KR20220146236A - 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물은 세포독성 없이, 당원병 제Ib형에서의 단핵구 생장조절 및 대식세포로의 분화을 유도하여, 지속적인 박테리아 감염등의 면역결핍증에 대한 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
우리 몸의 세포는 기능을 수행하기 위해 포도당을 주 에너지원으로 사용한다. 포도당은 음식을 통해 쉽게 얻을 수 있기에 필요 이상으로 섭취하게 되면 포도당은 글리코겐의 형태로 체내에 저장이 된다. 저장된 글리코겐은 필요시 다시 포도당으로 분해되어 에너지원으로 사용된다. 그러나 일부 사람들은 태어나면서부터 특정 유전자에 돌연변이가 발생하여 글리코겐을 합성하거나 분해할 수 없게 된다.
당원병 제Ib형은 SLC37A4 유전자의 돌연변이에 의해 간, 신장, 소장의 글리코겐을 분해할 수 없는 희귀성 유전질환이다. SLC37A4 유전자에 의해 발현되는 glucose-6-phosphate transporter(G6PT) 단백질은 세포의 소포체막에 존재한다. 글리코겐 분해 과정의 마지막 단계에서 G6P는 G6PT를 통해 세포질에서 소포체로 이동하고 간 또는 신장에서는 glucose-6-phosphatase-α에 의해, 포도당을 스스로 만들어 낼 수 없는 세포에서는 glucose-6-phosphatase-β에 의해 포도당으로 분해되어 혈당을 유지하거나 세포의 생장과 기능을 유지하는데 각각 이용된다. 그러나 SLC37A4 유전자의 돌연변이로 인해 G6PT가 발현되지 않으면 G6P가 소포체막으로 들어가지 못해 포도당으로 전환하지 못하고 글리코겐이 간과 신장에 축적되거나 세포의 생장 및 기능에 문제가 생긴다. 결과적으로 당원병 제Ib형은 간 또는 신장에 글리코겐 축적으로 인한 간비대와 신장비대, 저혈당 경련, 젖산혈증, 고요산혈증, 고지혈증 등이 나타나게 되며, 호중구 감소증, 호중구 기능저하, 단핵구 기능저하로 인한 면역결핍을 유발하여 박테리아 감염에 취약하게 된다.
현재 당원병 제Ib형의 호중구 세포에 대한 연구가 가장 활발하게 진행되고 있으며, 호중구와 유사한 기능을 하는 단핵구 세포에 대한 연구도 보고되고 있다. 단핵구 세포는 감염부위에서 대식세포로 분화되며 호중구와 함께 병원균을 포식하는 중요한 기능을 한다. 또한, 대식세포는 항원 제시 기능을 통해 T세포 등을 활성화시키고, 염증반응이 끝나고 난 후, 조직 재생과 같은 역할을 하기 때문에 단핵구로부터 대식세포로의 분화가 적절하게 이루어지는 것은 중요하다.
당원병 제Ib형 환자의 면역결핍에 대한 치료는 호중구 수치를 정상화시키기 위해 granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)를 투여하는 것이다. 그러나 호중구의 기능 개선에는 영향을 미치지 않으며 장기간 투여시 급성 골수성 백혈병을 야기한다고 보고된다. 아울러, 현재까지 호중구 또는 단핵구의 기능을 개선시키는 치료제는 보고된 바 없다.
한편, 달맞이꽃(Oenothera odorata)은 바늘꽃과에 속하는 한해살이풀로서, 오래전 우리나라에 들어와 자생하는 귀화식물이다. 우리나라 각지의 길가나 빈터 등 전국에서 쉽게 볼 수 있는 달맞이꽃은 긴잎달맞이꽃, 금달맞이꽃, 큰달맞이꽃, 애기달맞이꽃 등 다양한 종이 자라고 있으며, 높이가 50 센티미터에서 1미터 이하로 자란다. 또한, 달맞이꽃의 종류는 145가지 정도로 다양하지만, 성분과 효능은 모두 비슷한 것으로 알려져 있고, 이들에게는 공통적으로 플라보노이드와 점액질 및 탄닌 그리고 식물스테롤이 풍부한 것으로 알려져 있다.
한편, 달맞이꽃을 이용한 선행연구로, 달맞이꽃 종자유는 피 순환을 원활하게 하여 심장병 예방 및 류마티스성 관절염, 생리통, 당뇨병 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 동물실험에서 달맞이꽃 종자유를 피하주사하였더니 혈중 콜레스테롤이나 중성지방이 낮아지고 고밀도단백은 증가하며 지방세포가 작아지면서 체내 지방의 축적이 감소된다는 보고되어 있으나, 당원병에 대한 효과에 대해서는 전혀 알려진 바 없다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 없는 천연물 유래 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 달맞이꽃 추출물의 분획물이 G6PT 결여로 인해 나타나는 비정상적으로 증가하는 단핵구 세포의 생장과 저하된 대식세포로의 분화를 정상화시키고, 특히, 단핵구의 세포사멸을 유도하지 않아 세포독성이 없으므로, 희귀성 난치질환인 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 조성물로 사용될 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
본 발명의 달맞이꽃 추출물의 분획물은 세포독성 없이, 당원병 제Ib형에서의 단핵구 생장조절 및 대식세포로의 분화를 유도하여, 지속적인 박테리아 감염 등의 면역결핍증에 대한 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 달맞이꽃 추출물의 물 분획물의 단핵구세포와 G6PT가 낙아웃(knockout)된 단핵구세포에 대한 세포독성을 조사한 결과로서, 사람의 말초혈액에서 얻은 단핵구 세포주인 THP-1(+/+)과 이를 CRISPR-Cas9으로 G6PT 낙아웃한 THP-1(G6PT가 결핍된 THP-1)(-/-)에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물(Odorata)을 각각 10 ug/ml, 25 ug/ml, 50 ug/ml, 100 ug/ml, 200 ug/ml 농도로 24, 48, 72, 96시간 처리한 후 유세포분석기를 통해 세포사멸을 측정한 도이다.
도 2는 THP-1 대조군과 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물(Odorata)을 각각 10 ug/ml, 25 ug/ml, 50 ug/ml, 100 ug/ml, 200 ug/ml 농도로 24, 48, 72, 96시간 동안 처리하여 세포 성장의 변화를 정량적으로 측정한 도이다.
도 3은 THP-1 대조군(WT)과 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군(G6PT-/-)에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물(O.Odorata) 50 ug/ml 농도로 72시간 동안 전처리하고 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate) 100 nM을 후처리한 후, 세포 분화를 현미경 상에서 관찰한 도이다.
도 4는 THP-1 대조군(+/+)과 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군(-/-)에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물(O.Odorata) 50 ug/ml 농도로 72시간 동안 전처리하고 PMA 100 nM을 후처리한 후 유세포분석기를 통해 FSC(forward scatter)와 SSC(side scatter), 그리고 CD86의 형광을 측정한 도이다.
도 5는 THP-1 대조군(+/+)과 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군(-/-)에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물 50 ug/ml 농도로 72시간 동안 전처리하고 PMA 100 nM을 후처리한 후 실시간 중합효소연쇄반응을 통해 염증성 사이토카인(inflammatory cytokine)의 mRNA의 발현량을 측정한 도이다.
도 2는 THP-1 대조군과 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물(Odorata)을 각각 10 ug/ml, 25 ug/ml, 50 ug/ml, 100 ug/ml, 200 ug/ml 농도로 24, 48, 72, 96시간 동안 처리하여 세포 성장의 변화를 정량적으로 측정한 도이다.
도 3은 THP-1 대조군(WT)과 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군(G6PT-/-)에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물(O.Odorata) 50 ug/ml 농도로 72시간 동안 전처리하고 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate) 100 nM을 후처리한 후, 세포 분화를 현미경 상에서 관찰한 도이다.
도 4는 THP-1 대조군(+/+)과 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군(-/-)에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물(O.Odorata) 50 ug/ml 농도로 72시간 동안 전처리하고 PMA 100 nM을 후처리한 후 유세포분석기를 통해 FSC(forward scatter)와 SSC(side scatter), 그리고 CD86의 형광을 측정한 도이다.
도 5는 THP-1 대조군(+/+)과 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군(-/-)에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물 50 ug/ml 농도로 72시간 동안 전처리하고 PMA 100 nM을 후처리한 후 실시간 중합효소연쇄반응을 통해 염증성 사이토카인(inflammatory cytokine)의 mRNA의 발현량을 측정한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 달맞이꽃에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계;
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압 농축한 후 건조하여 달맞이꽃의 추출물을 제조하는 단계; 및
4) 단계 3)의 달맞이꽃 추출물을 추가적으로 유기용매로 추출하여 달맞이꽃 분획물을 제조하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 달맞이꽃는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 달맞이꽃은 꽃, 잎, 가지, 뿌리, 열매, 껍질, 전초 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 이용할 수 있으나, 전초인 것이 보다 바람직하다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 1)의 추출용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C2 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 바람직하다. 추출방법으로는 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류 추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 건조된 달맞이꽃 분량에 1 내지 10배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하고, 2 내지 3배 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 추출온도는 20℃ 내지 100℃인 것이 바람직하고, 20℃ 내지 40℃인 것이 더욱 바람직하고, 실온인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 10 내지 48시간인 것이 바람직하며, 15 내지 30시간인 것이 더욱 바람직하고, 24시간인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 아울러, 추출 횟수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 3 내지 4회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하고, 3회인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 4)의 유기용매는 n-헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, n-부탄올 또는 물인 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 상기 분획물은 달맞이꽃 추출물을 물에 현탁시킨 후 n-헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, n-부탄올 및 물로 순차적으로 계통 분획하여 수득한 n-헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸아세테이트 분획물, n-부탄올 분획물 또는 물 분획물 중 어느 하나인 것이 바람직하며, 물 분획물임이 더욱 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 상기 분획물은 상기 달맞이꽃 추출물로부터 분획 과정을 1 내지 5회, 바람직하게는 3회 반복하여 수득할 수 있고, 분획 후 감압 농축하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증은 간비대증, 신장비대증, 저혈당, 젖산혈증, 고요산혈증, 고지혈증, 호중구 감소증 및 호중구와 단핵구 기능저하로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 본 발명의 달맞이꽃 추출물의 물 분획물의 세포독성을 확인하기 위하여, 단핵구 세포주인 THP-1 세포 및, G6PT가 결핍된 THP-1 세포주에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 처리한 결과, 본 발명의 달맞이꽃 추출물의 물 분획물은 높은 농도에서도 세포 독성이 나타나지 않았음을 확인하였다(도 1 참조).
또한, 본 발명자들은 달맞이꽃 추출물의 물 분획물처리에 의한 단핵구 세포 성장 변화를 확인하기 위하여, THP-1 세포 및, G6PT가 결핍된 THP-1 세포주에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 농도별로 처리한 결과, 대조군 세포와 비교하여 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군 세포의 세포 성장 변화는 달맞이꽃 추출물의 물 분획물의 농도가 높을수록 세포 성장이 저해되는 것을 확인하였다(도 2 참조).
또한, 본 발명자들은 달맞이꽃 추출물의 물 분획물처리에 의한 단핵구의 대식세포로의 분화능 확인하기 위하여, THP-1 세포 및, G6PT가 결핍된 THP-1 세포주에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물 및 대식세포로의 분화를 위해 PMA를 처리한 결과, 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 전처리하고 분화를 유도한 G6PT가 결핍된 THP-1에서는 대조군 세포와 비슷하게 대식세포로의 분화가 유도되는 것을 확인하였다(도 3 및 도 4참조).
아울러, 본 발명자들은 달맞이꽃 추출물의 물 분획물처리에 의해 분화된 세포의 사이토카인 발현량을 확인한 결과, 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 전처리하고 분화를 유도한 G6PT가 결핍된 THP-1 세포에서 대식세포 특성인 염증성 사이토카인(IL-1β, IL-8)의 발현량이 증가하는 것을 확인하였다(도 5 참조).
따라서, 본 발명의 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물은 세포독성 없이, 당원병 제Ib에서의 단핵구의 생장조절 및 대식세포로의 분화촉진을 유도하여 지속적인 박테리아 감염 등의 면역결핍증에 대한 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 성인의 경우, 1일 1회 내지 수회 투여 시, 0.01 내지 500 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있으며, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로 0.1 내지 100 mg/kg, 보다 더 구체적으로 0.1 내지 20 mg/kg, 보다 더 구체적으로 1 내지 10 mg/kg의 용량으로 일일 1 내지 3회 투여될 수 있고 제형화 된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 일정시간 간격으로 수회 투여될 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 각종 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스 또는 양모지 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
약학적으로 허용 가능한 담체 및 비히클을 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로즈(Sucrose)또는 락토오스(Lactose), 탄산칼슘, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 피복정, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 즙, 멸균된 수용액, 비수성용제, 주사제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 투여 목적, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
아울러, 본 발명은 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
본 발명의 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 추출물 또는 이의 분획물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 달맞이꽃 추출물은 열수 및 에탄올을 이용하여 추출하는 것이 바람직하며, 상기 에탄올의 농도는 50% 내지 70%인 것이 바람직하다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물 100 ㎖당 일반적으로 약0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 달맞이꽃(
Oenothera odorata
) 추출물 및 이의 분획물의 제조
긴잎달맞이꽃의 전초에서 메틸알코올 99.9%(HPLC grade)를 추출용매로 사용하여 섭씨 45도에서 30분 초음파처리(sonication)와 2시간 정지를 10회 반복하여 획득한 달맞이꽃 추출물을 한국식물추출물은행에서 분양받아 본 실험의 시료로 사용하였다.
또한, 한국식물추출물은행에 의뢰하여 상기 달맞이꽃 추출물을 헥산(Hexane), 클로로포름(Chloroform), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 부탄올Butyl alcohol), 증류수(Distilled water)의 5가지 용매로 추출하여 분획물을 수득하고 이중, 물 분획물을 본 실험의 시료로 사용하였다.
<실시예 2> 달맞이꽃 추출물의 물 분획물의 세포독성 확인
사람의 말초혈액에서 얻은 단핵구 세포주인 THP-1 세포는 RPMI1640 배지에 10% FBS(fetal bovine serum)과 1% Pen/Strep(penicillin/streptomycin)을 섞어 37℃, 5% CO2의 조건에서 배양하였다.
서울대학교 박태섭 교수님 연구팀을 통해 G6PT가 결핍된 THP-1(CRISPR-Cas9으로 G6PT 낙아웃한 THP-1) 세포주를 확보하고 이를 THP-1 대조군 세포와 동일한 조건에서 배양하였다. 도 1에서처럼 배양한 THP-1 대조군 세포와 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군 세포에 상기 <실시예 1>에서 제조한 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 각각 10 ug/ml, 25 ug/ml, 50 ug/ml, 100 ug/ml, 200 ug/ml의 농도별로 처리하고 48시간 배양하였다. 48시간에 배지를 교환하고 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 농도별로 다시 처리하여 96시간까지 배양하였다. 24, 48, 72, 96시간마다 세포를 얻어 아넥신 V(Annexin V) 와 프로피디움 아이오다이드(Propidium Iodide; PI)로 염색하고 유세포 분석기를 통해 세포사멸을 관찰하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 처리한 대조군과 실험군 세포는 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 처리하지 않은 대조군과 실험군 세포와 비교했을 때 유의미한 세포사멸이 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명의 달맞이꽃 추출물의 물 분획물은 높은 농도에서도 세포 독성이 나타나지 않았음을 확인하였다(도 1).
<실시예 3> 달맞이꽃 추출물의 물 분획물처리에 의한 세포 성장 변화 확인
THP-1 대조군 세포와 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군 세포는 RPMI1640 배지에 10% FBS과 1% Pen/Strep을 섞어 37℃, 5% CO2의 조건에서 배양하였다.
도 2에서처럼 배양한 THP-1 대조군 세포와 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군 세포에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 각각 10 ug/ml, 25 ug/ml, 50 ug/ml, 100 ug/ml, 200 ug/ml의 농도별로 처리하고 48시간 배양하였다. 48시간에 배지를 교환하고 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 농도별로 다시 처리하여 96시간까지 배양하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 24, 48, 72, 96시간마다 세포수를 측정한 결과, THP-1 대조군 세포의 세포 성장 변화는 큰 차이를 보이지 않는 반면에 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군 세포의 세포 성장 변화는 달맞이꽃 추출물의 물 분획물의 농도가 높을수록 세포 성장이 저해되는 것을 확인하였다(도 2).
<실시예 4> 달맞이꽃 추출물의 물 분획물처리에 의한 세포분화능 확인
THP-1 대조군 세포와 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군 세포는 RPMI1640 배지에 10% FBS과 1% Pen/Strep을 섞어 37℃, 5% CO2의 조건에서 배양하였다.
도 3에서처럼 THP-1 대조군 세포와 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군 세포에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 50 ug/ml의 농도로 처리하고 48시간 배양하였다. 48시간에 배지를 교환하고 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 50 ug/ml의 농도로 다시 처리하여 72시간까지 배양하였다. 72시간 후 달맞이꽃 추출물의 물 분획물이 없는 배지로 교환하고 대식세포로의 분화를 위해 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate) 100 nM을 처리하고 120시간까지 배양하였다. 120시간에 PMA가 없는 배지로 교환하고 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 농도별로 다시 처리하여 144시간까지 배양하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, PMA만 처리한 대조군 THP-1 단핵구 세포는 플라스크 바닥에 붙는 부착능력과 시간이 지남에 따라 핵과 세포질의 비율이 감소하는 분화된 대식세포의 특징이 관찰되었으나, G6PT가 결핍된 THP-1은 부착능력을 보이는 세포가 거의 없음을 확인할 수 있었다. 한편, 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 전처리하고 분화를 유도한 G6PT가 결핍된 THP-1에서는 대조군 세포와 비슷하게 부착능력이 나타나는 것을 확인하였다(도 3).
또한, 도 4에서처럼 THP-1 대조군 세포와 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군 세포에 도 3과 동일하게 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 전처리하고 PMA로 후처리하여 배양하였다. 대식세포로 분화되어 플라스크 바닥에 붙은 세포를 1 ml PBS(Phosphate-Buffered Saline) 버퍼로 3번 세척하고 0.25% 트립신(trypsin)을 이용해 세포를 얻어 대식세포 마커인 CD86으로 염색하고 유세포분석기를 통해 형광을 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 도 3과 동일하게 달맞이꽃 추출물 물 분획물을 전처리하고 분화를 유도한 G6PT가 결핍된 THP-1 세포에서 대식세포로의 분화능력과 세포 내 과립의 수가 증가하는 것을 확인하였다(도 4).
<실시예 5> 달맞이꽃 추출물의 물 분획물처리에 의해 분화된 세포의 사이토카인 발현량 확인
THP-1 대조군 세포와 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군 세포는 RPMI1640 배지에 10% FBS과 1% Pen/Strep을 섞어 37℃, 5% CO2의 조건에서 배양하였다. 도 3에서 처럼 THP-1 대조군 세포와 G6PT가 결핍된 THP-1 실험군 세포에 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 50 ug/ml의 농도로 처리하고 48시간 배양하였다. 48시간에 배지를 교환하고 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 50 ug/ml의 농도로 다시 처리하여 72시간까지 배양하였다. 72시간 후 달맞이꽃 추출물의 물 분획물이 없는 배지로 교환하고 대식세포로의 분화를 위해 PMA 100 nM을 처리하고 120시간까지 배양하였다. 120시간에 PMA가 없는 배지로 교환하고 달맞이꽃 추출물의 물 분획물을 농도별로 다시 처리하여 144시간까지 배양하였다. 대식세포로 분화되어 플라스크 바닥에 붙은 세포를 1 ml PBS 버퍼로 3번 세척하고 트리졸(TRIzol)을 이용해 세포 내 RNA를 추출하였다. 그런 다음, 실시간 중합효소연쇄반응을 통해 염증성 사이토카인(inflammtory cytokine)의 mRNA이 발현량을 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 달맞이꽃 추출물 물 분획물을 전처리하고 분화를 유도한 G6PT가 결핍된 THP-1 세포에서 대식세포 특성인 염증성 사이토카인(IL-1β, IL-8)의 발현량이 증가하는 것을 확인하였다(도 5).
Claims (8)
- 달맞이꽃(Oenothera odorata) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형(Glycogen storage disease type Ib) 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 달맞이꽃의 꽃, 잎, 가지, 뿌리, 열매, 껍질, 전초 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 추출물인 것을 특징으로 하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출하는 것을 특징으로 하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 분획물은 달맞이꽃 추출물로부터 헥산(hexane), 클로로포름(Chloroform), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 부탄올(butanol) 또는 물로 순차적으로 분획하여 얻은 헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸 아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 물 분획물인 것을 특징으로 하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증은 간비대증, 신장비대증, 저혈당, 젖산혈증, 고요산혈증, 고지혈증, 호중구 감소증, 호중구 기능저하 및 단핵구 기능저하로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 달맞이꽃 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 개선용 건강식품용 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증은 간비대증, 신장비대증, 저혈당, 젖산혈증, 고요산혈증, 고지혈증, 호중구 감소증, 호중구 기능저하 및 단핵구 기능저하로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 당원병 제Ib형 또는 당원병 제Ib형의 면역결핍증 예방 및 개선용 건강식품용 조성물.
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| "선천성 대사질환모델을 활용한 호중구의 기능, 분화 및 골수성 백혈병 발병 기전에 대한 연구" 이공학개인기초연구지원사업 최종보고서, 주관연구기관:고려대학교 (2019.11)* * |
| The Journal of Internal Korean Medicine, 1998, 19(2), 139-158* * |
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| WO2024096319A1 (ko) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | 주식회사 엘지화학 | 메탄 개질용 촉매 및 이의 제조방법 |
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| Date | Code | Title | Description |
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |