KR20200049823A - 공기매개 병원체 및 자극원에 대한 보호용 조성물 및 방법 - Google Patents

공기매개 병원체 및 자극원에 대한 보호용 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20200049823A
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Abstract

본 발명은 공기매개 병원체를 걸러내어, 상기 병원체의 흡입 또는 섭취로 인한 호흡기관 감염으로부터 대상체를 보호하는 호흡기관 막의 능력을 향상시키기 위한 방법 및 조성물을 특징으로 한다. 특히, 본 발명은 박테리아, 진균 및 바이러스에 의해 유발된 호흡기관 감염을 예방 및 치료하는 항균 조성물을 제공한다.

Description

공기매개 병원체 및 자극원에 대한 보호용 조성물 및 방법
본 출원은 2017년 8월 30일 출원된 미국 출원 번호 제15/691,648호에 대하여 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고 문헌으로서 포함된다. 미국 출원 번호 제15/691,648호는 2017년 2월 24일 출원된 미국 출원 번호 15/442,604의 일부계속출원이며, 이는 2016년 2월 25일 출원된 미국 가출원 제62/299,755호에 우선권을 주장하며, 각 출원의 전체 내용은 본원에 참고 문헌으로서 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 상부 호흡기관 상피 및 점막의 건강 및 여과 능력을 증대시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 바이러스, 박테리아 및 진균과 같은 공기매개 병원체에 의한 감염 및 알레르겐, 자극원 또는 냄새물질과 같은 바람직하지 않은 공기매개 입자에 의한 자극으로부터 대상체의 상피 및 점막을 보호하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 미생물 및 바이러스 감염, 특히 인간 리노바이러스(HRV) 및 인간 인플루엔자 바이러스 감염의 예방을 위해 인간의 기도(예를 들어, 비강 및 구강 점막 등)에 적용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
호흡기관 감염은 전형적으로 공기매개 병원체가 흡입 또는 섭취한 액체 또는 에어로졸 방울을 통해 점막(예를 들어, 비강 막, 비강 모, 식도 막 등)과 접촉할 때 발생한다. 코 또는 입을 통한 병원체의 흡입 또는 섭취는 호흡기관 질환의 주요 원인이며, 소아마비 또는 구제역 같은 전신 질환을 유발할 수도 있다. 공기매개 병원체는 흡입 또는 섭취 후 폐로 들어가거나, 상기도 및 하기도를 통해 비강 및 기타 막에서 발견되는 수용체에 결합하여 병원체, 알레르겐 또는 자극원이 혈류에 유입되어 기도뿐만 아니라 다른 유형의 감염 또는 알레르기 반응을 유발하는 진입 점 역할을 한다. 불행히도, 흡입 또는 섭취한 미생물에 의한 감염 또는 알레르기를 최소화하거나 예방할 수 있는 편리하고 효과적인 방법은 없다. 따라서, 공기매개 병원체, 알레르겐 및 자극원, 특히 바이러스, 특히 인간 리노바이러스(HRV), 인간 인플루엔자 바이러스 또는 둘 모두에 대하여 보호하기 위한 새로운 조성물 및 방법을 개발할 필요가 시급하다.
발명의 개요
상기 목적 및 다른 목적에 따라, 본 개시내용은 비강 스프레이, 구강 스프레이, 구강 세정제, 로젠지제 등과 같은, 특정 공기매개 병원체를 여과하는 상피 세포막의 능력을 향상시키기 위한 조성물 및 이를 이용하는 관련 방법을 특징으로 한다. 특히, 본 개시내용은 자극원, 알레르겐, 박테리아, 진균 및 바이러스에 의해 유발되는 호흡기관 감염 및 알레르기를 예방 및 치료하는 항균 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 바이러스 감염, 특히 인간 리노바이러스 및/또는 인간 인플루엔자 바이러스로부터 대상체를 보호한다.
본 발명의 일 양태에서, 호흡기관 감염으로 고통받고 있거나 고통받을 위험이 있는 인간 대상체의 예방 또는 치료를 위한 조성물이 제공된다. 조성물은 담체, 전형적으로 반드시는 아니지만, 액체 담체에 분산되는 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물을 포함할 수 있다. 액체 담체는 에어로졸 또는 미세 미스트로서 분무되기에 적합한 레올로지인 것이 이상적이지만, 반드시 그런 것은 아니다. 조성물은 연화제, 폐색제, 습윤제, 담체, 부형제, 유화제 및 에센셜 오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 호흡기관 감염의 예방 또는 치료를 위한 조성물은 세포간 부착 분자 1(ICAM-1)에 결합하는 바이러스 및/또는 시알산(또는 그의 세포외 부분)에 결합하는 바이러스에 대한 감염을 퇴치하는 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 호흡기관 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등), 리소자임, ICAM-1(예를 들어, 가용성 ICAM-1 등), 시알산(예를 들어, 시알릴락토스 등) 및 뉴라미니다제 억제제(예를 들어, 퀘르세틴 등)로부터 선택되는 적어도 2종(예를 들어, 2종, 3종, 4종)의 활성제(예를 들어, 항균제 및/또는 항바이러스제 등)를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 적합한 액체 담체 내에 (i) 가용성 ICAM-1("sICAM-1") 및/또는 ICAM-1 억제제; (ii) 리소자임; 및 (iii) 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등)을 포함하는 인간 리노바이러스(HRV)에 의한 호흡기관 감염으로 고통받고 있거나 고통받을 위험이 있는 인간 대상체의 예방 또는 치료를 위한 조성물이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 적합한 액체 담체내에: (i) 시알산(예를 들어, 시알릴락토스 등); (ii) 리소자임; (iii) 락토페린; 및 (iv) 선택적으로, 예를 들어, 퀘르세틴과 같은 뉴라미니다제 억제제를 포함하는, 인간 인플루엔자 바이러스에 의한 호흡기관 감염으로 고통받고 있거나 고통받을 위험이 있는 인간 대상체의 예방 또는 치료를 위한 조성물이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 적합한 액체 담체 내에: (i) 가용성 ICAM-1(sICAM-1) 및/또는 ICAM-1 억제제; (ii) 리소자임; (iii) 락토페린, (iv) 시알산 및/또는 따라서 유도체(예를 들어, 시알릴락토스 등); 및 (v) 선택적으로, 뉴라미니다제 억제제를 포함하는 인간 리노바이러스(HRV) 및 인간 인플루엔자 바이러스에 의한 호흡기관 감염으로 고통받고 있거나 고통받을 위험이 있는 인간 대상체의 예방 또는 치료를 위한 조성물이 제공된다. 이들 구현예에 따른 임의의 조성물은 과산화 아연, 구리 및 은 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 이들 구현예에 따른 임의의 조성물은 카라기난을 추가로 포함할 수 있다. 이들 구현예에 따른 임의의 조성물은 IgA, IgG 및 IgM 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 상기 조성물은 마시멜로 추출물, 칼렌듈라 추출물, 감귤 껍질 추출물, 꿀 추출물, 로즈마리 추출물, 몰약 추출물, 헬리크리섬 추출물, 칡 추출물, 님 오일(neem oil), 비타민 C, 비타민 E 및 자몽 씨앗 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 담체는 수성일 수 있고, 몇가지 예로 들자면, 희석제, 완충제, pH 조절제(예를 들어, 시트르산 등), 증점제 및 현탁제(예를 들어, 아카시아 검, 잔탄 검, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 등), 레올로지 개질제, 보존제(예를 들어, 페네틸 알코올, 벤즈알코늄 클로라이드, 소듐 EDTA 등), 등장성 조절제(예를 들어, 염화나트륨, 폴리올, 수크로스 등), 보습제(예를 들어, 글리세린 등), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 80, 수크로스 팔미테이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, 아세틸화된 수소화된 식물성 글리세리드 등), 및 맛 개질제를 제한없이 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 임의의 부형제는 인간 점막 및 상피와 호환가능해야 하며, 점막 또는 상피에 과도한 건조 또는 자극을 유발하지 않아야 한다. 부형제는 또한 물이 체온에서 증발하는 경향이 있을 것이고, 이차 용매가 가용성 성분을 용액 중에 유지하는 것을 돕기 위해 포함될 수 있다는 사실을 고려해야 한다. 담체는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 부틸렌 글리콜, 1,4-부탄 디올, 에리스리톨, 스레이톨, 아라비톨, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 카프릴릴 글리콜, 수소화된 전분 가수분해물, 이소말트, 말티톨 등을 제한없이 포함하는 C2-C8 폴리올과 같은 폴리올을 포함할 수 있다. 조성물은 점막을 자극하거나 건조시키지 않는 양인 경우, 상당한 양의 알코올, 예컨대 에탄올을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물에는 에탄올이 없다. 일 구현예에서, 담체는 (v/v), (w/v) 또는 (w/w)를 기준으로 약 1~95% 또는 약 5~50% 또는 약 10~40% 또는 약 15~35% 또는 약 20~30% 1,3-프로판디올을 포함하는 수성 담체이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1~1,500 또는 약 5~1,000 또는 약 10~750 또는 약 20~500 센티스토크(mm2/s) 범위의 동점도를 가질 수 있다. 조성물은 뉴턴 또는 비-뉴턴 레올로지를 가질 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어 전단 담화 및/또는 요변성(thixotropic)일 수 있으며, 이는 분무 노즐을 통해 쉽게 유동하고 전단시 적절한 액적 크기의 미스트를 형성하지만, 원위치에서 비후화되어 점막 상에 막을 형성하도록 하여, 점막과 접촉하는 병원체를 중화시키기에 충분한 시간 동안 점막에 활성인채로 남아 있도록 비강 또는 구강으로부터의 제거에 대하여 저항성이다. 전형적으로, 조성물은 적용 후 적어도 1분, 보다 바람직하게는 적어도 5, 10, 15, 20, 25 또는 30분의 비강 또는 구강의 점막 상에서의 체류 시간을 보유하기에 적합한 점도를 가질 것이다. 비리온 및 다른 병원체가 필름을 투과하여 활성 성분과 접촉하게 하도록 조성물은 반투과성이어야 하고, 활성을 용액 중에 유지시키기 위해 물 및 휘발성 용매의 증발을 억제하기에 충분한 장벽 기능을 갖는다.
약학적 조성물은 락토페린 및 가용성 ICAM-1을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 락토페린 및 가용성 ICAM-1은 단독 활성제이다. 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등)은 약 0.5~5,000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있고, 가용성 ICAM-1은 약 0.01~2000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 약 60~90%(v/v) 물 및 약 10~40%(또는 20~30%)(v/v)의 폴리올(예를 들어, 1,3-프로판디올 등)인 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 호흡기관 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 리노바이러스의 치료에 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 리소자임 및 가용성 ICAM-1을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리소자임 및 가용성 ICAM-1은 단독 활성제이다. 리소자임은 약 0.5~5,000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있고, 가용성 ICAM-1은 약 0.25~20000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 약 60~90%(v/v) 물 및 약 10~40%(또는 20~30%)(v/v)의 폴리올(예를 들어, 1,3-프로판디올 등)인 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 호흡기관 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 리노바이러스의 치료에 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등), 리소자임 및 가용성 ICAM-1을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 락토페린, 리소자임 및 가용성 ICAM-1은 단독 활성제이다. 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등)은 약 0.5~5,000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있고, 리소자임은 약 0.5~5,000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있고, 가용성 ICAM-1은 약 0.25~20,000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 약 60~90%(v/v) 물 및 약 10~40%(또는 20~30%)(v/v)의 폴리올(예를 들어, 1,3-프로판디올 등)인 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 호흡기관 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 리노바이러스의 치료에 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등) 및 리소자임을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리소자임 및 락토페린은 단독 활성제이다. 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등)은 약 0.5~5000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있고, 리소자임은 약 0.5~5000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 약 60~90%(v/v) 물 및 약 10~40%(또는 20~30%)(v/v)의 폴리올(예를 들어, 1,3-프로판디올)인 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 호흡기관 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 인플루엔자 치료에 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등) 및 시알산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리소자임 및 락토페린은 단독 활성제이다. 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등)은 약 0.5~5,000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있고, 시알산은 약 0.01~2,000 μg/mL(또는 약 0.1~1,000 μg/mL 또는 약 0.5~750 μg/mL)의 시알산(예를 들어, 시알릴락토스, 6'-시알릴락토스, 3-시알릴락토스, 6'-시알릴락토스 및 3'-시알릴락토스 등)의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 약 60~90%(v/v) 물 및 약 10~40%(또는 20~30%)(v/v)의 폴리올(예를 들어, 1,3-프로판디올 등)인 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 호흡기관 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 인플루엔자 치료에 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등), 리소자임 및 시알산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리소자임 및 락토페린은 단독 활성제이다. 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등)은 약 0.5~5,000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있고, 리소자임은 약 0.5~5,000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있으며, 시알산은 약 0.01~2,000 μg/mL(또는 약 0.1~1,000 μg/mL 또는 약 0.5~750 μg/mL)의 시알산(예를 들어, 시알릴락토스, 6'-시알릴락토스, 3-시알릴락토스, 6'-시알릴락토스 및 3'-시알릴락토스 등)의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 약 60~90%(v/v) 물 및 약 10~40%(또는 20~30%)(v/v)의 폴리올(예를 들어, 1,3-프로판디올 등)인 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 호흡기관 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 인플루엔자 치료에 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등), 리소자임, 뉴라미니다제 억제제(예를 들어, 퀘르세틴 및 이의 이소형, 이소퀘르세틴 등) 및 시알산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리소자임, 뉴라미니다제 억제제 및 락토페린은 단독 활성제이다. 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등)은 약 0.5~5,000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있고, 리소자임은 약 0.5~5,000 μg/mL의 양으로 존재할 수 있고, 뉴라미니다제 억제제는 약 0.1~20 μM(또는 0.1~20 μM 또는 약 0.1~5 μM 또는 약 0.2~3 μM)의 뉴라미니다제 억제제의 양으로 존재할 수 있고, 시알산은 약 0.01~2,000 μg/mL(또는 약 0.1~1,000 μg/mL 또는 약 0.5~750 μg/mL)의 시알산(예를 들어, 시알릴락토스, 6'-시알릴락토스, 3-시알릴락토스, 6'-시알릴락토스 및 3'-시알릴락토스 등)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 락토페린 및 시알산 및 리소자임은 조성물이 점막에 적용될 때 인플루엔자에 의해 영향을 받는 점막의 세포독성(예를 들어, LDH 방출 등에 의해 측정됨)이 증가하지 않는 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 시알산 및/또는 락토페린 및/또는 리소자임을 포함하지 않는 다른 동일한 조성물과 비교하여 약학적 조성물이 적용되는 점막의 세포독성을 감소시킨다. 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 약 60~90%(v/v) 물 및 약 10~40%(또는 20~30%)(v/v)의 폴리올(예를 들어, 1,3-프로판디올 등)인 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 호흡기관 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 인플루엔자 치료에 사용될 수 있다. 전형적으로 뉴라미니다제 억제제는 이소퀘르세틴이다.
일부 구현예에서, 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
(i) 약 0.00000001 중량%~10 중량% ICAM-1(예를 들어, 가용성 ICAM-1 등);
(ii) 0 중량%(또는 약 0.00000001 중량%) 내지 약 10 중량%의 뉴라미니다제 억제제;
(iii) 약 0.00000001 중량% 내지 약 10 중량%의 시알산(예를 들어, 시알릴락토스, 2,3'-시알릴락토스 및/또는 2,6' 시알릴락토스 등);
(iv) 약 0.00000001 중량% 내지 약 10 중량%의 리소자임; 및
(v) 약 0.00000001 중량% 내지 약 10 중량%의 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등);
약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 부형제.
일부 구현예에서, 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
(i) 약 0.000001 중량%~1 중량%(또는 내지 약 0.1 중량%)의 ICAM-1(예를 들어, 가용성 ICAM-1 등); 및/또는
(ii) 0 중량%(또는 약 0.000001 중량%) 내지 약 1 중량%(또는 내지 약 0.1 중량%)의 뉴라미니다제 억제제; 및/또는
(iii) 약 0.000001 중량% 내지 약 0.001 중량%(또는 내지 약 0.01 중량%)의 시알산(예를 들어, 시알릴락토스, 2,3'-시알릴락토스 및/또는 2,6' 시알릴락토스); 및/또는
(iv) 약 0.0001 중량% 내지 약 5 중량%(또는 내지 약 1 중량%)의 리소자임; 및/또는
(v) 약 0.00005 중량% 내지 약 5 중량%(또는 내지 약 0.5 중량%)의 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등);
약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 부형제.
일부 구현예에서, 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
(i) 약 0.0005 중량% 내지 0.05 중량%의 ICAM-1(예를 들어, 가용성 ICAM-1 등); 및/또는
(ii) 0 중량%(또는 약 0.005 중량%) 내지 약 0.05 중량%의 뉴라미니다제 억제제; 및/또는
(iii) 약 0.000005 중량% 내지 약 0.05 중량%의 시알산(예를 들어, 시알릴락토스, 2,3'-시알릴락토스 및/또는 2,6' 시알릴락토스); 및/또는
(iv) 약 0.0025 중량% 내지 약 0.25 중량%의 리소자임; 및/또는
(v) 약 0.00005 중량% 내지 약 0.1 중량%의 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등);
약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 부형제.
약학적 조성물은 호흡기관 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 호흡기관 감염은 인간 리노바이러스 및/또는 인간 인플루엔자 바이러스에 의한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 리노바이러스(HRV)로부터의 호흡기관 감염을 예방 또는 치료하기 위한 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
(i) 약 0.00000001 중량% 내지 약 10 중량%의 가용성 ICAM-1;
(ii) 약 0.000005 중량% 내지 약 10 중량%의 리소자임; 및
(iii) 약 0.00000025 중량% 내지 약 10 중량%의 락토페린;
및 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 부형제.
일부 구현예에서, 인간 리노바이러스(HRV)로부터의 호흡기관 감염을 예방 또는 치료하기 위한 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
(i) 약 0.000001 중량% 내지 1 중량%(또는 내지 약 0.1 중량%)의 가용성 ICAM-1;
(ii) 약 0.0001 중량% 내지 약 5 중량%(또는 내지 약 1 중량%)의 리소자임; 및
(iii) 약 0.00005 중량% 내지 약 5 중량%(또는 내지 약 0.5 중량%)의 락토페린;
및 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 부형제.
일부 구현예에서, 인간 리노바이러스(HRV)로부터의 호흡기관 감염을 예방 또는 치료하기 위한 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
(i) 약 0.0005 중량% 내지 0.05 중량%의 가용성 ICAM-1; 및/또는
(ii) 약 0.0025 중량% 내지 약 0.25 중량% 리소자임; 및/또는
(iii) 약 0.00005 중량% 내지 약 0.1 중량%의 락토페린;
및 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 부형제.
일부 구현예에서, 인간 인플루엔자 바이러스로부터의 호흡기관 감염을 예방 또는 치료하기 위한 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
(i) 약 0.0000001 중량% 내지 약 10 중량%의 상기 시알산(예를 들어, 시알릴락토스 등);
(ii) 약 0.00000001 중량% 내지 약 10 중량%의 상기 리소자임;
(iii) 약 0.00000001 중량% 내지 약 10 중량%의 상기 락토페린; 및
(iv) 0 중량%(또는 약 0.00000001 중량%) 내지 약 10 중량%의 뉴라미니다제 억제제;
및 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 부형제.
일부 구현예에서, 인간 인플루엔자 바이러스로부터의 호흡기관 감염을 예방 또는 치료하기 위한 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
(i) 약 0.000005 중량% 내지 약 0.05 중량%의 상기 시알산(예를 들어, 시알릴락토스 등);
(ii) 약 0.0001 중량% 내지 약 5 중량%(또는 내지 약 1 중량%)의 상기 리소자임;
(iii) 약 0.00005 중량% 내지 약 5 중량%(또는 내지 약 0.5 중량%)의 상기 락토페린; 및
(v) 0 중량%(또는 약 0.01 중량%) 내지 약 10 중량%의 뉴라미니다제 억제제;
및 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 부형제.
일부 구현예에서, 인간 인플루엔자 바이러스로부터의 호흡기관 감염을 예방 또는 치료하기 위한 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
(i) 약 0.000005 중량% 내지 약 0.05 중량%의 상기 시알산(예를 들어, 시알릴락토스 등); 및/또는
(ii) 약 0.0025 중량% 내지 약 0.25 중량%의 상기 리소자임; 및/또는
(iii) 약 0.00005 중량% 내지 약 0.1 중량%의 상기 락토페린; 및/또는
(vi) 0 중량%(또는 약 0.000001 중량%) 내지 약 1 중량%(또는 내지 약 0.1 중량%)의 뉴라미니다제 억제제;
및 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 부형제.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.5~5000 μg/mL(또는 약 1~1000 μg/mL 또는 약 5~500 μg/mL)의 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등)을 포함하는 수용액 또는 현탁액일 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.25~20,000 μg/mL(또는 약 0.25~10,000 μg/mL 또는 약 1~5,000 μg/mL 또는 약 25~2,500 μg/mL 또는 약 1,000~12,000 μg/mL)의 리소자임을 포함하는 수용액 또는 현탁액일 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01~2,000 μg/mL(또는 약 0.01~1,000 μg/mL 또는 약 0.1~600 μg/mL 또는 약 0.1~100 μg/mL 또는 약 0.5~50 μg/mL)의 ICAM-1(예를 들어, 가용성 ICAM-1 등)을 포함하는 수용액 또는 현탁액일 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01~2,000 μg/mL(또는 약 0.1~1,000 μg/mL 또는 약 0.5~750 μg/mL)의 시알산(예를 들어, 시알릴락토스 등)을 포함하는 수용액 또는 현탁액일 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 0.01~2,000 μg/mL(또는 약 0.1~1,000 μg/mL 또는 약 0.5~750 μg/mL)의 6'-시알릴락토스의 농도 및 약 0.01~2,000 μg/mL(또는 약 0.1~1,000 μg/mL 또는 약 0.5~750 μg/mL)의 3'-시알릴락토스의 농도를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.005~1,000 μg/mL(또는 약 0.5~500 μg/mL 또는 약 0.25~375 μg/mL)의 3' 시알릴락토스 및/또는 약 0.005~1,000 μg/mL(또는 약 0.5~500 μg/mL 또는 약 0.25~375 μg/mL)의 6' 시알릴락토스를 포함하는 수용액 또는 현탁액일 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 0.1~20 μM(또는 0.1~20 μM 또는 약 0.1~5 μM 또는 약 0.2~3 μM) 뉴라미니다제 억제제를 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 0.1~20 μM(또는 0.1~20 μM 또는 약 0.1~5 μM 또는 약 0.2~3 μM) 퀘르세틴을 포함할 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 비강 스프레이, 비강 점적제, 구강 스프레이, 구강 세정제 또는 로젠지제 형태일 수 있다. 약학적 조성물의 담체는 도포 후 적어도 1분, 또는 적어도 5분, 또는 적어도 10분, 또는 적어도 15분, 또는 적어도 20분, 또는 적어도 25분, 또는 적어도 30분의 비강 점막 및/또는 구강 점막에서의 조성물의 체류 시간을 제공하도록 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 비강 또는 구강 점막에 도포하기 위한 조성물은 약 1~99%(v/v) 물 또는 약 60~90%(v/v) 물 및 약 10~40%(또는 20~30%)(v/v)의 폴리올을 포함하는 액체 담체에 분산된 하나 이상의 항바이러스제 및/또는 항균제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 약 5~50%(v/v), 또는 약 10~40%(v/v), 또는 약 15~35%(v/v), 또는 약 20~30%(v/v) 1,3-프로판디올을 포함하는 수용액이다. 상기 조성물은 점막에 분무 또는 섭취될 수 있고, 점막을 실질적으로 자극하거나 건조시키지 않으면서 도포 후 적어도 5분(또는 적어도 10분, 또는 적어도 15분, 또는 적어도 20분, 또는 적어도 25분, 또는 적어도 30분) 동안 점막 상에 남아있도록 조정된다.
다양한 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 인간 리노바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 조성물을 치료를 필요로 하는 개체의 비강 및/또는 구강 점막에 도포하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 개체의 비강 및/또는 구강 점막은 인간 리노바이러스와 접촉한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 호흡기관 감염으로 고통받거나 앓을 위험이 있는 대상체를 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다: 하나 이상의 항균성 또는 항바이러스성 화합물; 및 담체, 연화제, 폐색제, 습윤제, 폴리올, 유화제, 보존제, 증점제 또는 현탁제, 계면활성제, pH 조절제, 및 등장화제 및 에센셜 오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분들을 포함하는 베이스 혼합물. 일 구현예에서, 항균 또는 항바이러스 화합물은 항체, 예컨대 IgA, IgG 또는 IgM, 가용성 ICAM-1, ICAM-1 억제제, 시알산, 뉴라미니다제 억제제, 락토페린, 리소자임, 아연, 아연 화합물, 은, 은 화합물, 구리, 구리 화합물 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 일 구현예에서, 뉴라미니다제 억제제는 퀘르세틴, 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르 및 페라미비르로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, ICAM-1 억제제는 항-ICAM-1 항체, 사이토카인, CD11a, 에즈린(EZR), CD18, 글리시레틴산, 피롤리딘디티오카바메이트, NFkB 활성화 억제제, 헤테로시클릭 티아졸, 리포산, 에팔리주맙, 4-[(4-메틸페닐)티오]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드, 실리비닌, 스틸벤, (+)-에피갈로일-카테킨-갈레이트 [(+)-EGCG] 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물은 가용성 ICAM-1 및 시알산(예를 들어, 시알릴락토스, 3' 시알릴락토스 및/또는 6' 시알릴락토스 등)을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물은 락토페린, 리소자임, 뉴라미니다제 억제제, IgA, IgG, IgM, 과산화 아연(ZnO2), 구리 및 은을 포함한다. 일 구현예에서, 호흡기관 감염은 리노바이러스 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 진균 감염 및 박테리아 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 성분은 마시멜로 추출물, 칼렌듈라 추출물, 감귤 껍질 추출물, 꿀 추출물, 로즈마리 추출물, 몰약 추출물, 헬리크리섬 추출물, 칡 추출물, 님 오일(neem oil), 아르간 오일, 비타민 C, 비타민 E 및 자몽 씨앗 추출물 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 호흡기관 감염으로 고통받고 있거나 고통받을 위험이 있는 대상체에서 호흡기관 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다: 호흡기관 감염으로 고통받고 있거나 고통받을 위험이 있는 대상체를 결정하는 단계; 및 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물, 및 담체, 연화제, 폐색제, 습윤제, 유화제 및 에센셜 오일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 베이스 혼합물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계. 일 구현예에서, 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물은 가용성 ICAM-1을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물은 시알산 또는 이의 유도체(예를 들어, 시알릴락토스 등)를 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물은 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등)을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물은 리소자임을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물은 뉴라미니다제 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물은 IgA, IgG 및/또는 IgM을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 항균 또는 항바이러스 화합물은 과산화 아연(ZnO2), 구리 및/또는 은을 포함한다. 조성물은 경구, 국소, 비강 및 이들의 조합을 포함하는 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 비강 점막에 투여된다. 일 구현예에서, 조성물은 애터마이저, 흡입기, 네불라이저, 스프레이 병 및 스프레이 펌프로 구성된 군으로부터 선택된 장치를 사용하여 투여된다. 조성물은 추진제를 포함할 수 있거나, 추진제가 없을 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 양태는 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위를 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 리노바이러스 A16에 감염된 조직의 완전성에 대한 500 μg/mL(HRV1-1), 50 μg/mL(HRV1-2) 및 5 μg/mL(HRV1-3)의 아폴락토페린 치료의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24(D1) 및 48시간(D2)에 TEER이 모니터링되었다.
도 2는 리노바이러스 A16에 감염된 조직의 완전성에 대한 2,500 μg/mL(HRV2-1), 250 μg/mL(HRV2-2) 및 25 μg/mL(HRV2-3)의 리소자임 치료의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24(D1) 및 48시간(D2)에 TEER이 모니터링되었다.
도 3은 리노바이러스 A16에 감염된 조직의 완전성에 대한 50 μg/mL(HRV3-1), 5 μg/mL(HRV3-2) 및 0.5 μg/mL(HRV3-3)의 가용성 ICAM-1 치료의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24(D1) 및 48시간(D2)에 TEER이 모니터링되었다.
도 4는 리노바이러스 A16에 감염된 조직의 완전성에 대한 표 5에 나타낸 3가지 상이한 용량(HRV4-1, HRV4-2 및 HRV4-3)의 아폴락토페린, 리소자임 및 가용성 ICAM-1의 조합에 의한 치료의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24(D1) 및 48시간(D2)에 TEER이 모니터링되었다.
도 5는 리노바이러스 A16에 감염된 세포의 LDH 방출에 대한 500 μg/mL(HRV1-1), 50 μg/mL(HRV1-2) 및 5 μg/mL(HRV1-3)의 아폴락토페린 치료의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 세포독성이 모니터링되었다.
도 6은 리노바이러스 A16에 감염된 세포의 LDH 방출에 대한 2,500 μg/mL(HRV2-1), 250 μg/mL(HRV2-2) 및 25 μg/mL(HRV2-3)의 리소자임 치료의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 세포독성이 모니터링되었다.
도 7은 리노바이러스 A16에 감염된 세포의 LDH 방출에 대한 50 μg/mL(HRV3-1), 5 μg/mL(HRV3-2) 및 0.5 μg/mL(HRV3-3)의 가용성 ICAM-1 치료의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 세포독성이 모니터링되었다.
도 8은 리노바이러스 A16에 감염된 LDH 방출에 대한 표 5에 나타낸 3가지 상이한 용량(HRV4-1, HRV4-2 및 HRV4-3)의 아폴락토페린, 리소자임 및 가용성 ICAM-1의 조합의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 세포독성이 모니터링되었다.
도 9는 섬모 박동에 대한 500 μg/mL(HRV1-1), 50 μg/mL(HRV1-2) 및 5 μg/mL(HRV1-3)의 아폴락토페린 치료의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 섬모 박동 빈도가 모니터링되었다.
도 10은 2,500 μg/mL(HRV2-1), 250 μg/mL(HRV2-2) 및 25 μg/mL(HRV2-3)의 리소자임 치료에 의한 상피 세포의 섬모 박동 빈도에 대한 리노바이러스 A16 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 섬모 박동 빈도가 모니터링되었다.
도 11은 50 μg/mL(HRV3-1), 5 μg/mL(HRV3-2) 및 0.5 μg/mL(HRV3-3)의 가용성 ICAM-1 치료에 의한 상피 세포의 섬모 박동 빈도에 대한 리노바이러스 A16 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 섬모 박동 빈도가 모니터링되었다.
도 12는 표 5에 나타낸 3가지 상이한 용량(HRV4-1, HRV4-2, 및 HRV4-3)의 아폴락토페린, 리소자임 및 가용성 ICAM-1의 조합에 의한 상피 세포의 섬모 박동 빈도에 대한 리노바이러스 A16 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 섬모 박동 빈도가 모니터링되었다.
도 13은 HRV 치료에 의한 상피 세포의 점액섬모 청소율에 대한 리노바이러스 A16 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 48시간(D2)에 점액섬모 청소율이 모니터링되었다.
도 14는 500 μg/mL(HRV1-1), 50 μg/mL(HRV1-2) 및 5 μg/mL(HRV1-3)의 아폴락토페린 치료에 의한 리노바이러스 A16 감염의 게놈 복제 수를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 3.5, 24 및 48시간에 바이러스 부하가 측정되었다.
도 15는 2500 μg/mL(HRV2-1), 250 μg/mL(HRV2-2) 및 25 μg/mL(HRV2-3)의 리소자임 치료에 의한 리노바이러스 A16 감염의 게놈 복제 수를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 3.5, 24 및 48시간에 바이러스 부하가 측정되었다.
도 16은 50 μg/mL(HRV3-1), 5 μg/mL(HRV3-2) 및 0.5 μg/mL(HRV3-3)의 가용성 ICAM-1 치료에 의한 리노바이러스 A16 감염의 게놈 복제 수를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 3.5, 24 및 48시간에 바이러스 부하가 측정되었다.
도 17a는 표 5에 나타낸 3가지 상이한 용량(HRV4-1, HRV4-2 및 HRV4-3)의 아폴락토페린, 리소자임 및 가용성 ICAM-1의 조합물에 의한 리노바이러스 A16 감염의 게놈 복제 수를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 3.5, 24 및 48시간에 바이러스 부하가 측정되었다. 도 17b 및 17c는 각각 24시간 pi 및 48시간 pi에 각각 표 5에 기재된 바와 같은 활성제의 조합을 포함하는 HRV4 제형에 의한 리노바이러스 A16 감염의 게놈 복제 수(Log10)를 보여준다. 통계적 유의도는 대조군(비히클(+))과 관련하여 측정된다: *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001.
도 18은 MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에, 500 μg/mL(HRV1-1), 50 μg/mL(HRV1-2) 및 5 μg/mL(HRV1-3)의 아폴락토페린 치료 및 리노바이러스 A16 감염에 의한, 정단 배지로부터 ELLA 분석으로 측정된 점액 양을 설명한다.
도 19는 MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에, 2500 μg/mL(IAV2-1), 250 μg/mL(HRV2-2) 및 25 μg/mL(HRV2-3)의 리소자임 치료 및 리노바이러스 A16 감염에 의한, 정단 배지로부터 ELLA 분석으로 측정된 점액 양을 설명한다.
도 20은 MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에, 50 μg/mL(HRV3-1), 5 μg/mL(HRV3-2) 및 0.5 μg/mL(HRV3-3)의 가용성 ICAM-1 치료 및 리노바이러스 A16 감염에 의한, 정단 배지로부터 ELLA 분석으로 측정된 점액 양을 설명한다.
도 21은 MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24(D1) 및 48시간(D2)에, 500 μg/mL(HRV1-1), 50 μg/mL(HRV1-2) 및 5 μg/mL(HRV1-3)의 아폴락토페린 치료 및 리노바이러스 A16 감염에 의한, 정단 배지로부터 ELLA 분석으로 측정된 점액 양을 설명한다.
도 22는 500 μg/mL(IAV1-1), 50 μg/mL(IAV1-2) 및 5 μg/mL(IAV1-3)의 아폴락토페린 치료에 의한 조직 완전성에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24(D1) 및 48시간(D2)에 TEER이 모니터링되었다.
도 23은 2,500 μg/mL(IAV2-1), 250 μg/mL(IAV2-2), 및 25 μg/mL(IAV2-3)의 리소자임 치료에 의한 조직 완전성에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 TEER이 모니터링되었다.
도 24는 각각 327 μg/mL(IAV3-1), 3.27 μg/mL(IAV3-2) 및 0.327 μg/mL(IAV3-3)의 3'-시알릴락토스 및 6' 시알릴락토스 치료의 조합에 의한 조직 완전성에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 TEER이 모니터링되었다.
도 25는 표 5에 나타낸 3가지 상이한 용량(IAV4-1, IAV4-2 및 IAV4-3)의 아폴락토페린, 리소자임 및 시알릴락토스의 조합에 의한 조직 완전성에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 TEER이 모니터링되었다.
도 26은 500 μg/mL(IAV1-1), 50 μg/mL(IAV1-2) 및 5 μg/mL(IAV1-3)의 상피 세포 아폴락토페린 치료로부터의 LDH 방출에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 세포독성이 모니터링되었다.
도 27은 2,500 μg/mL(IAV2-1), 250 μg/mL(IAV2-2) 및 25 μg/mL(IAV2-3)의 리소자임 치료에 의한 상피 세포로부터의 LDH 방출에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 세포독성이 모니터링되었다.
도 28은 각각 327 μg/mL(IAV3-1), 3.27 μg/mL(IAV3-2) 및 0.327 μg/mL(IAV3-3)의 3'-시알릴락토스 및 6' 시알릴락토스 치료의 조합에 의한 상피 세포로부터의 LDH 방출에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 세포독성이 모니터링되었다.
도 29는 표 5에 나타낸 3가지 상이한 용량(IAV4-1, IAV4-2 및 IAV4-3)의 아폴락토페린, 리소자임 및 시알릴락토스의 조합에 의한 상피 세포로부터의 LDH 방출에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 세포독성이 모니터링되었다.
도 30은 500 μg/mL(IAV1-1), 50 μg/mL(IAV1-2) 및 5 μg/mL(IAV1-3)의 아폴락토페린 치료에 의한 상피 세포의 섬모 박동 빈도에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 섬모 박동 빈도가 모니터링되었다.
도 31은 2,500 μg/mL(IAV2-1), 250 μg/mL(IAV2-2) 및 25 μg/mL(IAV2-3)의 리소자임 치료에 의한 상피 세포의 섬모 박동 빈도에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 섬모 박동 빈도가 모니터링되었다.
도 32는 각각 327 μg/mL(IAV3-1), 3.27 μg/mL(IAV3-2) 및 0.327 μg/mL(IAV3-3)의 3'-시알릴락토스 및 6' 시알릴락토스 치료의 조합에 의한 상피 세포의 섬모 박동 빈도에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 섬모 박동 빈도가 모니터링되었다.
도 33은 표 5에 나타낸 3가지 상이한 용량(IAV4-1, IAV4-2 및 IAV4-3)의 아폴락토페린, 리소자임 및 시알릴락토스의 조합물에 의한 상피 세포의 섬모 박동 빈도에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 섬모 박동 빈도가 모니터링되었다.
도 34는 IAV 치료에 의한 상피 세포의 점액섬모 청소율에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 48시간(D2)에 점액섬모 청소율이 모니터링되었다.
도 35는 500 μg/mL(IAV1-1), 50 μg/mL(IAV1-2) 및 5 μg/mL(IAV1-3)의 아폴락토페린 치료에 의한 인플루엔자 A H1N1 감염의 게놈 복제 수를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 3.5, 24 및 48시간에 바이러스 부하가 측정되었다.
도 36은 2,500 μg/mL(IAV2-1), 250 μg/mL(IAV2-2) 및 25 μg/mL(IAV2-3)의 리소자임 치료에 의한 인플루엔자 A H1N1 감염의 게놈 복제 수를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 3.5, 24 및 48시간에 바이러스 부하가 측정되었다.
도 37은 각각 327 μg/mL(IAV3-1), 3.27 μg/mL(IAV3-2) 및 0.327 μg/mL(IAV3-3)의 3'-시알릴락토스 및 6' 시알릴락토스 치료의 조합에 의한 인플루엔자 A H1N1 감염의 게놈 복제 수를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 3.5, 24 및 48시간에 바이러스 부하가 측정되었다.
도 38은 표 5에 나타낸 3가지 상이한 용량(IAV4-1, IAV4-2 및 IAV4-3)의 아폴락토페린, 리소자임 및 시알릴락토스의 조합에 의한 인플루엔자 A H1N1 감염의 게놈 복제 수를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 3.5, 24 및 48시간에 바이러스 부하가 측정되었다.
도 39는 MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24(D1) 및 48(D2)시간에, 500 μg/mL(IAV1-1), 50 μg/mL(IAV1-2) 및 5 μg/mL(IAV1-3)의 아폴락토페린 치료 및 인플루엔자 A H1N1 감염에 의한, 정단 배지로부터의 ELLA 분석으로 측정된 점액 양을 설명한다.
도 40은 MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24(D1) 및 48(D2)시간에, 2500 μg/mL(IAV2-1), 250 μg/mL(IAV2-2), 및 25 μg/mL(IAV2-3)의 리소자임 치료 및 인플루엔자 A H1N1 감염에 의한, 정단 배지로부터의 ELLA 분석으로 측정된 점액 양을 설명한다.
도 41은 MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24(D1) 및 48(D2)시간에 각각 327 μg/mL(IAV3-1), 3.27 μg/mL(IAV3-2) 및 0.327 μg/mL(IAV3-3)의 3'-시알릴락토스 및 6' 시알릴락토스 치료의 조합 및 인플루엔자 A H1N1 감염에 의한, 정단 배지로부터의 ELLA 분석으로 측정된 점액 양을 설명한다.
도 42는 MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24(D1) 및 48(D2)시간에, 표 5에 나타낸 3가지 상이한 용량(IAV4-1, IAV4-2 및 IAV4-3)아폴락토페린, 리소자임 및 시알릴락토스의 조합 및 인플루엔자 A H1N1 감염에 의한, 정단 배지로부터의 ELLA 분석으로 측정된 점액 양을 설명한다.
도 43은 아폴락토페린 치료(R1H 및 R1L), 리소자임 치료(R2H 및 R2L) 및 가용성 ICAM-1(R3 및 R4)에 의한 리노바이러스 A16 감염의 게놈 복제 수를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 3.5, 24 및 48시간에 바이러스 부하가 측정되었다.
도 44는 도 43에 도시된 활성제의 조합을 포함하는 제형에 의한 리노바이러스 A16 감염의 게놈 복제 수를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 3.5, 24 및 48시간에 바이러스 부하가 측정되었다.
도 45는 24시간 pi("D1")에 표 7에 상술된 바와 같은 활성제의 조합을 포함하는 제형에 의한 리노바이러스 A16 감염의 게놈 복제 수(Log10)를 나타낸다. 통계적 유의도는 대조군(비히클(+))과 관련하여 측정된다: *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001.
도 46은 48시간 pi("D1")에 표 7에 상술된 바와 같은 활성제의 조합을 포함하는 제형에 의한 리노바이러스 A16 감염의 게놈 복제 수(Log10)를 나타낸다. 통계적 유의도는 대조군(비히클(+))과 관련하여 측정된다: *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001.
도 47a는 48시간 pi("D2")에 점액섬모 청소율에 대한 리노바이러스 A16 감염의 효과를 결정하기 위해 사용된 비히클(-)에 대하여 배지에서 비드의 추적 분석을 나타낸다. 도 47b는 D2에 아폴락토페린, 리소자임 및 가용성 ICAM-1 제형(R1L+R2L+R4)에 대한 추적 분석을 나타낸다. 스케일 바는 100 μm를 나타내고, 원은 개별 비드를 나타내고, 선은 각 측정된 비드의 궤적을 나타낸다.
도 48은 D2에 각각의 특정 제형에 대한 MCC 측정 결과를 설명한다. 점선은 비교를 위한, 감염된 비히클 값을 나타낸다.
도 49는 D1 및 D2에 각각의 특정 제형에 의한 접종된 배지에 대한 LDH 방출을 설명한다. 점선은 세포독성 역치를 나타낸다.
도 50은 D1 및 D2에 비히클(+)의 게놈 복제 수로부터의 백분율 변화로서 H1N1 감염의 게놈 복제 수(선형)를 설명한다. D1 및 D2에 배지의 정단 세척에 대해 측정이 수행되었다. 표 8에 상세히 기술된 바와 같은 활성제의 조합을 포함하는 제형이 접종된 배지에 도포되었다. 지정된 날에 대조군(비히클(+))과 관련하여 통계적 유의도가 측정된다: *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001.
도 51은 D1 및 D2에 비히클(+)의 게놈 복제 수로부터의 백분율 변화로서 H1N1 감염의 게놈 복제 수(선형)를 설명한다. D1 및 D2에 수집된 기저 배지를 측정하였다. 표 8에 상세히 기술된 바와 같은 활성제의 조합을 포함하는 제형이 접종된 배지에 도포되었다. 지정된 날에 대조군(비히클(+))과 관련하여 통계적 유의도가 측정된다: *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001.
도 52는 표 8에 나타낸 용량의 아폴락토페린, 리소자임, 시알릴락토스 및 퀘르세틴의 다양한 조합에 의한 조직 완전성에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 TEER이 모니터링되었다. 점선은 비교를 위한 비히클(+)을 나타낸다.
도 53은 표 8에 나타낸 바와 같이 아폴락토페린, 리소자임, 시알릴락토스 및 퀘르세틴의 다양한 조합에 의한, 상피 세포로부터의 LDH 방출에 대한 인플루엔자 A H1N1 감염의 효과를 설명한다. MucilAir™ 3D 배지에 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 세포독성이 모니터링되었다.
본 발명은 하기의 상세한 설명 및 그에 포함된 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명의 방법 및 기술이 개시되고 기술되기 전에, 당해 분야의 숙련가는 본 발명이 본 명세서에 기재된 특정 분석 또는 합성 방법으로 제한되지 않아야 한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정 구현예들을 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
"작용제" 또는 "치료제"는 임의의 소분자 화학적 화합물, 항체, 핵산 분자 또는 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 의미한다. "치료제"는 본 명세서에 기재된 호흡기관 감염의 예방 또는 치료에 제공되는 임의의 조성물을 의미한다.
"개선하다"는 호흡기관 질환 또는 그 증상의 발병 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 절감, 정지 또는 안정화시키는 것을 의미한다.
"유사체"는 동일하지 않지만 유사한 기능적 또는 구조적 특징을 갖는 분자를 의미한다. 예를 들어, 폴리펩타이드 유사체는 상응하는 자연-발생 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 유지하면서 자연 발생 폴리펩타이드에 비해 유사체의 기능을 향상시키는 특정 생화학적 변형을 갖는다. 이러한 생화학적 변형은 예를 들어 리간드 결합 변경없이, 유사체의 프로테아제 저항성, 막 투과성 또는 반감기를 증가시킬 수 있다. 유사체는 비천연 아미노산을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "간섭 RNA"는 RNA 간섭을 매개함으로써 유전자 발현을 직접적으로 또는 간접적으로(즉, 전환시), 억제하거나 하향조절할 수 있는 임의의 이중 가닥 또는 단일 가닥 RNA 서열을 지칭한다. 간섭 RNA는 작은 간섭 RNA("siRNA") 및 작은 헤어핀 RNA("shRNA")를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. "RNA 간섭"은 서열-적합성 메신저 RNA 전사체의 선택적 분해를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "shRNA"(작은 헤어핀 RNA)는 안티센스 영역, 루프 부분 및 센스 영역을 포함하는 RNA 분자를 지칭하고, 여기서 센스 영역은 안티센스 영역과 염기쌍을 형성하여 듀플렉스 스템을 형성하는 상보적 뉴클레오타이드를 갖는다.
전사 후 처리 후, 작은 헤어핀 RNA는 RNase III 계열의 구성원인, 효소 다이서(Dicer)에 의해 매개되는 절단 이벤트에 의해 작은 간섭 RNA로 전환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "RNAi"(RNA 간섭)는 서열 상동성을 갖는 유전자의 발현을 억제하는 작은 이중-가닥 RNA 분자에 의해 개시된 전사 후 침묵 메커니즘을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "대조군과 비교하여 변화된" 샘플 또는 대상체는 정상, 미처리 또는 대조군 샘플 또는 대상체의 샘플과 통계적으로 상이한 수준에서 검출되는 수준의 분석 또는 진단 또는 치료 지표를 갖는 것으로 이해된다. 대조군 샘플은 예를 들어, 배양 세포, 하나 이상의 실험실 테스트 동물, 또는 하나 이상의 인간 대상체를 포함한다. 대조군 샘플을 선택하고 시험하는 방법은 당해 분야의 숙련가의 능력 내에 있다. 분석 물질은 세포 또는 유기체(예를 들어, 항체, 병원성 펩타이드 또는 입자 등)에 의해 특징적으로 발현되거나 생성되는 자연 발생 물질 또는 리포터 작제물(예를 들어, β-갈락토시다제 또는 루시퍼라제 등)에 의해 생성된 물질일 수 있다. 사용된 검출 방법에 따라 변화의 양과 측정이 달라질 수 있다. 통계적 유의도의 결정은 당해 분야의 숙련가의 능력 내에 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "공-투여하는" 또는 "공-투여" 등은 둘 이상의 작용제(예를 들어, 항균제 및 항바이러스제 등), 화합물, 요법 등을 동시에, 또는 거의 동시에 투여하는 작용을 지칭한다. 본 개시내용의 상이한 작용제, 예를 들어 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 면역치료제를 투여하는 순서 또는 차례는 다양할 수 있으며, 임의의 특정 차례에 국한되지 않는다. 공-투여는 또한 둘 이상의 작용제가 신체의 다른 영역에, 또는 상이한 전달 방식을 통해, 예를 들어 제1 작용제가 비강 내로 투여되고 제2 작용제가 전신적으로 또는 그 반대로 투여되는 상황을 지칭할 수 있다. 공-투여는 또한 동일한 전달 계획을 통해 투여되는 둘 이상의 작용제, 예를 들어 제1 작용제가 비강내 투여되고 제2 작용제가 비강내 투여되는 것을 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "함유하는" 및 "갖는" 등은 미국 특허법에 의해 정의된 바와 같이 개방형이며, "포함하다(includes)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있다. "본질적으로 구성되는" 또는 "본질적으로 구성된다"라는 용어는 마찬가지로 미국 특허법에서 그들에게 부여된 의미를 가지며, 개방형이며, 인용된 기본 또는 신규 특성이 언급된 것 이상의 존재에 의해 변경되지 않는 한 인용되는 것 이상의 존재를 허용하지만, 종래 기술의 구현예를 배제한다.
"세포에 접촉"은 본원에서 작용제를 세포(예를 들어, 비강 막 세포 등)에 제공하여, 작용제가 세포(예를 들어, 치료될 비강 막 세포 등)와 상호작용할 수 있고, 및/또는 세포에 의해 흡수되고, 세포에 영향을 미치는 것으로 이해된다. 작용제(예를 들어, 항균제 또는 항바이러스제 등)는 (예를 들어, 비강 전달 등을 위해 겔 또는 에어로졸 제형에 작용제를 첨가함으로써) 세포로 직접 전달될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 치료제를 대상체에게 투여하는 것이 치료제를 대상체의 세포 또는 조직과 접촉시키는 것을 포함한다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "커플링된"은 둘 이상의 작용제가 함께 "커플링된"과 관련하여, 둘 이상의 작용제 사이의 공유 또는 안정한 회합을 지칭한다. 예를 들어, 치료제는 공유 결합, 공유 테더링된 링커 모이어티를 통해, 또는 이온 상호작용 또는 수소 결합을 통해 비공유적으로 항균제와 커플링될 수 있다. 함께 커플링된 하나 이상의 작용제는 실질적으로 그들의 동일한 독립적인 기능 및 특성을 유지한다. 예를 들어, 치료제는 다른 작용제와 커플링될 때 마치 독립적인 경우와 동일한 활성을 유지할 수 있다.
"사이클" 또는 "약물 사이클"은 정의된 시간 동안 반복 투여를 투여하는 것을 의미하며, 이는 몇 분에서 몇시간 내지 몇 일 내지 몇 주 내지 몇 달 또는 몇 년일 수 있다.
"사이토카인"은 국소적으로 작용하고 개체의 면역 반응을 조절하는 호르몬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "검출하는", "검출" 등은 샘플의 하나 이상의 특성을 결정하기 위해 수행되는 분석법, 예를 들어 검출될 분석물의 존재, 부재 또는 양을 식별하는 분석법을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 검출은 샘플에서 특정 분석물 또는 샘플내 작용제의 활성의 식별을 포함할 수 있다. 검출은 PCR, 면역분석(예를 들어, ELISA, ELLA 등), 현미경, 병원체 공격 등에 의해 핵산 또는 단백질(예를 들어, 항체, 사이토카인 등)의 존재를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 샘플에서 검출된 분석물 또는 활성의 양은 분석법 또는 방법의 검출 수준이 아니거나 그보다 낮을 수 있다.
"질환"은 세포, 조직 또는 기관의 정상적인 기능을 손상시키거나 방해하는 임의의 병태 또는 장애를 의미한다. 예시적인 질환은 호흡기관 감염이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 장애(예를 들어, 호흡기관 감염, 바이러스 감염 등)를 예방 또는 치료하기에 충분한 작용제 또는 화합물의 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 결과는 장애의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경이다. 예를 들어, 치료를 위한 "유효량"은 질환/장애(예를 들어, 호흡기관 감염 등)의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 요구되는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양일 수 있다. 본 개시내용의 작용제 또는 작용제들의 조합의 "유효량" 또는 치료적 유효량은 또한 감염을 실질적으로 축소 또는 제거하거나 그의 발생을 방지하는데 효과적인 양 또는 용량일 수 있다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효한" 양은 임의의 적합한 기술(예를 들어, 용량 상승 연구 등)을 사용하여 결정되며, 의사의 판단에 의존할 것이다. 그러나, 적합한 투여량 범위는 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
효과적인 용량을 제공하기 위해 하나 이상의 용량이 필요할 수 있다. 한 집단의 유효량은 모든 집단에서 충분하거나 충분하지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 치료제의 투여와 관련하여, 치료제는 임상적으로 적절한 방식으로 투여하는 것이 대상체의 적어도 통계적으로 유의미한 부분에 대한 유익한 효과, 예컨대, 질병 발병 예방, 증상 개선, 치료, 질병 징후 또는 증상 감소, 수명 연장, 삶의 질 개선 또는 특정 유형의 질환 또는 병태 치료에 익숙한 의사가 일반적으로 긍정적으로 인정하는 기타 효과를 초래할때 질환 또는 병태에 "대하여 효과적"일 수 있다.
"향상된"은 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 또는 그 사이의 임의의 수의 긍정적인 변경을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "면역분석"은 항원에 대한 하나 이상의 항체의 특이적 결합에 기초한 검출 방법, 예를 들어 ELISA, ELLA, RIA, 웨스턴 블롯 등이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "면역원", "면역원성" 등은 적어도 하나의 유기체에서 면역 반응, 예를 들어 항체 기반 또는 세포 매개 면역 반응을 촉진할 수 있는 물질을 지칭한다.
"면역원성 조성물"은 대상체에서 면역 반응을 유도하거나 조절할 수 있는 분자를 포함하는 조성물을 의미한다. 이러한 면역 반응은 예방적 또는 치료적 면역 반응일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "면역치료제"는 숙주의 면역계를 조절할 수 있는 임의의 작용제, 화합물 또는 생물학적 작용제를 지칭한다. 예를 들어, 면역치료제는 호흡기관 감염에 대한 면역계의 자극을 유발할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "면역 유도"는 항원에 대해 생성된 임의의 면역 반응을 지칭하는 것을 의미한다. 구현예에서, 면역은 감염을 예방 또는 개선하거나 그의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 척추동물(예를 들어, 인간 등)에 의해 나타나는 감염원에 대한 항체에 의해 매개된다. 본 개시내용의 면역원성 조성물은, 예를 들어 공기매개 병원체/감염원을 중화시키고, 감염원이 세포로 유입되는 것을 차단하고, 감염원의 복제를 차단하고/하거나 감염 및 파괴로부터 숙주 세포를 보호하는 항체의 생성을 자극할 수 있다. 이 용어는 또한 감염을 예방하거나 완화시키고, 이의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 척추동물(예를 들어, 인간 등)에 의해 나타나는 감염원에 대해 T-림프구 및/또는 다른 백혈구에 의해 매개되는 면역 반응을 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 추출, 원심분리, 크로마토그래피 분리(즉, 예를 들어, 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 실험실 정제 절차를 거친 임의의 조성물, 분자 또는 혼합물을 지칭한다. 일반적으로 이러한 정제 절차는 물리적, 화학적 또는 전위 특성에 기초하여 단리된 조성물, 분자 또는 혼합물을 제공한다. 절차의 선택에 따라, 단리된 조성물, 분자 또는 혼합물은 유사한 화학적 특성을 갖는 다른 조성물, 화합물 또는 혼합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 단리된 조성물, 분자 또는 혼합물은 유사한 화학적 특성을 갖는 조성물 또는 혼합물의 1~20%, 1~10%, 또는 1~5%를 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 치료제의 국소 투여 또는 공투여에서와 같이, 용어 "국소" 또는 "국소적으로"는 치료제를 감염 부위 근처 또는 부근, 감염 부위 인접한 곳 또는 바로 근처, 감염의 주변 또는 접촉, 또는 감염된 조직내 또는 내부의 신체 부위(예를 들어, 비강 막 등)로 전달하는 것을 지칭한다. 국소 투여는 일반적으로 전신 투여 경로를 제외한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 세포로 전달하기 위한 핵산에서와 같은 "핵산"은 당 업계에서 통상적인 의미에 의해 적어도 2개의 염기-당-포스페이트 조합의 스트링을 지칭하는 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드로 이해된다. 뉴클레오타이드는 핵산 중합체의 단량체 단위이다. 상기 용어는 올리고뉴클레오타이드 메신저 RNA, 안티-센스, 플라스미드 DNA, 플라스미드 DNA의 일부, 바이러스로부터 유래된 유전 물질 등의 형태의 데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드는 적어도 2개의 단량체의 핵산을 포함한다. 안티-센스 폴리뉴클레오타이드는 DNA 또는 RNA의 기능을 방해하는 핵산이다. siRNA 또는 shRNA는, 예를 들어 표적화된 세포 핵산, 예를 들어 mRNA, 마이크로RNA 등의 변형 스플라이싱 또는 가공의 분해를 촉진함으로써 활성 또는 번역을 억제 또는 방해하는 이중 가닥 RNA이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, siRNA 및 shRNA는 이중 가닥 핵산의 적어도 하나의 가닥이 혼성화하는 RNA의 안정성, 번역 또는 스플라이싱을 조절할 수 있는 임의의 이중 가닥 RNA 분자를 포함한다. RNA는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 특허 공개 WO/2002/044321, WO/2003/099298, US 20050277610, US 20050244858; 및 미국 특허 제7,297,786, 7,560,438 및 7,056,704를 참고하며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 핵산은 (자연에서 발생하지 않는) 비-천연 뉴클레오타이드, 예를 들어 포스포티오네이트 또는 펩타이드 핵산과 같은 천연 뉴클레오타이드의 유도체(예컨대 바로 위에 인용된 특허 및 출원에 기재된 것)를 포함하는 것으로 이해된다. 치료적 또는 예방적인 세포 변화를 생성하기 위해 핵산이 세포로 전달될 수 있다. 핵산은 단백질 또는 폴리펩타이드, 예를 들어 세포 또는 대상체에서 누락되거나 기능하지 않는 단백질을 발현할 수 있다. 핵산은 단일 또는 이중 가닥일 수 있고, 센스 또는 안티-센스일 수 있으며, 바이러스 벡터 등의 맥락에서, 세포로의 핵산 흡수를 촉진시키는 작용제(예를 들어, 형질감염 시약 등)와 조합하여 네이키드 DNA로서 세포에 전달될 수 있다. 핵산은 세포에 내인성인 핵산(mRNA 또는 마이크로RNA) 또는 이종성 핵산(예를 들어, 병원체, 예컨대 바이러스 유전자로부터의 핵산 등)을 표적화할 수 있다. 핵산의 전달은 대상체 외부에서 대상체내 세포의 외부 세포막 내로 핵산을 전달하는 것을 의미한다.
"수득하는"은 본 명세서에서 제조, 구매, 합성, 단리, 정제 또는 다른 방식으로 소유되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 본 명세서에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 손상시키지 않고, 비교적 비독성인(즉, 물질이 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 물질이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여되는) 물질(예를 들어, 담체 또는 희석제 등)을 지칭한다.
구절 "약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제"는 당 업계에 인식되어 있으며, 본 개시내용의 화합물을 포유동물에게 투여하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전, 유럽 약전 또는 기타 포유동물, 예를 들어 인간에서 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 다른 약전에 등재된 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 효과적인 요법"은 치료제 유형, 치료제 농도, 및 투여될 때 감염을 치료 및/또는 예방하는데 효과적인 약물 투여 과정 동안 수행된 임의의 변화와 같은 측면을 포함하는 하나 이상의 치료제의 투여를 위한 체계적인 계획을 지칭한다. 이러한 고려 사항은 의사의 판단에 의존하고 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "폴리펩타이드" 또는 "펩타이드"는 공유 결합(예를 들어, 펩타이드 결합 등)에 의해 연결된 2개 이상의 독립적으로 선택된 천연 또는 비-천연 아미노산으로 이해된다. 펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 결합된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 천연 또는 비-천연 아미노산을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드는 전장 단백질(예를 들어, 완전히 처리된 단백질 등)뿐만 아니라 더 짧은 아미노산 서열(예를 들어, 자연 발생 단백질의 단편 또는 합성 폴리펩타이드 단편 등)을 포함한다.
본 명세서에 제공된 범위는 범위의 한계를 포함하는 범위 내의 모든 값에 대한 약칭인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 뿐만 아니라 예를 들어 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 및 1.9와 같은 상기 언급한 정수들 사이의 모든 중간 십진수 값으로 구성된 군으로부터의 임의의 수, 수의 조합 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다. 하위 범위와 관련하여, 범위의 어느 하나의 끝점으로부터 연장되는 "중첩된 하위-범위"가 구체적으로 고려된다. 예를 들어, 1 내지 50의 예시적인 범위의 중첩된 하위 범위는 한 방향으로 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 및 1 내지 40, 또는 다른 방향으로 50 내지 40, 50 내지 30, 50 내지 20, 및 50 내지 10을 포함할 수 있다.
"감소하다"는 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 또는 그 사이의 임의의 수의 음의 변경을 의미한다.
"참고"는 표준 또는 대조군 조건을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "요법"은 투여량 수준, 시기 및 반복, 뿐만 아니라 다른 약물 또는 작용제 대 또 다른 하나의 비율을 포함하여 약물 또는 작용제가 어떻게 투여되는지를 특징으로 하는 다양한 파라미터를 지칭한다. 용어 "약학적으로 효과적인 요법"은 원하는 치료 결과 또는 효과를 제공하는 특정 요법을 지칭한다. 용어 "반복"은 하나 이상의 작용제를 반복 투여하는 일반적인 개념을 지칭한다. 예를 들어, 약물 X 및 약물 Y의 조합은 투여량 Z로 첫날에 환자에게 (동시에 또는 대략 동시에, 및 임의의 순서로 공-투여되어) 제공될 수 있다. 약물 X 및 Y는 2일째에 투여량 Z 또는 다른 투여량으로 다시, (동시에 또는 대략 동시에, 및 임의의 순서로 공-투여되어) 투여될 수 있다. 첫 번째 날과 두 번째 날 사이의 시간은 1일 또는 최대 수일, 1주일, 또는 수주, 수개월일 수 있다. 반복 투여는 또한 지정된 수의 분(예를 들어, 10분, 20분, 30분 이상) 또는 시간(예를 들어, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간 등)으로 분리된 같은 날에 발생할 수 있다. 효과적인 투여 요법은 표준 관행을 사용하여, 예를 들어 처방 의사와 같은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "샘플"은 그의 환경으로부터 분리된 생물학적 물질(예를 들어, 동물로부터의 혈액 또는 조직, 세포, 또는 조직 배양으로부터의 조건화된 배지)을 지칭한다. 구현예에서, 샘플은 감염원 또는 관심있는 단백질(예를 들어, 항체, 사이토카인 등)과 같은 분석물을 함유하는 것으로 의심되거나 함유하는 것으로 알려져 있다. 샘플은 또한 조직 또는 체액의 부분적으로 정제된 분획일 수 있다. 참고 샘플은 질환 또는 병태 유체를 갖지 않는 공여체로부터의, 또는 질환 또는 병태를 갖는 대상체, 또는 치료되지 않은 대상체(예를 들어, 백신으로 치료되지 않은 대상체 등)에서의 정상 조직으로부터의 "정상" 샘플일 수 있다. 참고 샘플은 또한 세포 또는 대상체를 시험되는 작용제 또는 치료제와 접촉시키기 전에 "제로 시점"에서 채취될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로"는 또 다른 집단보다 한 집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 경향을 의미한다.
"특이적으로 결합한다"는 샘플, 예를 들어 생물학적 샘플에서 다른 분자를 실질적으로 인식 및/또는 결합하지 않으면서 표적(예를 들어, 폴리펩타이드, 세포 등)에 대한 인식 및 결합을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 호흡기관 감염을 경험할 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 인간, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 마우스, 래트, 기니피그, 원숭이, 영장류, 비-인간 영장류, 조류, 파충류 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 질환, 병태 또는 증후군(예를 들어, 호흡기관 감염 등)으로 "고통받고 있거나 고통받는 것으로 의심되는" 대상체는 충분한 수의 위험 인자를 갖거나, 적임의 개체가 대상체가 질환, 병태 또는 증후군으로 고통받고 있다고 진단하거나 의심할 수 있는 질환, 병태 또는 증후군의 충분한 수의 징후 또는 증상 또는 이들의 조합을 나타낸다. 호흡기관 감염으로 고통받거나 고통받는 것으로 의심되는 대상체를 식별하는 방법은 당 업계의 능력 범위 내에 있다. 특정 질환, 병태 또는 증후군으로 고통받거나 고통받는 것으로 의심되는 대상체는 반드시 두 개의 별개의 그룹일 필요는 없다. 문구 "치료를 필요로 하는 개체" 또는 "치료를 필요로 하는 환자" 또는 "치료를 필요로 하는 대상체"는 질환 또는 병태(예를 들어, 호흡기관 감염 등)를 갖는 개체를 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 개체는 인플루엔자 바이러스 또는 리노바이러스를 갖는 환자이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "방지" 또는 "예방"은 질환의 예방, 질환의 정도 감소, 또는 질환의 진행 또는 질환의 생리적 징후의 발생을 지연시키는 것을 포함한다. "예방" 또는 "방지"는 감염(예를 들어, 바이러스 감염 등)의 예방, 정도의 감소 또는 비율 지연을 지칭할 수 있다. 용어 "치료"는 주어진 질환 또는 이의 생리학적 징후의 경감, 감소, 제거, 약화, 미연 방지, 진행속도 늦추기 및/또는 발병 지연을 포함한다. 비-제한적인 예는 인간, 다른 포유동물, 소, 랫트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴 및 새를 포함한 다른 비-포유류 동물을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 병태 등에 "걸리기 쉬운" 또는 "경향이 있는" 또는 "예측되는"은 유전적, 환경적, 건강 및/또는 다른 위험 인자에 기초한 개체가 일반 모집단보다 질환 또는 병태가 발생할 가능성이 높은 것을 지칭한다. 질병 발생 가능성의 증가는 약 10%, 20%, 50%, 100%, 150%, 200% 이상 증가일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 질환에 대한 부분적 또는 완전한 치료 및/또는 질병으로 인한 부작용에 대해 치료적일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "당지질"은 세라마이드에 연결된 하나 이상의 탄수화물 쇄, 지방산 쇄 또는 임의의 다른 지질을 갖는 임의의 분자를 지칭한다. 대안적으로, 당지질은 당스핑고지질로 지칭될 수 있다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥 상 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 언급을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "유전자"에 대한 언급은 하나 이상의 유전자에 대한 언급이며, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 그의 등가물 등을 포함한다.
문맥에서 구체적으로 언급되거나 명백하지 않은 한, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다.
문맥에서 구체적으로 언급되거나 명백하지 않은 한, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 당 업계의 일반적인 허용 범위 내, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 내로 이해된다. 약은 명시된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 이내로 이해될 수 있다. 문맥에서 달리 명백하지 않은 한, 본원에 제공된 모든 수치는 약이라는 용어에 의해 수정될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 농도에 대한 모든 언급은 중량부 중량, 부피기준 중량 또는 부피기준 부피로 지시된 양을 포함한다. 퍼센트 농도에 대한 임의의 언급은 wt/wt, wt/vol 또는 wt/vol을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 특정 구현예는 wt/wt 또는 wt/vol로 농도에 의해 설명될 수 있지만, 이러한 조성물은 wt/wt 또는 wt/vol 기준으로 동일한 %를 개시하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 임의의 형태의 밀도는 0.8 g/mL 내지 1.2 g/mL, 예를 들어 0.9 g/mL 내지 1.1 g/mL 또는 0.95 g/mL 내지 1.05 g/mL일 수 있다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서 화학 기의 목록의 언급은 임의의 단일 그룹 또는 열거된 그룹의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수 또는 양태에 대한 구현예의 언급은 임의의 단일 구현예로서 또는 임의의 다른 구현예 또는 이의 부분과 조합된 구현예를 포함한다.
다른 정의는 본 개시내용 전반에 걸쳐 문맥 상으로 나타난다.
본원에 제공된 임의의 치료제, 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 임의의 다른 치료제, 조성물 및 방법 중 하나 이상과 조합될 수 있다. 기본 화합물의 기능성을 보유하는 유도체, 예컨대 에스테르, 및 전구약물이 고려된다는 것이 이해될 것이다.
본 발명은 호흡기관 감염을 예방 및 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 비강 막의 건강 및 비점막의 여과 능력을 향상시켜, 비강 막의 여과 능력을 향상시키고 공기매개 병원체로부터 보호하는 방법 및 조성물을 특징으로 한다. 특히, 본 개시내용은 인플루엔자 바이러스 및 리노바이러스(예를 들어, 각각 독감 및 감기를 유발하는 바이러스)를 포함하여 박테리아, 바이러스 및 진균에 의해 유발된 호흡기관 감염을 예방 및 치료하는 항균성, 항바이러스성 및 항진균성 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 항균, 항바이러스 및/또는 항진균 기능을 포함하는 조성물이 비강 막의 건강 및 여과 능력을 향상시키고 공기매개 병원체로부터 보호하기 위해 사용될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초한다. 그렇게 함으로써 예컨대 건강한 pH와 삼투압을 유지하고 건강한 미생물의 번식을 촉진함으로써 막의 생리적 건강을 유지해야 한다. 특정한 예시적인 구현예에서, 본 발명은 근위 전방 콧구멍 또는 내부 전방 비강 막에 국소 도포하기 위해 제형화된 항균 및 항진균성 여과 조성물에 관한 것으로, 여기서 또한 콧털을 코팅하고 코의 여과 능력을 향상시킬 수 있다. 유리하게는, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 호흡기관 막 또는 점막의 화학적 특성에 악영향을 미치지 않고 (및 그의 자연 여과 능력을 향상시키고) 여러 질환유발 미생물을 구체적으로 표적화하고, 이에 대해 보호하는 코 및/또는 경구 도포를 위한 국소 도포된 여과 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 호흡기관 막의 자연 여과 특성을 향상시키고, 코를 통해 신체에 들어가거나 호흡기관 막을 따라 증식하는 미생물, 알레르겐 및 취기물질의 수를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 항균제, 항바이러스제, 항진균제 및/또는 냄새-중화 조성물의 국소 또는 흡입, 또는 섭취 용액을 입, 목구멍, 콧구멍의 개구, 콧구멍 및/또는 코털 내 비강 내피에 도포하는 단계를 포함한다. 항균성, 항바이러스성 및 항진균성 용액은 겔, 로션, 로젠지제, 증기 또는 에어로졸 형태일 수 있으며, 바람직하지 않은 영향을 미치지 않으면서 활성 형태로 잘 견딜 수 있는 활성 성분들을 허용하는 기본 매질에서 코의 자연 여과 능력을 강화하기 위한 활성 성분의 조합을 가질 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 천연 건강 점액 또는 타액, 예컨대 예를 들어 pH 및 삼투압의 화학적 특성을 모방할 수 있다. 성분은 임의의 성분 단독보다 더 강한 상승 효과를 생성하도록 균형을 이룰 수 있고, 이들 파라미터가 질환 매개 및 알레르기 반응의 가능성에 영향을 미치는 것으로 나타났기 때문에 호흡기관 막에서 건강한 pH 및 삼투압을 유지하도록 균형을 맞출 수 있다. 활성 성분은 항균 특성을 갖는 임의의 식물 추출물(과일 껍질 추출물 및 카라기난을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 은, 구리 또는 아연 미세 입자, 및 항균 특성이 입증된 라우르 산에 더하여, 재조합, 천연 유래, 또는 정제된 락토페린, 리소자임, ICAM, 양이온성 펩타이드, 글리코실화 펩타이드, 시알산, 퀘르세틴 또는 다른 바이오플라보노이드를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 구현예는 또한 하기 성분들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 중탄산 나트륨, 활성탄, 코코아 버터, 시어 버터, 밀랍, 식물 버터, 글리세린, 꿀, 알기네이트 또는 식물 점액, 및 보존제, 예컨대 비타민 C, 비타민 E, 또는 로즈마린산. 다양한 구현예는 상기 언급된 활성 성분과 혼합될 때 콧구멍의 개방, 콧 구멍 내부의 코 상피 또는 콧털에 도포될 때 내약성이 우수한 제형을 생성하고, 재도포 전에 감염 또는 알레르기를 예방하기에 충분한 시간 동안 도포 영역에 활성 성분이 부착하는 것을 허용하는 성분을 포함할 수 있다.
호흡기관의 기능
호흡기관 감염은 오늘날 전 세계에서 가장 흔한 유형의 전염병 중 하나이다. 거의 매년, 중동 호흡기 증후군(MERS) 및 조류 및 돼지 인플루엔자와 같은 새롭고 치명적인 질환이 전 세계적으로 주의와 관심을 끌고 있다. 새롭고 특이한 인플루엔자 바이러스 균주가 지속적으로 출현하고 있으며, 몇 개월 만에 전 세계적으로 유행할 수 있다. 더욱이, 현재의 백신 및 항바이러스 기술 상태는 이러한 발병을 적시에 처리할 수 있는 능력이 부족하다. 기껏해야, 새로운 바이러스 균주에 대한 표적 백신이 6개월에서 1년 내에 이용가능하며, 이 시점에서 전염병이 더 진행될 수 있다.
매일, 약 12,000 리터의 공기가 평균 코에 의해 여과된다. 비강은 공기에서 직경 15μm보다 큰 입자의 95%를 여과한다. 그들은 일반적으로 점액에 갇힌 다음 섭취된다. 미생물 및 알레르겐은 일반적으로 이 임계값보다 수십 배 더 작으며, 코의 자연 점막 방어를 피하거나 극복하고, 코 막을 관통하고/하거나 입이나 목을 통해 하기도로 들어가도록 진화하였다. 본원의 기술에 따르면, 항균제 및 여과제로 호흡기관 막 및 점막을 증강시키는 것은 상당 수의 호흡기관 감염 및 알레르기가 쉽고, 눈에 거슬리지 않고 편리한 방식으로 방지될 수 있게 한다. 추가로, 코로 들어가는 바람직하지 않은 입자의 다수는 유해 물질일 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나 후각 수용체에 결합할 수 있기 전에 담체에 현탁된 활성탄 또는 중탄산 나트륨과 같은 특정 물질에 의해 여과되거나 중화될 수 있는 취기물질이다.
본 발명은 비점막의 특정 화학적 특성을 모방하거나, 코 막의 건강 또는 완전성을 손상시키지 않거나, 이의 유익한 미생물에 악영향을 미치고, 공기매개 자극원 및 병원체가 코 막을 관통하거나 하기도로 들어가는 것을 방지하는 필터 역할을 하는 항균, 항바이러스, 항진균성, 냄새-중화 국소 도포에 관한 것이다. 그렇게함으로써, 본원의 조성물은 기도의 감염을 예방하는 동시에 자극 및/또는 알레르기 반응을 예방한다.
또한, 본원의 조성물은 코 상피 및 점막에 대하여 등장성일 수 있고, 건강 증진 특성을 갖는 화합물을 함유한다. 코 막의 유익한 미생물군 및 특정 특성들, 예컨대 삼투압 및 pH가 감염 가능성에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 사람들이 호흡기관 감염에 더 취약하게 만드는 몇가지 약제 및 건강 병태가 확인되었다. 예를 들어, 당뇨병 환자는 건조한 코 막을 가지고 진균성 부비동염으로 고통받을 가능성이 있다. 경구 피임약, 수면 무호흡증용 기계 및 알레르기는 또한 코 막을 더 건조해지도록하고, 더욱 감염에 취약하게 만드는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 조성물은 ICAM-1, ICAM-1 억제제, 시알산, 뉴라미니다제 억제제, 리소자임, 락토페린, 감귤 오일, 추출물 또는 유도체, 식물 점액, 펩타이드, 글리코펩타이드, 아미노산, 항균성 오일, 항균성 식물 추출물 또는 디펜신을 포함하지만 이에 제한되지 않는 입증된 항균 특성을 갖는 특정 활성 성분을 포함할 수 있다. 조성물은 활성탄 또는 중탄산 나트륨과 같은 냄새-중화 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 접착 특성을 가질 수 있고, 활성 성분 및 항균제/항바이러스제를 코 상피 표면 상에 장시간 유지하도록 특이적으로 제형화될 수 있다. 이를 달성하기 위해, 본 발명의 조성물은 휘발성이 낮은 물질, 또는 폐쇄성 물질, 예컨대 예를 들어 폴리올, 시어 버터 또는 다른 식물 버터, 코코넛 오일, 밀랍, 및 생접착 물질, 예컨대 점액 또는 알긴산염을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 코 제형 및 이의 활성 성분은 잘 견디고 섬모 기능에 유익한 효과를 발휘하며, 우수한 분배 특성, 높은 접착력을 가지며, 점막의 화학적 특성을 유지하도록 의도된다. 일부 구현예에서, 성분은 시너지 효과를 생성하도록 균형을 이룬다.
본원의 기술에 따르면, 하나 이상의 활성 성분은 바람직하지 않은 미생물 및 바이러스를 구체적으로 표적화할 수 있다. 리노바이러스 및 인플루엔자와 같은 많은 공기매개 병원체는 특정 세포 표면 표적을 통해 코 상피 세포, 비점막 또는 하기도 세포로 진입한다. 수십 년에 걸친 연구에 따르면 ICAM-1(세포내 부착 분자-1)은 대부분의 리노바이러스에 대한 하나의 표적과 인플루엔자에 대한 또 다른 표적으로서 확인되었다(Abraham and Colonno 1984). ICAM-1은 코 상피 세포의 세포 표면 및 하기도 세포에서 발현되는 세포간 부착 분자이다. ICAM-1의 N-말단 도메인은 특정 리노바이러스 캡시드 상의 수용체에 의해 인식된다. ICAM-1에 결합할 때, 바이러스는 이의 캡시드를 흘리고 세포로 운반되어 거기에서 숙주에 의한 감염 및 염증 반응을 개시한다. 인플루엔자 바이러스는 유사한 감염 메커니즘을 나타낸다: 인간에서, 바이러스 표면의 헤마글루티닌(HA)은 적혈구의 숙주 세포막 및 상기도 세포 상에서 갈락토스에 부착된 시알산에 결합한다(예를 들어, 알파 2,6 결합(6'-시알릴락토스) 또는 알파 2,3 결합(3'-시알릴락토스) 등).
예를 들어, 미국 특허 제8,211,448호, 미국 특허 제8,940,339호 및 미국 특허 제8,211,448호와 같은 종래 기술은 제조된 중합체 또는 화합물을 사용하여 공기매개 입자를 포획하는 방법을 개시하고 있다. 이들 종래 기술의 방법과 급격히 대조적으로, 본 발명은 공기매개 입자를 불활성화시키고, 코 막의 능력을 증대시켜 질환 또는 알레르기 유발 미생물 및 다른 바람직하지 않은 입자를 제거한다. 더욱이, 하나 초과의 활성 성분을 사용하는 구현예는 동시에 그리고 증강된 방식으로 하나 초과의 병원체 또는 자극원로부터 보호할 수 있다. 이는 단지 한 유형의 병원체만을 약하거나 중간 정도만 표적화할 수 있는 종래 기술 방법과 상이하다(예를 들어, 미국 특허 제7,132,395호; 미국 특허 제6,514,936호; 미국 특허 제6,051,231호; 미국 특허 제6,649,592호; Turner et al. JAMA 281(19).1797-1804.(1999)). 이는 대상체에 처음 노출될 때 질환 또는 알레르기 유발 미생물의 특이성을 종종 알수 없기 때문에 중요하다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 약물은 막을 통한 흡수 없이 및 그 위에 생체 접착되지 않으면서 코 막의 표면으로 전달될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,391,452호; 미국 공개 번호 2001/0053359; 미국 특허 제8,679,484호; 미국 특허 제6,456,26호; 미국 특허 제7,087,245호). 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 미국 공개 번호 2007/0135377, 미국 특허 제7,166,435호, 미국 특허 제8,658,775호, 미국 특허 제8,658,775호, 미국 특허 제7,083,814호, 미국 특허 제7,807,656호, 미국 특허 제9,045,855호, 미국 특허 제6,649,592호 및 미국 특허 제9,029,351호에 개시된 바와 같은 광범위한 항균 특성을 갖는 보호 층을 부여하지 않을 수 있다 .
전형적으로, 본원에 개시된 기술은 코 막 또는 점막의 특정 생리적 및 화학적 특성, 예컨대 예를 들어, 이들의 pH 및 삼투압을 또한 유지하는 약학적 조성물에서 표적화된 항균제를 투여한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 호흡기관 감염의 치료 방법은 알코올, 과산화물 또는 다른 매우 독한 성분을 함유할 수 있는 비-표적화된, 무분별한 항균제를 코 막에 포함하지 않는다. 제형(예를 들어, 미국 특허 제8,999,406호; 미국 특허 제8,778,415호; 미국 특허 제7,638,147호)에 전형적으로 사용되는 이들 독한 성분은 코 막의 pH 또는 삼투압을 변화시키고 미생물군에 부정적인 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로 10% 미만의 독한 성분(예를 들어, 알코올, 과산화물 등) 또는 조성물의 중량 기준으로 5% 미만의 독한 성분 또는 조성물의 중량 기준으로 1 중량% 미만의 독한 성분 또는 조성물의 중량 기준으로 0.1 중량% 미만의 독한 성분 또는 조성물의 중량 기준으로 0.01 중량% 미만의 독한 성분을 포함한다. 전형적으로, 약학적 조성물을 코 막에 도포하면, 막 및/또는 점막의 pH가 도포 전의 pH의 20% 미만 또는 10% 미만 또는 5% 미만 또는 1% 미만 또는 0.1% 미만으로 변경될 것이다. 일부 구현예에서, 코 막에 약학적 조성물의 도포는 막 및/또는 점막의 삼투압을 20% 미만 또는 10% 미만 또는 5% 미만 또는 1% 미만 또는 0.1% 미만으로 변경시킬 것이다.
항균 조성물
본원의 항균 조성물은 물, 폴리올, 연화제, 폐색제, 습윤제, 유화제, 보존제, 증점제 및 현탁제, pH 조절제, 등장화제 및 흡수되기 전 적어도 30분 동안(예를 들어 30~60분, 1~2시간, 2~4시간, 4~8시간, 8~12시간, 12~24시간, 1~2일, 2~7일, 1주일 이상) 도포 부위 또는 그 부근에 남아있고, 점액과 유사한 pH 및 삼투압을 가지며, 모공을 막지 않도록 하는 에센셜 오일 중 하나 이상을 포함하는 베이스 혼합물 내에 하나 이상의 항균 및 항바이러스 활성 성분을 포함할 수 있다. 항균 조성물이 흡수되는 데 걸리는 시간은 사카린 시험 또는 다른 유사한 시험에 의해 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 활성 성분은 단지 세포외 도메인, 또는 박테리아에서 재조합적으로 발현된 ICAM-1의 다른 도메인을 포함하는 가용성 ICAM-1일 수 있다. 다른 구현예에서, 활성 성분은 클라미도모나스 레인하르티(Chlamydomonas reinhardtii)에서 재조합적으로 발현되는 가용성 ICAM-1일 수 있다. 다른 구현예에서, 활성 성분은 또 다른 종의 조류 또는 또 다른 생물계에서 재조합적으로 발현되는 가용성 ICAM-1일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 활성 성분은 시알산(예를 들어, 몇몇 가능한 형태 중 하나에서 당 분자에 연결된 뉴라민산 등)이다. 시알산은 천연 공급원으로부터 정제되거나, 발효 및 재조합 조작에 의해 생성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 감귤 껍질 또는 다른 천연 공급원으로부터 단리된 바이오플라바노이드인 퀘르세틴과 같은 뉴라미니다제 억제제일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 박테리아에서 재조합적으로 발현된 락토페린이다. 다른 구현예에서, 활성 성분은 클라미도모나스 레인하르티 또는 또 다른 적절한 발현 시스템, 예를 들어 조류, 효모 또는 박테리아에서 재조합적으로 발현된, 또는 천연 공급원으로부터 정제된 락토페린이다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 클라미도모나스 레인하르티 또는 다른 적절한 발현 시스템, 예를 들어 조류에서 재조합적으로 발현된, 또는 천연 공급원으로부터 정제된 리소자임일 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 추가의 항균 활성 성분이 본 발명의 조성물에 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 활성 성분은 자연 발생 또는 유전자 조작된 항체, 예를 들어 IgA, IgG 또는 IgM, 또는 여러 가능한 형태 중 하나의 임의의 도메인이다. 항체는 천연 공급원으로부터 정제될 수 있거나, 클라미도모나스 레인하르티 또는 또 다른 조류, 박테리아, 효모 또는 포유동물 세포와 같은 임의의 적절하고 경제적으로 가능한 발현 시스템에서 재조합 조작에 의해 생산되거나, 또는 천연 공급원으로부터 정제될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 감귤 껍질 또는 다른 천연 공급원으로부터 단리된 바이오플라바노이드인 퀘르세틴과 같은 뉴라미니다제 억제제일 수 있다.
재조합 조작된 조류가 포유동물 세포 또는 박테리아보다 성장 및 수확에 훨씬 더 경제적이기 때문에 조류 또는 다른 식물이 바람직한 발현 시스템이다. 조류는 영양 보충제 자체로 사용하기 위해 재배되며, 오메가-3 지방산 및 카로티노이드와 같은 상업용 생산을 위한 특정 영양 화합물을 생체조작하는 데에도 사용된다(Gimpel JA, Henriquez V, and Mayfield SP Frontiers in Microbiology 2015). 대부분의 대사 공학 전략은 이들 화합물의 상업적 생산을 향상시키고 또한 조류를 바이오연료로 사용하는 데 중점을 두고 있다. 유리하게는, 조류는 효율적인 방식으로 특정 특성을 갖는 다양한 상이한 대사물질을 생성하도록 최적화될 수 있다. 활성 성분의 발현이 최적화될 수 있다.
트랜스제닉 조류는 엽록체 및 핵 게놈 둘 다로부터 재조합 단백질 발현을 뒷받침하는 것으로 나타났다(Rasal BA et al., Plant Biotechnology J 2010). 원래, 핵 게놈만이 사용되었지만, 엽록체 게놈에서 재조합 단백질을 발현시키는데 필요한 기술의 개발은 플랫폼에 다양성을 추가하고 핵 게놈에서 발현될 수 없는 단백질을 발현하거나 단백질을 보다 효율적으로 발현할 수 있게 한다. 오늘날 생산되는 재조합 단백질의 대부분은 주로 박테리아, 효모(에스. 세레비지애(S. cervisiae)) 또는 포유류 세포 배양에서 생산된다. 대규모 생산을 위해 개발중인 다른 시스템에는 효모 피. 파스토리스(P. pastoris), 곤충 세포 및 기타 동물과 식물이 포함된다. 임의의 생존가능한 식물 또는 동물 발현 시스템이 사용될 수 있지만, 먼저, 높은 수준의 정제를 필요로 하지 않는 재조합 발현 시스템과 같이 가장 비용 효율적일 수 있는 것이 조사되고 탐색될 것이다. 이것은 구현예가 임상 시험의 필요없이 카운터를 통해 판매될 수 있게 할 것이다. 필요한 경우, 더 높은 수준의 정제를 요구할 수 있는 다른 재조합 발현 시스템이 사용된다.
표 1에 도시된 바와 같이, 조성물의 작용제는 조성물의 중량 백분율에 따라 존재할 수 있다:
Figure pct00001
표 1에 나타낸 바와 같이, 뉴라미니다제 억제제는 선택적이지만, 일부 구현예에서, 특히 조성물이 인간 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 경우에 바람직할 수 있다. 시알산은 유리 시알산의 형태일 수 있거나, 또는 갈락토스, 락토스 등과 같은 당과 시알산의 접합체 또는 부가물일 수 있다. 시알산은 임의의 시알산, 예를 들어 9-탄소 당 뉴라민산의 적어도 43개의 유도체 접합체 또는 부가물을 포함하는 시알산 계열의 산일 수 있다. 중요한 것은 시알산이 어떤 형태로든 인플루엔자 비리온에 결합할 수 있다는 것이다. 또한, 표 1에 개시된 락토페린은 철에 의한 킬레이트화가 없는 락토페린(아폴락토페린), 철이 풍부한 락토페린(홀로락토페린) 또는 이들의 조합을 포함하는 임의의 형태의 락토페린일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "ICAM-1"은 ICAM-1의 세포외 도메인 부분, 특히 가용성 ICAM-1("sICAM-1")을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 형태의 ICAM-1을 포함한다. ICAM-1을 필요로 하는 본 발명의 임의의 조성물에서, 가용성 ICAM-1이 적합하게 포함될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
표 1에 개시된 바와 같이, 성분은 조성물의 중량 퍼센트 범위로 존재할 수 있다. ICAM-1(가용성 ICAM-1 포함)은 조성물의 약 0.00000001 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 보다 전형적으로, ICAM-1(가용성 ICAM-1 포함)은 조성물의 0.0000001 중량% 내지 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 보다 전형적으로, ICAM-1(가용성 ICAM-1 포함)은 조성물의 0.000001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재할 수 있다. ICAM-1은 조성물의 약 0.00000001 중량%, 0.0000001 중량%, 0.000001 중량%, 0.00001 중량%, 0.0001 중량%, 0.001 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 1 중량%, 0.1 중량%, 0.15 중량%, 0.2 중량%, 0.25 중량%, 0.3 중량%, 0.35 중량%, 0.4 중량%, 0.45 중량%, 0.5 중량%, 0.55 중량%, 0.6 중량%, 0.65 중량%, 0.7 중량%, 0.75 중량%, 0.8 중량%, 0.85 중량%, 0.9 중량%, 0.95 중량%, 1.0 중량%, 1.05 중량%, 1.1 중량%, 1.15 중량%, 1.2 중량%, 1.25 중량%, 1.3 중량%, 1.35 중량%, 1.4 중량%, 1.45 중량%, 1.5 중량%, 1.55 중량%, 1.6 중량%, 1.65 중량%, 1.7 중량%, 1.76 중량%, 1.8 중량%, 1.85 중량%, 1.9 중량%, 1.95 중량%, 2.0 중량%, 2.5 중량%, 3.0 중량%, 3.5 중량%, 4.0 중량%, 4.5 중량%, 5.0 중량%, 5.5 중량%, 6.0 중량%, 6.5 중량%, 7.0 중량%, 7.5 중량%, 8.0 중량%, 8.5 중량%, 9.0 중량%, 9.5 중량%, 및 10.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, ICAM-1은 조성물의 0.2 중량% 내지 1.0 중량%로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, ICAM-1은 조성물의 약 0.000005 중량% 내지 0.05 중량%로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, ICAM-1은 조성물의 약 0.00005 중량% 내지 0.005 중량%로 존재할 수 있다.
뉴라미니다제 억제제(예를 들어, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴을 포함하는 퀘르세틴의 이소형 등)는 조성물의 약 0.00000001 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 보다 전형적으로, 뉴라미니다제 억제제는 조성물의 0.0000001 중량% 내지 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 보다 전형적으로, 뉴라미니다제 억제제는 조성물의 0.000001 중량% 내지 0.01 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 뉴라미니다제 억제제는 조성물의 약 0.00000001 중량%, 0.0000001 중량%, 0.000001 중량%, 0.00001 중량%, 0.0001 중량%, 0.001 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 1 중량%, 0.1 중량%, 0.15 중량%, 0.2 중량%, 0.25 중량%, 0.3 중량%, 0.35 중량%, 0.4 중량%, 0.45 중량%, 0.5 중량%, 0.55 중량%, 0.6 중량%, 0.65 중량%, 0.7 중량%, 0.75 중량%, 0.8 중량%, 0.85 중량%, 0.9 중량%, 0.95 중량%, 1.0 중량%, 1.05 중량%, 1.1 중량%, 1.15 중량%, 1.2 중량%, 1.25 중량%, 1.3 중량%, 1.35 중량%, 1.4 중량%, 1.45 중량%, 1.5 중량%, 1.55 중량%, 1.6 중량%, 1.65 중량%, 1.7 중량%, 1.76 중량%, 1.8 중량%, 1.85 중량%, 1.9 중량%, 1.95 중량%, 2.0 중량%, 2.5 중량%, 3.0 중량%, 3.5 중량%, 4.0 중량%, 4.5 중량%, 5.0 중량%, 5.5 중량%, 6.0 중량%, 6.5 중량%, 7.0 중량%, 7.5 중량%, 8.0 중량%, 8.5 중량%, 9.0 중량%, 9.5 중량%, 및 10.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 뉴라미니다제 억제제는 조성물의 0.2 중량% 내지 1.0 중량%로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 뉴라미니다제 억제제는 조성물의 약 0.000005 중량% 내지 0.05 중량%로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 뉴라미니다제 억제제는 조성물의 약 0.00005 중량% 내지 0.005 중량%로 존재할 수 있다.
락토페린은 조성물의 0.0000001 중량% 내지 10.0 중량%로 존재할 수 있다. 락토페린은 조성물의 0.00000025 중량%, 0.0000003 중량%, 0.0000004 중량%, 0.0000005 중량%, 0.0000006 중량%, 0.0000007 중량%, 0.00000075 중량%, 0.0000008 중량%, 0.0000009 중량%, 0.000001 중량%, 0.000002 중량%, 0.000003 중량%, 0.000004 중량%, 0.000005 중량%, 0.000006 중량%, 0.000007 중량%, 0.000008 중량%, 0.000009 중량%, 0.00001 중량%, 0.00002 중량%, 0.00003 중량%, 0.00004 중량%, 0.00005 중량%, 0.00006 중량%, 0.00007 중량%, 0.00008 중량%, 0.00009 중량%, 0.0001 중량%, 0.0002 중량%, 0.0003 중량%, 0.0004 중량%, 0.0005 중량%, 0.0006 중량%, 0.0007 중량%, 0.0008, 0.0009 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.003 중량%, 0.004 중량%, 0.005 중량%, 0.006 중량%, 0.007 중량%, 0.008 중량%, 0.009 중량%, 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1.0 중량%, 1.5 중량%, 2.0 중량%, 2.5 중량%, 3.0 중량%, 3.5 중량%, 4.0 중량%, 4.5 중량%, 5.0 중량%, 5.5 중량%, 6.0 중량%, 6.5 중량%, 7.0 중량%, 7.5 중량%, 8.0 중량%, 8.5 중량%, 9.0 중량%, 9.5 중량% 및 10.0 중량%로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 락토페린은 조성물의 0.0000001~1.0 중량%로 존재할 수 있다.
리소자임은 조성물의 0.000001 중량% 내지 10.0 중량%로 존재할 수 있다. 리소자임은 조성물의 0.000005 중량%, 0.000006 중량%, 0.000007 중량%, 0.000008 중량%, 0.000009 중량%, 0.00001 중량%, 0.00002 중량%, 0.00003 중량%, 0.00004 중량%, 0.00005 중량%, 0.00006 중량%, 0.00007 중량%, 0.00008 중량%, 0.00009 중량%, 0.0001 중량%, 0.0002 중량%, 0.0003 중량%, 0.0004 중량%, 0.0005 중량%, 0.0006 중량%, 0.0007 중량%, 0.0008, 0.0009 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.003 중량%, 0.004 중량%, 0.005 중량%, 0.006 중량%, 0.007 중량%, 0.008 중량%, 0.009 중량%, 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1.0 중량%, 1.5 중량%, 2.0 중량%, 2.5 중량%, 3.0 중량%, 3.5 중량%, 4.0 중량%, 4.5 중량%, 5.0 중량%, 5.5 중량%, 6.0 중량%, 6.5 중량%, 7.0 중량%, 7.5 중량%, 8.0 중량%, 8.5 중량%, 9.0 중량%, 9.5 중량%, 및 10.0 중량%로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 리소자임은 조성물의 0.000001~1.0 중량%로 존재할 수 있다.
시알산은 조성물의 0.000000001 중량% 내지 10.0 중량%로 존재할 수 있다. 시알산은 조성물의 0.000005 중량%, 0.000006 중량%, 0.000007 중량%, 0.000008 중량%, 0.000009 중량%, 0.00001 중량%, 0.00002 중량%, 0.00003 중량%, 0.00004 중량%, 0.00005 중량%, 0.00006 중량%, 0.00007 중량%, 0.00008 중량%, 0.00009 중량%, 0.0001 중량%, 0.0002 중량%, 0.0003 중량%, 0.0004 중량%, 0.0005 중량%, 0.0006 중량%, 0.0007 중량%, 0.0008, 0.0009 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.003 중량%, 0.004 중량%, 0.005 중량%, 0.006 중량%, 0.007 중량%, 0.008 중량%, 0.009 중량%, 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1.0 중량%, 1.5 중량%, 2.0 중량%, 2.5 중량%, 3.0 중량%, 3.5 중량%, 4.0 중량%, 4.5 중량%, 5.0 중량%, 5.5 중량%, 6.0 중량%, 6.5 중량%, 7.0 중량%, 7.5 중량%, 8.0 중량%, 8.5 중량%, 9.0 중량%, 9.5 중량%, 및 10.0 중량%로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 시알산은 조성물의 0.000001~1.0 중량%로 존재할 수 있다. 시알산은 시알릴락토스의 형태일 수 있다(예를 들어, 3'-시알릴락토스 및/또는 6'-시알릴락토스 등).
또 다른 구현예에서, 화학식은 표 2에 나타낸 바와 같은 성분을 가질 수 있다.
Figure pct00002
카라기난은 조성물의 0.0000005 중량% 내지 10.0 중량%로 존재할 수 있다. 리소자임은 조성물의 0.0000005 중량%, 0.0000006 중량%, 0.0000007 중량%, 0.0000008 중량%, 0.0000009 중량%, 0.000001 중량%,0.000002 중량%, 0.000003 중량%, 0.000004 중량%, 0.000005 중량%, 0.000006 중량%, 0.000007 중량%, 0.000008 중량%, 0.000009 중량%, 0.00001 중량%, 0.00002 중량%, 0.00003 중량%, 0.00004 중량%, 0.00005 중량%, 0.00006 중량%, 0.00007 중량%, 0.00008, 0.00009 중량%, 0.0001 중량%, 0.0002 중량%, 0.0003 중량%, 0.0004 중량%, 0.0005 중량%, 0.0006 중량%, 0.0007 중량%, 0.0008 중량%, 0.0009 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.003 중량%, 0.004 중량%, 0.005 중량%, 0.006 중량%, 0.007 중량%, 0.008 중량%, 0.009 중량%, 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1.0 중량%, 1.5 중량%, 2.0 중량%, 2.5 중량%, 3.0 중량%, 3.5 중량%, 4.0 중량%, 4.5 중량%, 5.0 중량%, 5.5 중량%, 6.0 중량%, 6.5 중량%, 7.0 중량%, 7.5 중량%, 8.0 중량%, 8.5 중량%, 9.0 중량%, 9.5 중량%, 및 10.0 중량%로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 카라기난은 조성물의 0.000001~4.0 중량%로 존재할 수 있다.
아연(예를 들어, 과산화 아연 등)은 조성물의 0.0000001 내지 5 중량%로 존재할 수 있다. 아연은 조성물의 0.01 중량%, 0.015 중량%, 0.02 중량%, 0.025 중량%, 0.03 중량%, 0.035 중량%, 0.04 중량%, 0.045 중량%, 0.05 중량%, 0.055 중량%, 0.060 중량%, 0.065 중량%, 0.070 중량%, 0.075 중량%, 0.080 중량%, 0.085 중량%, 0.090 중량%, 0.095 중량%, 0.1 중량%, 0.15 중량%, 0.2 중량%, 0.25 중량%, 0.3 중량%, 0.35 중량%, 0.4 중량%, 0.45 중량%, 0.5 중량%, 0.55 중량%, 0.6 중량%, 0.65 중량%, 0.7 중량%, 0.75 중량%, 0.8 중량%, 0.85 중량%, 0.9 중량%, 0.95 중량%, 1.0 중량%, 1.05 중량%, 1.1 중량%, 1.15 중량%, 1.2 중량%, 1.25 중량%, 1.3 중량%, 1.35 중량%, 1.4 중량%, 1.45 중량%, 1.5 중량%, 1.55 중량%, 1.6 중량%, 1.65 중량%, 1.7 중량%, 1.76 중량%, 1.8 중량%, 1.85 중량%, 1.9 중량%, 1.95 중량%, 2.0 중량%, 2.5 중량%, 3.0 중량%, 3.5 중량%, 4.0 중량%, 4.5 중량%, 5.0 중량%, 5.5 중량%, 6.0 중량%, 6.5 중량%, 7.0 중량%, 7.5 중량%, 8.0 중량%, 8.5 중량%, 9.0 중량%, 9.5 중량%, 10.0 중량%, 10.5 중량%, 11.0 중량%, 11.5 중량%, 12.0 중량%, 12.5 중량%, 13.0 중량%, 13.5 중량%, 14.0 중량%, 14.5 중량%, 15.0 중량%, 15.5 중량%, 16.0 중량%, 16.5 중량%, 17.0 중량%, 17.5 중량%, 18.0 중량%, 18.5 중량%, 19.0 중량%, 19.5 중량%, 및 20.0 중량%로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 과산화 아연(ZnO2)은 조성물의 0.000001 중량% 내지 5.0 중량%로 존재할 수 있다.
구리는 조성물의 0.00000001 중량% 내지 5 중량%로 존재할 수 있다. 구리는 조성물의 0.000005 중량%, 0.000006 중량%, 0.000007 중량%, 0.000008 중량%, 0.000009 중량%, 0.00001 중량%, 0.00002 중량%, 0.00003 중량%, 0.00004 중량%, 0.00005 중량%, 0.00006 중량%, 0.00007 중량%, 0.00008 중량%, 0.00009 중량%, 0.0001 중량%, 0.0002 중량%, 0.0003 중량%, 0.0004 중량%, 0.0005 중량%, 0.0006 중량%, 0.0007 중량%, 0.0008, 0.0009 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%,0.003 중량%, 0.004 중량%, 0.005 중량%, 0.006 중량%, 0.007 중량%, 0.008 중량%, 0.009 중량%, 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1.0 중량%, 1.5 중량%, 2.0 중량%, 2.5 중량%, 3.0 중량%, 3.5 중량%, 4.0 중량%, 4.5 중량%, 5.0 중량%, 5.5 중량%, 6.0 중량%, 6.5 중량%, 7.0 중량%, 7.5 중량%, 8.0 중량%, 8.5 중량%, 9.0 중량%, 9.5 중량%, 10.0 중량%, 10.5 중량%, 11.0 중량%, 11.5 중량%, 12.0 중량%, 12.5 중량%, 13.0 중량%, 13.5 중량%, 14.0 중량%, 14.5 중량%, 15.0 중량%, 15.5 중량%, 16.0 중량%, 16.5 중량%, 17.0 중량%, 17.5 중량%, 18.0 중량% 18.5 중량%, 19.0 중량%, 19.5 중량%, 및 20.0 중량%로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 구리는 조성물의 0.00001~5.0 중량%로 존재할 수 있다.
은은 조성물의 0.00000001 중량% 내지 5 중량%로 존재할 수 있다. 은은 조성물의 0.000005 중량%, 0.000006 중량%, 0.000007 중량%, 0.000008 중량%, 0.000009 중량%, 0.00001 중량%, 0.00002 중량%, 0.00003 중량%, 0.00004 중량%, 0.00005 중량%, 0.00006 중량%, 0.00007 중량%, 0.00008 중량%, 0.00009 중량%, 0.0001 중량%, 0.0002 중량%, 0.0003 중량%, 0.0004 중량%, 0.0005 중량%, 0.0006 중량%, 0.0007 중량%, 0.0008, 0.0009 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.003 중량%, 0.004 중량%, 0.005 중량%, 0.006 중량%, 0.007 중량%, 0.008 중량%, 0.009 중량%, 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1.0 중량%, 1.5 중량%, 2.0 중량%, 2.5 중량%, 3.0 중량%, 3.5 중량%, 4.0 중량%, 4.5 중량%, 5.0 중량%, 5.5 중량%, 6.0 중량%, 6.5 중량%, 7.0 중량%, 7.5 중량%, 8.0 중량%, 8.5 중량%, 9.0 중량%, 9.5 중량%, 10.0 중량%, 10.5 중량%, 11.0 중량%, 11.5 중량%, 12.0 중량%, 12.5 중량%, 13.0 중량%, 13.5 중량%, 14.0 중량%, 14.5 중량%, 15.0 중량%, 15.5 중량%, 16.0 중량%, 16.5 중량%, 17.0 중량%, 17.5 중량%, 18.0 중량%, 18.5 중량%, 19.0 중량%, 19.5 중량%, 및 20.0 중량%로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 은은 조성물의 0.00001~5.0 중량%로 존재할 수 있다.
조성물은 또한 활성탄 또는 중탄산 나트륨과 같은 냄새-중화 화합물을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 다른 냄새-중화 화합물이 조성물에 포함되는 것으로 고려된다.
표 3에 도시된 바와 같이, 예시적인 항균 조성물은 하기 추가 성분을 단독으로 또는 조합하여, 추가로 포함할 수 있다: 마시멜로 추출물, 칼렌듈라 추출물, 감귤 껍질 추출물, 꿀 추출물, 로즈마리 추출물, 몰약 추출물, 헬리크리섬 추출물, 칡 추출물, 님 오일(neem oil), 비타민 C, 비타민 E 및 자몽 씨앗 추출물. 이들 추가 성분은 하기 중량의 조성물에 따라 존재할 수 있다. 추출 용매 및 추출 공정은 항균 조성물이 가장 효과적이고 견딜 수 있도록 최적화될 것이다.
Figure pct00003
표 4에 도시된 바와 같이, 예시적인 항균 조성물은 하기 추가 기본 성분을 단독으로 또는 조합하여 추가로 포함할 수 있다: 폴리올, 습윤제(예컨대, 글리세린, 알로에 베라 또는 부틸렌 글리콜, 그러나 이에 제한되지는 않음), 연화제(예컨대, 시어 버터, 피마자유, 코코넛 오일, 카프릴 산, 부틸 스테아레이트 또는 트리글리세리드, 그러나 이에 제한되지는 않음), 폐색성 물질(예컨대, 바셀린, 디메티콘, 라놀린, 코코아 버터, 시어 버터, 밀랍, 식물 버터 또는 카르나우바 왁스, 그러나 이에 제한되지는 않음). 이들 성분의 첨가 및 정확한 농도는 최적화되어, 모공을 막지 않고, 활성 성분을 그의 생활성 형태로 유지하고, 적어도 30분 동안 제자리에 유지하고, 생리적 점액과 유사한 삼투압 및 pH를 유지하고, 도포될 때 결딜 수 있으며, 효과적인 장벽 기능을 획득할 수 있다.
Figure pct00004
달리 지시되지 않는 한, 임의의 부형제 또는 첨가제는 호흡기관 조직을 손상시키거나 자극하지 않으면서 의도된 기능적 목적을 제공하기에 충분한 양으로 포함될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 부형제는 조성물의 약 0.000001 중량% 또는 0.01 중량% 내지 약 1, 5, 10 또는 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 담체는 임의의 약학적으로 허용가능한 희석제일 수 있고 실온에서 고체이거나 실온에서 액체일 수 있다. 적합한 담체는 물, 알코올(에탄올), 프로필렌 글리콜, 이소프로판올, 프로판디올, 글리세린, 벤질 알코올, 이소스테아릴 이소스테레이트, 카프릴 산/카프르 산 트리글리세리드, 올레일 올레에이트, 토코페롤 아세테이트, 데실 코코에이트, 스쿠알렌, 스팬 40, 코코-카프릴레이트/카프레이트, 스팬 80, 토코페롤, 오스테아르 산, 올레일 에루케이트, 스팬 20, 글리세릴 이소스테아레이트 및 카프릴 산/카프르 산 트리글리세리드를 포함한다. 담체는 예를 들어 수용액, 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 에멀젼 담체는 전형적으로 에멀젼을 안정화시키기에 적합한 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%의 유화제를 포함할 것이다. 일 구현예에서, 조성물은 경구용으로 의도되며, 하기 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 글루코스 시럽, 대두 레시틴, 알기네이트, 수크랄로스, 옥수수 시럽, 젤라틴, 에리스리톨, 레시틴, 식물 점액, 카라기난, 치커리 뿌리 추출물, 말리톨 및 스테비아. 경구 및 코 제형 모두에서, 부형제는 활성제의 생물학적 활성을 방해해서는 안되고 활성제와의 용액과 양립할 수 있어야 한다. 부형제는 또한 상피(호흡기관 막)를 관통해서는 안된다. 따라서, 용액 중에 유지하고 상피 내로의 활성제의 침투를 방지하기 위해 기본 조성물에서 활성제의 더 높은 용해도를 갖는 것이 바람직하다. 코 제형에서, 부형제는 활성 성분이 용액으로부터 침전되지 않도록 점막 및 그 위의 조성물 필름에서 수분을 유지하는 역할을 해야 한다. 일부 구현예에서, 담체는 물, 및 활성제가 또한 가용성인 물보다 휘발성이 낮은 이차 용매를 포함할 것이다. 이상적으로, 담체 및 부형제는 이들이 상피의 극성보다 활성 성분의 극성에 더 가까운 극성을 갖도록 선택된다. 이차 용매는 물이 증발한 후에 활성제를 가용성으로 유지하는 역할을 할 수 있다. 경구 제형에서, 수분 손실은 덜 중요하며, 타액내 조성물의 용해를 지연시키기 위해 부형제를 선택하는 것이 바람직할 수 있다.
제조된 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 정제하여, 불순물이 없는 화합물을 수득한다. 제조된 화합물은 >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, >96%, >97%, >98%, >99%, >99.5% 순수하다. 선택적으로, 바람직한 화합물은 >99% 순수하다.
세포내 부착 분자(ICAM-1)
ICAM-1은 부착 분자의 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이다. 이것은 내재성 막 단백질 505개 아미노산 길이이며, i) 아미노-말단(세포 외) 단부에 5개의 면역글로불린-유사 세포외 도메인, ii) 소수성 막관통 도메인(454-477); 및 iii) 카르복시-말단 단부에 짧은 세포질 도메인(478-505)을 갖는다. 대부분의 리노바이러스는 코 상피 막에서 발현된 ICAM-1을 사용하여 세포로 진입한다. 리노바이러스에는 세가지 주요 유형(HRV A, B 및 C)이 있다. HRV A 및 B는 추가로 약 100개의 서브타입으로 세분될 수 있다. HRV A의 85% 및 HRV B의 100%가 ICAM-1을 사용하여 세포에 들어간다. HRV C는 거의 눈에 띄는 질병을 유발하지 않는다. 본원의 기술에 따르면, 본 발명의 조성물에 부분적으로 또는 완전히 정제된 가용성 형태의 ICAM-1 또는 이의 재조합적으로 조작된 도메인의 첨가는 분자가 안정한 형태로 유지될 수 있게 하여 리노바이러스 입자가 세포막에서 내인성 ICAM-1과 상호작용하는 것을 경쟁적으로 억제하여, 감염의 첫 단계를 방지할 수 있다.
일부 구현예에서, 항균/항바이러스 조성물은 ICAM-1 억제제로 구성될 수 있다. 항균 조성물에 사용되는 ICAM-1 억제제는 항-ICAM-1 항체, 사이토카인, CD11a, 에즈린(EZR), CD18, 글리시레틴산, 피롤리딘디티오카바메이트, NFkB 활성화 억제제, 헤테로시클릭 티아졸, 리포산, 에팔리주맙, 4-[(4-메틸페닐)티오]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드, 실리비닌, 스틸벤, (+)-에피갈로일-카테킨-갈레이트 [(+)-EGCG], 파이퍼 사멘토슘 추출물 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 항-ICAM-1 항체는 에팔리주맙(RAPTIVA)이다.
시알산 및 뉴라미니다제 억제제
상기도 세포의 시알산 풍부 올리고당은 일반적으로 표면에 물을 유지하고 음전하를 생성하는 데 도움이 된다. 시알산은 9-탄소 골격을 갖는 단당류인 뉴라민산의 N- 또는 O-치환된 유도체에 대한 일반적인 용어이다. 또한 이 그룹의 가장 일반적인 구성원인 N-아세틸뉴라민산(Neu5Ac 또는 NANA)의 이름이기도 하다. 인플루엔자 또는 다른 바이러스는 표면 상의 헤마글루티닌(HA) 수용체를 통해 시알산 잔기에 결합한 후 이들이 복제되기 시작하는 것으로 알려져 있다. 복제가 완료되면, 바이러스 효소인 뉴라미니다제는 바이러스 입자를 절단하여 다른 세포에 자유롭게 결합하고 감염시킨다. 본원의 기술에 따르면, 부분적으로 또는 완전히 정제된 시알산, 예컨대 예를 들어, N-아세틸뉴라민산(Neu5Ac), 또는 임의의 다른 뉴라민산 유도체 또는 이들의 재조합 조작된 도메인이 첨가되어, 분자가 안정한 형태로 유지되어 인플루엔자 바이러스 입자가 호흡기관 세포 또는 적혈구에서 시알산과 상호작용하는 것을 경쟁적으로 억제할 수 있다. 시알산 계열은 9개의 탄소 당 뉴라민산의 43개의 유도체를 포함한다. 사실상, 이들은 보통 점액, 당 단백질 및 당지질의 올리고당 사슬의 성분으로 발견된다. 인플루엔자에 민감한 다양한 종들은 시알산-갈락토스 결합에 약간의 변화가 있는 것으로 생각된다. 특정 종을 감염시키는 인플루엔자 바이러스는 종-특이적 형태에서 갈락토스에 결합된 시알산에 대한 특이적 친화성을 갖는 것으로 생각된다. 예를 들어, 인간 호흡기관 상피 세포에서 시알산은 주로 알파 2,6 연결을 통해 갈락토스에 부착되므로, 사람을 감염시키는 인플루엔자 바이러스는 일반적으로 시알산의 형태에 특이적으로 표적화된다. 인간 상피 세포는 또한 돼지와 같은 다른 종에서 우세한 형태일 수 있는 알파 2,3 결합과 같은 다른 덜 우세한 유형의 시알산-갈락토스 결합을 갖는다. 따라서 인플루엔자가 한 종에서 또 다른 종으로 어떻게 전염될 수 있는지에 대한 한가지 이론은 하나 이상의 종에서 발견되는 형태에 대해 특이성을 가지거나 또 다른 종에 대해 특이성이 되도록 돌연변이시키는 것이다.
코 점막 및 다른 외분비 분비물은 가용성 형태의 시알산을 함유하며, 이는 인플루엔자 바이러스 및 다른 미생물에 결합하여 이들을 고정화함으로써 보호 기능을 제공할 수 있다. 인플루엔자 바이러스는 뉴라미니다제라 불리는 효소를 사용하여 가용성 시알산으로부터 스스로를 절단하는 방법을 발전시켜왔다. 타미플루와 같은 여러 항바이러스 약물은 뉴라미니다제 억제제로 사용된다. 이와 관련하여 그들은 바이러스를 고정 상태로 유지하고 상피 세포를 감염시킬 수 없다. 감염을 예방하기 위해 콧 구멍에 도포된 국소 용액에 뉴라미니다제 억제제를 사용하는 선행 기술은 없다. 감염을 치료하기 위해 주로 전신으로 투여된다. 감귤 껍질과 다른 많은 과일과 채소에서 발견되는 바이오플라바노이드인 퀘세르틴(quecertin)은 자연 발생 뉴라미니다제 억제제의 예이다.
일부 구현예에서, 항균 조성물은 뉴라미니다제 억제제를 포함한다. 뉴라미니다제 억제제는 퀘르세틴, 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르, 아만타딘, 페라미비르 및 이들의 임의의 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
항바이러스제
본 발명의 항바이러스제는 자연적 방법(예를 들어, 동물, 식물, 진균, 박테리아 등을 유도하여 ICAM-1의 유사체를 생성함으로써, 또는 동물을 유도하여 다클론성 또는 단클론성 항-ICAM-1 항-이디오타입 등을 생성함으로써); 합성 방법(예를 들어, ICAM-1의 기능성 유도체의 폴리펩타이드를 합성하기 위해 메리필드(Merrifield) 방법을 사용함으로써); 재조합 기술(예를 들어, 다양한 숙주(예를 들어, 효모, 박테리아, 진균, 배양된 포유류 세포 등), 재조합 플라스미드 또는 바이러스 벡터에서 ICAM-1의 항-바이러스 기능성 유도체를 생성하는 것), 또는 단백질 분해에 의해 얻을 수 있다. 사용 방법의 선택은 편의성, 원하는 수율 등과 같은 요인에 따라 달라진다. 특정 항바이러스제를 제조하기 위해 상기한 방법, 공정 또는 기술 중 하나만을 사용할 필요는 없으며; 특정 항바이러스제를 얻기 위해 상기 기재된 공정, 방법, 및 기술이 조합될 수 있다. 상승작용 효과를 생성하기 위해서 성분들의 균형을 유지한다.
락토페린
락토페린은 비점막을 포함한 외분비 분비물에 자연적으로 존재하며, 미생물에 대한 보호 기능을 한다. 높은 양이온성, 항균성, 항바이러스성 및 항진균성을 갖는다. 눈물에서의 농도는 총 단백질의 15~30%를 차지하는 1~3 mg/mL 범위이다. 모유는 1 mg/mL를 함유하고 기관지 분비물은 총 단백질의 11.5% 정도까지 많이 차지할 수 있다. 점액 중의 농도는 도전에 의해 1 μg/mL 내지 8 μg/mL이며, 약 1~3%의 총 단백질이다(Raphael et al 1989). 점막 분비물의 락토페린 수치는 나이가 들수록 감소하는 것으로 생각되며, 이는 노인이 호흡기관 감염에 더 취약할 수 있다는 것이다.
락토페린은 단량체 및 사량체 형태로 존재하며, 고농도로 중합되는 경향이 있다. 대략 703개의 아미노산과 대략 80 kD의 당 단백질이다. 인간 락토페린과 소 락토페린 사이의 69% 상동성에도 불구하고, 일부 연구에서 소 락토페린은 항균 효과를 위해 인간 락토페린 농도의 1/10을 요구한다. 상이한 유형의 락토페린은 다른 것보다 특정 돌연변이 또는 감염성 유기체의 유형에 대해 더 유리할 수 있으며, 계류중인 전염병의 경우에 최적화되도록 시험될 수 있다. 단순 헤르페스 바이러스(국소 도포) 및 C형 간염 감염에 대한 연구에서, 락토페린은 바이러스와 접촉하기 전에는 보호 기능이 있었지만, 전신 도포보다 더욱 적절한 감염 부위(예컨대, 코 막)에 도포한 이후에는 감염되지 않았다.
리소자임
락토페린과 같은 리소자임은 일반적으로 외분비 분비물에 존재한다. 또한 양이온성, 항균성, 항바이러스성 및 항진균성도 높다. 한 연구에 따르면(Atsushi et al 1998), 점액 중의 평균 농도는 20~30 μg/mL이다. 눈물에서의 리소자임의 농도는 Raphael et al 1989에 따르면 약 103 mg/mL이다. 점막 중의 리소자임 수준은 나이가 들면서 감소하는 것으로 생각된다.
점막 항체
코 분비물은 항체 매개 방어를 제공하는 면역글로불린을 함유하고, 연구에 따르면 대부분이 IgA의 분비 형태(sIgA)이다(Kirkeby et al., 2000). S-IgA 항체는 미생물 부착 및 잠재적인 알레르겐을 포함한 분자 항원의 흡수를 방지한다. 특정 박테리아는 IgA를 절단함으로써 IgA 프로테아제를 생산하는데, 이들 효소는 이들 항체의 장벽 기능을 방해할 수 있다. 연구에 따르면 IgA의 절단은 아토피 질환을 유발할 수 있다. 코 분비물에서 가장 일반적으로 발견되고 보호 기능을 제공할 수 있는 다른 항체는 IgG 및 IgM이다(Kirkeby et al 2000). 이들 항체의 양을 증가시킴으로써, 본 개시내용은 바람직하지 않은 자극원 또는 병원체로부터 보호할 수 있다.
재조합 조작
상기 언급된 생물학적 화합물의 몇몇 가능한 공급원, 예컨대 인간 또는 소 외분비 분비물이 존재한다. 그러나 공급이 제한되어 안전 위험을 초래할 수 있다. 재조합 바이오-제조는 화합물의 또 다른 가능한 공급원이다. 바이오-제조는 박테리아, 진균, 동물 세포, 효모 또는 식물(조류 포함)과 같은 유전자 조작된 미생물을 이용할 수 있다. 포유동물 세포주, 박테리아 및 효모에서의 발현은 종종 비용이 많이 든다. 그 이유 중 하나는 정제가 필요하기 때문이다. 조류는 매우 높은 수준의 정제가 종종 필요하지 않다는 점에서 다른 방법에 몇가지 장점을 제공한다. 식물에서 단백질 생산은 정제되지 않은 단백질 기준 그램 당 포유동물 세포 배양에서 생산하는 것보다 4배나 더 비싸지 않을 수 있는 것으로 추정된다. 또한 조류와 같은 식물 물질은 유전자 변형된 물질과 마찬가지로 대부분“일반적으로 안전하다고 간주된다”. 고전적으로 값비싼 생물학적 분자를 위한 재조합 조류 생물반응기가 유망한 것으로 입증되었기 때문에 상업적 대규모 생산이 가능해 보인다(Rasala et al Plant Biotech. 2010 참조).
치료 방법
호흡기관 막의 여과 능력을 향상시키고 공기매개 병원체로부터 보호하기 위한 신규한 방법 및 조성물이 본원에 기재되어 있다. 본 발명의 전달 방법은 공기매개 병원체에 대한 보호를 위해 기도가 항균성/항바이러스성 조성물에 노출되는 것을 최대화한다. 신규한 치료 방법은 또한 치료제로서 항균 조성물의 투여를 포함할 수 있다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 방법은 호흡기관 감염의 성장을 감소시키거나, 감염을 축소시키거나, 감염을 근절시킬 수 있다. 관련 구현예에서, 감염은 원래 크기와 비교하여 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상 감소된다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 방법은 치료제를 하루에 여러 번 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 관련된 구현예에서, 방법은 치료제를 첫날에 투여하고 1일 이상의 후속 날에 투여를 반복하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 관련 구현예에서, 첫날 및 1일 이상의 후속 날은 1일 내지 약 3주로 분리된다. 관련 구현예에서, 치료제 및 또 다른 작용제는 공투여된다. 관련 구현예에서, 치료제 및 다른 작용제는 약 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1;100, 1:200 또는 (치료제:작용제의 중량비) 사이의 임의의 비율로 투여된다. 치료제는 하나 이상의 주기 동안 투여될 수 있다는 것이 본 개시의 범위 내에서 추가로 고려된다. 임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 치료제 및 또 다른 작용제는 동시에 전달될 수 있다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 치료제는 호흡기관 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는데 사용되는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 항균 조성물일 수 있다. 관련 구현예에서, 호흡기관 질환 또는 장애는 공기매개 병원체에 의해 야기된다. 특정 구현예에서, 치료제는 항균제/항바이러스제이다.
항균제는 본 명세서에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당 업계에 잘 알려진 임의의 작용제일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 치료제는 치료용 항체일 수 있다. 치료용 항체는 본 명세서에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당 업계에 잘 알려진 임의의 치료용 항체일 수 있다.
구현예에서, 치료제는 치료용 핵산 분자일 수 있다. 치료용 핵산 분자는 당 업계에 널리 공지된 임의의 치료용 핵산 분자일 수 있다.
구현예에서, 치료제는 방사성 동위원소일 수 있다. 방사성 동위원소는 당 업계에 잘 알려진 임의의 방사성 동위원소일 수 있다.
다른 구현예에서, 치료제는 둘 이상의 약물 화합물의 조합일 수 있다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 면역치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 면역치료제는 감염 세포의 파괴를 목표로 하는 추가 면역 반응을 유발하기 위한 임의의 적합한 수단일 수 있다.
구현예에서, 면역치료제는 치료제의 면역조절 효과를 향상시킨다. 관련 구현예에서, 면역치료제는 감염의 성장을 추가로 감소시키거나 감염을 추가로 축소시킨다.
면역치료제는 치료제가 투여되기 전, 동안 또는 후에 투여될 수 있다. 구현예에서, 면역치료제는 치료제의 첫 투여 전에 투여된다. 구현예에서, 면역치료제는 치료제의 첫 번째 투여와 동시에 투여된다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 치료제 및 면역치료제는 약 1:2, 1:4, 1:10, 1:25, 1:50, 1:100, 1:200의 비율 또는 이들 사이의 임의의 비율(치료제:면역치료제의 중량비)로 투여될 수 있다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 면역치료제는 비강내로, 국소적으로, 국지적으로 또는 전신으로(예를 들어, 정맥내, 등)으로 투여될 수 있다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 치료제 및 면역치료제는 커플링될 수 있다.
치료제
본 발명은 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 임의의 치료제(예를 들어, 호흡기관 질환을 치료하기 위한 임의의 유형의 항균제/항바이러스제 등)를 고려한다. 적합한 치료제는 약학적 약물 또는 화합물(즉, 소분자 약물), 치료 항체, 치료 단백질 또는 생물학적 제제(예를 들어, 호르몬 요법 등) 및 핵산 분자(예를 들어, siRNA 등)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 치료제는 감염성 유기체에 대한 항균 특성을 갖는 것으로 나타난 작용제이다. 관련 구현예에서, 치료제는 통상적인 접근법을 사용하여 감염을 치료하기 위한 기존의 시장-승인받은 약학적 약물 또는 다른 시장-승인받은 조성물이다.
일부 구현예에서, 치료제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항균 조성물이다. 일부 구현예에서, 항균 조성물은 항-박테리아, 항-바이러스 및/또는 항-진균 특성을 갖는 조성물을 포함한다. 항균 조성물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: IgA, IgG 또는 IgM과 같은 항체, 가용성 ICAM-1, ICAM-1 억제제, 시알산, 뉴라미니다제 억제제, 락토페린, 리소자임, 아연 화합물, 은, 은 화합물, 구리, 구리 화합물 및 이들의 조합. 뉴라미니다제 억제제에는 퀘르세틴, 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르 및 페라미비르가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. ICAM-1 억제제는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 가용성 ICAM-1, 항-ICAM-1 항체, 사이토카인, CD11a, 에즈린(EZR), CD18, 글리시레틴산, 피롤리딘디티오카바메이트, NFkB 활성화 억제제, 헤테로시클릭 티아졸, 리포산, 에팔리주맙, 4-[(4-메틸페닐)티오]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드, 실리비닌, 스틸벤, (+)-에피갈로일-카테킨-갈레이트 [(+)-EGCG] 및 이들의 조합. 일부 구현예에서, 항-ICAM-1 항체는 에팔리주맙(RAPTIVA)이다.
본 개시내용은 또한 상기 언급된 약제 및 치료제의 임의의 유도체 형태를 고려한다. 일반적인 유도체화는, 예를 들어, 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해 화학적 모이어티, 또는 분자를 신체의 특정 세포 또는 영역에 보다 특이적으로 표적화하는 표적화 모이어티를 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 약제는 또한 임의의 적합한 조합으로 제형화될 수 있으며, 여기서 약물은 개별 형태로 혼합되거나 각 약물의 기능성을 유지하는 방식으로 함께 커플링될 수 있다. 약물은 또한 세포를 사멸시키는데 분자를 더욱 효과적으로 만들기 위해 방사성 동위원소 또는 다른 세포-사멸 모이어티를 포함하도록 유도체화될 수 있다. 또한, 약물 또는 이의 일부는 형광 화합물 또는 신체 또는 종양 내에서 약물 또는 작용제의 추적을 허용할 수 있는 다른 검출가능한 표지로 변형될 수 있다. 약학적 약물 또는 다른 언급된 치료제는 임의의 방식으로 처리된 후, 예를 들어 세포에 의해 대사된 후 약물이 그의 활성 또는 기능을 얻도록 전구체 형태로 제공될 수 있다.
본 개시내용에 의해 고려되는 치료 항체는 항균성 또는 항바이러스성 항체 또는 이의 면역-활성 단편 또는 이의 유도체의 임의의 이소타입(IgA, IgG, IgE, IgM 또는 IgD)을 포함할 수 있다. 이러한 단편은 예를 들어 단일-사슬 가변 단편(scFv), 항원-결합 단편(Fab), 항원 또는 에피토프 결합 영역을 함유하도록 변형된 결정화가능한 단편(Fc) 및 도메인 항체를 포함할 수 있다. 치료용 항체의 유도체화된 버전은 예를 들어 디아바디, 나노바디, 이중특이적 항체, 및 적절하고 효과적인 항원 결합 부위를 함유하거나 함유하도록 조작된 사실상 임의의 항체-유래 구조를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 이용될 수 있는 항체-기반 항균 요법의 예는 예를 들어 ICAM-1에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-ICAM-1 항체는 에팔리주맙(RAPTIVA)이다.
본 발명은 또한 호흡기관 질환의 예방 또는 치료가 감염에 역할을 하는 특정 "표적 유전자"를 표적으로 하는 핵산 분자를 사용하여 수행될 수 있음을 고려한다. 표적 유전자에 대한 핵산 분자의 효과는 유전자 침묵, mRNA 파괴, 또는 억제된 전사 등을 포함할 수 있어서, 표적 유전자의 작동가능한 암호화된 폴리펩타이드로의 발현 및/또는 전환 수준이 실질적으로 영향을 받아(상향 또는 하향), 암이 작용제에 의해 억제 및/또는 파괴되도록 한다. 용어 "표적 유전자"는 표적 단백질, 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 암호화하거나, 또는 감염에 역할을 하는 조절 핵산(예를 들어, 본 개시내용의 목적을 위한 "표적 유전자"는 miRNA 또는 miRNA-암호화 유전자 서열 등일 수 있음)을 암호화하거나 이에 해당하는 핵산 서열(예를 들어, 게놈 DNA 또는 mRNA 등)을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "표적 유전자"는 또한 표적 유전자의 이소형, 돌연변이체, 다형체 및 스플라이스 변이체를 포함하여 의미한다.
당 업계에 공지된 임의의 핵산계 작용제가 본 개시내용에 사용하기에 적합할 수 있다. 예시적인 유형의 핵산계 작용제는 단일 가닥 리보핵산 작용제(예를 들어, 마이크로RNA 등), 안티센스-유형 올리고뉴클레오타이드 작용제, 이중-가닥 리보핵산 작용제 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
치료용 핵산을 작제하는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 간섭 RNA는 2개의 개별 올리고뉴클레오타이드로부터 조립될 수 있는데, 하나의 가닥은 센스 가닥이고 다른 하나는 안티센스 가닥이며, 여기서 안티센스 및 센스 가닥은 자기-상보적이며(즉, 각 가닥은 다른 가닥의 뉴클레오타이드 서열에 대하여 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하며; 예컨대 안티센스 가닥 및 센스 가닥이 듀플렉스 또는 이중 가닥 구조를 형성하는 경우); 안티센스 가닥은 표적 핵산 분자 또는 그의 일부분에서 뉴클레오타이드 서열에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 센스 가닥은 표적 핵산 서열 또는 그의 일부분에 상응하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
대안적으로, 간섭 RNA는 단일 올리고뉴클레오타이드로부터 조립될 수 있으며, 여기서 자기-상보적 센스 및 안티센스 영역은 핵산 기반 또는 비-핵산 기반 링커(들)에 의해 연결된다. 간섭 RNA는 자기-상보적 센스 및 안티센스 영역을 갖는 듀플렉스, 비대칭 듀플렉스, 헤어핀 또는 비대칭 헤어핀 이차 구조를 갖는 폴리뉴클레오타이드일 수 있으며, 여기서 안티센스 영역은 별도의 표적 핵산 분자 또는 이의 일부에서 뉴클레오타이드 서열에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하며, 센스 영역은 표적 핵산 서열 또는 이의 일부에 상응하는 뉴클레오타이드 서열을 갖는다. 간섭 RNA는 2개 이상의 루프 구조 및 자기-상보적 센스 및 안티센스 영역을 포함하는 스템을 갖는 원형 단일-가닥 폴리뉴클레오타이드일 수 있으며, 여기서 안티센스 영역은 표적 핵산 분자 또는 이의 일부의 뉴클레오타이드 서열에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하며, 센스 영역은 표적 핵산 서열 또는 이의 일부에 상응하는 뉴클레오타이드 서열을 가지며, 상기 원형 폴리뉴클레오타이드는 생체내 또는 시험관내에서 가공되어 RNA 간섭을 매개할 수 있는 활성 siRNA 분자를 생성할 수 있다.
치료용 핵산의 투여/전달 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 치료용 핵산 분자는 지질 소포 또는 당 업계에 공지된 다른 중합체 담체 물질과 같은 전달 비히클로 전달될 수 있다. 본 개시내용에 사용하기에 적합한 추가의 지질-기반 담체 시스템(본 개시내용의 적어도 하나의 변형된 양이온성 지질로 제조될 수 있음)의 비-제한적인 예는 리포플렉스(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20030203865; 및 Zhang et al., J. Control Release, 100:165-180 (2004) 참고), pH-민감성 리포플렉스(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2002/0192275 참고), 가역적으로 마스킹된 리포플렉스(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2003/0180950 참고), 양이온성 지질계 조성물(예를 들어, 미국 특허 제6,756,054호; 및 미국 특허 공개 번호 2005/0234232 참고), 양이온성 리포좀(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2003/0229040, 2002/0160038, 및 2002/0012998; 미국 특허 제5,908,635호; 및 PCT 공개 번호 WO 01/72283 참고), 음이온성 리포좀(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2003/0026831 참고), pH-민감성 리포좀(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2002/0192274; 및 AU 2003/210303 참고), 항체-코팅된 리포좀(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2003/0108597; 및 PCT 공개 번호 WO 00/50008 참고), 리포좀에 특이적인 세포-유형(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2003/0198664 참고), 핵산 및 펩타이드를 함유하는 리포좀(예를 들어, 미국 특허 제6,207,456호 참고), 방출가능한 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 함유하는 리포좀(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2003/0031704 참고), 지질-포획된 핵산(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 WO 03/057190 및 WO 03/059322 참고), 지질-캡슐화된 핵산(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2003/0129221; 및 미국 특허 제5,756,122호 참고), 다른 리포좀 조성물(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2003/0035829 및 2003/0072794; 및 미국 특허 제6,200,599호 참고), 리포좀 및 에멀젼의 안정화된 혼합물(예를 들어, EP1304160 참고), 에멀젼 조성물(예를 들어, 미국 특허 제6,747,014호 참고), 및 핵산 마이크로-에멀젼(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2005/0037086 참고)을 포함한다.
적합한 경우, 약학적 약물, 생물제제 및 치료용 항체를 포함하는 본 개시내용의 임의의 제제가 또한 상기 기재된 담체 시스템을 통해 전달될 수 있다. 기도에서 감염 부위로 조성물의 전달을 용이하게 하기 위해 모든 담체 시스템은 표적 모이어티 등으로 추가로 변형될 수 있다.
활성제를 전달하기 위한 통상적인 수단은 종종 생물학적, 화학적 및 물리적 장벽에 의해 심각하게 제한된다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로 이러한 장벽은 전달이 일어나는 환경, 전달 표적의 환경, 또는 표적 자체에 의해 부과된다. 생물학적 또는 화학적 활성제는 특히 이러한 장벽에 취약하다. 생물학적으로 활성이거나 화학적으로 활성인 약리학적 작용제 및 치료제의 동물로의 전달에서, 신체적 및 화학적 장벽이 신체에 의해 부과된다. 물리적 바더(physical bather)의 예는 표적에 도달하기 전에 통과되는 피부 및 다양한 기관 막이고, 화학적 장벽의 예에는 pH의 변화, 지질 이중층 및 분해 효소가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 세포막은 또한 약물 전달의 효과에 상당한 영향을 미치는 중요한 장벽을 나타낸다.
면역치료제
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 항균/항바이러스 치료제의 사용에 의해 부여된 호흡기관 감염 제거 효과를 추가로 향상시킬 수 있는 하나 이상의 면역치료제를 사용한다. 예를 들어, 면역치료제는 항균제의 효과가 설정된 후에 전달될 수 있지만, 본 개시내용은 이러한 개념에 제한되지 않는다. 본 개시내용은 각각의 작용제에 기인한 치료 효과가 발생할 수 있는 한 다수의 작용제를 수반하는 임의의 투여 요법을 고려한다. 하나 이상의 면역치료제의 투여는 감염의 추가 재발에 대한 예방을 제공하는 면역자극 활성을 가질 수 있다는 것이 또한 본 개시내용의 범위 내에서 고려된다. 이러한 면역자극 효과는 작용제가 비강내 또는 전신으로 제공될 때 달성될 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 면역치료제가 감염 또는 질환에 대항하기 위해 개체의 면역계를 사용하는 것을 목표로 하는 치료법임을 인식할 것이다. 이것은 개체의 면역 체계를 강화시킴으로써, 또는 불완전하거나 결함이 있는 면역 체계의 보충 조각을 제공함으로써 달성될 수 있다.
면역요법은 치료제로 치료하는 효과를 보충 및/또는 향상시키기 위해 본 개시내용에서 사용될 수 있는 생물학적 요법의 한 형태이다. 일반적으로 능동적 면역요법 및 수동적 면역요법으로 지칭되는 2가지 형태의 면역요법이 있다. 능동적 면역요법은 신체의 면역 체계를 자극하여 질병과 싸운다. 수동적 면역요법은 신체의 면역 반응 수준을 향상시키기 위해 신체 외부에서 준비된 항체와 같은 면역 시스템 성분들을 사용한다. 면역요법은 또한 특정 유형의 세포 또는 항원(특이적 면역요법)을 표적으로 함으로써 작용할 수 있거나, 면역계(비특이적 면역요법, 또는 때때로 보조제로 지칭됨)를 보다 일반적으로 자극함으로써 작용할 수 있다. 본 개시내용에 의해 고려되는 면역요법의 일부 예는 단클론 항체 요법, 비특이적 면역요법 및 보조제(면역 반응을 증진시키는 물질, 예컨대 인터루킨-2 및 인터페론-알파), 면역조절 약물(예컨대 탈리도마이드 및 레날리도마이드), 및 백신을 포함한다.
따라서, "면역조절제"로도 지칭될 수 있는 면역치료제는 예를 들어 인터루킨(예를 들어, IL-2, IL-7 또는 IL-12 등), 특정 다른 사이토카인(예를 들어, 인터페론, 성장 콜로니 자극 인자(G-CSF), 이미퀴모드 등), 케모카인 및, 항원, 에피토프, 항체, 단클론 항체 또는 하나 이상의 이들 화합물을 전달하기 위한 전달 비히클을 포함할 수 있는 기타 유형의 작용제를 포함할 수 있으며, 재조합 면역계 세포를 포함할 수도 있다. 이러한 면역치료제는 재조합 형태, 합성 형태 및 천연 제제를 포함할 수 있다(D'Alessandro, N. et al., Cancer Therapy: Differentiation, Immunomodulation and Angiogenesis, New York: Springer-Verlag, 1993 참고).
또 다른 구현예에서, 면역치료제는 신체의 선천적 면역계를 이용하고, 도입되었을때 원치 않는 병원체에 대한 선천적 면역 반응을 유발시키는 효과를 갖는다.
본 개시내용의 면역치료제의 도입은 호흡기관 감염에서, 근처 또는 기도 내에서 작용제의 국소 또는 국지적 투여를 포함하는 임의의 적합한 접근법을 사용하여 달성될 수 있다. 작용제는 또한 적절한 경우 유전자 요법을 통해 전달될 수 있다. 예를 들어, 항체-유도 항원은 원하는 항원을 발현할 수 있는 유전자 벡터 또는 핵산 분자를 주사하거나 직접 투여함으로써 도입될 수 있다. 항원 자체는 또한 표적 감염된 조직으로 직접 투여될 수 있다.
표적 호흡기관 질환
본 개시내용은 모든 유형, 위치, 크기 및 특성의 감염을 포함하는 광범위한 호흡기관 질환의 치료를 고려한다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법은 예를 들어 부비동염, 인플루엔자 및 리노바이러스(일반 감기)를 치료하는데 적합하다.
다른 구현예에서, 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 실질적으로 임의의 유형의 호흡기-관련 감염은 본 개시내용에 의해 치료될 수 있다: 편도선염, 인두염, 후두염, 부비동염, 중이염, 특정 유형의 인플루엔자, 기관지염, 폐렴 및 일반 감기.
본 발명의 조성물은 임의의 혈청형의 인간 리노바이러스(HRV)로부터의 감염의 예방 및/또는 치료에 적합한 것으로 고려된다. HRV는 리노바이러스 A 종(혈청형 HRV-A1, HRV-A2, HRV-A7, HRV-A8, HRV-A9, HRV-A10, HRV-A11, HRV-A12, HRV-A13, HRV-A15, HRV-A16, HRV-A18, HRV-A19, HRV-A20, HRV-A21, HRV-A22, HRV-A23, HRV-A24, HRV-A25, HRV-A28, HRV-A29, HRV-A30, HRV-A31, HRV-A32, HRV-A33, HRV-A34, HRV-A36, HRV-A38, HRV-A39, HRV-A40, HRV-A41, HRV-A43, HRV-A44, HRV-A45, HRV-A46, HRV-A47, HRV-A49, HRV-A50, HRV-A51, HRV-A53, HRV-A54, HRV-A55, HRV-A56, HRV-A57, HRV-A58, HRV-A59, HRV-A60, HRV-A61, HRV-A62, HRV-A63, HRV-A64, HRV-A65, HRV-A66, HRV-A67, HRV-A68, HRV-A71, HRV-A73, HRV-A74, HRV-A75, HRV-A76, HRV-A77, HRV-A78, HRV-A80, HRV-A81, HRV-A82, HRV-A85,HRV-A88, HRV-A89, HRV-A90, HRV-A94, HRV-A95, HRV-A96, HRV-A98, HRV-A100, HRV-A101, HRV-A102 및 HRV-A103 포함), 리노바이러스 B(혈청형 HRV-B3, HRV-B4, HRV-B5, HRV-B6, HRV-B14, HRV-B17, HRV-B26, HRV-B27, HRV-B35, HRV-B37, HRV-B42, HRV-B48, HRV-B52, HRV-B69, HRV-B70, HRV-B72, HRV-B79, HRV-B83, HRV-B84, HRV-B86, HRV-B91, HRV-B92, HRV-B93, HRV-B97, 및 HRV-B99 포함) 및 리노바이러스 C(혈청형 HRV-C1, HRV-C2, HRV-C3, HRV-C4, HRV-C5, HRV-C6, HRV-C7, HRV-C8, HRV-C9, HRV-C10, HRV-C11, HRV-C12, HRV-C13, HRV-C14, HRV-C15, HRV-C16, HRV-C17, HRV-C18, HRV-C19, HRV-C20, HRV-C21, HRV-C22, HRV-C23, HRV-C24, HRV-C25, HRV-C26, HRV-C27, HRV-C28, HRV-C29, HRV-C30, HRV-C31, HRV-C32, HRV-C33, HRV-C34, HRV-C35, HRV-C36, HRV-C37, HRV-C38, HRV-C39, HRV-C40, HRV-C41, HRV-C42, HRV-C43, HRV-C44, HRV-C45, HRV-C46, HRV-C47, HRV-C48, HRV-C49, HRV-C50 및 HRV-C51을 제한없이 포함)를 제한없이 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 임의의 리노바이러스 또는 장내 바이러스, 특히 세포간 부착 분자 1(ICAM-1)에 결합하는 임의의 바이러스로부터의 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 고려된다. 본 발명의 조성물은 또한 인플루엔자 A 종 바이러스(몇가지 예로 들자면, 혈청형 H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, H10N7, 및 H7N9를 제한없이 포함함), 인플루엔자 B 바이러스 및 인플루엔자 C 바이러스를 포함하는 속 인플루엔자바이러스 A, 인플루엔자바이러스 B, 및 인플루엔자바이러스 B의 혈청형을 포함하는 임의의 혈청형의 인간 인플루엔자 바이러스로부터의 감염의 예방 및/또는 치료에 적합한 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 인플루엔자 바이러스, 레오바이러스, 아데노바이러스 및/또는 로타바이러스를 포함하는 임의의 시알산-결합 바이러스로부터의 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 고려된다. 비강 및/또는 입으로 분무될 때, 본 발명의 조성물은 점막 상에 퇴적물을 형성하고, 이상적으로는 점막상에서 체류 시간이 길지만(예를 들어, 적어도 1분, 적어도 5분, 적어도 10분, 적어도 15분, 적어도 20분, 적어도 25분, 적어도 30분 등), 바람직하게는 점막의 과도한 건조 또는 자극을 유발하지 않는다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 인간 리노바이러스 및 인간 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위해 비강 및/또는 구강 점막에 도포된다.
본 발명은 일반적으로 상기 형태의 모든 감염을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법은 유리하게는 상부기도(코, 부비동, 후두 및 인두) 및 하부기도(기관, 일차 기관지, 기관지 튜브, 세기관지 및 폐)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 기도의 임의의 부분에서 일어나는 감염을 치료 또는 예방할 수 있다.
감염의 감소는 감염의 측정가능한 성장 감소를 의미한다. 예를 들어, 제한없이, 감염은 본원에 정의된 바와 같이 치료 전 시간에 걸쳐 측정된 성장과 비교하여적어도 약 10배(예를 들어, 100, 1000-배 이상) 감소 또는 적어도 약 10%(예를 들어, 적어도 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99 또는 100%) 감소될 수 있다. 본 발명에 따른 감염의 감소는 본 발명의 조성물에 함유된 활성 성분이 없는 다른 동일한 감염된 조직과 비교하여 통계적으로 유의한 정도이다.
감염의 완전한 근절은 또한 본 발명의 방법을 통해 달성될 수 있다. 근절은 감염 및 전염성 유기체의 제거를 지칭한다. 감염은 더 이상 당 업계에 공지된 검출 방법을 사용하여 검출될 수 없을 때 제거되는 것으로 간주된다.
약학적 조성물
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 항균제/항바이러스 치료제 및 임의로 면역치료제를 함유할 수 있다.
구현예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물, 특히 인간에서 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 다른 약전에 등재되어 있음을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제가 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 물 및 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름, 올리브유, 겔(예를 들어, 하이드로겔 등), 피마자유 등일 수 있다. 식염수는 약학적 조성물이 정맥내 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는 대상체의 점막에서 특정 체류 시간을 제공하도록 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 점막상의 본 발명의 조성물의 "체류 시간"은 모집단을 대략 근사화하기에 충분한 다중 개체의 샘플을 사용하여 다중 도포(비강내 및/또는 경구)를 포함하는 연구로부터의 평균 체류 시간을 나타낸다. 일부 구현예에서, 초기에 도포된 활성 성분의 적어도 25 중량%(및 바람직하게는 적어도 30 중량%, 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량%, 또는 적어도 60 중량%, 또는 적어도 70 중량%, 또는 적어도 80 중량%, 또는 적어도 90 중량%)가 지정된 시간 후에 점막에 남아있다. 일부 구현예에서, 25℃에서 약학적으로 허용가능한 담체는 각각 약 15 내지 약 18, 약 12 내지 약 15, 및 약 21 내지 약 25의, 분산으로부터의 에너지(δd), 분자들 사이의 쌍극성 분자간 힘으로부터의 에너지(δp), 수소 결합으로부터의 에너지(δh)의 한센 용해도 파라미터를 갖는다.
약학적으로 허용가능한 담체는 수성일 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체에는 수은 보존제가 없다. 용매는 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올 및 다양한 수성 담체, 예를 들어 완충 수, 0.9% 식염수, 완충 수성 에탄올 용액 등이 사용될 수 있다. 이들 담체들 중 임의의 조합이 본 발명의 범위 내에 있다. 이들 조성물은 종래의 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균되거나, 멸균 여과될 수 있다. 생성된 용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 또 다른 약제에 대한 보조제로서 혼합될 수 있다. 조성물은 생리학적 조건에 근접하는데 필요한 약학적으로 허용가능한 보조물질, 예컨대 pH 조절제 및 완충제, 등장성 조절제, 맛 조절제, 감미제, 습윤제 등, 예를 들어 아세트산 나트륨, 젖산 나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 물과 폴리올의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 물과 프로판디올(예를 들어, 1,2-프로펜데디올, 1,3-프로판디올 등)의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 물과 글리세린의 혼합물이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 담체의 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 약 35 중량%(예를 들어, 약 5 중량% 내지 약 30 중량% 등)의 프로판디올 또는 글리세린 수용액일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 일부 담체에는 1,3-프로판디올 20% 수용액, 글리세린 20% 수용액, 1,3-프로판디올 10% 수용액, 글리세린 10% 수용액, 1% 해바라기 오일 및 5% 폴리소르베이트 80을 갖는 1,3-프로판디올 20% 수용액, 1% 해바라기 오일 및 5% 폴리소르베이트 80을 갖는 글리세린 20% 수용액, 1% 해바라기 오일 및 5% 폴리소르베이트 80을 갖는 1,3-프로판디올 10% 수용액, 1% 해바라기 오일 및 5% 폴리소르베이트 80을 갖는 글리세린 10% 수용액, Versaflex V-175 폴리머 유화제 시스템(즉, 수크로스 팔미테이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테레이트 시트레이트, 수크로스, 만난 및 크산탄 검), 3% 해바라기 오일을 갖는 Versaflex V-175 폴리머 유화제 시스템, 3% 해바라기 오일 및 약 5 내지 약 30% 프로판디올 또는 글리세린을 갖는 Versaflex V-175 폴리머 유화제 시스템, 3% 아세틸화 모노글리세리드를 갖는 Versaflex V-175 유화제 시스템 및 3% 아세틸화 모노글리세리드 및 약 5 내지 약 30% 프로판디올 또는 글리세린을 갖는 Versaflex V-175 유화제 시스템이 포함된다.
적합한 약학적 부형제에는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올, 등을 포함한다. 원하는 경우, 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 유제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방형 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제형은 표준 담체, 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산 마그네슘 등을 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 E.W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재되어 있으며, 이들은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 이러한 조성물은 일반적으로 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적당량의 담체와 함께 치료적 유효량의 치료제 및/또는 면역치료제를 정제된 형태로 함유할 것이다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.
구현예에서, 치료제 및/또는 면역치료제는 예를 들어 활성 물질의 제어된 용해 및/또는 확산에 의해 즉시 방출 또는 제어 방출 조성물로서 국소적으로 투여된다. 활성 물질을 적당한 매트릭스에 혼입함으로써 용해 또는 확산 제어된 방출이 달성될 수 있다. 제어된 방출 매트릭스는 셸락, 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-하이드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 제어된 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은 또한 예를 들어 수화된 메틸셀룰로스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌 및/또는 할로겐화 플루오로카본을 포함할 수 있다.
관련 구현예에서, 제어된 방출 매트릭스는 하이드로겔이다. 하이드로겔은 다량의 물을 흡수할 수 있는 3차원, 친수성 또는 양친매성 폴리머 네트워크이다. 네트워크는 공유 화학적 또는 물리적(예를 들어, 이온성, 소수성 상호작용, 얽힘 등) 가교의 존재로 인해 불용성인, 단일중합체 또는 공중합체로 구성된다. 가교는 네트워크 구조와 물리적 완전성을 제공한다. 하이드로겔은 수성 매질에서 팽창시킬 수 있는 물과의 열역학적 상용성을 나타낸다. 네트워크의 사슬은 기공이 존재하고 이러한 기공의 실질적인 분율이 1 nm 내지 1000 nm의 치수를 갖는 방식으로 연결된다.
하이드로겔은 친수성 바이오폴리머 또는 합성 폴리머를 가교시킴으로써 제조될 수 있다. 친수성 바이오폴리머의 물리적 또는 화학적 가교로부터 형성된 하이드로겔의 예는 히알루로난, 키토산, 알기네이트, 콜라겐, 덱스트란, 펙틴, 카라기난, 폴리리신, 젤라틴, 아가로스, (메트)아크릴레이트-올리고락티드-PEO-올리고락티드-(메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEO), 폴리(프로필렌 글리콜)(PPO), PEO-PPO-PEO 공중합체(Pluronics), 폴리(포스파젠), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(N-비닐피롤리돈), PL(G)A-PEO-PL(G)A 공중합체, 폴리(에틸렌 이민) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. Hennink and van Nostrum, Adv. Drug Del. Rev. 54:13-36 (2002); Hoffman, Adv. Drug Del. Rev. 43:3-12 (2002); Cadee et al., J Control. Release 78:1-13 (2002); Surini et al., J. Control. Release 90:291-301 (2003) 및 미국 특허 제7,968,085호를 참고하며, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다. 이들 물질은 선형 또는 분지형 다당류 또는 폴리펩타이드로 제조된 고분자량 백본 사슬로 구성된다.
호흡기관 감염 또는 알레르기의 치료 또는 예방에 효과적일 본 개시내용의 약학적 조성물의 양은 병원체의 성질에 의존할 수 있으며, 혈액 검사 및/또는 이미징 기술을 포함한, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적의 투여용량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 시험관내 분석이 임의로 사용될 수 있다. 제형에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 감염의 심각성에 따라 달라질 수 있으며, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 유효량을 추정할 수 있다.
투여용량 및 투여 요법
치료제, 면역치료제 또는 이들 제제를 함유하는 조성물은 투여 제형에 적합한 방식으로, 치료적으로 정서적, 보호성 및 면역원성일 수 있는 양으로 투여된다.
작용제 및/또는 조성물은 비강, 에어로졸, 국소, 협측 및 설하, 경구, 피내, 피하 및 비경구를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 비경구는, 예를 들어 안내, 피하, 복강내, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 척수내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사, 또는 다른 주입 기술을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료제의 투여는 국소적으로 또는 국지적으로(예를 들어, 비강내 등으로) 전달된다. 일부 구현예에서, 항균 조성물을 기도로 전달하기 위해 장치가 사용된다. 조성물은 흡입기, 애터마이저, 네불라이저, 비강 스프레이 병, 비강 스프레이 펌프, 인공 호흡기, 압축 공기 탱크, 에어로졸화제 및 코 캐뉼라를 사용하여 전달될 수 있다. 조성물은 흡입제, 흡입, 경구 섭취, 설하 및 이들의 임의의 조합을 통해 전달될 수 있다.
구현예에서, 본 개시내용에 따라 제형화된 작용제 및/또는 조성물은 전신 면역 반응을 유발하는 방식으로 제형화되고 전달된다. 따라서, 일부 구현예에서, 제형은 활성 성분을 액체 담체와 균일하고 친밀하게 조합시킴으로써 제조된다. 투여에 적합한 제형은 수성 및 비-수성 멸균 용액을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형이 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 및 현탁 약제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있고, 멸균 액체 담체, 예를 들어 사용 직전에 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 용액 및 현탁액은 당해 분야의 숙련가가 통상적으로 사용하는 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
작용제 및/또는 조성물은 가스, 용액, 에멀젼 및 현탁액, 겔, 폼, 스프레이, 미스트, 로션, 마이크로스피어, 입자, 미세입자, 나노입자, 리포좀 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 상이한 형태로 투여될 수 있다.
작용제 및/또는 조성물은 투여 제형에 적합한 방식으로, 치료적으로 효과적이며, 면역원성이며, 보호적일 수 있는 양으로 투여된다. 투여되는 양은 예를 들어 감염의 크기 및 항체를 합성하고/하거나 세포-매개 면역 반응을 생성하는 개체의 면역계의 능력을 포함하여 치료될 대상체에 따라 달라진다. 투여에 필요한 활성 성분의 정확한 양은 의사의 판단에 달려 있다. 그러나, 적합한 투여용량 범위는 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 투여량당 활성 성분(들)의 마이크로그램 내지 밀리그램 정도일 수 있다. 투여용량은 또한 투여 경로에 의존할 수 있고, 숙주의 크기에 따라 달라질 수 있다.
작용제 및/또는 조성물은 대상체의 보호 면역 반응을 자극하기에 효과적인 양으로 대상체에게 투여되어야 한다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여용량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별,식이, 투여시간, 배설 속도, 약물 조합, 감염, 상태 또는 증상의 심각성 및 경과, 질환, 상태 또는 증상에 대한 대상체의 성향, 투여 방법 및 치료 의사의 판단을 비롯한 다양한 인자에 의존할 수 있다. 실제 투여용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예시적인 단위 투여용량 제형은 투여되는 성분의 용량 또는 단위, 또는 이의 적절한 분율을 함유하는 제형이다. 본 명세서에 언급된 성분 이외에, 본 개시내용의 제형은 당해 분야의 숙련가에게 통상적으로 사용되는 다른 작용제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
현재, 치료제를 폐 및 호흡기계에 직접 전달하기 위해 경구 또는 비강 스프레이 또는 에어로졸 경로(예를 들어, 흡입)가 가장 일반적으로 사용된다. 그러나, 본 발명은 약물 전달 과학에서의 진전을 고려한 임의의 적당한 경로에 의한 본 발명의 약학적 조성물의 전달을 포함한다.
일부 구현예에서, 흡입된 또는 에어로졸 전달을 위한 제제는 복수의 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 제제는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 미크론의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 흡입된 또는 에어로졸 전달을 위한 제제는 건조 분말로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 흡입된 또는 에어로졸 전달을 위한 제제는 예를 들어 습윤제를 포함함으로써 습식 분말로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 습윤제는 물, 식염수 또는 다른 생리학적 pH의 액체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 비강 또는 협강에 방울로 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 복수의 방울(예를 들어, 1~100, 1~50, 1~20, 1~10, 1~5 등)을 포함할 수 있다.
전형적으로 종래의 전신 투여 치료에서, 치료적 유효 투여용량은 약 0.1 ng/mL 내지 약 50~100 μg/mL의 화합물의 혈청 농도를 생성해야 한다. 약학적 조성물은 전형적으로 1일 체중 킬로그램 당 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg의 화합물의 투여용량을 제공한다. 예를 들어, 인간 환자에게 투여하기 위한 투여용량은 1~10 μg/kg, 20~80 μg/kg, 5~50 μg/kg, 75~150 μg/kg, 100~500 μg/kg, 250~750 μg/kg, 500~1000 μg/kg, 1~10 mg/kg, 5~50 mg/kg, 25~75 mg/kg, 50~100 mg/kg, 100~250 mg/kg, 50~100 mg/kg, 250~500 mg/kg, 500~750 mg/kg, 750~1000 mg/kg, 1000~1500 mg/kg, 1500~2000 mg/kg, 5 mg/kg, 20 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg, 500 mg/kg, 1000 mg/kg, 1500 mg/kg, 또는 2000 mg/kg 범위일 수 있다. 약학적 투여 단위 형태는 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어 약 100 내지 약 2500 mg의 화합물 또는 투여 단위 형태 당 필수 성분의 조합을 제공하도록 제조된다.
일반적으로, 투여 형태의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 일반적으로, 사용된 화합물, 치료된 병태 또는 감염 및 투여 경로에 따라 약 0.025 mg/kg/일 내지 약 2.5 g/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위이지만, 이 투여용량 범위에 대한 예외는 본 개시내용에 의해 고려될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 본 발명에 따른 항균/항바이러스 조성물은 약 0.5 mg/mL의 투여 용액 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 비강내 투여될 수 있다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 본 발명에 따른 항균 조성물은 약 10 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 범위의 양으로 비강내 투여될 수 있다. 항균 조성물(들)의 투여용량은 치료되는 감염의 유형, 사용되는 특정 화합물, 치료제 및 환자의 다른 임상적 요인 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용은 인간 및 수의학적 용도 모두에 적용되는 것으로 이해된다.
작용제 및/또는 조성물은 원하는 효과를 달성하기 위해 요구되는 바와 같이 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 따라서, 작용제 및/또는 조성물은 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 용량은 임의의 시간 기간, 예를 들어 시간, 일, 주, 개월 및 년으로 분리될 수 있다.
작용제 및/또는 조성물은 액체 또는 건조 분말 또는 마이크로스피어 형태로 제형화될 수 있다.
작용제 및/또는 조성물은 저장 기간에 따라 약 -100℃ 내지 약 25℃의 온도에서 저장될 수 있다. 작용제 및/또는 조성물은 또한 실온을 포함하는 상이한 온도에서 동결건조된 상태로 저장될 수 있다. 작용제 및/또는 조성물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 수단을 통해 멸균될 수 있다. 이러한 수단은 여과를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 구현예에서, 제제는 약 0.1% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w), 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물, 또는 이들 사이의 임의의 백분율을 함유할 수 있다.
구현예에서, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다.
구현예에서, 약학적 담체는 멸균 액체 제제 형태, 예를 들어 멸균 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다.
사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다.
또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세리드 유도체는 특히 폴리옥시에틸화된 형태의 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약학적으로 허용가능한 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있으며, 이는 에멀젼 및/또는 현탁액과 같은 약학적으로 허용가능한 투여 형태의 제형에 일반적으로 사용된다.
약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 TWEEN® 또는 SPAN® 및/또는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형의 목적으로 사용될 수 있다.
구현예에서, 작용제 및/또는 조성물은 엑소좀 전달 시스템으로 전달될 수 있다. 엑소좀은 소포체와 원형질막의 융합 동안 세포외 환경으로 방출되는 작은 막 소포이다. 엑소좀은 조혈 세포, 정상 상피 세포 및 심지어 일부 종양 세포를 비롯한 다양한 세포 유형에 의해 분비된다. 엑소좀은 MHC 클래스 I, 다양한 공동자극 분자 및 일부 테트라스파닌을 갖는 것으로 알려져 있다. 최근의 연구는 천연 엑소좀을 면역자극원로 사용할 가능성을 보여주었다.
또한 본 개시내용은 나노입자를 사용하는 작용제 및/또는 조성물의 전달을 고려한다. 예를 들어, 본원에 제공된 작용제 및/또는 조성물은, 그에 연결된, 예를 들어, 나노입자의 표면에 연결된 적어도 하나 이상의 작용제를 갖는 나노입자를 함유할 수 있다. 조성물은 전형적으로 각각의 나노입자가 연결된 적어도 하나의 작용제를 갖는 많은 나노입자를 포함한다. 나노입자는 콜로이드성 금속일 수 있다. 콜로이드성 금속은 액체 물에 분산된 임의의 수-불용성 금속 입자 또는 금속 화합물을 포함한다. 전형적으로, 콜로이드 금속은 수용액 중 금속 입자의 현탁액이다. 금, 은, 구리, 니켈, 알루미늄, 아연, 칼슘, 백금, 팔라듐 및 철을 포함하여 콜로이드 형태로 제조될 수 있는 임의의 금속이 사용될 수 있다. 어떤 경우에는, 예를 들어 HAuCl4로부터 제조된 금 나노입자가 사용된다. 나노입자는 임의의 형상일 수 있고, 크기가 약 1 nm 내지 약 10 nm, 예를 들어, 약 2 nm 내지 약 8 nm, 약 4 내지 약 6 nm, 또는 약 5 nm의 크기일 수 있다. HAuCl4로부터의 금 콜로이드 나노입자를 포함하는 콜로이드 금속 나노입자를 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법 뿐만 아니라 다른 곳에 기술된 방법(예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2001/005581; 2003/0118657; 및 2003/0053983, 본원에 참고로 포함됨)은 나노입자를 제조하는데 유용한 지침이다.
특정 경우에, 나노입자는 이의 표면에 연결된 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 활성제를 가질 수 있다. 전형적으로, 많은 활성제 분자가 많은 위치에서 나노입자의 표면에 연결된다. 따라서, 나노입자가 예를 들어 2개의 활성제가 연결된 것으로 기술될 때, 나노입자는 각각 고유한 분자 구조를 가지며, 표면에 연결된 2개의 활성제를 갖는다. 일부 경우에, 활성제의 하나의 분자는 단일 부착 부위 또는 다중 부착 부위를 통해 나노입자에 연결될 수 있다. 활성제는 나노입자 표면에 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 예를 들어, 활성제는 나노입자의 표면에 직접 연결되거나 개재된 링커를 통해 간접적으로 연결될 수 있다.
임의의 유형의 분자가 링커로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 링커는 적어도 2개의 탄소 원자(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 탄소 원자)를 포함하는 지방족 사슬일 수 있고, 케톤, 에테르, 에스테르, 아미드, 알코올, 아민, 우레아, 티오우레아, 설폭사이드, 설폰, 설폰아미드 및 작용기에 대한 디설파이드를 포함하는 하나 이상의 작용기로 치환될 수 있다. 나노입자가 금을 포함하는 경우, 링커는 임의의 티올-함유 분자일 수 있다. 티올 기와 금과의 반응은 공유 황화물(-S-) 결합을 초래한다. 링커 설계 및 합성은 당 업계에 잘 알려져 있다.
구현예에서, 나노입자는 표적화제/모이어티에 연결된다. 표적화 기능은 나노입자가 다른 조직보다 더 높은 농도로 표적(예를 들어 코 막)에 축적되게 할 수 있다. 일반적으로, 표적화 분자는 결합 쌍의 제2 구성원에 대한 친화도 및 특이성을 나타내는 결합 쌍의 하나의 구성원일 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 항체 단편 치료제는 치료 기능을 수행하면서도 나노입자를 신체의 특정 영역 또는 분자(예를 들어, 항체가 특이적인 영역 또는 분자)에 표적화할 수 있다. 일부 경우에, 수용체 또는 수용체 단편은 신체의 특정 영역, 예를 들어 결합 쌍 구성원의 위치에 나노입자를 표적화할 수 있다. 소분자와 같은 다른 치료제는 나노입자를 수용체, 단백질, 또는 치료제에 친화성을 갖는 다른 결합 부위에 유사하게 표적화할 수 있다.
본 개시내용의 조성물이 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제를 포함하는 경우, 치료제/강화/면역요법제 및 추가의 작용제는 단일요법에서 일반적으로 투여되는 용량의 약 0.1 내지 100%, 또는 약 5 내지 95%의 용량 수준으로 존재해야 한다. 추가의 작용제는 본 개시내용의 작용제로부터 다중 용량 요법의 일부로서 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 추가의 작용제는 단일 투여 형태의 일부일 수 있으며, 단일 조성물에서 본 개시내용의 작용제와 함께 혼합될 수 있다.
본 개시내용의 작용제 및/또는 조성물의 투여는 병원체에 대한 면역 반응을 유도한다. 전형적으로, 용량은 예를 들어 대상체의 연령, 대상체의 건강 및 신체 상태, 대상체의 면역계가 면역 반응을 생성하는 능력, 대상체의 체중, 대상체의 성별, 식이, 투여시간, 원하는 보호 정도 및 다른 임상적 요인에 기초하여 상기 범위내에서 조정될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 본 개시내용의 작용제 및/또는 조성물을 제형화할 때 생물학적 반감기, 생체이용률, 투여 경로 및 독성과 같은 파라미터를 쉽게 다룰 수 있다.
하기 실시예는 본 개시내용의 여러 구현예를 추가로 입증한다. 실시예는 본 개시내용을 예시하지만, 본 개시내용을 제한하려는 것은 아니다.
실시예
본 명세서에 기재된 구조, 물질, 조성물 및 방법은 본 개시내용의 대표적인 예를 위한 것이며, 본 개시내용의 범위는 실시예의 범위에 의해 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명이 개시된 구조, 물질, 조성물 및 방법에 대한 변형으로 실시될 수 있으며, 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에서 간주되는 것으로 인식할 것이다.
실시예 1: 감염을 예방하기 위해 비-인간 대상체에 항균 조성물의 투여
표 1의 성분을 함유하는 다양한 농도의 항균 조성물을 연령, 성별 및 체중에 대해 선택된 건강하고 감염되지 않은 마우스 그룹에 비강 내 투여하였다. 조성물이 효과를 발휘할 수 있는 적절한 시간 후, 마우스에게 다양한 용량의 호흡기 병원체(인플루엔자, 리노바이러스, 박테리아 및 진균)를 비강에 접종하였다. 차후 상이한 시점에서, 마우스로부터 샘플을 추출하고, 미생물 감염에 대해 분석하였다. 감염이 없는 것은 항균 조성물이 공기매개 병원체가 마우스를 감염시키는 것을 예방한다는 것을 의미한다. 항균 조성물은 비강 막의 여과 능력을 향상시키고, 공기매개 병원체로부터 보호한다.
실시예 2: 감염을 치료하기 위해 비-인간 대상체에 항균 조성물의 투여
연령, 성별 및 체중에 대해 선택된 건강하고 감염되지 않은 마우스 그룹에 다양한 용량의 호흡기 병원체(인플루엔자, 리노바이러스, 박테리아 및 진균)를 비강 내 접종하였다. 병원체가 마우스를 감염킬 수 있는 적절한 시간 후, (실시예 1에서와 같이) 표 1의 성분을 함유하는 다양한 농도의 항균 조성물을 감염된 마우스에 비강내 투여하였다. 조성물이 효과를 발휘할 수 있는 적절한 시간 후, 샘플을 마우스로부터 추출하고, 미생물 감염에 대해 분석하였다. 감염이 없는 것은 항균 조성물이 마우스내 호흡기 감염을 치료한다는 것을 의미한다. 항균 조성물은 비강 막의 여과 능력을 향상시키고, 공기매개 병원체에 의한 감염을 치료한다.
실시예 3: 감염을 치료하기 위해 인간 대상체에 항균 조성물의 투여
기존의 인플루엔자 또는 리노바이러스 감염이 없는 인간 대상체 그룹의 치료를 위해, 이들을 선택하고 이들의 기준선 혈액을 채혈하여 호흡기관 감염의 마커로 스크리닝하였다. (실시예 1 및 2에서와 같이) 표 1의 성분을 함유하는 항균 조성물을 대상체에게 비강내 투여하였다. 조성물이 효과를 발휘할 수 있는 적절한 시간 후, 대상체는 공기매개 리노바이러스 또는 인플루엔자에 노출시켰다. 이들이 감염되었는지 여부를 결정하기에 적당한 시간이 지난 후, 혈액을 다시 채혈하여 호흡기관 감염의 전신 마커를 스크리닝하고 호흡기관 감염에 대한 시각적인 증거가 있는지 조사하고 질문하였다. 감염이 없는 것은 항균 조성물이 호흡기 감염을 예방한다는 것을 의미한다. 항균 조성물은 비강 막의 여과 능력을 향상시키고, 바이러스가 호흡기관 감염을 일으키는 것을 방지한다.
실시예 4: 리노바이러스 A16이 접종된 인간 기도 상피의 완전 분화된 3D 세포 모델에 대한 조성물의 측정
비강, 기관 또는 기관지 생검(MucilAir™)으로부터 새롭게 단리된 일차 인간 상피 세포로 구성된 인간 기도 상피의 3D 모델을 보호하는 능력에 대해 다양한 조성물을 시험하였다. MucilAir™는 기도의 기저 세포, 섬모 세포 및 점액 세포로 구성된다. 이들 다양한 세포 유형의 비율은 생체 내에서 관찰되는 것과 비교하여 보존된다(Huang et al., Drug Discovery and Development-Present and Future, 8, 201). 또한, 상피는 탈분화 세포로부터 시작된다. 상피(MucilAir™-pool)를 14개의 상이한 정상 비강 기증자로부터 단리된 세포의 혼합물로 재구성하고 41일 동안 배양하였다. 상피 세포를 생검(코 및 기관지)으로부터 새롭게 분리한 후, 반-다공성 막(Costar Transwell, 기공 크기 0.4 μm)에 시딩하였다. 공기-액체 계면에서 약 45일 동안 배양한 후, 상피는 형태학적 및 기능적으로 완전히 분화되었다. 배양 45일 후, 상피는 완전한 섬모를 가지며 점액을 분비하고, 전기적으로 단단하였다(TEER> 200 Ωcm2). CFTR, EnaC, Na/K ATPase와 같은 주요 상피 이온 채널의 활성이 유지되고 상피는 전-염증성 자극인자 TNF-α에 대해 조절되고 벡터 방식으로 반응하는 것으로 나타났다(Huang et al., 2011 and Huang et al., 3R-Info-Bulletin No. 41, October 2009).
다양한 활성 성분을 갖는 조성물을 표 5에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 각 조성물을 완충 식염수 용액(0.9% NaCl, 1.25 mM CaCl2, 10 mM HEPES)에서 제조하였다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "HRV1"은 단독 활성으로서 아폴락토페린을 포함하는 조성물(즉, HRV1-1, HRV1-2 및 HRV1-3)을 지칭하고, "HRV2"는 단독 활성으로서 리소자임을 포함하는 조성물(즉, HRV2-1, HRV2-2 및 HRV2-3)을 지칭하고, "HRV3"은 단독 활성으로서 가용성 ICAM-1(sICAM)을 포함하는 조성물(즉, HRV3-1, HRV3-2 및 HRV2-3)을 지칭한다. "HRV4"는 아폴락토페린, 리소자임 및 가용성 ICAM-1의 조합을 포함하는 조성물을 지칭한다.
Figure pct00005
인간 리노바이러스-A16을 접종하기 직전(시간=0)에 각 제형 20 μL를 별도의 MucilAir™-Pool에 정단으로(apically) 도포하였다. 또한, 접종한 후("pi"), 3.5시간 및 24시간에 각 제형 20 μL를 도포하였다. 인간 리노바이러스-A16의 접종은 34℃, 5% CO2에서 3시간 동안 3D 모델의 정단(apical) 측에 50 μL의 2x106/mL 인간 리노바이러스 A16(임상 균주: QCHRV.16)을 도포하여 달성하였다. 바이러스 스톡을 MucilAir™ 배양물에서 생산하고, 정제 또는 농축없이 배양 배지에 희석하였다.
접종 후(시간=0), 접종원을 세정하기 위해 상피를 MucilAir™ 배양 배지로 2회 세척하였다. 200 μl MucilAir™ 배양 배지를 사용한 무 세포 정단 세척(20분)을 접종 후 3.5시간에 수집한 다음 접종후 24시간 및 48시간에 수집하고 -80℃에서 보관하였다.
정단 세척으로부터, 바이러스 RNA를 QIAamp® Viral RNA 키트(Qiagen)로 추출하였다. 바이러스 RNA를 TaqMan ABI 7000을 사용하여 정량적 RT-PCR(QuantiTect Probe RT-PCR, Qiagen)에 의해 정량화하였다. 표준 곡선을 확립하기 위해 공지된 농도의 상응하는 바이러스 RNA를 사용하여, 정량화는 절대적이었다. 달리 지시되지 않는 한, 데이터는 바이러스 복제의 결과를 나타내는 그래프에서 게놈 복제 수/mL로 제시된다. "(+)" 표시가 있는 실험 및 데이터는 접종된 배지에서 수행된 실험을 지칭하고, "(-)" 표시가 있는 실험 및 데이터는 바이러스가 접종되지 않은 배지에서 수행된 실험을 지칭한다. 두 세트의 데이터를 비교하기 위해 Student unpaired t-test를 사용하였다. 3개 이상의 샘플의 평균을 비교하기 위해 Dunnett의 다중 비교 검정(***=p<0.001, **=p<0.01, *=p<0.05)으로 일원 분산 분석(ANOVA)을 수행하였다. 음성 대조군으로서, 비-감염 및 비-처리 배양물(Mock)을 사용하였다.
HRV 화합물의 잠재적 효과를 비교하기 위해, 양성 대조군이 포함되었다. 독성 효과를 위해, 배양물을 완충 식염수 용액(0.9% NaCl, 1.25 mM CaCl2, 10 mM HEPES)에서 20 μL의 10% Triton X-100으로 처리하였다. 항-리노바이러스 효과를 위해, 20 μL의 5 μM 루핀트리비르(Rupintrivir)를 기저 배지에 첨가하였다. DMSO(-20℃)에서 2 mM의 루핀트리비르(Santa Cruz Biotechnologies) 저장 용액을 MucilAir™ 배지(0.25% DMSO 최종 농도)에서 5μM로 희석하였다.
임의의 도면에서 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 지칭한다. 모든 비교는 감염된 비히클로부터의 데이터(활성없이)와 비교되며, 보고된 모든 데이터는 3개의 개별 인서트에 대한 단일 측정치이다(n=3). 보고된 모든 결과는 통계적으로 유의한다.
TEER 측정
경상피 전기 저항("TEER") 측정을 사용하여 조직 완전성을 모니터링하였다. TEER은 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있는 상피 상태를 반영하는 동적 파라미터이다. 예를 들어, 구멍이 있거나 셀룰러 접합이 파손된 경우 TEER 값은 일반적으로 100 Ωcm2 미만이다. 반대로 상피가 손상되지 않은 경우 TEER 값은 일반적으로 200 Ωcm2 초과이다. TEER 값의 현저한 감소(그러나 100 Ωcm2 초과)는 일반적으로 이온 채널의 활성화를 반영한다. TEER 값의 급격한 증가는 이온 채널 활성의 차단 또는 섬모 세포의 파괴를 반영한다. 상피가 손상되면, TEER의 감소는 LDH 방출의 증가 또는 세포 생존력의 감소와 관련될 것이다. 접종 후 24시간(D1) 및 48시간(D2)에 TEER 모니터링을 수행하였다. Triton X-100 컨트롤은 셀 손상 후 TEER 손실(<100 Ωcm2)에 해당한다. MucilAir™ 배양액의 정단 구획에 200 μL의 MucilAir™ 배지를 첨가한 후, 각 조건에 대해 EVOMX 볼트-옴-미터(World Precision Instruments UK, Stevenage)로 저항을 측정하였다. 측정된 저항 값(Ω)은 상피에 직렬로 연결된 막 저항(100Ω)을 사용하여 TEER(Ω.cm2)로 변환되었다. 상피의 총 표면적은 0.33 cm2이다. TEER은 하기 식으로 계산할 수 있다.
TEER(Ωcm2) =(저항 값(Ω)-100(Ω)) x 0.33(cm2)
TEER 측정의 결과는 도 1~4에 도시되어 있다. 알 수 있는 바와 같이, 임의의 HRV 테스(tes) 제형에 대해 접종후 24(D1)시간 또는 48(D2)시간에 TEER의 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
락테이트 탈수소효소 방출
락테이트 탈수소효소("LDH")는 원형질막의 파열시에 배양 배지 내로 신속하게 방출되는 안정한 세포질 효소이다. 각각의 시점에서 수집된 100 μl 기저측 배지를 제조사의 지시에 따라 세포독성 검출 키트플러스의 반응 혼합물과 함께 인큐베이션하였다(Sigma, Roche, 11644793001). 이어서 방출된 LDH의 양을 마이크로플레이트 판독기로 490 nm에서 각 샘플의 흡광도를 측정함으로써 정량화하였다. 세포독성의 백분율을 결정하기 위해, 하기 식을 사용하여, 낮은 대조군으로부터의 실험 흡광도(A실험)의 차이를 낮은 흡광도 값(A낮은)과 높은 대조군의 흡광도 값(A높은)의 차이와 비교한다:
세포독성(%) = (A실험 - A낮은)/(A높은 - A낮은)
5% 미만의 백분율은 배지에서 LDH의 생리 학적 방출을 반영한다. LDH 측정은 24시간 및 48시간 pi에서 수행되었다. 결과는 도 5~8에 도시되어있다. 알 수 있는 바와 같이, 약물 제제는 3D 모델에서 LDH 방출을 증가시키지 않는다.
섬모 박동 빈도
섬모 박동 빈도("CBF")는 카메라(Sony XCD V60 Firewire), PCI 카드 및 특정 소프트웨어 패키지의 세 부분으로 구성된 실험 시스템에 의해 측정되었다. 256개의 이미지를 실온에서 고빈동율(125 fps)로 캡처한 다음, 섬모 박동 빈도를 Epithelix 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. CBF 값은 온도, 점액 점도 또는 액체(예컨대, 완충 식염수 용액)와 같은 파라미터로 인해 MucilAir™ 3D 상피 모델의 정단 표면에 적용되어 변동될 수 있다. 따라서 감염된 비히클 대조군과 약물 조성물 사이의 비율 > 20%에 도달했을 때 결과는 유의한 것으로 간주된다. 도 9~12는 접종후 24시간 및 48시간에 측정된 섬모 박동 빈도 측정의 결과를 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, HRV 처리는 섬모 박동 빈도에 큰 영향을 미치지 않았다.
점액섬모 청소율
점액섬모 청소율("MCC")를 5x 배율로 Olympus BX51 현미경에 연결된 Sony XCD-U100CR 카메라를 사용하여 모니터링하였다. 직경 30 μm의 폴리스티렌 마이크로비드(Sigma, 84135)를 MucilAir™의 정단 표면에 첨가하였다. 마이크로비드 움직임을 실온에서 30개의 이미지에 대해 초당 2개의 프레임으로 비디오 추적하였다. 인서트 당 3개의 움직임을 촬영하였다. ImageProPlus 6.0 소프트웨어로 평균 비드 이동 속도(Ωm/sec)를 계산하였다. 10 μm/s 미만의 점액섬모 청소율 값은 병리학적인 것으로 간주된다. 도 13은 접종후 48시간후 측정된 각각의 활성제 단독 및 조합에 의한 치료에서 MCC에 대한 리노바이러스 A16 감염의 효과를 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, 조합 치료는 다른 시험 제형과 비교하여, 시험 용량에 걸쳐 우수하고 일관된 반응을 나타냈다. 더 낮은 농도의 HRV1 제형 및 HRV3-3 제형에 대해 MCC가 감소되었다. 그러나, 이러한 부정적인 영향은 HRV4 제형에서 어떠한 농도에서도 보이지 않았다. 놀랍게도, 아폴락토페린 단독은 일부 용량에서 섬모 운동을 억제했지만(예를 들어, HRV1-1 및 HRV1-2 참조), 효과는 각 용량에서 HRV 조합에서 완전히 개선되었다.
정단 리노바이러스 복제
200 μL의 정단 세척으로부터, 20 μL를 QIAamp® Viral RNA 키트(Qiagen)로 바이러스 RNA 추출에 사용하여 60 μL RNA 용출 부피를 생성하였다. 5 μL의 바이러스 RNA, 마스터믹스(Mastermix), 2개의 피코나비리대 계열 특이적 및 팬-피코나비리대 프라이머, 및 FAM-TAMRA 리포터-퀸처 염료를 갖는 피코나비리대 프로브를 사용하여 정량적 RT-PCR(QuantiTect Probe RT-PCR, Qiagen)에 의해 바이러스 RNA를 정량화하였다. 공지된 농도의 리노바이러스 A16의 4배 희석액과 RNA 추출 및 RT-PCR에 대한 대조군이 포함되었고, 플레이트를 Applied Biosystems의 TaqMan ABI 7000에서 실행하였다. 카운트("Ct") 데이터를 표준 곡선에 보고하고, 희석으로 보정하고, 게놈 복제 수/mL로 제시하였다. 도 14~16 및 17a, 17b 및 17c는 리노바이러스 A16 복제의 결과를 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 리노바이러스는 루핀트리비르에 의해 억제된 상당한 복제를 나타냈다. HRV1 및 HRV2 제형을 사용하여 리노바이러스 복제에 큰 변화가 없었다. HRV3 제형의 도포는 루핀트리비르와 유사한 용량 반응 관계를 초래한다. HRV4 제형은 루핀트리비르 치료보다 훨씬 더 큰 정도로 리노바이러스 A16 복제에 대한 용량 의존적 반응을 나타낸다.
효소-결합된 렉틴 분석
수집된 점액의 탄수화물 그룹을 검출하는 효소-결합된 렉틴 분석("ELLA") 프로토콜을 사용하여 점액 분비를 정량하였다. 96-웰 플레이트를 pH 6.8로 조정된 포스페이트 완충 용액("PBS") 중 트리티쿰 불가리스(Triticum vulgaris)(밀)(Sigma, L0636)로부터 6 μg/mL 렉틴으로 코팅하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 고염 인산염 완충 식염수(PBS)(PBS 중 0.5 M NaCl, 0.1% Tween-20)로 세척 단계 후, 샘플 및 표준 물질(돼지 위 유형 II로부터의 점액, Sigma, M2378)을 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 플레이트를 pH 7.4로 조정된 0.1% BSA-PBS에서 글리신 맥스(대두)(Sigma, L2650)로부터 1 μg/mL의 퍼옥시다제 접합된 렉틴을 함유하는 검출 용액과 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 최종 세척 단계 후, 기질 시약(TMB)을 첨가하고, 실온에서 어두운 곳에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 2N H2SO4로 중단하고, 플레이트를 450 nm에서 판독하였다. 도 18 내지 21은 24 및 48시간에서의 정단 배지로부터의 점액 양을 예시한다. 알 수 있는 바와 같이, HRV 시험 제형은 점액 분비에 유의한 영향을 나타내지 않았다.
실시예 5: 인플루엔자 A H1N1로 접종된 인간 기도 상피의 완전 분화된 3D 세포 모델에 대한 조성물의 측정
상피(MucilAir™-풀)를 14개의 상이한 정상 코 공여체로부터 단리된 세포의 혼합물로 재구성하고, 41일 동안 배양하였다. 다양한 활성 성분을 갖는 조성물을 표 6에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 각 조성물을 완충 식염수 용액(0.9% NaCl, 1.25 mM CaCl2, 10 mM HEPES)에서 제조하였다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "IAV1"은 아폴락토페린(즉, IAV1-1, IAV 1-2 및 IAV 1-3)을 포함하는 조성물을 지칭하고, "IAV2"는 리소자임(즉, IAV 2-1, IAV 2-2 및 IAV 2-3)을 포함하는 조성물을 지칭하고, "IAV3"은 가용성 ICAM-1(즉, IAV 3-1, IAV 3-2 및 IAV 2-3)을 포함하는 조성물을 지칭한다. "IAV4"에 대한 언급은 아폴락토페린, 리소자임, 3'-시알릴락토스 및 6'-시알릴락토스의 조합을 포함하는 예시적인 조성물을 지칭한다. 이러한 다양한 시험 제형은 하기 표 6에 제시되어 있다.
Figure pct00006
인플루엔자 A H1N1로 접종하기 직전에 각 제형의 20 μL를 별개의 MucilAir™-풀에 정단에 도포하였다. 접종 후 3.5시간 및 24시간에 각 제형의 20 μL를 또한 도포하였다. 인플루엔자 A H1N1 접종(t=0)은 34℃, 5% CO2에서 3시간 동안 MucilAir™ 조직의 정단 측에 50 μL의 2x106/mL H1N1(임상 균주 : A/캘리포니아/7/09)을 도포하여 달성되었다. 바이러스 스톡을 MucilAir™ 배양에서 생산하고, 정제 또는 농축없이 배양 배지에 희석하였다. TEER, LDH 방출, CBF, MCC 및 점액 분비에 대한 측정은 항바이러스 효과 제형을 위해 루푸티니비르 대신에 10 μM 오셀타미비르가 사용되었다는 점을 제외하고는 전술한 것과 동일한 방식으로 수행하였다. 항바이러스 효과를 위해, 10 μM 오셀타미비르를 기저 배지에 첨가하였다. DMSO(-20℃) 중의 4mM의 오셀타미비르 산(Carbosynth) 저장 용액을 MucilAir™ 기저측 배지(0.25% DMS 최종 농도)에서 10 μM로 희석하였다.
TEER 측정
도 22~25는 인플루엔자 A H1N1에 의한 TEER 측정의 결과를 예시한다. 알 수 있는 바와 같이, 인플루엔자 바이러스의 세포변성 효과는 TEER 저항 측정치를 감소시켰다. IAV3 및 IAV4 시험 제형은 접종후 48시간(D2)에 TEER의 감소를 제한하는 것으로 보이며, 더 높은 농도의 활성제(즉, IAV4-2 및 IAV4-1)를 포함하는 제형에서 가장 현저한 저항 손실의 완화가 나타난다.
락테이트 탈수소효소 방출
도 26~29는 상피 세포로부터의 LDH 방출 결과를 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 임의의 IAV 제형에 대해서는 세포독성 효과가 관찰되지 않았다.
섬모 박동 빈도
도 30~33은 인플루엔자 H1N1 감염을 갖는 상피 세포의 CBF에 대한 다양한 치료의 효과를 설명한다. 알 수 있는 바와 같이, IAV4는 CBF에 큰 영향을 미치지 않았다.
점액섬모 청소율
도 34는 특정 시험 제형으로 처리한 후 점액섬모 청소율에 대한 결과를 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, IAV 제형은 점액섬모 청소율에 큰 영향을 미치지 않았다.
정단 인플루엔자 복제
200 μL의 정단 세척으로부터, 20 μL를 QIAamp® Viral RNA 키트(Qiagen)로 바이러스 RNA 추출에 사용하여 60 μL RNA 용출 부피를 생성하였다. 5 μL의 바이러스 RNA, 마스터믹스, 2개의 인플루엔자 A 특이적 프라이머 및 FAM-BHQ1 리포터-퀀처 염료를 갖는 인플루엔자 A 프로브를 사용하여 정량적 RT-PCR(QuantiTect Probe RT-PCR, Qiagen)에 의해 바이러스 RNA를 정량화하였다. 공지된 농도의 H1N1의 4가지 희석액 뿐만 아니라 RNA 추출 및 RT-PCR에 대한 대조군이 포함되었고, 플레이트를 Applied Biosystems의 TaqMan ABI 7000에서 실행하였다. Ct 데이터를 표준 곡선에 보고하고, 희석으로 보정하고, 게놈 복제 수/mL로 제시하였다. 도 35~38은 특정 시험 제형의 존재하에 인플루엔자 A H1N1 복제의 결과를 예시한다. 알 수 있는 바와 같이, 인플루엔자는 오셀타미비르에 의해 억제된 상당한 복제를 나타냈다. IAV 제형을 사용하여 인플루엔자 A H1N1 복제에서 유의한 변화가 달성되지 않았다.
효소-결합된 렉틴 분석
도 39~42는 접종후 24(D1) 및 48(D2)시간에 정단 배지로부터의 점액 양을 예시한다. 알 수 있는 바와 같이, IAV4는 점액 분비에서 용량 의존적 반응을 나타냈다.
TEER 측정에 의해 나타난 바와 같이, H1N1 감염은 인간 기도 상피에서 조직 완전성을 상실시켜 기도의 장벽 기능을 파괴시킨다. 이로 인해 추가 감염 및 염증이 발생한다. TEER의 감소는 H1N1 감염에 의해 영향을 받는 가장 초기의 가장 민감한 파라미터이다. 조합 제형 IAV3 및 IAV4는 이러한 조직 완전성 파괴의 부분 완화를 초래하였다. 또한, 이들 제형은 IAV1 및 IAV2 제형에서 보여지는 CBF에 대한 임의의 부정적인 영향을 방지하였다.
실시예 6: 리노바이러스 A16으로 접종된 인간 기도 상피의 완전 분화된 3D 세포 모델에 대한 조성물의 측정
상피(MucilAir™-풀)를 14개의 상이한 정상 코 공여체로부터 단리된 세포의 혼합물로 재구성하고, 41일 동안 배양하였다. 다양한 활성 성분을 갖는 조성물을 표 7에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 각 조성물을 완충 식염수 용액(3.6% NaCl, 5.00 mM CaCl2, 40 mM HEPES)에서 제조하였다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 조성물 명칭은 각각의 활성 성분("+" 기호로 분리됨)을 나타낼 수 있으며, 여기서 각각의 개별 활성 성분은 "R1", "R2", "R3" 또는 "R4"로 표시된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 조성물 명칭에서 "L" 및 "H" 명칭은 존재하는 경우 지시 성분의 저농도 및 고농도를 각각 서로 비교한 것(즉, [R1L] < [R1H])을 지칭한다. 예를 들어, "R1L+R2H"로 식별된 조성물은 조성물이 지시된 농도에서 활성 성분 R1(즉, 아폴락토페린) 및 활성 성분 R2(즉, 리소자임)를 갖는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 조성물 명칭에서 "R1"은 아폴락토페린을 포함하는 조성물(즉, R1L, R1H, R1H+R2H, R1H+R2L, R1H+R3H, R1L+R2L+R3H, R1L+R2L+R4H)을 지칭하고, "R2"에 대한 언급은 리소자임을 포함하는 조성물(즉, R2L, R2H, R1H+R2H, R1L+R2L, R1H+R2L, R1L+R2H, R2H+R3H)을 지칭하고, "R3"에 대한 언급은 RnD Biosystems로부터 입수가능한 가용성 ICAM-1을 포함하는 조성물(즉, R3, R1H+R3 및 R1L+R2L+R3)을 지칭하고, "R4"에 대한 언급은 Planet Biotechnology로부터 입수가능한 가용성 ICAM-1을 포함하는 조성물(즉, R4, R1H+R4 및 R1L+R2L+R4)을 지칭한다. 이러한 다양한 시험 제형은 하기 표 7에 제시되어 있다.
Figure pct00007
조성물의 잠재적 효과를 비교하기 위해, 양성 대조군이 포함되었다. 독성 효과("비히클(+)")의 제어를 위해, 바이러스 배양물을 완충 식염수 용액(0.9% NaCl, 1.25 mM CaCl2, 0 mM HEPES) 중의 10% Triton X-100으로 처리하였다. 항바이러스 조절을 위해, 5 μM 루핀트리비르("Rup")를 기저 배지에 첨가하고, 정단 측에 비히클을 첨가하였다. DMSO(-20℃) 중의 2 mM의 루핀트리비르(Santa Cruz Biotechnologies) 저장 용액을 MucilAir™ 배지(0.25% DMSO 최종 농도)로 5μM로 희석하였다.
인간 리노바이러스-A16을 접종하기 직전(시간=0)에 각 제형의 20 μL를 별개의 MucilAir™-풀에 정단으로 도포하였다. 하기 설명하는 바와 같이 각 시점에서 배지를 정단 세척한 후 각각의 제형의 20 μL를 또한 접종 후("pi") 3.5 및 24시간후에 도포하였다. 34℃, 5% CO2에서 3시간 동안 3D 모델의 정단 측에 50 μL의 2x106/mL 인간 리노바이러스 A16(임상 균주: QCHRV.16)을 도포하여 인간 리노바이러스-A16 접종을 달성하였다. 바이러스 스톡을 MucilAir™ 배양에서 생산하고, 정제 또는 농축없이 배양 배지에 희석하였다.
접종 후(시간=0), 접종원을 세정하기 위해 상피를 MucilAir™ 배양 배지로 3회 세척하였다. 이 세척은 조직에 의해 처리되지 않은 모든 바이러스 입자를 제거하여, 활성 바이러스 생산의 추가 정량화(24시간 후 측정) 동안 임의의 오염을 피한다. 3.5시간에서의 게놈 복제 측정에 의해 세척 효율을 특징분석할 수 있다(도 43 및 44 참조). 접종 후 3.5시간에, 접종후 24시간 및 48시간에 200 μL MucilAir™ 배양 배지를 사용한 무 세포 정단 세척(20분)을 수집하고, 추가 측정을 위해 -80℃에서 보관하였다.
정단 리노바이러스 복제
200 μL의 정단 세척으로부터, 20 μL를 QIAamp® Viral RNA 키트(Qiagen)로 바이러스 RNA 추출에 사용하여 60 μL RNA 용출 부피를 생성하였다. 5 μL의 바이러스성 RNA, Mastermix(2개의 피코르나비리대(Picocornavidridae) 계열 특이적 및 팬-피코르나비리대(Pan-Picornaviridae) 프라이머, 및 FAM-TAMRA 리포터-퀸처 염료를 사용한 피코르나비리대 프로브를 사용하여 정량적 RT-PCR(QuantiTect Probe RT-PCR, Qiagen)에 의해 바이러스 RNA를 정량화하였다. 공지된 농도의 공지된 농도의 리노바이러스 A16의 4가지 희석액 뿐만 아니라 RNA 추출 및 RT-PCR에 대한 대조군이 포함되었고, 플레이트를 Applied Biosystems의 TaqMan ABI 7000에서 실행하였다. Ct 데이터를 표준 곡선에 보고하고, 희석으로 보정하고, 게놈 복제 수/mL로 제시하였다. 도 43~46은 특정 시험 제형의 존재하에 리노바이러스 A16 복제의 결과를 예시한다. 리노바이러스 A16 접종의 정량된 농도는 3.73×106/mL(계획된 2×106/mL)이다. 알 수 있는 바와 같이, 리노바이러스는 루핀트리비르에 의해 억제된 상당한 복제를 나타냈다.
접종후 24시간에("D1"), 가용성 ICAM-1은 HRV-A16 바이러스의 복제를 억제하였다. 그러나, 단독 항바이러스제(제형 R3 또는 제형 R4)로서 가용성 ICAM-1을 갖는 조성물의 이러한 효과는 48시간("D2")에 감소한 것으로 보인다. 가용성 ICAM-1이 아폴락토페린(제형 R1H+R3), 리소자임(제형 R2H+R3) 또는 아폴락토페린 및 리소자임(제형 R1L+R2L+R3)과 혼합될 때, 억제 효과는 D2에서 지속된다.
점액섬모 청소율(MCC)
점액섬모 청소율을 5x 배율로 Leica DMIRE2 현미경에 연결된 MAKO G030B 카메라(Allied Vision)를 사용하여 모니터링하였다. 직경 30 μm의 폴리스티렌 마이크로비드(Sigma, 카탈로그 번호 84135)를 MucilAir™ 배지의 정단 표면에 첨가하였다. 마이크로비드 움직임을 34℃에서 30개의 이미지에 대해 초당 2개의 프레임으로 비디오 추적하였다. 대표적인 이미지 모음이 도 47a 및 47b에 도시되어 있다. 도 47a은 비히클(-)에 대한 마이크로비드의 추적된 위치(각 라인으로 표시)로부터의 대표 이미지를 도시한다. 도 47b는 제형 R1L+R2L+R4에 대한 추적 분석으로부터의 대표적인 이미지를 보여준다. 스케일 바는 100 μm를 나타낸다. 인서트 당 3개의 움직임을 촬영하였다. 각 제형에 대한 평균 비드 움직임 속도(μm/sec)는 ImageProPlus 6.0 소프트웨어로 계산하였다. 각 제형에 대한 결과를 도 48에 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, 제형은 측정된 점액 청소율에 유의한 변화를 제공하지 않는다.
락테이트 탈수소효소(LDH) 방출
락테이트 탈수소효소는 원형질막의 파열시에 배양 배지 내로 신속하게 방출되는 안정한 세포질 효소이다. 100 μL 기저측 배지를 접종후 24 및 48시간에 수집하고, 제조사의 지시에 따라 세포독성 검출 키트플러스(KitPLUS)의 반응 혼합물과 함께 인큐베이션한다(Sigma, Roche, 11644793001). 마이크로플레이트 판독기로 490 nm에서 각 샘플의 흡광도를 사용하여 방출된 LDH의 양을 정량화하였다. 분석 24시간 전에 10% Triton X-100 치료에 의해 높은 대조군 값이 얻어졌으며, 100% 세포독성에 해당한다. 음성 대조군(Mock(-) 및 비히클(-))은 MucilAir™에서 LDH의 생리적 방출에 해당한다. 도 49는 상피 세포에서 LDH 방출의 결과를 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, 임의의 제형에 대하여 세포독성 효과가 관찰되지 않았다.
실시예 7: 인플루엔자 H1N1이 접종된 인간 기도 상피의 완전 분화된 3D 세포 모델에 대한 조성물의 측정
상피(MucilAir™-풀)를 14개의 상이한 정상 코 공여체로부터 단리된 세포의 혼합물로 재구성하고, 41일 동안 배양하였다. 다양한 활성 성분을 갖는 조성물을 표 8에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 완충 식염수 비히클(3.6% NaCl, 5.00 mM CaCl2, 40 mM HEPES)에서 각 조성물을 제조하였다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 조성물 명칭은 각각의 활성 성분("+" 기호로 분리됨)을 나타낼 수 있으며, 여기서 각각의 개별 활성 성분은 "I1", "I2", "I3" 또는 "I4"로 표시된다. 예를 들어, "I1+I2"로 식별된 조성물은 조성물이 지시된 농도의 활성 성분 I1(즉, 아폴락토페린) 및 활성 성분 I2(즉, 리소자임)를 갖는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 조성물 명칭에서 "I1"은 아폴락토페린을 포함하는 조성물(즉, I1, I1+I2, I1+I3, I1+I2+I3, I1+I2+I4, I1+I2+I3+I4)을 지칭하고, "I2"에 대한 언급은 리소자임을 포함하는 조성물(즉, I2, I1+I2, I2+I3, I1+I2+I3, I1+I2+I4, I1+I2+I3+I4)을 지칭하고, "I3"에 대한 언급은 시알산을 포함하는 조성물(즉, I3, I1+I3, I2+I3, I1+I2+I3, I1+I3+I4, I2+I3+I4, I3+I4 및 I1+I2+I3+I4)을 지칭하고, "I4"에 대한 언급은 뉴라미니다제 억제제를 포함하는 조성물(즉, I4, I2+I4, I3+I4, I1+I2+I4, I1+I3+I4, I2+I3+I4, I1+I2+I3+I4)을 지칭한다. 이러한 다양한 시험 제형은 하기 표 7에 제시되어 있다.
Figure pct00008
Figure pct00009
조성물의 잠재적 효과를 비교하기 위해, 양성 대조군이 포함되었다. 독성 효과("비히클(+)")의 제어를 위해, 바이러스 배양물을 완충 식염수 용액(0.9% NaCl, 1.25 mM CaCl2, 10 mM HEPES)에서 10% Triton X-100으로 처리하였다. 항바이러스 조절을 위해, 14 μM 오셀타미비르("Oselt")를 기저 배지에 첨가하고, 비히클을 정단 측에 첨가하였다. DMSO(-20℃)에서 4 mM의 오셀타미비르산(Carbosynth) 저장 용액을 MucilAir™ 기저측 배지(0.25% DMSO 최종 농도)에서 10 μM로 희석하였다.
인플루엔자 H1N1을 접종하기 직전(시간=0)에 각각의 제형 22 μL를 별개의 MucilAir™-풀에 정단에 도포하였다. 또한 하기 기재되는 바와 같이 각 시점에서 배지의 정단 세척 후 접종 후("pi") 3.5 및 24시간에 22μL의 각각의 제형을 도포하였다. 인플루엔자 H1N1 접종은 34℃, 5% CO2에서 45분 동안 3D 모델의 정단 측에 50 μL의 2×106/mL 인플루엔자 H1N1(임상 균주: A/캘리포니아/7/09)을 도포함으로써 달성되었다. 바이러스 스톡을 MucilAir™ 배양에서 생산하고, 정제 또는 농축없이 배양 배지에 희석하였다.
접종 후(시간=0), 접종원을 세정하기 위해 상피를 MucilAir™ 배양 배지로 3회 세척하였다. 이 세척은 조직에 의해 처리되지 않은 모든 바이러스 입자를 제거하여, 활성 바이러스 생산의 추가 정량화(24시간 후 측정) 동안 임의의 오염을 피한다. 3.5시간에서의 게놈 복제 측정에 의해 세척 효율을 특징분석할 수 있다(도 43 및 44 참조). 접종 후 3.5시간에, 접종후 24시간 및 48시간에 200 μL MucilAir™ 배양 배지를 사용한 무 세포 정단 세척(20분)을 수집하고, 추가 측정을 위해 -80℃에서 보관하였다.
정단 인플루엔자 복제
200 μL의 정단 세척으로부터, 20 μL를 QIAamp® Viral RNA 키트(Qiagen)로 바이러스 RNA 추출에 사용하여 60 μL RNA 용출 부피를 생성하였다. 바이러스성 RNA는 정량적 RT-PCR(QuantiTect Probe RT-PCR, Qiagen)에 의해 정량화되었다. 공지된 농도의 희석을 위해, H1N1뿐만 아니라 RNA 추출 및 RT-PCR에 대한 대조군을 포함시키고, 플레이트를 Bio-Rad의 Chromo4 PCR 검출 시스템에서 작동시켰다. Ct 데이터를 표준 곡선에 보고하고, 희석으로 보정하고, 게놈 복제 수/mL로 제시하였다. 리노바이러스 A16 접종의 정량된 농도는 7.93×105/mL(계획된 2×106/mL)이다. 도 50은 정단 세척으로부터 측정된 특정 시험 제형의 존재하에 인플루엔자 H1N1 복제를 예시한다. 도 51은 기저 배지로부터 측정된 특정 시험 제형의 존재하에 인플루엔자 H1N1 복제를 예시한다. 도 50 및 51에서, 지정된 시점에서의 비히클(+) 측정과 관련하여 통계적 유의도가 도시된다. 리노바이러스 A16 접종의 정량된 농도는 3.73×106/mL(계획된 2×106/mL)이었다.
도 50에서 알 수 있는 바와 같이, I1+I2(아폴락토페린 및 리소자임), I1+I2+I3(아폴락토페린, 리소자임 및 시알산) 및 I1+I2+I3+I4(아폴락토페린, 리소자임, 시알산 및 이소퀘르세틴) 제형은 통계적으로 H1N1 복제를 억제한다. 또한, 이들 억제 효과는 각각의 개별 성분만을 포함하는 제형에는 존재하지 않는다. 그러나, MucilAir™ 배양물에서 매우 높은 역가의 H1N1로만 인해, 제형의 이러한 억제 효과는 D2에서 완화된다. 도 51에서, 지연된 H1N1 방출을 갖는 기저 배지에서, 이들 제형의 유사한 억제 효과가 보여진다.
TEER 측정
도 52는 인플루엔자 A H1N1 및 특정 제형에 의한 TEER 측정의 결과를 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, 인플루엔자 바이러스의 세포변성 효과는 접종 기간으로 인해 TEER 감소를 유발하지 않는 것으로 보인다. 그러나, I4(이소퀘르세틴)를 포함하는 제형은 D2에서 비히클(+)과 비교하여 약간의 저항 감소를 나타낸다.
락테이트 탈수소효소(LDH) 방출
도 53은 인플루엔자 H1N1 및 특정 제형에 노출된 상피 세포로부터 LDH 방출의 결과를 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, 이소퀘르세틴을 갖는 몇몇 제형에 대한 TEER의 감소는 D2에서의 세포독성 효과의 증가와 관련이 있다. 그러나, 조합 제형 I1+I2+I3+I4(아폴락토페린, 리소자임, 시알산, 이소퀘르세틴)는 H1N1이 5% 역치 한계를 초과하여 세포독성 증가를 유도하는 것을 방지한다. 이소퀘르세틴을 포함하는 다른 제형에서는 이러한 효과가 보이지 않는다.
이와 같이 본 개시내용의 다수의 바람직한 구현예들을 상세히 설명하였지만, 상기 단락들에 의해 정의된 개시는 이들의 많은 명백한 변형들이 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 가능함에 따라, 상기 설명에 제시된 특정 세부사항들로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 인용 또는 참조된 모든 문서 및 본 명세서에서 인용된 문서에서 인용 또는 참조된 모든 문서는 본 명세서에서 언급된 임의의 제품 또는 본 명세서에 참고로 포함된 임의의 문서에 대한 제조사의 지침, 설명, 제품 사양 및 제품 시트와 함께 본 명세서에 참고로 포함되며, 본 개시내용의 실시에 사용될 수 있다.

Claims (39)

  1. 호흡기관 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 담체 및 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등), 리소자임, ICAM-1(예를 들어, 가용성 ICAM-1 등), 시알산(예를 들어, 시알릴락토스 등) 및 뉴라미니다제 억제제(예를 들어, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴 등)로부터 선택되는 적어도 1종(예를 들어, 2종, 3종, 4종)의 활성제(예를 들어, 항균제 및/또는 항바이러스제)를 포함하는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    시알산을 포함하는, 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    시알산이 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    뉴라미니다제 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 뉴라미니다제 억제제가 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    락토페린을 포함하는, 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 락토페린이 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등), 리소자임, ICAM-1(예를 들어, 가용성 ICAM-1 등), 시알산(예를 들어, 시알릴락토스 등) 및 뉴라미니다제 억제제(예를 들어, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴 등)로부터 선택된 적어도 2종(예를 들어, 2종, 3종, 4종)의 활성제를 포함하는, 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    락토페린 및 가용성 ICAM-1을 포함하는, 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 락토페린 및 가용성 ICAM-1이 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    리소자임 및 가용성 ICAM-1을 포함하는, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 리소자임 및 가용성 ICAM-1이 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    락토페린, 리소자임 및 가용성 ICAM-1을 포함하는, 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 락토페린, 리소자임 및 가용성 ICAM-1이 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  15. 제8항에 있어서,
    락토페린 및 리소자임을 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 락토페린 및 상기 리소자임이 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 락토페린 및 시알산을 포함하는, 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 락토페린 및 상기 시알산이 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  19. 제8항에 있어서,
    락토페린, 리소자임 및 시알산을 포함하는, 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 락토페린, 상기 리소자임 및 상기 시알산이 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  21. 제8항에 있어서,
    락토페린, 리소자임, 시알산 및 뉴라미니다제 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 락토페린, 상기 리소자임, 상기 시알산 및 상기 뉴라미니다제 억제제가 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  23. 제8항에 있어서,
    시알산 및 뉴라미니다제 억제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 시알산 및 상기 뉴라미니다제 억제제가 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 뉴라미니다제 억제제를 포함하고, 상기 뉴라미니다제 억제제가 퀘르세틴 또는 이의 이소형인, 약학적 조성물.
  26. 제1항에 있어서,
    과산화 아연, 구리 및 은 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 카라기난을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  28. 제1항에 있어서,
    마시멜로 추출물, 칼렌듈라 추출물, 감귤류 껍질 추출물, 꿀 추출물, 로즈마리 추출물, 몰약 추출물, 헬리크리섬 추출물, 칡 추출물, 님 오일(neem oil), 비타민 C, 비타민 E 및 자몽 씨앗 추출물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  29. 제1항에 있어서,
    감귤류 껍질 추출물(예를 들어, 레몬 껍질 추출물)을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  30. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 비강 스프레이, 비강 점적제, 구강 스프레이, 구강 세정제 또는 로젠지 형태인, 약학적 조성물.
  31. 퀘르세틴 및 이의 이소형(예를 들어, 퀘르세틴 등) 및 락토페린(예를 들어, 아폴락토페린 등), 리소자임, ICAM-1(예를 들어, 가용성 ICAM-1 등), 시알산(예를 들어, 시알릴락토스 등)으로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 포함하는 약학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    이소퀘르세틴, 락토페린, 리소자임 및 시알산을 포함하는, 약학적 조성물.
  33. 제31항에 있어서,
    상기 락토페린, 상기 리소자임, 상기 시알산 및 상기 이소퀘르세틴이 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  34. 제31항에 있어서,
    시알산 및 이소퀘르세틴을 포함하는, 약학적 조성물.
  35. 제31항에 있어서,
    상기 시알산 및 이소퀘르세틴이 단독 활성제인, 약학적 조성물.
  36. 인간 리노바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 제1항에 따른 조성물을 치료를 필요로 하는 개체의 비강 및/또는 구강 점막에 도포하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 치료를 필요로 하는 개체의 비강 및/또는 구강 점막이 인간 리노바이러스와 접촉된, 방법.
  38. 인간 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 제1항에 따른 조성물을 치료를 필요로 하는 개체의 비강 및/또는 구강 점막에 도포하는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 치료를 필요로 하는 개체의 비강 및/또는 구강 점막이 인간 인플루엔자 바이러스와 접촉된, 방법.
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