KR20220026083A - 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린의 불가변 부위로 구성된 융합 단백질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린의 불변 부위로 구성된 융합 단백질에 관한 것이다. 구체적으로 수용체-결합 도메인(Receptor-Binding Domain); 및 면역 글로불린 G1(Immunoglobulin G1)의 불가변부위가 융합된 것으로서, 코로나바이러스에 특이적인 결합을 하되, 항체 또는 이의 결합 단편인 융합 단백질을 일 실시예로 할 수 있다. 본 발명은 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린 G1의 융합 단백질로서, 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인에 집중된 종래 기술 대비 면역 글로불린 G1과 융합케 함으로써, 보다 향상된 진단, 치료 및/또는 예방제로서의 활용을 기대해볼 수 있다.
Description
본 발명은 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린의 불변 부위로 구성된 융합 단백질에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 코로나 19 바이러스가 숙주인 인간세포의 Angiotensin Converting Enzyme (ACE2)에 결합하는 부분인 RBD(Receptor Binding Domain)와 항체의 불가변 영역(Constant Region)의 단백질을 융합한 것이다. 이 융합단백질은, 인체에 RBD에 대한 항체를 생성시켜 코로나 19 예방을 위한 백신 제조와 코로나 바이러스가 결합하는 숙주의 ACE2를 미리 선점함으로 감염 환자의 치료를 증진시킴과 동시에, 코로나 바이러스 감염을 확인하기 위한 진단 키트 개발을 위한 것이다.
코로나바이러스감염증-19(COVID-19)는 2019년 12월 중국 우한에서 처음 발생한 이후 중국 전역과 전 세계로 확산된, 새로운 유형의 코로나바이러스(SARS-CoV-2)에 의한 호흡기 감염질환이다. 코로나바이러스감염증-19는 감염자의 비말(침방울)이 호흡기나 눈·코·입의 점막으로 침투될 때 전염된다. 감염되면 약 2~14일(추정)의 잠복기를 거친 뒤 발열(37.5도) 및 기침이나 호흡곤란 등 호흡기 증상, 폐렴이 주증상으로 나타나지만 무증상 감염 사례도 드물게 나오고 있다.
이러한 감염증을 진단하기 위해 최초로 질병관리본부에서 단독으로 PCT 검사 및 염기서열 분석을 통해 진행된 바 있고, 그 뒤로 실시간 역전사 중합효소 연쇄반응(rRT-PCR) 검사를 실시하였고, 최근에는 진단시약 긴급사용을 승인하고, 민간 의료기관에 진단키트를 보급하기에 이르렀다. 이후에도 계속해서 여러 종류의 항체검사법을 준비 중에 있다.
여기서 핵심은 진단키트로서의 성능, 즉 신속하고 정확한 진단이 중요할 것인데, 이러한 성능을 향상/개선하기 위하여 많은 시도가 있어왔다.
게다가 감염 여부를 진단하기 위한 진단키트에 국한되지 않고 나아가 백신 내지 치료제로서의 기능을 할 수 있도록 코로나바이러스(SARS-CoV-2)에 대한 항체를 갖게끔 한다거나 타겟이 되는 바이러스를 제거 내지 억제할 수 있도록 하는 것이 요구 되고 있다.
한편, 이름을 통해서도 알 수 있듯, 새로운 유형의 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 이전에 이미 중증급성호흡기증후군(SARS)를 일으키는 바이러스 SARS-CoV-1이 아시아 지역을 중심으로 대유행을 한 이래 현재까지 많은 진단 키트, 백신 내지 치료제가 개발되어 왔다.
그러나, 새로운 유형의 코로나 바이러스(SARS-CoV-2)나 SARS-CoV-1에 대하여 진단 키트, 백신 내지 치료제로서 기능할 수 있는 것으로서, 보다 진단 효과적인 재조합 단백질에 대한 개발은 꾸준히 요구되어 온 바, 본 발명에서는 이러한 흐름에서 코로나 바이러스들(CoV-1, CoV-2)에 대하여 모두 기능할 수 있는 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린 불가변 부위로 구성된 융합 단백질을 발명하기에 이르렀다.
Kim H, Hong Y, Shibayama K, Suzuki Y, Wakamiya N, Kim Y. Functional analysis of the receptor binding domain of SARS coronavirus S1 region and its monoclonal antibody. Genes Genom DOI 10.1007/s13258-014-0186-9,
(비특허논문 2) Ahmed SF, Quadeer AA, McKay MR. Preliminary Identification of Potential Vaccine Targets for the COVID-19 Coronavirus (SARS-CoV-2) Based on SARS-CoV Immunological Studies. Viruses. 2020;12(3):254. Published 2020 Feb 25. doi:10.3390/v12030254
(비특허논문 3) Chen WH, Strych U, Hotez PJ, Bottazzi ME. The SARS-CoV-2 Vaccine Pipeline: an Overview. Curr Trop Med Rep. 2020;1-4. doi:10.1007/s40475-020-00201-6
상기 서술한 바에 따라, 본 발명에 해결하고자 하는 과제는 다음과 같다.
단, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 후술하는 사항에 국한되지 아니하며, 본 발명의 기술적 의의에 의해 해결이 될 수 있는 것은 모두 포함됨은 물론이다.
첫째, 본 발명은 기존의 코로나바이러스(SARS-CoV-1) 또는 새로운 유형의 코로나바이러스(SARS-CoV-2)를 진단, 예방 또는 치료할 수 있는 융합단백질을 제공하는 데에 있다.
둘째, 본 발명은 상기 융합단백질을 이용한 진단키트, 예방제 또는 치료제를 제공할 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단은 다음과 같다.
단, 후술하는 바에 국한되지 아니하며, 본 발명의 기술적 요지에 따른 것이면 그와 관련된 수단을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 수단은 수용체-결합 도메인(Receptor-Binding Domain); 및 면역 글로불린 G1(Immunoglobulin G1)의 불가변부위가 융합된 것으로서, 코로나바이러스에 특이적인 결합을 하되, 항체 또는 이의 결합 단편인 융합 단백질이다.
바람직하게는, 상기 수용체-결합 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열인 것을 특징으로 하는 융합 단백질을 일 수단으로 한다.
또한, 바람직하게는, 상기 면역 글로불린 G1의 불가변 부위는 서열번호 2의 아미노산 서열인 것을 특징으로 하는 융합 단백질을 일 수단으로 한다.
그리고 서열번호 1 및 2가 삽입된 것으로서 본 발명에 따른 바람직한 RBD-IgG1 융합 단백질은 서열번호 4에 의한다.
또한 바람직하게는, 상기 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린 G1 사이에 TMPRSS2 가 발현되는 것을 특징으로 하는 융합단백질을 일 수단으로 한다.
더 바람직하게는, 상기 TMPRSS2는 서열번호 3의 아미노산 서열인 것을 특징으로 하는 융합 단백질을 일 수단으로 한다.
그리고 서열번호 1, 2 및 3이 삽입된 것으로서 본 발명에 따른 바람직한 RBD- TMPRSS2-IgG1 융합 단백질은 서열번호 5에 따른다.
한편, 상기 나열된 융합 단백질에 의한 진단키트, 예방 또는 치료제를 일 수단으로 할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 일 실시예로서, (S1) 코로나바이러스의 RBD; 및 IgG1의 불가변부위;를 포함하는 재조합 DNA; 또는, 코로나바이러스의 RBD; TMPRSS2; 및 IgG1의 불가변부위;를 포함하는 재조합 DNA를 발현벡터에 도입하여 제1단계; (S2) 상기 발현벡터를 이용하여 대장균을 형질전환(transformation)하여 DNA를 증폭하는 제2단계; (S3) 증폭된 DNA를 CHO-S-Cell에 형질주입(tranfection)하는 제3단계; (S4) 형질주입된 CHO-S-Cell을 배양하고 점플럿법(dot blotting)을 이용하여 단백질 순도가 높은 세포주를 선별하는 제4단계; (S5) 선별된 세포주로부터 발현되는 아미노산 서열을 확인하는 제5단계;를 포함하는 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린의 불가변 부위로 구성된 융합 단백질 제조 방법이 일 실시예로 될 수 있다.
본 발명의 효과는 다음과 같으나, 이에 국한되지 아니하며, 본 발명의 기술적 요지에 따른 것이면 모두 해당한다 할 것이다.
첫째, 본 발명은 기존의 코로나바이러스(SARS-CoV-1) 또는 새로운 유형의 코로나바이러스(SARS-CoV-2)를 진단, 예방 또는 치료할 수 있는 융합단백질을 제공할 수 있다.
둘째, 본 발명은 상기 융합단백질을 이용한 진단키트, 예방제 또는 치료제를 제공할 수 있다.
도 1은 SARS-CoV-1과 SARS-Cov-2의 세포 내 감염경로를 도시한 것이다.
도 2는 RBD-IgG 융합 단백질의 생체 내 면역 작용 기전을 도시한 것이다.
도 3은 RBD-TMPRRS2-IgG에 의한 생체내 면역 작용 기전을 도시한 것이다.
도 4a 내지 도 4c는 SARS-CoV-1의 RBD와 각 조직의 ACE2와의 결합 확인 실험 결과다.
도 5는 pCDNA3.4 벡터를 도시한 것이다.
도 2는 RBD-IgG 융합 단백질의 생체 내 면역 작용 기전을 도시한 것이다.
도 3은 RBD-TMPRRS2-IgG에 의한 생체내 면역 작용 기전을 도시한 것이다.
도 4a 내지 도 4c는 SARS-CoV-1의 RBD와 각 조직의 ACE2와의 결합 확인 실험 결과다.
도 5는 pCDNA3.4 벡터를 도시한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1.
본 발명의 개요 및 특징
도 1은 SARS-CoV-1과 SARS-Cov-2의 세포 내 감염경로를 도시한 것이다.
살펴보면, SARS-CoV-1과 SARS-CoV2가 인체에서 감염될 때 바이러스 표면의 스파이크 단백질중에 수용체 결합 도메인(Receptor-binding domain, RBD)부분이 세포의 안지오텐신 전환효소2(ACE2, Angiotensin-converting enzyme 2) 수용체에 결합하여 감염이 성립된다.
상기 두 종류의 바이러스는 RBD 부분의 염기 배열의 변이에도 불구하고 공통적으로 바이러스의 RBD영역이 세포 표면의 ACE2 수용체 결합하여 침입하게 된다.
이에, 본 발명은 RBD영역 부분과 면역 글로불린 G1(Immunoglobulin G1, IgG1) 불가변 영역(Constant region)이 융합된 단백질[이를. "RBD-IgG 융합 단백질"이라고 한다]을 제조하고자 한다. 나아가, 마이크로 니들(micro needle)을 이용한 피부에 패치 형식과 피하주사제로 조제하여 코로나 바이러스의 예방 및 치료를 하고자 한다.
본 발명의 첫번째 특징은 RBD-IgG 융합 단백질이 피부를 통해 체내에 들어가면 일정량의 단백질이 식음 가능한 세포인 대식세포, 수지상세포 등에 의해 식음 되어 B림프구와 T림프구 세포를 활성화시켜서 후천 면역계를 작동, 항체를 생산하는 백신으로 역할을 기대 할 수 있다.
본 발명의 두번째 특징은 감염이 성립되었을 경우, 생산된 항체와 활성화된 CTL(세포독성T림프구, cytotoxic T lymphocyte)에 의해 치료제로서의 기능도 할 수 있다.
또한 본 발명의 세번째 특징은 RBD-IgG 융합 단백질의 RBD 부분이 세포막 단백질인 ACE2 수용체를 미리 선점해서 이들 바이러스가 세포 내에 들어가는 것을 차단한다. 특히 이에 대하여는 도 2에서 상세히 도시하였다.
한편으로는 RBD-IgG 융합단백질이 주사제로 체내에 주입했을 때 체내의 TMPRSS2(transmembrane protease serine subtype 2)라는 단백질 분해 효소에 의해 RBD와 IgG가 완전 분리되어 RBD 단독으로 ACE2 수용체에 결합하여 SARS-CoV가 세포에 침입할 수 있는 경로를 봉쇄 할 수 있는 RBD-TMPRSS2-IgG1 융합 단백질을 제조하여 RBD-IgG 융합 단백질과 병행하여 바이러스 감염 환자에 적용 할 수 있는 단백질을 제조할 수 있다. 그리고 In-vitro에서 생산된 RBD-IgG 및 RBD-TMPRSS2-IgG1 융합 단백질을 이용하여 환자 혈액 내 RBD와 결합하는 항체의 유무를 확인 할 수 있는 진단 키트로 사용 할 수 있다(이에 대하여는 도 3에서 상세히 도시하였다).
다른 한편, 본 발명이 종래 기술과의 차이점을 살펴보면, 본 발명은 최근에 알려진 SARS-CoV-2의 염기서열 및 아미노산 서열을 이용하여, RBD에 해당하는 부분 및 IgG의 불가변 영역을 융합(재조합)하여 복합 기능을 갖는 새로운 단백질을 제작하여 SARS-CoV-2를 퇴치하기 위한 목적을 갖는다. 이 때, 단백질 재조합시 사용되는 제법은 이미 미국 FDA의 승인을 받은 것으로, 유해 바이러스의 흡입 또는 독성물질(e.g., LPS)이 없는 방법으로 현재 국내외 여러 생명공학기업에서 사용하는 CHO 세포와 무 혈청 배지 등을 활용하는 것이다. 이러한 방법으로 제조된 다종, 다양한 재조합 단백질 또는 항체는 여러 질환에 대한 주사제 등으로 광범위 하게 사용되고 있는데, 현재 SARS-CoV-2의 RBD 부분에 많은 사람들이 관심을 가지고 여러 방법으로 치료약을 구상하고 있으나, 현재까지 RBD와 IgG의 융합 단백질을 시도하는 경우는 발견되지 못하였다. 그런데 종래 많은 사람들이 시도한 RBD 부분을 중심으로 한 제법은 분자량이 작을뿐더러, 생산된 단백질을 정제하는데 많은 어려움이 있는 것으로, 이러한 점에서 본 발명은 RBD와 IgG의 융합 단백질을 시도하여 기존 RBD 중심의 융합 단백질 대비 분자량이 크고 정제하는 데에 있어 어려움을 덜 수 있도록 하는 데에 그 차이 내지 의의가 있다 할 것이다.
2.
본 발명의 효과 및 전망
본 발명은 SARS-CoV-2의 조상인 SARS-CoV-1의 재조합 RBD를 이용하여 RBD에 대한 항체를 형성시켜서 쥐의 췌장, 비장, 간, 허파와 심장 등의 여러 조직에 RBD 항체와 결합하는지를 확인한 결과 가장 두드러진 결합하는 부위가 허파와 심장 등임을 확인하였다.
도면를 참조하여, 예비실험으로서, 코로나 바이러스 RBD와 숙주세포의 ACE2가 결합하는 것을 확인하기 위해 다음의 연구를 실시한 것을 설명한다.
1) 579개의 염기로 구성된 RBD 유전자를 발현벡터인 pGEX-4T-1에 도입하여 대장균 BL21 (E.coli BL21) 에 형질을 전환시켜 RBD 단백질을 생산 및 정제하였다.
2) 정제된 193개의 아미노산으로 구성된 재조합 단백질을 Balb/c 마우스 (8주령)에 3주간격으로 4번 주사하여 RBD에 대한 항체를 형성시켰다.
3) 항체가 형성된 마우스로부터 혈액을 뽑아 western blotting을 실시하여 항체 역가가 가장 좋은 마우스를 확인한 뒤, 그 마우스에서 비장 (spleen)을 적출하여 마우스의 골수종세포 SP/o-Ag-14 (myeloma cell)과 융합하여 하이브리도마 세포(hybridoma cell)를 만들었다.
4) 하이브리도마 세포(hybridoma cell)를 플라스크에서 배양하여 충분한 세포 수를 확보하였다.
5) 배양된 하이브리도마 세포(hybridoma cell)를 Balb/c 마우스의 복강에 주사하여 3주 동안 복강에서 충분한 양의 항체를 생산하도록 사육하였다. 3주 후에 복강에서 복수를 채취하여 Protein A column을 이용하여 순수한 항체 만을 정제하였다.
6) 정제된 단일 클론 RBD 항체(monoclonal antibody)가 RBD와 고(高)친화력(high affinity)으로 결합하는 것을 western blotting 실험과 ELISA실험을 통해 확인하였다(도 4a 참조, R; RBD, G; GST).
7) 재조합-생산된 RBD가 실제로 생체에 결합하는지를 확인하기 위해서 마우스의 각각의 조직(허파, 간, 신장, 심장, 비장, 작은창자 등)을 적출하여 RBD와 반응시킨 후에 RBD가 결합하는지를 RBD 항체를 이용해서 확인하였는데, 그 결과 정도의 차이는 있으나 모두 결합하는 것을 확인하였다 (도 4b 참조, (A)).
8) 다음은 적출된 조직에 RBD를 처리하기 전에 RBD와 결합하는 ACE2를, ACE2에 특이적인 항체로 처리한 후 RBD가 결합 했는지를 확인한 결과 80%이상의 RBD-ACE2 결합이 차단된 것을 알 수 있었다(도 4b 참조, (B), I; 작은창자, S; 비장, Li; 간, Lu; 허파, K; 신장, H; 심장, G; GST, R; RBD).
9) 이러한 현상은 배양세포(cell line) 인 신장유래세포(L293 cell) 에서 같은 현상으로, ACE2 항체를 처리한 후에는 RBD 결합이 저해되었다. 그러나 섬유아세포인 3T3 cell에서는 저해 능력이 미미하였다(도 4c 참조, 이와 같은 결과는 현재 코로나 바이러스의 주요 감염 조직과 일치함을 알 수 있었다. 같은 결과를 공초점 레이져 주사현미경(confocal microscopy) 실험으로 확인하였다).
즉, ACE2 분자가 많이 발현되는 부분이 허파와 심장 등 인 것으로 확인되고 는데, 이는 현재 SARS-CoV-2에 의한 최대 피해 부분이 허파와 그리고 일부 환자에서는 심장이라는 결과 등으로 일치한다.
이에, 아직 SARS-CoV-2가 새로운 바이러스인 관계로 백신으로 사용 할 수 있는 물질이나 적합한 치료약으로 사용 할 수 있는 후보 물질이 없는 관계로 충분한 가능성을 가지고 있다고 할 것이다.
참고로, 현재 비슷한 원리로 만들어진 단백질이 여러 분야에 치료제로 사용되고 있는데 다음과 같다.
황반 변성치료제인 Eylea (Aflibercept)와 관련하여, 황반변성이란 망막의 새는 혈관으로 인한 시력 손실의 위험을 줄이기 위해 매 4 ~ 8 주마다 눈에 주사를 하는 치료제인데, 이는 본 발명과 같은 원리로 IgG1의 Fc 부분에 VEGF Receptor 1 및 2 의 세포외 도메인이 결합된 재조합 단백질로 VEGF와 결합하게 하는 원리이다. 또한, 염증치료제인 Enbrel (Etanercept)―TNF 수용체-1과 2의 TNF결합부위를 IgG1 의 Fc과 결합한 융합 단백질로 세계적으로 매우 많은 양이 사용되고 있다. 이외에도 본 발명과 동일한 원리로 융합단백질을 질병에 사용되는 경우가 다수 존재한다. 이처럼 대사성에 의한 많은 질환이 개발 사용되고 있지만 코로나 감염질병에 이와 같은 원리로 만들어진 것은 사용되는 것은 없거나 부족한 실정이다. 본 발명이 이러한 방법으로 제작된 약물이 이미 안정성이 확보되어 있다는 장점에서 상기의 융합단백질을 개발하고자 함이다.
3.
본 발명의 구체적인 실험예
본 발명의 실험은 다음과 같다.
(1)
발현 벡터에 RBD-IgG1 및 RBD-TMPRSS2-IgG1 DNA를 도입한다. 합성된 각각의 유전자 염기서열을 FDA에 공인된 pCDNA3.4 벡터(도 5 참조)의 클로닝 부위에 연결시켜서 DH5알파 대장균에 형질전환 시켜서 DNA를 증폭 시킨다. 이 때, 상기 DNA를 도입시키기 위해서, 지질다당류(lipopolysaccharide)등의 독성 성분을 제거하기 위해 Endotoxin free column을 사용하여 DNA를 정제한다.
(2)
CHO-S cell을 배양하여 활성화 시키는데, 최소 10일 이상 배양하여야 한다. 이 때, 무혈청 배지에서 배양 할 수 있고 생산된 물질이 인체에 대한 약제로 사용할 수 있는 FDA 공인 CHO-S cell을 wake up 하여 3-5 passage에 걸쳐 배양하여 세포의 상태를 정상으로 회복시킨다.
(3)
재조합 DNA를 CHO-S cell 에 형질주입(transfection)하되, 형질주입 전일(前日)에 세포 수를 3×106~ 4×106 viable cells/mL로 조정하여 1일 배양한 후, 세포 수를 6×106 viable cells/mL로 50mL 조정한다. 그 다음 상기 재조합 DNA를 0.5 ~ 1.0 μg / mL of culture volume으로 조정하여 형질주입을 시행한다. 그리고 다시 DNA volume을 40μL로 조정한 후 OptiPRO medium 2mL에 희석시키고, 160μL ExpiFectamine CHO시약에 1.84mL OptiPRO medium과 혼합한 액에 DNA 혼합물을 희석한다. 그리고 1 ~ 5분간 상온에서 배양한 후에 천천히 50mL (6×106 viable cells/mL) 세포배양액에 첨가한다. 1일 37°C, 120rpm, 8% CO2 배양기에 배양한 후에 ExpiFectamine CHO enhancer와 ExpiCHO feed를 300μL와 12mL을 세포 배양액에 첨가하여 10일 동안 계속 배양한다. 원심 분리 후에 상층에 존재하는 단백질의 역가와 양을 측정한 후에 연속적인 생산을 위하여 세포주(stable cell line)를 제조한다.
(4)
세포주(Stable cell line) 제조
A) 형질주입(transfection)하려는 plasmid DNA의 암피실린 염기 배열 중에 한곳만을 끊을 수 있는 제한 효소로 선형화 DNA로 만든다.
B) 형질주입 전날 CHO cell을 1×106 - 2×106 viable cells/mL로 조정하여 24시간 배양한다.
C) 세포수를 1×106 viable cells/mL (total 25 mL)를 fresh ExpiCHO™ Expression Medium 조정한다.
D) 선형화 DNA양은 0.5-1.0 μg / mL (culture volume)으로 계산하여 약 20μg 을 cold OptiPRO™ SFM 2mL 에 희석한다. 이후, 160 μL ExpiFectamine CHO Reagent 와 1.84 mL OptiPRO™ SFM 을 섞은 용액에 제조화여 DNA용액에 천천히 첨가한다. 이후, 1-5분 배양 후에 25mL 세포 배양액에 천천히 액을 흔들며 첨가한다.
E) 48시간 37°C, 120rpm, 8% CO2 배양기에 배양한 후에 단백질의 생산량이 4 mg/L 양이 되는 것을 확인한다.
F) 세포를 5 × 105 viable cells/mL, 30ml로 조정한 후에 stable cell line을 확보하기 위하여 Geneticin 500μg/ml을 첨가하여 7일간 배양하여 cell count를 실시한다 (selection phase 1).
G) 그후 3-4일 간격으로 세포수를 3 × 105 viable cells/mL로 조정한다(이 경우에도 Geneticin 을 500μg/mL 유지되도록 첨가한다). 만약 세포수가 많아서 2배 이상 희석이 필요할 때 전부를 원심분리하여 새로운 배지 (Geneticin, 500μg/mL)로 교체한다.
H) selection phase 1는 살아있는 세포수가 85% 이상이고 세포수가 1 × 106 viable cells/mL이상이 될 때까지 지속한다. 그리고 selection phase 1이 완성되면 3개의 vial tube에 저장한다.
I) selection phase 2 과정을 하기 위해서 selection phase 1에서 완료된 세포를 125mL flask에 30 mL 의 ExpiCHO™ Stable Production Medium로 5 × 105 viable cells/mL 되게 조정한다. 이때에는 Geneticin의 농도를 2-5배 (1-5mg/mL)로 첨가한다.
J) 3일후에 cell count를 실시하여 세포수가 증식되는 것을 확인하고, 목표하는 수준으로 증식이 되지 않을 시에는 1주일 이상 계속 배양한다. 그리고 증식이 시작되면 3-4일에 거쳐서 3 × 105 viable cells/mL로 유지한다. 이 때, 2배 이상 희석 할 때에는 원심분리하여 전체 30ml을 교체하고, viability 가 90%이상이면 완료되고 영하 150도에 보관한다.
K) 단백질 생산량을 측정하기 위해 selection phase 2 과정이 완성된 세포를 Geneticin 없는 배지에 3 × 105 viable cells/mL, 30 mL ExpiCHO™ Expression Medium배양하면서 0, 3, 5, 7, 10, 12, and 14일 간격으로 cell density, viability, and productivity를 체크한다. 이 때 Day 3: 4 g/L, Day 5: 4 g/L, Day 7: 6 g/L of glucose 를 첨가한다.
L) limiting dilution을 실시하기위해 6 mM 의 L-glutamine 을 첨가한ExpiCHO™ Expression Medium을 사용하여 1,000 viable cells/mL 되도록 희석한다.
M) 96 well에 0.5cell/well (200μL) 들어가도록 한다. 10개의 96 well plate에 plating 한 후 12-14일 배양후 96 well plate의 가장자리는 물로 채운다(plate 한개당 60 well 사용가능).
O) single cell 에서 배양된 세포를 증폭배양하여 생산성을 확인하여 대량배양에 사용한다.
4. 상기 실험예에 기초한 본 발명의 일 실시예의 정리
본 발명에 따른 일 실시예는 수용체-결합 도메인(Receptor-Binding Domain); 및 면역 글로불린 G1(Immunoglobulin G1)의 불가변부위;가 융합된 것으로서, 코로나바이러스에 특이적인 결합을 하되, 항체 또는 이의 결합 단편인 융합 단백질을 일 실시예로 할 수 있다.
바람직하게는, 상기 수용체-결합 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열인 것을 특징으로 하는 융합 단백질을 일 실시예로 할 수 있다.
또한 바람직하게는, 상기 면역 글로불린 G1의 불가변 부위는 서열번호 2의 아미노산 서열인 것을 특징으로 하는 융합 단백질을 일 실시예로 할 수 있다.
또 달리 바람직하게는, 상기 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린 G1 사이에 TMPRSS2 가 발현되는 것을 특징으로 하는 융합단백질을 일 실시예로 할 수 있다.
더 바람직하게는, 상기 TMPRSS2는 서열번호 3의 아미노산 서열인 것을 특징으로 하는 융합 단백질일 일 실시예로 할 수 있다.
한편, 상기 나열한 융합 단백질에 의한 진단키트, 예방 또는 치료제를 일 실시예로 할 수 있음은 물론이다.
다른 한편, 본 발명에 따른 일 실시예로서, (S1) 코로나바이러스의 RBD; 및 IgG1의 불가변부위;를 포함하는 재조합 DNA; 또는, 코로나바이러스의 RBD; TMPRSS2; 및 IgG1의 불가변부위;를 포함하는 재조합 DNA를 발현벡터에 도입하여 제1단계; (S2) 상기 발현벡터를 이용하여 대장균을 형질전환(transformation)하여 DNA를 증폭하는 제2단계; (S3) 증폭된 DNA를 CHO-S-Cell에 형질주입(tranfection)하는 제3단계; (S4) 형질주입된 CHO-S-Cell을 배양하고 점플럿법(dot blotting)을 이용하여 단백질 순도가 높은 세포주를 선별하는 제4단계; (S5) 선별된 세포주로부터 발현되는 아미노산 서열을 확인하는 제5단계;를 포함하는 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린의 불가변 부위로 구성된 융합 단백질 제조 방법이 일 실시예로 될 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> Industry-University Cooperation Foundation Sunmoon University
Biostream Technologies Co., Ltd.
<120> FUSION PROTEIN COMPRISING OF IMMUNOGLOBULIN CONSTANT REGION AND
RECEPTOR-BINDING DOMAIN OF CORONAVIRUS
<130> DP2020-00074H
<160> 5
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(20)
<223> Receptor-binding domain
<400> 1
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly
20
<210> 2
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> CHAIN
<222> (1)..(233)
<223> IgG1 constant regsion
<400> 2
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys ***
225 230
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> ACT_SITE
<222> (1)..(12)
<223> TMPRSS2
<400> 3
Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
1 5 10
<210> 4
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(447)
<223> Fused Protein including Receptor-binding domain and IgG1 constant
region
<400> 4
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe
20 25 30
Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile
35 40 45
Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe
50 55 60
Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu
65 70 75 80
Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu
85 90 95
Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn
100 105 110
Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser
115 120 125
Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg
130 135 140
Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr
145 150 155 160
Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe
165 170 175
Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly
180 185 190
Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu
195 200 205
His Ala Pro Ala Thr Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys ***
435 440 445
<210> 5
<211> 459
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RBD-TMPRSS2-IgG1 constant region
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(459)
<223> Fused Protein including Receptor-binding domain, TMPRSS2 and IgG1
constant region
<400> 5
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe
20 25 30
Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile
35 40 45
Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe
50 55 60
Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu
65 70 75 80
Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu
85 90 95
Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn
100 105 110
Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser
115 120 125
Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg
130 135 140
Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr
145 150 155 160
Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe
165 170 175
Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly
180 185 190
Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu
195 200 205
His Ala Pro Ala Thr Val Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser
210 215 220
Val Ala Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225 230 235 240
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
245 250 255
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
275 280 285
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
290 295 300
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305 310 315 320
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
325 330 335
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
340 345 350
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
355 360 365
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
370 375 380
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
405 410 415
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
435 440 445
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys ***
450 455
Claims (7)
- 수용체-결합 도메인(Receptor-Binding Domain); 및
면역 글로불린 G1(Immunoglobulin G1)의 불가변부위;가 융합된 것으로서,
코로나바이러스에 특이적인 결합을 하되, 항체 또는 이의 결합 단편인 융합 단백질. - 제1항에 있어서, 상기 수용체-결합 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열인 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제1항에 있어서, 상기 면역 글로불린 G1의 불가변 부위는 서열번호 2의 아미노산 서열인 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제1항에 있어서, 상기 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린 G1 사이에 TMPRSS2 가 발현되는 것을 특징으로 하는 융합단백질.
- 제4항에 있어서, 상기 TMPRSS2는 서열번호 3의 아미노산 서열인 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제1항 내지 제5항의 융합 단백질에 의한 진단키트, 예방 또는 치료제.
- 코로나바이러스의 RBD; 및 IgG1의 불가변부위;를 포함하는 재조합 DNA; 또는, 코로나바이러스의 RBD; TMPRSS2; 및 IgG1의 불가변부위;를 포함하는 재조합 DNA를 발현벡터에 도입하여 제1단계;
상기 발현벡터를 이용하여 대장균을 형질전환(transformation)하여 DNA를 증폭하는 제2단계;
증폭된 DNA를 CHO-S-Cell에 형질주입(tranfection)하는 제3단계;
형질주입된 CHO-S-Cell을 배양하고 점플럿법(dot blotting)을 이용하여 단백질 순도가 높은 세포주를 선별하는 제4단계; 및
선별된 세포주로부터 발현되는 아미노산 서열을 확인하는 제5단계;를 포함하는 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린의 불가변 부위로 구성된 융합 단백질 제조 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200106704A KR20220026083A (ko) | 2020-08-25 | 2020-08-25 | 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린의 불가변 부위로 구성된 융합 단백질 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200106704A KR20220026083A (ko) | 2020-08-25 | 2020-08-25 | 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린의 불가변 부위로 구성된 융합 단백질 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220026083A true KR20220026083A (ko) | 2022-03-04 |
Family
ID=80814066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200106704A KR20220026083A (ko) | 2020-08-25 | 2020-08-25 | 코로나바이러스의 수용체-결합 도메인과 면역 글로불린의 불가변 부위로 구성된 융합 단백질 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220026083A (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070103548A (ko) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | 대한민국(관리부서 질병관리본부장) | 사스 코로나바이러스 뉴클레오캡시드 단백질에 대한 단클론항체 및 이것의 용도 |
| KR101895228B1 (ko) | 2017-08-23 | 2018-10-30 | 대한민국 | 중동호흡기증후군 코로나바이러스의 스파이크 단백질에 대한 단일클론항체 및 이의 용도 |
| KR20190044006A (ko) | 2017-10-19 | 2019-04-29 | (주)에이티젠 | 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항체 및 이를 이용한 항체역가 측정방법 |
-
2020
- 2020-08-25 KR KR1020200106704A patent/KR20220026083A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070103548A (ko) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | 대한민국(관리부서 질병관리본부장) | 사스 코로나바이러스 뉴클레오캡시드 단백질에 대한 단클론항체 및 이것의 용도 |
| KR101895228B1 (ko) | 2017-08-23 | 2018-10-30 | 대한민국 | 중동호흡기증후군 코로나바이러스의 스파이크 단백질에 대한 단일클론항체 및 이의 용도 |
| KR20190044006A (ko) | 2017-10-19 | 2019-04-29 | (주)에이티젠 | 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항체 및 이를 이용한 항체역가 측정방법 |
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|---|
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| (비특허논문 3) Chen WH, Strych U, Hotez PJ, Bottazzi ME. The SARS-CoV-2 Vaccine Pipeline: an Overview. Curr Trop Med Rep. 2020;1-4. doi:10.1007/s40475-020-00201-6 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |