KR20230009501A - 항-glp1r 길항제 항체 및 이의 이용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체 (GLP1R) 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 이의 이용 방법에 관한 것이다. 다양한 구현예들에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 GLP1R에 결합하는 완전 인간 항체이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 GLP1R 활성을 약화시켜 인간에서 GLP1R과 관련한 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 완화하는 수단을 제공하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체에 투여시 글루코스 수치를 상승시키고, 따라서, 비만대사 수술 후 저혈당증 (PBH)과 같은 저혈당증을, 췌장 베타 세포로부터 인슐린 분비를 약화시키고 인슐린 발현을 감소시킴으로써, 치료한다.
Description
본 발명은 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체 (GLP1R)에 특이적으로 결합하는 길항제 항체 및 이의 항원 결합 단편, 및 저혈당증 치료 등의 이를 이용하는 치료학적 방법에 관한 것이다.
비만대사 수술은 중증 비만 환자에게 효과적인 치료 옵션이다. 미국에서만도 매년 위 우회 수술 약 44,000건, 그리고 위 절제술 약 138,000건이 수행되고 있다. 비만대사 수술 후 성공적인 체중 감량은 종종 인슐린 민감성 개선으로 이어진다. 글루카곤-유사 펩타이드 1 (GLP1)의 수치 상승을 동반한 인슐린 민감성 개선은 수술 환자의 아집단에서 식후 고인슐린혈증성 저혈당을 촉진한다. 저혈당증은 일반적으로 증상 발생시 낮은 혈장 글루코스 수치 및 글루코스 수치 상승시 증상 완화를 특징으로 한다. 비만대사 수술 후 저혈당증 (Post-bariatric hypoglycemia, PBH)은 식후 1-3시간 경과시 발생하는 식후 저혈당을 특징으로 한다. GLP1은 음식물 섭취에 반응하여 분비되며, 췌장 베타-세포 상의 GLP1 수용체 (GLP1R)를 활성화하여 인슐린 분비를 유도한다. 따라서, 증가된 GLP1은 PBH 발병에 중요한 역할을 담당한다. 비만대사 수술 건수가 전 세계적으로 계속 증가하고 있어, 심각한 합병증 - 고인슐린혈증성 저혈당증 - 이 점차 보고되고 있다. 예를 들어, 증상성 저혈당증은 위 우회술을 받은 환자들 중 0.2~15%에서, 위 절제술을 받은 환자들 중 1~7%에서 수술 후 0.5~10년에 발생하는 것으로 보고되고 있다. Kellogg et al., Surg Obes Relat Dis., 4(4):492-99 (2008); Marsk et al., Diabetologia, 53(11):2307-11 (2010); Nambron et al., WMJ, 112(3):136 (2013); Lee et al., Obesity (Silver Spring), 23(5):1079-84 (2015); Gribsholt et al., Ugeskr Laeger, 178(44) (2016); Sun et al., Surg Obes Relat Dis., 15(9):1439-1446 (2019)을 참조한다.
GLP1은 PBH에서 중요한 역할을 담당하는데, 그 이유는 수술이 음식물을 GLP1 생산 L-세포가 위치한 소장으로 더 빨리 통과시켜 GLP1 분비 증가를 유도하기 때문이다. 증가된 GLP1은 일반적으로 비만 환자에서 수술 후 체중 감소를 돕지만, 아드레날린 효과 (예, 진전증, 두근거림, 불안), 콜린 효과 (예, 발한, 배고픔, 손발 저림) 및 신경혈당 감소 효과 (예, 인지 장애, 발작 및 실신) 등의 저혈당 증상 역시, 특히 수술 후 심각한 체중 감소가 이루어진 개체들에서 발생할 수 있다. 재발성 저혈당 환자는 심각한 낙상, 자동차 사고, 발작 및 실신을 야기할 수 있는 신경저혈당증의 갑작스러운 발병을 경험할 수 있다. 심각한 PBH는 쇠약하게 만들고, 삶의 질을 크게 손상시킨다. 현행 PBH 치료 옵션으로는 식이 조절, 아카보스 (전분 소화 차단제), 소마스타틴 유사체, 니페디핀 (Ca 채널 차단제), 다이아조옥사이드 및 위루관 삽입 등이 있다. Eisenberg et al., Surg Obes Relat Dis., 13(3):371-378 (2017). 병적 비만의 비율 증가는 PBH 사례가 비만대사 수술의 합병증으로서 증가할 것임을 의미한다.
기타 장애, 질환 및 병태 역시 혈장 글루코스 수준 저하를 유발할 수 있다. 예를 들어, 덤핑 증후군은 GLP1이 주요한 역할을 수행하는 것으로 보이는 빈번한 상복부 (예를 들어, 비만대사, 식도 또는 위) 수술 합병증이다. 덤핑 증후군은 비만대사 수술 (Roux-en-Y 위 우회술 또는 위 소매 절제술) 환자의 최대 40%에서, 식도암 치료를 위해 식도절제술을 받은 환자의 최대 50%에서, 그리고 위암 및 소화성 궤양을 치료하기 위해 위 절제술을 받은 환자의 최대 75%에서 발생하는 것으로 추정된다. 덤핑 증후군의 진단은 수술 후 수개월 내지 수년에 이루어질 수 있다. 탄수화물 섭취 후 GLP1-유발성 고인슐린혈증 반응은 신경저혈당증 (피로, 쇠약, 착란, 배고픔 및 실신) 및 자율/아드레날린 반응 (발한, 두근거림, 진전증 및 과민증)과 같은 저혈당-관련 증상을 야기한다.
PBH를 비롯한 저혈당증은 다양한 중증도로 발생할 수 있다. 중증 저혈당증으로 인해 삶의 질이 크게 영향을 받아, 발병 환자는 혼자 있거나, 이동하거나 또는 스스로 또는 타인을 돌보지 못할 수 있다. 장기간 지속되고 고혈당으로 이어지지 않는 중증 저혈당증 또는 PBH에 대해 승인되거나 또는 효과적인 약물 요법은 없는 실정이며, 외과적 개입은 저혈당증을 치유하는데 보편적으로 성공하지 못하였다. 결과적으로, 혈당 수치를 효과적으로 상승시켜 PBH 등의 임의 기원의 저혈당증에 유용한 치료로서 이용할 수 있는 치료제에 대한 미충족된 요구가 상당하다.
본 발명은 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체 (GLP1R) 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, GLP1R 항체는 고 친화성으로 GLP1R에 결합하여 GLP1R 결합 및/또는 활성을 차단하거나 또는 활성화된 형태를 불안정하게 하는, 완전 인간 항체이다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 특히 GLP1R 단백질의 활성을 감소시키거나 또는 불활성화하는데 유용하다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체에서 GLP1R-관련 질환 또는 장애의 한가지 이상의 증상 또는 적응증을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PBH 또는 임의 기원의 기타 유형의 저혈당증과 같은 GLP1R-관련 질환 또는 장애를 가진 또는 가질 위험이 있는 개체에 예방학적으로 또는 치료학적으로 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용해 필요한 개체에서 글루코스 수치를 상승시킨다. 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 필요한 개체에 투여시 임의 기원의 저혈당증 (예를 들어, 비만대사 수술 후 저혈당증 또는 식도절제술, 위암 및 소화성 궤양에 대한 위절제술 등과 같은 기타 상복부 수술로 인한 저혈당증, 또는 유전자 이상과 같은 선천성 병인으로 인한 저혈당증)과 같은 장애에 대한 요법으로서 이용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 GLP1 길항제 항체 또는 항원 결합 단편은 Exendin (9-39)(Avexitide, Eiger BioPharmaceuticals)과 같은 다른 요법과 비교해 반감기가 더 길고 면역원성이 낮다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편은 고 친화성으로 GLP1R에 결합하며, 표준 관리 약물과 비교해 개선된 약동학 프로파일을 가진다.
본원에 개시된 항체 및 항원 결합 단편은 GLP1R에 길항제 방식으로, 즉 GLP1R 결합 및/또는 활성을 약화, 방지 또는 차단하는 방식으로 특이적으로 결합한다. 항체는 필요한 개체에 투여시 혈당 수치 상승 및 정상화된 수치를 유지하는데 효과적이다. 본 발명의 항체의 단일 용량 (single dose)은 마우스에서 46일 동안 정상화된 혈당 수치를 유지시킬 수 있다. 이러한 항체는 GLP1R -관련 질환 또는 장애 (예를 들어, 저혈당증)를 가진 개체에서, 덜 빈번한 투여로 우수한 효능을 제공하기 위해 이용할 수 있다.
본 발명의 항체는 전장 (예를 들어, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나, 또는 항원-결합 부분 (예를 들어, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)만 포함할 수 있으며, 기능에 영향을 미치도록, 예를 들어 숙주에서 지속성을 연장하거나 또는 잔류 작동자 기능을 소거하도록 변형될 수 있다 (Reddy et al., 2000, J. Immunol. 164:1925-1933). 특정 구현예에서, 항체는 2중 특이성일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 GLP1R에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
일부 구현예에서, 항체는 완전 인간 단일클론 항체이다.
본 발명의 GLP1R 길항제는 특히 GLP1R의 활성화를 낮추는데 유용하다. 일부 구현예에서, GLP1R 길항제는 인슐린 분비 감소 및 혈당 수치 저하에 의해 기능한다. 일부 구현예에서, GLP1R 길항제는 췌장 베타 세포로부터 글루코스-유도성 인슐린 분비의 감쇠 및 인슐린 발현 감소에 의해 기능한다. 특정 구현예에서, GLP1R 길항제는 개체에서 저혈당증-관련 질환 또는 장애 (예를 들어, PBH)의 한가지 이상의 증상을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다.
일부 구현예에서, 개시된 항-GLP1R 길항제 항체 및 이의 항원 결합 단편은 실시예 5에 예시된 바와 같이 단일 투여 후 45일 동안 exendin-4 유도성 저혈당증을 실질적으로 또는 완전히 교정한다.
본 발명의 예시적인 GLP1R 길항제 항체는 본 발명의 표 1 및 2에 열거한다. 표 1은 예시적인 항체의 중쇄 가변부 (HCVR), 경쇄 가변부 (LCVR), 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 식별자를 나타낸다. 표 2는 예시적인 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 핵산 서열 식별자를 나타낸다.
본 발명은 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열들로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 실질적으로 유사한 서열을 포함하는, HCVR을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열들로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 실질적으로 유사한 서열을 포함하는, LCVR을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열과 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열을 쌍으로 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍 (HCVR/LCVR)을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-GLP1R 항체에 함유된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열번호 2/10 (예를 들어, mAb36986), 서열번호 22/30 (예를 들어, mAb37639) 및 서열번호 40/48 (예를 들어, mAb37645) 중 하나로부터 선택된다.
본 발명은 또한 HCVR 및 LCVR을 포함하며, HCVR이 표 1에 열거된 아미노산 서열을 포함하되 아미노산 치환이 12개 이하로 존재하고, 및/또는 LCVR이 표 1에 열거된 아미노산 서열을 포함하되 아미노산 치환이 10개 이하로 존재하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 HCVR 및 LCVR을 포함하며, HCVR이 표 1에 열거된 아미노산 서열을 포함하되 아미노산 서열에 아미노산 치환 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개가 존재하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 다른 예로, 본 발명은 HCVR 및 LCVR을 포함하며, LCVR이 표 1에 열거된 아미노산 서열을 포함하되 아미노산 서열에 아미노산 치환 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개가 존재하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 HCVR 및 LCVR을 포함하며, HCVR이 표 1에 열거된 아미노산 서열을 포함하되 아미노산 서열에 하나 이상의 아미노산 치환이 존재하거나, 및/또는 LCVR이 표 1에 열거된 아미노산 서열을 포함하되 아미노산 서열에 하나 이상의 아미노산 치환이 존재하는, 항-GLP1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 중쇄 CDR1 (HCDR1)이 표 1에 열거된 임의의 HCDR1 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는, 중쇄 CDR1 (HCDR1)을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 중쇄 CDR2 (HCDR2)가 표 1에 열거된 임의의 HCDR2 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는, 중쇄 CDR2 (HCDR2)를 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 중쇄 CDR3 (HCDR3)가 표 1에 열거된 임의의 HCDR3 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는, 중쇄 CDR3 (HCDR3)를 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 경쇄 CDR1 (LCDR1)이 표 1에 열거된 임의의 LCDR1 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는, 경쇄 CDR1 (LCDR1)을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 경쇄 CDR2 (LCDR2)가 표 1에 열거된 임의의 LCDR2 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는, 경쇄 CDR2 (LCDR2)를 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 경쇄 CDR3 (LCDR3)가 표 1에 열거된 임의의 LCDR3 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는, 경쇄 CDR3 (LCDR3)를 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 HCDR1 및 LCDR1 아미노산 서열 쌍 (HCDR1/LCDR1)이 표 1에 열거된 임의의 HCDR1 아미노산 서열과 표 1에 열거된 임의의 LCDR1 아미노산 서열의 쌍을 포함하는, HCDR1 및 LCDR1 아미노산 서열 쌍 (HCDR1/LCDR1)을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명은 표 1에 열거된 예시적인 임의의 항-GLP1R 항체에 함유된 HCDR1/LCDR1 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCDR1/LCDR1 아미노산 서열 쌍은 서열번호 4/12 (예를 들어, mAb36986), 서열번호 24/32 (예를 들어, mAb37639) 및 서열번호 42/50 (예를 들어, mAb37645)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 HCDR2 및 LCDR2 아미노산 서열 쌍 (HCDR2/LCDR2)이 표 1에 열거된 임의의 HCDR2 아미노산 서열과 표 1에 열거된 임의의 LCDR2 아미노산 서열의 쌍을 포함하는, HCDR2 및 LCDR2 아미노산 서열 쌍 (HCDR2/LCDR2)을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명은 표 1에 열거된 예시적인 임의의 항-GLP1R 항체에 함유된 HCDR2/LCDR2 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCDR2/LCDR2 아미노산 서열 쌍은 서열번호 6/14 (예를 들어, mAb36986), 26/14 (예를 들어, mAb37639) 및 44/52 (예를 들어, mAb37645)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍 (HCDR3/LCDR3)이 표 1에 열거된 임의의 HCDR3 아미노산 서열과 표 1에 열거된 임의의 LCDR3 아미노산 서열의 쌍을 포함하는, HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍 (HCDR3/LCDR3)을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명은 표 1에 열거된 예시적인 임의의 항-GLP1R 항체에 함유된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은 서열번호 8/16 (예를 들어, mAb36986), 28/34 (예를 들어, mAb37639) 및 46/54 (예를 들어, mAb37645)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 HCVR 및 LCVR을 포함하되, HCVR이 표 1에 열거된 아미노산 서열과 아미노산 1개 차이가 존재하는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR1, 표 1에 열거된 아미노산 서열과 아미노산 1개 차이가 존재하는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 표 1에 열거된 아미노산 서열과 아미노산 1개 차이가 존재하는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 HCVR 및 LCVR을 포함하되, LCVR이 표 1에 열거된 아미노산 서열과 아미노산 1개 차이가 존재하는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR1, 표 1에 열거된 아미노산 서열과 아미노산 1개 차이가 존재하는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 표 1에 열거된 아미노산 서열과 아미노산 1개 차이가 존재하는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 중쇄 (HC)가 표 3에 열거된 임의의 HC 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 경쇄 (LC)가 표 3에 열거된 임의의 LC 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 HC 및 LC 아미노산 서열 쌍 (HC/LC)이 표 3에 열거된 임의의 HC 아미노산 서열과 표 3에 열거된 임의의 LC 아미노산 서열의 쌍을 포함하는, HC 및 LC 아미노산 서열 쌍 (HC/LC)을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명은 표 3에 열거된 예시적인 임의의 항-GLP1R 항체에 함유된 HC/LC 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HC/LC 아미노산 서열 쌍은 서열번호 18/20, 36/38 및 56/58로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 예시적인 임의의 항체에 함유된 CDR 6개 세트 (즉, HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 아미노산 서열 세트는 서열번호 4/6/8/12/14/16 (예를 들어, mAb36986), 24/26/28/32/14/34 (예를 들어, mAb37639) 및 42/44/46/50/52/54 (예를 들어, mAb37645)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 관련 구현예에서, 본 발명은 표 1에 열거된 예시적인 임의의 항체에 의해 정의되는 바와 같이 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍에 함유된 CDR 6개 세트 (즉, HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 서열번호 2/10 (예를 들어, mAb36986), 22/30 (예를 들어, mAb37639) 및 40/48 (예를 들어, mAb37645)로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍에 함유된 HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
HCVR 및 LCVR 아미노산 서열에서 CDR을 식별하는 방법 및 기법들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 이를 이용해 본원에 개시된 명시된 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열에서 CDR을 식별할 수 있다. CDR들의 경계를 식별하기 위해 이용할 수 있는 예시적인 관례로는, 예를 들어, Kabat 정의, Chothia 정의 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 용어로서, Kabat 정의는 서열 가변성을 토대로 하고, Chothia 정의는 구조 루프 영역들의 위치를 토대로 하며, AbM 정의는 Kabat 방식과 Chothia 방식을 절충한 것이다. 예를 들어, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol . Biol . 273:927-948 (1997); 및 Martin et al., Proc . Natl. Acad . Sci . USA 86:9268-9272 (1989)를 참조한다. 공개적인 데이터베이스 역시 항체에서 CDR 서열을 식별하기 위해 이용가능하다.
특정 구현예에서, 본 발명은 GLP1R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변부 (HCVR)에 함유된 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 3개 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)와 경쇄 가변부 (LCVR)에 함유된 경쇄 CDR 3개 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하며, HCVR은 (i) 서열번호 2, 22 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열; (ii) 서열번호 2, 22 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열; (iii) 서열번호 2, 22 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 또는 (iv) 서열번호 2, 22 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열이되, 아미노산 치환이 12개 이하 존재하는 아미노산 서열을 포함하고; LCVR은 (i) 서열번호 10, 30 및 48로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열; (ii) 서열번호 10, 30 및 48로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열; (iii) 서열번호 10, 30 및 48로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 또는 (iv) 서열번호 10, 30 및 48로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열이되, 아미노산 치환이 12개 이하 존재하는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 변형된 당화 패턴을 가진 항-GLP1R 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 부적절한 당화부를 제거하기 위한 변형이 유용할 수 있거나, 또는 예를 들어 항체 의존적인 세포성 세포독성 (ADCC) 기능을 높이기 위해 올리고당 쇄 상에 존재하는 푸코스 모이어티가 결핍된 항체가 유용할 수 있다 (Shield et al. (2002) JBC 277:26733 참조). 다른 응용에서는, 보체 의존적인 세포독성 (CDC)을 변형하기 위해 갈락토실화 변형을 수행할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 GLP1R에 대해 pH-의존적인 결합성을 나타내는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 산성 pH보다는 중성 pH에서 고 친화성으로 GLP1R에 결합하는 (즉, 산성 pH에서 결합이 저하된) 항체 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
본 발명은 또한 GLP1R에 대한 특이적인 결합에 대해 HCVR의 CDR들 및 LCVR의 CDR들을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 경쟁하는, 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 HCVR 및 LCVR은 각각 표 1에 열거된 HCVR 및 LCVR 서열들로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진다.
본 발명은 또한 GLP1R에 대한 결합에 대해 HCVR의 CDR들 및 LCVR의 CDR들을 포함하는 참조 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 경쟁하는, 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 HCVR 및 LCVR은 각각 표 1에 열거된 HCVR 및 LCVR 서열들로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진다.
본 발명은 또한 HCVR의 CDR 3종 및 LCVR의 CDR 3종을 포함하는 참조 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 동일한 에피토프에 결합하는, 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 HCVR 및 LCVR은 각각 표 1에 열거된 HCVR 및 LCVR 서열들로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진다.
본 발명은 GLP1에 대한 GLP1R 결합을 감소시키거나 또는 불안정하게 하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 구현예에서, GLP1에 대한 GLP1R 결합을 차단하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 GLP1R 상에서 GLP1과 동일한 에피토프에 결합할 수 있거나, 또는 GLP1R 상에서 GLP1과는 다른 에피토프에 결합할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 제1 GLP1R 에피토프에 대한 제1 결합 특이성과 제2 GLP1R 에피토프에 대한 제2 결합 특이성을 포함하는 2중 특이성이며, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 구분되며, 중첩되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 다음과 같은 특징들 중 하나 이상을 가진 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다: (a) 완전 인간 단일클론 항체이거나; (b) 표면 플라스몬 공명 (SPR) 분석에서 측정되는 바와 같이, 해리 상수 (KD) 6 nM 미만으로 25℃에서 인간 GLP1R에 결합하거나; (c) SPR 분석에서 측정되는 바와 같이, KD 20 nM 미만으로 37℃에서 인간 GLP1R에 결합하거나; (d) SPR 분석에서 측정되는 바와 같이, KD 20 nM 미만으로 25℃에서 단량체성 시노몰구스 GLP1R에 결합하거나; (e) SPR 분석에서 측정되는 바와 같이, KD 60 nM 미만으로 37℃에서 단량체성 시노몰구스 GLP1R에 결합하거나; (f) SPR 분석에서 측정되는 바와 같이, KD 18 nM 미만으로 25℃에서 hdesA-GLP1_GLP1R-MMH에 결합하거나; (g) SPR 분석에서 측정되는 바와 같이, KD 75 nM 미만으로 37℃에서 hdesA-GLP1_GLP1R-MMH에 결합하거나; (h) SPR 분석에서 측정되는 바와 같이, KD 22 nM 미만으로 25℃에서 단량체성 마우스 GLP1R에 결합하거나; (i) SPR 분석에서 측정되는 바와 같이, KD 75 nM 미만으로 37℃에서 단량체성 마우스 GLP1R에 결합하거나; (j) 37℃에서 시험관내 수용체/리간드 결합 분석에서 측정되는 바와 같이, IC50 값 약 10 nM 미만으로 GLP1과 GLP1R의 상호작용을 차단하거나; (k) 고혈당 유발하지 않으면서 GLP1-유도성 저혈당증을 감소시키거나; (l) 혈당을 정상 수치로 상승시킨다.
다른 측면에서, 본 발명은 항-GLP1R 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCVR 핵산 서열들로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다. 본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCVR 핵산 서열들로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 HCDR1 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCDR1 핵산 서열들로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 HCDR2 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCDR2 핵산 서열들로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCDR3 핵산 서열들로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCDR1 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCDR1 핵산 서열들로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCDR2 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCDR2 핵산 서열들로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCDR3 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCDR3 핵산 서열들로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 HCVR을 포함하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 HCVR은 CDR 3종 세트 (즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3)를 포함하되, HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 예시적인 임의의 항체에 의해 정의된다.
본 발명은 또한 LCVR을 포함하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 LCVR은 CDR 3종 세트 (즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하되, LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 예시적인 임의의 항체에 의해 정의된다.
본 발명은 또한 HCVR 및 LCVR을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 HCVR은 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함하고, LCVR은 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCVR 핵산 서열들로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열, 및 표 2에 열거된 임의의 LCVR 핵산 서열들로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다. 이러한 측면에 따른 특정 구현예에서, 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 코딩하며, 여기서 HCVR 및 LCVR은 둘다 표 1에 열거된 동일한 항-GLP1R 항체로부터 유래한다.
본 발명은 표 3에 열거된 임의의 중쇄 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 또한, 본 발명은 표 3에 열거된 임의의 경쇄 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 또한 본 발명은 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 둘다 코딩하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 HC는 표 3에 열거된 임의의 HC 아미노산 서열을 포함하고, LC는 표 3에 열거된 임의의 LC 아미노산 서열을 포함한다.
관련 측면에서, 본 발명은 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변부를 포함하는 폴리펩타이드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 전술한 임의의 핵산 분자, 즉 표 2에 열거된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 서열들 중 임의의 서열을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 발현 벡터를 제공한다: (a) GLP1R에 결합하는 항체의 HCVR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하되, HCVR이 표 1에 열거된 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 핵산; 및/또는 (b) GLP1R에 결합하는 항체의 LCVR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하되, LCVR이 표 1에 열거된 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 핵산. 또한, 본 발명은 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포뿐 아니라 숙주 세포를 항체 또는 항체 단편의 생산을 허용하는 조건에서 배양한 다음 생산된 항체 및 항체 단편을 회수함으로써 항체 또는 이의 일부를 생산하는 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 숙주 세포는 포유류 세포 또는 원핵생물 세포를 포함한다. 특정 구현예에서, 숙주 세포는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 에스케리키아 콜라이 (E. coli) 세포이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 생산 방법을 제공한다. 이러한 방법은 프로모터에 작동가능하게 연결된 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 HCVR 및/또는 LCVR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터를 숙주 세포에 도입하는 단계; 숙주 세포를 핵산 서열 발현에 유리한 조건에서 배양하는 단계; 및 배양 배지 및/또는 숙주 세포에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 회수하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 숙주 세포 (예를 들어, CHO 세포)에, (a) 프로모터에 작동가능하게 연결된 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 HCVR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 제1 발현 벡터, 및 (b) 프로모터에 작동가능하게 연결된 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 LCVR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 제2 발현 벡터를 도입하는 단계; 숙주 세포를 핵산 서열 발현에 유리한 조건에서 배양하는 단계; 및 배양 배지 및/또는 숙주 세포에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 회수하는 단계를 포함한다. 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 선행 기술에서 공지된 임의 방법을 이용해 정제할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 GLP1R에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 재조합 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 유효량으로 포함하고, 그리고 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다. 관련 측면에서, 본 발명은 항-GLP1R 항체와 제2 치료학적 물질의 조합인 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 제2 치료학적 물질은 항-GLP1R 항체와 조합하는 것이 유익한 임의 물질이다 - 예를 들어, 인슐린 또는 인슐린 수용체 저해제, 전분 소화 차단제 (예를 들어, 아카르보스), 소마스타틴 유사체 (예를 들어, 옥트레오티드 (octreotide), 란레오티드 (lanreotide)), 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 니페디핀), 다이아족사이드, 글루카곤, 소마스타틴 수용체 타입 5 작용체 또는 이들의 조합. 항-GLP1R 항체와 조합하는 것이 유익할 수 있는 물질의 예로는, 비-제한적으로, GLP1R에 결합하거나 및/또는 GLP1R 활성을 불활성화하는 기타 물질 (기타 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 등) 및/또는 GLP1R에 직접 결합하지 않지만 그럼에도 불구하고 (본원에 도처에 언급된) GLP1R-관련 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 적응증을 치료 또는 개선하는 물질 등이 있다. 본 발명의 항-GLP1R 길항제 항체를 수반하는 추가적인 조합 요법들 및 공동-제형들이 본원의 도처에서 언급된다.
또한, 본 발명은 항-GLP1R 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용해 개체에서 GLP1R과 관련한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료학적 방법을 제공하며, 여기서 치료학적 방법은 본원에 기술된 항체 또는 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함한다. 치료 장애는 GLP1R 활성의 약화에 의해 개선, 완화, 저해 또는 예방되는 임의의 질환 또는 병태 (예를 들어, 저혈당증)이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 항-GLP1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 GLP1R-관련 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 GLP1R-관련 질환 또는 장애가 있거나 또는 발병 위험이 있는 개체에 예방학적으로 또는 치료학적으로 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상복부 수술 후 개체에 투여한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 제2 치료학적 물질과 조합하여 필요한 개체에 투여한다. 특정 구현예에서, 제2 치료학적 물질은 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 관련한 임의의 가능한 부작용(들)을 이러한 부작용(들)이 발생한다면 상쇄시키거나 또는 감소시키는 것을 돕는 물질일 수 있다. 항체 또는 이의 단편은 피하, 정맥내, 진피내, 복막내, 경구 또는 근육내로 투여할 수 있다. 항체 또는 이의 단편은 개체의 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편은 10 mg 내지 600 mg을 포함하는 용량 하나 이상으로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 GLP1R 결합 및/또는 활성의 차단이 유익한 질환 또는 장애 - PBH와 같은 저혈당증 - 치료용 약제의 제조에 있어, 본원의 항-GLP1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
기타 구현예들은 후술한 상세한 설명에 비추어 명확해 질 것이다.
도 1은 실시예 5에 기술된 생체내 실험에 언급된 바와 같이, 항체 투여 후 1일, 8일, 22일, 46일 및 67일에 수행한 Exendin-4 챌린지 동안의 혈당 수치 (mg/dL)를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 6에 언급된 바와 같이, Exendin-9 챌린지시 본 발명의 항-GLP1R 항체 또는 Exendin-9를 처리한 마우스에서 혈당 수치의 곡선하 면적 (AUC)을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 6에 언급된 바와 같이, Exendin-9 챌린지시 본 발명의 항-GLP1R 항체 또는 Exendin-9를 처리한 마우스에서 혈당 수치의 곡선하 면적 (AUC)을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 기술된 구체적인 방법 및 실험 조건으로 한정되지 않는 것으로 이해되며, 이러한 방법 및 조건은 변경될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 용어는 구체적인 구현예들을 설명하기 위한 목적일 뿐 제한하고자 하는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이다. 달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급된 바와 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 물질들이 본 발명을 실시 또는 검사하는데 이용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 이제 기술한다. 본원에 언급된 모든 간행물들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
정의
용어 "GLP1R"은 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체를 지칭하며, 재조합 GLP1R 단백질 또는 이의 단편을 포함한다. GLP1R은 잔기 463개로 된 서열을 가진다. Donnelly, Br J Pharmacol, 166(1):27-41 (2011). 글루카곤-유사 펩타이드 1 (GLP1)은 영양분 섭취 후 장 L 세포로부터 분비되는 31-아미노산 펩타이드 호르몬이다. GLP1R에 GLP1의 결합은 췌장 베타 세포로부터 글루코스-유발성 인슐린 분비를 강화하고, 인슐린 발현을 증가시키고, 베타-세포의 세포자살을 저해하고, 베타-세포 신생을 촉진하고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 위 공복을 지연시키고, 포만감을 촉진하고, 말초 글루코스 분포를 증가시킨다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 중(H) 쇄 2개와 경(L) 쇄 2개가 이황화 결합에 의해 상호 연결된 폴리펩타이드 쇄 4개로 구성된 면역글로불린 분자 (즉, "완전 항체 분자") 뿐 아니라 이의 다량체 (예, IgM) 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭하는 것으로 의도된다. 각 중쇄는 중쇄 가변부 ("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변부 (도메인 CH1, CH2 및 CH3로 구성됨)로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변부 ("LCVR 또는 "VL")와 경쇄 불변부 (CL)로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역 (CDR)으로 지칭되는 과변이 영역으로 추가로 세분될 수 있으며, 그 사이에 프래임워크 영역 (FR)으로 지칭되는 보다 보존된 영역이 분포한다. 각각의 VH 및 VL은 CDR 3개와 FR 4개로 구성되며, 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 다음과 같은 순서로 정렬된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 특정 구현예에서, 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)의 FR은 사람 생식계열 서열과 동일할 수 있거나 또는 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 병행 (side-by-side) 분석을 기준으로 정의될 수 있다.
하나 이상의 CDR 잔기의 치환 또는 하나 이상의 CDR 생략도 가능하다. CDR 하나 또는 2개가 결합을 위해 생략시킬 수 있는 항체들이 과학 문헌들에 기술되어 있다. Padlan et al. (1995 FASEB J. 9:133-139)에서는 공개된 결정 구조에 기반하여 항체와 이의 항원 간의 불변부를 분석하였으며, CDR 잔기들 중 약 1/5 내지 1/3이 실제 항원과 접촉하는 것으로 결론내렸다. Padlan은 또한 CDR 하나 또는 2개가 항원과 접촉하는 아미노산이 없는 다수의 항체들을 발견하였다 (Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320:415-428).
항원과 접촉하지 않는 CDR 잔기들은 분자 모델링에 의해 및/또는 경험적으로 Chothia CDR 바깥쪽에 놓인 Kabat CDR 영역으로부터 이전의 연구에 기반하여 식별할 수 있다. CDR 또는 이의 잔기(들)가 생략되면, 일반적으로 다른 인간 항체 서열 또는 이러한 서열의 컨센서스에서 대응되는 위치에 놓인 아미노산으로 치환된다. CDR 내 치환 위치 및 치환할 아미노산 역시 경험적으로 선택할 수 있다. 경험적 치환은 보존적인 치환 또는 비-보존적인 치환일 수 있다.
본원에 개시된 완전 인간 항-GLP1R 단일클론 항체는 대응되는 생식계열 서열과 비교해 중쇄 및 경쇄 가변성 도메인의 프래임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결손을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어 공개 항체 서열 데이터베이스에서 이용가능한 생식계열 서열과 비교함으로써, 쉽게 확인할 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래하되, 하나 이상의 프래임워크 및/또는 CDR 영역내 하나 이상의 아미노산이 항체가 유래한 생식계열 서열의 대응되는 잔기(들)로 또는 다른 인간 생식계열 서열의 대응되는 잔기(들)로 또는 대응되는 생식계열 잔기(들)의 보존적인 아미노산 치환으로 돌연변이된 (이러한 서열 변화는 본원에서 총괄적으로 "생식계열 돌연변이"로 지칭된), 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변부 서열로 시작해, 하나 이상의 개별 생식계열 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 여러가지 항체 및 항원 결합 단편을 쉽게 생산할 수 있다. 특정 구현예에서, VH 및/또는 VL 도메인 내 모든 프래임워크 및/또는 CDR 잔기들은 항체가 유래한 기원 생식계열 서열에서 확인되는 잔기로 역 돌연변이된다. 다른 구현예들에서, 특정 잔기만, 예를 들어 FR1의 처음 아미노산 8개에서 또는 FR4의 마지막 아미노산 8개에서 발견되는 돌연변이된 잔기만, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3에서 발견되는 돌연변이된 잔기만, 기원 생식계열 서열로 역 돌연변이된다. 다른 구현예들에서, 하나 이상의 프래임워크 및/또는 CDR 잔기(들)는 다른 생식계열 서열 (즉, 항체가 기원한 생식계열 서열과는 다른 생식계열 서열)로 돌연변이된다. 아울러, 본 발명의 항체는 프래임워크 및/또는 CDR 영역 내 생식계열 돌연변이 2 이상의 임의 조합을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 특정 개별 잔기는 특정 생식계열 서열의 대응 잔기로 돌연변이되고 오리지널 생식계열 서열과는 다른 특정 기타 잔기들은 유지되거나 또는 또 다른 생식계열 서열의 대응 잔기로 돌연변이된다. 수득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 가진 항체 및 항원 결합 단편은 결합 특이성 개선, 결합 친화성 증가, 길항성 생물학적 특성의 개선 또는 강화, 면역원성 감소 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 쉽게 검사할 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득되는 항체 및 항원 결합 단편은 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적인 치환을 가진 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 하나의 변이체를 포함하는 완전 인간 항-GLP1R 단일클론 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열에 대해 10개 이하, 8개 이하, 6개 이상, 4개 이하 등의 보존적인 아미노산 치환을 가진, HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가진 항-GLP1R 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체" 또는 "완전 인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래한 가변부와 불변부를 가진 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 개시된 인간 mAb는 인간 생식계열 면역글로불린 서열 (예를 들어, 시험관내 랜덤 또는 부위-특이적인 돌연변이 유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)에 의해, 예를 들어 CDR, 특히 CDR3에서, 비-코딩 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체" 또는 "완전 인간 항체"는 다른 포유류 종 (예를 들어, 마우스)의 생식계열로부터 유래한 CDR 서열이 인간 FR 서열 상에 그래프팅된 mAb를 포괄하는 것으로 의도되지 않는다. 이 용어는 비-인간 포유류에서 또는 비-인간 포유류의 세포에서 재조합에 의해 생산되는 항체를 포괄한다. 이 용어는 인간 개체에서 구축되거나 또는 단리된 항체를 포괄하는 것으로 의도되진 않는다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합"은 예를 들어 DNA 스플라이싱 및 전이유전자 발현을 포함한 재조합 DNA 기법으로서 당해 기술 분야에 공지된 방법 또는 기법에 의해 생성, 발현, 단리 또는 수득한 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 이 용어는 비-인간 포유류 (형질전환 비-인간 포유류, 예를 들어, 형질전환 마우스 등) 또는 세포 (예를 들어, CHO 세포) 발현 시스템에서 발현되거나 또는 재조합 조합 인간 항체 라이브러리 (recombinant combinatorial human antibody library)로부터 단리된 항체를 지칭한다.
용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "에 특이적으로 결합한다" 또는 유사 용어는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 생리학적 조건에서 비교적 안정적인 항원과 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 특이적인 결합은 평형 해리 상수 적어도 약 1x10-8 M 이하에 의해 특정될 수 있다 (예를 들어, KD가 낮을수록 결합은 더 강하다). 분자 2종이 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 본원에 기술된 바와 같이, 항체는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어 GLP1R에 특이적으로 결합하는 BIACORE™에 의해 식별한다. 아울러, GLP1R 내 하나의 도메인 및 하나 이상의 추가적인 항원에 결합하는 다중-특이성 항체 또는 GLP1R의 서로 다른 영역 2종에 결합하는 2중 특이성 항체도 그럼에도 불구하고 본 발명에서 사용되는 바와 같이 "특이적으로 결합하"는 항체로 간주된다.
용어 "고 친화성" 항체는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORE™ 또는 용액-친화성 ELISA에 의해 측정되는 바와 같이 KD 적어도 10-8 M; 바람직하게는 10-9 M; 더 바람직하게는 10-10M, 보다 더 바람직하게는 10-11 M으로서 표시되는, GLP1R 결합 친화성을 가진 mAb를 지칭한다.
용어 "느린 해리 속도", "Koff" 또는 "kd"는 항체가 표면 플라스몬 공명, 예를 들어 BIACORE™에 의해 측정하였을 경우, 항체가 1 x 10-3 s-1 이하, 바람직하게는 1 x 10-4 s-1 이하의 속도 상수로 GLP1R로부터 해리되는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생, 효소적으로 수득가능한, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포괄한다. 용어 항체의 "항원 결합 단편" 또는 "항체 단편"은, 본 발명에서 사용되는 바와 같이, GLP1R 단백질에 결합하는 능력을 보유한 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다.
특정 구현예에서, 본 발현의 항체 또는 항체 단편은 리간드 또는 치료학적 모이어티 ("면역접합체"), 제2 항-GLP1R 항체, 또는 GLP1R-관련 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 임의의 다른 치료학적 모이어티와 같은 모이어티와 접합될 수 있다.
"단리된 항체"는, 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 서로 다른 항원 특이성을 가진 다른 항체 (Ab)가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, GLP1R 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 GLP1R 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 Ab가 실질적으로 없음).
본 발명에서 사용되는 바와 같이, "차단 항체" 또는 "길항제 항체" (또는 GLP1R 활성을 감소 또는 약화시키는 항체" 또는 "활성화된 형태를 불안정하게 하는 항체")는 GLP1R에 결합하여 GLP1R의 하나 이상의 생물학적 활성의 저해가 이루어지는 것을 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 필요한 개체에 투여시 글루코스 수치를 상승시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들어 BIACORE™ 시스템 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)을 이용해 바이오센서 매트릭스에서 단백질 농도 변화를 검출함으로써 실시간 생분자 상호작용을 분석할 수 있는 광학 현상을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "KD"는 특정한 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 공지된 항체의 가변부에서 특이적인 항원 결합부와 상호작용하는 항원 결정기를 지칭한다. 단일 항원은 에피토프를 하나보다 더 많이 가질 수 있다. 따라서, 서로 다른 항체가 항원 상의 서로 다른 부위에 결합할 수 있으며, 서로 다른 생물학적 효과를 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원의 부위를 지칭한다. 이는 또한 항체에 의해 결합되는 항원의 영역을 지칭한다. 에피토프는 구조적 또는 기능적으로 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조 에피토프의 아종이며, 상호작용의 친화성에 직접 기여하는 잔기를 가진다. 에피토프는 또한 입체형태적, 즉 비-선형 아미노산일 수 있다. 특정 구현예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 기 또는 설포닐 기와 같이 화학적으로 활성인 표면 기들인 결정기를 포함할 수 있으며, 특정 구현예에서, 특이적인 3차원 구조 특징 및/또는 특이적인 전하 특징을 가질 수 있다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "교차-경쟁한다"는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 항원에 결합하며 다른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합을 저해 또는 차단하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 2종의 항체 간의 양쪽 방향으로의 경쟁, 즉 제1 항체가 결합하여 제2 항체의 결합을 차단하는 경우와 그 반대 경우를 포괄한다. 특정 구현예에서, 제1 항체와 제2 항체는 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 대안적으로, 제2 항체 및 제2 항체는 다르지만, 결합하여 제2 항체의 결합을 예를 들어 입체 간섭을 통해 저해 또는 차단하도록 중첩되는 에피토프들에 결합할 수 있다. 항체들 간의 교차-경쟁은 당해 기술 분야에 공지된 방법으로, 예를 들어, 실시간, 비표지 생물층 간섭계 분석에 의해 측정할 수 있다. 항체 2종 간의 교차-경쟁은 자가-자가 결합 (제1 항체와 제2 항체가 동일한 항체인 경우)으로 인해 백그라운드 신호보다 낮은 제2 항체의 결합으로서 표현될 수 있다. 항체 2종 간의 교차-경쟁은, 예를 들어, 베이스라인 자가-자가 백그라운드 결합 (제1 항체와 제2 항체가 동일한 항체인 경우)보다 낮은 제2 항체의 결합 %로서 표현될 수 있다.
용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은 핵산 또는 이의 단편에 대한 것일 경우, 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결손을 적용하여 다른 핵산 (또는 이의 상보성 가닥)과 최적으로 정렬하였을 때, 후술한 바와 같이, FASTA, BLAST 또는 GAP와 같은 임의의 잘 알려진 서열 동일성 알고리즘으로 측정하였을 때, 뉴클레오티드 염기에 대해 적어도 약 90%, 더 바람직하게는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 뉴클레오티드 서열 동일성이 존재하는 것을 의미한다. 참조 핵산 서열에 대해 실질적인 동일성을 가진 핵산 분자는, 일부 경우, 참조 핵산 분자에 의해 코딩되는 폴리펩타이드와 동일한 또는 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 가진 폴리펩타이드를 코딩할 수 있다.
폴리펩타이드에 적용되는 바와 같이, 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 펩타이드 서열 2종이 디폴트 갭 웨이트를 이용해 프로그램 GAP 또는 BESTFIT 등에 의해 최적으로 정렬하였을 때, 적어도 90%의 서열 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 95%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적인 아미노산 치환과는 다르다. "보존적인 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 화학적 특성 (예를 들어, 전하 또는 소수성)이 유사한 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적인 아미노산 치환은 단백질의 기능적인 특성을 실질적으로 바꾸지 않을 것이다. 아미노산 서열 2종 이상이 보존적인 치환에 의해 서로 상이할 경우, 유사성 % 또는 정도는 치환의 보존적인 특성을 교정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 이러한 조정을 수행하는 수단은 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, Pearson (1994) Methods Mol . Biol. 24: 307-331을 참조한다. 화학적 특성이 유사한 측쇄를 가진 아미노산 군에 대한 예는 다음과 같다: 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 루신 및 이소루신; 2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌. 바람직한 보존적인 아미노산 치환 군은 다음과 같다: 발린-루신-이소루신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민. 대안적으로, 보존적인 치환은 Gonnet et al., (1992) Science 256:1443 45. A "moderately conservative" replacement is any change having a nonnegative value in the PAM250 log-likelihood matrix에 개시된 PAM250 log-likelihood matrix에서 양의 값을 가진 임의의 변화이다.
폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용해 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적인 아미노산 치환 등의 다양한 치환, 결손 및 기타 변형에 배정된 유사성 측정값을 적용해 유사한 서열들을 매칭한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는, 서로 다른 종의 유기체 유래의 상동적인 폴리펩타이드와 같이 밀접하게 연관된 폴리펩타이드들 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성, 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 파라미터를 적용해 이용할 수 있는 Gap 및 BESTFIT와 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1을 참조한다. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 파라미터 또는 권장 파라미터를 적용해 FASTA를 이용해 비교할 수 있으며; GCG 버전 6.1 FASTA 프로그램 (예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)은 쿼리 서열과 검색 서열 간에 최상 중첩 영역에 대한 정렬과 서열 동일성 백분율을 제공해준다 (전술한 Pearson (2000)). 본 발명의 서열을 여러 유기체로부터 유래한 다수의 서열이 포함된 데이터베이스에서 비교하는 경우 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, Altschul et al. (1990) J. Mol . Biol. 215:403-410 및 (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402를 참조한다.
표현 "치료학적 유효량"은 투여시 원하는 효과를 발생시키는 양을 의미한다. 실제 함량은 치료 목적에 따라 좌우될 것이며, 공지된 기법을 이용해 당해 기술 분야의 당업자에 의해 확인가능할 것이다 (예를 들어, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "개체"는 저혈당증과 같은 GLP1R-관련 질환 또는 장애의 개선, 예방 및/또는 치료가 필요한 동물, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간을 지칭한다. 이 용어는 이러한 질환 또는 장애가 있거나 또는 발병 위험이 있는 인간 개체를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편과 같은 치료학적 물질을 필요한 개체에 투여함으로써, GLP1R-관련 질환 또는 장애 (예를 들어, 저혈당증)의 한가지 이상의 증상 또는 적응증의 중증도 완화 또는 개선을 지칭한다. 이들 용어는 질환 진행의 저해 또는 증상/적응증의 악화 저해를 포함한다. 이들 용어는 질환의 양호한 예후를 포함하며, 즉 개체는 본 발명의 항체와 같은 치료학적 물질의 투여시 질환이 없을 수 있거나 또는 질환이 완화될 수 있다. 치료학적 물질은 개체에 치료학적 용량으로 투여할 수 있다.
용어 "예방한다", "예방하는" 또는 "예방"은 본 발명의 항체 투여시 GLP1R-관련 질환 또는 장애 (예를 들어, 저혈당증)의 징후 또는 이러한 질환 또는 장애 (예를 들어, 낮은 글루코스 수치)의 임의 증상 또는 적응증의 저해를 지칭한다.
항체의 항원 결합 단편
명시적으로 달리 언급되지 않은 한, 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 면역글로불린 중쇄 2개와 면역글로불린 경쇄 2개를 포함하는 항체 분자 (즉, "완전 항체 분자")뿐 아니라 이의 항원 결합 단편을 망라하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 생성, 효소적으로 수득가능한, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포괄한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 항체의 "항원 결합 단편" 또는 "항체 단편"은 GLP1R 단백질에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 하나 이상의 항체 단편을 지칭한다. 항체 단편으로는 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, dAb 단편, CDR 함유 단편 또는 단리된 CDR 등이 있을 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "항원 결합 단편"은 다중-특이적인 항원-결합 분자의 폴리펩타이드 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 단편은 예를 들어 항체 가변성 및 (선택적으로) 불변 도메인을 코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질분해 절단 또는 재조합 유전자 조작 기법과 같은 임의의 적절한 표준 기법을 이용해 완전 항체 분자로부터 유래할 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있거나, 및/또는 예를 들어 시판 소스, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파지-항체 라이브러리 등)으로부터 쉽게 이용가능하거나, 또는 합성할 수 있다. DNA는, 예를 들어 하나 이상의 가변성 및/또는 불변 도메인을 적절한 배위로 정렬하거나 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 형성하거나, 아미노산을 변형, 추가 또는 결손시키기 위해, 서열 분석하여 화학적으로 조작하거나 또는 분자 생물학 기법을 이용해 조작할 수 있다.
항원 결한 단편에 대한 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변부 (예를 들어, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역 (CDR))을 모방하는 아미노산 잔기, 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드로 이루어진 최소 인지 단위. 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인 특이적인 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결손 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 다이아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 작은 모듈형 면역치료제 (SMIP) 및 상어 가변성 IgNAR 도메인도 본 발명에서 사용되는 "항원 결합 단편"이라는 표현에 포함된다.
항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변성 도메인을 포함할 것이다. 가변성 도메인은 임의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 또는 이와 인-프레임으로 배치된 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 연합된 VH 도메인을 가진 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적절한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변부는 이량체일 수 있으며, VH - VH, VH - VL 또는 VL - VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나의 가변성 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원 결합 단편에서 발견될 수 있는 가변성 도메인 및 불변 도메인에 대한 비-제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 전술한 임의의 예시적인 구성을 비롯한 가변성 도메인과 불변 도메인의 임의의 구성에서, 이러한 가변성 도메인과 불변 도메인은 서로 직접 연결되거나 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역을 경유해 연결될 수 있다. 힌지부는 단일 폴리펩타이드 분자의 인접한 가변성 도메인 및/또는 불변 도메인 사이에 가요성 또는 반-가요성 연결을 달성하는, 아미노산 적어도 2개 (예, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)으로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원 결합 단편은 전술한 임의의 가변성 도메인 및 불변 도메인 구성의 동종-이량체 또는 이종-이량체 (또는 기타 다량체)를 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의 비-공유 결합으로 포함할 수 있다.
완전 항체 분자와 마찬가지로, 항원 결합 단편은 단일-특이성이거나 또는 다중-특이성 (예를 들어, 이중-특이성)일 수 있다. 항체의 다중-특이성 항원 결합 단편은 전형적으로 2 이상의 서로 다른 가변성 도메인을 포함할 것이며, 여기서 각각의 가변성 도메인은 개별 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 또는 동일한 항원 상의 서로 다른 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 이중-특이성 항체 포맷을 비롯한 임의의 다중-특이성 항체 포맷은 당해 기술 분야에서 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원 결합 단편의 맥락에서 사용하기에 적합할 수 있다.
인간 항체의 제조
형질전환 마우스에서 인간 항체를 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 임의의 이러한 공지된 방법들은 본 발명의 맥락에서 이용해 GLP1R에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 만들 수 있다.
후술한 임의의 하나를 포함하는 면역원을 이용해 GLP1R 단백질에 대한 항체를 구축할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 항체는 전장, 네이티브 GLP1R 단백질 또는 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 DNA로 면역화한 마우스로부터 수득한다. 대안적으로, 단백질 또는 이의 단편은 표준 생화학 기법을 이용해 생산할 수 있으며, 면역원으로서 변형 및 이용할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역원은 E. coli 또는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포와 같은 임의의 기타 진핵생물 또는 포유류 세포에서 발현시킨 재조합 GLP1R 단백질 또는 이의 단편일 수 있다.
VELOCIMMUNE® 기법 (예를 들어, US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals, VELOCIMMUNE®) 또는 단일클론 항체를 제조하는 임의의 기타 공지된 방법을 이용해, 인간 가변부와 마우스 불변부를 가진 GLP1R에 대한 고 친화성 키메라 항체를 먼저 단리한다. VELOCIMMUNE® 기법은, 마우스가 인간 가변부와 마우스 불변부를 포함하는 항체를 항원 자극에 반응하여 생산하도록, 인간 중쇄 및 경쇄 가변부가 내인성 마우스 불변부 유전자좌에 작동가능하게 연결된 게놈을 가진, 형질전환 마우스의 구축을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변부를 코딩하는 DNA를 단리하여 이를 인간 중쇄 및 경쇄 불변부를 코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결한다. 그런 후, DNA를 완전 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현시킨다.
일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스는 대상 항원으로 챌린지하고, 림프구 세포 (예, B 세포)를 항체를 발현하는 마우스로부터 회수한다. 림프구 세포를 골주종 세포주와 융합하여 불멸성 하이브리도마 세포주를 제조하고, 이러한 하이드리도마 세포주를 탐색 및 선택하여 대상 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정한다. 중쇄 및 경쇄의 가변부를 코딩하는 DNA를 단리하여, 중쇄 및 경쇄의 원하는 이소형 불변부에 연결할 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산할 수 있다. 대안적으로, 항원-특이적인 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변성 도메인을 코딩하는 DNA를 항원-특이적인 림프구에서 단리할 수 있다.
먼저, 인간 가변부와 마우스 불변부를 가진 고 친화성 키메라 항체를 단리한다. 후술한 실험 부분에서와 같이, 항체를 특정하고, 친화성, 선택성, 에피토프 등과 같은 원하는 특징에 대해 선별한다. 마우스 불변부를 원하는 인간 불변부로 치환하여 본 발명의 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 구축한다. 선택한 불변부는 구체적인 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 특성과 표적 특이성 특징은 가변부에 의해 결정된다.
생물학적 균등물
본 발명의 항-GLP1R 길항제 항체 및 항체 단편은 언급된 항체의 아미노산 서열과는 다르지만 GLP1R 단백질에 결합하는 능력을 보유한 아미노산 서열을 가진 단백질을 포괄한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은 부모 서열과 비교하였을 경우 아미노산의 하나 이상의 추가, 결손 또는 치환을 포함하지만, 언급된 항체와 본질적으로 균등한 생물학적 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명의 항체-코딩 DNA 서열은 개시된 서열과 비교해 뉴클레오티드의 하나 이상의 추가, 결손 또는 치환을 포함하지만, 본원에 개시된 항체 또는 항체 단편과 본질적으로 생물학적으로 균등한 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 서열을 망라한다.
2개의 항원 결합 단백질 또는 항체가, 예를 들어, 유사한 실험 조건 하에 동일한 몰 용량에서 1회 투여 또는 다중 투여로 투여시 흡수 속도 및 정도에 유의한 차이가 없는 약학적 등가물 또는 약학적 대안이라면, 이들은 생물학적으로 균등한 것으로 간주된다. 일부 항체는 흡수 수준에서는 등가이지만 흡수 속도가 다르고, 이러한 흡수 속도 차이가 의도한 것이고 라벨에 반영되어 있으며, 예를 들어 장기 사용시 유효한 신체 약물 농도를 달성하는데 필연적이지 않고 조사한 구체적인 약물 제품에 대해 의학적으로 유의하지 않는 것으로 간주되므로, 여전히 생물학적으로 균등한 것으로 간주될 수 있으므로, 이는 등가물 또는 약학적 대안으로서 간주될 것이다.
일 구현예에서, 항원-결합 단백질은 안전성, 순도 또는 효력 측면에서 임상적으로 의미있는 차이가 없다면, 생물학적으로 균등한 것이다.
일 구현예에서, 항원-결합 단백질 2종은, 만일 환자가 참조 제품과 생물학적 생성물을 1회 이상 교체할 수 있으며 이러한 교체가 없는 연속 요법과 비교해 면역원성에서의 임상적으로 유의한 변화 또는 효능 감소 등의 부작용 위험 증가가 예상되지 않을 경우, 이들은 생물학적으로 균등하다.
일 구현예에서, 항원-결합 단백질 2종은, 만일 이 둘다 사용 병태 또는 병태들에 대해 공통된 기전 또는 작용 기전에 의해 이러한 기전이 알려진 정도까지 작용한다면, 이들은 생물학적으로 균등하다.
생물학적 균등성은 생체내 및/또는 시험관내 방법에 의해 입증할 수 있다. 생물학적 균등성 측정은, 예를 들어 (a) 항체 또는 이의 대사산물의 농도를 혈액, 혈장, 혈청 또는 기타 생물학적 체액에서 시간 경과에 따라 측정하는, 인간 또는 기타 포유류에서 생체내 검사; (b) 인간 생체내 생체이용성 데이터와 관련있거나 또는 이를 합리적으로 예측하는 시험관내 검사; (c) 항체 (또는 이의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과를 시간 경과에 따라 측정하는 인간 또는 기타 포유류에서의 생체내 검사; 및 (d) 항체의 안전성, 효능 또는 생체이용성 또는 생물학적 균등성을 확립하는 잘-통제된 임상 실험을 포함한다.
본원에 개시된 항원에 대해 생물학적으로 균등한 변이체는, 예를 들어 다양한 잔기 또는 서열 치환 또는 생물학적 활성에 필요하지 않는 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 제거를 달성함으로써 구축할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 비-필연적인 시스테인 잔기는 재-변성시 불필요한 또는 부정확한 분자내 이황화 결합 형성을 방지하기 위해 다른 아미노산으로 치환하거나 또는 제거할 수 있다. 다른 맥락에서, 생물학적으로 균등한 항체는 항체의 당화 특성을 수정하는 아미노산 변화, 예를 들어 당화를 소거 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 항체 변이체를 포괄할 수 있다.
항체의 생물학적 특징
일반적으로, 본 발명의 항체는 GLP1R 단백질에의 결합 및 이의 활성의 저하에 의해 기능한다. 예를 들어, 본 발명은 예를 들어 본 발명의 실시예 3에 정의된 분석 포맷을 이용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 단량체성 인간 GLP1R 단백질 (예를 들어, 25℃ 또는 37℃)에 KD 20 nM 미만으로 결합하는, 항체 및 항체의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 이들 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어 본 발명의 실시예 3에서 정의되는 분석 포맷 또는 실질적으로 비슷한 분석을 이용하여 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시, KD 약 20 nM 미만, 약 18 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 7 nM 미만, 약 6 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만으로 GLP1R에 결합한다.
본 발명은 또한 예를 들어 본 발명의 실시예 3에 정의된 분석 포맷을 이용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 단량체성 시노몰구스 GLP1R (예를 들어, 25℃ 또는 37℃)에 KD 60 nM 미만으로 결합하는, 항체 및 항체의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어 본 발명의 실시예 3에서 정의되는 분석 포맷 또는 실질적으로 비슷한 분석을 이용하여 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시, KD 약 60 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만으로 GLP1R에 결합한다.
본 발명은 또한 예를 들어 본 발명의 실시예 3에 정의된 분석 포맷을 이용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, KD 75 nM 미만으로 hdesA-GLP1_GLP1R-MMH (예를 들어, 25℃ 또는 37℃)에 결합하는 항체 및 항체의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명, 예를 들어 본 발명의 실시예 3에서 정의되는 분석 포맷 또는 실질적으로 비슷한 분석을 이용하여 측정시, KD 약 75 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 20 nM 미만 또는 약 5 nM 미만으로 GLP1R에 결합한다.
본 발명은 또한 예를 들어 본 발명의 실시예 3에 정의된 분석 포맷을 이용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, KD 75 nM 미만으로 단량체성 마우스 GLP1R (예를 들어, 25℃ 또는 37℃)에 결합하는 항체 및 항체의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명, 예를 들어 본 발명의 실시예 3에서 정의되는 분석 포맷 또는 실질적으로 비슷한 분석을 이용하여 측정시, KD 약 75 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만 또는 약 11 nM 미만으로 GLP1R에 결합한다.
본 발명은 또한 본 발명의 실시예 4에 기술된 바와 같이 37℃에서 시험관내 수용체/리간드 결합 분석으로 측정시, IC50 약 10 nM으로 GLP1과 GLP1R의 상호작용을 차단하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 이들 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본 발명의 실시예 4에 기술된 바와 같이 37℃에서의 시험관내 수용체/리간드 결합 분석 또는 실질적으로 유사한 분석으로 측정시, IC50 약 10 nM 미만, 약 7 nM 미만 또는 약 2 nM 미만으로 GLP1과 GLP1R의 상호작용을 차단한다.
본 발명은 또한 예를 들어 본 발명의 실시예 5 또는 6에서 확인된 바와 같이, 필요한 개체에 투여시, GLP1R에 결합하고, 혈당 수치를 상승시켜 GLP1-유발성 저혈당증을 고혈당을 유발하지 않으면서 완화하는, 항체 및 항체의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항체 및 항체의 항원 결합 단편은 혈당을 정상 수치로 상승시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항체 및 항체의 항원 결합 단편은 혈당을 55 mg/dL 미만의 출발 수치에서 정상 수치 (예를 들어, >70 mg/dL)로 상승시킨다. 이러한 구현예에서, 정상 수치로의 혈당 상승은 고혈당을 유발하지 않는다.
본 발명의 항체는 전술한 생물학적 특성 하나 이상 또는 이들의 임의 조합을 가질 수 있다. 본 발명의 항체의 기타 생물학적 특성은 본 발명의 작업 실시예를 비롯한 본 발명의 내용에 비추어 당해 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
에피토프
맵핑
및 관련 기법
본 발명은, GLP1R 단백질 분자의 하나 이상의 영역에서 발견되는 하나 이상의 아미노산과 상호작용하는, 항-GLP1R 길항제 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 항체가 결합하는 에피토프는 GLP1R 단백질 분자의 전술한 임의의 도메인 내에 위치한 아미노산 3개 이상 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상)으로 된 단일한 연속 서열 (예를 들어, 도메인 내 선형 에피토프)로 구성될 수 있다. 대안적으로, 에피토프는 단백질 분자의 전술한 도메인 중 어느 하나 또는 양쪽에 위치한 비-연속 아미노산 (또는 아미노산 서열) 여러개로 구성될 수 있다 (예를 들어, 입체구조 에피토프).
당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 다양한 기법들을 이용해, 항체가 폴리펩타이드 또는 단백질 내 "하나 이상의 아미노산과 상호작용"하는지를 결정할 수 있다. 기법의 예로는, 예를 들어, Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY)에 기술된 기법 등의 일상적인 교차 차단 분석을 포함한다. 다른 방법으로는 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석 (Reineke (2004) Methods Mol . Biol. 248:443-63), 펩타이드 절단 분석 결정학 실험 및 NMR 분석을 포함한다. 아울러, 에피토프 적출, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법을 채택할 수도 있다 (Tomer (2000) Prot . Sci. 9:487-496). 항체가 상호작용하는 폴리펩타이드 내 아미노산을 식별하는데 이용할 수 있는 또 다른 방법은 질량 분광 측정에 의해 검출하는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로 말해, 수소/중수소 교환 방법은 대상 단백질을 중수소-표지한 다음 항체를 중수소-표지된 단백질에 결합시키는 것을 수반한다. 다음으로, 단백질/항체 복합체를 물로 이동시키고, 항체에 의해 보호되는 아미노산 내 교환가능한 프로톤은 계면의 일부가 아닌 아미노산 내 교환가능한 프로톤보다 더 느린 속도로 중수소에서 수소로의 역-교환이 이루어진다. 그 결과, 단백질/항체 계면의 일부를 구성하는 아미노산은 중수소를 유지하므로, 따라서 계면에 존재하지 않는 아미노산과 비교해 상대적으로 더 높은 질량을 나타낸다. 항체 해리 후, 표적 단백질에 대해 프로테아제 절단 및 질량 분광 측정을 수행하여, 항체가 상호 작용하는 특이적인 아미노산에 대응되는 중수소-표지된 잔기를 확인한다. 예를 들어, Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267:252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73:256A-265A를 참조한다.
용어 "에피토프"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 지칭한다. B 세포 에피토프는 단백질의 3차 접힘에 의해 병치되는 연속 또는 비-연속 아미노산들로부터 둘다 형성될 수 있다. 연속 아미노산들로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매에 노출시에 유지되는 반면, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매 처리시 상실된다. 에피토프는 전형적으로 아미노산 적어도 3개, 보다 일반적으로는 아미노산 적어도 5 또는 8-10개를 고유한 공간적인 입체 형태로 포함한다.
항원 구조-기반의 항체 프로파일링 (Antigen Structure-based Antibody Profiling, ASAP)로도 알려진 수정-보조 프로파일링 (Modification-Assisted Profiling, MAP)은 화학적 또는 효소적으로 변형된 항원 표면에 대한 각 항체의 결합 프로파일 유사성에 따라 동일한 항원을 겨냥하는 다수의 단일클론 항체 (mAb)를 분류하는 방법이다 (US 2004/0101920 참조, 문헌의 전체의 원용에 의해 본 명세서에 포함됨). 각 범주는 다른 범주를 대표하는 에피토프와 완전히 다르거나 또는 일부 중첩되는 고유한 에피토프를 반영할 수 있다. 이 기술은 유전자 측면에서 구분되는 항체에 대한 특정화에 집중할 수 있어, 유전자 측면에서 동일한 항체를 빠르게 필터링할 수 있게 해준다. 하이브리도마 스크리닝에 적용할 경우, MAP는 원하는 특징을 가진 mAb를 생산하는 희귀 하이브리도마를 용이하게 식별할 수 있다. MAP를 이용해 본 발명의 항체를 여러가지 에피토프에 결합하는 항체의 군들로 분류할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 GLP1R의 세포외 도메인에서 발견되는 하나 이상의 에피토프와 상호작용하는 항-GLP1R 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 에피토프(들)는 GLP1R의 세포외 도메인에 위치한 아미노산 3개 이상 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상)으로 된 하나 이상의 연속 서열들로 구성될 수 있다. 대안적으로, 에피토프는 GLP1R에 위치한 비-연속 아미노산 (또는 아미노산 서열) 여러개로 구성될 수 있다.
본 발명은, 표 1에 열거된 예시적인 임의 특정 항체와 동일한 에피토프 또는 에피토프의 일부에 결합하는 항-GLP1R 항체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 표 1에 열거된 예시적인 임의의 특정 항체와 GLP1R 단백질 또는 이의 단편에의 결합에 대해 경쟁하는 항-GLP1R 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 열거된 하나 이상의 항체와 GLP1R 단백질에의 결합에 대해 교차 경쟁하는 항-GLP1R 항체를 포함한다.
당해 기술 분야에 공지된 일상적인 방법을 이용함으로써, 항체가 참조 항-GLP1R 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 결합에 대해 경쟁하는 지를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 검사 항체가 본 발명의 참조 항-GLP1R 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 확인하기 위해, 참조 항체를 포화 조건에서 GLP1R 단백질 또는 펩타이드에 결합하게 한다. 다음으로, 검사 항체가 GLP1R 단백질 분자에 결합하는 능력을 평가한다. 참조 항-GLP1R 항체와의 포화 결합 후 검사 항체가 GLP1R에 결합할 수 있다면, 검사 항체가 참조 항-GLP1R 항체와는 다른 에피토프에 결합하는 것으로 결론내릴 수 있다. 한편, 참조 항-GLP1R 항체와의 포화 결합 후 검사 항체가 GLP1R 단백질에 결합할 수 없다면, 검사 항체는 본 발명의 참조 항-GLP1R 항체에 의해 결합되는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
항체가 참조 항-GLP1R 항체와 결합에 대해 경쟁하는지를 확인하기 위해, 전술한 결합 방법을 2가지 방식으로 수행한다: 첫번째 방식은 참조 항체를 포화 조건 하에 GLP1R 단백질에 결합되게 한 다음 GLP1R 분자에 대한 검사 항체의 결합을 측정하는 것이다. 2번째 방식에서는, 검사 항체를 포화 조건 하에 GLP1R 분자에 결합되게 한 다음 참조 항체가 GLP1R 분자에 결합하는 것을 측정하는 것이다. 만일, 2가지 방식 모두에서, 제1 (포화) 항체만 GLP1R 분자에 결합할 수 있다면, 검사 항체와 참조 항체는 GLP1R 결합에 경쟁하는 것으로 판단된다. 당해 기술 분야의 당업자들에게 이해되는 바와 같이, 참조 항체와 결합에 대해 경쟁하는 항체는 참조 항체와 동일한 에피토프에 반드시 결합하지 않을 수 있지만, 중첩성 또는 인접 에피토프에 결합함으로써 참조 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
각각이 항원의 다른 부분에의 결합을 경쟁적으로 저해 (차단)한다면 이들 항체 2종은 동일하거나 또는 중첩되는 에피토프에 결합하는 것이다. 즉, 경쟁적인 결합 분석으로 측정시, 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량의 하나의 항체는 다른 결합을 적어도 50%, 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%까지 저해한다 (예를 들어, Junghans et al., Cancer Res. 1990, 50:1495-1502). 대안적으로, 하나의 항체의 결합성을 낮추거나 또는 소거하는 항원의 모든 아미노산 돌연변이가 본질적으로 다른 것의 결합성을 낮추거나 또는 소거한다면, 항체 2종은 동일한 에피토프를 가지는 것이다. 항체 하나의 결합성을 낮추거나 또는 소거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합성을 낮추거나 또는 소거한다면, 항체 2종은 중첩되는 에피토프를 가지는 것이다.
검사 항체에서 관찰된 결합성 결여가 실제 참조 항체와 동일한 에피토프에의 결합으로 인한 것이지 또는 입체 차단 (또는 다른 현상)이 관찰된 결합 결여의 원인인지를 검증하기 위해, 추가적인 일상적인 실험 (예를 들어, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)을 수행할 수 있다. 이러한 유형의 실험은 ELISA, RIA, 표면 플라스몬 공명, 유세포 측정 또는 당해 분야에서 이용가능한 임의의 기타 정량적인 또는 정성적인 항체-결합 분석을 이용해 수행할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 수소/중수소 교환에 의한 측정시 GLP1R의 세포외 도메인에 함유된 하나 이상의 아미노산과 상호작용하고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 GLP1R에 결합해 불활성화하는, 단리된 GLP1R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 단백질을 제공한다.
면역접합체
본 발명은 GLP1R-관련 질환 또는 장애 (예를 들어, 저혈당증)를 치료하기 위해, 치료학적 모이어티가 접합된 인간 항-GLP1R 단일클론 항체 ("면역접합체")를 개시한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역접합체"는 방사성 물질, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 펩타이드 또는 단백질 또는 치료학적 물질이 화학적 또는 생물학적으로 연결된 항체를 지칭한다. 항체는, 이의 표적에 결합할 수 있는 한, 분자의 임의 위치에서, 방사성 물질, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 펩타이드 또는 치료학적 물질과 연결될 수 있다. 면역접합체에 대한 예는 항체 약물 접합체 및 항체-독소 융합 단백질을 포괄한다. 일 구현예에서, 물질은 GLP1R 단백질에 대한 제2의 다른 항체일 수 있다. 항-GLP1R 항체에 접합될 수 있는 치료학적 모이어티의 유형은 치료할 병태 및 달성하고자 하는 원하는 치료학적 효과를 고려할 것이다. 면역접합체를 형성하는데 적합한 물질의 대한 예는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, WO 05/103081을 참조한다.
다중-특이성 항체
본 발명의 항체는 단일-특이성, 이중-특이성 또는 다중-특이성일 수 있다. 다중-특이성 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 서로 다른 에피토프들에 대해 특이적일 수 있거나, 또는 하나보다 많은 수의 표적 폴리펩타이드에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244를 참조한다.
본 발명의 임의의 다중-특이성 항원-결합 분자 또는 이의 변이체는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 바와 같이, 표준 분자 생물학적 기법 (예, 재조합 DNA 및 단백질 발현 기법)을 이용해 구축할 수 있다.
일부 구현예에서, GLP1R-특이적인 길항제 항체는, GLP1R 단백질의 개별 도메인에 결합하는 가변부들이 서로 연결되어 단일 결합 분자에 이중-도메인 특이성을 부여하는, 이중-특이성 형태 ("이중-특이성")로 제조된다. 적절하게 설계된 이중-특이성은 특이성 및 항원항체 결합성 둘다 증가시킴으로써 전체 GLP1R-단백질 저해 효능을 강화할 수 있다. 개개 도메인 (예를 들어, N-말단 도메인의 세그먼트들)에 대해 특이성을 가진 가변부 또는 하나의 도메인내 서로 다른 영역에 결합할 수 있는 가변부는, 각각의 영역이 분리된 에피토프에 동시에 결합하거나 또는 하나의 도메인내 서로 다른 영역에 결합할 수 있게 허용하는 구조 스캐폴드에서 쌍으로 형성된다. 이중-특이성에 대한 일 예로서, 하나의 도메인에 대해 특이성을 가진 결합제로부터 유래한 중쇄 가변부 (VH)는, VH에 대한 오리지널 특이성을 파괴하지 않으면서, 오리지널 VH와 쌍을 형성할 수 있는 비-동족 VL 파트너를 식별하기 위해 제2 도메인에 대해 특이성을 가진 일련의 결합제들로부터 유래한 경쇄 가변부 (VL)와 재조합된다. 이런 방식으로, 단일한 VL 세그먼트 (예를 들어, VL1)는 2종의 서로 다른 VH 도메인 (예를 들어, VH1 및 VH2)과 조합하여, 2개의 결합성 "암"으로 구성된 이중-특이성을 구축할 수 있다 (VH1- VL1 및 VH2- VL1). 단일한 VL 세그먼트의 사용은 시스템의 복잡성을 감소시키며, 따라서 이중-특이성을 구축하기 위해 이용되는 클로닝, 발현 및 정제 공정을 단순하게 하며 효율을 높인다. 예를 들어, US2011/0195454 및 US2010/0331527을 참조한다.
대안적으로, 도메인 2 이상 및 제2 표적에 결합하는 항체, 비-제한적인 예로, 제2의 다른 항-GLP1R 항체는 본원에 기술된 기법 또는 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 기타 기법을 이용해 이중-특이성 형태로 제조할 수 있다. 개별 영역에 결합하는 항체 가변부는, 예를 들어, GLP1R의 세포외 도메인 상의 각 부위에 결합하는 가변부와 함께 연결되어, 단일 결합 분자에 이중-항원 특이성을 부여할 수 있다. 이러한 특성의 적절하게 설계된 이중-특이성은 이중 기능을 제공한다. 세포외 도메인에 대해 특이성을 가진 가변부는 세포외 도메인 이외에 대해 특이성을 가진 가변부와 조합되며, 각 가변부가 개별 항원에 결합하도록 허용하는 구조 스캐폴드에서 쌍을 형성한다.
본 발명의 맥락에서 이용할 수 있는 이중-특이성 항체 포맷에 대한 예는 제1 면역글로불린 (Ig) CH3 도메인과 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 수반하며, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 서로 하나 이상의 아미노산 차이가 있으며, 하나 이상의 아미노산 차이는 이중-특이성 항체의 단백질 A 결합성을 아미노산 차이가 없는 이중-특이성 항체와 비교해 감소시킨다. 일 구현예에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형 (IMGT 엑손 넘버링에 따라; EU 넘버링에 따라 H435R)과 같이 단백질 A 결합을 감소시키거나 또는 없애는 돌연변이를 가진다. 제2 CH3는 Y96F 변형 (IMGT에 따라; EU에 따르면 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제2 CH3에서 발견될 수 있는 추가적인 변형은, IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M 및 V82I (IMGT에 따라; EU에 따르면 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M 및 V422I); IgG2 항체의 경우 N44S, K52N 및 V82I (IMGT에 따라; EU에 따르면 N384S, K392N 및 V422I); IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V82I (IMGT에 따라; EU에 따르면 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V422I)를 포함한다. 전술한 이중-특이성 항체에 대한 변형들 역시 본 발명의 범위에서 고려된다.
본 발명의 맥락에서 이용할 수 있는 다른 예시적인 이중-특이성 포맷으로는, 비-제한적으로, 예를 들어, scFv-기반의 또는 다이아바디 이중-특이성 포맷, IgG-scFv 융합, 듀얼 가변성 도메인 (DVD)-Ig, Quadroma, 놉-인투-홀 (knobs-into-holes), 공통 경쇄 (예를 들어, 놉-인투-홀을 가진 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED) body, 루신 지퍼, Duobody, IgG1/IgG2, 듀얼 작용하는 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 이중-특이성 포맷 등이 있다 (예를 들어, 전술한 포맷에 대한 내용에 대해 Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11 및 인용된 참조문헌을 참조함). 이중-특이성 항체 역시 펩타이드/핵산 접합을 이용해 구축할 수 있으며, 예를 들어, 오르소고날 화학 반응성을 가진 비-천연 아미노산을 이용해 부위-특이적인 항체-올리고뉴클레오티드 접합체를 구축한 다음 이를 지정된 조성, 원자가 및 기하구조를 가진 다량체 복합체로 자기-조립한다. 예를 들어, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]을 참조한다.
치료학적 투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 항-GLP1R 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다. 본원에 따른 치료학적 조성물은 수송, 전달, 관용성 등의 개선을 제공하기 위해 제형에 병합되는 적절한 담체, 부형제 및 기타 물질과 함께 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형을 모든 약학 화학자들에세 공지된 의 처방에 확인할 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이들 제형은, 예를 들어, 산제, 페이스트제, 연고제, 젤리제, 왁스, 오일, 지질, 소낭 함유 (양이온성 또는 음이온성) 지질 (예, LIPOFECTIN™), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트제, 수중유 유제, 유중수 유제, 에멀젼 카보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 카보왁스를 함유한 반-고체 겔 및 반-고체 혼합물 등이 있다. 또한, Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311을 참조한다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 투여할 개체의 나이 및 신체 크기, 표적 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 성인 환자에 질환 또는 장애를 치료하는데 이용하거나 또는 이러한 질환을 예방하는데 이용하는 경우, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 통상 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg의 단일 용량으로 투여하는 것이 유리하다. 병태의 중증도에 따라, 치료 빈도 및 지속 기간을 조정할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적어도 약 0.1 mg 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 600 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 또는 약 10 내지 약 400 mg의 초기 용량으로 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 용량 다음으로, 초기 용량과 대략적으로 동일하거나 또는 적을 수 있는 함량으로 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 후속 용량으로 2차 또는 수회 투여할 수 있으며, 후속 용량은 적어도 1-3일 간격; 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 12주 또는 적어도 14주 간격이다.
다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포좀내 캡슐화, 미세입자, 마이크로캡슐제, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포내이입이 공지되어 있으며, 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는데 이용할 수 있다 (예를 들어, Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432). 도입 방법으로는, 비-제한적으로, 진피내, 경피, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함한다. 조성물은 임의의 편리한 경로를 통해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여할 수 있으며, 다른 생물학적 활성 물질과 함께 투여할 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 소낭, 특히 리포좀 안에 넣어 전달할 수 있다 (예를 들어, Langer (1990) Science 249:1527-1533 참조).
본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편을 전달하기 위한 나노입자의 사용 역시 본 발명에서 고려된다. 항체-접합된 나노입자는 치료학적 용도 및 진단적 용도 둘다로 이용할 수 있다. 항체-접합된 나노입자 및 제조 및 이용 방법은 Arruebo et al., 2009, "Antibody-conjugated nanoparticles for biomedical applications", J. Nanomat., Vol. 2009, Article ID 439389, 24 pages에 상세히 기술되어 있다. 나노입자는 세포를 표적화하기 위해 개발되어 약학적 조성물에 함유된 항체에 접합시킬 수 있다. 약물 전달용 나노입자는 또한 예를 들어, US 8257740 또는 US 8246995에 기술되어 있다.
일부 상황에서는, 약학적 조성물은 방출 제어 시스템으로 전달할 수 있다. 일 구현예에서, 펌프를 이용할 수 있다. 다른 구현예에서, 폴리머 물질을 이용할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 방출 제어 시스템을 조성물의 표적에 인접하게 배치할 수 있어, 전신 용량의 단 일부만 필요할 수 있다.
주사용 제제는 정맥내, 피하, 두개강내, 복막내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투약 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주사용 제제는 공개적으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준적인 바늘 및 주사기를 사용해 피하 또는 정맥내로 전달할 수 있다. 아울러, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 기구가 본 발명의 약학적 조성물을 전달하는데 쉽게 적용된다. 이러한 펜 전달 기구는 재사용가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 기구는 일반적으로 약학적 조성물을 수용한 교체가능한 카트리지를 이용한다. 카트리지 안의 약학적 조성물 전부 투여되어 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지를 쉽게 폐기하고 약학적 조성물이 수용된 새로운 카트리지로 교체할 수 있다. 펜 전달 기구는 이후 재사용할 수 있다. 일회용 펜 전달 기구는 교체가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 기구에 약학적 조성물이 미리 충전되어 기구 안 저장소에 유지된다. 저장소에서 약학적 조성물이 비워지면, 전체 기구를 폐기한다.
유리하게는, 전술한 경구 또는 비경구용 약학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞게 조절된 단위 용량의 투약 형태로 제조된다. 이러한 단위 용량의 투약 형태로는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제 (앰플), 좌제 등을 포함한다. 항체의 함유량은 일반적으로 단위 용량의 투약 형태 당, 특히 주사 형태 당 약 5 내지 약 500 mg이며, 항체는 약 5 내지 약 300 mg, 그리고 다른 투약 형태의 경우에는 약 10 내지 약 300 mg으로 함유되는 것이 바람직하다.
항체의 치료학적 용도
본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편은 GLP1R과 관련한 질환 또는 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하거나 및/또는 이러한 질환, 장애 또는 병태와 관련한 하나 이상의 증상을 개선하는데 유용하다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 GLP1R과 관련한 질환, 장애 또는 병태를 가진 환자에게 치료학적 용량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편을 이용해 치료, 예방 또는 완화할 수 있는 질환, 장애 또는 병태에 대한 비-제한적인 예로는 기타 상복부 수술 (예, 식도절제술, 위암 및 소화성 궤양에 대한 위절제술)로 인한 저혈당증 또는 PBH, 과인슐린증 (예, 선천성 과인슐린증), 재발성 저혈당증, 식후 저혈당증, 위 우회술 후 재발성 저혈당증을 가진 환자에서 인슐린 과분비 및 후기 덤핑 증후군의 증상으로서 저혈당증과 같은 임의 기원의 저혈당증 등이 있다.
저혈당증 (예를 들어, PBH)은 인슐린 수치 상승을 동반한 또는 비-동반한 낮은 혈당으로 특정되는 장애이다. PBH에서, 저혈당증은 전형적으로 식후 1-3시간에 개체에서 발생한다. 경미한 내지 중등도의 저혈당증은 혈당 농도 <70 mg/dL에 의해 확증된 저혈당 증상으로 나타낸다. 중증 저혈당증은 혈당 농도 <55 mg/dL에 의해 확증된 신경저혈당성 증상으로 나타난다. 신경저혈당성 증상은 혼란, 집중력 상실, 피로, 운동실조, 마비, 발작 또는 실신을 포함할 수 있다. 혈관운동 증상 (예, 발한 및 떨림) 및/또는 아드레날린 증상 (예, 심장 두근거림)과 같은 기타 증상 역시 저혈당 개체에서 발생할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편은 PBH 또는 식도절제술, 위암 및 소화성 궤양에 대한 위절제술 등과 같은 기타 상복부 수술로 인한 저혈당증, 또는 유전자 이상과 같은 선천성 병인으로 인한 저혈당증과 같은 저혈당증을 치료, 완화 또는 예방하는데 유용하다. 또한, 본 발명은, 낮은 혈당 또는 저혈당증을 앓을 위험이 있는 개체에 본 발명의 하나 이상의 항체를 예방학적으로 이용하는 것 역시 고려된다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 질환, 장애 또는 병태 (예, 낮은 혈당 수치 또는 저혈당증)를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 의약제의 제조에 이용된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 질환, 장애 또는 병태 (예, 낮은 혈당 수치 또는 저혈당증)를 치료 또는 개선하는데 유용한 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 임의의 다른 제제 또는 임의의 다른 요법과 함께 보조 요법으로서 이용된다.
실시예
아래 실시예들은 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조 및 이용하는 방법에 대해 충분한 기술 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자들이 발명으로 간주하는 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 마찬가지로, 기술 내용은 본 발명에 기술된 임의의 구체적인 바람직한 구현예들로 제한되는 것은 아니다. 실제, 당해 기술 분야의 당업자라면 본 명세서를 숙지할 경우 구현예들에 대한 수정 및 변경이 자명할 것이며, 발명의 사상 및 범위로부터 이탈하지 않으면서 행할 수 있다. 사용 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하고자 노력하였지만, 일부 실험적인 오차 및 편차를 고려하여야 한다. 달리 언급되지 않은 한, 부 (parts)는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 실온은 약 25℃이고, 압력은 대기압이거나 거의 대기압이다.
실시예
1
: 글루카곤-유사
펩타이드
수용체 1 (
GLP1R
)에 대한 인간 항체 구축
인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변부를 코딩하는 DNA를 포함하는 GLP1R 단백질에 대한 인간 항체를 VELOCIMMUNE® 마우스에서 구축하였다. 마우스를 안정화된 전장 GLP1R 단백질로 면역화하였다.
GLP1R-특이적인 면역분석으로 항체 면역 반응을 모니터링하였다. 원하는 면역 반응이 달성되면, 비장세포를 회수하고 마우스 골수종 세포와 융합하여 이의 생존성을 유지시키고 하이브리도마 세포주를 구축하였다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝 및 선별하여, GLP1R-특이적인 항체를 생산하는 세포주를 식별하였다. 이 세포주를 이용해 항-GLP1R 키메라 항체 수종 (즉, 인간 가변성 도메인과 마우스 불변 도메인을 가진 항체)을 수득하였다.
또한, 항원-양성 마우스 B 세포에서 항-GLP1R 항체를 직접 단리하였다 (U.S. 2007/0280945A1). 이 방법으로, 수종의 완전 인간 항-GLP1R 항체 (즉, 인간 가변성 도메인과 마우스 불변 도메인을 가진 항체)를 수득하였다.
전술한 바와 같이 구축된 예시적인 항체들은 mAb36986, mAb37639 및 mAb37645로 명명하였다. 본 실시예의 방법에 따라 구축된 예시적인 항체들의 생물학적 특성을 아래 실시예에서 추가로 설명한다.
실시예
2
:
중쇄
및
경쇄
가변부
아미노산 및 뉴클레오티드 서열
표 1은 본 발명의 선택 항-GLP1R 길항제 항체의 중쇄 및 경쇄 가변부와 CDR에 대한 아미노산 서열 식별자를 기술한다.
표
1: 아미노산 서열 식별자
서열번호 | ||||||||
항체 명칭 | HCVR | HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 | LCVR | LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 |
mAb36986 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 |
mAb37639 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 | 32 | 14 | 34 |
mAb37645 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 | 50 | 52 | 54 |
대응되는 핵산 서열 식별자는 표 2에 나타낸다.
표
2: 핵산 서열 식별자
서열번호 | ||||||||
항체 명칭 | HCVR | HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 | LCVR | LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 |
mAb36986 | 1 | 3 | 5 | 7 | 9 | 11 | 13 | 15 |
mAb37639 | 21 | 23 | 25 | 27 | 29 | 31 | 13 | 33 |
mAb37645 | 39 | 41 | 43 | 45 | 47 | 49 | 51 | 53 |
본원에 언급된 항체들은 전형적으로 완전 인간 가변부를 가지고 있지만, 인간 또는 마우스 불변부를 가질 수도 있다. 당해 기술 분야의 당업자가 이해하는 바와 같이, 특정 Fc 이소형을 가진 항체는 다른 Fc 이소형을 가능 항체로 변환할 수 있지만 (예, 마우스 IgG1 Fc를 가진 항체를 인간 IgG4를 가진 항체로 변환할 수 있음 등), 임의 경우에는, (CDR을 비롯한) 가변성 도메인 - 이는 표 2에 나타낸 식별자 번호에 의해 표시됨 - 은 동일하게 유지될 것이며, 항원에 대한 결합 특성은 Fc 도메인의 특성과 무관하게 동일하거나 또는 실질적으로 비슷할 것으로 예상된다. 특정 구현예에서, 마우스 IgG1 Fc를 가진 선택 항체를 인간 IgG4 Fc를 가진 항체로 변환한다.
표 3은 인간 IgG4 Fc를 가진 선택 항-GLP1R 항체의 중쇄 및 경쇄 서열의 아미노산 서열 식별자를 나타낸다.
표 3: 아미노산 서열 식별자
서열번호 | ||
항체 명칭 | 중쇄 | 경쇄 |
mAb36986 | 18 | 20 |
mAb37639 | 36 | 38 |
mAb37645 | 56 | 58 |
실시예
3
: 25℃
및
37℃에서
표면
플라스몬
공명에 의해 측정한
GLP1R에
대한
GLP1R
단일클론 항체 결합성
선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 GLP1R 결합성에 대한 평형 해리 상수 (KD)를 Biacore 4000 장치를 사용해 실시간 표면 플라스몬 공명 바이오센서를 사용해 측정하였다. 모든 결합 실험은 10mM HEPES, 150mM NaCl, 3mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, pH 7.4 (HBS-ET) 전개 완충제에서 25℃ 및 37℃에서 수행하였다. Biacore CM5 센서 칩 표면을 먼저 여러가지 GLP1R mAb를 포획하기 위해 인간 Fc 특이적인 마우스 mAb와의 아민 커플링에 의해 먼저 유도체화 하였다. 여러가지 농도 (100, 25 및 6.25 nM)의 인간 GLP1R-MMH의 N-말단 영역 (hGLP1R-MMH; 서열번호: 59), 마우스 IgG2a Fc와 함께 발현된 인간 GLP1R (hGLP1R-mFc; 서열번호: 63), 인간 desA-GLP1과 GLP1R-MMH의 인-라인 융합 단백질 (hdesA-GLP1_GLP1R-MMH; 서열번호: 62), 마카카 파시쿨라리스 GLP1R-MMH (mfGLP1R-MMH; 서열번호: 60) 또는 100nM 마우스 GLP1R-MMH (mGLP1R-MMH; 서열번호: 61)를 HBS-ET 전개 완충제 중에 준비하여, GLP1R mAb 포획된 표면 위로 유속 30 ㎕/min으로 150초 동안 주입하였으며, HBS-ET 전개 완충제 중의 이의 해리를 10분간 모니터링하였다. 각 사이클 종료시, 20 mM 인산을 12초간 주입하여 GLP1R mAb 포획 표면을 재생하였다.
실시간 결합 센소그램을 1:1 결합 모델에 피팅하고, Scrubber 2.0c 곡선-피팅 소프트웨어를 사용해 질량 수송 제한을 적용하여, 결합 속도 (k a ) 및 해리 속도 (k d )를 결정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기 (t½)를 하기 식에 따라 카이네틱 속도로부터 계산하였다:
25℃ 및 37℃에서 선택 GLP1R mAb에의 GLP1R 결합에 대한 결합 카이네틱 매개변수를 표 4-13에 나타낸다.
표 4: 25℃에서 선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 hGLP1R-MMH 결합에 대한 결합 카이네틱스 매개변수
포획 mAb | mAb 포획 수준(RU) | 100nM hGLP1R-MMH 결합 수준 (RU) | k a (1/Ms) |
k d (1/s) |
KD (M) |
t½ (분) |
mAb36986 | 350 ± 3.3 | 115 | 7.17E+05 | 9.97E-05 | 1.39E-10 | 116 |
mAb37639 | 332 ± 2.1 | 103 | 3.93E+05 | 1.86E-04 | 4.74E-10 | 62 |
mAb37645 | 246 ± 0.5 | 60 | 1.52E+05 | 8.66E-04 | 5.72E-09 | 13 |
표 5: 37℃에서 선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 hGLP1R-MMH 결합에 대한 결합 카이네틱스 매개변수
포획 mAb | mAb 포획 수준(RU) | 100nM hGLP1R-MMH 결합 수준 (RU) | k a (1/Ms) |
k d (1/s) |
KD (M) |
t½ (분) |
mAb36986 | 415 ± 5.2 | 135 | 9.15E+05 | 5.44E-04 | 5.94E-10 | 21 |
mAb37639 | 388 ± 1.8 | 123 | 6.68E+05 | 4.22E-04 | 6.32E-10 | 27 |
mAb37645 | 298 ± 1.3 | 70 | 1.95E+05 | 3.49E-03 | 1.80E-08 | 3.3 |
표 6: 25℃에서 선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 hGLP1R-mFc 결합에 대한 결합 카이네틱스 매개변수
포획 mAb | mAb 포획 수준(RU) | 100nM hGLP1R-mFc 결합 수준 (RU) | k a (1/Ms) |
k d (1/s) |
KD (M) |
t½ (분) |
mAb36986 | 345 ± 0.8 | 187 | 1.04E+05 | 7.64E-05 | 7.35E-10 | 151 |
mAb37639 | 331 ± 0.8 | 122 | 6.59E+04 | 1.56E-04 | 2.37E-09 | 74 |
mAb37645 | 245 ± 0.6 | 91 | 1.28E+05 | 1.83E-04 | 1.42E-09 | 63 |
표 7: 37℃에서 선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 hGLP1R-mFc 결합에 대한 결합 카이네틱스 매개변수
포획 mAb | mAb 포획 수준(RU) | 100nM hGLP1R-mFc 결합 수준 (RU) | k a (1/Ms) |
k d (1/s) |
KD (M) |
t½ (분) |
mAb36986 | 405 ± 2 | 246 | 1.29E+05 | 4.32E-04 | 3.35E-09 | 27 |
mAb37639 | 384 ± 0.6 | 185 | 1.01E+05 | 3.54E-04 | 3.52E-09 | 33 |
mAb37645 | 297 ± 1.3 | 116 | 2.51E+05 | 6.50E-04 | 2.59E-09 | 18 |
표 8: 25℃에서 선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 mfGLP1R-MMH 결합에 대한 결합 카이네틱스 매개변수
포획 mAb | mAb 포획 수준(RU) | 100nM mfGLP1R-MMH 결합 수준 (RU) | k a (1/Ms) |
k d (1/s) |
KD (M) |
t½ (분) |
mAb36986 | 347 ± 1.3 | 103 | 2.40E+05 | 1.02E-04 | 4.24E-10 | 113 |
mAb37639 | 331 ± 1.2 | 83 | 1.37E+05 | 1.95E-04 | 1.42E-09 | 59 |
mAb37645 | 246 ± 0.8 | 35 | 4.22E+04 | 8.26E-04 | 1.96E-08 | 14 |
표 9: 37℃에서 선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 mfGLP1R-MMH 결합에 대한 결합 카이네틱스 매개변수
포획 mAb | mAb 포획 수준(RU) | 100nM mfGLP1R-MMH 결합 수준 (RU) | k a (1/Ms) |
k d (1/s) |
KD (M) |
t½ (분) |
mAb36986 | 407 ± 2.2 | 128 | 3.15E+05 | 5.01E-04 | 1.59E-09 | 23 |
mAb37639 | 385 ± 0.7 | 110 | 2.15E+05 | 4.18E-04 | 1.94E-09 | 28 |
mAb37645 | 298 ± 1.8 | 42 | 6.95E+04 | 3.84E-03 | 5.52E-08 | 3.0 |
표 10: 25℃에서 선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 hdesA-GLP1_GLP1R-MMH 결합에 대한 결합 카이네틱스 매개변수
포획 mAb | mAb 포획 수준(RU) | 100nM hdesA-GLP1_GLP1R-MMH 결합 수준 (RU) | k a (1/Ms) |
k d (1/s) |
KD (M) |
t½ (분) |
mAb36986 | 347 ± 0.6 | 13 | 3.04E+04 | 1.08E-04 | 3.56E-09 | 107 |
mAb37639 | 331 ± 0.5 | 8 | 1.19E+04 | 1.90E-04 | 1.60E-08 | 61 |
mAb37645 | 245 ± 0.6 | 58 | 1.20E+05 | 5.20E-04 | 4.32E-09 | 22 |
표 11: 37℃에서 선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 hdesA-GLP1_GLP1R-MMH 결합에 대한 결합 카이네틱스 매개변수
포획 mAb | mAb 포획 수준(RU) | 100nM hdesA-GLP1_GLP1R-MMH 결합 수준 (RU) | k a (1/Ms) |
k d (1/s) |
KD (M) |
t½ (분) |
mAb36986 | 410 ± 0.4 | 28 | 1.63E+04 | 9.87E-04 | 6.04E-08 | 12 |
mAb37639 | 386 ± 1.1 | 21 | 1.71E+04 | 1.27E-03 | 7.42E-08 | 9 |
mAb37645 | 297 ± 0.6 | 71 | 1.39E+05 | 2.29E-03 | 1.65E-08 | 5.0 |
표 12: 25℃에서 선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 mGLP1R-MMH 결합에 대한 결합 카이네틱스 매개변수
포획 mAb | mAb 포획 수준(RU) | 100nM mGLP1R-MMH 결합 수준 (RU) | k a (1/Ms) |
k d (1/s) |
KD (M) |
t½ (분) |
mAb36986 | 345 ± 0.6 | 88 | 4.49E+05 | 9.02E-03 | 2.01E-08 | 1.3 |
mAb37639 | 330 ± 0.8 | 85 | 2.69E+05 | 4.54E-03 | 1.69E-08 | 2.5 |
mAb37645 | 244 ± 0.3 | 30 | 5.69E+04 | 6.17E-04 | 1.08E-08 | 19 |
표 13: 37℃에서 선택 GLP1R 단일클론 항체 (mAb)의 mGLP1R-MMH 결합에 대한 결합 카이네틱스 매개변수
포획 mAb | mAb 포획 수준(RU) | 100nM mGLP1R-MMH 결합 수준 (RU) | k a (1/Ms) |
k d (1/s) |
KD (M) |
t½ (분) |
mAb36986 | 405 ± 0.8 | 70 | 6.49E+05 | 4.85E-02 | 7.47E-08 | 0.24 |
mAb37639 | 383 ± 0.2 | 97 | 4.35E+05 | 9.59E-03 | 2.21E-08 | 1.2 |
mAb37645 | 296 ± 0 | 42 | 8.36E+04 | 2.49E-03 | 2.98E-08 | 4.6 |
실시예
4
: 인간
GLP1R의
기능적 저해
본 실시예는, 다음 항-GLP1R 길항제 항체를 이용한, hGLP1에 의해 활성화된, HEK293/FSC11/pCDNA3.1+GLP1R+1nM GLP1 세포의 세포-기반 바이오분석에서 인간 GLP1R의 기능적 저해에 관한 것이다: mAb36986, mAb37639 및 mAb37645.
GLP1R은 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 세크레틴 패밀리 (클래스 B)의 구성원이다. 이의 리간드 GLP1이 결합하면, GLP1R은 세포내 사이클릭 AMP (cAMP) 수준을 상승시키는 Gαs G-단백질을 통해 하류 신호전달 캐스케이드를 개시하며, 유전자의 전사 조절로 이어진다 (Donnelly, Br J Pharmacol, 166(1):27-41 (2011)). GLP1R의 항-hGLP1R 항체 저해를 평가하기 위해, 리포터 유전자 [cAMP 반응 인자 (4X)-루시퍼라제-IRES-GFP]를 전장 인간 GLP1R과 함께 안정적으로 발현하도록 형질전환된 HEK293 세포 (인간 배아 신장 293, ATCC)에서 확립하였다. 확립된 세포주를 HEK293/FSC11/pCDNA3.1+GLP1R +1nM GLP (ACL#6822, Regeneron)로 명명하였으며, 본원에서는 HEK293/CRE-luc/GLP1R로 언급한다.
바이오분석에서, HEK293/CRE-luc/GLP1R 세포를 분석 배지 (0.1% 소 태아 혈청 및 1X 페니실린-스트렙토마이신-글루타민 함유 Opti-MEM 배지)에 웰 당 세포 20,000개로 접종하여, 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 다음날, 선택 항-GLP1R 항체 또는 이소형 대조군 항체를 분석 배지에서 300 nM에서 5.08 pM까지 1:3으로 연속 희석하였으며 (검사 분자를 첨가하지 않은 분석 배지용 추가 웰 포함), HEK293/CRE-luc/GLP1R 세포와 함께 30분간 37℃ 및 5% CO2에서 미리 인큐베이션하였다. 이하 Exendin-9로 지칭되는 Exendin-3 (9-39) 아미드 (Tocris, cat. #2081)를 분석 배지에서 1:3으로 500 nM에서 8.47 pM까지 연속 희석하고 (검사 분자를 첨가하지 않은 추가 웰 포함), 세포와 함께 30분간 37℃ 및 5% CO2에서 미리 인큐베이션하였다. 30분 후, 이하 GLP1으로 지칭되는 GLP-1 (7-36) 아미드 (Phoenix Pharmaceuticals, cat# 028-11)를 세포에 분석 배지 중에 40 pM의 일정한 농도로 첨가하였다. 또한, GLP1을 분석 배지에서 1:3으로 100 nM에서 1.69 pM까지 연속 희석하고 (검사 분자를 첨가하지 않은 추가 웰 포함), 항체 또는 Exendin-9 비처리 세포에 리간드 용량 반응을 위해 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 5시간 동안 인큐베이션한 후, ONEGLO™ 루시퍼라제 분석 시스템 시약 (Promega, cat. #E6130)을 첨가하여 루시퍼라제 활성을 평가하였으며, Envision Plate reader (Perkin Elmer)를 사용해 상대적인 발광 단위 (RLU)를 측정하였다. 결과를 PRISM® 7 소프트웨어에서 비-선형 회귀 (4-파라미터 로지스틱)로 분석하여, EC50 및 IC50 값을 구하였다. 저해 %를 아래 식으로 계산하였다:
상기 식에서, "RLUGLP1"은 항체 첨가하지 않은 40pM GLP1 처리 세포의 상대적인 발광 단위 (RLU) 값이다. "RLU저해"는 40pM GLP1 첨가한 최대 항체 또는 Exendin-9 용량 반응 농도에서 측정한 최저 RLU 값이다. "RLUGLP1 비처리 대조군"은 GLP1, Exendin-9 또는 항체 부재하에 측정한 세포의 RLU 값이다.
결과: 항-GLP1R 항체 3종을 40pM GLP1으로 활성화한 HEK293/CRE-luc/GLP1R 세포의 저해에 대해 검사하였다. 표 14에 나타낸 바와 같이, 항-GLP1R 항체 2종 즉 mAb36986 및 mAb37639는 100% 저해하였으며, IC50 값은 각각 1.69 nM 및 6.55 nM이었다. mAb37645는 GLP1R 활성화를 73% 저해하였으며, IC50 값은 1.23 nM이었다. 이소형 대조군 mAb는 저해를 나타내지 않았다. Exendin-9는 100% 저해하였으며, IC50 29.4 nM이었다. GLP1은 세포를 활성화하였으며, EC50 값은 44.6 pM이었다.
표
14: 40
pM
GLP1에
의한
HEK293
/
CRE
-luc/
GLP1R
세포에서 인간
GLP1R
활성화에 대한 항-
GLP1R
항체 저해.
GLP1 EC 50 [M] = 4.46E -11 | ||
항체 또는 펩타이드 | 저해 % | IC50 [M] |
mAb36986 | 100 | 1.69E-09 |
mAb37639 | 100 | 6.55E-09 |
mAb37645 | 73 | 1.23E-09 |
이소형 대조군 mAb | 비-저해 | 비-저해 |
Exendin-9 | 100 | 2.94E-08 |
실시예
5
:
GLP1R
인간화된 마우스에서
Exendin
-4 유발성 저혈당증에 대한 GLP1R 길항제 항체의 효과
본 실시예는 항-GLP1R 길항제 항체: mAb36986, mAb37639 및 mAb37645를 이용한 생체내 실험에 관한 것이다.
GLP1-유발성 저혈당증에서 항-GLP1R 길항제 항체의 글루코스 상승 효과를 확인하기 위해, 마우스 GLP1R (GLP1R 인간화된 마우스로 지칭됨) 대신 인간 GLP1R 발현에 대해 동형접합성인 6월령 수컷 마우스에 선택 항-GLP1R 항체를 1회 투여하고, GLP1 유사체 Exendin-4 (Sigma, cat#E7144)를 다음 67일 동안 주기적으로 챌린지하였다.
실험을 위해, 마우스 35마리를 14마리로 구성된 하나의 군과 7마리로 구성된 군 3개로 무작위 할당하였다. 0일에, 14마리로 구성된 군 (이후에 군 1 및 2로 나눔)에는 mIgG2 이소형 대조군 항체 (이소형 대조군으로 언급됨, 용량 25 mg/kg)을 피하 (s.c.) 투여하고, 다른 3개의 군 (n=7/군)에는 mAb36986 (군 3), mAb37639 (군 4) 또는 mAb37645 (군 5)를 s.c. (용량 25 mg/kg)로 투여하였다. 다음날 (1일), 이소형 대조군이 투여된 동물 14마리를 각각 7마리씩 2개의 군 (군 1 및 군 2)으로 무작위 할당하였다. 1일 0분에, 군 1의 동물에는 식염수를 복막내 (i.p.) 투여하고, 군 2의 동물에는 Exendin-4 (용량 0.01 mg/kg)를 i.p.로 투여하였다. 동일 시점에, 군 3, 4 및 5의 동물에는 Exendin-4 (용량 0.01 mg/kg)를 i.p.로 투여하였다. 동물 전체에서 혈당 수치를 휴대용 혈당계로 식염수 또는 Exendin-4 투여 즉시, 그리고 투여 후 15분, 30분, 60분 및 120분 경과시 측정하였다. 동물들 모두 67일에 실험 종료할 때까지 할당된 군에서 유지되었다. 1일에 수행한 Exendin-4 챌린지는 8일, 22일, 46일 및 67일에 반복하였다. 각 시점에 혈당 수치의 평균 ± SEM을 각 군에서 계산하였으며, 표 15에 나타낸다. 각 시점에 군 1의 혈당 수준에 대한 차이 % 평균 ± SEM을 각 군에서 계산해 표 16에 나타낸다. 군 1에 대해 군 2, 3, 4 및 5를 비교해 2원식 ANOVA 및 본페로니 사후 검정으로 통계학적 분석을 수행하였다.
0일에 이소형 대조군을 그리고 Exendin-4 챌린지 일자에 식염수를 투여한 동물 (군 1)에서는 1일, 8일, 22일, 46일 및 67일에 일관적으로 초기 시점 (즉, 15분, 30분 및 60분)에 혈당 수치의 주사-관련 상승이 관찰되었다. 0일에 이소형 대조군을 그리고 Exendin-4 챌린지 일자에 Exendin-4를 투여한 동물 (군 2)에서는 챌린지를 수행한 각 일자에 Exendin-4 유발성 혈당 수치 감소가 나타났다. 0일에 mAb36986을, 그리고 1일, 8일, 22일, 46일 및 67일에 Exendin-4를 투여한 동물 (군 3)에서는 마지막날 (67일)을 제외한 Exendin-4 챌린지를 수행한 각각의 일자에 군 1에서 측정된 수치와 비슷한 글루코스 수치가 관찰되었다. 데이터는, 1회 고 용량 mAb36986이 마우스에서 46일간 GLP1-유발성 저혈당증을 교정할 수 있음을 보여준다. 군 1 및 군 3은 챌린지 수행한 각각의 일자에 0분 시점에 혈당 수치에 차이가 없었다. 데이터는 mAb36986이 검사 조건에서 마우스에서 고혈당을 유발하지 않음을 입증해준다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 0일에 mAb37639를 그리고 1일, 8일, 22일, 46일 및 67일에 Exendin-4를 투여한 동물 (군 4)에서는 1일 및 8일에만 글루코스 정상화 효과가 관찰되었으며, 이는 mAb37639가 mAb36986과 비교해 작용 기간이 더 짧다는 것을 의미한다. 0일에 mAb37645를 그리고 1일, 8일, 22일, 46일 및 67일에 Exendin-4를 투여한 동물 (군 5)에서는 글루코스 정상화 효과가 관찰되지 않았다. 아울러, mAb36986은 장기간 작용하는 것으로 입증되었으며, 또한 마우스에서 고혈당을 유발하지 않으면서 GLP1-유발성 저혈당을 치료하였다.
표 15: 항체 투여 후 1일, 8일, 22일, 46일 및 67일에
수행된 exendin
-4 챌린지 동안의 혈당 수치 (mg/dL)
군 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||||||
0일 투여 항체 | 이소형 대조군 | 이소형 대조군 | mAb37639 | mAb37645 | mAb36986 | ||||||
1일, 8일, 22일, 46일 및 67일에 투여 | 식염수 | Exendin-4 | Exendin-4 | Exendin-4 | Exendin-4 | ||||||
일 | 분 | 평균 | SEM | 평균 | SEM | 평균 | SEM | 평균 | SEM | 평균 | SEM |
1 | 0 | 192 | 10 | 199 | 7 | 215 | 7 | 216 | 9 | 214 | 12 |
15 | 255 | 17 | 139**** | 7 | 233 | 8 | 195** | 16 | 248 | 16 | |
30 | 254 | 14 | 126**** | 7 | 222 | 11 | 151**** | 11 | 252 | 17 | |
60 | 233 | 17 | 124**** | 9 | 226 | 8 | 140**** | 7 | 225 | 15 | |
120 | 223 | 15 | 152*** | 9 | 212 | 7 | 160** | 11 | 218 | 13 | |
8 | 0 | 212 | 11 | 206 | 7 | 214 | 17 | 204 | 7 | 196 | 13 |
15 | 258 | 17 | 124**** | 8 | 223 | 11 | 182*** | 12 | 238 | 7 | |
30 | 246 | 28 | 114**** | 6 | 216 | 13 | 158**** | 17 | 245 | 10 | |
60 | 242 | 18 | 122**** | 9 | 221 | 11 | 146**** | 14 | 242 | 12 | |
120 | 210 | 19 | 144** | 19 | 215 | 7 | 182 | 9 | 199 | 9 | |
22 | 0 | 210 | 14 | 190 | 9 | 199 | 9 | 192 | 10 | 207 | 3 |
15 | 266 | 19 | 136**** | 13 | 216* | 8 | 149**** | 13 | 251 | 12 | |
30 | 252 | 11 | 117**** | 14 | 199** | 16 | 121**** | 8 | 232 | 4 | |
60 | 239 | 19 | 122**** | 6 | 188* | 12 | 139**** | 15 | 229 | 8 | |
120 | 208 | 8 | 146*** | 6 | 203 | 11 | 167 | 17 | 219 | 8 | |
46 | 0 | 183 | 11 | 173 | 4 | 185 | 9 | 184 | 11 | 180 | 10 |
15 | 245 | 18 | 126**** | 12 | 184** | 15 | 167*** | 18 | 237 | 20 | |
30 | 250 | 19 | 112**** | 4 | 171*** | 8 | 138**** | 10 | 224 | 25 | |
60 | 227 | 12 | 124**** | 9 | 165** | 7 | 144**** | 18 | 222 | 16 | |
120 | 186 | 11 | 147 | 12 | 199 | 12 | 184 | 11 | 206 | 10 | |
67 | 0 | 195 | 15 | 183 | 12 | 196 | 17 | 195 | 16 | 199 | 12 |
15 | 265 | 19 | 136**** | 18 | 165**** | 17 | 153**** | 21 | 210* | 15 | |
30 | 262 | 16 | 123**** | 5 | 146**** | 19 | 144**** | 22 | 144**** | 8 | |
60 | 237 | 8 | 122**** | 8 | 149*** | 11 | 144**** | 24 | 155*** | 7 | |
120 | 226 | 8 | 164* | 8 | 186 | 8 | 168* | 20 | 190 | 12 |
군 1 대비 * P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001.
표 16: 항체 투여 후 1일, 8일, 22일, 46일 및 67일에 수행된
exendin
-4
챌
린지 동안의 군 1 대비 혈당 수치 차이 %
군 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||||||
0일 투여 항체 | 이소형 대조군 | 이소형 대조군 | mAb37639 | mAb37645 | mAb36986 | ||||||
1일, 8일, 22일, 46일 및 67일에 투여 | 식염수 | Exendin-4 | Exendin-4 | Exendin-4 | Exendin-4 | ||||||
일 | 분 | 평균 | SEM | 평균 | SEM | 평균 | SEM | 평균 | SEM | 평균 | SEM |
1 | 0 | 0 | 5 | 4 | 4 | 12 | 4 | 13 | 5 | 11 | 6 |
15 | 0 | 7 | -46**** | 3 | -9 | 3 | -24** | 6 | -3 | 6 | |
30 | 0 | 6 | -50**** | 3 | -13 | 4 | -41**** | 5 | -1 | 7 | |
60 | 0 | 7 | -47**** | 4 | -6 | 5 | -38**** | 5 | -4 | 7 | |
120 | 0 | 7 | -32*** | 4 | -7 | 4 | -26** | 5 | -2 | 6 | |
8 | 0 | 0 | 5 | -3 | 3 | 1 | 8 | -4 | 3 | -8 | 6 |
15 | 0 | 7 | -52**** | 3 | -13 | 4 | -30** | 4 | -8 | 3 | |
30 | 0 | 11 | -53**** | 2 | -12 | 5 | -36*** | 7 | 0 | 4 | |
60 | 0 | 8 | -50**** | 4 | -9 | 4 | -40**** | 6 | 0 | 5 | |
120 | 0 | 9 | -31*** | 9 | 2 | 3 | -13 | 4 | -5 | 4 | |
22 | 0 | 0 | 6 | -9 | 4 | -5 | 4 | -8 | 5 | -1 | 2 |
15 | 0 | 7 | -49**** | 5 | -19* | 3 | -44**** | 5 | -6 | 4 | |
30 | 0 | 5 | -53**** | 6 | -21* | 6 | -52**** | 3 | -8 | 2 | |
60 | 0 | 8 | -49**** | 3 | -21* | 5 | -42**** | 6 | -4 | 3 | |
120 | 0 | 4 | -30*** | 3 | -2 | 5 | -20* | 8 | 5 | 4 | |
46 | 0 | 0 | 6 | -19 | 14 | 1 | 5 | 1 | 6 | -2 | 6 |
15 | 0 | 7 | -56**** | 8 | -25 | 6 | -32** | 7 | -3 | 8 | |
30 | 0 | 8 | -62**** | 7 | -32** | 3 | -45*** | 4 | -10 | 10 | |
60 | 0 | 5 | -53**** | 9 | -27* | 3 | -36** | 8 | -2 | 7 | |
120 | 0 | 6 | -32** | 13 | 7 | 7 | -1 | 6 | 11 | 5 | |
67 | 0 | 0 | 8 | -20 | 14 | 1 | 9 | 0 | 8 | 2 | 6 |
15 | 0 | 7 | -56**** | 9 | -38** | 7 | -42*** | 8 | -21 | 6 | |
30 | 0 | 6 | -60**** | 7 | -44*** | 7 | -45*** | 9 | -45*** | 3 | |
60 | 0 | 3 | -56**** | 8 | -37** | 5 | -39** | 10 | -34** | 3 | |
120 | 0 | 4 | -38** | 11 | -18 | 4 | -26 | 9 | -16 | 5 |
군 1 대비 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001.
실시예 6: GLP1R 인간화된 마우스에서 GLP1-유발성 저혈당증에 대한 GLP1R 길항제 항체의 효과
본 실시예는 GLP1-유발성 저혈당증에 대한 항-GLP1R 길항제 항체 mAb36986의 혈당 상승 효능 및 작용 기간을 확인하기 위해 수행한 실험에 관한 것이다. 마우스 GLP1R (GLP1R 인간화된 마우스로 지칭됨) 대신 인간 GLP1R 발현에 대해 동형접합성인 마우스에 mAb36986를 투여하고, GLP1 유사체 Exendin-4 (Sigma, cat#E7144)를 반복적으로 챌린지 하였다. mAb36986의 효능 및 작용 기간을 본 실시예에서 이하 Exendin-9로 지칭되는 Exendin (9-39) (Bachem, cat#4017799) 펩타이드 GLP1R 길항제와 비교하였다.
2.5월령의 수컷 GLP1R 인간화된 마우스 39마리를 16마리로 구성된 하나의 군, 8마리로 구성된 군 2개, 그리고 7마리로 구성된 하나의 군으로 무작위 할당하였다. 0일에, 16마리로 구성된 군 (군 1 및 군 2)에는 hIgG4 이소형 대조군 항체 (이소형 대조군으로 언급됨, 용량 10 mg/kg)을 피하 (s.c.) 투여하였다. 8마리로 구성된 군 (군 3)에는 Exendin-9 (용량 10 mg/kg)를 s.c.로 투여하고, 8마리로 구성된 다른 군 (군 4)에는 mAb36986 (용량 3 mg/kg)을 s.c.로 투여하였다. 7마리로 구성된 군 (군 5)에는 mAb36986 (용량 10 mg/kg)을 s.c.로 투여하였다. 다음날 (1일), 이소형 대조군이 투여된 동물을 각각 8마리씩 2개의 군 (군 1 및 군 2)으로 무작위 할당하였다. 검사 제품 투여 후 24시간 경과 시점 (= 1일에 0분 시점)에, 군 1의 동물에는 식염수를 복막내 (i.p.) 투여하고, 군 2의 동물에는 Exendin-4 (용량 0.01 mg/kg)를 i.p.로 투여하였다. 동일 시점에, 군 3, 4 및 5의 동물에는 Exendin-4 (용량 0.01 mg/kg)를 i.p.로 투여하였다. 동물 전체에서 혈당 수치를 휴대용 혈당계로 식염수 또는 Exendin-4 투여 즉시, 그리고 투여 후 15분, 30분, 60분 및 120분 경과시 측정하였다. 동물들 모두 80일에 실험 종료할 때까지 할당된 군에서 유지되었다. 군 1, 2, 4 및 5의 동물에는, Exendin-4 챌린지를 3일, 7일, 15일, 21일, 29일, 65일 및 80일에 반복하였다. 군 3의 동물에는 Exendin-9를 3일에 추가 용량으로 투여하고, Exendin-9 투여 후 0.5 및 4.5 시간 경과시 Exendin-4 챌린지를 수행하였다.
각각의 Exendin-4 챌린지에서, 120분 챌린지 동안의 혈당 수치에 대한 곡선하 면적 (AUC)를 각 동물에서 계산하였다. 각 챌린지시 각 동물의 AUC 값을 군 1의 평균 AUC 값에 대해 표준화하였다. 표준화된 AUC의 평균 ± SEM을 각 챌린지에 대해 각각의 군에서 계산하였으며, 표 17 및 도 2에 나타내었다. 각 챌린지에서 군 2에 대해 군 1, 3, 4 또는 5를 비교해 일원식 ANOVA 및 본페로니 사후 검정으로 통계학적 분석을 수행하였다.
0일에 이소형 대조군을 그리고 Exendin-4 챌린지 일자에 식염수를 투여한 동물 (군 1)과 비교해, 0일에 이소형 대조군을 그리고 Exendin-4 챌린지 일자에 Exendin-4를 투여한 동물 (군 2)에서는 챌린지를 수행한 각 일자에 표준화된 글루코스 AUC에서 Exendin-4 유발성 감소가 관찰되었다. Exendin-9 투여 동물 (군 3)에서는, Exendin-9 투여 후 30분에 Exendin-4 챌린지를 수행하였을 경우 Exendin-4 유발성 저혈당증이 교정되었지만, Exendin-9 투여 후 4.5시간 또는 24시간에 챌린지를 수행한 경우에는 그렇지 않았다. mAb36986를 1회 3 mg/kg 용량으로 투여한 동물 (군 4)에서는, mAb36986 투여 후 1일, 3일, 7일, 15일, 21일 및 29일에 Exendin-4 챌린지를 수행하였을 경우 Exendin-4 유발성 저혈당증이 교정되었지만, mAb36986 투여 후 65일 및 80일에 챌린지를 수행한 경우에는 그렇지 않았다. mAb36986를 1회 10 mg/kg 용량으로 투여한 동물 (군 5)에서는, mAb36986 투여 후 1일, 3일, 7일, 15일, 21일 및 29일에 Exendin-4 챌린지를 수행하였을 경우 Exendin-4 유발성 저혈당증이 교정되었지만, mAb36986 투여 후 80일에 챌린지를 수행한 경우에는 그렇지 않았다
데이터는, mAb36986 단일 용량이 마우스에서 1-2개월 동안 GLP1-유발성 저혈당증을 교정할 수 있으며, 작용 기간이 용량-의존적인데 반해, Exendin-9 단일 용량은 GLP1-유발성 저혈당증을 4시간 이하 동안만 교정함을, 입증해준다. 결론적으로, 본 발명의 GLP1R 길항제 항체 mAb36986은 GLP1-유발성 저혈당증을 장기간 용량-의존적인 지속적인 방식으로 교정한다.
표 17:
검사물
투여 후 시간(h) 및 일(d)에 수행된
exendin
-4
챌린지
동안의 표준화된 글루코스 곡선하 면적 (AUC)
군 | 0일 투여 검사물 | Exendin-4 챌린지 0분 시점에 투여한 화합물 | 검사물 투여 후 Exendin-4 챌린지 시점 | Exendin-4 챌린지 동안의 표준화된 글루코스 AUC (군 1에 대한 %1) | |
평균 | SEM | ||||
1 | 이소형 대조군 | 식염수 | 1d (=24h) | 100.0**** | 4.4 |
3d | 100.0**** | 2.6 | |||
7d | 100.0**** | 2.5 | |||
15d | 100.0**** | 3.0 | |||
21d | 100.0**** | 1.2 | |||
29d | 100.0**** | 2.6 | |||
65d | 100.0**** | 4.6 | |||
80d | 100.0**** | 4.9 | |||
2 | 이소형 대조군 | Exendin-4 | 1d (=24h) | 62.7 | 3.7 |
3d | 69.5 | 4.3 | |||
7d | 64.2 | 2.9 | |||
15d | 65.1 | 2.9 | |||
21d | 69.2 | 7.0 | |||
29d | 62.8 | 3.2 | |||
65d | 62.3 | 2.8 | |||
80d | 62.9 | 5.9 | |||
3 | Exendin-9 | Exendin-4 | 0.5h | 101.3**** | 4.4 |
4.5h | 70.1 | 2.3 | |||
24h | 74.1 | 5.8 | |||
4 | mAb36986 (3 mg/kg) | Exendin-4 | 1d (=24h) | 96.5**** | 2.6 |
3d | 108.7**** | 3.7 | |||
7d | 108.6**** | 2.9 | |||
15d | 102.2**** | 4.3 | |||
21d | 93.2*** | 3.1 | |||
29d | 84.0*** | 3.4 | |||
65d | 67.4 | 2.6 | |||
80d | 70.4 | 5.7 | |||
5 | mAb36986 (10 mg/kg) | Exendin-4 | 1d (=24h) | 106.7**** | 5.4 |
3d | 116.6**** | 5.3 | |||
7d | 107.7**** | 1.6 | |||
15d | 107.5**** | 2.9 | |||
21d | 108.7**** | 2.9 | |||
29d | 103.5**** | 4.5 | |||
65d | 95.8**** | 3.8 | |||
80d | 74.2 | 3.1 |
군 2 대비 ***P<0.001, ****P<0.0001.
본 개시내용은 본원에 기술된 구체적인 구현예들에 의해 그 범위가 제한되는 것은 아니다. 실제, 당해 기술 분야의 당업자라면 전술한 설명과 첨부된 도면으로부터 본원에 기술된 내용과 더불어 다양한 변형들이 명확해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
Okamoto, Haruka
Kim, Lee H.
<120> Anti-GLP1R Antagonist Antibodies and Methods of Use Thereof
<130> 179227.02002
<150> 63/023,307
<151> 2020-05-12
<160> 63
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
caggttcagc tggtgcagtc tggaactgag gttaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcatgg cttctggtta cacctttacc acctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaagtat 180
gcacagaggc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgac cacagcctac 240
atggggctga ggggcctgag atctgacgac acggccgtgt atttctgtgc gagagtcacc 300
ttgtcaggaa gatttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc tcca 354
<210> 2
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Met Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Arg Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gly Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Val Thr Leu Ser Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Pro
115
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 4
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly
1 5
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 5
atcagcgctt acaatggtaa caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 6
Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 7
gcgagagtca ccttgtcagg aagatttgac tac 33
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 8
Ala Arg Val Thr Leu Ser Gly Arg Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 9
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 9
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc gactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
cgattcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatccgcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacaa tatgataatc tcccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Arg Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
caggacatta gcgactat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 13
gatgcatcc 9
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 14
Asp Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
caacaatatg ataatctccc gtacact 27
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 1338
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
caggttcagc tggtgcagtc tggaactgag gttaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcatgg cttctggtta cacctttacc acctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaagtat 180
gcacagaggc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgac cacagcctac 240
atggggctga ggggcctgag atctgacgac acggccgtgt atttctgtgc gagagtcacc 300
ttgtcaggaa gatttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc tccagcctcc 360
accaagggcc catcggtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccaccctg cccagcacct gagttcctgg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gtccctctcc 1320
ctgtctctgg gtaaatga 1338
<210> 18
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Met Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Arg Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gly Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Val Thr Leu Ser Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Pro Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 19
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 19
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc gactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
cgattcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatccgcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacaa tatgataatc tcccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645
<210> 20
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Arg Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 21
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc gtggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaagt atcagtggaa gtggtggtag tacagacaac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300
attacgattt ttggagtggt tcttaacggt gcttttgata tctggggcca agggacaatg 360
gtcaccgtct cttca 375
<210> 22
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Asp Asn Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Ile Thr Ile Phe Gly Val Val Leu Asn Gly Ala Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 23
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
ggattcacct ttagcagcta tgcc 24
<210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 25
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
atcagtggaa gtggtggtag taca 24
<210> 26
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 27
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
gcgaaagatc gaattacgat ttttggagtg gttcttaacg gtgcttttga tatc 54
<210> 28
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
Ala Lys Asp Arg Ile Thr Ile Phe Gly Val Val Leu Asn Gly Ala Phe
1 5 10 15
Asp Ile
<210> 29
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 29
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagg aactatttaa attggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatattt ctgtcaacag tatgataatc tattcacttt cggccctggg 300
accaaagtgg atatcaaa 318
<210> 30
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 31
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
caggacatta ggaactat 18
<210> 32
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
1 5
<210> 33
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
caacagtatg ataatctatt cact 24
<210> 34
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Phe Thr
1 5
<210> 35
<211> 1359
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc gtggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaagt atcagtggaa gtggtggtag tacagacaac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300
attacgattt ttggagtggt tcttaacggt gcttttgata tctggggcca agggacaatg 360
gtcaccgtct cttcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 420
aggagcacct ccgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600
ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660
aagagagttg agtccaaata tggtccccca tgcccaccct gcccagcacc tgagttcctg 720
gggggaccat cagtcttcct gttcccccca aaacccaagg acactctcat gatctcccgg 780
acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc 840
aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900
ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc 1020
atctccaaag ccaaagggca gccccgagag ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag 1080
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc 1140
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca ggctcaccgt ggacaagagc 1260
aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320
tacacacaga agtccctctc cctgtctctg ggtaaatga 1359
<210> 36
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Asp Asn Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Ile Thr Ile Phe Gly Val Val Leu Asn Gly Ala Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys
450
<210> 37
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagg aactatttaa attggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatattt ctgtcaacag tatgataatc tattcacttt cggccctggg 300
accaaagtgg atatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgtt ag 642
<210> 38
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 39
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
caagtgcgcc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttacttct ggagctggat ccgccagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggggaa atcaatcatg gtggaaacac caactccaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtggacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgagtg ctgtgatcgc cgcggacacg gctgtatatt actgtgcgag aggccagtat 300
cgcagtggcg gagggtactg gtacttcgat ctctggggcc gtggcaccct ggtcacagtc 360
tcctca 366
<210> 40
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Gln Val Arg Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Gly Gly Asn Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ala Val Ile Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gln Tyr Arg Ser Gly Gly Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 41
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
ggtgggtcct tcagtggtta cttc 24
<210> 42
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Phe
1 5
<210> 43
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
atcaatcatg gtggaaacac c 21
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Ile Asn His Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 45
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
gcgagaggcc agtatcgcag tggcggaggg tactggtact tcgatctc 48
<210> 46
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
Ala Arg Gly Gln Tyr Arg Ser Gly Gly Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 47
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctctctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agtgtccact tagcctggta tcagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgagaca gacttcactc tcaccgtcag cagactggag 240
cctgatgatt ttacaatgta ttactgtcag caatatggta gctcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 48
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Val
20 25 30
His Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Asp Asp Phe Thr Met Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 49
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
cagagtatta gcagtgtcca c 21
<210> 50
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Gln Ser Ile Ser Ser Val His
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
ggtgcatcc 9
<210> 52
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Gly Ala Ser
1
<210> 53
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
cagcaatatg gtagctcacc ttggacg 27
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 55
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
caagtgcgcc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttacttct ggagctggat ccgccagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggggaa atcaatcatg gtggaaacac caactccaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtggacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgagtg ctgtgatcgc cgcggacacg gctgtatatt actgtgcgag aggccagtat 300
cgcagtggcg gagggtactg gtacttcgat ctctggggcc gtggcaccct ggtcacagtc 360
tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg cgccctgctc caggagcacc 420
tccgagagca cagccgccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacg 600
aagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660
gagtccaaat atggtccccc atgcccaccc tgcccagcac ctgagttcct ggggggacca 720
tcagtcttcc tgttcccccc aaaacccaag gacactctca tgatctcccg gacccctgag 780
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccag gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 840
gtggatggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gttcaacagc 900
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 960
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccgtcctcca tcgagaaaac catctccaaa 1020
gccaaagggc agccccgaga gccacaggtg tacaccctgc ccccatccca ggaggagatg 1080
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aggctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260
gaggggaatg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacacag 1320
aagtccctct ccctgtctct gggtaaatga 1350
<210> 56
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Gln Val Arg Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Gly Gly Asn Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ala Val Ile Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gln Tyr Arg Ser Gly Gly Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 57
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctctctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agtgtccact tagcctggta tcagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgagaca gacttcactc tcaccgtcag cagactggag 240
cctgatgatt ttacaatgta ttactgtcag caatatggta gctcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648
<210> 58
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Val
20 25 30
His Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Asp Asp Phe Thr Met Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 59
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human GLP1R-MMH
<400> 59
Arg Pro Gln Gly Ala Thr Val Ser Leu Trp Glu Thr Val Gln Lys Trp
1 5 10 15
Arg Glu Tyr Arg Arg Gln Cys Gln Arg Ser Leu Thr Glu Asp Pro Pro
20 25 30
Pro Ala Thr Asp Leu Phe Cys Asn Arg Thr Phe Asp Glu Tyr Ala Cys
35 40 45
Trp Pro Asp Gly Glu Pro Gly Ser Phe Val Asn Val Ser Cys Pro Trp
50 55 60
Tyr Leu Pro Trp Ala Ser Ser Val Pro Gln Gly His Val Tyr Arg Phe
65 70 75 80
Cys Thr Ala Glu Gly Leu Trp Leu Gln Lys Asp Asn Ser Ser Leu Pro
85 90 95
Trp Arg Asp Leu Ser Glu Cys Glu Glu Ser Lys Arg Gly Glu Arg Ser
100 105 110
Ser Pro Glu Glu Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Gly
115 120 125
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu His His His His His His
130 135 140
<210> 60
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Monkey GLP1R-MMH
<400> 60
Arg Pro Gln Gly Ala Thr Val Ser Leu Trp Glu Thr Val Gln Lys Trp
1 5 10 15
Arg Glu Tyr Arg Arg Gln Cys Gln Arg Ser Leu Thr Glu Asp Pro Pro
20 25 30
Pro Ala Thr Asp Leu Phe Cys Asn Arg Thr Phe Asp Glu Tyr Ala Cys
35 40 45
Trp Pro Asp Gly Glu Pro Gly Ser Phe Val Asn Val Ser Cys Pro Trp
50 55 60
Tyr Leu Pro Trp Ala Ser Ser Val Pro Gln Gly His Val Tyr Arg Phe
65 70 75 80
Cys Thr Ala Glu Gly Leu Trp Leu Gln Lys Asp Asn Ser Ser Leu Pro
85 90 95
Trp Arg Asp Leu Ser Glu Cys Glu Glu Ser Lys Arg Gly Glu Arg Asn
100 105 110
Ser Pro Glu Glu Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Gly
115 120 125
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu His His His His His His
130 135 140
<210> 61
<211> 152
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse GLP1R-MMH
<400> 61
Gly Pro Arg Pro Gln Gly Thr Thr Val Ser Leu Ser Glu Thr Val Gln
1 5 10 15
Lys Trp Arg Glu Tyr Arg Arg Gln Cys Gln Arg Phe Leu Thr Glu Ala
20 25 30
Pro Leu Leu Ala Thr Gly Leu Phe Cys Asn Arg Thr Phe Asp Asp Tyr
35 40 45
Ala Cys Trp Pro Asp Gly Pro Pro Gly Ser Phe Val Asn Val Ser Cys
50 55 60
Pro Trp Tyr Leu Pro Trp Ala Ser Ser Val Leu Gln Gly His Val Tyr
65 70 75 80
Arg Phe Cys Thr Ala Glu Gly Leu Trp Leu His Lys Asp Asn Ser Ser
85 90 95
Leu Pro Trp Arg Asp Leu Ser Glu Cys Glu Glu Ser Lys Arg Gly Glu
100 105 110
Arg Asn Phe Pro Glu Glu Gln Leu Leu Ser Leu Tyr Glu Gln Lys Leu
115 120 125
Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu
130 135 140
Asp Leu His His His His His His
145 150
<210> 62
<211> 189
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hdesA-GLP1_GLP1R-MMH
<400> 62
His Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Pro Gln
35 40 45
Gly Ala Thr Val Ser Leu Trp Glu Thr Val Gln Lys Trp Arg Glu Tyr
50 55 60
Arg Arg Gln Cys Gln Arg Ser Leu Thr Glu Asp Pro Pro Pro Ala Thr
65 70 75 80
Asp Leu Phe Cys Asn Arg Thr Phe Asp Glu Tyr Ala Cys Trp Pro Asp
85 90 95
Gly Glu Pro Gly Ser Phe Val Asn Val Ser Cys Pro Trp Tyr Leu Pro
100 105 110
Trp Ala Ser Ser Val Pro Gln Gly His Val Tyr Arg Phe Cys Thr Ala
115 120 125
Glu Gly Leu Trp Leu Gln Lys Asp Asn Ser Ser Leu Pro Trp Arg Asp
130 135 140
Leu Ser Glu Cys Glu Glu Ser Lys Arg Gly Glu Arg Ser Ser Pro Glu
145 150 155 160
Glu Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Gly Glu Gln Lys
165 170 175
Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu His His His His His His
180 185
<210> 63
<211> 349
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Arg Pro Gln Gly Ala Thr Val Ser Leu Trp Glu Thr Val Gln Lys Trp
1 5 10 15
Arg Glu Tyr Arg Arg Gln Cys Gln Arg Ser Leu Thr Glu Asp Pro Pro
20 25 30
Pro Ala Thr Asp Leu Phe Cys Asn Arg Thr Phe Asp Glu Tyr Ala Cys
35 40 45
Trp Pro Asp Gly Glu Pro Gly Ser Phe Val Asn Val Ser Cys Pro Trp
50 55 60
Tyr Leu Pro Trp Ala Ser Ser Val Pro Gln Gly His Val Tyr Arg Phe
65 70 75 80
Cys Thr Ala Glu Gly Leu Trp Leu Gln Lys Asp Asn Ser Ser Leu Pro
85 90 95
Trp Arg Asp Leu Ser Glu Cys Glu Glu Ser Lys Arg Gly Glu Arg Ser
100 105 110
Ser Pro Glu Glu Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro
115 120 125
Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile
130 135 140
Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile
145 150 155 160
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln
165 170 175
Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
180 185 190
Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu
195 200 205
Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys
210 215 220
Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys
225 230 235 240
Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro
245 250 255
Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr
260 265 270
Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys
275 280 285
Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
290 295 300
Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val
305 310 315 320
Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn
325 330 335
His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
340 345
Claims (35)
- 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체 (GLP1R) 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 GLP1R 활성을 약화시키고 혈당 수치를 상승시키는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서, 상기 항체가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 가진, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
(a) 완전 인간 단일클론 항체임;
(b) 표면 플라스몬 공명 (SPR) 분석으로 측정시, 해리 상수 (KD) 6 nM 미만으로 25℃에서 인간 GLP1R에 결합함;
(c) SPR 분석으로 측정시, KD 20 nM 미만으로 37℃에서 인간 GLP1R에 결합함;
(d) SPR 분석으로 측정시, KD 20 nM 미만으로 25℃에서 단량체성 시노몰구스 GLP1R에 결합함;
(e) SPR 분석으로 측정시, KD 60 nM 미만으로 37℃에서 단량체성 시노몰구스 GLP1R에 결합함;
(f) SPR 분석으로 측정시, KD 22 nM 미만으로 25℃에서 단량체성 마우스 GLP1R에 결합함;
(g) SPR 분석으로 측정시, KD 75 nM 미만으로 37℃에서 단량체성 마우스 GLP1R에 결합함;
(h) 37℃에서 시험관내 수용체/리간드 결합 분석으로 측정시, IC50 값 약 10 nM 미만으로 GLP1과 GLP1R의 상호작용을 차단함;
(i) 고혈당을 유발하지 않으면서 GLP1-유도성 저혈당증을 감소시킴; 및
(j) 혈당을 정상 수치로 상승시키고, 고혈당을 유발하지 않으면서 최대 2개월 동안 상승된 수준을 유지함. - 제1항에 있어서, 상기 항체가 완전 인간 단일클론 항체인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IgG1 또는 IgG4 이소형을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중쇄 가변부 (HCVR)에 함유된 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 3종 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 경쇄 가변부 (LCVR)에 함유된 경쇄 CDR 3종 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고,
상기 HCVR은
(i) 서열번호 2, 22 또는 40의 아미노산 서열;
(ii) 서열번호 2, 22 또는 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 가진 아미노산 서열;
(iii) 서열번호 2, 22 또는 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 가진 아미노산 서열; 또는
(iv) 아미노산 치환 12개 이하를 가진 서열번호 2, 22 또는 40의 아미노산 서열을 포함하고, 및
상기 LCVR은
(i) 서열번호 10, 30 또는 48의 아미노산 서열;
(ii) 서열번호 10, 30 또는 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 가진 아미노산 서열;
(iii) 서열번호 10, 30 또는 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 가진 아미노산 서열; 또는
(iv) 아미노산 치환 12개 이하를 가진 서열번호 10, 30 또는 48의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서, 서열번호 2/10, 22/30 및 40/48로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제5항에 있어서,
(a) HCDR1이 서열번호 4, 24 또는 42의 아미노산 서열을 포함하고;
(b) HCDR2가 서열번호 6, 26 또는 44의 아미노산 서열을 포함하고;
(c) HCDR3가 서열번호 8, 28 또는 46의 아미노산 서열을 포함하고;
(d) LCDR1이 서열번호 12, 32 또는 50의 아미노산 서열을 포함하고;
(e) LCDR2가 서열번호 14 또는 52의 아미노산 서열을 포함하고;
(f) LCDR3가 서열번호 16, 34 또는 54의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제7항에 있어서, 서열번호 4/6/8/12/14/16, 24/26/28/32/14/34 또는 42/44/46/50/52/54의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하고, 상기 HC가 서열번호 18, 36 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, HC 및 LC를 포함하고, 상기 LC가 20, 38 및 58로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, HC 및 LC를 포함하고, 상기 HC가 서열번호 18, 36 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC가 20, 38 및 58로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 18/20, 36/38 또는 56/58의 아미노산 서열을 포함하는 HC/LC를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 GLP1R에의 결합에 대해 경쟁하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 GLP1R에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체의 HCVR 및/또는 LCVR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드 분자.
- 제16항의 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 단리된 벡터.
- 제17항의 벡터를 발현하는 단리된 숙주 세포.
- 제18항에 있어서, 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체의 HCVR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 벡터와 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체의 LCVR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 벡터를 발현하는, 단리된 숙주 세포.
- 제18항 또는 제19항의 숙주 세포를 항체 또는 단편의 생산을 허용하는 조건에서 배양한 다음 생산된 항체 또는 단편을 회수하는 것을 포함하는, 항-GLP1R 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 방법.
- 제20항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 제형화하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 포함하는 약학적 조성물을 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, GLP1R-관련 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 적응증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 GLP1R-관련 질환 또는 장애가 저혈당증인, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 저혈당증이 비만대사 수술 후 저혈당증인, 방법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 상복부 수술 후 개체에 투여되는, 방법.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 필요한 개체에 예방학적으로 또는 치료학적으로 투여되는, 방법.
- 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 피하, 정맥내, 진피내, 복막내 또는 근육내 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항-GLP1R 길항제 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는 혈당 수치를 높이는 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 개체가 GLP1R-관련 질환 또는 장애를 가진, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 GLP1R-관련 질환 또는 장애가 저혈당증인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 저혈당증이 비만대사 수술 후 저혈당증인, 방법.
- 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상복부 수술 후 개체에 투여되는, 방법.
- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 필요한 개체에 예방학적으로 또는 치료학적으로 투여되는, 방법.
- 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 피하, 정맥내, 진피내, 복막내 또는 근육내 투여되는, 방법.
- 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 혈당 수치가 정상 수치로 상승하는, 방법.
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