KR20210018223A - 거대고리 키나아제 억제제 - Google Patents

거대고리 키나아제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20210018223A
KR20210018223A KR1020207033016A KR20207033016A KR20210018223A KR 20210018223 A KR20210018223 A KR 20210018223A KR 1020207033016 A KR1020207033016 A KR 1020207033016A KR 20207033016 A KR20207033016 A KR 20207033016A KR 20210018223 A KR20210018223 A KR 20210018223A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
hydrogen
membered
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020207033016A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102621272B1 (ko
Inventor
진 리
등유 장
징차오 펭
지 왕
레이창 판
징 휴
웨이 첸
Original Assignee
히트젠 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 히트젠 주식회사 filed Critical 히트젠 주식회사
Publication of KR20210018223A publication Critical patent/KR20210018223A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102621272B1 publication Critical patent/KR102621272B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

거대고리 키나제 억제제가 개시되며, 여기서 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I에 나타낸 바와 같다. 실험들은 본 발명에 개시된 화학식 I로 나타낸 새로운 화합물이 우수한 TRK 억제 활성을 나타내고, TRKA-돌연변이 세포 성장에 현저한 억제 효과를 나타내며, in vivo 종양 성장에 대한 우수한 억제 효과를 나타내어 비정상적인 TRK 활성과 연관된 질환들의 임상 치료를 위한 새로운 선택을 제공함을 보여준다.

Description

거대고리 키나아제 억제제
본 발명은 거대고리 화합물 및 의약의 제조에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
트로포미오신 수용체 키나아제(tropomyosin receptor kinase, Trk) 패밀리는 수용체 티로신 키나아제들의 한 클래스(class)이며, 세가지 구성원들을 포함한다: TrkA, TrkB, 및 TrkC. 신경영양 인자들에 의해 활성화된 후, Trk는 뉴런들의 생존 및 분화에 영향을 미치며, 다양한 신호전달경로를 통해 뉴런들의 기능에 유의미한 영향을 미친다.
상기 Trk/신경영양 인자 경로 억제제들은 많은 동물 통증 모델들에서 효과적인 것으로 보고되었다(Zahn, P.K. et al. J. Pain, 2004 (5): 157-163; Shelton, D.L. et al. Pain, 2005 (116): 8-16;). 또한, 종양 세포들 및 종양 침윤 대식세포들에서 분비되는 상기 신경영양 인자들은 말초 통증 섬유들(peripheral pain fibers)에서 직접적으로 TrkA를 자극한다. 상기 TrkB 경로의 활성화는 염증성 통증(Matayoshi, S. et al. J. Physiol, 2005 (569): 685-695), 신경병성 통증(Thompson, S.W. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1999 (96): 7714-7718) 및 외과적 통증(Li, C.Q. et al. Molecular Pain, 2008 (28): 1-11)을 포함한 여러 유형들의 통증을 조절할 수 있는 것으로 보고되었다.
Trk의 과발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이는 신경세포종(Brodeur, G.M. et al. Nat. Rev. Cancer, 2003 (3): 203-216), 흑색종(Truzzi, F. et al. Dermato-Endocrinology, 2008 (1): 32-36), 유방암(Jin, W. et al. Carcinogenesis, 2010 (11): 1939-1947) 및 위암(Du, J. et. al. World J. Gastroenterology, 2003 (7): 1431-1434) 등을 포함한 다양한 암들과 관련이있는 것으로 보고되었다. 전임상 모델에서, TrkA, TrkB 및 TrkC의 비-선택적 저분자 억제제들은 효과적으로 종양 성장을 억제하고 종양 전이를 종결했다(Pierottia, M.A. et al. Cancer Letters, 2006 (232): 90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res, 2008 (68): 346-351).
또한 TrkA, TrkB 및 TrkC의 비-선택적 저분자 억제제들은 천식(Freund, M.V. et al. Pharmacology & Therapeutics, 2008 (117): 52-76), 염증성 장질환(Mola, F.F. et al. Gut, 2000 (46): 670-678) 및 특정 피부염(Dou, Y.C. Arch. Derma. Res., 2006 (298): 31-37) 등을 포함한 염증성 질환들의 전임상 모델에서 효과적인 것으로 보고되었다.
또한 Trk/신경영양 인자 경로는 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함하는 신경 퇴행성 질환들(neurodegenerative diseases)에 관여하는 것으로 보고되었다(Sohrabji, F. et al. Neuroendocrinology, 2006 (27): 404-414).
통증, 암, 염증, 신경학적 은퇴 질환들(neurological retirement diseases) 등의 치료를 위한 Trk의 저분자 억제제들을 더욱 개발할 필요가 있다.
상기 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 거대고리 키나아제 억제제들의 클래스(class)를 제공한다.
본 발명은 화학식 I로 나타낸 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
화학식 I
여기서
X는 CR1 또는 N으로부터 선택되고;
R1는 수소(hydrogen), 할로겐, C1-10 알킬(alkyl), C2-10 알케닐(alkenyl), C2-10 알키닐(alkynyl), 3-10 원 시클로알킬(3-10 membered cycloalkyl), 3-10 원 헤테로시클로알킬(3-10 membered heterocycloalkyl), -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)2Rb, 또는 -NRaS(O)2NRaRb로부터 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
R2는 수소, C1-10 알킬, 3-10 원 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, 및 -C(O)NRaRb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
R3는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 3-10 원 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
또는 R2 및 R3는 연결되어 4-10-원 헤테로시클(heterocycle)을 형성하고; 여기서 상기 형성된 헤테로시클은 m Rc로 치환되고;
R4는 수소, C1-10 알킬, 3-10 원 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, 및 -C(O)NRaRb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
고리 A(ring A)는 벤젠 고리, 나프탈렌(naphthalene) 고리, 및 5-10 원 방향족 헤테로시클(5-10 membered aromatic heterocycle)로부터 선택되고;
n 은 1, 2, 3, 또는 4이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 3-10 원 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)2Rb, 및 -NRaS(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
Y는 O, S, -NRa, 및 -C(RaRb)-로부터 선택되고;
L은 C1-10 알킬렌(alkylene), C2-10 알케닐렌(alkenylene), 및 C2-10 알키닐렌(alkynylene)으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌은 m Rc로 치환되고;
m 은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Ra 및 Rb는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 3-10 원 시클로알킬, 및 3-10 원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 C1-10 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, 및 -NRaS(O)2Rb로부터 독립적으로 선택된다.
또한,
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)2Rb, 및 -NRaS(O)2NRaRb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
R2는 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -S(O)2Ra, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
R3는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
또는 R2 및 R3는 연결되어 4-8 원 헤테로시클(4-8 membered heterocycle)을 형성하고; 여기서 상기 형성된 헤테로시클은 m Rc로 치환되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -S(O)2Ra, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
고리 A는 벤젠 고리 및 5-6 원 방향족 헤테로시클로부터 선택되고;
n 은 1, 2, 또는 3이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, 및 -NRaS(O)2Rb에서 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
L은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 m Rc로 치환되고;
M 은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
Ra 및 Rb는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6 원 시클로알킬, 및 3-6 원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또한
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, 및 -NRaS(O)2Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
R2는 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 시클로알킬, 및 3-6 원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
R3는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 및 -NRaRb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
또는 R2 및 R3는 연결되어 4-6-원 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 형성된 헤테로시클은 m Rc로 치환되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, -S(O)2Ra, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
n은 1, 또는 2이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-6 alkyl, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, 및 -NRaS(O)2Rb로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
L은 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌은 m Rc로 치환되고;
m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
또한,
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
R2는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
R3는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -NO2, -ORa, 및 -NRaRb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
또는 R2 및 R3는 연결되어 5-원 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 형성된 헤테로시클은 m Rc로 치환되고;
R4는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
고리 A는 벤젠 고리 및 피리딘(pyridine) 고리로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -NO2, -ORa, 및 -NRaRb로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
Ra 및 Rb는 수소 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 C1-6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, 및 -NRaRb로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 II로 표시된다:
Figure pct00002
화학식 II
여기서
X는 CR1 또는 N으로부터 선택되고;
R1는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, 및 -C(O)NRaRb로부터 선택되고;
고리 A는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 및 5-10 원 방향족 헤테로시클로부터 선택되고;
n 은 1, 2, 3, 또는 4이고;
R5는 수소 및 할로겐에서 독립적으로 선택되고;
Y는 O, -NRa-, 및 -C (RaRb)-로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
L은 C1-10 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌은 m Rc로 치환되고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또한, 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같다:
Figure pct00003
Figure pct00004
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 III으로 표시된다:
Figure pct00005
화학식 III
여기서
X는 CR1 또는 N으로부터 선택되고;
R1은 할로겐 및 -CN으로부터 선택되고;
고리 A는 벤젠 고리 및 나프탈렌 고리로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
R5는 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 O 및 -NRa-으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되고;
L은 C1-10 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌은 m Rc로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또한, 화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 은 다음과 같다:
Figure pct00006
본 발명은 또한 키나아제 억제제의 제조에 있어서 전술한 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 상기 키나아제 억제제는 Trk 키나아제 억제제이다.
또한, 상기 Trk 키나아제 억제제는 TrkA 키나아제 억제제이다.
본 발명은 또한 비정상적인 키나아제 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 전술한 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 상기 비정상적인 키나아제 활성과 관련된 질환은 비정상적인 Trk 키나아제 활성과 관련된 질환이다.
또한, 상기 비정상적인 Trk 키나아제 활성과 관련된 질환은 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및 염증과 관련된 질환들 중 어느 하나 이상이다.
본 발명은 또한 신경은퇴 질환(neuroretirement disease), 만성 통증, 급성 통증, 암, 또는 염증성 질환들을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 전술한 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 상기 질환은 다발성 경화증, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 염증성 통증, 신경 병성 통증, 외과적 통증, 신경세포종, 흑색종, 유방암, 위암, 천식, 염증성 장질환 또는 특정 피부염이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용 가능한 보조 물질과 함께 전술한 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 제조된 제제인 의약을 제공한다.
본 발명에서 정의된 Trk 활성과 관련된 질환들은 TrkA, TrkB 및 TrkC가 질환의 발병에 중요한 역할을 하는 질환들이다.
Trk 활성과 관련된 질환들은 통증, 암 또는 악성 종양들, 염증성 질환들 또는 신경퇴행성 질환들을 포함한다.
통증은 만성 통증 및 급성 통증을 포함하며, 뼈 통증(bone pain), 내장 통증(visceral pain), 염증성 통증(inflammatory pain), 편두통(migraine), 만성 요통(chronic low back pain), 방광 통증 증후군(bladder pain syndrome) 및 암, 수술, 골절, 종양 전이 등에 의한 신경 병성 통증(neuropathy pain) 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"암" 또는 "악성 종양"은 세포들의 제어되지 않은 증식을 특징으로 하는 다양한 질환들을 말하며, 영향을 받은 세포들이 국소화되어 있거나 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분들로 퍼지는 능력(즉, 전이), 및 많은 특징적인 구조 및/또는 분자적 특징을 가지고 있다. "암 세포"는 초기, 중기 또는 후기 단계에서 다-단계 종양 진행을 겪은 세포를 의미한다. 상기 암에는 육종(sarcoma), 유방암, 폐암, 뇌암(brain cancer), 골암(bone cancer), 간암, 신장암, 결장암 및 전립선암이 포함된다. 일부 실시예들에서, 화학식 I의 화합물은 결장암, 뇌암, 유방암, 섬유육종(fibrosarcoma) 및 편평상피암(squamous cell carcinoma)으로부터 선택된 암을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시예들에서, 암은 흑색종, 유방암, 결장암, 폐암 및 난소암으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 치료되는 암은 전이성 암이다.
염증성 질환들은 조직병리학적 염증을 특징으로하는 다양한 상태들을 포함한다. 염증성 질환들의 예로는 여드름, 천식, 복강질환(celiac disease), 만성 전립선염, 사구체신염, 염증성 장 질환, 골반내 염증 질환(pelvic inflammatory disease), 재관류 손상(reperfusion injury), 류마티스 관절염, 유육종증(sarcoidosis), 혈관염, 집 먼지 진드기에 의한 기도 염증(airway inflammation caused by house dust mites) 및 간질성 방광염이 있다. 염증성 질환들 및 자가 면역 질환들 간에는 상당한 중복이 있다. 본 발명의 일부 실시예들는 염증성 질환 천식의 치료에 관한 것이다. 면역 체계는 일반적으로 알레르기 반응 및 일부 근질환에서 나타나는 염증성 질환들에 관여한다. 많은 면역 체계 질환들은 비정상적 염증을 유발한다.
신경은퇴(Neuroretirement) 질환들은 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 화합물들 및 유도체들은 IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) 또는 CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) 명명 시스템에 따라 명명 될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어들의 정의: 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 제공된 그룹 또는 용어의 초기 정의는 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 그룹 또는 용어에 적용된다; 본 명세서에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시 내용 및 문맥에 기반하여 통상의 기술자에 의해 결정될 수있는 의미를 부여해야 한다.
"치환(Substitution)"은 분자 내의 수소 원자들을 다른 원자들 또는 분자들로 대체하는 것을 의미한다.
탄화수소 그룹에 있어서 최소 및 최대 탄소 원자 수는 접두사로 표시된다. 예를들어, Ca-b 알킬은 "a" 내지 "b" 탄소 원자들을 포함하는 모든 알킬기를 나타낸다. 그러므로, 예를들어, C1-4 alkyl알킬은 1 내지 4 탄소 원자들을 포함하는 알킬기를 말한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명에 있어서, "헤테로시클(heterocycle)"은 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 비-방향족 불포화 고리를 의미하고; 여기서 상기 헤테로 원자는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 의미하고;
본 발명에 있어서, "방향족 헤테로시클(aromatic heterocycle)"은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 불포화 고리를 의미하고; 여기서 헤테로 원자는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 의미하고;
본 발명에 있어서, "알킬렌(alkylene)"은 2 개의 원자들이 각각 연결된 탄화수소기를 의미하고;
본 발명에 있어서, "알케닐렌(alkenylene)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 2 개의 원자들에 각각 연결된 탄화수소기를 의미하고;
본 발명에 있어서, "알키닐렌(alkynylene)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 2 개의 원자들에 각각 연결된 탄화수소기를 의미하고;
본 발명에 있어서, "입체 이성질체(stereoisomer)"는 거울상 이성질체들(enantiomer) 및 부분 입체 이성질체들(diastereomers)을 포함하고;
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 담체, 비히클, 희석제, 부형제 및/또는 형성된 염이 약제학적 투여형을 구성하는 다른 성분들과 일반적으로 화학적 또는 물리적으로 양립할 수 있고, 수용체와 생리학적으로 양립할 수 있음을 의미한다.
용어 "염" 및 "약제학적으로 허용 가능한 염들"은 상기 화합물의 산성 및/또는 염기성 염들 또는 이들의 무기 및/또는 유기 산 및 염기들을 갖는 입체 이성질체를 말하며, 또한, 쯔비터 이온염(내부 염)들을 포함하고, 또한, 알킬 암모늄염들과 같은 4차 암모늄 염들도 포함한다. 이러한 염들은 화합물의 최종 분리 및 정제로 직접적으로 수득할 수 있다. 또한, 이들은 일정량(예를 들면, 당량)의 산 또는 염기를 상기 언급된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체와 적절히 혼합하여 수득할 수 있다. 이들 염들은 용액에서 침전물을 형성하고 여과에 의해 수집되거나, 용매가 증발한 후 회수되거나, 수성 매질에서 동결-건조에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서 염은 화합물의 하이드로클로라이드, 설페이트, 시트레이트, 벤젠 설포 네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로플루오라이드, 포스페이트, 아세테이트, 프로 피오네이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 말레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트 또는 트리플루오로아세테이트일 수 있다.
특정 실시예들에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 서로 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 세포 기능을 조절하거나 질환들을 치료하기 위한 의약 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한 임의의 다른 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 화합물들의 그룹이 사용되는 경우, 이들 화합물들은 대상에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여 될 수 있다.
본 발명에 있어서, "M"은 mol/L을 의미하고; "mM"는 mmol/L을 의미하고; "μM"는 μmol/L을 의미한다.
본 발명에 있어서, "상온(room temperature)"은 25 ± 5 °C를 의미한다.
본 발명에 개시된 화학식 I로 나타낸 새로운 화합물은 우수한 TRK 억제 활성을 나타내고, TRKA-돌연변이 세포 성장에 현저한 억제 효과를 나타내며, 생체 내 종양 성장에 대한 우수한 억제 효과를 나타내어 비정상적인 TRK 활성과 연관된 질환들의 임상 치료를 위한 새로운 선택을 제공한다.
명백히, 본 발명의 상기 내용에 따르면, 당업계의 통상의 기술 지식 및 종래의 수단에 따라, 상기의 본 발명의 기본적인 기술적 사상을 벗어나지 않고 기타 다양한 형태들의 수정, 교체 또는 변경이 가능하다.
본 발명에 개시된 새로운 화합물은 우수한 TRK 억제 활성을 나타내고, TRKA-돌연변이 세포 성장에 현저한 억제 효과를 나타내며, in vivo 종양 성장에 대한 우수한 억제 효과를 나타내어 비정상적인 TRK 활성과 연관된 질환들의 임상 치료를 위한 새로운 선택을 제공할 수 있다.
도 1은 Balb/c 누드 마우스 종양들(NIH-3T3△TRKA G595R cells)의 성장에 대한 실시예 1의 화합물의 억제를 나타낸다.
도 2는 Balb/c 누드 마우스 종양들(BA/F3 ETV6-NTRK3 G623R Cells)의 성장에 대한 실시예 1의 화합물의 억제를 나타낸다.
도 3은 SCID 마우스 종양들 (BA/F3 ETV6-NTRK3 G623R Cells)의 성장에 대한 실시예 1의 화합물의 억제를 나타낸다.
본 발명의 상기 내용은 실시예들의 형태로 특정 구현들을 통해 하기에서 더 상세히 설명된다. 그러나 본 발명의 상기 특허대상의 범위가 하기의 실시예들에 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다. 본 발명의 상기 내용들을 바탕으로 구현된 모든 기술들은 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 특정 실시예들에서 사용되는 원료들 및 기기는 공지 된 제품이며, 시판되는 제품들을 구매하여 입수하였다.
1) 원료 및 시약
본 발명에서 사용되는 원료들은 주로 J & K Scientific Ltd, Accela ChemBio Co., Ltd., Alfa Aesar, Jiangsu Aikon Biopharmaceutical R & D Co., Ltd, 및 TCI (Shanghai) Development Co., Ltd. 같은 공급 업체들로부터 구입했다.
2) 주요 기기
주요 기기들로는 회전식 증발기, 자외선 분석기, 핵자기 공명분석기, 액체 크로마토그래피 질량 분석기(LC-MS), 고성능 분취 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취 고효율 분취 액체 크로마토그래피(Pre-HPLC), 중압 분취 액체 크로마토그래피 (MPLC) 등이 포함된다.
실시예 1. (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴의 제조
Figure pct00007
(1) 1-브로모-2-벤질옥시-5-플루오로 벤젠의 제조
Figure pct00008
2-브로모-4-플루오로페놀(55.0 g, 288 mmol)을 메탄올(300 mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(47.0 g, 346 mmol)를 첨가한 후, 벤질 브로마이드(59.1 g, 346 mmol)를 실온에서 천천히 첨가했다. 혼합물을 70 °C에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상(aqueous phase)을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상(organic phase)들을 합하고 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조(crude) 1-브로모-2-벤질옥시-5-플루오로벤젠 (75.0 g, 267 mmol, 92.6% 수율)를 수득하였다.
(2) 1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐) -4-클로로부틸-1-온의 제조
Figure pct00009
질소 대기(atmosphere) 하에서, 마그네슘 바(magnesium bar) (8.00 g, 329 mmol) 및 원소 요오드 입자를 건조한 3-목 병(three-necked bottle)에 첨가 하였다. 무수 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 내의 1-브로모-2-벤질옥시-5-플루오로벤젠 (84.0 g, 299 mmol) 용액을 반응 개시 후 환류 속도와 거의 동등한 속도로 실온에서 드롭와이즈(dropwise) 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 한시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부탄아미드(54.4g, 329mmol)를 얼음조(ice bath)에 첨가하고, 첨가 후 온도를 천천히 상온으로 올렸다. 0.5시간 동안 실온에서 교반 한 후, 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 ??치(quench)시켰다. 상기 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(brine)으로 2회 세척하였다. 상기 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터: 아세트산에틸 = 10: 1)로 정제하여 1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-4-클로로부틸-1-온 (60.0 g, 196 mmol, 65.5% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00010
.
(3) (S)-N-(1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-4-클로로부틸렌)-2-메틸프로필-2-설핀아마이드의 제조
Figure pct00011
1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-4-클로로부틸-1-온(43.4 g, 142 mmol)을 테트라하이드로퓨란(150 mL)에 용해시키고, (S)-터트-부틸설핀아마이드(38.6 g, 318 mmol) 및 테트라에틸 티타네이트(titanate)(48.4 g, 212 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 대기 하, 70 °C에서 16시간 교반한 후, 많은 양의 고체를 침전시키기 위해 아세트산에틸 및 소량의 물을 첨가하고, 이를 흡입 여과하였다. 여과액을 포화 식염수로 2 회 세척하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터: 아세트산에틸 = 3: 1)로 정제하여 (S)-N-(1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-4-클로로부틸렌)-2-메틸프로필-2-설핀아마이드(40.0 g, 97.6 mmol, 69.0% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00012
.
(4) (R)-2-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-1-((S)-터트-부틸설피닐)테트라하이드로피롤의 제조
Figure pct00013
질소 대기 하에서, (S)-N-(1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-4-클로로부틸렌)-2-메틸프로필-2-설핀아마이드(40.0 g, 97.6 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(300 ml)에 용해시켰다. -78 °C에서 테트라하이드로퓨란(120 mL, 1.0 M, 120 mmol) 내의 리튬 트리에틸보로하이드라이드 용액을 드롭와이즈 첨가하고, 첨가 후 -78 °C에서 3시간동안 반응을 진행시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 다음 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 ??칭하였다. 상기 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 2회 세척하였다. 상기 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터: 아세트산에틸 = 4: 1)를 통해 정제하여 (R)-2-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-1-((S)-터트-부틸설피닐)테트라하이드로피롤(16.0 g, 42.7 mmol, 43.7% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00014
.
(5) (R)-4-플루오로-2-(테트라하이드로피롤-2-일)페놀의 제조
Figure pct00015
(R)-2-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-1-((S)-터트-부틸설피닐)테트라하이드로피롤 (3.00 g, 8.00 mmol)을 다이클로로메테인(8.00 mL)에 용해시킨 후, 다이클로로메테인(16.0 mL, 1.0 M, 16.0 mmol) 내의 삼염화붕소 용액을 -78 °C에서 드롭와이즈로 첨가하고, 상기 첨가물을 -78 °C에서 0.5시간동안 반응을 진행시켰다. 반응을 ??치하기 위해 메탄올을 첨가하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MPLC를 통해 정제하여 (R)-4-플루오로-2-(테트라하이드로피롤-2-일)페놀(1.27 g, 7.00 mmol, 87.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00016
.
(6) 벤질 (R)-2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00017
(R)-4-플루오로-2-(테트라하이드로피롤-2-일)페놀(1.27 g, 7.00 mmol)을 다이클로로메테인(15.0 mL)에 녹인 다음, 상온에서 트리에틸아민(2.12 g, 21.0 mmol) 및 벤질옥시카보닐 석신이미드(benzyloxycarbonyl succinimide) (1.92 g, 7.70 mmol)를 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 ??치하기 위해 메탄올을 첨가하고 용매는 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=1:1)을 통해 정제하고 벤질 (R)-2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐) 테트라하이드로피롤-1-카복실레이트 ( 1.93 g, 6.10 mmol, 87.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00018
.
(7) 벤질 (R)-2-(2-((R)-3-((터트-부톡시카보닐)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐) 테트라하이드로피롤-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00019
벤질 (R)-2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(14.2 g, 45.1 mmol)를 N,N-di메틸포름아미드(100 mL)에 녹인 다음, 탄산세슘(44.0 g, 135 mmol) 및 (R)-3-((터트-부톡시카보닐)아미노)부틸 메탄설포네이트(18.1 g, 67.6 mmol)를 첨가하고, 80 °C에서 2시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물은 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 2회 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸 =1:1)로 정제하여 벤질 (R)-2-(2-((R)-3-((터트-부톡시카보닐)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(18.5g, 38.1mmol, 84.4% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00020
.
(8) 벤질 (R)-2-(2-((R)-3-아미노부톡시)-5-플루오로페닐)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00021
벤질 (R)-2-(2-((R)-3-((터트-부톡시카보닐)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(18.5 g, 38.1 mmol)를 다이클로로메테인(60.0 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산(20.0 ml)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 벤질 (R)-2-(2-(((R)-3-아미노부톡시)-5-플루오로페닐)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(14.7 g, 38.1 mmol , 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00022
.
(9) 에틸 4-(((R)-4-(2-((R)-1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페녹시)부틸-2-일)아미노)-6-클로로-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00023
벤질 (R)-2-(2-((R)-3-아미노부톡시)-5-플루오로페닐)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(14.7 g, 38.1 mmol)를 다이클로로메테인 (120 mL) 및 터트-부탄올(40.0 mL)에 녹인 다음, 탄산칼륨(21.0 g, 152 mmol) 및 에틸 4,6-다이클로로-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(10.3 g, 38.1 mmol)를 첨가하고 35 °C 에서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물은 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상은 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(석유 에터: 아세트산에틸=1.5:1)를 통해 정제하여 에틸 4-(((R)-4-(2-((R)-1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페녹시)부틸-2-일)아미노)-6-클로로-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(19.5 g, 31.5 mmol, 82.7% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00024
.
(10) 에틸 6-클로로-4-(((R)-4-(4-플루오로-2-((R)-테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸-2-일)아미노) 1,5-나프티리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00025
에틸 4-(((R)-4-(2-((R)-1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페녹시)부틸-2-일)아미노)-6-클로로-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(19.5 g, 31.5 mmol)을 아세트산(60.0 mL)에 녹이고, 아세트산(30.0 mL, 40% w/w) 내의 브롬화수소산 용액을 0°C에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상온에서 1.5시간동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시켜 에틸 6-클로로-4-(((R)-4-(4-플루오로-2-((R)-테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸-2-일)아미노)1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(15.0 g, 30.9 mmol, 98.0% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00026
.
(11) 에틸 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실레이트의 제조
Figure pct00027
에틸 6-클로로-4-(((R)-4-(4-플루오로-2-((R)-테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸-2-일)아미노)1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(15.0 g, 30.9 mmol)를 톨루엔 (360 mL) 및 터트-부탄올(120 mL)에 녹이고, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (2.83 g, 3.1 mmol), 2-비스시클로헥실포스핀-2',6'-다이메톡시바이페닐(2.54 g, 6.20 mmol) 및 탄산세슘(40.3 g, 124 mmol)를 첨가하였다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 100 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=20:1)로 정제하여 에틸 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실레이트 (7.51 g, 16.7 mmol, 54.0% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00028
.
(12) (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실산의 제조
Figure pct00029
에틸 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실레이트 (7.51 g, 16.7 mmol)를 에탄올(25.0 mL) 및 테트라하이드로퓨란(25.0 mL)에 녹이고, 수산화나트륨(3.34 g, 83.5 mmol) 수용액(25.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 3시간 동안 교반한 다음, 얼음조에서 1M HCl 용액으로 pH = 3-4로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메테인 및 물로 추출하고, 수성상은 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시켜 큐어(cure) (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실산(5.86 g, 13.9 mmol, 83.2% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00030
.
(13) (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복사마이드의 제조
Figure pct00031
(6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실산(5.86 g, 13.9 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(25.0 mL) 및 다이클로로메테인(25.0 mL)에 녹이고, N,N-다이아이소프로필 에틸아민(7.17 g, 55.6 mmol), 벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(6.85 g, 18.1 mmol) 및 염화암모늄(2.23 g, 41.7 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 2시간동안 교반하고, 혼합물을 다이클로로메테인 및 물로 추출하고, 수성상은 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=10:1)를 통해 정제하여 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25- 테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인- 19-카복사마이드 (3.09 g, 7.34 mmol, 수율 52.8%)를 수득하였다.
Figure pct00032
.
(14) (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴의 제조
Figure pct00033
(6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복사마이드(3.09 g, 7.34 mmol)를 다이클로로메테인(25.0 mL)에 녹인 다음, 트리에틸아민(2.22 g, 22.0 mmol)을 첨가하고, 그 다음 트리플루오로 무수 아세트산 (2.31 g, 11.0 mmol)을 드롭와이즈로 첨가하였다. 상온에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 다이클로로메테인 및 물로 추출하고 수성상을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 분취 Pre-HPLC로 정제하여 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴 (1.85 g, 4.59 mmol, 62.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 2. (6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴의 제조
Figure pct00035
(1) (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)테트라하이드로피롤-1-일) 에타논의 제조
Figure pct00036
(R)-4-플루오로-2-(테트라하이드로피롤-2-일)페놀(540 mg, 3.00 mmol)을 트리플루오로 무수 아세트산(2.00 mL)에 녹이고, 혼합물을 0 °C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에터: 아세트산에틸=3:1)로 정제하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)테트라하이드로피롤-1-일)에타논(420 mg, 1.50 mmol, 50.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00037
.
(2) 터트-부틸 2,4-다이메톡시벤질 ((S)-3-(4-플루오로-2-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸 카복사마이드의 제조
Figure pct00038
(R)-2,2,2-트리플루오로-1-(2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)테트라하이드로피롤-1-일)에타논(420 mg, 1.50 mmol), (S)-터트-부틸 2,4-다이메톡시벤질(3-하이드록시부틸)카복사마이드(770 mg, 2.25 mmol) 및 트리페닐포스핀(790 mg, 3.00 mmol)을 톨루엔(5.00 mL) 및 다이클로로메테인(5.00 mL)에 녹인 다음, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(610 mg, 3.00 mmol)를 0 °C 질소 대기 하에서 드롭와이즈 첨가하였다. 혼합물은 0 °C에서 2.0시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터: 아세트산에틸=5:1)로 정제하여 터트-부틸 2,4-다이메톡시벤질((S)-3-(4-플루오로-2-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸) 테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸)카복사마이드(190 mg, 320 μmol, 21.1% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00039
.
(3) 1-((R)-2-(2-(((S)-4-아미노부틸-2-일)옥시)-5-플루오로벤젠)테트라하이드로피롤-1-일) 2,2,2-트리플루오로에타논의 제조
Figure pct00040
터트-부틸 2,4-다이메톡시벤질((S)-3-(4-플루오로-2-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸)카복사마이드(190 mg, 320 μmol)를 다이클로로메테인(4.00 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산(2.00 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50 °C에서 3.0시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 조 1-((R)-2-(2-(((S)-4-아미노부틸-2-일)옥시)-5-플루오로벤젠)테트라하이드로피롤-1-일)2,2,2-트리플루오로에타논(110 mg, 320 μmol, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00041
.
(4) 에틸 6-클로로-4-(((S)-3-(4-플루오로-2-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸) 테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸)아미노)-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00042
1-((R)-2-(2-(((S)-4-아미노부틸-2-일)옥시)-5-플루오로벤젠)테트라하이드로피롤-1-일)2,2,2-트리플루오로에타논(110mg, 320μmol)을 다이클로로메테인(3.00 mL) 및 터트-부탄올(1.00 mL)에 녹인 다음, 탄산칼륨(220 mg, 1.60 mmol) 및 에틸 4,6-다이클로로-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(130 mg, 480 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 35 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 에틸 6-클로로-4-(((S)-3-(4-플루오로-2-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸)아미노)-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(150 mg, 260 μmol, 80.5% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00043
.
(5) 6-클로로-4-(((S)-3-(4-플루오로-2-((R)-1-테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸) 아미노)-1,5-나프탈렌-3-카복실산의 제조
Figure pct00044
에틸 6-클로로-4-(((S)-3-(4-플루오로-2-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸)아미노)-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(150 mg, 260 μmol)를 메탄올(5.00mL)에 녹인 다음, 탄산칼륨(220 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인 및 물로 추출하고, 수성상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시켜 조 6-클로로-4-(((S)-3-(4-플루오로-2-((R)-1-테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸)아미노)-1,5-나프탈렌-3-카복실산(110 mg, 250 μmol, 95.0% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00045
.
(6) (6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실산의 제조
Figure pct00046
6-클로로-4-(((S)-3-(4-플루오로-2-((R)-1-테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸)아미노)-1,5-나프탈렌-3-카복실산(110 mg, 250 μmol)을 톨루엔(3.00 mL) 및 터트-부탄올(1.00mL)에 녹인 다음, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(23.0 mg, 25.0 μmol), 2-바이시클로헥실포스핀-2',6'-다이메톡시바이페닐(20.0 mg, 50 μmol) 및 탄산세슘(407 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 100 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=10:1)로 정제하여 (6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실산(53.0 mg, 130 μmol, 52.0% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00047
.
(7) (6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복사마이드의 제조
Figure pct00048
(6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실산(53.0 mg, 130 μmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (1.00mL) 및 다이클로로메테인 (1.00 mL)에 녹인 다음, N,N-다이아이소프로필에틸아민(84.0 mg, 650 μmol), 벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(74.0 mg, 200 μmol) 및 염화암모늄(21.0 mg, 390 μmol)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 다이클로로메테인 및 물로 추출하고, 수성상을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=10:1)로 정제하여 (6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복사마이드(20.0 mg, 48 μmol, 36.5% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00049
.
(8) (6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26] 헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴의 제조
Figure pct00050
(6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복사마이드(20.0mg, 48μmol)을 다이클로로메테인(3.00mL)에 녹인 다음, 트리에틸아민( 30.0 mg, 285 μmol)을 첨가하고, 트리플루오로 무수 아세트산(30.0 mg, 145 μmol)을 드롭와이즈 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 분취 Pre-HPLC로 정제하여 (6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴(1.50 mg, 3.70 μmol, 7.7% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00051
.
실시예 3. 6-플루오로-2-메틸-10-옥사-2,14,16,18,22-펜타아자테트라시클로 [13.6.2.04,9.019,23]트리코세인-1 (22),4,6,8,15(23),16,18,20-옥테인의 제조.
Figure pct00052
(1) 5-플루오로-2-메톡시-N-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure pct00053
5-플루오로-2-메톡시-벤조산(12.0 g, 70.5 mmol)을 다이클로로메테인(200v mL)에 녹인 다음, 벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트 (32.2 g, 84.6 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(3.29 g, 106 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(45.5 g, 353 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(12.0 g, 65.5 mmol, 92.9% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00054
.
(2) 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐) -N-메틸메틸아민의 제조
Figure pct00055
리튬 테트라하이드로알루미늄(5.80 g, 153 mmol)을 테트라하이드로퓨란(200 mL)에 녹인 다음, 5-플루오로-2-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(12.0 g, 65.5 mmol)를 첨가하였다. 50 °C에서 10시간 동안 교반한 후, 반응을 결정형 황산나트륨으로 ??칭하고, 메탄올에서 교반하고, 여과하고, 여과액을 스핀-건조하여 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐) -N-메틸메틸아민 (10.2 g, 60.9 mmol, 92.9% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00056
.
(3) 벤질 5-플루오로-2-메톡시벤질(메틸)카바메이트의 제조
Figure pct00057
1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸메틸아민(12.0 g, 65.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 녹인 다음, 트리에틸아민(17.9 g, 177 mmol) 및 벤질옥시카보닐 석신이미드(17.7 g, 70.9 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 벤질 5-플루오로-2-메톡시벤질(메틸)카바메이트(8.00 g, 26.4 mmol, 수율 44.6%)을 수득하였다.
Figure pct00058
.
(4) 5-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페놀의 제조
Figure pct00059
벤질 5-플루오로-2-메톡시벤질(메틸)카바메이트(8.00 g, 26.4 mmol)를 다이클로로메테인(80.0 mL)에 녹이고, 보론 트리브로마이드(1 M, 41.5 mL)를 첨가하였다. 얼음조에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 메탄올로 ??치하였다. 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 석유 에터에서 교반하였다. 상청액은 제거하고, 5-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페놀(6.00 g, 23.1 mmol, 순도 60%, 수율 88%)을 수득하였다.
Figure pct00060
.
(5) 벤질 5-플루오로-2-하이드록시벤질(메틸)카바메이트의 제조
Figure pct00061
5-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페놀(6.00 g, 23.1 mmol, 순도 60%)을 테트라하이드로퓨란(50.0mL)에 녹이고, 트리에틸아민(11.6 g, 115 mmol) 및 벤질옥시카보닐 석신이미드(14.3 g, 57.6 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출한 다음, 수성상은 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸= 5:1)로 정제하여 벤질 5-플루오로-2-하이드록시벤질(메틸)카바메이트(5.50 g, 18.9 mmol, 81.7% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00062
.
(6) 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로필-메탄설포네이트의 제조
Figure pct00063
3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로판올(800 mg, 4.57 mmol)을 염화메틸렌(20.0 mL)에 녹이고, 트리에틸아민 (1.39 g, 13.7 mmol, 1.91 mL) 및 염화메탄설포닐(784 mg, 6.85 mmol)을 첨가하였다. 얼음조에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출한 다음, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=7:1)로 정제하여 3-((터트-부톡시카보닐) 아미노)프로필-메탄설포네이트(1.00 g, 3.95 mmol, 86.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00064
및
Figure pct00065
.
(7) 벤질-2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐(메틸) 카바메이트의 제조
Figure pct00066
벤질 5-플루오로-2-하이드록시페닐(메틸)카바메이트(600 mg, 2.07 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(10.0 mL)에 녹이고, 탄산세슘(2.02 g, 6.22 mmol) 및 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로필-메탄설포네이트(630 mg, 2.49 mmol)를 첨가하였다. 70 °C에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출한 다음, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 벤질-2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐(메틸)카바메이트(500 mg, 1.12 mmol, 수율 54.0%)를 수득하였다.
Figure pct00067
.
(8) 페닐 2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐(메틸)카바메이트의 제조
Figure pct00068
벤질 2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐(메틸)카바메이트(400 mg, 900 μmol)를 다이옥세인 하이드로클로라이드 (10.0 ml )에 녹였다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후, 회전식 증발기를 사용하여 반응용액에서 유기 용매를 제거하여 페닐 2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐(메틸)카바메이트(250 mg, 720 μmol, 수율 80.6%)를 수득하였다.
Figure pct00069
.
(9) 페닐 2-(3-((6-클로로피리도[3,2-D]피리미딘-4-일)아미노)프로폭시)-5-플루오로클로로벤젠(메틸)카바메이트의 제조
Figure pct00070
페닐 2-(3-아미노프로폭시) -5-플루오로페닐(메틸)카바메이트(80.0 mg, 231 μmol) 를 N,N-다이메틸포름아미드(5.00 mL)에 녹이고 탄산세슘(225 mg, 693 μmol) 및 4,6-다이클로로피리도[3,2-d]피리미딘(50.8 mg, 254 μmol)을 첨가하였다. 70 °C에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출한 다음, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 페닐 2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐(메틸)카바메이트(70.0 mg, 98.1 μmol, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00071
.
(10) 6-클로로-N-(3-(5-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페녹시)프로필)피리도[3,2-D]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00072
페닐 2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐(메틸)카바메이트(70.0 mg, 98.1 μmol)을 아세트산 (2.00 mL)에 녹이고, 아세트산 내의 브롬화수소산(1.00 ml, 33%) 용액을 첨가하고, 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 반응액에서 유기 용매를 제거하여 6-클로로-N-(3-(5-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페녹시)프로필)피리도[3,2-D]피리미딘-4-아민(40.0 mg, 106 μmol, 77.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00073
.
(11) 6-플루오로-2-메틸-10-옥사-2,14,16,18,22-펜타아자테트라시클로[13.6.2.04,9.019,23] 트리코세인-1(22),4,6,8,15(23),16,18, 20-옥테인의 제조
Figure pct00074
6-클로로-N-(3-(5-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페녹시)프로필)피리도[3,2-D]피리미딘-4-아민(40.0mg , 106 μmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(2.00 mL)에 녹이고, 트리에틸아민(5.00 ml)을 첨가하고, 반응액을 120 °C에서 10시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 반응액에서 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 분취 Pre-HPLC로 정제하여 6-플루오로-2-메틸-10-옥사-2,14,16,18,22-펜타아자테트라시클로 [13.6.2.04,9.019,23]트리코세인-1(22),4,6,8,15(23),16,18, 20-옥테인(9.00 mg, 26.5 μmol, 수율 19.9%)을 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 4. 6-플루오로-2-메틸-10-옥사-2,13,15,17,21-펜타아자테트라시클로 [12.6.2.04,9.018,22]도코세인-1(21),4,6,8,14(22),15,17,19-옥테인의 제조
Figure pct00076
6 단계에서 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로판올 대신 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)에탄올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3의 6단계 내지 11단계와 동일한 방법을 사용하여 6-플루오로-2-메틸-10-옥사-2,13,15,17,21-펜타아자테트라시클로[12.6.2.04,9.018,22]도코세인-1(21),4,6,8,14(22),15,17,19-옥테인(2.8 mg, 8.61 μmol, 수율 6.23%)을 수득하였다.
Figure pct00077
.
실시예 5. (13R)-6-플루오로-2,13-다이메틸-10-옥사-2,14,16,18,22- 펜타아자테트라시클로[13.6.2.04,9.019,23]트리코세인-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-옥테인의 제조.
Figure pct00078
(1) 터트-부틸 N-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-N-메틸-카바메이트의 제조
Figure pct00079
원료로서 벤질옥시카보닐 석신이미드 대신 다이-터트-부틸 카보네이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3의 3단계와 동일한 방법을 사용하여 터트-부틸 N-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-N-메틸-카바메이트(12.0 g, 47.0 mmol, 수율: 12%) (정제 조건: 석유 에터:아세트산에틸=5:1)을 수득하였다.
Figure pct00080
.
(2) (R)-3-(((벤질옥시) 카보닐)아미노)부틸 메탄설포네이트의 제조
Figure pct00081
(R)-페닐(4-하이드록시부탄-2-일)카바메이트(2.40 g, 10.8 mmol)를 다이클로로메테인(20.0 mL)에 녹이고, 트리에틸아민(3.26 g, 32.3 mmol, 4.50 mL) 및 염화메탄설포닐(2.46 g, 21.5 mmol)을 첨가하였다. 얼음조에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출한 다음, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 (R)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부틸 메탄설포네이트(3.00 g, 9.95 mmol, 수율 92%)을 수득하였다.
Figure pct00082
.
(3) (R)-터트-부틸 2-(3-((벤질옥시)카보닐)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐 (메틸)카바메이트의 제조
Figure pct00083
터트-부틸 N-[(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)메틸]-N-메틸-카바메이트(1.00 g, 3.92 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(10.0mL)에 녹이고, 탄산세슘(3.82 g, 11.8 mmol) 및 (R)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부틸 메탄설포네이트(1.18 g, 3.92 mmol)를 첨가하였다. 70°C에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 (R)-터트-부틸 2-(3-((벤질옥시)카보닐)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐(메틸)카바메이트(1.60 g, 3.47 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00084
.
(4) (R)-벤질 (4-(4-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페녹시)부탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00085
(R)-터트-부틸 2-(3-((벤질옥시)카보닐)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐(메틸) 카바메이트(400 mg, 900 μmol)를 다이클로로메테인(10.0 ml)에 녹이고, 트리플루오로아세트산(11.9 g, 69.5 mmol)를 첨가하고 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기로 반응액에서 유기 용매를 제거하여 페닐 (R)-벤질 (4-(4-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페녹시)부탄-2-일)카바메이트(1.20 g, 3.30 mmol, 95.5% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00086
.
(5) (R)-벤질 (4-(4-플루오로-2-(((4-하이드록시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(메틸) 아미노)메틸)페녹시)부탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00087
페닐 (R)-벤질(4-(4-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)페녹시)부탄-2-일)카바메이트(900 mg, 2.50 mmol)를 n-부탄올(10.0 mL)에 녹이고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(21.4 g, 166 mmol) 및 6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-하이드록실(680 mg, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 120 °C에서 25시간동안 교반하고, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=10:1)로 정제하여 (R)-벤질 (4-(4-플루오로-2-(((4-하이드록시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(메틸)아미노)메틸)페녹시)부탄-2-일)카바메이트 (330 mg, 650 μmol, 수율 26%)을 수득하였다.
Figure pct00088
.
(6) (R)-6-((2-(3-아미노부톡시)-5-플루오로벤질)(메틸)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-4-하이드록실의 제조
Figure pct00089
(R)-벤질 (4-(4-플루오로-2-(((4-하이드록시피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(메틸)아미노)메틸)페녹시)부탄-2-일)카바메이트(330 mg, 650 μmol)를 메탄올(10.0 mL)에 녹이고, 팔라듐/탄소(palladium on carbon) (80.0 mg)를 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 흡입 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 여과액에서 유기 용매를 제거하여 (R)-6-((2-(3-아미노부톡시)-5-플루오로벤질)(메틸)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-4-하이드록실(220mg, 600 μmol, 수율 90%)을 수득하였다.
Figure pct00090
.
(7) (13R)-6-플루오로-2,13-다이메틸-10-옥사-2,14,16,18,22-펜타아자테트라시클로 [13.6.2.04,9.019,23]트리코세인-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-옥테인의 제조
Figure pct00091
(R)-6-((2-(3-아미노부톡시)-5-플루오로벤질)(메틸)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-4-하이드록실(200 mg, 540 μmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL)에 녹이고, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트(560 mg, 1.08 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(347 mg, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출한 다음, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=20:1)로 정제하여 (13R)-6-플루오로-2,13-다이메틸-10-옥사-2,14,16,18,22-펜타아자테트라시클로[13.6.2.04,9.019,23]트리코세인-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-옥테인 (56.0 mg, 150 μmol, 수율 28%)을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 6. (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,19,21,25- 펜타아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인의 제조.
Figure pct00093
(1) (R)-1-((S)-터트-부틸설피닐)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤의 제조
Figure pct00094
1-브로모-2-벤질옥시-5-플루오로벤젠 대신 1-브로모-2-메틸-5-플루오로-2-브로모-4-플루오로아니솔을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 1단계와 동일한 방법을 사용하여 (R)-1-((S)-터트-부틸설피닐)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 테트라하이드로피롤(6.50 g, 21.7 mmol, 수율 30%, 정제 조건: 석유 에터:아세트산에틸= 5:1)을 수득하였다.
Figure pct00095
.
(2) (R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤의 제조
Figure pct00096
(R)-1-((S)-터트-부틸설피닐)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤 (6.50 g, 21.7 mmol)을 다이클로로메테인(5.00 ml)에 녹이고, 다이옥세인 하이드로클로라이드(15.0 ml, 2 M)를 첨가하고, 반응액을 0 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 반응액에서 유기 용매를 제거하고 회색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 석유 에터에서 교반하고, 흡입 여과하여 밝은 회색 고체를 수득하고, 회전-건조하여 (R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤 (4.20 g, 21.5 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00097
.
(3) (R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-하이드록실의 제조
Figure pct00098
(R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤(1.60 g, 8.28 mmol)을 n-부탄올(10.0 mL)에 녹이고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(21.4 g, 166 mmol) 및 6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-하이드록실(2.36 g, 9.11 mmol)을 첨가하였다. 120 °C에서 48시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 MPLC [이동상: 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산 포함)=7/1]로 정제하여 (R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-하이드록실(1.30 g, 3.82 mmol, 수율 46.1%)을 수득하였다.
Figure pct00099
.
(4) (R)-4-클로로-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘의 제조
Figure pct00100
(R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-하이드록실(1.30g, 3.82mmol)을 다이클로로설폭사이드(15.0 ml)에 녹이고 80 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 반응액에서 유기 용매를 제거하고, 다이클로로메테인을 첨가하였다. 반응을 소듐 바이카보네이트 포화 용액으로 ??칭하고, 추출하고, 수성상을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에터:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 (R)-4-클로로-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘 (1.20 g, 3.34 mmol, 수율 83%)을 수득하였다.
Figure pct00101
.
(5) (R)-2-(1-(4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페놀의 제조
Figure pct00102
(R)-4-클로로-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)테트라하이드로피롤-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘(1.20 g, 3.34 mmol )을 1,2-다이클로로에테인(5.00 ml)에 녹이고, 보론 트리클로라이드(33.4 mmol)를 첨가하고, 반응액을 70 °C에서 5시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 반응액에서 유기 용매를 제거하고, 다이클로로메테인을 첨가하였다. 반응을 소듐 바이카보네이트 포화 용액으로 ??치하고, 추출하고, 수성상을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 (R)-2-(1-(4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페놀(700 mg, 2.03 mmol, 수율 60%)을 수득하였다.
Figure pct00103
.
(6) (터트-부틸 ((R)-4-(2-((R)-1-(4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일) 테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페녹시)부탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00104
(R)-2-(1-(4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페놀(240 mg, 700 μmol)을 N-메틸피롤리돈(5.00 mL)에 녹이고, 탄산세슘(678 mg, 2.09 mmol)을 첨가하고 [(3R)-3-(터트-부톡시카보닐아미노)부틸]메탄설포네이트 (279 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 70 °C에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 (터트-부틸 ((R)-4-(2-((R)-1-(4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일) 테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페녹시)부탄-2-일)카바메이트(70.0 mg, 130 μmol, 수율 19.5%)를 수득하였다.
Figure pct00105
.
(7) (R)-4-(2-((R)-1-(4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페녹시)부탄-2-아민의 제조
Figure pct00106
(터트-부틸 ((R)-4-(2-((R)-1-(4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페녹시)부탄-2-일)카바메이트(70.0 mg, 130 μmol)를 염화메틸렌(3.00 ml)에 녹이고, 보론 트리클로라이드(160 μmol, 160 μl)를 첨가하고, 반응액을 0 °C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 ??치하고, 다이클로로메테인 및 물로 추출하고 수성상을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시켜 (R)-4-(2-((R)-1-(4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페녹시)부탄-2-아민(40.0 mg, 90.0 μmol, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00107
.
(8) (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,19,21,25-펜타아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인의 제조
Figure pct00108
(R)-4-(2-((R)-1-(4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4 -플루오로페녹시)부탄-2-아민(40.0mg, 90.0μmol)을 아이소프로판올(8.00 mL)에 녹이고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(900 μmol, 350μl)을 첨가하고, 반응액을 90 °C에서 10 시간동안 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 반응액에서 유기 용매를 제거하고 잔류물을 분취 Pre-HPLC로 정제하여 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,19,21,25-펜타아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인(5.60mg, 14.0μmol, 수율 14.5%)을 수득하였다.
Figure pct00109
.
실시예 7. (6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,19,21,25- 펜타아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인의 제조.
Figure pct00110
(1) 2-((R)-1-(4-((2,4-di메톡시벤질)((R)-3-하이드록시부틸)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페놀의 제조
Figure pct00111
(R)-2-(1-(4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페놀(100 mg, 290 μmol)을 아이소프로필 알코올(5.00mL)에 녹이고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.00 ml) 및 (2R)-4-[(2,4-다이메톡시벤질)메틸아미노]부테인-2-하이드록실(104 mg, 430 μmol)을 첨가하였다. 90 °C에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=10:1)로 정제하여 2-((R)-1-(4-((2,4-다이메톡시벤질)((R)-3-하이드록시부틸)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페놀(100 mg, 180 μmol, 수율 62.1%)을 수득하였다.
Figure pct00112
.
(2) (6R,14S)-17-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,19,21,25-펜타아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23 -옥테인의 제조
Figure pct00113
2-((R)-1-(4-((2,4-다이메톡시벤질)((R)-3-하이드록시부틸)아미노)피리도[3,2-d] 피리미딘-6-일)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페놀(100 mg, 180 μmol)을 테트라하이드로퓨란(2.50 mL)에 녹이고, 얼음조 상에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(116 mg, 550 μmol) 및 트리페닐포스핀 옥사이드(143 mg, 550 μmol)를 첨가하고, 질소 대기 하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 MPLC(이동상: 아세토니트릴/물=10/1)로 정제하여 (6R,14S)-17-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,19,21,25 -펜타아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인(70.0 mg, 130 μmol, 수율 72.3%)을 수득하였다.
Figure pct00114
.
(3) (6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,19,21,25-펜타아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인의 제조
Figure pct00115
(6R,14S)-17-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸]-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,19,21,25-펜타아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인 (70.0 mg, 130 μmol)을 다이클로로메테인(3.00 mL)에 녹이고, 얼음조 상에서 트리플루오로아세트산(1.00 mL)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출한 다음, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 MPLC(이동상: 아세토니트릴/물(0.5% 트리플루오로아세트산 포함)=1/3)로 정제하여 (6R,14S)-9-플루오로-14-메틸-13-옥사-2,17,19,21,25-펜타아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인(16.0 mg, 30 μmol, 수율 23.3%)을 수득하였다.
Figure pct00116
.
실시예 8. (6R,16S)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴의 제조.
Figure pct00117
단계 7에서 (R)-3-((터트-부톡시카보닐)아미노)부틸 메틸설포네이트 대신 (S) -3-((터트-부톡시카보닐)아미노)부틸 메탄설포네이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 7 내지 단계 14와 동일한 방법을 사용하여 (6R,16S)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴(15.3mg, 38μmol, 수율 9.3%)을 수득하였다.
Figure pct00118
.
실시예 9. 에틸 (6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실레이트의 제조
Figure pct00119
단계 7의 (R)-3-((터트-부톡시카보닐) 아미노)부틸 메틸설포네이트 대신 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 7 내지 단계 11과 동일한 방법을 사용하여 에틸 (6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인- 1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실레이트 (80.0 mg, 0.18 mmol, 수율 32.1%)을 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 10. (6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실산의 제조
Figure pct00121
단계 7에서 (R)-3-((터트-부톡시카보닐)아미노)부틸 메틸설포네이트 대신 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 7 내지 단계 12와 동일한 방법을 사용하여 (6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인- 1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복실산(49.0 mg, 0.12 mmol, 수율 25.2%)을 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 11. (6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복사마이드의 제조
Figure pct00123
단계 7에서 (R)-3-((터트-부톡시카보닐) 아미노)부틸 메틸설포네이트 대신 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 7 내지 단계 13과 동일한 방법을 사용하여 (6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인 -1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-카복사마이드 (28.9 mg, 71.0 μmol, 수율 13.2%)을 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 12. (6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴의 제조
Figure pct00125
단계 7에서 (R)-3-((터트-부톡시카보닐)아미노)부틸 메틸설포네이트 대신 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7 내지 단계 14와 동일한 방법을 사용하여 (6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인 -1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴(11.3 mg, 29.0 μmol, 수율 7.2%)을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 13. (6S,16S)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴의 제조
Figure pct00127
단계 7에서 (R)-3-((터트-부톡시카보닐) 아미노)부틸 메틸설포네이트 대신 (R)-터트-부틸설핀아마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 3 내지 단계 14와 동일한 방법을 사용하여 (6S,16S)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴(141 mg, 0.36 mmol, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00128
.
실시예 14. (6S,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴의 제조
Figure pct00129
단계 3에서 (S)-터트-부틸설아마이드 대신 (R)-터트-부틸설핀아마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 3 내지 단계 14와 동일한 방법을 사용하여 (6S,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인-19-니트릴(73mg, 0.19mmol, 13% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00130
.
실시예 15. (6R)-9-플루오로-2,11,17,19,21,25-헥사아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인의 제조
Figure pct00131
(1) 터트-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-테트라하이드로피롤-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00132
질소 대기 하에서, 1-터트-부톡시카보닐-피롤리딘(9.42 g, 55.0 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(120 mL)에 녹였다. -40 °C에서 Sec-부틸 리튬(55.0 mL, 1.0 M, 55.0 mmol)을 드롭와이즈 첨가하고, 첨가 후 -40 °C에서 10분 동안 반응을 진행시킨 다음, 테트라하이드로퓨란(33.0 mL, 1.0 M, 33.0 mmol)에 녹인 염화 아연 용액을 드롭와이즈 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 천천히 상온으로 가온시키고, 추가적 30분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에서, 2-클로로-3-브로모-5-플루오로피리딘(10.5 g, 50.0 mmol), 팔라듐 아세테이트(560 mg, 2.50 mmol) 및 트리-터트-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(910 mg, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸= 4:1)로 정제하여 터트-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-테트라하이드로피롤-1-카복실레이트 (3.80 g, 12.6 mmol, 수율 25%)을 수득하였다.
Figure pct00133
.
(2) 터트-부틸 2-(2-(3-(((벤질옥시)포밀)아미노)프로필-1-인-1-일) -5-플루오로피리딘-3-일) 테트라하이드로피롤-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00134
터트-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(902 mg, 3.00 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(10.0 mL)에 녹이고, 벤질 2-프로핀-1-카바메이트(671mg, 3.30 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드(219 mg, 300 μmol), 요오드화 구리(cuprous iodide) (114 mg, 400 μmol) 및 트리에틸아민(1.52 g, 15.0 mmol, 2.09 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 100 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 터트-부틸 2-(2-(3-(((벤질옥시)포밀)아미노)프로필-1-인-1-일)-5-피리딘-3-일)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(900 mg, 1.93 mmol, 수율 64%)를 수득하였다.
Figure pct00135
.
(3) 터트-부틸 2-(2-(3-아미노프로필)-5-플루오로피리딘-3-일)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00136
터트-부틸 2-(2-(3-(((벤질옥시)포밀)아미노)프로필-1-인-1-일)-5-피리딘-3-일) 테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(900 mg, 1.93 mmol)을 메탄올 (20.0 mL)에 녹이고, 팔라듐 탄소(90.0 mg)를 상온에서 첨가하였다. 수소 대기 하에서 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 용매는 감압하에 증발시켜 터트-부틸 2-(2-(3-아미노프로필)-5-플루오로피리딘-3-일)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(600 mg, 1.78 mmol, 수율 92%)를 수득하였다.
Figure pct00137
.
(4) 터트-부틸 2-(2-(4-((6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00138
터트-부틸 2-(2-(3-아미노프로필)-5-플루오로피리딘-3-일)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(600 mg, 1.78 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(6.00 mL)에 녹이고, 6-클로로-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온(356 mg, 1.78 mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트(347 mg, 2.13 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.15 g, 8.89 mmol)을 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 유기상들을 모으고 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올:다이클로로메테인=1:12)로 정제하여 터트-부틸 2-(2-(4-((6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(700 mg, 1.40 mmol, 수율 78.6%)를 수득하였다.
Figure pct00139
.
(5) 6-클로로-N-(4-(5-플루오로-3-(피리딘-2-일)테트라하이드로피롤-2-일)부틸)피리도[3,2-d] 피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00140
터트-부틸 2-(2-(4-((6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(700 mg, 1.40 mmol)를 다이클로로메테인(3.00 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산(3.00 mL)을 첨가하였다. 반응액을 0 °C에서 2시간 동안 교반 후, 용매는 감압하에 증발시켜 6-클로로-N-(4-(5-플루오로-3-(피리딘-2-일)테트라하이드로피롤-2-일)부틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민(520 mg, 1.30 mmol, 수율 92.8%)을 수득하였다.
Figure pct00141
.
(6) (6R)-9-플루오로-2,11,17,19,21,25-헥사아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인의 제조
Figure pct00142
에틸 6-클로로-4-(((R)-4-(4-플루오로-2-((R)-테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸-2-일)아미노)1,5- 나프티리딘-3-카복실레이트 대신 6-클로로-N-(4-(5-플루오로-3-(피리딘-2-일)테트라하이드로피롤-2-일)부틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.52 g, 1.30 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 11과 동일한 방법을 사용하여 (6R)-9-플루오로-2,11,17,19,21,25-헥사아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인(7.10mg, 19.0μmol , 수율 3.91%)을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 16. (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-2,11,17,19,21,25-헥사아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인의 제조
Figure pct00144
단계 2에서 벤질 3-부타인-1-카바메이트 대신 (R)-벤질-3-펜타인-2-일카바믹 에시드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 13의 단계 2 내지 단계 6와 동일한 방법을 사용하여 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-2,11,17,19,21,25-헥사아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26] 헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인(6.2 mg, 16.3 μmol, total 수율 3.2%)을 수득하였다.
Figure pct00145
.
실시예 17. 6-플루오로-3-메틸-10-옥사-2,14,16,18,22-펜타아자테트라시클로 [13.6.2.04,9.019,23]트리코세인-1 (22),4,6,8,15(23),16,18,20-옥테인의 제조.
Figure pct00146
(1) 1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-에타논의 제조
Figure pct00147
1-(2-하이드록시-5-플루오로페닐)-에타논(100 g, 649 mmol) 및 벤질 브로마이드(122 g, 714 mmol) 및 탄산칼륨(271 g, 1.95 mol)을 DMF(100 mL)에 첨가하고, 90 °C에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 수집하였다. 용매를 회전식 증발기로 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)로 분리하여 황색 유성 액체(93 g, 381 mmol, 수율 59%)를 수득하였다.
Figure pct00148
.
(2) (S)-N-(1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)에틸이미노)-2-메틸프로필-2-설핀아마이드의 제조
Figure pct00149
1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-에타논(83 g, 340 mmol) 및 (S)-터트-부틸 설핀아마이드(103 g, 850 mmol) 및 테트라에틸 티타네이트(101 g, 442 mmol)를 테트라하이드로퓨란(500 mL)에 첨가하고, 80 °C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 100 mL의 물을 첨가하고, 고체는 흡입 여과로 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(500 mL) 및 물(500 mL)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매는 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 분리하여 황색 유성 액체(65 g, 187 mmol, 수율 55%)를 수득하였다.
Figure pct00150
.
(3) (S)-N-((R)-1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐에틸)-2-메틸프로필-2-설핀아마이드의 제조
Figure pct00151
질소 대기 하에서, (S)-N-(1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)에틸이미노)-2-메틸프로필-2-설핀아마이드(91.2g, 263 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(500 ml)에 녹였다. 테트라하이드로퓨란 속의 리튬 트리에틸보로하이드라이드 용액(393 mL, 1.0 M, 393 mmol)을 -78 °C에서 드롭와이즈 첨가하고, 첨가 후 -78 °C에서 3시간 동안 반응을 진행시켰다. 혼합물을 상온까지 가온하고 2시간 동안 교반한 다음, 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 ??치하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수 2회 세척하였다. 유기상들을 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였고, 용매는 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 정제하여 황색 유성 액체 (82 g, 234 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00152
.
(4) (R)-2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페놀의 제조
Figure pct00153
(S)-N-((R)-1-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐에틸)-2-메틸프로필-2-설폰아마이드(82 g, 235 mmol)를 다이클로로메테인(80 mL)에 녹이고, 얼음조 상에서 다이클로로메테인에 내의 보론 트리브로마이드 용액(1M, 470 mL)을 첨가하였다. 반응은 2시간 동안 교반되었고, 메탄올로 ??칭되었다. 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 석유 에터에서 교반하였다. 상청액을 제거하고, 갈색 고체(21.3 g, 137 mmol, 58% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00154
.
(5) 벤질 (R)-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에틸)카바메이트의 제조.
Figure pct00155
(R)-2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페놀(21 g, 135 mmol)을 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹이고, 트리에틸아민(56.6 mL, 406 mmol) 및 벤질옥시카보닐 석신이미드(43.9 g, 176 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출한 다음, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 정제하여 벤질 (R)-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에틸)카바메이트(10.1 g, 34.8 mmol, 수율 40% )을 수득하였다.
Figure pct00156
.
(6) 벤질 (R)-(1-(2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐) 에틸)카바메이트의 제조.
Figure pct00157
페닐 5-플루오로-2-하이드록시페닐(메틸)카바메이트 대신 벤질 (R)-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에틸)카바메이트(1 g, 3.46 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3의 단계 6 내지 단계 7과 동일한 방법을 사용하여 벤질 (R)-(1-(2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트(1.01 g, 2.24 mmol, 수율 65%)을 수득하였다.
Figure pct00158
.
(7) 터트-부틸 (R)-(3-(2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)프로필)카바메이트의 제조
Figure pct00159
벤질 (R)-(1-(2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸) 카바메이트(600 mg, 1.34 mmol)을 메탄올(10.0 ml)에 녹인 다음, 10% 팔라듐/탄소 촉매 (150 mg)를 첨가하였다. 반응을 수소 대기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 팔라듐/탄소 촉매를 여과로 제거하고, 여과액은 회전식 증발기를 사용하여 회전-건조시켜 터트-부틸 (R)-(3-(2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)프로필)카바메이트(398 mg, 1.28 mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00160
.
(8) 알릴 (R)-(1-(2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸) 카바메이트의 제조
Figure pct00161
터트-부틸 (R)-(3-(2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)프로필)카바메이트(300 mg, 0.96 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 다음, 알릴옥시카보닐 클로라이드 (116 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 이어서 얼음조 상에서 소듐 바이카보네이트(161 mg, 1.92 mmol) 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 정제하여 알릴 (R)-(1-(2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트(280 mg, 0.71 mmol, 74% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00162
.
(9) 알릴 (R)-(1-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00163
알릴 (R)-(1-(2-(3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸) 카바메이트(280 mg, 0.57 mmol)를 TFA(3 mL)에 녹이고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 회전식 증발기로 제거하여 알릴 (R)-(1-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트의 트리플루오로아세테이트 염(290 mg, 0.54 mmol, 수율 96%)을 수득하였다.
Figure pct00164
.
(10) 알릴 (R)-(1-(2-(3-((6-클로로피리도[3,2-D]피리미딘-4-일)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00165
6-클로로-피리도[3,2-D]피리미딘-4(3H)-온(132 mg, 0.73 mmol)을 DMF에 녹인 DIEPA (282 mg, 2.18 mmol) 및 PyBOP (454 mg, 0.87 mmol) 용액에 첨가한 다음, 알릴 (R)-(1-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트의 트리플루오로아세테이트 염(280 mg, 0.73 mmol)을 첨가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 추출한 다음, 수성상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상들은 합하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여 알릴 (R)-(1-(2-(3-((6-클로로피리도[3,2-D]피리미딘-4-일)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트 (205 mg, 0.33 mmol, 수율 46%, 순도 75%)을 수득하였다.
Figure pct00166
.
(11) (R)-N-(3-(2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)프로필)-6-클로로피리도[3,2-D] 피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00167
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹인 알릴 (R)-(1-(2-(3-((6-클로로피리도[3,2-D]피리미딘-4-일)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트(205 mg, 0.33 mmol) 및 몰포린(291 mg, 3.34 mmol) 용액에 첨가하고 질소 대기 하 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매는 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물을 역상(reverse-phase) MPLC (아세토니트릴/정제수)로 정제하여 (R)-N-(3-(2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)프로필) -6-클로로피리도[3,2-D]피리미딘-4-아민(130 mg, 0.29 mmol, 수율 88%, 순도 85%)을 수득하였다.
Figure pct00168
.
(12) (R)-6-플루오로-3-메틸-10-옥사-2,14,16,18,22-펜타아자테트라시클로[13.6.2.04,9.019,23] 트리코세인-1 (22),4,6,8,15(23),16,18,20-옥테인의 제조
Figure pct00169
탄산세슘(104 mg, 0.32 mmol)을 톨루엔/터트-부탄올(6 mL/3 mL)에 녹인 (R)-N-(3-(2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)프로필)-6-클로로피리도[3,2-D]피리미딘-4-아민(40 mg, 0.11 mmol), Sphos (8.7 mg, 21 μmol) 및 Pd2(dba)3 (9.75 mg, 11 μmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하 110 °C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매는 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물을 역상 MPLC(아세토니트릴/정제수)로 정제하여 (R)-6-플루오로-3-메틸-10-옥사-2,14,16,18,22-펜타아자테트라시클로[13.6.2.04,9.019,23]트리코세인-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-옥테인 (2.0mg, 5.8umol, 수율 5.4%)을 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 18. (R,R)-6,16-다이플루오로-3,13-다이메틸-10-옥사-2,14,18,22- 테트라아자테트라시클로[13.6.2.04,9.019,23]트리코세인-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-옥테인의 제조.
Figure pct00171
(1) 2,8-다이클로로-7-플루오로-1,5-나프티리딘의 제조
Figure pct00172
3-플루오로-6-메톡시-1,5-다이아자소듐-4-페놀(0.97 g, 5 mmol)을 DMF (10 mL)에 첨가한 다음, 옥시염화인(3.07g, 20mmol)을 천천히 드롭와이즈 첨가하고, 100 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 중단하고 자연적으로 상온으로 냉각시킨 후 물을 첨가 하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 수집하였다. 용매는 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 분리하여 2,8-다이클로로-7-플루오로-1,5-나프티리딘 (0.74 g, 3.41 mmol, 68% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00173
.
(2) 벤질 (R)-(1-(2-((R)-4-(2-(터트-부톡시카보닐)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00174
페닐 5-플루오로-2-하이드록시페닐(메틸)카바메이트 대신 벤질 (R)-(1-(5-플루오로-2-페닐)에틸)카바메이트(1.3 g, 4.5 mmol)을 사용하고, 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)프로필메탄설포네이트 대신 (R)-3-((터트-부톡시카보닐)아미노) 프로필메탄설포네이트(1.8 g, 6.7 mmol)을 사용했다는 점을 제외하고, 실시예 3의 단계 7과 동일한 방법으로 벤질 (R)-(1-(2-((R)-4-(2-(터트-부톡시카보닐) 아미노)부톡시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트(1.37 g, 2.97 mmol, 66% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00175
.
(3) 벤질 ((R)-1-(2-((R)-3-아미노부톡시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00176
벤질 (R)-(1-(2-((R)-4-(2-(터트-부톡시카보닐)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트(500 mg, 1.1 mmol)를 DCM (10 mL)에 녹이고, TFA (4 mL) 를 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 회전식 증발기로 제거하여 벤질 ((R)-1-(2-((R)-3-아미노부톡시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트(390 mg, 1.1 mmol, 수율 99%)를 수득하였다.
Figure pct00177
.
(4) 벤질 ((R)-1-(2-((R)-3-((6-클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00178
벤질 ((R)-1-(2-((R)-3-아미노부톡시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트(209 mg, 1 mmol)를 NMP (5mL)에 녹인 다음, DIPEA (5 mL)을 거기에 첨가하고, 120 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여 벤질 ((R)-1-(2-((R)-3-((6-클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트(300mg, 0.55 mmol, 수율 55%, 순도 75%)를 수득하였다.
Figure pct00179
.
(5) N-((R)-4-(2-((R)-1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)부탄-2-일)-6-클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-아민의 제조
Figure pct00180
벤질 ((R)-1-(2-((R)-3-((6-클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)부톡시)-5-플루오로페닐)에틸)카바메이트(300 mg, 0.55 mmol)를 아세트산 용액(4 mL)에 녹이고, 브롬화수소산(2 mL)을 천천히 드롭와이즈 첨가한 다음, 질소 대기 하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매는 회전식 증발기로 제거하고, 조 생성물은 석유 에터로 세척하여 N-((R)-4-(2-((R)-1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)부탄-2-일)-6-클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-아민(220 mg, 0.55 mmol, 수율 99%)을 수득하였다.
Figure pct00181
.
(6) (R,R)-6,16-다이플루오로-3,13-다이메틸-10-옥사-2,14,18,22-테트라아자테트라시클로 [13.6.2.04,9.019,23]트리코세인-1(22),4,6,8,15(23),16,18,20-옥테인의 제조
Figure pct00182
탄산세슘(700 mg, 2.07 mmol)을 톨루엔/터트-부탄올(3 mL/3 mL)에 녹인 N-((R)-4-(2-((R)-1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)부탄-2-일)-6-클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-아민 (220 mg, 0.54 mmol), Sphos (22mg, 50umol) 및 Sphos PdG3 (43 mg, 50 μmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하 100 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매는 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물은 역상 MPLC (아세토니트릴/정제수)로 정제하여 (R,R)-6,16-다이플루오로-3,13-다이메틸-10-옥사-2,14,18,22-테트라아자테트라시클로[13.6.2.04,9.019,23]트리코세인-(22),4,6,8,15(23),16,18,20-옥테인 (16.3 mg, 44 μmol, 수율 8.2%)을 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 19. (6R,16R)-9,19-다이플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25- 테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인의 제조
Figure pct00184
(1) 3-플루오로-4-(((R)-4-(2-((R)-1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페녹시)부틸-2-일)아미노)-6-클로로-1,5-다이나프티리딘의 제조
Figure pct00185
벤질 (R)-페닐2-(2-((R)-3-아미노부톡시)-5-플루오로페닐)테트라하이드로피롤-1-카복실레이트(178 mg, 0.46 mmol), 및 2,8-다이클로로-7-플루오로-1,5-나프티리딘(100 mg, 0.46 mmol)을 NMP (5 mL)에 첨가한 다음, DIPEA (5 mL)을 거기에 첨가하고, 120 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여 3-플루오로-4-(((R)-4-(2-((R)-1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일)-4-플루오로페녹시)부틸-2-일)아미노)-6-클로로-1,5-나프티리딘 (119 mg, 0.21 mmol, 46% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00186
.
(2) 6-클로로-3-플루오로-N-((R)-4-(4-플루오로-2-((R)-테트라하이드로피롤-2-일)페녹시) 부틸-2-일)-1,5-나프티리딘-4-아민의 제조
Figure pct00187
3-플루오로-4-(((R)-4-(2-((R)-1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일)-4- 플루오로페녹시)부틸-2-일)아미노)-6-클로로-1,5-나프티리딘(119 mg, 0.21 mmol)을 아세트산(4 mL) 용액에 녹이고, 브롬화수소산(2mL)을 천천히 드롭와이즈 첨가한 다음, 질소 대기 하 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매는 회전식 증발기로 제거하고, 조 생성물을 석유 에터로 세척하여 6-클로로-3-플루오로-N-((R)-4-(4-플루오로-2-((R)-테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸-2-일)-1,5-나프티리딘-4-아민(91 mg, 0.21 mmol, 수율 99%)을 수득하였다.
Figure pct00188
.
(3) (6R,16R)-9,19-다이플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인의 제조
Figure pct00189
탄산세슘(274 mg, 0.84 mmol)을 톨루엔/터트-부탄올(3mL/3mL)에 녹인 6-클로로-3-플루오로-N-((R)-4-(4-플루오로-2-((R)-테트라하이드로피롤-2-일)페녹시)부틸-2-일)-1,5- 나프티리딘-4-아민 (91 mg, 0.21 mmol), Sphos (9 mg, 21 μmol) 및 Sphos PdG3 (17 mg, 21 μmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하 100 °C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매는 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물을역상 MPLC (아세토니트릴/정제수)로 정제하여 (6R,16R)-9,19-다이플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타시클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코세인-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥테인 (6.7 mg, 44 μmol, 수율 8.1%)을 수득하였다.
Figure pct00190
본 발명의 유익한 효과들을 설명하기 위해, 본 발명은 다음과 같은 실험예들을 제공한다.
실험예 1. TRK 억제 활성 검출
1. 실험 재료 및 시약:
Microplate reader TECAN Infinite M200 PRO
DMSO MP/CAT NO.196055
MOPS Sigma Cat#RDD003 Lot#SLBJ8407V
Triton-100 Solarbio life science Cat#T8200
MgCl2.6H2O Chengdu Kelon Chemical Lot#20120728
DTT Sigma Cat#43815-1G
384-well plate Corning Cat#3574
96-well PCRplate Axygen Cat#321-63-051
ADP-GloTM Kinase Assay kit Promega Cat#:V9102
TRKA Protein (wild type) abcam Cat#:ab60887
Poly (4:1 Glu, Tyr)peptide Signalchem Cat#P61-58, Lot#C1887-5
2．실험 방법
25mM MOPS, 5mM MgCl2, 500μM DTT 및 0.005 % Triton을 포함하는 효소 반응 완충액을 준비한 다음, pH 7.5로 조정하였다.
시험 화합물을 DMSO로 원하는 최종 농도의 200 배로 희석하고, 균일하게 혼합한 다음, 3μL의 용액을 117μL의 효소 반응 완충액에 피펫팅하고 완전히 혼합하였다. 그 후, 시험 화합물을 포함하는 3μL의 효소 반응 완충액을 96-웰 PCR 플레이트에 피펫팅 하였다. 양성 및 음성 대조군 웰들을 각각 2.5% DMSO를 함유하는 3μL의 효소 반응 완충액으로 채웠다. TRK 단백질을 효소 반응 완충액으로 0.4 ng/μL로 희석하고, 6 μL의 효소 반응 완충액을 첨가한 블랭크 대조군 그룹을 제외하고, 6 μL의 희석된 TRK 단백질을 각 웰에 첨가하였다. 반응 플레이트를 1000 rpm/min에서 1분간 원심 분리하고, 화합물과 TRK를 상온에서 10분 동안 사전 배양하였다. 효소 반응 완충액으로 160μM 농도의 ATP 및 1μM 농도의 기질의 혼합 용액을 제조하고, 6 μL의 혼합 용액을 각 반응 웰에 첨가하였다. 반응 플레이트를 1 분 동안 1000 rpm/min으로 원심 분리하고, 상온에서 35분 동안 배양하였다. 효소 반응이 완료된 후, 15μL의 ADP-Glo를 각 반응 웰에 첨가하였다. 반응 플레이트를 1000 rpm/min에서 1 분 동안 원심 분리하고, 실온에서 40분 동안 배양 하였다. 그리고 각 웰에서 15 μL의 반응 용액을 384-웰 플레이트로 옮긴 다음, 15 μL의 검출 기질을 384-웰 플레이트의 각 해당 웰에 첨가하였다. 384-웰 플레이트를 1000 rpm/min에서 1 분 동안 원심 분리하고, 실온에서 40 분 동안 배양하였다. 반응 후, 마이크로플레이트 리더를 사용하여 384-웰 플레이트의 저온 발광 신호 값(cold luminescence signal value)을 판독하였다.
3. 데이터 분석
각 농도의 잔류 생존율(Residual viability)은 다음 공식으로 계산되었다:
잔류 생존율 (%) =100*(Lumincompound-Luminblank control)/(Luminpositive control-Luminblank control)
그리고, GraphPad 5.0을 효과 곡선(effect curve)에 맞추어 IC50 값을 계산하였다.
실시예들에서 제조된 화합물들은 상기 방법에 따라 TRK 억제 활성을 시험 하였다. 시험 결과들은 표 1에 나타내었으며, 각 화합물의 IC50은 설명에 따라 결정되었다. 표 1에서:
"+"는 IC50 값이 500nM 초과인 것을 의미하고;
"++"는 IC50 값이 500nM 미만 50nM 초과를 의미하고;
"+++"는 IC50 값이 50nM 미만을 의미한다.
NA는 데이터가 없음을 의미한다.
Figure pct00191
상기 실험은 본 발명의 실시예들의 화합물들은 TRK 억제 활성이 우수하고 비정상적인 TRK 활성과 관련된 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 나타낸다.
요약하면, 본 발명에 개시된 화학식 I의 신규 화합물은 우수한 TRK 억제 활성을 나타내며 비정상적인 TRK 활성과 관련된 질환의 임상 치료를 위한 새로운 옵션을 제공한다.
실험예 2. 세포 실험
1. 실험 재료 및 시약:
세포주들: Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R 세포주, Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R 세포주, Ba/F3 LMNA-NTRK1-F589L 세포주(RPMI1640 + 10% FBS medium); 시약 및 소모품들: Fetus Bovine Serum FBS (GBICO, Cat # 10099-141), CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega, Cat # G7572), 96-well transparent flat bottom black wall plate (Corning® Cat # 3603); 기기: SpectraMax multi-label microplate reader, MD, 2104-0010A; CO2 incubator, Thermo Scientific, Model 3100 Series; biological safety cabinet, Thermo Scientific, Model 1300 Series A2; inverted microscope, Olympus, CKX41SF; Refrigerator, SIEMENS, KK25E76TI.
2. 실험 방법
세포 배양 및 시딩(seeding): (1) 대수 성장기(logarithmic growth phase)의 세포를 수확하고 혈소판 계수기를 사용하여 계수하였다. 세포 생존율은 세포 생존율이 90 % 이상인지 확인하기 위해 trypan blue exclusion 방법으로 검출하였다. (2) 세포 농도가 조정되었으며; 90 μl의 세포 현탁액을 96-웰 플레이트에 첨가하였다. (3) 96-웰 플레이트의 세포들을 37 °C, 5 % CO2 및 95 % 습도에서 오버나이트(overnight) 배양 하였다.
약물 희석 및 투여: (1) 10μM의 최고 농도에서 10-배 부피의 약물 용액을 제조하고 9 가지 농도들을 생성하기 위해 3.16-배 희석으로 연속 희석하였다. 10 μl의 약물 용액을 농도 당 3 회씩 세포들로 접종된 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가 하였다. (2) 약물들이 첨가된 96-웰 플레이트에 있는 세포들을 37 °C, 5 % CO2, 및 95 % 습도에서 72 시간 동안 배양을 계속 한 후 CTG 분석을 수행 하였다.
판독의 엔드포인트(End-point): (1) CTG 시약을 해동하고 세포 플레이트를 30분 동안 실온으로 평형화 시켰다. (2) 동일한 부피의 CTG 용액을 각 웰에 첨가했다. (3) 세포를 용해시키기 위해 플레이트를 오비탈 쉐이커(orbital shaker)에서 5분 동안 흔들었다. (4) 냉광(cold light) 신호를 안정화시키기 위해 세포 플레이트를 실온에서 20분 동안 두었다. (5) 냉광 값을 판독하였다.
3. 데이터 분석
GraphPad Prism 7.0 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, 선량 효과 곡선을 얻기 위해 비선형 S-곡선 회귀를 데이터에 맞추고, 이로부터 IC50 값을 계산했다.
세포 생존(Cell survival)(%) = (Lumtest drug-Lumculture control)/(Lumcell control-Lumculture control) Х 100%.
Figure pct00192
상기 실험들은 본 발명의 실시예들의 화합물들이 양성 대조군 화합물 대비 TRKA 돌연변이 세포들의 성장에 대한 억제 효과가 현저히 개선되었고, 비정상적인 TRK 활동과 관련된 질환들의 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 나타낸다.
실험예 3. TRKA에 대한 in vivo 약물 효능 시험
약물 효능 시험 1: 실시예 1의 화합물이 Balb/c 누드 마우스 종양들 (NIH-3T3△TRKA G595R 세포들)의 성장을 억제함
1. 실험 재료들
NIH-3T3△TRKA G595R 세포들은 우리 실험실에서 TRKA 돌연변이를 기반으로 구축된 다클론성 안정한 형질주입된 세포주이다. 암컷, 6-8주령, 무게 18-22 그램의 Balb/c 누드 마우스들은 Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.로부터 구매하였다.
2. 실험방법
대수 성장기의 NIH-3T3△TRKA G595R 세포들을 수집하고, 계수하고 적절한 세포 밀도로 조정 하였다. 0.1 mL 세포 현탁액(2Х106 cells)을 각 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종하였다. 평균 종양 부피가 약 100 mm3에 도달하면, 용매 PEG400: HPBCD (20%, W/V) (3:1) 내의 실시예 1의 화합물을 투여하기 위해 마우스들을 그룹들 (m = 6)로 무작위로 나누었다.
실험하는 동안, 동물들은 하루에 한번 활동을 관찰하고, 각 투여 전 체중을 측정하고, 주 3회 버니어 캘리퍼스(vernier calipers)로 종양들의 길고 짧은 지름들을 측정하였다. 실험 종료 시에 생존한 모든 실험 동물들은 희생되었다.
3. 데이터 분석
종양 부피는 다음 공식을 사용하여 계산하였다: V = 0.5 (a Х b2), 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 지름과 짧은 지름을 나타낸다.
그래프 분석을 위해 Graph Pad Prism 6.0을 사용하였다. 결과들은 도 1에 나타내었다.
실험들은 본 발명의 화합물들이 마우스들에서 종양들의 성장을 현저하게 억제할 수 있고, 비정상적인 TRK 활성과 관련된 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 보여준다.
약물 효능 시험 2: 실시예 1의 화합물이 Balb/c 누드 마우스 종양들(BA/F3 ETV6-NTRK3 G623R cells)의 성장을 억제함
1.실험 재료들
BA/F3 ETV6-NTRK3 G623R 세포들은 우리 실험실에서 TRKA 돌연변이를 기반으로 구축된 다클론의 안정한 형질주입된 세포주들이다. 암컷, 6-8 주령, 무게 18-22 그램의 Balb/c 누드 마우스들을 Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.에서 구입하였다.
2. 실험 방법
대수 성장기의 BA/F3 ETV6-NTRK3 G623R 세포들을 수집하고, 계수하고, 적절한 세포 밀도로 조정하였다. 0.1 mL 세포 현탁액(2Х106 cells)을 각 마우스의 오른쪽 등에 피하로 접종하였다. 평균 종양 부피가 약 100 mm3에 도달하면, 용매 PEG400:HPBCD (20 %, W/V) (3:1) 내의 실시예 1의 화합물을 투여하기 위해 마우스들을 그룹들(m = 5)로 무작위로 나누었다.
실험하는 동안, 동물들은 하루에 한번 활동들이 관찰되었고, 각 투여 전 체중이 측정되었고, 주 3회 버니어 캘리퍼스(vernier calipers)로 종양들의 길고 짧은 지름들이 측정되었다. 실험 종료 시에 생존한 모든 실험 동물들은 희생되었다.
3. 데이터 분석
종양 부피는 다음 공식을 사용하여 계산하였다: V = 0.5 (a Х b2), 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 지름과 짧은 지름을 나타낸다.
그래프 분석을 위해 GraphPadPrism 6.0을 사용하였다. 결과들은 도 2에 나타내었다.
실험들은 본 발명의 화합물들이 마우스들에서 종양들의 성장을 현저하게 억제할 수 있고, 비정상적인 TRK 활성과 관련된 질환들의 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 보여준다.
약물 효능 시험 3: 실시예 1의 화합물이 SCID 마우스 종양들 (BA/F3 ETV6-NTRK3 G623R cells)의 성장을 억제함
1. 실험 재료들
BA/F3 ETV6-NTRK3 G623R 세포들은 우리 실험실에서 TRKA 돌연변이를 기반으로 구축된 다클론성의 안정한 형질주입된 세포주들이다. 암컷, 6-8 주령, 무게 18-22 그램의 SCID 마우스들은 Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.에서 구입하였다.
2. 실험 방법
대수 성장기의 BA/F3 ETV6-NTRK3 G623R 세포들을 수집하고, 계수하고, 적절한 세포 밀도로 조정하였다. 0.1 mL 세포 현탁액(2Х106 cells)을 각 마우스의 오른쪽 등에 피하로 접종하였다. 평균 종양 부피가 약 300 mm3에 도달하면, 용매 PEG400: HPBCD (20%, W/V) (3:1) 내의 실시예 1의 화합물을 투여하기 위해 마우스들을 그룹들(m = 5)로 무작위로 나누었다.
실험하는 동안, 동물들은 하루에 한번 활동들이 관찰되었고, 각 투여 전 체중이 측정되었고, 주 3회 버니어 캘리퍼스로 종양들의 길고 짧은 지름들이 측정되었다. 실험 종료 시에 생존한 모든 실험 동물들은 희생되었다.
3. 데이터 분석
종양 부피는 다음 공식을 사용하여 계산하였다: V = 0.5 (a Х b2), 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 지름과 짧은 지름을 나타낸다.
그래프 분석을 위해 Graph Pad Prism 6.0을 사용하였다. 결과들은 도 3에 나타내었다.
실험들은 본 발명의 화합물들이 마우스들에서 종양들의 성장을 현저하게 억제할 수 있고, 비정상적인 TRK 활성과 관련된 질환들의 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 보여준다.
요약하면, 본 발명에 개시된 화학식 I로 나타낸 새로운 화합물은 우수한 TRK 억제 활성을 나타내고, TRKA-돌연변이 세포 성장에 현저한 억제 효과를 나타내며, 생체 내 종양 성장에 대한 우수한 억제 효과를 나타내어 비정상적인 TRK 활성과 연관된 질환들의 임상 치료를 위한 새로운 선택을 제공한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00193

    화학식 I
    여기서
    X는 CR1 또는 N으로부터 선택되고;
    R1는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 3-10 원 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)2Rb, 및 -NRaS(O)2NRaRb로부터 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    R2는 수소, C1-10 알킬, 3-10 원 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, 및 -C(O)NRaRb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    R3는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 3-10 원 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    또는 R2 및 R3는 연결되어 4-10-원 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 형성된 헤테로시클은 m Rc로 치환되고;
    R4는 수소, C1-10 알킬, 3-10 원 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, 및 -C(O)NRaRb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    고리 A는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 및 5-10 원 방향족 헤테로시클로부터 선택되고;
    n 은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 3-10 원 시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)2Rb, 및 -NRaS(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    Y는 O, S, -NRa, 및 -C(RaRb)-로부터 선택되고;
    L은 C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌은 m Rc로 치환되고;
    m 은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Ra 및 Rb는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 3-10 원 시클로알킬, 및 3-10 원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 C1-10 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, 및 -NRaS(O)2Rb로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서:
    R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)2Rb, 및 -NRaS(O)2NRaRb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -S(O)2Ra, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    R3는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, 및 -NRaC(O)Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    또는 R2 및 R3는 연결되어 4-8 원 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 형성된 헤테로시클은 m Rc로 치환되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -S(O)2Ra, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    고리 A는 벤젠 고리 및 5-6 원 방향족 헤테로시클로부터 선택되고;
    n 은 1, 2, 또는 3이고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, 및 -NRaS(O)2Rb에서 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    L은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 m Rc로 치환되고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    Ra 및 Rb는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6 원 시클로알킬, 및 3-6 원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제2항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학으로 허용 가능한 염에 있어서:
    R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, 및 -NRaS(O)2Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, 3-6 원 시클로알킬, 및 3-6 원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    R3는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 및 -NRaRb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    또는 R2 및 R3는 연결되어 4-6-원 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 형성된 헤테로시클은 m Rc로 치환되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, -S(O)2Ra, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
    n은 1, 또는 2이고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-6 alkyl, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6 원 시클로알킬, 3-6 원 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, 및 -NRaS(O)2Rb로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 m Rc로 치환되고;
    L은 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌기는 m Rc로 치환되고;
    m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  4. 제3항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학으로 허용 가능한 염에 있어서:
    R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
    R2는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
    R3는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -NO2, -ORa, 및 -NRaRb로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
    또는 R2 및 R3은 연결되어 5-원 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 형성된 헤테로시클은 m Rc로 치환되고;
    R4는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
    고리 A는 벤젠 고리 및 피리딘 고리로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -NO2, -ORa, 및 -NRaRb로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 알킬은 m Rc로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 수소 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 C1-6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, 및 -NRaRb로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 것인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00194

    화학식 II
    여기서
    X는 CR1 또는 N으로부터 선택되고;
    R1는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, 및 -C(O)NRaRb로부터 선택되고;
    고리 A는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 및 5-10 원 방향족 헤테로시클로부터 선택되고;
    n 은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R5는 수소 및 할로겐에서 독립적으로 선택되고;
    Y는 O, -NRa-, 및 -C (RaRb)-로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb은 수소 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 C1-10 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌은 m Rc로 치환되고;
    r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  6. 제5항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 화학식 II로 표시되는 화합물은 하기 화학식들 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00195

    Figure pct00196
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 III로 표시되는 것인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00197

    화학식 III
    여기서
    X는 CR1 또는 N으로부터 선택되고;
    R1는 할로겐 및 -CN으로부터 선택되고;
    고리 A는 벤젠 고리 및 나프탈렌 고리로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R5는 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 O 및 -NRa-으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra는 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택되고;
    L은 C1-10 알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌은 m Rc로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  8. 제7항의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 화학식 III로 표시되는 화합물은 하기 화학식들 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00198
  9. 키나제 억제제 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  10. 제9항에 따른 용도에 있어서, 상기 키나제 억제제 의약이 Trk 키나제 억제제 의약인 용도.
  11. 제10항에 따른 용도에 있어서, 상기 Trk 키나제 억제제 의약이 Trk A 키나제 억제제 의약인 용도.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 비정상적인 키나제 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용되는 용도.
  13. 제12항에 따른 용도에 있어서, 상기 비정상적인 키나제 활성과 관련된 질환이 비정상적인 Trk 키나제 활성에 관련된 질환인 용도.
  14. 제13항에 따른 용도에 있어서, 상기 비정상적인 Trk 키나제 활성과 관련된 질환이 신경퇴행성 질환들, 통증, 암들 및 염증과 관련된 질환들 중 어느 하나 이상인 용도.
  15. 신경은퇴 질환들, 만성 통증, 급성 통증, 암들, 또는 염증성 질환들을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  16. 제15항에 따른 용도에 있어서, 상기 질환이 다발성 경화증, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 염증성 통증, 신경 병성 통증, 외과적 통증, 신경세포종, 흑색종, 유방암, 위암, 천식, 염증성 장질환 또는 특정 피부염인 용도.
  17. 약제학적으로 허용되는 보조물질과 함께, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 제조된 제제인 의약.
KR1020207033016A 2018-04-18 2019-04-17 거대고리 키나아제 억제제 KR102621272B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810341398 2018-04-18
CN201810341398.3 2018-04-18
PCT/CN2019/083086 WO2019201282A1 (zh) 2018-04-18 2019-04-17 一种大环类激酶抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210018223A true KR20210018223A (ko) 2021-02-17
KR102621272B1 KR102621272B1 (ko) 2024-01-05

Family

ID=68239243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207033016A KR102621272B1 (ko) 2018-04-18 2019-04-17 거대고리 키나아제 억제제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11584759B2 (ko)
EP (1) EP3783000B1 (ko)
JP (1) JP7094438B2 (ko)
KR (1) KR102621272B1 (ko)
CN (1) CN110386945B (ko)
AU (1) AU2019254979B2 (ko)
CA (1) CA3099493C (ko)
DK (1) DK3783000T3 (ko)
ES (1) ES2925578T3 (ko)
WO (1) WO2019201282A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
WO2019023417A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Tp Therapeutics, Inc. MACROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
ES2929467T3 (es) 2017-12-19 2022-11-29 Turning Point Therapeutics Inc Compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades
CN111171020A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
CN113004305B (zh) * 2019-12-19 2024-04-09 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 大环化合物及其制备方法和用途
CN111875620B (zh) * 2020-09-28 2020-12-11 上海美迪西生物医药股份有限公司 吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用
CN113355651A (zh) * 2021-05-19 2021-09-07 湖北省黄麦岭磷化工有限责任公司 无水氟化铝的气相制备方法
CN113754657B (zh) 2021-09-22 2023-01-17 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 大环类化合物的晶型及其制备方法和应用
WO2023205701A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
US11912708B2 (en) 2022-04-20 2024-02-27 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058913A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
WO2012125668A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005045124A (ja) * 2003-07-24 2005-02-17 Sony Corp ステンシルマスク、荷電粒子照射装置及び方法
ATE391129T1 (de) * 2003-12-18 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti- proliferative mittel
US8765727B2 (en) * 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CN102757448B (zh) * 2011-04-26 2016-04-06 中南大学 大环类激酶抑制剂化合物、制备方法及其作为药物的应用
AU2014264973B2 (en) * 2013-05-06 2018-01-18 Merck Patent Gmbh Macrocycles as kinase inhibitors
AU2016287568B2 (en) * 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
CN111171020A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058913A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
WO2012125668A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
CA3099493A1 (en) 2019-10-24
JP2021517914A (ja) 2021-07-29
CN110386945B (zh) 2021-09-28
EP3783000A1 (en) 2021-02-24
WO2019201282A1 (zh) 2019-10-24
US20210147443A1 (en) 2021-05-20
CN110386945A (zh) 2019-10-29
AU2019254979B2 (en) 2021-08-12
JP7094438B2 (ja) 2022-07-01
EP3783000B1 (en) 2022-07-06
EP3783000A4 (en) 2021-04-21
DK3783000T3 (da) 2022-08-01
US11584759B2 (en) 2023-02-21
ES2925578T3 (es) 2022-10-18
AU2019254979A1 (en) 2020-11-26
KR102621272B1 (ko) 2024-01-05
CA3099493C (en) 2023-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102621272B1 (ko) 거대고리 키나아제 억제제
US9795611B2 (en) Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
CN109956957B (zh) 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂
ES2669581T7 (es) Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de TRK quinasa
TWI574691B (zh) Anti - tumor agents for intermittent administration of FGFR inhibitors
CA3104377C (en) Heterocyclic compounds as trk inhibitors
CN103122001A (zh) Polo样激酶抑制剂
CN105712998B (zh) 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015058661A1 (zh) Bcr-abl激酶抑制剂及其应用
JP7216105B2 (ja) Ｅｒｋキナーゼ阻害活性を有する化合物及びその使用
CN114426542B (zh) 取代的二芳基胺化合物及其药物组合物、制备方法和用途
WO2022227987A1 (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
WO2020227365A1 (en) Inhibiting usp19

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant