KR20210102188A - 갈락토오스 경구용 조성물 및 그 용도 - Google Patents
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Abstract
갈락토오스, 산화방지제 및 완충액을 갖는 갈락토오스 경구용 조성물. 갈락토오스 경구용 조성물은 1%-80중량%의 갈락토오스를 함유한다. 산화방지제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 중아황산나트륨, 플라보노이드, 폴리페놀, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 및 NTA-니트릴로트리아세트산(NTA)으로부터 선택된다. 완충액은 아스코르브산 완충액, 시트르산염 완충액, 인산염 완충액, 아세트산염 완충액, 탄산염 완충액, 및 트리에탄올아민 완충액으로부터 선택된다. 갈락토오스 경구용 조성물은 간 기능을 평가하는 개체 갈락토오스 대사 능력을 검출하기 위해 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 갈락토오스 혈액 농도의 검출에 사용될 수 있는 갈락토오스 경구
용 처방에 관한 것이다.
갈락토오스는 글루코오스의 에피머(epimer)이며 락토오스의 주요 성분 중 하나이다. 갈락토오스는 체내에서 주로 간에 의해 대사되고, 글루코오스로 변환되거나, 결국 간 내에 저장된 글리코겐으로 합성될 수 있다. 간 질환은 갈락토오스의 대사에 상당한 영향을 미치므로, 최대 갈락토오스 제거능(galactose elimination capacity, GEC) 및 갈락토오스 단일 지점(galactose single point, GSP) 혈액 농도를 임상 정량적 간 기능의 지표로서 사용할 수 있다.
GEC는 수년 동안 정량적 인간 간 기능 테스트로 수행되었다. 그러나, GEC 테스트는 표준 곡선을 확립하기 위해 다수의 혈액 샘플을 필요로 하며, 이는 임상 적용에 어려움이 있다. 인간 간 기능을 평가하기 위해 GSP를 사용하는 많은 연구가 있다. 간 기능은 간 혈류 상태, 간 효소 상태, 또는 갈락토오스의 대사 능력을 포함한다.
Tang H.S. 및 Hu O.Y.P. (Digestion 1992; 52: 222-231)는 만성 간염, 간경화증, 및 간암과 같은 다양한 간 질환이 GSP 방법에 의해 정확하게 확인될 수 있음을 밝혀냈다. 또한, GSP 방법은 잔여 간 기능을 평가하는 데 사용될 수 있다. GSP 방법은 미국 식품의약국(FDA) 벤치마크에서 권장되며, 잔여 간 기능을 평가하기 위한 매우 간단하고 실행 가능한 방법으로 입증되었으며, 이는 우리 사람들의 흔한 간 질환에 의해 검증되었다. 또한, GSP는 FDA가 발행한 업계 가이드라인에서 간 기능을 테스트하는 데 사용하도록 권장되는 방법 중 하나가 되었다.
과거에는, 공복 상태에서 0.5 g/kg의 갈락토오스를 3분 동안 급속 정맥내 주사한 후 60분에 대상체의 혈액 갈락토오스 농도를 측정하여, GSP 값(μg/ml 단위)를 얻었다. 그러나, 정맥내 주사는 침습적이며, 이는 대상체에게 심리적 스트레스를 유발하고 조직 손상, 통증 또는 잠재적 합병증을 유발한다. 특히, 협력이 불가능하고 혈관이 더 얇은 초등학교 및 유치원 아이들에게 성공적으로 주사하기 위해서는 종종 여러 번의 시도가 필요하다.
따라서, 대상체에게 경구 투여될 수 있고 GSP 방법에 의해 정확하게 검출될 수 있는 비침습적 갈락토오스 처방을 설계하는 방법은 본 발명에 의해 해결되어야 할 중요한 주제가 되었다.
본 발명의 목적은 갈락토오스, 완충액, 및 산화방지제를 포함하는 갈락토오스 경구용 조성물을 제공하는 것이며, 여기서 상기 갈락토오스 경구용 조성물은 2.0 내지 10.0의 pH 값을 갖고, 여기서 상기 갈락토오스는 D-(+)- 갈락토오스, L-(-)- 갈락토오스, 안정 동위원소 갈락토오스, 갈락토오스 고리, 또는 갈락토오스 유도체를 포함한다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 산화방지제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 중아황산나트륨, 폴리페놀, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 플라보노이드, 및 NTA-니트릴로트리아세트산(NTA)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 완충액은 아스코르브산 완충액, 시트르산염 완충액, 인산염 완충액, 아세트산염 완충액, 탄산염 완충액, 및 트리에탄올아민 완충액 중 적어도 하나를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 갈락토오스 경구용 조성물은 3.0 내지 6.0의 pH 값을 갖는다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 갈락토오스 경구용 조성물은 식품 조성물 및/또는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 갈락토오스 경구용 조성물은 유화제, 착색제, 향미제, 감미제, 보존제, 부형제, 증량제, 안정화제, 및 분산제 중 적어도 하나를 더 포함한다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 감미제는 D-소르비톨, D-소르비톨 용액 70%, D-자일리톨, 글리시리진, 삼나트륨 글리시리지네이트, D-만니톨, 사카린, 사카린 나트륨, 시클라메이트 나트륨, 시클라메이트 칼슘, 아스파탐, 스테비올 글리코시드, 감초 추출물, 아세설팜 칼륨, 암모니아화 글리시리진, 모노암모늄 글리시리지네이트, 말티톨, 말티톨 시럽 (수소화 글루코오스 시럽), 이소말트 (수소화 팔라티노오스), 락티톨, 모노글루쿠로닐 글리시레트산, 타우마틴, 에리트리톨, 수크랄로오스, 및 네오탐 중 적어도 하나를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 향신료는 체리, 레몬, 라임, 만다린, 오렌지, 탄제린, 민트, 딸기, 바나나, 캐러멜, 감초, 패션-프루트, 복숭아, 라즈베리, 튜티-프루티, 자몽, 바닐라, 크림, 초콜릿, 및 포도 중 적어도 하나를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 목적은 간 혈류 상태, 간 효소 상태, 및 갈락토오스의 대사 능력의 검출을 위한 제제의 제조를 위해 전술한 일종의 갈락토오스 경구용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 갈락토오스 경구용 조성물의 각각의 경구 투여량은 0.01g/kg 내지 5g/kg의 범위이다.
본 발명의 다른 목적은 갈락토오스, 완충액, 및 산화방지제를 포함하는 갈락토오스 조성물을 제공하는 것이며; 여기서 상기 갈락토오스 조성물은 2.0 내지 10.0의 pH 값 범위이고; 여기서 상기 갈락토오스 조성물은 고온 조건 하에서 원래의 색상을 유지하고; 여기서 상기 갈락토오스는 D-(+)- 갈락토오스, L-(-)- 갈락토오스, 안정 동위원소 갈락토오스, 갈락토오스 고리, 및 갈락토오스 유도체 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 고온은 80 ℃ 내지 250 ℃의 온도이다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 갈락토오스 조성물은 당뇨병을 위한 영양 감미료이다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 갈락토오스 조성물은 식품, 영양제, 및 조제 분유에 넣어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 간 혈류 상태, 간 효소 상태, 및 갈락토오스의 대사 능력을 검출하기 위한 제제의 제조를 위해 전술한 일종의 갈락토오스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위해, 갈락토오스 조성물의 각각의 투여량은 0.01g/kg 내지 5g/kg의 범위이다.
도 1은 갈락토오스 경구용 용액 제품에 대한 테스트 보고서의 결과를 보여준다.
도 2는 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과 및 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과의 상대적 분포도를 보여준다.
도 3은 정상, 중간 정도-손상 및 중증-손상 간 기능을 가진 대상체에 대한 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과의 분포도를 보여준다.
도 4는 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과와 간경화증 간의 상관관계를 보여준다.
도 5는 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과와 간경화증 간의 상관관계를 보여준다.
도 6은 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과와 말기 간 질환에 대한 점수 체계 간의 상관관계를 보여준다.
도 7은 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과와 말기 간 질환에 대한 점수 체계 간의 상관관계를 보여준다.
도 8은 비알코올성 지방간염(NASH) 동물에게 갈락토오스를 경구 투여한 후 다양한 시점에서의 OGSP 변화를 보여준다.
도 2는 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과 및 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과의 상대적 분포도를 보여준다.
도 3은 정상, 중간 정도-손상 및 중증-손상 간 기능을 가진 대상체에 대한 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과의 분포도를 보여준다.
도 4는 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과와 간경화증 간의 상관관계를 보여준다.
도 5는 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과와 간경화증 간의 상관관계를 보여준다.
도 6은 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과와 말기 간 질환에 대한 점수 체계 간의 상관관계를 보여준다.
도 7은 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과와 말기 간 질환에 대한 점수 체계 간의 상관관계를 보여준다.
도 8은 비알코올성 지방간염(NASH) 동물에게 갈락토오스를 경구 투여한 후 다양한 시점에서의 OGSP 변화를 보여준다.
본 발명은 다음의 구현예들에 의해 예시되지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서, 다양한 종류와 농도의 완충액, 및 산화방지제가 상이한 pH 값의 갈락토오스 경구용 용액으로의 조정을 위해 첨가된 다음, 안정성 테스트를 수행하여 양호한 갈락토오스 경구용 처방을 제공한다.
본 발명은 D-(+)- 갈락토오스, L-(-)- 갈락토오스, 및 안정 동위원소 갈락토오스 중 적어도 하나를 포함하는 본 발명의 갈락토오스를 지칭한다.
본 발명은 비타민 C 및/또는 중아황산나트륨, 비타민 A, 비타민 E, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 플라보노이드, 폴리페놀, 및 NTA-니트릴로트리아세트산(NTA) 중 적어도 하나를 포함하는 본 발명의 산화방지제를 지칭한다.
본 발명은 시트르산염 완충액, 인산염 완충액, 아세트산염 완충액, 탄산염 완충액, 아스코르브산 완충액, 및 트리에탄올아민 완충액 중 적어도 하나를 포함하는 본 발명의 완충액을 지칭한다.
갈락토오스 경구용 용액의 제조:
45℃에서 50 리터의 물을 디스펜싱 배럴 속에 주입한 다음 155g의 구연산나트륨을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다. pH 값을 4.5±0.5로 조정한 후, 500g의 중아황산나트륨을 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하고, 40kg D-갈락토오스를 가하고 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 36g 구연산나트륨을 가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다. pH 값을 4.5±0.5로 조정한 후, 전체 혼합물의 부피가 100 리터에 도달할 때까지 45℃에서 물을 채우고, 그런 다음 10분 동안 교반하고, 0.22 μm 기공 크기 필터로 여과한다. 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 각각 100 ml의 용량으로 다수의 유리 병에 붓고나서, 즉시 샘플링하고 밀봉한다. 마지막으로, 병을 121℃에서 고압 스팀 팟에 넣는다(1.2kg/cm2). 15분 동안 멸균한 후, 병을 꺼내어 샘플링한다. 표 1은 갈락토오스 경구용 용액에 대한 장기 안정성 테스트의 결과이다. 처방은 37-148개월의 배치 후 양호한 안정성을 갖는 것으로 도시되어 있다.
[표 1]
갈락토오스 함량은 1%-80%이다. 상기 방법은 고온에서 갈락토오스를 1%-80% 용액으로 구성한 다음, 총 중량의 4%-40%의 더 양호한 함량으로 희석하는 것이다. 완충액을 첨가하지 않거나 완충액을 첨가하여 총 중량이 0.001%-5%가 되게 한다. 산화방지제를 첨가하지 않거나 산화방지제를 첨가하여 총 중량이 0.001%-5%가 되게 한다. 적절한 경구용 용액 처방은 완충액 및 산화방지제를 선택하고, 다음의 성분의 함량을 첨가함으로써 제조될 수 있다: 0.001M-1M 중아황산나트륨, 및/또는 비타민 C, 비타민 A, 비타민 E, 플라보노이드, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 폴리페놀, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 및/또는 NTA-니트릴로트리아세트산(NTA)의 산화방지제; 및/또는 7가지 용액 중 하나의 완충액, 즉, 4.0-9.0 범위의 pH 값의 조정이 있는 0.001M-1M 시트르산염 완충액, 인산염 완충액, 아세트산염 완충액, 탄산염 완충액, 아스코르브산 완충액, 및 트리에탄올아민 완충액. 안정한 경구용 용액 처방은 pH 값이 4.5인 0.01% 시트르산염 완충액 및 0.5% 중아황산나트륨을 첨가함으로써 수득될 수 있다.
상기 처방에 의해 제조된 경구용 용액에 따르면, 갈락토오스의 농도는 400mg/ml이고, 이의 부피는 100ml이다. 그런 다음 갈락토오스 경구용 용액 제품을 테스트하고, 그 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1의 결과에 기초하여, 본 발명의 갈락토오스 경구용 용액에 대한 색상, 주요 성분, pH 값, 부피는 표준 값과 일치한다. 5-하이드록시메틸푸르푸랄의 덱스트로오스 경구 액체 주 분해 산물에 대한 USP-XXII 판 규정 및 관련 물질들의 함량에 대한 기타 관련 규정에 따라, 블랭크 대조군 용액으로서의 물의 흡광도 값은 284nm 파장의 덱스트로오스 농도 1/250g/ml의 조건 하에서 0.25를 초과하지 않아야 한다. 장시간 배치한 후 본 발명의 갈락토오스 경구용 용액에서 5-하이드록시메틸푸르푸랄의 함량은 단지 0.02이다. 따라서, 도 1 및 표 1의 결과에 따르면, 본 발명의 갈락토오스 경구용 용액은 장시간 동안 배치되어 안정성을 유지할 수 있다.
구현예 1: 갈락토오스의 안정성에 대한 산화방지제 및 완충액의 효과
경구용 용액
갈락토오스 경구용 용액을 제조할 때, 갈락토오스의 농도는 4%이고 부피는 100ml이다. 안정성 연구에서, 표 2의 결과에 따르면, 산화방지제로서 비타민 C (0.5M)를 첨가하는 모든 처방은 80℃의 조건 하에서 168시간 후에 경구용 용액의 색상을 변화시켰다. 그러나, 산화방지제로서 중아황산나트륨(0.1M, 0.5M) 및 pH 값이 4.5로 조정될 때, 80℃의 조건 하에 168시간 동안 처방을 배치한 후 색에 변화가 없다.
[표 2]
갈락토오스 경구용 용액을 제조할 때, 갈락토오스의 농도는 4%이고 부피는 100ml이다. 안정성 연구에서, 각각이 0.01M 농도를 갖는 5개의 상이한 완충액 및 산화방지제가 제형을 위해 각각 첨가되며, 여기서 완충액은 시트르산염 완충액, 인산염 완충액, 아세트산염 완충액, 탄산염 완충액 및 트리에탄올아민 완충액을 포함하는 군으로부터 선택되고, 산화방지제는 여전히 농도가 0.01M인 중아황산나트륨 및 비타민 C이다. 표 3의 결과에 따르면, 산화방지제로서 비타민 C를 첨가하는 모든 처방은 168시간 후에 색이 변했으므로, 안정성은 불량하다. 그러나, 산화방지제로서 중아황산나트륨을 첨가하는 모든 처방은, 임의의 완충액에서 상관없이, pH 값 7.35 또는 4.5의 조건 하에서 색상의 변화가 없다. 시트르산염 완충액 및 중아황산나트륨 산화방지제를 사용해 4.5의 pH 값의 조건 하에서 처방 1-30의 갈락토오스를 관찰함으로써, pH 값 및 색 변화 측면에서 안정성이 더 양호하다.
[표 3]
갈락토오스 경구용 용액을 제조할 때, 갈락토오스의 농도는 4%이고 부피는 100ml이다. 안정성 연구에서, 각각이 1M 농도를 갖는 5개의 상이한 완충액 및 산화방지제가 제형을 위해 각각 첨가되며, 여기서 완충액은 시트르산염 완충액, 인산염 완충액, 탄산염 완충액 및 트리에탄올아민 완충액을 포함하는 군으로부터 선택되고, 산화방지제는 여전히 농도가 0.5M인 중아황산나트륨 및 비타민 C이다. 표 4의 결과에 따르면, 산화방지제로서 0.5M 비타민 C를 첨가하는 모든 처방은 168시간 후에 색이 변했으므로, 안정성은 불량하다. 또한, 산화방지제로서 0.5M 중아황산나트륨이 첨가되는 부분 처방의 경우, 80℃의 조건 하에서 168시간 후 색 변화가 있다. 또한, pH 값 7.35의 조건 하에 1M 탄산염 완충액에, pH 값 4.5의 조건 하에 1M 트리에탄올아민 완충액에 1주일 동안 보관할 때, 색 변화가 있다. 따라서, 중아황산나트륨과 완충액의 농도가 함께 증가할 때, 처방의 안정성이 감소될 것으로 알려져 있다. 고농도를 갖는 나머지 4개의 완충액, 즉 시트르산염 완충액, 인산염 완충액, 탄산염 완충액 및 트리에탄올아민 완충액을, 4.5의 pH 값의 조건 하에, 고농도를 갖는 중아황산나트륨으로 산화방지제에 첨가하면, 이들은 더 안정적이지만, 구연산 완충액 및 아세트산염 완충액의 환경에서 더 양호하다. 80℃의 조건 하에 1주일 동안 처방 31-50을 배치한 후, 침전이 없다.
[표 4]
구현예 2: 갈락토오스 경구용 용액의 안정성에 대한 pH 값의 효과
갈락토오스 경구용 용액의 안정성 테스트는 5.02 내지 8.52 범위의 pH 값으로 수행되며, 여기서 갈락토오스 농도는 4%이고, 부피는 100ml이며, 어떠한 완충액과 산화방지제도 함유하지 않는다. 5-하이드록시메틸푸르푸랄의 덱스트로오스 경구 액체 주 분해 산물에 대한 USP-XXII 판 규정 및 관련 물질들의 함량에 대한 기타 관련 규정에 기초하여, 블랭크 대조군 용액으로서의 물의 흡광도 값은 284nm 파장의 덱스트로오스 농도 1/250g/ml의 조건 하에서 0.25를 초과하지 않아야 한다. 따라서, 본 발명에 의해 제조된 갈락토오스 경구용 용액의 4% 농도의 상응하는 흡광도 값은 2.5를 초과하지 않아야 한다. 그 결과, pH 값이 4.5일 때, 멸균 전후에 처방의 변화가 더 적은 것으로 밝혀졌다. 따라서, 낮은 pH 환경 하에서, 안정성이 더 양호하다는 것이 알려져 있다.
구현예 3: 산화방지제 농도가 갈락토오스 경구용 용액의 안정성에 미치는 효과
상이한 산화방지제 농도로 제조된 갈락토오스 경구용 용액의 안정성을 관찰한 후, 산화방지제 농도가 증가하면, pH 값과 흡광도 값이 모두 멸균 전후에 가장 작은 변화를 가지며, 산화방지제가 첨가되는 상황에서의 안정성이 산화방지제가 첨가되지 않은 상황보다 더 양호하다는 것을 알 수 있다. 0.01M 시트르산염 완충액에서, 경구용 용액의 pH 값과 중아황산나트륨의 산화방지제 농도 모두 조정되며, 그 결과는 산성 조건 및 1% 산화방지제 농도의 중아황산나트륨 하에서, pH 값과 흡광도 값이 모두 멸균 전후에 가장 작은 변화를 갖는다는 것을 나타낸다.
0.01M 인산염 완충액에서, 경구용 용액의 pH 값과 중아황산나트륨의 산화방지제 농도 모두 조정된다. 결과는 산성 조건 및 1% 산화방지제 농도의 중아황산나트륨 하에서, pH 값과 흡광도 값이 모두 멸균 전후에 가장 작은 변화를 가지며, 안정성이 더 양호함을 나타낸다. 0.01M 아세트산염 완충액에서, 경구용 용액의 pH 값과 중아황산나트륨의 산화방지제 농도 모두 조정되며, 결과는 1% 산화방지제 농도의 중아황산나트륨 조건 하에서, pH 값과 흡광도 값이 모두 멸균 전후에 가장 작은 변화를 가지며, 안정성이 더 양호함을 나타낸다. 0.01M 트리에탄올아민 완충액에서, 경구용 용액의 pH 값과 중아황산나트륨의 산화방지제 농도 모두 조정되며, 결과는 1% 산화방지제 농도의 중아황산나트륨 조건 하에서, pH 값과 흡광도 값이 모두 멸균 전후에 가장 작은 변화를 가지며, 안정성이 더 양호함을 나타낸다.
pH 값의 가장 작은 변화 및 용액의 색상의 최소한의 변화에 따라, 시트르산염 완충액을 갖는 최적의 처방은 이상적인 모델 시스템으로 선택될 수 있다. 갈락토오스 농도를 40%까지 상승시키는 것에 대한 추가 연구. 순수한 물 환경에서, 용액의 황색은 갈락토오스 농도가 증가함에 따라 증가한다. 산성 시트르산염 완충액에서, 상이한 농도의 중아황산나트륨을 첨가하는 것은 멸균 전후의 pH 값에 거의 영향을 미치지 않는다. 그러나, 중아황산나트륨의 농도가 0.5%를 초과하는 경우, 경구용 용액의 색은 변하지 않으며, 흡광도 값의 최소 변화도 얻을 수 있다. 알칼리 시트르산염 완충액에서, 중아황산나트륨의 농도가 얼마나 첨가되는지와 상관없이, 80℃에서 1주일 동안 보관한 후 경구용 용액의 색이 상당히 변화한다.
수크로오스 또는 갈락토오스와 같은 일반 당류는 약 80℃의 승온에서 탈색될 것이고, 고온에서 갈락토오스는 고체 또는 용액인지에 관계없이 탈색될 것이다. 본 발명의 갈락토오스 경구용 용액 처방을 80℃에서 보관하거나 121℃에서 고온 멸균하는 경우, 색상에 변화가 없다. 따라서, 본 발명의 갈락토오스 경구용 용액 처방은 베이킹에서와 같이, 고온에서 단맛 보충제로서 사용될 수 있다. 갈락토오스가 단맛과 칼로리를 가지지만 혈당에 영향을 미치지 않기 때문에, 당뇨병 또는 혈당 조절이 필요한 이들을 위한 영양 감미료일 수도 있다.
다음은 혈중 갈락토오스의 농도를 검출하기 위해 갈락토오스 경구용 조성물 처방을 적용하는 타당성 연구를 추가로 예시한다.
연구 대상의 조건
대상자 포함 기준:
1. 20 내지 85세인 남성 또는 여성.
2. 대상자 동의서에 서명하는 데 동의하고 모든 연구 절차에 협조할 의향이 있는 자.
대상자 제외 기준:
1. 갈락토오스에 알레르기 반응을 보였고 갈락토오스혈증이 있는 환자.
2. 위전절제술 또는 위부분절제술, 복강병 및 장 절제를 받았고 다른 병력이 있는 자.
3. 당뇨병.
4. 어린이 또는 장애인.
5. 본 테스트에서 책임 연구자가 인증한 다른 의학적 관련 사유는 배제된다.
연구 방법, 절차 및 관련 테스트
(1) 예비-스크리닝
스크리닝 기간 전에 대상자 동의서에 서명해야 하며, 연구 약물을 사용하고 연구를 그룹화하기 전에 본 연구에 참여할 수 있는 자격을 갖추는 데 연구 의사가 보조하도록 과거 병력(약물 이력 포함)을 기록할 것이다.
(2) 연구 시작
각각의 대상체는 2개의 추가 간 기능 검사, 즉 GSP 및 OGSP를 받게 되며, 이들 각각은 일정 기간에 걸쳐 연구될 것이다. 이 두 검사 사이의 시간 간격은 적어도 12시간이어야 한다. 하나는 검사 당일 전 6시간 동안 금식해야 한다.
OGSP 검사: 대상체는 체중 kg당 갈락토오스 용액 1.25 ml(ml 당 갈락토오스 400mg)를 마셨다, 즉 체중 kg당 갈락토오스 0.5g/kg. 갈락토오스 경구용 용액을 3 내지 5분 동안 마신 후, 적어도 20ml의 물이 주어진다. 경구 투여 완료 60분 후에, 손가락에서 혈액을 채취하여 갈락토오스 테스트 스트립에 천천히 떨어뜨리기 위해 0.5 ml의 전혈을 취한 다음, 검사를 완료한다.
갈락토오스는 총 중량의 1% 내지 80%, 바람직하게는 4% 내지 40%를 함유하고, 완충액의 첨가 유무에 따라 0.001% 내지 5%, 및 산화방지제의 첨가 유무에 따라 0.001% 내지 5%를 함유한다. 내부의 산화방지제는 비타민 C 및/또는 중아황산나트륨, 비타민 A, 비타민 E, 폴리페놀, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 플라보노이드, 및/또는 NTA-니트리트리아세트산(NTA) 중 적어도 하나를 포함하는 군으로부터 선택된다. 완충액은 시트르산염 완충액, 인산염 완충액, 아세트산염 완충액, 탄산염 완충액, 아스코르브산 완충액, 및 트리에탄올아민 완충액 중 적어도 하나를 포함하는 군으로부터 선택된다.
GSP: 대상체에게 체중 kg당 1.25 ml의 갈락토오스 주사(ml 당 400mg의 갈락토오스), 즉 체중 kg당 0.5g/kg의 갈락토오스를 주사한다. 갈락토오스 주사는 3-5분 이내에 완료된다. 주사 완료 후 60분에, 손가락에서 혈액을 채취하여 갈락토오스 테스트 스트립에 천천히 떨어뜨리기 위해 0.5 ml의 전혈을 취한 다음, 검사를 완료한다.
구현예 4: 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과 및 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과
도 2 및 도 3은 127명의 대상체(정상 간 기능 56명 및 손상된 간 기능 71명)에 대한 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과 및 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과에 대한 상대 분포도이다. Digestion 1992; 52: 222-231 권장사항에 따르면, 대상체들을 정맥내 투여된 갈락토오스의 GSP 값(GSP)을 가지고 3개의 군으로 나누었으며, 여기서 GSP < 280μg/ml는 대상체가 정상적인 간 기능에 있음을 나타내도록 정의되고, 280< GSP <480μg/ml는 대상체의 간 기능이 중등도로 손상된 것을 나타내도록 정의되고, GSP > 480μg/ml는 대상체의 간 기능이 중증으로 손상된 것을 나타낸다. 도 2 및 도 3의 결과에 따르면, 경구 갈락토오스에 대한 OGSP 값은 정맥 내 갈락토오스에 대한 값보다 높고, 경구 갈락토오스에 대한 OGSP 값은 간 기능 손상의 중증도에 따라 증가하며, OGSP 및 GSP는 양의 상관 관계가 있었다. 정상 간 기능 군 내의 대상체들은 318±27μg/ml(평균 ± 표준 오차, SE)의 갈락토오스 경구 투여 OGSP를 가지며, 최소 18μg/ml 및 최대 887μg/ml이다. 경증 또는 중등도의 간 기능 장애가 있는 대상체들은 590±40pg/ml (평균 ± 표준 오차, SE)의 갈락토오스 경구 투여 OGSP를 가지며, 최소 294μg/ml 및 최대 1282μg/ml를 갖는다. 중증 간 기능 장애가 있는 대상체들은 777±48μg/ml (평균 ± 표준 오차, SE)의 갈락토오스 경구 투여 OGSP를 가지며, 최소 293μg/ml 및 최대 1499μg/ml를 갖는다. 도 5는 대상체들의 3개의 군에 대한 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과 및 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과를 보여준다. 결과로부터 나타낸 바와 같이, 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 값은 간 기능 손상의 중증도에 따라 증가한다. 특히, 경구용 갈락토오스에 대한 OGSP 값은 정맥내 갈락토오스에 대한 값보다 높다. 도 2, 도 3 및 표 5에 따르면, 간 기능이 정상인 군의 대상체들에 대한 OGSP 갈락토오스 경구 투여의 주요 범위(평균 ± 2 x 표준 오차 SE)는 약 264 내지 372μg/ml이고, 간 기능이 경증 또는 중등 정도로 손상된 군의 대상체들에 대한 OGSP 갈락토오스 경구 투여의 주요 범위(평균 ± 2 x 표준 오차 SE)는 약 510 내지 670μg/ml이고, 간 기능이 중증으로 손상된 군의 대상체들에 대한 OGSP 갈락토오스 경구 투여의 주요 범위(평균 ± 2 x 표준 오차 SE)는 약 681 내지 873μg/ml인 것으로 결정될 수 있다. 대상체의 결과가 사람마다 다르더라도, 정상 간 기능 군의 대상체들에 대한 OGSP 갈락토오스 경구 투여는 670μg/ml를 초과하지 않으며, 간 기능이 손상된 대상체들에 대한 OGSP는 370μg/ml를 초과할 수 있다. 따라서, OGSP가 370μg/ml를 초과하는 대상체들은 추가적인 간 기능 검출을 획득해야 한다.
[표 5]
구현예 5: 혈액 생화학적 값 및 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과, 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과 간의 상관관계
127명의 대상체(당뇨병 제외)를, 정맥내 투여된 갈락토오스의 GSP 값(GSP)으로 3개의 군으로 나누었으며, 여기서 GSP < 280μg/ml는 대상체가 정상적인 간 기능에 있음을 나타내도록 정의되고, 280< GSP <480μg/ml는 대상체의 간 기능이 중등도로 손상된 것을 나타내도록 정의되고, GSP > 480μg/ml는 대상체의 간 기능이 중증으로 손상된 것을 나타낸다. 도 6은 3개의 대상체 군에 대한 혈액 생화학적 값 및 갈락토오스 경구 투여의 OGSP 결과, 갈락토오스 정맥내 주사의 GSP 결과 간의 상관관계를 보여준다. 결과는, 정맥내 갈락토오스의 GSP 값과 및 경구 갈락토오스의 OGSP 값이 다수의 혈액 생화학 지수와 유의하게 상관된다는 것을 보여주며, 여기서 AST(아스파르테이트 아미노전이효소), ALT(알라닌 아미노전이효소)는 간 손상의 지표이고, 경구 갈락토오스의 OGSP 값과 AST, ALT 간의 상관관계는 정맥내 갈락 토오스의 GSP 값과 AST, ALT 간의 상관관계보다 크다.
[표 6]
구현예 6: 경구 갈락토오스의 OGSP 값, 정맥내 갈락토오스의 GSP 값 및 중증 간 질환 간의 상관관계
GSP 분석은 갈락토오스 경구 투여에 의해 간경화증 환자 42명을 대상으로 수행된다. 도 3은 경구 갈락토오스의 OGSP 결과와 간경화증 간의 상관관계를 보여준다. 일반적으로, Child Pugh 지수(Child Pugh 점수)는 간경화증의 중증도를 추정하는데 임상적으로 사용된다. 도 4는 경구 갈락토오스의 OGSP 값이 Child Pugh 지수와 양의 상관 관계가 있음을 보여준다 (r=0.817 , p<0.005). 종래의 정맥내 갈락토오스의 GSP 결과와 비교했을 때(도 5), 경구 갈락토오스의 OGSP 값은 더 높다. 그러나, 경구 갈락토오스의 OGSP 값과 정맥내 갈락토오스의 GSP 값 모두 간경화증과 양의 상관관계가 있다. 따라서, 경구 갈락토오스의 OGSP 값과 정맥내 갈락토오스의 GSP 값 모두 간경화증을 추정하는 동일한 능력을 갖는다.
MELD(말기 간 질환 모델)는 말기 간 질환의 단기 및 중기 사망률을 효과적으로 예측할 수 있으며, 평가 지표는 간단하고 객관적이며 계산하기 쉽다. 이는 간 질환의 진단 및 치료에 널리 사용된다. OGSP 분석은 갈락토오스 경구 투여에 의해 간경화증 환자 42명을 대상으로 수행된다. 도 5는 경구 갈락토오스의 OGSP 결과와 MELD 간의 상관관계를 보여준다. 도 6은 경구 갈락토오스의 OGSP 값이 MELD와 양의 상관 관계가 있음을 보여준다 (r=0.660 , p<0.005). 종래의 정맥내 갈락토오스의 GSP 결과와 비교했을 때(도 7), 경구 갈락토오스의 OGSP 값은 더 높다. 그러나, 경구 갈락토오스의 OGSP 값과 정맥내 갈락토오스의 GSP 값 모두 MELD와 양의 상관관계가 있다. 따라서, 경구 갈락토오스의 OGSP 값과 정맥내 갈락토오스의 GSP 값 모두 MELD를 추정하는 동일한 능력을 갖는다.
구현예 7: NASH(비-알코올성 지방간염)가 있는 마우스에 대한 경구 갈락토오스의 OGSP 변화
도 8은 갈락토오스 경구 투여 후 각각의 시점에서의 OGSP 결과(OGSP)를 보여준다. 마우스는 고지방 식이요법을 섭취함으로써 비-알코올성 간염(NASH)을 유발한다. NASH를 갖는 모든 동물은 경구 투여 후 10 내지 90분 내에 정상 개체의 값보다 높은 OGSP 값을 가지며, 여기서 OGSP 값은 경구 투여 후 30 내지 90분 내에 많이 변한다. 결과는 경구 갈락토오스의 GSP 값이 NASH를 추정하는 능력을 가지며 갈락토오스의 경구 투여 후 30분 내지 80분에 최적으로 테스트됨을 보여준다.
전술한 상세한 설명은 본 발명의 실행 가능한 구현예들을 구체적으로 설명하기 위한 것이지만, 구현예들은 본 발명의 특허 범위를 제한하기 위한 것이 아니며, 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 이루어진 모든 균등한 구현예들 또는 변형예들은 본 발명의 특허 범위 내에 포함된다.
본 발명은 종래 기술에 비해 다음과 같은 이점을 갖는다:
(1) 본 발명의 갈락토오스 경구용 조성물은 비침습적 갈락토오스 처방이며, GSP 방법을 위해 대상체에게 경구 투여될 수 있고;
(2) 갈락토오스 경구용 조성물 처방은 장기간 보관 및 고온 멸균 후 양호한 품질을 유지하며, 양호한 안정성과 성능을 가지고; 그리고
(3) 본 발명의 갈락토오스 경구용 조성물은 정맥내 갈락토오스 이상의 갈락토오스 대사를 검출하는 능력을 갖는다.
Claims (16)
- 갈락토오스 경구용 조성물로서,
갈락토오스;
완충액; 및
약 0 내지 약 99 부피%의 양의 산화방지제를 포함하고;
여기서 상기 갈락토오스 경구용 조성물은 2.0 내지 10.0 범위의 pH 값을 가지고;
여기서 상기 갈락토오스는 D-(+)- 갈락토오스, L-(-)- 갈락토오스, 안정 동위원소 갈락토오스, 갈락토오스 고리, 또는 갈락토오스 유도체 중 적어도 하나를 포함하는, 갈락토오스 경구용 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 산화방지제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 중아황산나트륨, 폴리페놀, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 플라보노이드, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 및 NTA-니트릴로트리아세트산(NTA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 갈락토오스 경구용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 완충액은 아스코르브산 완충액, 시트르산염 완충액, 인산염 완충액, 아세트산염 완충액, 탄산염 완충액, 및 트리에탄올아민 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 갈락토오스 경구용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 갈락토오스 경구용 조성물은 3.0 내지 6.0 범위의 pH 값을 갖는, 갈락토오스 경구용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 갈락토오스 경구용 조성물은 식품 조성물 및/또는 약제학적 조성물인, 갈락토오스 경구용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 갈락토오스 경구용 조성물은 유화제, 착색제, 향신료, 향미제, 감미제, 보존제, 부형제, 증량제, 안정화제, 분산제, 허용 가능한 식품 첨가제 또는 허용 가능한 약제학적 부형제 중 적어도 하나를 더 포함하는, 갈락토오스 경구용 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 감미료는 D-소르비톨, D-소르비톨 용액 70%, D-자일리톨, 글리시리진, 삼나트륨 글리시리지네이트, D-만니톨, 사카린, 사카린 나트륨, 시클라메이트 나트륨, 시클라메이트 칼슘, 아스파탐, 스테비올 글리코시드, 감초 추출물, 아세설팜 칼륨, 암모니아화 글리시리진, 모노암모늄 글리시리지네이트, 말티톨, 말티톨 시럽 (수소화 글루코오스 시럽), 이소말트 (수소화 팔라티노오스), 락티톨, 모노글루쿠로닐 글리시레트산, 타우마틴, 에리트리톨, 수크랄로오스, 및 네오탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 갈락토오스 경구용 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 향신료는 체리, 레몬, 라임, 만다린, 오렌지, 탄제린, 민트, 딸기, 바나나, 캐러멜, 감초, 패션-프루트, 복숭아, 라즈베리, 튜티-프루티, 자몽, 바닐라, 크림, 초콜릿, 및 포도로 이루어진 군으로부터 선택되는, 갈락토오스 경구용 조성물.
- 대상체에서 간 혈류 상태, 간 효소 상태, 및 갈락토오스의 대사 능력을 평가하는 방법으로서, 상기 방법은,
a) 제1항에 따른 경구용 갈락토오스 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
b) 상기 대상체로부터 생물학적 시편을 채취하는 단계; 및
c) 상기 생물학적 시편에서 갈락토오스의 양을 측정해서 상기 대상체에서 간 혈류 상태, 간 효소 상태, 및 갈락토오스의 대사 능력을 평가하는 단계를 포함하는, 방법. - 제9항에 있어서, 상기 갈락토오스 경구용 조성물의 각각의 경구 투여량은 0.01g/kg 내지 5g/kg의 범위인, 방법.
- 갈락토오스 조성물로서,
갈락토오스;
완충액; 및
약 0 내지 약 99 부피%의 양으로 산화방지제를 포함하고;
여기서 상기 갈락토오스 조성물은 2.0 내지 10.0 범위의 pH 값을 가지고;
여기서 상기 갈락토오스 조성물은 고온 조건 하에서 원래 색상을 유지하고;
그리고
상기 갈락토오스는 D-(+)- 갈락토오스, L-(-)- 갈락토오스, 안정 동위원소 갈락토오스, 갈락토오스 고리, 또는 갈락토오스 유도체 중 적어도 하나를 포함하는, 갈락토오스 조성물. - 제11항에 있어서, 상기 고온은 80℃ 내지 250℃인, 갈락토오스 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 갈락토오스 조성물은 영양 감미료인, 갈락토오스 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 갈락토오스 조성물은 식품, 영양제, 및 조제 분유에 넣을 수 있는, 갈락토오스 조성물.
- 대상체에서 간 혈류 상태, 간 효소 상태, 및 갈락토오스의 대사 능력을 평가하는 방법으로서, 상기 방법은,
a) 제11항에 따른 갈락토오스 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
b) 상기 대상체로부터 생물학적 시편을 채취하는 단계; 및
c) 상기 생물학적 시편 내의 갈락토오스의 양을 측정해서 상기 대상체에서 간 혈류 상태, 간 효소 상태, 및 갈락토오스의 대사 능력을 평가하는 단계를 포함하는, 방법. - 제15항에 있어서, 상기 갈락토오스 조성물의 각각의 투여량은 0.01g/kg 내지 5g/kg의 범위인, 방법.
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