람, 시탈로프람, 세르트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴, 미르타자핀, 벤라팍신, 둘록세틴, 또는 클로미프라민을 포함하는, FIASMA 활성을 갖는 5-HT R-자극제 또는 차단제일 수 있다([4]).
특정 구현예에서, FIASMA 활성을 갖는 상기 항우울제는 아미트립틸린, 세르트랄린, 프로트립틸린, 플루옥세틴, 노르트립틸린, 마프로틸린, 트리미프라민, 데시프라민, 로페프라민, 클로미프라민, 둘록세틴, 파록세틴, 이미프라민, 플루복사민, 독세핀, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 벤라팍신 및 미르타자핀으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
보다 특정한 구현예에서, FIASMA 활성을 갖는 상기 항우울제는 아미트립틸린, 세르트랄린, 프로트립틸린, 플루옥세틴, 노르트립틸린, 마프로틸린, 트리미프라민, 데시프라민, 로페프라민, 클로미프라민, 둘록세틴, 파록세틴, 이미프라민, 플루복사민, 독세핀, 에스시탈로프람 및 시탈로프람으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
보다 특정한 구현예에서, FIASMA 활성을 갖는 상기 항우울제는 세르트랄린, 플루옥세틴, 클로미프라민, 둘록세틴, 파록세틴, 플루복사민, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 벤라팍신 및 미르타자핀으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에 사용되는 항우울제는 에스시탈로프람, 벤라팍신, 시탈로프람, 세르트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴, 둘록세틴, 미르타자핀, 또는 클로미프라민으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 훨씬 더 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에 사용되는 항우울제는 에스시탈로프람, 벤라팍신, 파록세틴, 플루옥세틴, 및 미르타자핀으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에 사용되는 항우울제는 도술레핀, 보르티옥세틴, 및 밀나시프란으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에 사용되는 항우울제는 디아제팜이다.
보다 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에 사용되는 항우울제는 FIASMA 활성을 갖는 SSRI, 예를 들어, 플루옥세틴 또는 플루복사민이다.
본 발명의 조성물은 상기 정의된 바와 같은 FIASMA 활성을 갖는 적어도 2종의 항우울제의 조합을 함유할 수 있다. 환자가 투여받은 각 FIASMA 약물의 용량의 합에 이러한 각 FIASMA 약물의 ASM의 시험관내 억제 정도를 곱하여 계산된 투여된 총 FIASMA 용량은 COVID-19의 사망률 감소와 상관관계가 있는 것으로 가정된다. 따라서, 이 총 용량이 높을수록 사망률이 낮아질 것이다.
감염된 대상체에게 투여되는 항우울제(들)의 일일 용량은 바람직하게는 항우울제 목적을 위해 당업계에서 사용되는 통상적인 용량이라는 것이 주목할 만하다. 중요하게도, 이것은 임의의 선행 기술 연구로부터, 심지어 일부 항우울제 분자가 식작용 바이러스 진입에 영향을 미칠 수 있음을 시사하는 것들로부터도 예측될 수 없었다. 본 발명은 통상적인 무독성 용량(더 높은 용량의 필요 없음)을 사용하는 것이 바이러스 감염을 효율적으로 손상시키고 COVID 질환의 사망률을 감소시키기에 충분하다는 것을 처음으로 보여준다.
이 용량은, 예를 들어, 플루옥세틴 등가 용량에 대해 약 5mg/일 내지 약 60mg/일 사이로 구성되며, 상기 용량은 [50]에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 10mg/일 내지 40mg/일의 저용량 내지 중간 용량이 본 발명의 맥락에서 부작용을 최소화하기 위해 70세 이상의 성인들 사이에 사용된다. 사실, 저용량 및 중간 용량의 항우울제는, 특히 중증 Covid-19 감염을 일으키기 가장 쉬운 노인을 포함하여 단기간에 사용될 때, 일반적으로 충분히 내성이 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 항우울제는 비경구 또는 경구 투여를 위해 약 20mg/일 내지 약 60mg/일, 바람직하게는 약 30mg/일 내지 약 60mg/일, 더욱 바람직하게는 약 40mg/일 내지 약 60mg/일 사이로 구성된 유효한 플루옥세틴 등가 용량(effective Fluoxetine-equivalent dose)으로 대상체에게 투여될 수 있다.
예를 들어, 플루옥세틴이 사용되는 경우, 투여되는 용량은 비경구 또는 경구 투여의 경우 약 20mg/일 내지 약 60mg/일, 바람직하게는 약 30mg/일 내지 약 60mg/일, 더욱 바람직하게는 약 40mg/일 내지 약 60mg/일 사이로 구성될 수 있다.
플루복사민이 사용되는 경우, 투여되는 용량은 비경구 또는 경구 투여의 경우 약 150mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 약 200mg/일 내지 약 300mg/일, 더욱 바람직하게는 약 250mg/일 내지 약 300mg/일 사이로 구성될 수 있다.
즉, 본 발명의 조성물에 함유되는 항우울제의 용량은 하야사카 Y([50])에 설명된 바와 같은 플루옥세틴 등가 용량에 등가인 용량으로 전환될 때 상기 언급된 범위로 포함되는 정도이다.
이 연구에 따르면, 다음과 같은 용량의 다른 항우울제는 플루옥세틴 40mg/일에 등가이다:
- 파록세틴: 34.0mg/일,
- 클로미프라민: 116.1mg/일,
- 데시프라민: 196.3mg/일,
- 에스시탈로프람: 18.0mg/일,
- 플루복사민: 143.3mg/일,
- 미르타자핀: 50.9mg/일,
- 세르트랄린: 98.5mg/일,
- 벤라팍신: 149.4mg/일.
따라서, 이들 투여량은 본 발명의 치료에서 최고 용량으로서 권장된다.
그러나, 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 항우울제는 유효한 플루옥세틴-등가 용량으로 경구로 또는 하루에 5mg 내지 60mg, 바람직하게는 70세 이상의 노인에서는 10mg 내지 50mg, 18세 내지 69세의 젊은 성인에서는 30mg 내지 60mg 사이로 구성된 정맥내 관류로 대상체에게 투여될 수 있다.
당업계에서 통상적인 방법에 의해 전달하고자 하는 항우울제의 목적하는 치료량을 결정하는 것은 당업자의 기술 범위 내에 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 본 발명의 목적에 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 액체 현탁액과 같은 비경구 또는 경구 투여에 적합한 형태, 또는 고체 투여 형태(과립, 환제, 캡슐 또는 정제)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 제제는 일단 중증 COVID 질환으로부터 진단되면, 그리고 환자가 COVID 질환의 적어도 하나의 증상을 나타낼 때까지 환자에게 투여된다. 치료는 바람직하게는 감염이 끝나면 중단한다. 이러한 단기간 치료는 충분히 내성이 있으며, 치료받은 환자에게 임의의 부작용이나 의존성을 유발하지 않는다.
FIASMA 비향정신성 약물에 의한 치료
항정신병제(트리플루프로마진, 트리플루오페라진, 티오리다진, 세르틴돌, 플루페나진, 플루펜틱솔, 페르페나진, 아리피프라졸, 펜플루리돌, 클로르프로틱센, 피모지드, 프로마진, 클로르프로마진), 신경계 약물(신나리진, 플루나리진), 특정 항히스타민제(아스테미졸, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 로라타딘, 메브하이드롤린, 피메틱센, 프로메타진, 테르페나딘), 특정 항콜린성 항파킨슨 약물(벤즈트로핀, 비페리덴, 프로페나민), 항원충 약물(에메틴, 퀴나크린), 칼슘 채널 차단제(암로디핀, 베프리딜, 펜딜린, 미베프라딜, 퍼헥실린), 베타 차단제(카베딜롤), 항부정맥제(아미오다론, 아프린딘), 기능적 위장 장애용 약물(알베린, 카밀로핀, 디사이클로베린, 메베베린), 항현훈성 약물(신나리진, 플루나리진) 및 천연 제품(코네신, 솔라소딘, 토마티딘), 혈관 확장제(딜라제프, 술록티딜), 기침 억제제(클로페라스틴), 설사약(로페라미드), 항마이코박테리아제(클로파지민), 내분비 요법 약물(타목시펜) 또는 근육 이완제(사이클로벤자프린)를 포함하는 몇몇 다른 약물도 시험관내에서 다양한 정도로 산성 스핑고미엘리나제를 억제하는 것으로 나타났다[4, 5, 12, 13]. 현재까지 COVID-19로 입원한 환자에서 임의의 이러한 FIASMA 약물의 잠재적 유용성을 조사한 임상 연구는 없다.
대규모 관찰 다기관 후향적 연구에서, 중증 COVID-19로 입원한 환자들 사이에서 FIASMA(비향정신성) 약물 사용의 잠재적 유용성을 조사했다. 연구 기준선은 COVID-19에 대한 입원 날짜로 정의되었으며, 1차 종점은 삽관 또는 사망의 복합체였다. 이 종점은 (비향정신성) FIASMA 약물(예: 로페라미드, 암로디핀, 아미오다론, 아리피프라졸, 클로르프로마진 및 데스로라타딘)을 투여받은 환자와 그렇지 않은 환자 사이에서 사회 인구학적 특성 및 의학적 동반 질환에 대해 조정된 사건 발생 시간 분석에서 비교되었다. 기준선에서 FIASMA 약물 사용은 중증 COVID-19로 입원한 성인 환자에서 삽관 또는 사망 위험의 42% 감소와 유의하게 관련된 것으로 관찰되었다.
보다 정확하게는, 다른 적응증에 대해 일반적인 용량으로 처방된 모든 시험된 비향정신성 FIASMA 약물(로페라미드, 암로디핀, 아미오다론, 아리피프라졸, 클로르프로마진 및 데스로라타딘)이 중증 COVID-19 성인 환자의 사망 또는 삽관 위험을 낮추기 위한 효과적인 예방적 및 치료적 치료인 것으로 밝혀졌다.
보다 정확하게는, 실시예 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 비인두 또는 구인두 면봉 시험편의 분석으로부터 양성 역전사효소-중합효소-연쇄 반응(RT-PCR) 시험에 의해 확인된 COVID-19로 이들 의료 센터에 입원이 허용된 남성 및 여성 성인 환자(18세 내지 103세)를 대상으로 대규모(입원 중 하이드록시진을 투여받은 138명(1.9%)의 환자를 포함하는 7,345명의 COVID-19 성인 입원 환자) 다기관 관찰 후향적 연구를 수행하고, 사망 진단서에 의해 확인된 하이드록시진 사용과 사망 위험 사이의 연관성을 조사하였다.
그들은 다른 적응증(두드러기(urticaria), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 건초열(hay fever), 결막염(conjunctivitis), 가려움증(pruritis) 포함)과 그의 진정제 및 진정 작용으로 처방된 하이드록시진이 환자의 특성, 질환의 중증도 및 기타 향정신성 약물의 사용과 독립적으로 Covid-19로 입원한 성인 환자의 사망 위험 감소와 유의하고 실질적으로 관련된다는 것을 발견했다(도 6).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 따라서 적어도 하나의 베타코로나바이러스에 감염된 것으로 진단된 환자를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, FIASMA 활성을 갖는 비향정신성 제제의 용도에 관한 것이다.
이러한 비향정신성 FIASMA 제제는, 예를 들어, 다음과 같을 수 있다:
- 항정신성 제제, 예를 들어, 트리플루프로마진, 트리플루오페라진, 티오리다진, 세르틴돌, 플루페나진, 플루펜틱솔, 페르페나진, 아리피프라졸, 펜플루리돌 클로르프로틱센, 피모지드, 프로마진, 클로르프로마진,
- 신경계 약물, 예를 들어, 신나리진 및 플루나리진,
- 특정 항히스타민제, 예를 들어, 아스테미졸, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 로라타딘, 메브하이드롤린, 피메틱센, 프로메타진 및 테르페나딘,
- 특정 항콜린성 항파킨슨 약물, 예를 들어, 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로페나민,
- 원생동물 약물, 예를 들어, 에메틴 및 퀴나크린,
- 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 암로디핀, 베프리딜, 펜딜린, 미베프라딜, 및 퍼헥실린,
- 베타 차단제, 예를 들어, 카베딜롤,
- 항부정맥제, 예를 들어, 아미오다론 및 아프린딘,
- 기능적 위장 장애용 약물, 예를 들어, 알베린, 카밀로핀, 디사이클로베린, 디사이클로민 및 메베베린,
- 점액용해제, 예를 들어, 암브록솔(ambroxol),
- 항현훈성 약물, 예를 들어, 신나리진 및 플루나리진,
- 천연 제품, 예를 들어, 코네신, 솔라소딘 및 토마티딘,
- 혈관 확장제, 예를 들어, 딜라제프 및 술록티딜,
- 기침 억제제, 예를 들어, 클로페라스틴,
- 설사약, 예를 들어, 로페라미드
- 항마이코박테리아제, 예를 들어, 클로파지민,
- 내분비 요법 약물, 예를 들어, 타목시펜,
- 성 호르몬, 예를 들어, 클로미펜, 또는
- 근육 이완제, 예를 들어, 사이클로벤자프린.
이들 화합물은 모두 다양한 정도로 시험관내에서 산성 스핑고미엘리나제를 억제할 수 있기 때문에 본 발명에서 의미하는 바와 같이 FIASMA 활성을 나타내는 것으로 나타났다[4, 5, 12, 13].
본 발명의 조성물은 상기 정의된 바와 같은 FIASMA 활성을 갖는 적어도 2개의 비향정신성 제제의 조합 또는 향정신성 제제 및 비향정신성 제제의 조합을 함유할 수 있다. 상기 정의된 것들 중에서 적어도 하나의 향정신성 제제 및 적어도 하나의 비향정신성 제제를 조합하는 것이 바람직하다.
환자가 투여받은 각 FIASMA 약물의 용량의 합에 이러한 FIASMA 약물 각각의 ASM의 시험관내 억제 정도를 곱한 것으로 계산된 투여된 총 FIASMA 용량은 COVID-19의 사망률 감소와 상관관계가 있는 것으로 가정된다. 따라서, 이 총 용량이 높을수록 사망률은 더 낮아질 것이다.
따라서, 본 발명은 심각한 형태의 COVID19 질환의 발생을 예방하거나 적어도 하나의 베타코로나바이러스에 감염된 것으로 진단된 환자를 치료하기 위해 임의의 이러한 비향정신성 FIASMA 제제를 사용할 것을 제안한다. 임의의 이들 화합물 또는 이들 화합물의 임의의 조합의 사용은 본 발명에 포함된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 SARS-CoV-2와 같은적어도 하나의 베타코로나바이러스로 인한 바이러스 감염을 예방하거나 치료하기 위해 항정신성 제제, 예를 들어, 트리플루프로마진, 트리플루오페라진, 티오리다진, 세르틴돌, 플루페나진, 플루펜틱솔, 페르페나진, 아리피프라졸, 펜플루리돌 클로르프로틱센, 피모지드, 프로마진, 클로르프로마진을 사용할 것을 제안한다. 상기 환자는, 예를 들어, 증상성 COVID-19 질환, 특히 강한 또는 중증의 증상성 COVID-19 질환으로 고통받고 있다. 이들 제제는 특히 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료하거나, 삽관 위험을 낮추거나, 상기 베타코로나바이러스에 감염된 환자의 생존율을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 SARS-CoV-2와 같은 적어도 하나의 베타코로나바이러스로 인한 바이러스 감염을 예방하거나 치료하기 위해 상기 개시된 바와 같은 임의의 다른 비향정신성 FIASMA 제제, 예를 들어, 신나리진, 플루나리진, 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로페나민, 에메틴, 퀴나크린, 암로디핀, 베프리딜, 펜딜린, 미베프라딜, 퍼헥실린, 카베딜롤, 아미오다론, 아프린딘, 알베린, 카밀로핀, 디사이클로베린, 메베베린, 신나리진, 플루나리진, 코네신, 솔라소딘, 토마티딘, 딜라제프, 술록티딜, 클로페라스틴, 로페라미드, 클로파지민, 타목시펜 또는 사이클로벤자프린을 사용할 것을 제안한다. 상기 환자는, 예를 들어, 증상성 COVID-19 질환, 특히 강한 또는 중증의 증상성 COVID-19 질환으로 고통받고 있다.
FIASMA 활성을 갖는 다른 화합물, 예를 들어, 암브록솔 또는 천연 제품, 예를 들어, 토마티딘, 코네신 또는 솔라소딘도 또한 이러한 측면에서 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 트리플루프로마진, 트리플루오페라진, 티오리다진, 세르틴돌, 플루페나진, 플루펜틱솔, 페르페나진, 아리피프라졸, 펜플루리돌 클로르프로틱센, 피모지드, 프로마진, 클로르프로마진, 신나리진, 플루나리진, 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로페나민, 에메틴, 퀴나크린, 암로디핀, 베프리딜, 펜딜린, 미베프라딜, 퍼헥실린, 카베딜롤, 아미오다론, 아프린딘, 알베린, 카밀로핀, 디사이클로베린, 메베베린, 신나리진, 플루나리진, 코네신, 솔라소딘, 토마티딘, 딜라제프, 술록티딜, 클로페라스틴, 로페라미드, 클로파지민, 타목시펜 및 사이클로벤자프린으로 이루어진 그룹에서 선택된 비향정신성 FIASMA 제제를 사용할 것을 제안한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 아스테미졸, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 로라타딘, 프로메타진, 및 테르페나딘으로 이루어진 그룹에서 선택된 비향정신성 FIASMA 제제를 사용할 것을 제안한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 메브하이드롤린 또는 피메틱센을 사용할 것을 제안한다.
보다 특정한 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 SARS-CoV-2와 같은 적어도 하나의 베타코로나바이러스로 인한 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위해 로페라미드, 암로디핀, 아미오다론, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 또는 데스로라타딘을 사용할 것을 제안한다. 상기 환자는, 예를 들어, 증상성 COVID-19 질환, 보다 특히 강한 또는 중증의 증상성 COVID-19 질환으로 고통받고 있다.
상기 언급된 모든 비향정신성 제제는 특히 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료하거나, 삽관 위험을 낮추거나, 상기 베타코로나바이러스에 감염된 환자의 생존율을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 이들 제제는 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료하거나, 삽관 위험을 낮추고/낮추거나 상기 베타코로나바이러스에 감염된 환자의 생존율을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 이들 비향정신성 FIASMA 약물은 이의 다른 적응증에 대해 이의 통상의 용량으로 처방될 수 있다(참조: 예를 들어, 비달).
바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 인간 환자이다. 상기 환자는 75세 이상, 65세 내지 74세, 18세 내지 65세 또는 18세 미만일 수 있다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 인간 환자는 50세 이상, 더욱 더 바람직하게는 70세 이상이다. 이러한 사람들은 실제로 일반적으로 상기 바이러스에 감염되었을 때 젊은 사람들보다 사망률이 더 높다.
바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 특히 박쥐, 고슴도치, 낙타, 마우스, 인간, 돼지, 고양이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동물이다. 베타코로나바이러스에 감염될 수 있는 임의의 다른 동물도 본 발명의 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
이러한 비향정신성 FIASMA 제제를 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 본 발명의 목적에 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 액체 현탁액과 같은 비경구 또는 경구 투여에 적합한 형태, 또는 고체 투여 형태(과립, 환제, 캡슐 또는 정제)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사를 포함한다.
이러한 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(SARS-CoV), 특히 SARS-CoV-2로 인한 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용하기 위한 비향정신성 FIASMA 제제에 관한 것이다. 또한, 그것은 증상성 COVID-19 질환, 유리하게는 강한 또는 중증의 증상성 COVID-19 질환으로 고통받는 환자를 치료하기 위해 사용하기 위한 상기 비향정신성 FIASMA 제제에 관한 것이다. 또한, 그것은 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용하기 위한 상기 비향정신성 FIASMA 제제에 관한 것이다. 마지막으로, 그것은 또한 삽관 위험을 낮추고/낮추거나 입원 위험을 낮추고/낮추거나 상기 코로나바이러스에 감염된 환자의 생존율을 증가시키기 위해(즉, 사망 위험을 감소시키기 위해) 사용하기 위한 상기 비향정신성 FIASMA 제제에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 증상성 COVID-19 질환, 유리하게는 강한 또는 중증의 증상성 COVID-19 질환; 또는 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하기 위한 약물의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 비향정신성 FIASMA 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에서 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(SARS-CoV), 특히 SARS-CoV-2로 인한 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 개시하며, 상기 방법은 상기 환자에게 상당량의 비향정신성 FIASMA 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 그것은 또한 증상성 COVID-19 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법, 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법, 및 삽관 위험을 낮추고/낮추거나 상기 코로나바이러스에 감염된 환자의 생존율을 증가(즉, 사망 위험을 감소)시키기 위한 방법을 개시하고, 상기 방법은 상기 환자에게 상당량의 비향정신성 FIASMA 제제를 투여하는 단계를 포함한다.
감염된 대상체에게 투여되는 비향정신성 제제(들)의 일일 투여량은 바람직하게는 그들이 FDA 또는 EMEA에 의해 허용된 적응증에 대해 당업계에서 사용되는 통상적인 무독성 투여량이라는 것이 주목할 만하다. 중요하게도, 이것은 임의의 종래 기술 연구로부터 예측될 수 없었다. 본 발명은 이러한 제제의 통상적인 무독성 용량을 사용하는 것(더 높은 용량이 필요 없음)이 바이러스 감염을 효율적으로 손상시키고 COVID 질환의 사망률을 감소시키기에 충분하다는 것을 처음으로 보여준다.
따라서, 본 발명의 치료 방법의 맥락에서, 비-향정신성 제제는 적어도 하나의 관할 국가 또는 지역 보건 당국(예: FDA 또는 EMEA)에 의해 승인된 통상적인 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 비향정신성 FIASMA 제제는 바람직하게는 약제학적 조성물에 혼입되며, 상기 조성물은 상기 제제와는 별개로, 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 본 발명의 목적에 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 액체 현탁액과 같은 비경구 또는 경구 투여에 적합한 형태, 또는 고체 투여 형태(과립, 환제, 캡슐 또는 정제)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 보다 바람직하게는 경구 투여된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 비향정신성 제제는 일단 중증 COVID 질환으로 진단되면, 그리고 환자가 COVID 질환의 적어도 하나의 증상을 나타낼 때까지 환자에게 투여된다. 치료는 바람직하게는 감염이 끝나면 중단한다. 이러한 단기 치료는 충분히 내성이 있으며, 치료받은 환자에게 임의의 부작용 또는 의존성을 유발하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 비향정신성 제제는 히스타민 H1-수용체의 억제제(이하, "본 발명의 억제제" 또는 "H1 억제제")이다.
보다 일반적으로, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(SARS-CoV), 특히 SARS-CoV-2로 인한 바이러스 감염을 치료하기 위해 FIASMA 활성을 갖는 말초 히스타민 수용체의 억제제를 사용할 것을 제안한다. 상기 억제제는 또한 증상성 COVID-19 질환, 유리하게는 강한 또는 중증의 증상성 COVID-19 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 효율적일 수 있다. 특히, 상기 억제제는 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료할 수 있고/있거나; 삽관 위험을 낮추고/낮추거나 입원 위험을 낮추고/낮추거나 궁극적으로 상기 코로나바이러스에 감염된 환자의 생존율을 증가시킬 수 있다.
히스타민을 이의 1차 내인성 리간드로 결합하는 4개의 히스타민 수용체(즉, H1 수용체, H2 수용체, H3 수용체 및 H4 수용체)가 있다. 본 발명자들은 항-H1 화합물과 관련된 데이터를 수집했지만, 3개의 다른 히스타민 수용체는 이러한 모든 히스타민 수용체 사이에서 발생하는 익히 공지된 교차 조절로 인해 COVID 관련 사망률의 조절에도 관여할 가능성이 있고, 단 그들은 또한 FIASMA 활성을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 말초 H2 수용체, 말초 H3 수용체, 또는 말초 H4 수용체의 억제제의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 억제제는 FIASMA 활성을 갖는다. 이들 억제제는 바람직하게는 아스테미졸, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 로라타딘, 메브하이드롤린, 피메틱센, 프로메타진, 하이드록시진 및 테르페나딘, 바람직하게는 아스테미졸, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 로라타딘, 프로메타진, 하이드록시진 및 테르페나딘, 또는 이들의 약제학적 염 또는 용매화물로 이루어진 그룹에서 선택된다. 이의 입체이성체 및 컨포머가 또한 본원에 포함된다.
본 발명은 더 정확하게는 이를 필요로 하는 환자에서 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(SARS-CoV), 특히 SARS-CoV-2로 인한 바이러스 감염을 치료하기 위한 임의의 이러한 항히스타민 억제제의 용도에 관한 것이다. 상기 억제제는 또한 증상성 COVID-19 질환, 유리하게는 강한 또는 중증의 증상성 COVID-19 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 효율적일 수 있다. 특히, 상기 억제제는 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료할 수 있고/있거나; 삽관 위험을 낮추고/낮추거나 입원 위험을 낮추고/낮추거나 궁극적으로 상기 코로나바이러스에 감염된 환자의 생존율을 증가시킬 수 있다.
히스타민 H1-수용체는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)의 수퍼패밀리의 구성원이다. 히스타민은 막관통 도메인 III 및 V의 부위를 가교결합시켜 수용체를 그의 활성 형태로 안정화시켜 평형이 "온(on)" 위치로 전환되도록 한다. 히스타민과 구조적으로 관련이 없는 H1 항히스타민은 히스타민의 결합을 길항하지 않지만 수용체의 상이한 부위에 결합하여 반대 효과를 생성한다. 따라서, H1-항히스타민은 수용체 길항제가 아니고 H1 수용체의 역 작용제이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 H1 억제제는 H1 수용체의 활성을 대조군에 비해 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%(즉, 활성의 완전한 손실)만큼 억제한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 억제제는 히스타민 H1 수용체의 알로스테릭 부위에 결합할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 억제제는 500nM 이하, 250nM 이하, 100nM 이하, 50nM 이하, 10nM 이하, 1nM 이하, 0.1nM 이하, 0.01nM 이하, 0.001nM 이하의 IC50을 갖는다. 상기 억제 효과는 문헌(Diaz Nebreda et al)([58])에 개시된 것들과 같은 통상적인 수단에 의해 시험될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 H1 억제제는 하이드록시진 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물이다. 이의 입체이성체 및 컨포머도 또한 본원에 포함된다.
하이드록시진은 항히스타민제의 디페닐메틸피페라진 부류의 구성원이다. 그것은 상표명 Atarax 및 많은 기타 상표명(Vistaril, Equipose, Masmoran, Paxistil, Alamon, Aterax, Durrax, Tran-Q, Orgatrax, Quiess, Tranquizine 등)으로 시판된다. 그의 CAS 번호는 68-88-2이다. 그것은 또한 하이드록시진 또는 하이드록시신으로 공지된다. 그의 화학식은 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]피페라진-1-일]에톡시]에탄올이다:
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이의 임의의 염이 본 발명에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염은 파모에이트(CAS 10246-75-0) 또는 하이드로클로라이드 또는 디-하이드로클로라이드(CAS2192-693-1)일 수 있다. 이들 염은 시판되고 있고, 따라서 획득하고 사용하기가 매우 쉽다: Vistaril, Equipose, Masmoran 및 Paxistil은 파모에이트 염의 제제이며, Atarax, Alamon, Aterax, Durrax, Tran-Q, Orgatrax, Quiess, 및 Tranquizine은 하이드로클로라이드 염의 제제이다.
1세대 항히스타민제 중에서, 하이드록시진은 프랑스에서 가장 많이 처방되는 것 중 하나이다. 그의 항히스타민 활성 외에도, 하이드록시진은 세로토닌 5-HT2A 수용체, 도파민 D2 수용체 및 α1-아드레날린성 수용체의 길항제로서 약하게 작용하기 때문에 그의 진정제 및 진정 특성을 위한 향정신성 약물로도 처방된다. 이전 연구는 중증 COVID-19가 과도한 염증 반응을 특징으로 하고 바이러스 부하가 증상 악화와 관련이 있음을 뒷받침하기 때문에, 항히스타민 화합물 하이드록시진이 COVID-19 환자의 사망 위험을 줄이는 데 잠재적으로 효과적일 수 있다고 가정되었다. 아래에 개시된 결과(실시예 3)는 다른 적응증(두드러기, 알레르기성 비염, 건초열, 결막염, 가려움증 포함) 및 그의 진정제 및 진정 특성에 대해 처방된 하이드록시진이 환자의 특성, 질환의 중증도 및 기타 향정신성 약물의 사용과 독립적으로 Covid-19로 입원한 성인 환자의 사망 위험 감소와 유의하고 실질적으로 관련이 있음을 보여준다.
본 발명의 맥락에서, 하이드록시진은 바람직하게는 경구 또는 근육내 주사를 통해 투여될 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 감염된 대상체에게 투여되는 본 발명의 H1 억제제의 1일 용량은 바람직하게는 상기 H1 항히스타민 화합물에 대해 당업계에서 사용되고 승인되는 통상적인 용량이다. 이 용량은, 예를 들어, 하이드록시진이 경구 또는 근육내 주사를 통해 투여될 때 하이드록시진 용량의 경우 약 12.5mg/일 내지 약 400mg/일 사이로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 H1 억제제는 약 12.5mg/일 내지 약 400mg/일, 바람직하게는 약 25mg/일 내지 약 200mg/일, 바람직하게는 약 50mg/일 내지 약 100mg/일 사이로 구성된 유효량으로 경구 투여되는 하이드록시진이다.
바람직하게는, 저용량 내지 중등도 용량이 본 발명의 맥락에서 항히스타민 화합물의 부작용을 최소화하기 위해 사용된다. 사실, 저용량 및 중등도 용량의 항히스타민 화합물은 특히 중증 Covid-19 감염을 일으키기 가장 쉬운 노인을 포함하여 단기간에 사용될 때 일반적으로 충분히 내성이 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 H1 억제제는 일반적인 방식으로 약 1mg/일 내지 약 400mg/일, 바람직하게는 약 5mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 12.5mg/일 내지 약 400mg/일, 바람직하게는 약 25mg/일 내지 약 300mg/일, 보다 바람직하게는 약 50mg/일 내지 약 200mg/일, 가장 바람직하게는 약 50mg/일 내지 약 100mg/일(특히, 상기 억제제가 경구 투여되는 경우)로 구성된 용량으로 대상체에게 투여된다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 H1 억제제는 70세 이상 노인의 경우 약 1mg/일 내지 약 400mg/일, 바람직하게는 약 5mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 약 12.5mg/일 내지 400mg/일, 바람직하게는 약 12.5mg 내지 100mg, 및 18세 내지 69세의 젊은 성인의 경우 50mg 내지 400mg으로 구성된 유효량으로 경구 또는 근육내 관류로 대상체에게 투여된다. 이러한 용량은 환자가 또한 신장 손상(<50mL/분) 또는 간 부전을 앓고 있는 경우 2 내지 4배로 나누어야 한다.
당업계의 통상적인 방법에 의해 전달되는 본 발명의 억제제의 목적하는 치료량을 결정하는 것은 당업자의 기술 범위 내에 있다.
COVID 질환의 개인화된 치료 및 질환의 예후
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 약물의 양은 개인화된 의학 관점에서 치료의 용량을 적응시키기 위해 치료 전 또는 치료 개시 후 환자의 생물학적 샘플에서 순환 세라마이드의 수준을 정량화함으로써 결정된다.
세라마이드는 염증, 아폽토시스, 비만 및 인슐린 내성에 관여하는 생물활성 지질이며 심혈관 질환(cardiovascular diseases)의 바이오마커이다. 순환 세라마이드는, 예를 들어, 장쇄 세라마이드, 예를 들어, C18:0, C16:0 및 C24:1 또는 헥소실세라마이드이다.
상기 설명된 바와 같이, 세라마이드 수준은 혈액 세포의 세포 표면에서, 예를 들어, 항-세라마이드 항체를 사용하는 유세포 분석법에 의해 또는 혈장 또는 혈청 샘플의 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)에 결합된 액체 크로마토그래피에 의해 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 치료 방법은 또한 적절한 수단에 의해 환자의 생물학적 샘플 중의 세라마이드의 수준을 검출하는 제1 단계를 함유할 수 있다. 상기 생물학적 샘플은 바람직하게는 환자로부터 수득된 혈액, 혈장 또는 혈청 샘플이다.
환자 샘플에서 총 세라마이드 혈장 수치가 낮으면(즉, 이 수준이 건강한 대상체만큼 낮을 때, 즉 <500μmol/l), 바이러스는 표적 세포에 쉽게 들어 가지 않으며, 환자는 치료 여부에 관계없이 좋은 예후를 가질 수 있다. 따라서, 총 순환 세라마이드 수준이 낮을수록 COVID 질환이 더 양성일 것이라고 말할 수 있다(단, 세라마이드 수준은 이러한 낮은 수준으로 유지된다). 예를 들어, COVID 질환은 상기 정의된 무증상 또는 경증 단계로 유지되어야 한다.
대조적으로, 세라마이드 수준이 높을 때(예: 건강한 대상체의 혈액에서 측정된 평균 세라마이드 수준보다 높을 때, 즉 500μmol/l보다 우수해진 경우), 질환의 예후가 나쁘고, 환자는 강한 형태의 COVID 질환을 경험할 위험이 있다. 이는 본 발명의 치료를 개시하거나, 이 치료의 투여 섭생을 증가시킴으로써, 또는, 예를 들어, 치료의 최대 허용 용량이 이미 처방된 경우에 2개 이상의 FIASMA 제제를 동시에 투여함으로써 방지되어야 한다. 이어서, 치료(들)의 효율성은 치료가 투여된 후 상이한 시점에서 환자의 혈액 샘플 중 총 순환 세라마이드의 수준을 충분히 감소될 때까지(즉, 수준 < 500μmol/l에 도달될 때까지) 조절함으로써 평가될 수 있다.
따라서, C18:0, C16:0 및 C24:1과 같은 순환하는 긴 세라마이드의 수준은, 예를 들어, 예후 스코어에서 단독으로 또는 다른 파라미터(예: 총 세라마이드 혈장 수준, C18:0, C16:0 및 C24:1의 혈장 수준, 헥소실세라마이드/세라마이드의 비율 등)와 조합하여 예후 마커로서 유리하게 작용하여 COVID 질환의 중증도를 평가하고 치료 용량 및 횟수 측면에서 치료를 최적화하는 데 도움이 될 수 있다.
이것은, 특히 C18:0, C16:0 및 C24:1에 대해 다른 팀에 의해 최근에 확인되었다[57].
이 마커는 또한 강한 형태의 COVID 질환을 예방하거나 치료하는 능력에 대해 FIASMA 활성이 아직 공지되지 않은 새로운 약물의 효능을 스크리닝하는 데 도움이 될 수 있다.
ASM과 관련된 다른 질환의 치료
상기 개시된 바와 같이, FIASMA 약물에는 상이한 약제학적 부류의 광범위한 약물이 포함된다. 본 결과는 임의의 이러한 FIASMA 약물이 항아폽토시스 및 신경 보호 효과 덕분에 관찰된 증가된 산성 스핑고미엘리나제 활성과 관련된 다른 질환에 유용할 수 있음을 시사할 수 있다.
이러한 다른 질환은 다음을 포함한다([13] 참조): 뇌 허혈(brain ischemia), 뇌졸중(stroke), 에탄올-유도 신경 세포 사멸(ethanol-induced neuronal cell death), 알츠하이머 치매(Alzheimer's dementia), 파킨슨병(Parkinson's disease), 윌슨병(Wilson's disease), 코레아 헌팅턴(Chorea Huntington), 척수 손상(spinal cord injury), 발작 장애(seizure disorder), 녹내장(glaucoma), 주요 우울증(major depression), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 급성 및 만성 폐 손상(acute and chronic lung injury), 및 증가된 산성 스핑고미엘리나제 활성과 관련된 다른 감염, 예를 들어, 내독성 쇼크 증후군(endotoxic shock syndrome), 중증 패혈증, 나이세리아 고노르호애(Neisseria gonorrhoeae)에 의한 감염.
FIASMA 제제는 또한 다발성 경화증, 방사선 및 화학요법-유도된 치명적인 위장 증후군 및 모르핀 항통각 수용성 내성에서 발생하는 신경 퇴행으로부터 보호하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환 중 임의의 것을 예방 및/또는 치료하기 위한 본 발명의 FIASMA 제제의 용도에 관한 것이다: 뇌 허혈, 뇌졸중, 에탄올-유도 신경 세포 사멸, 알츠하이머 치매, 파킨슨병, 윌슨병, 코레아 헌팅턴, 척수 손상, 발작 장애, 녹내장, 주요 우울증, 염증성 장 질환, 급성 및 만성 폐 손상, 및 증가된 산성 스핑고미엘리나제 활성과 관련된 다른 감염, 예를 들어, 내독성 쇼크 증후군, 중증 패혈증, 나이세리아 고노르호애 또는 에볼라 바이러스(Ebola virus)에 의한 감염, 다발성 경화증, 방사선 및 화학요법-유도된 치명적인 위장 증후군, 및 모르핀 항통각 수용성 내성.
이를 필요로 하는 환자에서 본 발명의 FIASMA 약물의 투여를 포함하는, 임의의 이들 질환을 치료하는 방법도 또한 본 발명에 포함된다.
이러한 FIASMA 약물은 향정신성 또는 비-향정신성일 수 있다. 그들은, 예를 들어, 상기 상세화된 바와 같이, FIASMA 활성을 갖는 항우울제, 항정신병제, 항히스타미니크제이다. FIASMA 활성을 갖는 다른 화합물, 예를 들어, 토마티딘, 코네신 또는 솔라소딘과 같은 천연 제품은 또한 이러한 측면에서 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 측면에서, 상기 기재된 바와 같은 임의의 FIASMA 제제가 다음의 질환 중 임의의 것의 예후를 개선시키는 데 사용될 수 있음은 주목할 만하다: 뇌 허혈, 뇌졸중, 에탄올-유도 신경 세포 사멸, 알츠하이머 치매, 파킨슨병, 윌슨병, 코레아 헌팅턴, 척수 손상, 발작 장애, 녹내장, 주요 우울증, 염증성 장 질환, 급성 및 만성 폐 손상, 및 증가된 산성 스핑고미엘리나제 활성과 관련된 기타 감염, 예를 들어, 내독성 쇼크 증후군, 중증 패혈증, 나이세리아 고노르호애 또는 에볼라 바이러스에 의한 감염, 다발성 경화증, 방사선 및 화학요법-유도된 치명적인 위장 증후군, 및 모르핀 항통각 수용성 내성.
이러한 질환에 대한 이러한 화합물의 치료 효과는 이전에 실험적으로 검증된 적이 없다.
도면 범례
도 1은 실시예 1의 연구된 코호트의 특성을 기재한다.
도 2는 기준선에서 FIASMA 향정신성 약물 사용에 따라 중증 COVID-19로 입원한 정신 장애 환자 중 전체 샘플 미가공(crude) 분석(N=545)(A), IPW를 사용한 전체 샘플 분석(N=545)(B), 1:1 비율을 사용한 일치된 분석 샘플(N=328)(C)에서 삽관 또는 사망의 복합 종점에 대한 실시예 1에 노출된 데이터의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 도시한다. 음영 영역은 점별 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 위험 표는 A의 전체 샘플 미가공 분석, B의 역-가능성-칭량 중량을 갖는 전체 샘플 및 C의 1:1 비율을 사용하는 일치된 분석 샘플에 대해 표시된다.
도 3은 실시예 2의 연구된 코호트의 특성을 기재한다.
도 4는 기준선에서 FIASMA 약물 사용에 따라 중증 COVID-19로 입원한 환자 중 전체 샘플 미가공 분석(N= 2846)(A), IPW를 사용한 전체 샘플 분석(N=2846)(B), 및 1:1 비율을 사용한 일치된 분석 샘플(N=554)(C)에서 삽관 또는 사망의 복합 종점에 대한 실시예 2에서 수득된 카플란-마이어 곡선을 개시한다. 음영 영역은 점별 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 5는 연구 코호트의 주요 특성을 기재한다.
도 6은 하이드록시진 사용에 따라 Covid-19로 병원에 입원한 환자의 전체 샘플(A)(N=7,345) 및 일치된 분석 샘플(B)(N=276)에서 사망에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 음영 영역은 점별 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
실시예
본원에서 본 발명이 특정 구현예를 참조하여 기재되었지만, 이들 구현예는 단지 본 발명의 원리 및 적용을 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예시적인 구현예에 수 많은 변형이 이루어질 수 있고, 다른 배열이 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 고안될 수 있음이 이해되어야 한다.
실시예 1
1. 방법
1.1. 설정 및 코호트 조립
본 발명자들은 프랑스에서 전염병의 개시부터, 즉 1월 24일부터 5월 1일까지 36개의 AP-HP 병원에서 다기관 관찰 후향적 코호트 연구를 수행했다. 본 발명자들은 중증 COVID-19로 인해 이러한 의료 센터에 입원한 정신 장애가 있는 18세 이상의 모든 성인을 포함했다. 정신 장애는 방문 동안 정신 장애(F01-F99)의 적어도 하나의 현재 질환 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류(ICD-10) 진단 또는 병원 입원시 정신 장애에 대한 임의의 항우울제, 항정신병제 또는 기분 안정제(즉, 기분 안정화 효과가 있는 리튬 또는 항간질제)의 지속적인 처방을 갖는 것으로 정의되었다. COVID-19는 비인두 또는 구인두 면봉 시험편의 분석으로부터 양성 역전사 효소-중합효소-연쇄 반응(RT-PCR) 시험에 의해 확인되었다. 중증 COVID-19는 기준선에서 다음 기준 중 적어도 하나를 갖는 것으로 정의되었다[19-21]: 호흡수 >24회/분 또는 <12회/분, 주변 공기 중 휴지 말초 모세관 산소 포화도 <90%, 체온 >40℃, 수축기 혈압 <100mmHg, 락테이트 수준 >2mmol/L 또는 입원 후 처음 24시간 이내에 중환자실(ICU) 입원.
AP-HP 임상 데이터 웨어하우스 이니셔티브는 정보 기술 및 시민 자유를 위한 국가 위원회(CNIL; National Commission for Information Technology and Civil Liberties)의 데이터 보호 및 승인 번호 1980120에 관한 유럽 규정에 따라 투명성 포털을 통해 승인된 상이한 연구에 관한 환자 정보와 정보에 입각한 동의를 보장한다. 이 작업과 관련된 모든 절차는 인간 실험에 관한 관련 국가 및 기관위원회의 윤리적 표준과 2008년에 개정된 1975년 헬싱키 선언을 준수했다.
1.2. 데이터 소스
본 발명자들은 AP-HP 건강 데이터 웨어하우스('Entrepot de Donnees de Sante(EDS)')의 데이터를 사용했다. 이 웨어하우스에는 36개의 그레이터 파리 대학 병원에 COVID-19의 모든 입원 환자 방문시 이용 가능한 모든 임상 데이터가 함유되어 있다. 데이터에는 환자 인구학적 특성, 활력 징후, 실험실 시험 및 RT-PCR 시험 결과, 약물 투여 데이터, AP-HP 병원에 현재 및 과거 입원 중 약물 목록, 현재 진단, 퇴원 처분 및 사망 진단서가 포함되었다.
1.3. 평가된 변수
본 발명자들은 입원 당시 각 환자에 대해 다음 데이터를 수득하였다: 성별; 연령; 병원; 비만; 현재 흡연 상태; 동정적 사용에 따르거나 임상 시험의 일부로서 처방된 임의의 약물; 현재 정신 장애(즉, 물질 사용 장애, 정신병적 장애, 기분 또는 불안 장애, 섬망 또는 치매 및 기타 정신 장애의 ICD-10 진단); 및 항우울제, 기분 안정제, 벤조디아제핀 또는 Z-약물 또는 항정신병 약물의 임의의 처방. 이러한 변수는 eMethods에 상세화되어 있다.
1.4. 산성 스핑고미엘리나제(ASM)를 기능적으로 억제하는 향정신성 약물
FIASMA 향정신성 약물은 다른 곳에서 상세히 기재된 바와 같이[4, 5, 12, 13], ASM에 대한 실질적인 시험관내 기능적 억제 효과(즉, 50% 미만의 잔류 ASM 활성)를 나타내는 향정신성 약물로 정의되었다. FIASMA 향정신성 약물 사용은 연구 기준선에서, 즉 입원 후 처음 24시간 이내에, 그리고 색인 입원, 삽관 또는 사망의 종료 전에 적어도 하나의 향정신성 FIASMA 약물을 투여받는 것으로 정의되었다. FIASMA 향정신성 약물의 늦은 처방으로 인한 잠재적 혼란 효과를 최소화하기 위해 입원 후 24시간 후 FIASMA 향정신성 약물을 투여받은 환자는 분석에서 제외되었다. 마지막으로, 연구 기준선에서 아마도 구강 삽관의 도움으로서 ICU에서 임의의 항정신성 약물을 투여받은 환자도 제외되었다.
1.5. 1차 종점
연구 기준선은 COVID-19에 대한 입원 날짜로 정의되었다. 1차 종점은 연구 기준선으로부터 삽관 또는 사망까지의 시간이었다. 삽관 후 사망한 환자의 경우, 1차 종점의 타이밍은 삽관 시간으로 정의되었다. 종점 사건이 없는 환자는 2020년 5월 1일에 데이터를 검열했다.
1.6. 통계 분석
본 발명자들은 FIASMA 향정신성 약물을 투여받거나 투여받지 않은 환자에서 상기 기재된 기준선 특성의 빈도를 계산하고, 그들을 표준화된 평균 차이(SMD)를 사용하여 비교했다.
FIASMA 향정신성 약물 사용과 삽관 또는 사망의 종점 사이의 연관성을 조사하기 위해, 본 발명자들은 Cox 비례 위험 회귀 모델을 수행했다[22]. 향정신성 약물의 비무작위화 처방을 설명하고 혼란 효과를 감소시키는 것을 돕기 위해, 1차 분석은 역 가능성 가중치(IPW)와 함께 성향 점수 분석을 사용했다[23, 24]. 예상되는 상대적으로 제한된 샘플 크기와 잠재적으로 영향을 미치는 변수의 수를 감안할 때, 후진 단계적 Cox 회귀를 사용하여 임상적 의미와 모델 비교를 위한 Akaike 정보 기준(AIC)을 기반으로 결과에 대한 공변량의 중요성을 평가했다[25]. 다음으로, FIASMA 향정신성 약물을 투여받는 개별 성향은 최저 AIC 값을 갖는 모델의 변수를 포함하는 다변수 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 추정되었다. 역-가능성-칭량된 분석에서, 성향 점수 모델의 예측 가능성을 사용하여 안정화된 역-가능성-칭량 가중치를 계산했다[23]. 이어서, FIASMA 향정신성 약물 사용과 종점 간의 연관성은 IPW Cox 회귀 모델을 사용하여 추정되었다. 불균형 공변량의 경우, 불균형 공변량에 대해 조정되는 IPW 다변수 Cox 회귀 모델도 수행되었다. 카플란-마이어 곡선은 역-가능성-칭량 가중치를 사용하여 수행되었으며[26, 27], 이의 점별 95% 신뢰 구간은 비모수 부트스트랩 방법을 사용하여 추정되었다[27].
본 발명자들은 두 가지 민감도 분석을 수행했다. 첫째, 본 발명자들은 IPW 분석에 사용된 동일한 변수를 공변량으로서 포함하는 다변수 Cox 회귀 모델을 수행했다. 둘째, 본 발명자들은 IPW 분석과 다변수 Cox 회귀 분석에 사용된 동일한 변수를 기반으로 1:1 비율을 사용하여 일치된 분석 샘플에서 일변량 Cox 회귀 모델을 사용했다. 혼란 효과를 감소시키기 위해, 노출된 환자와 노출되지 않은 일치된 대조군 사이의 모든 임상 특성에 걸쳐 가장 작은 평균 절대 거리를 수득하기 위해 최적의 일치를 사용했다[28].
본 발명자들은 4개의 추가 탐색적 분석을 수행했다. 첫째, 본 발명자들은 각 FIASMA 향정신성 부류(즉, FIASMA 항우울제 및 항정신병제)와 종점이 있는 각 개별 FIASMA 분자 사이의 관계를 조사했다. 둘째, 본 발명자들은 각 향정신성 부류(즉, 항우울제 및 항정신병제) 내에서 FIASMA와 종점을 갖는 비-FIASMA 분자의 관계를 조사했다. 셋째, 벤라팍신, 미르타자핀 및 시탈로프람의 잠재적인 FIASMA 시험관내 효과의 불일치 때문에[4][5], 본 발명자들은 이러한 분자를 FIASMA로 간주하면서 주요 분석을 재현했다. 마지막으로, 본 발명자들은 기준선에서 임상 중증도 기준이 있거나 없는 정신 장애가 있는 모든 환자에 대해 주요 분석을 재현했다.
모든 연관성에 대해, 본 발명자들은 잔류 분석을 수행하여 데이터의 적합성을 평가하고, 비례 위험 시험을 사용한 비례 위험 가정과 칭량된 잔류물을 기반으로 한 진단을 포함한 가정을 체크하고[22, 29], 이상치의 잠재적 영향을 조사했다. 본 주요 분석은 FIASMA 향정신성 약물 사용과 중증 COVID-19로 입원한 정신 장애 환자의 삽관 또는 사망의 복합 결과 사이의 연관성에 초점을 맞추었기 때문에, 통계적 유의성은 선험적으로 양측 p-값 <0.05로 고정되었다. 유의미한 보호 연관성이 발견된 경우에만, 본 발명자들은 상기 기재된 바와 같이 추가 탐색적 분석을 수행할 계획이었다. 모든 분석은 R 소프트웨어 버전 2.4.3(통계 컴퓨팅을 위한 R 프로젝트)에서 수행되었다.
2. 결과
2.1. 코호트의 특성
COVID-19로 입원한 COVID-19 RT-PCR 검사에서 양성인 17,131명의 환자 중, 1,963명(11.5%)은 데이터 누락 또는 어린 나이(즉, 18세 미만)로 인해 제외되었다. 15,168명의 성인 입원 환자 중, 1,998명(13.2%)은 정신 장애 진단을 받았거나 입원시 임의의 항우울제, 항정신병제 또는 기분 안정제가 지속적으로 처방되었다. 이들 1,998명의 환자 중, 827명(41.4%)은 중증 COVID-19의 기준을 가졌다. 이들 827명의 환자 중, 281명(34.0%)은 입원 후 24시간 후에 FIASMA 향정신성 약물을 투여받았거나(N=277), 아마도 삽관의 도움으로 ICU에 입원한 동안 기준선에서 항정신병제를 투여받았기 때문에(N=5) 제외되었다. 정신 장애 및 중증 COVID-19를 앓고 있는 나머지 545명의 성인 입원 환자 중, 164명(30.1%)은 기준선에서 FIASMA 향정신성 약물을 투여받았고, 381명(69.9%)은 투여받지 않았다(도 1).
PT-PCR 시험 결과는 입원일로부터 0.9일(SD=9.4)의 중앙값 지연 후 수득되었다. 이 중앙값 지연은 노출된 그룹(SD= 11.4)과 노출되지 않은 그룹(SD= 9.3)에서 0.9일이었다.
평균 추적 관찰 9.2일(SD=12.5, 중앙값= 6일)에 걸쳐, 272명(50.0%)의 환자가 5월 1일 데이터 컷오프 시점에 종점 사건을 겪었다. FIASMA 향정신성 약물을 투여받은 환자 중, 평균 추적 관찰은 12.0일(SD=12.9, 중앙값=8일)인 반면, 그렇지 않은 환자의 경우 8.9일(SD= 12.4, 중앙값= 5일)이었다.
성별, 병원, 의학적 상태의 수, 섬망 또는 치매, 임의의 기타 정신 장애, 및 임의의 항우울제, 임의의 항정신병제 및 임의의 기분 안정제의 처방은 삽관 또는 사망의 종점과 유의미하게 관련이 있었다. 후진 단계적 Cox 회귀 분석은 연령, 성별, 병원, 비만 및 의학적 상태의 수를 포함하는 모델이 의미가 있고 최저 AIC 값과 관련이 있음을 보여주었다.
FIASMA 향정신성 약물 사용에 따른 성향 및 회귀 분석에 포함된 환자 특성의 분포는 표 1에 제시되어 있다. 전체 샘플에서, FIASMA 향정신성 약물 사용은 연령, 성별, 병원 및 의학적 상태의 수에 따라 크게 상이했다. 성향 점수 가중치를 적용한 후, 어떤 특성에도 차이가 없었다(즉, 모든 SMD<0.1). 1:1 비율을 사용한 일치된 분석 샘플에서, 성별 및 의학적 상태의 수는 그룹 간에 상이했다(표 1).
[표 1]
Figure pct00002
Figure pct00003
2.2. 연구 종점
사망의 종점은 기준선에서 FIASMA 향정신성 약물을 투여받은 57명의 환자(34.8%)와 투여받지 않은 215명의 환자(56.4%)에서 발생했다. 미가공, 조정되지 않은 분석(위험비(HR)=0.42; 95% CI=0.31-0.57; p<0.001) 및 역-가능성-가중치를 사용한 1차 분석(HR=0.50; 95% CI=0.37-0.67; p<0.001)은 FIASMA 향정신성 약물 사용과 삽관 또는 사망 위험 감소 사이에 유의한 연관성을 보여주었다(도 2; 표 2). 사후 분석은, 본 발명자들이 미가공 분석에서 최소 0.60/1.71의 위험비를 검출하기 위해 80%의 검정력을 가졌음을 나타냈다.
민감도 분석에서, 다변수 Cox 회귀 모델은 또한 불균형 공변량, 즉 성별 및 의학적 상태의 수(HR=0.55; 95% CI=0.39-0.77; p=0.001)에 대해 조정된 1:1 비율을 사용하는 일치된 분석 샘플의 Cox 회귀 모델과 마찬가지로 유의한 연관성(HR=0.49; 95% CI=0.36-0.67; p<0.001)을 산출했다(표 2).
[표 2]
Figure pct00004
추가 탐색 분석에 따르면, FIASMA 항우울제 사용은 모든 분석에 걸쳐 삽관 또는 사망 위험 감소와 유의하게 관련이 있음을 보여주었다(제시되지 않음). FIASMA 항정신병 약물 사용은 아마도 입원시 FIASMA 항정신병제를 투여받는 제한된 수의 환자로 인한 제한된 통계적 검정력 때문에(N=13)(제시되지 않음) 불균형 공변량에 대해 조정된 1:2 비율을 사용하는 일치된 분석 샘플에서 다변수 Cox 회귀 모델 및 Cox 회귀 모델에서만 위험 감소와 유의하게 관련이 있었다. 위험비는 대부분의 개별 FIASMA 분자에 대해 1보다 낮았지만, 아미도 개별 샘플 크기 ≤42명의 환자로 인한 제한된 통계적 검정력 때문에, 하이드록시진과 에스시탈로프람을 제외하고는 모든 주요 및 민감도 분석에서 통계적 유의성에 도달한 것은 없었다. 기준선에서 FIASMA 항우울제를 투여받은 환자(N=148)는 기준선에서 비-FIASMA 항우울제를 투여받은 환자(N=83)에 비해 삽관 또는 사망 위험이 유의하게 감소했다(제시되지 않음). FIASMA 및 비-FIASMA 항정신병제 및 항히스타민 약물 사이의 조정된 분석은 FIASMA 그룹에서 불충분한 사건 수(즉, <5)로 인해 수행할 수 없었다(제시되지 않음). 마지막으로, 기준선에서 임상적 중증도 기준이 있거나 없는 모든 정신 장애 환자에서 주요 분석을 재현하면 벤라팍신, 미르타자핀 및 시탈로프람을 FIASMA 항우울제로 고려한 주요 분석과 마찬가지로(제시되지 않음), 본 결과의 유의성을 변경하지 않았다(제시되지 않음).
3. 논의
본 발명자들은 FIASMA 향정신성 약물 사용이 중증 COVID-19로 입원한 정신 장애 환자의 삽관 또는 사망 위험 감소와 유의하고 실질적으로 관련이 있으며, 이러한 연관성이 이 집단의 하나의 FIASMA 향정신성 부류 또는 약물에 특이적이 않았음을 발견했다. 이러한 결과는 FIASMA 항우울제가 시험관내에서 세포가 SARS-CoV-2에 감염되는 것을 실질적으로 예방할 수 있고[4, 6], FIASMA 항우울제 및 FIASMA 하이드록시진이 일반적인 각각의 항우울제 및 항히스타민제 용량에서 COVID-19로 입원한 환자의 사망률을 감소시킬 수 있다[7-9]는 이전 전임상[4, 6] 및 임상[7-9] 증거와 일치한다.
그러나, 이 연관성을 설명하기 위해 몇 가지 대안적인 메커니즘이 제안될 수 있다. 첫째, FIASMA 약물의 항바이러스 효과, 즉 바이러스 복제의 억제는 플루옥세틴에 대한 최근 시험관내 연구[4]에 의해 시사된 바와 같이 이러한 관계의 기초가 될 수 있다. 그러나, 파록세틴 및 에스시탈로프람을 포함한 다른 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 FIASMA 약물에 대해서는 바이러스 복제의 억제가 관찰되지 않았다. 둘째, 많은 항우울제(예를 들어, 세르트랄린 및 파록세틴 제외)는 시그마-1 수용체(S1R)에 대한 높은 친화성을 갖고[30, 31], SSRI는 COVID-19에서 사이토카인 생성을 억제하여 염증을 조절하는 데 잠재적인 가치를 갖는 것으로 시사되었다[7, 32]. 대부분의 FIASMA 향정신성 항우울제는 S1R 작용제이기 때문에, 이 메커니즘은 ASM에 대한 억제 효과와 중첩될 수 있다. 그러나, S1R에 대한 친화성이 낮거나 전혀 없는 몇몇 FIASMA 향정신성 약물(즉, 세르트랄린, 파록세틴, 둘록세틴, 아리피프라졸 및 클로르프로마진)[30, 33-35]과 종점 사이의 연관성을 조사할 때, 주요 결과는 통계적으로 유의하게 유지되어 ASM의 억제가 S1R과 무관하게이 연관성의 기초가 될 수 있음을 시사한다. 마지막으로, 이 연관성은 FIASMA 향정신성 약물의 항염증 효과에 의해 부분적으로 매개될 수 있으며, 이는 내피 세포 및 면역계에서 ASM의 억제로 설명될 수 있으며 시그마-1 수용체와 무관할 수 있다. 첫째, 주로 SSRI를 포함한 항우울제 치료 후 주요 우울 장애가 있는 개체에서 수행된 연구의 최근 메타 분석[36]은 전반적으로 항우울제가 COVID-19 중증도[37]와 관련된 IL-10, TNF-α 및 CCL-2, 뿐만 아니라 질환 사망률[37, 38]과 높은 상관 관계가 있는 IL-6을 포함한 16개의 시험된 염증 매개체 중 4개의 혈장 수준 감소와 관련될 수 있음을 뒷받침한다. 둘째, 이전의 시험관내 및 생체내 연구[39-41]는 항정신병제가 아교 세포 활성화에 의존하여 항염증 효과를 유도할 수 있으며, 이 활성이 모든 항정신병제와 공유되지 않을 수 있음을 시사한다. 그러나, 이 항염증 효과는 FIASMA 항정신병제(예: 클로르프로마진)와 비-FIASMA 향정신병제(예: 할로페리돌 및 리스페리돈) 모두에서 관찰되었다. FIASMA 향정신성 약물 사용과 삽관 또는 사망 위험 감소 사이의 연관성이 확인되면, 이러한 잠재적으로 상호 관련된 메커니즘을 분해하기 위한 향후 연구가 필요하다.
이 다기관 관찰 후향적 연구에서, 기준선에서 FIASMA 향정신성 약물 사용은 중증 COVID-19로 입원한 정신 장애가 있는 성인 환자의 삽관 또는 사망 위험의 50% 감소와 유의하게 관련이 있었다. 이러한 발견은 COVID-19에서 ASM/세라마이드 시스템 프레임워크의 유용성을 시사한다.
실시예 2
1. 방법
1.1. 설정 및 코호트 조립
본 발명자들은 프랑스에서 전염병의 개시부터, 즉 2020년 1월 24일부터 5월 1일까지 36개의 AP-HP 병원에서 다기관 관찰 후향적 코호트 연구를 수행했다. 본 발명자들은 중증 COVID-19로 인해 이러한 의료 센터에 입원한 18세 이상의 모든 성인을 포함했다. COVID-19는 비인두 또는 구인두 면봉 시험편 분석으로부터 양성 역전사 효소-중합효소-연쇄 반응(RT-PCR) 시험에 의해 확인되었다. 입원시 중증 COVID-19는 다음 기준 중 적어도 하나를 갖는 것으로 정의되었다: 호흡수 >24회/분 또는 <12회/분, 주변 공기 중 휴지 말초 모세관 산소 포화도 <90%, 체온 >40℃, 수축기 혈압 <100mmHg, 높은 락테이트 수준[19-21]. AP-HP 임상 데이터 웨어하우스 이니셔티브는 정보 기술 및 시민 자유를 위한 국가 위원회(CNIL)의 데이터 보호 및 승인 번호 1980120에 관한 유럽 규정에 따라 투명성 포털을 통해 승인된 상이한 연구에 관한 환자 정보와 정보에 입각한 동의를 보장한다.
1.2. 데이터 소스
본 발명자들은 AP-HP 건강 데이터 웨어하우스('Entrepot de Donnees de Sante(EDS)')의 데이터를 사용했다. 이 웨어하우스에는 임의의 그레이터 파리 대학 병원에 COVID-19의 모든 입원 환자 방문시 이용 가능한 모든 임상 데이터가 함유되어 있다. 데이터에는 환자 인구학적 특성, 활력 징후, 실험실 시험 및 RT-PCR 시험 결과, 약물 투여 데이터, AP-HP 병원의 현재 및 과거 입원 중 약물 목록, 현재 진단, 퇴원 처분 및 사망 진단서가 포함되었다.
1.3. 평가된 변수
본 발명자들은 입원 당시 각 환자에 대해 다음 데이터를 수득하였다: 성별; OpenSAFE 연구 결과[45]에 기초하여 4개의 부류로 분류된 연령(즉, 18-50세, 51-70세, 71-80세, 81+세); 지리적 위치에 따라 파리와 그 교외에 있는 AP-HP 병원의 행정 클러스터링에 따라 4개의 부류로 분류된 병원(즉, AP-HP 센터 - 파리 대학, 앙리 몬도르 대학 병원 및 가정 입원; AP-HP Nord 및 파리 센셍드니 대학 병원; AP-HP 파리 사클레이 대학교; 및 AP-HP 소르본 대학교); 30kg/m2 이상의 체질량 지수 또는 비만에 대한 질환 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류(ICD-10) 진단 코드(E66.0, E66.1, E66.2, E66.8, E66.9)를 갖는 것으로 정의된 비만; 자기 보고된 현재 흡연 상태; 및 동정적 사용에 따르거나 임상 시험의 일부로서 처방된 임의의 약물(예: 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신, 렘데시비르, 토실리주맙, 사릴루맙 또는 덱사메타손). FIASMA 약물에 대한 적응증 편향에 의해 가능한 혼란을 고려하기 위해, 본 발명자들은 환자가 ICD-10 진단 코드를 기반으로 신생물 및 혈액 질환(C00-D89); 정신 장애(F01-F99); 신경계 질환(G00-G99); 심혈관 장애(I00-I99); 호흡기 장애(J00-J99); 소화 장애(K00-K95); 피부과 장애(L00-L99); 근골격계 질환(M00-M99); 비뇨 생식기 질환(N00-N99); 내분비 장애(E00-E89); 및 눈-귀-코-목 장애(H00-H95)에 대한 임의의 현재 진단을 받았는지 여부를 기록했다.
모든 의료 기록 및 처방전은 그레이터 파리 대학 병원에서 전산화된다. 용량, 빈도, 날짜 및 투여 방식을 포함한 약물은 BERT 상황별 임베딩[46]을 기반으로 하는 약물용인 하나와 이의 투여 방식용의 다른 하나인 두 가지 딥 러닝 모델을 통해 약물 투여 데이터 또는 스캐닝된 수기 의료 처방전에서 식별되었다. 모델은 이 작업을 위한 이전에 주석이 달린 데이터세트인 APmed corpus[47]에서 훈련되었다. 이어서, 추출된 약물 이름은 대략적인 문자열 일치를 사용하여 해부학적 치료 화학(ATC) 용어로 정규화되었다.
1.4. 산성 스핑고미엘리나제(ASM)에 대한 기능적 억제 효과를 갖는 약물
FIASMA 약물은 다른 곳에서 상세히 기재된 바와 같이[4, 5, 12, 13], ASM에 대한 실질적인 시험관내 기능적 억제 효과(즉, 50% 미만의 잔류 ASM 활성)를 갖는 것으로 정의되었고, 다음을 포함하였다: FIASMA 소화관 및 대사 약물(즉, 로페라미드); 칼슘 채널 차단제(즉, 암로디핀) 및 기타 심혈관 약물(즉, 아미오다론 및 카베딜롤)로 세분화된 FIASMA 심혈관계 약물; 정신 분석 약물(즉, 아미트립틸린, 클로미프라민, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린 및 하이드록시진) 및 정신 이완제(즉, 아리피프라졸 및 클로르프로마진)로 세분화된 FIASMA 신경계 약물; 및 ATC 색인 코드에 따르는 FIASMA 호흡기계 약물(즉, 데스 로라타딘)[48]. FIASMA 약물 사용은 연구 기준선에서, 즉 입원 후 처음 24시간 이내에, 그리고 색인 입원, 삽관 또는 사망의 종료 전에 적어도 하나의 FIASMA 약물을 투여받은 것으로 정의되었다. FIASMA 약물의 늦은 처방으로 인한 잠재적 혼란 효과를 최소화하기 위해 입원 후 24시간에 FIASMA 약물을 투여받은 환자는 분석에서 제외되었다. 기준선에서 아마도 구강 삽관에 대한 도움으로서 ICU에서 항정신병제 또는 벤조디아제핀을 투여받은 환자도 제외되었다.
1.5. 1차 종점
연구 기준선은 COVID-19에 대한 입원 날짜로 정의되었다. 1차 종점은 연구 기준선으로부터 삽관 또는 사망까지의 시간이었다. 삽관 후 사망한 환자의 경우, 1차 종점의 타이밍은 삽관 시간으로 정의되었다. 종점 사건이 없는 환자는 2020년 5월 1일에 데이터를 검열했다.
1.6. 통계 분석
본 발명자들은 FIASMA 약물을 투여받거나 투여받지 않은 환자에서 상기 기재된 모든 기준선 특성의 빈도를 계산하고, 그들을 표준화된 평균 차이(SMD)를 사용하여 비교했다.
FIASMA 약물 사용과 삽관 또는 사망의 종점 사이의 연관성을 조사하기 위해, 본 발명자들은 Cox 비례 위험 회귀 모델을 수행했다[22]. 약물의 비무작위화 처방을 설명하고 혼란 효과를 감소시키는 것을 돕기 위해, 1차 분석은 역 가능성 가중치(IPW)와 함께 성향 점수 분석을 사용했다[23, 24]. FIASMA 약물을 투여받는 개별 성향은 환자의 특성(즉, 성별, 연령, 병원, 비만, 현재 흡연 상태 및 중요한 의학적 상태)를 포함하는 다변수 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 추정되었다. 역-가능성-칭량 분석에서, 성향 점수 모델의 예측 가능성을 사용하여 안정화된 역-가능성-칭량 가중치를 계산했다[23]. 이어서, FIASMA 사용과 종점 간의 연관성은 IPW Cox 회귀 모델을 사용하여 추정되었다. 불균형 공변량의 경우, 불균형 공변량에 대해 조정하는 IPW 다변수 Cox 회귀 모델도 수행되었다. 카플란-마이어 곡선은 역-가능성-칭량 가중치를 사용하여 수행되었으며[26, 27], 이의 점별 95% 신뢰 구간은 비모수 부트스트랩 방법을 사용하여 추정되었다[27, 49].
본 발명자들은 두 가지 민감도 분석을 수행했다. 첫째, 본 발명자들은 IPW 분석에 사용된 동일한 변수를 공변량으로서 포함하는 다변수 Cox 회귀 모델을 수행했다. 둘째, 본 발명자들은 IPW 분석과 다변수 Cox 회귀 분석에 사용된 동일한 변수를 기반으로 1:1 비율을 사용하여 일치된 분석 샘플에서 일변량 Cox 회귀 모델을 사용했다. 혼란 효과를 감소시키기 위해, 노출된 환자와 노출되지 않은 일치된 대조군 사이의 모든 임상 특성에 걸쳐 가장 작은 평균 절대 거리를 수득하기 위해 최적의 일치를 사용했다[28].
본 발명자들은 3개의 추가 탐색적 분석을 수행했다. 첫째, 본 발명자들은 각 FIASMA 부류(즉, 소화관 및 대사, 심혈관계, 심혈관계 칼슘 채널 차단제, 기타 심장 요법, 신경계, 신경계 정신 분석, 신경계 정신 이완 및 호흡기계)와 종점이 있는 각 개별 FIASMA 분자 사이의 관계를 조사했다. 둘째, 본 발명자들은 각 FIASMA 부류의 잠재적 효과를 활성 비교기, 즉 파라세타몰의 잠재적 효과와 비교하기 위해 추가의 Cox 비례-위험 회귀 분석을 수행했다. 마지막으로, 본 발명자들은 기준선에서 임상 중증도 기준이 있거나 없는 모든 환자의 주요 분석을 재현했다.
모든 연관성에 대해, 본 발명자들은 잔류 분석을 수행하여 데이터의 적합성을 평가하고, 비례 위험 시험을 사용한 비례 위험 가정과 칭량된 잔류물을 기반으로 한 진단을 포함한 가정을 체크하고[22, 29], 이상치의 잠재적 영향을 조사했다. 결과 보고의 품질을 개선하기 위해, 본 발명자들은 역학 관찰 연구 보고 강화(STROBE) 이니셔티브[49]의 권장 사항을 따랐다. 통계적 유의성은 선험적으로 양측 p-값 <0.05로 고정되었다. 모든 분석은 R 소프트웨어 버전 2.4.3(통계 컴퓨팅을 위한 R 프로젝트)에서 수행되었다.
2. 결과
2.1. 코호트의 특성
COVID-19로 입원한 COVID-19 RT-PCR 검사에서 양성인 17,131명의 환자 중, 1,963명의 환자(11.5%)는 데이터 누락 또는 어린 나이(즉, 18세 미만)로 인해 제외되었다. 이러한 15,168명의 환자 중, 3,224명(21.3%)은 중증 COVID-19의 기준을 가졌다. 이들 3,224명의 환자 중, 378명(11.7%)은 입원 후 24시간 후에 FIASMA 약물을 투여받았거나(N=343), 아마도 삽관의 도움으로 ICU에 입원한 동안 기준선에서 항정신병제 또는 벤조디아제핀을 투여받았기 때문에(N=35) 제외되었다. 나머지 2,846명의 성인 환자 중, 277명(9.7%)은 입원 첫 24시간 동안 FIASMA 약물을 투여받았다(도 3).
PT-PCR 시험 결과는 입원일로부터 0.9일(SD=9.4)의 중앙값 지연 후 수득되었다. 이 중앙값 지연은 노출된 그룹(SD= 11.4)과 노출되지 않은 그룹(SD= 9.3)에서 0.9일이었다.
평균 추적 관찰 9.2일(SD=12.5, 중앙값= 6일)에 걸쳐, 1,168명의 환자(41.0%)가 5월 1일 데이터 컷오프 시점에 종점 사건을 겪었다. FIASMA를 투여받은 환자 중, 평균 추적 관찰은 12.0일(SD=12.9, 중앙값=8일)인 반면, 그렇지 않은 환자의 경우 8.9일(SD= 12.4, 중앙값= 5일)이었다.
현재 흡연 상태, 근골격계 질환 및 눈-귀-코-목 장애를 제외한 모든 환자 특성은 종점과 독립적이고 유의하게 연관되었다. 다변수 Cox 회귀 모델은 성별, 병원, 비만, 동정적 사용에 따르거나 의학적 시험의 일부로서의 약물, 기타 감염성 질환, 신생물 및 혈액 질환, 심혈관 장애, 호흡기 장애 및 비뇨 생식기 질환이 종점과 유의하고 독립적으로 연관되었음을 보여주었다(표 3).
[표 3]
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
FIASMA 사용에 따른 환자 특성의 분포는 표 4에 제시되어 있다. 전체 샘플에서, FIASMA 사용은 동정적 사용에 따르거나 의학적 시험의 일부로서의 약물을 제외하고 모든 환자 특성에 따라 실질적으로 상이했으며, 연관성의 방향은 임의의 FIASMA를 투여받은 환자의 더 높은 연령과 더 높은 의학적 중증도를 나타냈다. 성향 점수 가중치를 적용한 후 임의의 특성 및 일치된 분석 샘플에서 실질적인 차이는 없었다(표 4).
[표 4]
Figure pct00012
2.2. 연구 종점
사망의 종점은 기준선에서 FIASMA 약물을 투여받은 104명의 환자(37.5%)와 투여받지 않은 1,060명의 환자(41.4%)에서 발생했다. 미가공, 조정되지 않은 분석(HR=0.71; 95% CI=0.58-0.87; <0.001) 및 역-가능성-가중치를 사용한 1차 분석(HR=0.58; 95% CI=0.46-0.72; p<0.001)은 모두 FIASMA 약물 사용과 삽관 또는 사망 위험 감소 사이에 유의한 연관성을 보여주었다(도 2; 표 4). 사후 분석은, 본 발명자들이 미가공 분석에서 최소 0.82/1.21의 위험비를 검출하기 위해 80%의 검정력을 가졌음을 나타냈다.
민감도 분석에서, 전체 샘플 중 다변수 Cox 회귀 모델은 또한 1:1 비율을 사용하는 일치된 분석 샘플의 일변량 Cox 회귀 모델(HR=0.55; 95% CI=0.43-0.73; p<0.001)과 마찬가지로 유의한 연관성(HR=0.66; 95% CI=0.53-0.83; p<0.001)을 나타냈다(표 3).
추가 탐색적 분석에 따르면, FIASMA 신경계 약물 사용, 구체적으로 FIASMA 정신 분석 약물 사용은 모든 분석에 걸쳐 삽관 또는 사망 위험 감소와 유의하게 관련이 있었다(제시되지 않음). FIASMA 심혈관계 약물 사용, 구체적으로 FIASMA 칼슘 채널 차단제 약물 사용은 1차 IPW 분석, 다변수 분석 및 불균형 공변량에 대해 조정된 IPW 분석에서 결과와 유의하고 부정적으로 관련이 있었다. 위험비는 대부분의 개별 FIASMA 분자에 대해 1보다 낮았지만, 하이드록시진과 에스시탈로프람을 제외하고 모든 주요 및 민감도 분석에 걸쳐 통계적 유의성에 도달한 것은 없었다(표 5). 기준선에서 FIASMA 칼슘 채널 차단제, FIASMA 신경계 약물 및 FIASMA 신경계 정신 분석 약물을 투여받은 환자는 기준선에서 파라세타몰을 투여받은 환자에 비해 삽관 또는 사망 위험이 유의하게 감소했다(표 6). 마지막으로, 기준선에서 임상 중증도 기준이 있거나 없는 모든 환자의 주요 분석을 재현해도 본 결과의 유의성은 변경하지 않았다(제시되지 않음).
[표 5]
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
[표 6]
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
3. 토론
중증 COVID-19(N=2,846)로 입원한 환자의 비교적 많은 샘플을 포함하는 이 다기관 후향적 관찰 연구에서, 본 발명자들은 연구 기준선에서 FIASMA 약물 사용이 사회 인구학적 특성 및 의학적 동반 질환과 독립적으로 삽관 또는 사망 위험 감소와 유의하고 실질적으로 관련이 있음을 발견했다. 이 연관성은 다중 민감도 분석에서 유의하게 유지되었다. 2차 탐색적 분석에 따르면, 이 연관성은 이 집단에서 한 FIASMA 부류 또는 약물에 특이적이지 않았음을 시사했다. 이러한 결과는 산성 스핑고미엘리나제(ASM)/세라마이드 시스템이 중증 COVID-19 개체 중 COVID-19에 대한 FIASMA 약물의 재구성에 유용한 프레임워크를 제공할 수 있음을 시사한다.
실시예 3
이 실시예 파트에서, 환자의 특성(성별, 연령, 비만, 현재 흡연 상태, COVID-19 관련 사망률 증가와 관련된 의학적 상태의 수, 동정적 사용에 따르거나 임상 시험의 일부로서 처방된 임의의 약물, 및 현재 수면 또는 불안 장애의 존재), 입원시 질환의 중증도(COVID-19의 임상적 및 생물학적 중증도의 마커 사용) 및 기타 향정신성 약물을 포함하여 잠재적 혼란 요인을 조정하는 사건 발생 시간 분석에서 COVID-19로 이러한 의료 센터에 입원한 성인 환자에서 하이드록시진 사용과 사망 위험 사이의 연관성을 조사했다. 실제로, 이전 연구에서는 그들이 질환 예후(임의의 벤조디아제핀 또는 Z-약물, 임의의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제, 임의의 비-SSRI 항우울제, 임의의 기분 안정제 및 임의의 항정신성 약물 포함)에 영향을 미칠 수 있음을 시사했다. 하이드록시진 사용이 사망 위험 감소와 관련이 있다고 가정되었다.
1. 재료 및 방법
1.1. 설정
이 연구는 39개 병원을 포함하는 AP-HP에서 수행되었고, 이중 23개는 급성, 20개는 성인 및 3개는 소아과 병원이다. 프랑스에서 전염병의 개시부터, 즉 1월 24일부터 4월 1일까지 이러한 의료 센터에 COVID-19로 입원한 18세 이상의 모든 성인이 포함되었다. COVID-19는 비인두 또는 구인두 면봉 시험편의 분석으로부터 양성 역전사 효소-중합효소-연쇄 반응(RT-PCR) 시험에 의해 확인되었다.
1.2. 데이터 소스
AP-HP 건강 데이터 웨어하우스('Entrepot de Donnees de Sante(EDS)')의 데이터를 사용했다. 이 익명의 웨어하우스에는 임의의 39개의 그레이터 파리 대학 병원에 COVID-19의 모든 입원 환자 방문시 이용 가능한 모든 임상 데이터가 함유되어 있다. 수득된 데이터에는 환자 인구학적 특성, 활력 징후, 실험실 시험 및 RT-PCR 시험 결과, 약물 투여 데이터, 현재 약물 목록, 현재 진단, 및 사망 진단서가 포함되었다.
1.3. 평가된 변수
입원 당시 각 환자에 대해 다음 데이터가 평가되었다: 성별; OpenSAFE 연구 결과에 기초하여 분류된 연령(즉, 18-50세, 51-70세, 71-80세, 81+세); 30kg/m2 이상의 체질량 지수 또는 비만에 대한 질환 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류(ICD-10) 진단 코드(E66.0, E66.1, E66.2, E66.8, E66.9)를 갖는 것으로 정의된 비만; 자기 보고된 현재 흡연 상태; 진성 당뇨병(E11), 순환계 질환(I00-I99), 호흡기 질환(J00-J99), 신생물(C00-D49), 혈액 및 혈액 형성 기관의 질환 및 면역 메커니즘과 관련된 특정 장애(D5-D8), 섬망(F05, R41) 및 치매(G30, G31, F01-F03)를 포함한, ICD-10 진단 코드를 기반으로 한 COVID-19 관련 사망률 증가와 관련된 임의의 의학적 상태; 임의의 수면 또는 불안 장애(G47*, F40-F48); 동정적 사용에 따르거나 임상 시험의 일부로서 처방된 임의의 약물(예: 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신, 렘데시비르, 토실리주맙, 사릴루맙 또는 덱사메타손); 다음 기준 중 적어도 하나를 갖는 것으로 정의된, 입원시 COVID-19의 임상적 중증도: 호흡수 >24회/분 또는 <12회/분, 주변 공기 중 휴지 말초 모세관 산소 포화도 <90%, 체온 >40℃, 수축기 혈압 <100mmHg; 및 다음 기준 중 적어도 하나를 갖는 것으로 정의된, 입원시 COVID-19의 생물학적 중증도: 높은 호중구 대 림프구 비율 또는 낮은 림프구 대 C-반응성 단백질 비율(두 변수 모두 전체 샘플에서 관찰된 값의 중앙값에서 이분법화되었다) 또는 2mmol/L보다 높은 혈장 락테이트 수준; 임의의 벤조디아제핀 또는 Z-약물, 임의의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제, 임의의 비-SSRI 항우울제, 임의의 기분 안정제(즉, 기분 안정화 효과가 있는 리튬 또는 항간질제) 및 임의의 항정신병 약물을 포함한 임의의 처방된 향정신성 약물.
모든 의료 기록 및 처방전은 그레이터 파리 대학 병원에서 전산화된다. 약물 및 이의 투여 방식(즉, 용량, 빈도, 날짜 및 섭취 조건)은 BERT 상황별 임베딩을 기반으로 하는 약물용인 하나와 이의 투여 방식용의 다른 하나인 두 가지 딥 러닝 모델을 통해 약물 투여 데이터 또는 스캐닝된 수기 의료 처방전에서 식별되었다. 모델은 이 작업을 위한 이전에 주석이 달린 데이터세트인 APmed corpus에서 훈련되었다. 이어서, 추출된 약물 이름은 대략적인 문자열 일치를 사용하여 해부학적 치료 화학(ATC) 용어로 정규화되었다.
1.4. 하이드록시진 사용
연구 기준선은 입원 날짜로 정의되었다. 하이드록시진 사용은 연구 기준선부터 입원 또는 사망 종료까지 추적 관찰 기간 동안 언제든지 이 약물을 투여받는 것으로 정의되었다.
1.5. 종점
종점은 연구 기준선으로부터 사망까지의 시간이었다. 종점 사건이 없는 환자는 2020년 5월 20일에 이의 데이터를 검열했다.
1.6. 통계 분석
하이드록시진을 투여받거나 투여받지 않은 환자에서 상기 기재된 각각 기준선 특성의 빈도 및 평균(±표준편차(SD))를 계산하고, 그들을 카이-제곱 테스트(chi-square tests) 또는 웰치의 t-테스트(Welch's t-tests)를 사용하여 비교했다.
하이드록시진의 사용과 종점 사이의 연관성을 조사하기 위해, Cox 비례 위험 회귀 모델을 수행했다. 하이드록시진의 비무작위화 처방을 설명하고 혼란 효과를 감소시키는 것을 돕기 위해, 1차 분석은 역 가능성 가중치와 함께 성향 점수 분석을 사용했다. 하이드록시진을 투여받는 개별 성향은 환자의 특성(성별, 연령, 비만, 현재 흡연 상태, COVID-19 관련 사망률 증가와 관련된 의학적 상태의 수, 현재 수면 또는 불안 장애의 존재, 동정적 사용에 따르거나 임상 시험의 일부로서 처방된 임의의 약물), 입원시 질환의 중증도(COVID-19의 임상적 및 생물학적 중증도의 마커 사용) 및 기타 향정신성 약물(임의의 벤조디아제핀 또는 Z-약물, 임의의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제, 임의의 비-SSRI 항우울제, 임의의 기분 안정제 및 임의의 항정신성 약물)을 포함하는 다변수 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 추정되었다. 역-가능성-칭량된 분석에서, 성향 점수 모델의 예측 가능성을 사용하여 안정화된 역-가능성-칭량 가중치를 계산했다. 이어서, 하이드록시진 사용과 종점 간의 연관성은 역-가능성-칭량 가중치를 포함하는 다변수 Cox 회귀 모델을 사용하여 추정되었다. 카플란-마이어 곡선은 역-가능성-칭량 가중치를 사용하여 수행되었으며, 이의 점별 95% 신뢰 구간은 비모수 부트스트랩 방법을 사용하여 추정되었다.
역-가능성-칭량된 분석과 동일한 변수를 공변량으로서 포함하는 다변수 Cox 회귀 모델과 역-가능성-칭량된 분석 및 다변수 Cox 회귀 분석 모두에 사용된 동일한 변수를 기반으로 1:1 비율을 사용하여 일치된 분석 샘플에서 일변량 Cox 회귀 모델을 포함하는 두 가지 민감도 분석을 수행했다. 칭량된 Cox 회귀 모델은 비례 위험 가정이 충족되지 않을 때 사용되었다. 혼란 효과를 감소시키기 위해, 노출된 환자와 노출되지 않은 일치된 대조군 사이의 모든 임상 특성에 걸쳐 가장 작은 평균 절대 거리를 수득하기 위해 최적의 일치를 사용했다.
마지막으로, 하이드록시진을 투여받은 환자 내에서, 투여된 누적 용량(중앙값 용량에 의해 이분법화됨)과 종점의 연관성이 시험되었다.
모든 연관성에 대해, 잔류 분석을 수행하여 데이터의 적합성을 평가하고, 비례 위험 가정을 포함한 가정을 체크하고, 이상치의 잠재적 영향을 조사했다. 통계적 유의성은 선험적으로 양측 p-값 <0.05로 고정되었다. 모든 분석은 R 소프트웨어 버전 2.4.3(통계 컴퓨팅을 위한 R 프로젝트)에서 수행되었다.
2. 결과
2.1. 코호트의 특성
병원에 연속적으로 입원한 COVID-19 RT-PCR 검사에서 양성인 9,509명의 환자 중, 총 2,164명의 환자(22.8%)는 데이터 누락(중증도의 임상적 및 생물학적 마커 외부) 또는 어린 나이(즉, 18세 미만) 때문에 제외되었다. 나머지 7,345명의 성인 입원 환자 중, 138명(1.9%)의 환자는 입원시 하루에 평균 1일 용량 25mg(평균=49.8mg, SD=51.5, 최소=12.5, 최대=300.0)로 하이드록시진을 투여받았다(도 5).
COVID-19 PT-PCR 시험 결과는 입원일로부터 5일(SD=11.7, 중앙값= 1일)의 평균 지연 후 수득되었다. 이 지연은 하이드록시진을 투여받은 환자와 투여받지 않은 환자 사이에 유의하게 상이하지 않았다[노출된 그룹의 평균 지연= 7.1일(SD= 14.9); 노출되지 않은 그룹의 평균 지연= 5.0일(SD= 11.7); 웰치의 t-테스트= -1.63, p= 0.106)].
평균 추적 관찰 20.3일(SD=27.5; 중앙값= 7일; 범위: 1일 내지 117일)에 걸쳐, 994명의 환자(13.5%)가 5월 20일 데이터 컷오프 시점에 종점 사건을 겪었다. 하이드록시진을 투여받은 환자 중, 평균 추적 관찰은 22.4일(SD=25.9; 중앙값= 12.5일; 범위: 1일 내지 114일)인 반면, 그렇지 않은 환자의 경우 20.2일(SD= 27.5; 중앙값= 6일; 범위: 4일 내지 117일)이었다.
모든 기준선 특성은 현재 흡연, 임의의 현재 수면 또는 불안 장애, 임의의 비-SSRI 항우울제, 임의의 기분 안정제 및 임의의 항정신성 약물을 제외하고 사망률과 독립적으로 유의하게 연관되었다(표 7).
[표 7]
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
하이드록시진 사용에 따른 환자 특성의 분포는 표 8에 제시되어 있다. 전체 샘플에서, 하이드록시진 사용은 모든 기준선 특성에 따라 유의하게 상이했다(표 8). 이들 연관성의 방향은 하이드록시진을 투여받지 않은 환자보다 하이드록시진을 투여받은 환자의 더 높은 연령 및 전반적으로 더 높은 의학적 중증도를 나타냈다. 성향 점수 가중치를 적용한 후, 이들 차이는 실질적으로 감소되었다(표 8). 일치된 분석 샘플에서, 하이드록시진 사용에 따라 환자의 특성에는 유의한 차이가 없었다(표 8).
[표 8]
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
2.2. 연구 종점
하이드록시진을 투여받은 환자 중에서, 사망은 15명의 환자(10.8%)에서 발생했지만, 979명의 노출되지 않은 환자(16.6%)는 이 결과를 보였다(표 9). 하이드록시진 사용과 사망의 종점 사이의 연관성의 조정되지 않은 위험비는 유의하지 않았다(HR, 0.60, 95% CI, 0.36 내지 1.00, p= 0.051)(표 9).
[표 9]
Figure pct00032
그러나, 기준선 특성의 차이를 고려하여 역 가능성 가중치를 사용한 1차 다변수 분석은 하이드록시진 사용과 사망 위험 감소 사이에 유의한 연관성을 보였다(HR, 0.40; 95% CI, 0.24 내지 0.68, p=0.001)(표 9, 도 6).
민감도 분석에서, 전체 샘플의 다변수 Cox 회귀 모델은 일치된 분석 샘플의 일변량 Cox 회귀 모델(HR, 0.37; 95% CI, 0.20 내지 0.69, p=0.002)과 마찬가지로 유사한 결과(HR, 0.42; 95% CI, 0.25 내지 0.71, p=0.001)를 산출했다(표 9, 도 6).
마지막으로, 하이드록시진의 더 낮은(평균=202.6, 중앙값=175mg, SD=126.9, 중앙값 1일 용량=25mg, SD=4.2) 누적 용량보다는 더 높은(평균=2908.6mg, 중앙값=1250mg, SD=2317.2, 중앙값 1일 용량=75mg, SD=63.6) 누적 용량에의 노출이 사망 위험 감소와 유의하게 관련이 있었다(표 10).
[표 10]
Figure pct00033
사후 분석은, 전체 샘플에서, 본 발명자들이 전체 샘플 및 일치된 분석 샘플 각각에서 최소 1.93/0.32의 하이드록시진에 대한 위험비 및 사망의 종점에 대한 2.54/0.18의 위험비를 검출하기 위해 80%의 검정력을 가졌음을 나타냈다.
3. 논의
COVID-19로 병원에 입원한 환자의 많은 샘플을 포함하는 이 다기관 후향적 관찰 연구에서, 중앙값 1일 용량 25mg(평균 49.8mg, SD=51.5)에서 하이드록시진 사용은 환자의 특성, 입원시 질환의 중증도의 임상적 및 생물학적 마커, 및 다른 향정신성 약물의 사용과 독립적으로 사망 위험 감소와 유의하고 실질적으로 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 그 연관성은 더 낮은 누적 용량보다는 높은 누적 용량에서 상당히 더 강했다.
분석에서, 혼란의 영향은 다수의 상이한 방식으로 최소화되었다. 첫째, 징후에 의한 혼란의 영향을 최소화하기 위해 역-가능성-가중치와 함께 다변수 회귀 모델이 사용되었다. 일치된 분석 샘플에서 다변수 Cox 회귀 모델과 일변량 Cox 회귀 모델을 포함한 민감도 분석이 또한 수행되었으며, 그는 유사한 결과를 보여주었다. 둘째, 어느 정도의 측정되지 않은 혼란이 남아 있을 수 있지만, 본 분석은 환자의 특성(성별, 연령, 비만, 현재 흡연 상태, COVID-19 관련 사망률 증가와 관련된 의학적 상태의 수, 동정적 사용에 따르거나 임상 시험의 일부로서 처방된 임의의 약물, 및 현재 수면 또는 불안 장애의 존재), 입원시 질환의 중증도(COVID-19의 임상적 및 생물학적 중증도의 마커 사용) 및 이전 연구가 질환 예후에 영향을 미칠 수 있음을 시사한 다른 향정신성 약물(임의의 벤조디아제핀 또는 Z-약물, 임의의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제, 임의의 비-SSRI 항우울제, 임의의 기분 안정제 및 임의의 항정신병 약물 포함)을 포함하는 다수의 잠재적 혼란 인자에 대해 조정되었다.
COVID-19로 병원에 입원한 환자를 포함하는 이 다기관 관찰 후향적 연구에서, 입원 동안 하이드록시진 사용은 환자의 특성, 입원시 질환의 중증도의 임상적 및 생물학적 마커, 및 다른 향정신성 약물의 사용과 독립적으로 사망 위험 감소와 유의하고 실질적으로 관련이 있었다.
참고문헌
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
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Claims (21)

  1. 이를 필요로 하는 환자에서 적어도 하나의 베타코로나바이러스로 인한 바이러스 감염(viral infection)을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 산성 스핑고미엘리나제의 기능적 억제제(Functional Inhibitor of Acid SphingoMyelinAse; FIASMA) 제제(agent).
  2. 제1항에 있어서, 상기 베타코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(SARS-CoV), 특히 SARS-CoV-2인, FIASMA 제제.
  3. 제2항에 있어서, 증상성(symptomatic) COVID-19 질환, 특히 강한 또는 중증의 증상성 COVID-19 질환을 앓고 있는 환자를 예방 또는 치료하기 위한, FIASMA 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료하기 위한, FIASMA 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타코로나바이러스에 감염된 환자의 삽관(intubation)의 위험을 낮추거나 이러한 환자의 생존율을 증가시키기 위한, FIASMA 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 ASM 효소(EC 3.1.4.12)의 활성을 직접 억제할 수 있는, FIASMA 제제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 상피 세포의 표면에서 세라마이드 수준을 감소시킬 수 있는, FIASMA 제제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가, 예를 들어, 효소를 리소좀 막으로부터 대체하여 이의 분해(degradation)를 야기함으로써 ASM 효소(EC 3.1.4.12)의 활성을 간접적으로 억제할 수 있는, FIASMA 제제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 표재성 세라마이드(surficial ceramide)와 상호작용함으로써 표재성 세라마이드를 직접 중화시킬 수 있는, FIASMA 제제.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FIASMA 제제가 항우울제(antidepressant)인, FIASMA 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항우울제가 플루옥세틴 또는 플루복사민 또는 이의 약제학적 염인, FIASMA 제제.
  12. 제10항에 있어서, 상기 항우울제가 아미트립틸린, 세르트랄린, 클로미프라민, 둘록세틴, 파록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 벤라팍신 및 미르타자핀, 또는 이들의 약제학적 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, FIASMA 제제.
  13. 제10항에 있어서, 상기 항우울제가 프로트립틸린, 노르트립틸린, 마프로틸린, 트리미프라민, 데시프라민, 로페프라민, 이미프라민, 및 독세핀, 또는 이들의 약제학적 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, FIASMA 제제.
  14. 제10항에 있어서, 상기 항우울제가 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 클로미프라민, 둘록세틴, 미르타자핀, 벤라팍신, 세르트랄린, 파록세틴, 및 플루복사민, 또는 이들의 약제학적 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, FIASMA 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 환자에게 약 5mg/일 내지 약 60mg/일, 바람직하게는 약 20mg/일 내지 약 40mg/일 사이로 구성된 유효한 플루옥세틴 등가 용량(effective Fluoxetine-equivalent dose)으로 투여되는, FIASMA 제제.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 트리플루프로마진, 트리플루오페라진, 티오리다진, 세르틴돌, 플루페나진, 플루펜틱솔, 페르페나진, 아리피프라졸, 펜플루리돌 클로르프로틱센, 피모지드, 프로마진, 및 클로르프로마진 또는 이들의 약제학적 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항정신병제(antipsychotic)인, FIASMA 제제.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 아스테미졸, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 로라타딘, 프로메타진, 하이드록시진 및 테르페나딘, 또는 이들의 약제학적 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항히스타민제인, FIASMA 제제.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 메브하이드롤린 및 피메틱센, 또는 이들의 약제학적 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항히스타민제인, FIASMA 제제.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 신나리진, 플루나리진, 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로페나민, 에메틴, 퀴나크린, 암로디핀, 베프리딜, 펜딜린, 미베프라딜, 퍼헥실린, 카베딜롤, 아미오다론, 아프린딘, 알베린, 카밀로핀, 디사이클로베린, 메베베린, 신나리진, 플루나리진, 코네신, 솔라소딘, 토마티딘, 딜라제프, 술록티딜, 클로페라스틴, 로페라미드, 클로파지민, 타목시펜 및 사이클로벤자프린, 또는 이들의 약제학적 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, FIASMA 제제.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암브록솔(ambroxol)인, FIASMA 제제.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 디아제팜, 플루옥세틴, 플루복사민, 아미트립틸린, 세르트랄린, 클로미프라민, 둘록세틴, 파록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 벤라팍신, 미르타자핀, 도술레핀, 보르티옥세틴, 밀나시프란, 프로트립틸린, 노르트립틸린, 마프로틸린, 트리미프라민, 데시프라민, 로페프라민, 이미프라민, 독세핀, 트리플루프로마진, 트리플루오페라진, 티오리다진, 세르틴돌, 플루페나진, 플루펜틱솔, 페르페나진, 아리피프라졸, 펜플루리돌 클로르프로틱센, 피모지드, 프로마진, 클로르프로마진, 암브록솔, 아스테미졸, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 로라타딘, 프로메타진, 하이드록시진, 테르페나딘, 메브하이드롤린, 피메틱센, 신나리진, 플루나리진, 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로페나민, 에메틴, 퀴나크린, 암로디핀, 베프리딜, 펜딜린, 미베프라딜, 퍼헥실린, 카베딜롤, 아미오다론, 아프린딘, 알베린, 카밀로핀, 디사이클로베린, 디사이클로민, 메베베린, 신나리진, 플루나리진, 코네신, 솔라소딘, 토마티딘, 딜라제프, 술록티딜, 클로미펜, 클로페라스틴, 로페라미드, 클로파지민, 타목시펜, 사이클로벤자프린, 또는 이들의 약제학적 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, FIASMA 제제.
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