KR20190116920A - 비만 및 당뇨 개선을 위한 골격근 대사 활성화제로서의 rock2 억제제 - Google Patents
비만 및 당뇨 개선을 위한 골격근 대사 활성화제로서의 rock2 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본원에 개시된 ROCK2 및 NFATc1를 표적으로 하는 방법 및 물질은 NFATc1 활성을 증가함으로써 근섬유의 산화형 유형전환을 효과적으로 촉진할 수 있어, 비만 및 당뇨의 예방, 경감 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본원은 ROCK2 억제를 통한 골격근 대사 활성에 의한 비만과 당뇨병 치료 기술 분야이다.
골격근은 말초에 공급된 에너지를 가장 많이 소모하는 기관으로 전신 에너지 대사 속도를 조절하는데 중추적인 기관이다. 하지만 비만 상태에서 과잉의 에너지가 유입되어 근육의 대사항상성이 붕괴되면 인슐린저항성이 발생하고, 이후 당뇨를 유발하게 된다. 이런 이유로 임상적으로 당뇨 이행과정에서 근육의 인슐린저항성이 타 조직과 비교하여 가장 이른 시기에 나타난다.
골격근의 근섬유는 에너지대사가 활발한 산화형(oxidative) 근섬유와 그렇지 않은 비산화형(non-oxidative) 근섬유로 분류되며, 이들의 체내 비율에 따라 근육 및 전신 에너지 소모능력이 결정된다. 근섬유는 환경에 따라 그 유형이 전환되는데, 지속적인 운동은 산화형 근섬유 비율을 높여 산소호흡을 증가시키고 지방 분해를 촉진한다.
그러나 당뇨병 환자나 비만인의 근육조직에는 산화형 근섬유가 낮은 비율로 존재한다. 따라서 골격근의 산화형 근섬유의 비율을 늘릴 수 있다면, 비만은 물론 당뇨를 개선 또는 치료할 수 있다.
하지만 현재까지 근섬유의 유형을 전환하여 대사질환을 제어하는 약물은 존재하지 않는다. 따라서 효과가 탁월하면서도 부작용을 유발하지 않는 안전한 근섬유 유형 전환 제어약물의 개발이 필요하다.
대한민국 공개특허 제2007-0027747호는 대사 질환의 치료 방법 및 시약에 관한 것으로 베자피브레이트(bezafibrate) 또는 그의 유사체를 포함하는 당뇨병 및 비만과 같은 대사 질환의 치료용 조성물, 방법, 키트를 개시한다.
미국 공개특허 제20080020994는 혈관신생 및 종양성장에서 G 단백질에 관한 것으로, Gα12 또는 Gα13 폴리펩티드의 발현을 증가/감소시키는 제제를 개시한다. 하지만 구아닌 디포스페이트 또는 구아닌 트리포스페이트 유사체를 투여하여 Gα13 발현을 증감하는 것을 개시한다.
하지만 본원에 ROCK2 (Rho associated kinase 2) 자체의 저해/조절을 통한 당뇨병 치료 효과는 구체적으로 개시하고 있지 않다.
본원은 본원에서 신규하게 규명된 ROCK2 신호전달 기전을 표적으로 하는 근섬유의 유형을 전환 방법 및 비만과 당뇨병 치료/개선제로서의 그 용도를 제공하고자 한다.
한 양태에서 본원은 ROCK2 (Rho associated kinase 2) 및 NFATc1 (Nucelar Factor of Activated T cell 1) 단백질을 제공하는 단계; 상기 단백질에 상기 ROCK2의 활성을 저해할 것으로 기대되는 시험물질을 처리하는 단계; 및 상기 처리 결과, 상기 시험물질을 처리하지 않은 대조군과 비교하여, 상기 ROCK2의 활성이 억제된 경우, 상기 시험물질을 골격근의 산화대사형 근섬유 비율을 증가시키는 후보물질로 선별하는 단계를 포함하며, 상기 ROCK2의 활성은 상기 시험물질이 상기 NFATc1의 243번째 세린 잔기의 인산화 억제 여부로 측정되는 것인, 산화대사형 근섬유 비율 증가제 스크리닝 방법을 제공한다.
본원에 따른 방법에 따라 선별된 산화대사형 근섬유 비율 증가제는 제 2 형 당뇨병 또는 비만의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다.
본원에 따른 방법에서 ROCK2 및 NFATc1 단백질은 이를 발현하는 세포, 또는 인간을 제외한 동물의 형태로 제공될 수 있다.
다른 양태에서 본원은 또한 ROCK2의 활성 저해제를 포함하는 제 2 형 당뇨병 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본원에 따른 ROCK2의 활성 저해제는 NFATc1 단백질의 인산화를 억제하여 이로인한 신호전달 경로에 영향을 미친다. 따라서 상기와 같은 효과를 나타내는 ROCK2의 활성 저해제가 본원에 사용될 수 있으며, 이로 제한하는 것은 아니나 Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, 또는 Netarsudil를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서 본원은 또한 골격근 근세포 특이적으로 Galpha13 유전자가 결손된 인간을 제외한 형질전환 동물모델을 제공한다.
일 구현예에서 형질전환 동물은 인간을 제외한 포유류, 특히 마우스(Mus musculus)를 포함할 수 있으나 이로 제한하는 것은 아니다.
본원에 따른 스크리닝 방법 및 치료제는 ROCK2 저해를 통해 NFATc1의 활성을 효과적으로 증가시켜, 분자적 수준에서 산화대사형 근섬유를 증가시킬 수 있어, 비만 및 이로 인한 당뇨병 예방 개선/치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 골격근 Gα13 발현과 대사 변화의 상관성. (A) 인간 조직의 마이크로어레이와 RNA-seq 분석을 통한 Gα (GNA) 소단위 단백질의 조직 분포. 자료는 GEO의 GSE10347, GSE30611으로부터 추출하였다. (B, C) 마우스 조직의 Gα13 RNA 정량분석. 실험에 사용한 C57BL/6 마우스는 안락사 하루 전 식이를 제한하였다. B와 C에서 각기 다른 셋트의 마우스를 사용하였다. TA, 앞정강근; EDL, 긴발가락폄근; Quad, ?다리네갈래근. (D) 운동 전후 인간 ?다리네갈래근의 Gα 발현 변화. 데이터는 GEO GSE9103으로부터 추출하였다. (E, F) 운동 전과 1시간의 운동 후 4시간째 가자미근에서 Gα13 단백질(E) 및 전사물(F)의 발현 변화. (G) 건강한 사람과 당뇨병 환자의 근육에서 Gα13의 면역염색. 축척막대: 100 μm (H) 정상 식이와 고지방식를 13주간 먹인 마우스에서 앞정강근의 Gα13 및 GTP결합 RhoA 단백질 정량. B, C, E-H는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2 상위 활성화 분자인 Gα13의 분포와 변화에 관련하여 대사적 환경 변화에 따라 Rock2의 활성이 조절될 수 있음을 시사한다.
도 2는 Gα13의 결손에 의한 골격근의 산화대사형 유형 전환. (A) 야생형 C57BL/6마우스(WT, Gna13 fl/fl )와 근육 특이적 Gα13결손 마우스(Gα13-MKO)의 꼬리로부터 추출한 유전체 DNA에 대한 PCR 분석. (B) 표시된 조직에 대한 Gα13 단백질 및 RNA 정량분석. 실험에 사용한 12주령 C57BL/6 마우스는 안락사 하루 전 식이를 제한하였다. (C) 전사체 분석. RNA는 표시된 유전형을 가지는 마우스의 가자미근으로부터 추출하였다. (D) 야생형 및 Gα13-MKO 마우스의 배면 모습. (E) 뒷다리 근육조직의 무게와 H&E 염색. G, 장딴지근; S, 가자미근. (F) 근섬유 유형 특이적 항체를 사용한 12주령 야생형 혹은 Gα13-MKO 마우스의 앞정강근 면역염색. 표시된 조직의 근섬유를 정량하였다. (G) 앞정강근의 숙신산탈수소효소 활성염색. 숙신산탈수소효소 활성이 높은 근섬유를 정량하였다. 축척 막대: 200 μm (E-G). B, E-G 는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2 활성화 단백질을 제거하면 산화대사형 근섬유가 효과적으로 증가함을 나타내며 이는 본원이 주장하는 Rock2 저해의 유익한 효과를 지지한다.
도 3은 Gα13의 결손에 의한 지구력운동능 및 미토콘드리아 기능 증진. (A) 야생형 마우스에 비교한 Gα13-MKO 마우스의 운동 지구력. 지구력운동 시험에서 체력 고갈 시까지 달린 마우스의 시간에 따른 비율 변화, 최대 운동 시간 및 거리. (B) 가자미근 종단면의 투과전자현미경. 화살표는 미토콘드리아를 가리킨다. 축척막대: 1 μm. (C) 미토콘드리아 DNA (mtDNA)의 정량분석. 미토콘드리아/핵 DNA의 비율은 장딴지근에서 추출한 DNA에 대한 Mt-cp2와 Nrip1의 정량분석을 통하여 결정하였다. (D) RNA 정량분석. 앞정강근은 하루 전 식이를 제한한 마우스로부터 추출하였다. (E) 세포호흡 분석. 각 유전형의 마우스에서 추출된 일차 위성세포로부터 분화한 근관세포의 산소소모량을 측정하였다. 기저, 짝풀림(oligomycin 처치), 최대(FCCP 처치), 비미토콘드리아 호흡(rotenone과 antimycin A 병용처치)시의 산소소모량을 XFp 세포외 유량 분석기로 측정하였다. A, C-E 는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2 활성을 저해하면 세포 대사 활성이 효과적으로 증가함을 나타내며 이는 본원이 주장하는 Rock2 저해의 유익한 효과를 지지한다.
도 4는 Gα13신호에 의한 calcineurin 비의존적 NFATc1 억제. (A) NFATc1 신호회로 도식. 세포내 위치이동은 여러 부위의 (탈)인산화에 의해 조절된다. 핵 내의 NFATc1은 근섬유를 산화적 대사형으로 전환한다. (B, C) NFATc1의 핵내 이동과 단백질 발현에 미치는 Gα13의 영향. (B) 좌: 마우스 장딴지근의 NFATc1 단백질 정량분석. 실험에 사용한 마우스의 안락사 하루 전 식이를 제한하였다. Nuc, 핵 분획; Cyt, 세포질 분획. 우: 마우스 앞정강근의 NFATc1 단백질 정량분석. (C) 앞정강근의 NFATc1 전사물 정량분석. (D) NFATc1 전사 활성 시험. 3개의 NFATc1 결합부위를 가지는 NFAT 프로모터 발광효소 플라스미드를 NFATc1 발현 플라스미드 혹은 대조군과 함께 C2C12 세포에 형질도입하였다. 그 후 세포를 표시된 유전자를 발현시키는 아데노바이러스에 감염시키고 48시간 후 효소활성을 측정하였다. Gα13QL, Gα13의 과활성형 Q229L 변이체. (E) 하루 전 식이를 제한한 마우스의 각 근육조직에 대한 calcineurin A의 단백질 정량분석. (F) Calcineurin (CaN) 탈인산화 효소 활성은 E에서 사용한 근육에서 RII 펩타이드를 이용하여 측정하였다. 상대적 효소활성은 전체 탈인산화 효소 활성과 EGTA존재 하의 효소활성의 차이를 단백질 양으로 보정하여 결정하였다. (G, H) NFATc1에 대한 단백질 정량분석(G) 및 전사활성 시험(H). HA로 표지된 NFATc1 발현 벡터를 C2C12 세포에 형질도입하고 이들 세포를 LacZ나 Gα13QL을 발현하는 아데노바이러스에 감염시켰다. A23187은 시험 12시간 전 처치하였다. (I) NFATc1에 대한 단백질 정량. 아데노바이러스 감염 후 C2C12 세포에 MG132를 12시간동안 처치하였다. Ad, 아데노바이러스. B, G, I의 데이터는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2 활성에 따라 산화대사형 근섬유를 지표하는 NFATc1 단백질이 조절됨을 나타내며 이는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 대사 활성의 기전을 설명한다.
도 5는 Gα13 결손에 의한 산화형 근섬유 유형전환의 NFATc1 의존성. (A) 전기천공을 통한 유전자 전달 14일 후 앞정강근의 마이오신 H사슬 면역염색과 숙신산탈수소효소활성염색. 각 유전형의 마우스에 한쪽 다리에 대조군 shRNA 벡터를, 나머지 다리에는 shNFATc1을 발현하는 플라스미드 벡터를 삽입하였다. 1형 및 2a형 산화형 근섬유와 높은 숙신산탈수소효소활성을 보이는 근섬유를 정량하였다. 축척막대: 200 μm. (B) 세포호흡시험 및 단백질 정량분석. CRISPR 를 이용하여 유전자가 편집된 C2C12 세포와 야생형 C2C12 세포의 기저 산소소모량을 측정하였다. DKO, 이중 결손. 모든 데이터는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2 저해를 통한 NFATc1 단백질이 활성화가 산화대사형 근섬유의 비율을 증가시키고 세포대사를 촉진함을 나타낸다.
도 6은 Rock2의 NFATc1 결합 및 활성 억제. (A) NFATc1 전사활성 시험. C2C12 세포에 각각 NFAT 프로모터 발광효소와 NFATc1을 발현하는 플라스미드를 CA-RhoA 혹은 대조군 플라스미드와 함께 형질도입하였다. 발광효소활성은 형질도입 48시간 후에 측정하였다. (B) RNA-seq과 마이크로어레이 데이터로부터 분석한 Rho 인산화효소(Rock)의 조직 분포. 데이터는 GEO GSE30611과 GSE43346으로부터 추출하였다. (C) NFATc1 전사활성 시험. C2C12 세포에 NFAT 프로모터 발광효소 플라스미드를 Rock1 혹은 Rock2에 대한(혹은 대조군) siRNA와 함께 36시간 동안 형질도입하였다. 그 후 세포를 LacZ나 Gα13QL를 발현하는 아데노바이러스에 36시간 동안 추가로 감염시켰다. (D) GST 침강시험. 재조합 GST 혹은 GST-NFATc1 융합단백질을 글루타치온 아가로오스 구슬에 결합시킨 후 His 표지된 재조합 인간 Rock2 조각(5-554잔기)와 반응하였다. 단백질간 결합은 은염색과 단백질 정량분석으로 측정하였다. (E) 면역침강시험. 좌: HEK293 세포에 HA 표지된 NFATc1과 Flag 표지된 Rock2를 형질 도입하였다. 우: 형질도입하지 않은 C2C12세포를 72시간 동안 분화시켰다. Y-27632 (3 μM)를 시험 12시간 전에 처치하였다. (F) N-말단에 HA 표지된 전장 NFATc1과 결손 변이체의 도식. 표시된 NFATc1 플라스미드를 Flag 표지된 Rock2 발현 플라스미드와 함께 HEK293 세포에 24시간 동안 형질도입하고 세포 용해물을 침강시험에 사용하였다. A, C는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2가 NFATc1을 억제함을 나타내며 이는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 대사 조절의 기전과 본원의 청구항을 위한 Rock2 저해제를 스크리닝하는 방법에 대한 원리를 설명한다.
도 7은 Rock2에 의한 N/FATc1의 세린 243 잔기 인산화. (A) 인산화효소 활성 시험. 재조합 단백질들과 [γ-32P]-ATP를 Y-27632 (10 μM) 존재 유무에 따라 각각 반응시키고 방사선자동사진법으로 시각화하였다. (B) 인간 Rock25-554와 반응 후 NFATc1에 대한 이중질량분석. (C) NFATc1 단백질 부위와 후보 인산화 부위의 다양한 종에 대한 서열 비교. (D) NFATc1 전사활성시험. NFATc1 결손 C2C12 세포에 NFAT 프로모터 발광효소 플라스미드와 야생형 혹은 세린-알라닌 변이체 NFATc1 발현 플라스미드를 형질도입하였다. 데이터는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. (E) 인산화효소활성시험. 표시한 시료에는 효소 반응 시 세린241(마우스 세린 243과 동일) 주변을 구성하는 8량체 펩타이드(hNFATc1236-243)를 첨가하였다. (F, G) 세린243 잔기가 인산화된 NFATc1 (p-NFATc1)에 대한 단백질 정량분석. (F) NFATc1 결손 C2C12 세포에 야생형 혹은 S243A 변이체 NFATc1을 발현하는 플라스미드를 형질도입하였다. Gα13QL를 발현하는 아데노바이러스는 12시간 후에 처치하였고 그로부터 24시간 후 시료를 제작하였다. (G) C2C12 세포에 Rock2에 대한 혹은 대조군 siRNA를 형질도입하였다. 12시간 후 아데노바이러스를 이용하여 Gα13QL을 도입하고 그로부터 12시간 후 시료를 제작하였다. 본 도는 Rock2가 직접 NFATc1을 인산화하여 억제함을 나타내며 이는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 대사 조절의 기전을 설명한다.
도 8은 세린243 잔기의 인산화에 의한 NFATc1의 생체 내 활성조절. (A) p-NFATc1 (세린243)에 대한 단백질 정량분석. 각 유전형에 해당하는 12주령의 마우스의 안락사 하루 전 식이를 제한하였다. (B, C) p-NFATc1 (세린243)에 대한 단백질 정량분석 및 Rock2 활성. 조직 용해액으로부터 면역침강시킨 Rock2의 활성을 측정하기 위해 재조합 MYPT1 기질 펩타이드를 사용하였다. (B) 마우스를 1시간 동안 운동시키고 4시간 후 이로부터 가자미근을 적출하였다. (C) 13주간 정상 혹은 고지방식이를 급식한 마우스를 하루 전 식이 제한 후 안락사하였다. (D) 단백질 정량분석 및 NFATc1 전사활성 시험. 좌: C2C12 세포는 야생형 혹은 변이체 NFATc1 발현 플라스미드로 형질도입하고 세포 분획을 24시간 후 추출하였다. 우: NFATc1 결손 C2C12 세포를 NFAT 프로모터 발광효소 플라스미드와 함께 비슷한 방법으로 형질도입하였다. 발광효소 활성을 48시간 후 측정하였다. (E) 전기천공을 통한 유전자 전달 14일 후 앞정강근의 마이오신 H사슬 면역염색과 숙신산탈수소효소활성염색. 각 유전형의 마우스에 한쪽 다리에 야생형 NFATc1 벡터를, 나머지 다리에는 S243A 변이체 NFATc1을 발현하는 플라스미드 벡터를 삽입하였다. 1형 및 2a형 산화형 근섬유와 높은 숙신산탈수소효소활성을 보이는 근섬유를 정량하였다. 축척막대: 200 μm. 모든 데이터는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 산화형 근섬유 증가의 기전과 이에 대한 동물 수준에서의 증명을 나타낸다.
도 9는 Gα13 결손에 의한 지방 대사 촉진 및 식이유도성 비만 억제. (A-H) 9주령 야생형 혹은 Gα13-MKO마우스에 정상 혹은 고지방식이를 급식하였다. 고지방식이 급식 9주 후 마우스의 식이를 제한한 다음 하루 뒤 안락사하였다. (A) 체중 증가량. (B) 고지방식이를 급식한 야생형 혹은 Gα13-MKO마우스의 체지방량과 제지방량 핵자기공명 측정. (C) 고지방식이 급식 후 앞정강근의 Oil red O 염색. 축척막대: 200 μm. (D) 마우스 가자미근의 단백보정 상대 중성지방량. (E) 생체 에너지 균형. 개별 사육장에 수용한 마우스의 식이 섭취량, 에너지 소모, 산소 소모량. (F) 체외 지방 흡수 시험. 각 유전형의 마우스로부터 적출한 근육을 즉시 [3H]-palmitate 함유 배지에서 30분간 반응 후 섬광계수기로 방사선을 정량하였다. (G) 지방 흡수 및 산화에 관련된 유전자의 RNA 정량 분석. (H) 골격근과 간의 H&E 분석, 무게 및 체질량대비 무게 비율. 축척막대: 200 μm. A, B, D-H는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 지질대사 활성화 효과를 동물 수준에서 증명한다.
도 10은 Gα13 결손에 의한 식이유도성 인슐린저항성 억제. (A-C) 9주령 야생형 혹은 Gα13-MKO마우스에 정상 혹은 고지방식이를 급식하였다. 고지방식이 급식 9주 후 마우스의 식이를 제한한 다음 하루 뒤 안락사하였다. (A) 공복 혈당 및 공복 혈중 인슐린 농도. 두 측정값으로부터 HOMA-IR값을 계산하였다. (B) 이자섬에 대한 H&E 염색 결과. 축척막대: 200 μm. (C) 적출된 근육의 최대 2-deoxyglucose (2-DG) 흡수능 시험. (D) 당부하시험 및 (E) 인슐린부하시험. 7주간 정상 혹은 고지방식이를 급식한 마우스를 하루 전 절식시키고 포도당 혹은 인슐린 복강투여 직후 혈당을 측정하였다. (F) 포도당 주입속도(GIR). (G) 간 포도당 신생성(HGP). (H) 전신 포도당 흡수, 해당, 글리코겐 합성 속도. (I) 인슐린클램프 직후 장딴지근의 2-DG 흡수속도. (J, K) 가자미근의 인슐린 민감성 지표에 대한 단백질 정량분석. (J) 9주령 마우스에 정상 혹은 고지방식이를 9주간 급식하고 하루간 절식하였다. (K) 각 유전형의 마우스는 9주간 고지방식이를 급식하고 인슐린 복강투여 15분 후에 안락사하였다. (L) Gα13과 하위 신호의 근섬유 유형 전환 및 대사 항상성 조절 기전 도식. A, C-K는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 당 대사 활성화 효과를 동물 수준에서 증명한다.
도 11은 ROCK2 저해제가 근섬유 유형을 전환시키는 척도를 NFATc1의 활성 여부로 측정한 결과이다. ROCK2의 저해효과가 있다고 보고된 화합물(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil, SR3677)이 NFATc1의 전사활성에 미치는 영향을 평가하였다. 이를 위해 프로모터 영역에 3개의 연속된 NFATc1 결합부위를 가지는 발광효소 플라스미드를 AML12 세포주에 48시간 동안 발현시킨 후에 세포를 균질화하여 추출액 중의 발광효소 활성을 측정하였다. 상기 결과는 Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil이 NFATc1의 활성을 유의적으로 증가시킬 수 있음을 나타낸다.
도 12는 ROCK2 저해제 투여에 따른 체중 변화를 측정한 결과이다. ROCK2의 저해효과를 가진 화합물 5종(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil)에 대해 저농도 (10 mg/kg)와 고농도 (50 mg/kg)에서의 항비만 효능을 검증한 것이다. 상기 5종의 ROCK2 저해제를 8주간 고지방식이로 유도된 비만 모델 동물에 4주간 매일 1회씩 경구로 투여하면서, 체중 변화를 관찰하였다. (A) ROCK2 저해제 5종의 저농도 및 고농도 투여에 따른 체중 변화 결과. (B) 4주간 투여 후의 체중증가량. 본 도는 ROCK2 저해제가 고지방식이 유도 비만 모델 동물에서 항비만 효능을 유도할 수 있음을 나타낸다.
도 13은 ROCK2 저해제 투여에 따른 식이섭취량 변화를 측정한 결과이다. ROCK2의 저해효과를 가진 화합물 5종(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil)에 대해 저농도 (10 mg/kg)와 고농도 (50 mg/kg)에서의 식이섭취량 변화를 검증한 것이다. 상기 5종의 ROCK2 저해제를 8주간 고지방식이로 유도된 비만 모델 동물에 4주간 매일 1회씩 경구로 투여하면서, 식이섭취량 변화를 관찰하였다. (A) ROCK2 저해제 5종의 저농도 및 고농도 투여에 따른 일일식이섭취량 변화. (B) 4주간 투여 기간 동안의 평균 일일식이섭취량. 본 도는 ROCK2 저해제가 고지방식이 유도 비만 모델 동물에서 식이섭취 억제를 유도할 수 있음을 나타낸다.
도 14는 ROCK2 저해제 투여에 따른 전신 체지방량 및 제지방량 변화를 측정한 결과이다. ROCK2의 저해효과를 가진 화합물 5종(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil)에 대해 저농도 (10 mg/kg)와 고농도 (50 mg/kg)에서의 전신 체지방량 및 제지방량 변화를 검증한 것이다. 상기 5종의 ROCK2 저해제를 8주간 고지방식이로 유도된 비만 모델 동물에 4주간 매일 1회씩 경구로 투여한 후, 전신체지방량 및 제지방량 변화를 관찰하였다. (A) 4주간 ROCK2 저해제 5종의 저농도 및 고농도 투여 후, 전신 체지방량. (B) 4주간 ROCK2 저해제 5종의 저농도 및 고농도 투여 후, 전신 체지방량. 본 도는 ROCK2 저해제가 고지방식이 유도 비만 모델 동물에서 전신 체지방량 및 제지방량의 감소를 유도할 수 있음을 나타낸다.
도 15는 ROCK2 저해제 투여에 따른 공복혈당 변화를 측정한 결과이다. ROCK2의 저해효과를 가진 화합물 5종(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil)에 대해 저농도 (10 mg/kg)와 고농도 (50 mg/kg)에서의 공복혈당의 변화를 검증한 것이다. 상기 5종의 ROCK2 저해제를 8주간 고지방식이로 유도된 비만 모델 동물에 4주간 매일 1회씩 경구로 투여한 후, 공복 혈당를 측정하였다. 본 도는 ROCK2 저해제가 고지방식이 유도 비만 모델 동물에서 공복혈당 개선을 유도할 수 있음을 나타낸다.
도 2는 Gα13의 결손에 의한 골격근의 산화대사형 유형 전환. (A) 야생형 C57BL/6마우스(WT, Gna13 fl/fl )와 근육 특이적 Gα13결손 마우스(Gα13-MKO)의 꼬리로부터 추출한 유전체 DNA에 대한 PCR 분석. (B) 표시된 조직에 대한 Gα13 단백질 및 RNA 정량분석. 실험에 사용한 12주령 C57BL/6 마우스는 안락사 하루 전 식이를 제한하였다. (C) 전사체 분석. RNA는 표시된 유전형을 가지는 마우스의 가자미근으로부터 추출하였다. (D) 야생형 및 Gα13-MKO 마우스의 배면 모습. (E) 뒷다리 근육조직의 무게와 H&E 염색. G, 장딴지근; S, 가자미근. (F) 근섬유 유형 특이적 항체를 사용한 12주령 야생형 혹은 Gα13-MKO 마우스의 앞정강근 면역염색. 표시된 조직의 근섬유를 정량하였다. (G) 앞정강근의 숙신산탈수소효소 활성염색. 숙신산탈수소효소 활성이 높은 근섬유를 정량하였다. 축척 막대: 200 μm (E-G). B, E-G 는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2 활성화 단백질을 제거하면 산화대사형 근섬유가 효과적으로 증가함을 나타내며 이는 본원이 주장하는 Rock2 저해의 유익한 효과를 지지한다.
도 3은 Gα13의 결손에 의한 지구력운동능 및 미토콘드리아 기능 증진. (A) 야생형 마우스에 비교한 Gα13-MKO 마우스의 운동 지구력. 지구력운동 시험에서 체력 고갈 시까지 달린 마우스의 시간에 따른 비율 변화, 최대 운동 시간 및 거리. (B) 가자미근 종단면의 투과전자현미경. 화살표는 미토콘드리아를 가리킨다. 축척막대: 1 μm. (C) 미토콘드리아 DNA (mtDNA)의 정량분석. 미토콘드리아/핵 DNA의 비율은 장딴지근에서 추출한 DNA에 대한 Mt-cp2와 Nrip1의 정량분석을 통하여 결정하였다. (D) RNA 정량분석. 앞정강근은 하루 전 식이를 제한한 마우스로부터 추출하였다. (E) 세포호흡 분석. 각 유전형의 마우스에서 추출된 일차 위성세포로부터 분화한 근관세포의 산소소모량을 측정하였다. 기저, 짝풀림(oligomycin 처치), 최대(FCCP 처치), 비미토콘드리아 호흡(rotenone과 antimycin A 병용처치)시의 산소소모량을 XFp 세포외 유량 분석기로 측정하였다. A, C-E 는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2 활성을 저해하면 세포 대사 활성이 효과적으로 증가함을 나타내며 이는 본원이 주장하는 Rock2 저해의 유익한 효과를 지지한다.
도 4는 Gα13신호에 의한 calcineurin 비의존적 NFATc1 억제. (A) NFATc1 신호회로 도식. 세포내 위치이동은 여러 부위의 (탈)인산화에 의해 조절된다. 핵 내의 NFATc1은 근섬유를 산화적 대사형으로 전환한다. (B, C) NFATc1의 핵내 이동과 단백질 발현에 미치는 Gα13의 영향. (B) 좌: 마우스 장딴지근의 NFATc1 단백질 정량분석. 실험에 사용한 마우스의 안락사 하루 전 식이를 제한하였다. Nuc, 핵 분획; Cyt, 세포질 분획. 우: 마우스 앞정강근의 NFATc1 단백질 정량분석. (C) 앞정강근의 NFATc1 전사물 정량분석. (D) NFATc1 전사 활성 시험. 3개의 NFATc1 결합부위를 가지는 NFAT 프로모터 발광효소 플라스미드를 NFATc1 발현 플라스미드 혹은 대조군과 함께 C2C12 세포에 형질도입하였다. 그 후 세포를 표시된 유전자를 발현시키는 아데노바이러스에 감염시키고 48시간 후 효소활성을 측정하였다. Gα13QL, Gα13의 과활성형 Q229L 변이체. (E) 하루 전 식이를 제한한 마우스의 각 근육조직에 대한 calcineurin A의 단백질 정량분석. (F) Calcineurin (CaN) 탈인산화 효소 활성은 E에서 사용한 근육에서 RII 펩타이드를 이용하여 측정하였다. 상대적 효소활성은 전체 탈인산화 효소 활성과 EGTA존재 하의 효소활성의 차이를 단백질 양으로 보정하여 결정하였다. (G, H) NFATc1에 대한 단백질 정량분석(G) 및 전사활성 시험(H). HA로 표지된 NFATc1 발현 벡터를 C2C12 세포에 형질도입하고 이들 세포를 LacZ나 Gα13QL을 발현하는 아데노바이러스에 감염시켰다. A23187은 시험 12시간 전 처치하였다. (I) NFATc1에 대한 단백질 정량. 아데노바이러스 감염 후 C2C12 세포에 MG132를 12시간동안 처치하였다. Ad, 아데노바이러스. B, G, I의 데이터는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2 활성에 따라 산화대사형 근섬유를 지표하는 NFATc1 단백질이 조절됨을 나타내며 이는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 대사 활성의 기전을 설명한다.
도 5는 Gα13 결손에 의한 산화형 근섬유 유형전환의 NFATc1 의존성. (A) 전기천공을 통한 유전자 전달 14일 후 앞정강근의 마이오신 H사슬 면역염색과 숙신산탈수소효소활성염색. 각 유전형의 마우스에 한쪽 다리에 대조군 shRNA 벡터를, 나머지 다리에는 shNFATc1을 발현하는 플라스미드 벡터를 삽입하였다. 1형 및 2a형 산화형 근섬유와 높은 숙신산탈수소효소활성을 보이는 근섬유를 정량하였다. 축척막대: 200 μm. (B) 세포호흡시험 및 단백질 정량분석. CRISPR 를 이용하여 유전자가 편집된 C2C12 세포와 야생형 C2C12 세포의 기저 산소소모량을 측정하였다. DKO, 이중 결손. 모든 데이터는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2 저해를 통한 NFATc1 단백질이 활성화가 산화대사형 근섬유의 비율을 증가시키고 세포대사를 촉진함을 나타낸다.
도 6은 Rock2의 NFATc1 결합 및 활성 억제. (A) NFATc1 전사활성 시험. C2C12 세포에 각각 NFAT 프로모터 발광효소와 NFATc1을 발현하는 플라스미드를 CA-RhoA 혹은 대조군 플라스미드와 함께 형질도입하였다. 발광효소활성은 형질도입 48시간 후에 측정하였다. (B) RNA-seq과 마이크로어레이 데이터로부터 분석한 Rho 인산화효소(Rock)의 조직 분포. 데이터는 GEO GSE30611과 GSE43346으로부터 추출하였다. (C) NFATc1 전사활성 시험. C2C12 세포에 NFAT 프로모터 발광효소 플라스미드를 Rock1 혹은 Rock2에 대한(혹은 대조군) siRNA와 함께 36시간 동안 형질도입하였다. 그 후 세포를 LacZ나 Gα13QL를 발현하는 아데노바이러스에 36시간 동안 추가로 감염시켰다. (D) GST 침강시험. 재조합 GST 혹은 GST-NFATc1 융합단백질을 글루타치온 아가로오스 구슬에 결합시킨 후 His 표지된 재조합 인간 Rock2 조각(5-554잔기)와 반응하였다. 단백질간 결합은 은염색과 단백질 정량분석으로 측정하였다. (E) 면역침강시험. 좌: HEK293 세포에 HA 표지된 NFATc1과 Flag 표지된 Rock2를 형질 도입하였다. 우: 형질도입하지 않은 C2C12세포를 72시간 동안 분화시켰다. Y-27632 (3 μM)를 시험 12시간 전에 처치하였다. (F) N-말단에 HA 표지된 전장 NFATc1과 결손 변이체의 도식. 표시된 NFATc1 플라스미드를 Flag 표지된 Rock2 발현 플라스미드와 함께 HEK293 세포에 24시간 동안 형질도입하고 세포 용해물을 침강시험에 사용하였다. A, C는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 Rock2가 NFATc1을 억제함을 나타내며 이는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 대사 조절의 기전과 본원의 청구항을 위한 Rock2 저해제를 스크리닝하는 방법에 대한 원리를 설명한다.
도 7은 Rock2에 의한 N/FATc1의 세린 243 잔기 인산화. (A) 인산화효소 활성 시험. 재조합 단백질들과 [γ-32P]-ATP를 Y-27632 (10 μM) 존재 유무에 따라 각각 반응시키고 방사선자동사진법으로 시각화하였다. (B) 인간 Rock25-554와 반응 후 NFATc1에 대한 이중질량분석. (C) NFATc1 단백질 부위와 후보 인산화 부위의 다양한 종에 대한 서열 비교. (D) NFATc1 전사활성시험. NFATc1 결손 C2C12 세포에 NFAT 프로모터 발광효소 플라스미드와 야생형 혹은 세린-알라닌 변이체 NFATc1 발현 플라스미드를 형질도입하였다. 데이터는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. (E) 인산화효소활성시험. 표시한 시료에는 효소 반응 시 세린241(마우스 세린 243과 동일) 주변을 구성하는 8량체 펩타이드(hNFATc1236-243)를 첨가하였다. (F, G) 세린243 잔기가 인산화된 NFATc1 (p-NFATc1)에 대한 단백질 정량분석. (F) NFATc1 결손 C2C12 세포에 야생형 혹은 S243A 변이체 NFATc1을 발현하는 플라스미드를 형질도입하였다. Gα13QL를 발현하는 아데노바이러스는 12시간 후에 처치하였고 그로부터 24시간 후 시료를 제작하였다. (G) C2C12 세포에 Rock2에 대한 혹은 대조군 siRNA를 형질도입하였다. 12시간 후 아데노바이러스를 이용하여 Gα13QL을 도입하고 그로부터 12시간 후 시료를 제작하였다. 본 도는 Rock2가 직접 NFATc1을 인산화하여 억제함을 나타내며 이는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 대사 조절의 기전을 설명한다.
도 8은 세린243 잔기의 인산화에 의한 NFATc1의 생체 내 활성조절. (A) p-NFATc1 (세린243)에 대한 단백질 정량분석. 각 유전형에 해당하는 12주령의 마우스의 안락사 하루 전 식이를 제한하였다. (B, C) p-NFATc1 (세린243)에 대한 단백질 정량분석 및 Rock2 활성. 조직 용해액으로부터 면역침강시킨 Rock2의 활성을 측정하기 위해 재조합 MYPT1 기질 펩타이드를 사용하였다. (B) 마우스를 1시간 동안 운동시키고 4시간 후 이로부터 가자미근을 적출하였다. (C) 13주간 정상 혹은 고지방식이를 급식한 마우스를 하루 전 식이 제한 후 안락사하였다. (D) 단백질 정량분석 및 NFATc1 전사활성 시험. 좌: C2C12 세포는 야생형 혹은 변이체 NFATc1 발현 플라스미드로 형질도입하고 세포 분획을 24시간 후 추출하였다. 우: NFATc1 결손 C2C12 세포를 NFAT 프로모터 발광효소 플라스미드와 함께 비슷한 방법으로 형질도입하였다. 발광효소 활성을 48시간 후 측정하였다. (E) 전기천공을 통한 유전자 전달 14일 후 앞정강근의 마이오신 H사슬 면역염색과 숙신산탈수소효소활성염색. 각 유전형의 마우스에 한쪽 다리에 야생형 NFATc1 벡터를, 나머지 다리에는 S243A 변이체 NFATc1을 발현하는 플라스미드 벡터를 삽입하였다. 1형 및 2a형 산화형 근섬유와 높은 숙신산탈수소효소활성을 보이는 근섬유를 정량하였다. 축척막대: 200 μm. 모든 데이터는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 산화형 근섬유 증가의 기전과 이에 대한 동물 수준에서의 증명을 나타낸다.
도 9는 Gα13 결손에 의한 지방 대사 촉진 및 식이유도성 비만 억제. (A-H) 9주령 야생형 혹은 Gα13-MKO마우스에 정상 혹은 고지방식이를 급식하였다. 고지방식이 급식 9주 후 마우스의 식이를 제한한 다음 하루 뒤 안락사하였다. (A) 체중 증가량. (B) 고지방식이를 급식한 야생형 혹은 Gα13-MKO마우스의 체지방량과 제지방량 핵자기공명 측정. (C) 고지방식이 급식 후 앞정강근의 Oil red O 염색. 축척막대: 200 μm. (D) 마우스 가자미근의 단백보정 상대 중성지방량. (E) 생체 에너지 균형. 개별 사육장에 수용한 마우스의 식이 섭취량, 에너지 소모, 산소 소모량. (F) 체외 지방 흡수 시험. 각 유전형의 마우스로부터 적출한 근육을 즉시 [3H]-palmitate 함유 배지에서 30분간 반응 후 섬광계수기로 방사선을 정량하였다. (G) 지방 흡수 및 산화에 관련된 유전자의 RNA 정량 분석. (H) 골격근과 간의 H&E 분석, 무게 및 체질량대비 무게 비율. 축척막대: 200 μm. A, B, D-H는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 지질대사 활성화 효과를 동물 수준에서 증명한다.
도 10은 Gα13 결손에 의한 식이유도성 인슐린저항성 억제. (A-C) 9주령 야생형 혹은 Gα13-MKO마우스에 정상 혹은 고지방식이를 급식하였다. 고지방식이 급식 9주 후 마우스의 식이를 제한한 다음 하루 뒤 안락사하였다. (A) 공복 혈당 및 공복 혈중 인슐린 농도. 두 측정값으로부터 HOMA-IR값을 계산하였다. (B) 이자섬에 대한 H&E 염색 결과. 축척막대: 200 μm. (C) 적출된 근육의 최대 2-deoxyglucose (2-DG) 흡수능 시험. (D) 당부하시험 및 (E) 인슐린부하시험. 7주간 정상 혹은 고지방식이를 급식한 마우스를 하루 전 절식시키고 포도당 혹은 인슐린 복강투여 직후 혈당을 측정하였다. (F) 포도당 주입속도(GIR). (G) 간 포도당 신생성(HGP). (H) 전신 포도당 흡수, 해당, 글리코겐 합성 속도. (I) 인슐린클램프 직후 장딴지근의 2-DG 흡수속도. (J, K) 가자미근의 인슐린 민감성 지표에 대한 단백질 정량분석. (J) 9주령 마우스에 정상 혹은 고지방식이를 9주간 급식하고 하루간 절식하였다. (K) 각 유전형의 마우스는 9주간 고지방식이를 급식하고 인슐린 복강투여 15분 후에 안락사하였다. (L) Gα13과 하위 신호의 근섬유 유형 전환 및 대사 항상성 조절 기전 도식. A, C-K는 평균±표준오차를 나타낸다. Student t 검정에 의한 유의성을 *P < 0.05와 **P < 0.01로 표시하였다. 본 도는 본원이 주장하는 Rock2 저해로 인한 당 대사 활성화 효과를 동물 수준에서 증명한다.
도 11은 ROCK2 저해제가 근섬유 유형을 전환시키는 척도를 NFATc1의 활성 여부로 측정한 결과이다. ROCK2의 저해효과가 있다고 보고된 화합물(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil, SR3677)이 NFATc1의 전사활성에 미치는 영향을 평가하였다. 이를 위해 프로모터 영역에 3개의 연속된 NFATc1 결합부위를 가지는 발광효소 플라스미드를 AML12 세포주에 48시간 동안 발현시킨 후에 세포를 균질화하여 추출액 중의 발광효소 활성을 측정하였다. 상기 결과는 Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil이 NFATc1의 활성을 유의적으로 증가시킬 수 있음을 나타낸다.
도 12는 ROCK2 저해제 투여에 따른 체중 변화를 측정한 결과이다. ROCK2의 저해효과를 가진 화합물 5종(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil)에 대해 저농도 (10 mg/kg)와 고농도 (50 mg/kg)에서의 항비만 효능을 검증한 것이다. 상기 5종의 ROCK2 저해제를 8주간 고지방식이로 유도된 비만 모델 동물에 4주간 매일 1회씩 경구로 투여하면서, 체중 변화를 관찰하였다. (A) ROCK2 저해제 5종의 저농도 및 고농도 투여에 따른 체중 변화 결과. (B) 4주간 투여 후의 체중증가량. 본 도는 ROCK2 저해제가 고지방식이 유도 비만 모델 동물에서 항비만 효능을 유도할 수 있음을 나타낸다.
도 13은 ROCK2 저해제 투여에 따른 식이섭취량 변화를 측정한 결과이다. ROCK2의 저해효과를 가진 화합물 5종(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil)에 대해 저농도 (10 mg/kg)와 고농도 (50 mg/kg)에서의 식이섭취량 변화를 검증한 것이다. 상기 5종의 ROCK2 저해제를 8주간 고지방식이로 유도된 비만 모델 동물에 4주간 매일 1회씩 경구로 투여하면서, 식이섭취량 변화를 관찰하였다. (A) ROCK2 저해제 5종의 저농도 및 고농도 투여에 따른 일일식이섭취량 변화. (B) 4주간 투여 기간 동안의 평균 일일식이섭취량. 본 도는 ROCK2 저해제가 고지방식이 유도 비만 모델 동물에서 식이섭취 억제를 유도할 수 있음을 나타낸다.
도 14는 ROCK2 저해제 투여에 따른 전신 체지방량 및 제지방량 변화를 측정한 결과이다. ROCK2의 저해효과를 가진 화합물 5종(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil)에 대해 저농도 (10 mg/kg)와 고농도 (50 mg/kg)에서의 전신 체지방량 및 제지방량 변화를 검증한 것이다. 상기 5종의 ROCK2 저해제를 8주간 고지방식이로 유도된 비만 모델 동물에 4주간 매일 1회씩 경구로 투여한 후, 전신체지방량 및 제지방량 변화를 관찰하였다. (A) 4주간 ROCK2 저해제 5종의 저농도 및 고농도 투여 후, 전신 체지방량. (B) 4주간 ROCK2 저해제 5종의 저농도 및 고농도 투여 후, 전신 체지방량. 본 도는 ROCK2 저해제가 고지방식이 유도 비만 모델 동물에서 전신 체지방량 및 제지방량의 감소를 유도할 수 있음을 나타낸다.
도 15는 ROCK2 저해제 투여에 따른 공복혈당 변화를 측정한 결과이다. ROCK2의 저해효과를 가진 화합물 5종(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil)에 대해 저농도 (10 mg/kg)와 고농도 (50 mg/kg)에서의 공복혈당의 변화를 검증한 것이다. 상기 5종의 ROCK2 저해제를 8주간 고지방식이로 유도된 비만 모델 동물에 4주간 매일 1회씩 경구로 투여한 후, 공복 혈당를 측정하였다. 본 도는 ROCK2 저해제가 고지방식이 유도 비만 모델 동물에서 공복혈당 개선을 유도할 수 있음을 나타낸다.
본원은 ROCK2 (Rho associated kinase 2)가 근섬유 유형 전환에 결정적 인자인 NFATc1 (nuclear factor of activated T cells 1)을 직접 인산화하여 그 활성을 억제하며, 상기 현상이 ROCK2 업스트림의 Gα13에 의한 다운스트림의 NFATc1 억제효과를 매개한다는 발견을 기초로 한 것이다.
따라서 한 양태에서 본원은 본원에서 규명된 기전을 표적으로 하는 근섬유의 산화대사형 근섬유 유형의 비율을 증가시킬 수 있는 물질의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서 본원에 따른 방법은 ROCK2 및 NFATc1 단백질을 제공하는 단계; 상기 단백질에 상기 ROCK2의 활성을 저해할 것으로 기대되는 시험물질을 처리하는 단계; 및 상기 처리 결과, 시험물질을 처리하지 않은 대조군과 비교하여, 상기 ROCK2의 활성이 억제 또는 저해된 경우, 상기 시험물질을 골격근의 산화형 근섬유 비율을 증가시키는 후보물질로 선별하는 단계를 포함한다.
본원에 따른 스크리닝 방법은 산화대사형 근섬유 비율을 증가시키는 후보물질의 선별에 사용될 수 있다.
골격근의 근섬유는 에너지대사 정도에 따라 대사가 활발한 산화형(oxidative) 근섬유와 그렇지 않은 비산화형(non-oxidative) 근섬유로 분류되며, 이들의 체내 비율에 따라 근육 및 전신 에너지 소모능력이 결정된다. 이러한 골격근은 말초에 공급된 에너지를 가장 많이 소모하는 기관으로 전신 에너지 대사 속도를 조절하는데 중추적인 기관이다.
비만 또는 당뇨병 환자의 근육조직에는 산화형 근섬유가 낮은 비율로 존재한다. 따라서 산화형 근섬유의 비율을 늘릴 수 있다면, 비만은 물론 당뇨를 개선 또는 치료할 수 있다. 또한 비만 상태에서 과잉의 에너지가 유입되어 근육의 대사항상성이 붕괴되면 인슐린저항성이 발생하고, 이후 당뇨를 유발하게 된다. 이런 이유로 임상적으로 당뇨 이행과정에서 근육의 인슐린 저항성이 타 조직과 비교하여 가장 이른 시기에 나타난다.
따라서, 본원에 따른 방법에 의해 스크리닝된 물질은 근육조직을 구성하는 근섬유를 산화대사형으로 전환할 수 있어, 비만 및 특히 인슐린 저항성으로 인한 제 2 당뇨병의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
일 구현예에서 상기 ROCK2의 활성은 ROCK2의 카이네이즈 활성으로, 구체적으로 본원에서 규명된 그 아래 단계의 NFATc1 단백질의 243번째 세린 잔기를 인산화시키는 것을 포함한다.
이런 관점에서 본원에 따른 방법에 사용되는 후보물질에 의한 상기 ROCK2의 활성의 억제는 ROCK2가 그 아래 단계의 NFATc1 단백질과의 상호작용에 의한 243번째 세린 잔기의 인산화의 억제로 측정될 수 있다.
본원에 따른 방법에서 ROCK2 및 NFATc1 단백질은 또한 스크리닝을 하는 구체적 방법에 따라 다양한 유래의 것이 본 방법에 사용될 수 있으며, 예를 들면 포유류, 특히 인간유래 또는 마우스 유래의 것이 사용될 수 있다. 인간유래의 단백질 서열은, ROCK2 및 NFATc1 각각의 GenBank DB 번호는 NP_001308572.1 (ROCK2), NP_001265598.1 (NFATC1)이고, Uniprot: O75116 (ROCK2), O95644 (NFATC1)이다. 마우스 유래의 단백질 서열은 ROCK2 GenBank DB 번호는 NP_033098.2 (Rock2)이고, Uniprot: P70336 (Rock2), O88942 (NFATc1)이다. 본원에 따른 일 구현예에서 인간 ROCK2 단백질 서열 및 NFATc1 단백질 서열은 각각 서열번호 1 및 2로 표시된다. 다른 구현예에서 마우스의 ROCK2 단백질 서열 및 NFATc1 단백질 서열은 각각 서열번호 3 및 4로 표시된다.
또한 동일한 숙주, 예를 들면 인간에서 유래된 것이라도 특정 개인, 지역, 환경 등에 따라 서열변이가 있을 수 있으며, 이러한 것은 물론 일부 서열이 변형(결실, 치환, 부가)되었으나, 기능적으로 동등한 변이체가 모두 본 발명에 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 단백질은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 특히 스크리닝에 사용되는 단백질의 제조방법은 유전자 재조합 기술을 이용하는 것이다. 예를 들면 상기 단백질을 코딩하는 상응하는 유전자를 포함하는 플라스미드를 원핵 또는 진핵세포 세포 예를 들면 곤충세포, 포유류 세포에 전달하여 과발현 시킨 후 정제하여 사용할 수 있다. 상기 플라스미드는 예를 들면 pET28b(Novagen)과 같은 벡터에 해당 유전자를 클로닝하여 세포주에 전달이입한 후, 발현된 단백질을 정제하여 사용할 수 있으나, 이로 제한하는 것은 아니다.
또는 스크리닝에 사용되는 단백질을 암호화하는 DNA 또는 RNA 서열을 적당한 숙주 세포에서 발현시켜 그 세포 파쇄물을 만들거나 상기 스크리닝 단백질의 mRNA를 시험관내에서 번역한 후 당업계에 공지된 단백질 분리 방법에 의해 스크리닝 단백질을 정제할 수 있다. 통상, 세포잔여물(cell debris) 등을 제거하기 위해 상기 세포 파쇄물 또는 시험관내 번역한 결과물을 원심분리한 후, 침전, 투석, 각종 컬럼 크로마토그래피 등을 적용한다. 이온교환 크로마토그라피, 겔-퍼미에이션 크로마토그라피, HPLC, 역상-HPLC, 프렙용 SDS-PAGE, 친화성 컬럼 등은 컬럼 크로마토그라피의 예이다. 친화성 컬럼은, 예를 들어, 항-스크리닝 단백질 항체를 이용하여 만들 수 있다.
상기 정제된 단백질은 시험관내에서 이들을 직접 사용하여 시험물질의 부재 또는 존재하에서 활성 여부를 확인할 수 있다. 시험물질을 첨가한 후, 일정 시간 후에 NFATc1 단백질의 인산화 여부를 공지의 방법으로 확인할 수 있다. 이러한 방법은 예를 들면, 인산화된 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 이용한 웨스턴블랏 방법을 이용하여 확인할 수 있다.
또한 본원에 따른 방법에 사용되는 단백질은 검출의 편이를 위해 다양한 표식물질, 예를 들면 단백질 태그, 바이오틴, 형광물질, 아세틸화, 방사선 동위원소와 같은 것으로 공지된 방법 또는 시중의 단백질 표지 키트를 사용하여 표지될 수 있으며, 표지된 물질에 적합한 검출기기를 사용하여 검출될 수 있다.
본원에 따른 방법의 일 구현예에서 대조군은 시험물질을 처리않은 것이다.
본원에 따른 방법에서 후보물질은 대조군과 비교하여, NFATc1 단백질의 인산화가 억제된 것을 후보물질로 선별할 수 있다.
일 구현예에서, ROCK2 및 NFATc1 단백질은 이를 발현하는 세포의 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면 단백질을 발현(Transient 또는 Stable 전달이입 또는 내인성 발현)하는 포유류 세포, 예를 들면 이로 제한하는 것은 아니나 마우스 근육 마이오블라스트 유래의 C2C12, 인간 배아 신장 유래의 HEK293, 일차배양 근섬유(인간, 랫트, 마우스 등), 줄기세포 유래 근세포(인간, 랫트, 마우스 등)을 포함할 수 있다. 이러한 세포들을 세포배양 플레이트에 배양한 후, 여기에 시험물질을 첨가한 후, 일정 시간 후에 세포로부터, 총 단백질을 추출하여, NFATc1 단백질의 인산화 정도를 확인할 수 있다. 대조군(시험물질을 처리하지 않은 경우)과 비교하여, 인산화를 억제한 것을 후보물질로 선별할 수 있다.
또한 ROCK2 및 NFATc1 단백질을 발현하지 않는 확립된 세포주를 사용할 수 있으며, 이 경우 ROCK2 및 NFATc1 단백질 발현하는 플라스미드를 전달이입하여 사용할 수 있다.
본 방법에서 사용되는 단백질의 양, 세포의 종류 및 시험물질의 양 및 종류 등은 사용하는 구체적인 실험방법 및 시험물질의 종류에 따라 달라지며, 당업자라면 적절한 양을 선택할 수 있을 것이다. 실험결과 시험물질과 접촉되지 않은 대조군과 비교하여 시험물질의 존재하에서 ROCK2 활성의 감소를 가져오는 물질을 후보물질로 선별한다. 대조군과 비교 약 99% 이하 감소, 약 95% 이하 감소, 약 90% 감소, 약 85% 감소, 약 80% 감소, 약 75% 감소, 약 70% 감소, 약 65% 이하 감소, 약 60% 이하 감소, 약 55% 감소, 약 50% 이하 감소, 약 45% 이하 감소, 약 40% 이하 감소, 약 30% 이하 감소, 약 20% 이하 감소를 의미하나, 이를 벋어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본원의 "시험물질"은 ROCK2에 의한 NFATc1 단백질의 인산화, 특히 잔기 243번째 잔기에서의 인산화를 억제할 것으로 기대되는 물질을 의미하여, 저분자량 화합물, 고분자량 화합물, 화합물들의 혼합물(예컨대, 천연 추출물 또는 세포 또는 조직 배양물), 또는 바이오의약품(예컨대, 단백질, 항체, 펩타이드, DNA, RNA, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, RNAi, 앱타머, RNAzyme 및 DNAzyme), 또는 당 및 지질 등을 포함하나 이로 한정하는 것은 아니다. 상기 시험물질은 2개 이상의 아미노산 잔기, 예컨대 6개, 10개, 12개, 20개 이하 또는 20개 초과 예컨대 50개 아미노산 잔기를 갖는 폴리펩타이드일 수 있다. 상기 시험 물질은 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리로부터 얻을 수 있으며 이러한 화합물의 라이브러리를 얻는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 합성 화합물 라이브러리는 Maybridge Chemical Co.(UK), Comgenex(USA), Brandon Associates(USA), Microsource(USA) 및 Sigma-Aldrich(USA)에서 구입 가능하며, 천연 화합물의 라이브러리는 Pan Laboratories(USA) 및 MycoSearch(USA)에서 구입 가능하다. 시험 물질은 당업계에 공지된 다양한 조합 라이브러리 방법에 의해 얻을 수 있으며, 예를 들어, 생물학적 라이브러리, 공간 어드레서블 패러럴 고상 또는 액상 라이브러리(spatially addressable parallel solid phase or solution phase libraries), 디컨볼루션이 요구되는 합성 라이브러리 방법, "1-비드 1-화합물" 라이브러리 방법, 그리고 친화성 크로마토그래피 선별을 이용하는 합성 라이브러리 방법에 의해 얻을 수 있다. 분자 라이브러리의 합성 방법은, DeWitt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 6909, 1993; Erb et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 11422, 1994; Zuckermann et al., J. Med. Chem. 37, 2678, 1994; Cho et al., Science 261, 1303, 1993; Carell et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33, 2059, 1994; Carell et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33, 2061; Gallop et al., J. Med. Chem. 37, 1233, 1994 등에 개시되어 있다.
목적에 따라 이러한 화합물은 화합물 라이브러리의 일부를 구성할 수 있으며, 라이브러리를 구성하는 화합물의 숫자도 수십개부터 수백만개까지 다양하다. 이러한 화합물 라이브러리는 펩타이드, 펩토이드 및 기타 환형 또는 선형의 올리고 머성 화합물, 및 주형을 기본으로 하는 저분자 화합물, 예컨대 벤조디아제핀, 하이단토인, 바이아릴, 카보사이클 및 폴리사이클 화합물(예컨대 나프탈렌, 페노티아진, 아크리딘, 스테로이드 등), 카보하이드레이트 및 아미노산 유도체, 디하이드로피리딘, 벤즈하이드릴 및 헤테로사이클(예컨대 트리아진, 인돌, 티아졸리딘 등)을 포함하는 것일 수 있으나, 이는 단지 예시적인 것으로 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서는 특히 이러한 저분자 화합물 중 ROCK2에 의한 NFATc1 단백질의 인산화 활성을 억제할 수 있는 물질이 포함된다. 또한 공지의 인산화 또는 카이나제 활성 억제제, 특히 세린 카이나제 억제제가 시험물질로 사용될 수 있다.
또한 예를 들면 바이올로직스가 스크리닝에 사용될 수 있다. 바이올로직스는 세포 또는 바이오분자를 일컫는 것으로, 바이오분자란, 단백질, 핵산, 탄수화물, 지질 또는 생체내 및 생체외에서 세포 시스템 등을 이용하여 생산된 물질을 일컫는 것이다. 바이오분자를 단독으로 또는 다른 바이오분자 또는 세포와 조합으로 제공될 수 있다. 바이오분자는 예를 들면, 폴리뉴클레오타이드, 펩타이드, 항체, 또는 기타 혈장에서 발견되는 단백질 또는 생물학적 유기물질을 포함하는 것이다.
본원은 일 양태에서 ROCK2가, 근섬유 유형 전환에 결정적 인자인 NFATc1을 인산화하여 그 활성을 조절한다는 발견을 근거로 한 것이다.
따라서 다른 양태에서 본원은 ROCK2 발현 및/또는 활성 억제제를 포함하는 비만 또는 당뇨병, 특히 비만으로 인한 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에서 ROCK2 활성 억제제는 ROCK2의 카이네이즈 활성, NFATc1의 세린 243 잔기에서의 인산화를 억제할 수 있는 물질이다.
이러한 억제제는 예를 들면 ROCK2의 발현 및/또는 인산화 또는 카이나제 활성을 억제할 수 있는 물질로서, 저분자 화합물, 항체 및 폴리펩타이드를 포함하는 단백질 또는 RNA와 DNA를 포함하는 핵산분자 예를 들면 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA 또는 miRNA 또는 이들 임의의 조합을 포함한다.
본원에 따른 일 구현예에서, 상기 ROCK의 활성 억제제는 Y-27632 (trans-4-[(1R)-1-Aminoethyl]-N-4-pyridinylcyclohexanecarboxamide dihydrochloride), Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, 또는 Netarsudil 이나, 이로 제한하는 것은 아니다.
본원의 치료제는 상기 언급한 억제제 이외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 또는 유효성분의 용해성 및/또는 흡수성을 유지/증가시키는 화합물을 추가로 함유할 수 있다. 또한 본원의 치료제는 비만 또는 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위하여 단독으로, 또는 수술, 약물치료 및 생물학적반응조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 본원의 치료제는 상기 언급한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있으며, 표적 기관에 특이적으로 작용할 수 있도록 표적 기관 특이적 항체 또는 기타 리간드를 상기 담체와 결합시켜 사용할 수 있다. 더 나아가 당해 기술분야의 적정한 방법으로 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제형화할 수 있다.
본원의 치료제의 투여방법은 특별히 이에 제한되는 것은 아니며, 공지된 억제제의 투여방법을 적용할 수 있으며, 목적하는 방법에 따라 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여의 경우 피부에 붙이는 패치형, 코/호흡기를 통해 투여할 수 있으며, 신속한 치료효과를 얻기 위해서는 정맥내 주사에 의한 투여가 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 매우 다양하며, 공지된 ROCK2 카이나제 활성 억제제의 투여량을 적용할 수 있다. ROCK2를 표적으로 하는 siRNA, miRNA, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, shRNA 제제 및 폴리펩타이드를 포함한 단백질 제제의 경우 비경구 투여가 선호될 수 있으나 다른 경로 및 수단을 배제하는 것은 아니다. 전형적인 약물의 경우 투약단위체는, 예를 들어 약 0.01 mg 내지 100 mg를 포함하나 상기 범위의 이하 및 이상의 범위를 배제하는 것은 아니다. 일일 투여량은 약 1μg 내지 10g 일 수 있으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
다른 양태에서 본원은 또한 Gα13이 근세포 특이적으로 결손된 인간을 제외한 형질전환 동물모델에 관한 것이다.
형질전환 마우스동물모델에 사용되는 동물은 인간을 제외한 다양한 포유류를 포함하며, 이로 제한하는 것은 아니나, 소, 돼지, 양, 토끼, 설치류가 사용될 수 있다. 한 구현예에서는 상기 동물은 쥣과(murine)동물, 예를 들면 레트(Mus musculus), 마우스이다. 다른 구현예에서는 마우스(Mus musculus)이다. 또 다른 다른 구현예에서 마우스는 C57BL/6이다.
본원에서는 ROCK2의 활성을 조절하고자 직접적 상위 조절 단백질인 Gα13을 근세포 선택적으로 결손한 마우스를 제작하였다.
일 구현예에서 본원에 따른 마우스는 크레아틴인산화효소(Ckmm) 유전자 프로모터를 이용한 Cre-loxP 체계를 이용하여 골격근 선택적으로 Gα13이 결손된(Gα13 MKO) 마우스를 제작했다. Gα13 MKO 마우스의 앞정강근(전경골근; tibialis anterior) 및 가자미근(soleus)에서 Gα13의 mRNA와 단백질 발현이 야생형 마우스에 비해 현저히 낮고 간, 지방, 뇌, 신장 등 다른 기관에서는 비슷한 수준으로 발현됨을 관찰하여 골격근 근세포 선택적 유전자가 결손된 것이다.
그 외 특정 유전자가 결손된 형질전환 동물모델을 제작하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Aug 1;89(15):6861-5).
본원에 따른 형질전환 마우스모델은 Rock2와 NFATc1의 기능 및 조절에 따른 효과 탐색, Gα13에 의해 매개되는 세포표면 수용체 조절물질의 용도 및 효능 탐색에 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해서 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실험방법
1. 동물실험, 유전자 변형 동물 제작 및 연구 승인
실험동물로 사용된 수컷 C57BL/6 마우스(오리엔트바이오)를 공급받아 1주 이상 사육하여 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 야생형 마우스만을 이용한 식이유도성 비만 모델에서는 고지방식이를 13주간 공급하였고 유전자 변형 동물과 야생형 동물의 비교실험에서는 9주간 공급하였다. 유전자 변형 동물로는 크레아틴인산화효소(Ckmm) 유전자 프로모터를 이용한 Cre-loxP 체계를 이용하여 골격근 선택적으로 Gα13이 결손된 (Gα13 MKO) 마우스를 제작하였다. Ckmm-Cre (Jackson Laboratory) 마우스와 Gα13flox/flox(MaxPlanckInstitute의 S. Offermanns 박사 제공) 마우스를 교배하여 근세포 선택적 Gα13 결손 마우스를 얻었고, 이 마우스를 다시 Gα13flox/flox마우스와 교배하여 얻어진 대조군 야생형(Gα13flox/flox)마우스와 Gα13 결손 마우스를 실험에 사용하였다. 유전자변형 동물들은 SPF(specific pathogen-free)시설에서 사육되었으며, 실험에 사용된 모든 동물은 55±5%의 습도, 22±2℃의 온도가 유지되며 12시간 주기로 명암이 바뀌는 환경에서 사육되었다. 모든 동물실험은 서울대학교 동물실험윤리위원회 또는 가천대학교 이길여암당뇨연구원 동물실험윤리위원회의 심의 통과 후 해당 규정에 따라 시행하였다. 본원의 Gα13 MKO 마우스는 앞정강근(전경골근; tibialis anterior) 및 가자미근(soleus)에서 Gα13의 mRNA와 단백질 발현이 야생형 마우스에 비해 현저히 낮고 간, 지방, 뇌, 신장 등 다른 기관에서는 비슷한 수준으로 발현됨을 관찰하여 골격근 근세포 선택적 유전자 결손을 확인하였다.
2. 면역화학적 단백질 정량(western blot)
시료마다 동일한 양의 단백질을 도데실황산소듐-폴리아크릴아마이드 젤 전기영동법(SDS-PAGE)으로 분리한 뒤 나이트로셀룰로오스 막(GE healthcare)에 전이시켰다. 5% 탈지유 용액에 1시간 반응시킨 뒤 각 단백질에 대한 1차 항체에 반응시켰다(Table 1). Ser243 잔기가 인산화된 NFATc1에 대한 항체는 토끼에 HSPST(pS)PRASITEEC 펩타이드를 항원으로 주사하여 제작하였다(Genscript). 항체의 전체 펩타이드에 대한 인산화 펩타이드의 선택성이 10배 이상 높음을 ELISA를 통해 확인하였다. 1차 항체 반응 이후 HRP-conjugated IgG(Zymed Laboratories)를 한 시간 반응시키고 Amersham ECL western blotting detection reagent(GE Healthcare)로 발색하였다.
3. RNA 분리 및 정량분석
TRIzol(Invitrogen)을 사용하여 세포 및 조직에서 RNA를 추출하였다. 추출된 RNA중 mRNA는 d(T)16primer및 조류골수아구종바이러스(AMV) 역전사효소를 사용하여 cDNA로 변환하였고 이후 각 유전자에 대한 프라이머와 SYBR green dye(Takara)를 사용하여 StepOne Real-Time PCR (Applied Biosystems) 기기로 정량하였다. miRNA는 miScript RT Kit(Qiagen)를 이용하여 cDNA로 변환하였고 이후 각 miRNA에 선택적인 프라이머와 miScript SYBR Green PCR kit(Qiagen)를 사용하여 같은 기기로 정량하였다. 원하는 RNA를 선택적으로 증폭하고 정량하기 위해 각각에 대해 설계한 프라이머의 적합성은 제작 전 Primer-BLAST (미국 국립생물공학정보센터) 프로그램을 이용하여 검증하였다(표 1).
표 1. RNA 정량분석 프라이머
4. 조직학적 검사
1) Haematoxylin and Eosin 염색: 간, 지방, 이자, 근육조직 검체를 10% formalin에 고정하여 제작한 파라핀 포매 조직을 4 μm 두께로 박절하여 염색하였다.
2) 형광면역염색: 순간동결 근육조직 절편을 각 1차 항체(Table 1)에 반응시킨 뒤 간조직은 Dylight 488-conjugated goat anti-mouse, Dylight 594-conjugated goat anti-rabbit (Biocare Medical), Rhodamine Red-X-conjugated goat anti-mouse (Jackson Immunoresearch) 항체로, 근육조직은 AlexaFluor 488-Goat anti Mouse IgG1 (ThermoFisher), AlexaFluor 594-Goat anti Mouse IgM (Jackson Immunoresearch) 항체로 반응시켜 형광표지하였다. 항체 반응 후에 DAPI가 포함 혹은 불포함된 봉입물질을 넣어 덮개유리를 덮어 밀봉하였다.
3) 숙신산탈수소효소(SDH) 염색: 순간동결 근육조직 절편을 0.6 mM nitrotetrazolium(Sigma-Aldrich)과 50 mM 숙신산소듐이 함유된 0.2 M 인산소듐용액에 반응한 후 덮개유리를 덮어 밀봉하였다.
4) Oil Red O 염색: 순간동결 근육조직 절편을 0.5% Oil Red O (Sigma-Aldrich) 이소프로판올 용액을 증류수에 6:4로 희석하여 반응하였다. 염색 후 Haematoxylin으로 대비염색하였다.
5) 투과전자현미경 분석: 가자미근(Soleus)을 적출 즉시 Karnovsky 고정액에 고정한 후 1% osmium tetraoxide을 함유한 0.05 M 카코딜산소듐 용액에 후고정하였다. 이후 0.5% 아세트산우라닐로 염색하고 에탄올과 프로필렌옥사이드로 탈수한 뒤 Spurr 수지 안에서 중합하였다. 조직 박절과 관찰은 LIBRA 120 (Zeiss) 기기를 이용하여 서울대학교 농생명과학공동기기원에서 수행하였다.
5. 세포 배양
마우스의 근육 위성세포는 기존 문헌(Kim et al., 2016)에 따라 전체의 약 1.5%를 차지하는 CD31-CD45.2-Sca1-VCAM1+세포를 위성세포로 간주하고 분리하였다. 구체적인 방법으로 마우스 한마리의 뒷다리 근육을 모두 합쳐 type 2 collagenase(Worthington)와 dispase (Life Technologies)로 분해한 후 APC anti-CD31, APC anti-CD45.2, FITC anti-Sca1, PE anti-VCAM1 항체(Biolegend)로 표지하여 FACSAria 형광세포분류기(BD Biosciences)로 분리하였다. 분리한 간성상세포, 근육 위성세포와 C2C12세포주(American Type Culture Collection)는 37℃, 5% 이산화탄소가 유지되는 배양기를 이용하여 10% 소태아혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신을 함유한 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) 배지에서 배양하였다. 위성세포는 이후 소태아혈청 대신 5% 말혈청이 함유된 배지에서, C2C12세포주는 2% 말혈청이 함유된 배지에서 각각 분화시켰다.
6. 세포핵 분획
세포나 조직 균질액은 10 mM HEPES, 10 mM 염화포타슘, 0.1 mM EDTA, 0.5% Nonidet P-40, 1 M DTT, 0.5 M PMSF를 함유한 저장성 완충액(pH7.9)에서 부풀도록 하였다. 10분간 얼음 위에서 반응 후 7200g로 5분간 원심분리한 후 상등액을 세포질 분획으로 사용하였다. 침전물에 20 mM HEPES, 400 mM 염화소듐, 1 mM EDTA, 10 mM DTT, 1 mM PMSF를 함유한 용액(pH7.9)을 넣고 얼음 위에서 30분간 반응하였다. 이후 15,800g로 10분간 원심분리하여 상등액을 핵 분획으로 사용하였다.
7. 플라스미드와 siRNA 형질도입
Amaxa Nucleofector(Lonza)를 이용하여 플라스미드 또는 siRNA를 세포 내에 주입하였다. Flag-Rock2 (Genecopoeia), NFATc1 (La Jolla Institute for Allergy and Immunology의 A. Rao 박사 제공), NFAT 프로모터 발광효소 (Howard Hughes Medical Institute의 G.R. Crabtree 박사 제공) 플라스미드와 함께 pcDNA3.1 공플라스미드를 이에 대한 대조군으로 형질도입 하고 최소 12시간 후에 분석하였다. Rock1과 Rock2를 억제하기 위한 siRNA는 SMARTpool(Dharmacon)과 해당 대조군 siRNA를 사용하여 형질도입 후 72시간 후에 분석하였다. Gα13QL을 발현하는 아데노바이러스는 LacZ 발현 아데노바이러스를 대조군으로 사용하여 성장배지 하에 첨가하여 최소 12시간 후에 분석하였다.
8. 리포터 유전자 분석
프로모터 영역에 3개의 연속된 NFATc1 결합부위를 가지는 발광효소 플라스미드를 세포에 형질도입하고 48시간 후에 세포를 균질화하여 Luciferase Assay System(Promega)으로 추출액 중의 발광효소 활성을 측정하였다.
9. 면역침강법
HA-NFATc1의 인산화 상태와 Rock2와의 결합을 관찰하기 위해 세포 균질액의 단백질 500 μg 과 표적 단백질에 대한 항체 1 μg 을 4℃에서 12-18시간 반응하였다. 항원-항체 결합체를 단백질 G 아가로오스 비드와 4℃에서 4시간 동안 반응시킨 후 원심분리하여 침전된 비드에 결합한 단백질을 면역화학적 방법으로 관찰하였다.
10. 인산화효소활성시험, 펩타이드 어레이, 이중질량분석
1) 인산화효소활성시험: 인간 재조합 ROCK2(Abcam) 0.2 μg과 인간 재조합 NFATc1(Sigma) 1 μg을 32P-ATP와 함께 2 mM HEPES, 5 mM 염화마그네슘, 1 mM ethylene glycole-bis(β-aminoehyl ether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid, 1 mM DTT, 25 mM β-glycerophosphate, 1 mM Na3VO4, 단백질분해효소 저해제(Calbiochem)이 포함된 용액에 반응하였다. 경쟁적 올리고펩타이드를 이용한 인산화효소활성시험에서는 500 μg의 8합체 펩타이드(HSPSTSPR)를 ROCK2 0.1 μg, NFATc1 0.5 μg과 함께 반응하였다. 인산화는 SDS-PAGE 이후에 FLA7000 (GE Healthcare) 기기를 이용하여 방사선자동사진법으로 촬영하였다.
2) 이중질량분석: NFATC1 단독으로 혹은 ROCK2와 함께 방사성 ATP로 반응시켰다. 각 반응물로부터 NFATC1의 번역후변형 상태를 Q Exactive Hybrid Quadrupole-Orbitrap Mass Spectrometer(Thermo Scientific)로 측정하여 비교하였다.
11. 트레드밀 운동
시작점에 전기충격그물이 장착된 전동트레드밀(대종기기)로 실험하였다. 수컷 마우스를 처음 30분간 10 m/min의 속도로 달리도록 하다가 16 m/min에 도달할 때까지 매 10분당 2 m/min씩 속도를 증가시켰다. 마우스는 10 m/min으로 하루 1회씩 3일간 적응과정 후에 실험에 사용하였다. 마우스가 20초간 전기충격그물 위에서 저항하며 쉬는 시점을 종료 시점으로 하였다. 운동 전후의 비교 실험에서는 마우스가 지칠 때까지 운동한 후 4시간 동안 휴식하도록 하고 근육을 적출하였다. 별도의 실험에서 근육선택적 Gα13 마우스와 야생형 마우스의 최대운동능력을 평가하였다.
12. 전기천공 매개 생체 유전자 전달
마우스를 마취한 후 두 앞정강근에 히알루로니다아제(hyaluronidase)를 40 μg 주입하였다. 3시간 후 shNFATc1(5'-GAGGCTATAAGAGGATGTTGT-3')을 발현하는 플라스미드 80 μg을 한쪽 앞정강근에 주입하고 반대쪽 앞정강근에는 같은 양의 대조군 shRNA(5'-TTCTCCGAACGTGTCACGT-3')를 주입하였다. ECM830 전기천공기(Harvard Apparatus)를 이용하여 즉시 8회 전기 펄스(50 ms, 1 Hz, 62.5 V)를 전달하였다. 14일 후에 근육을 적출하여 분석에 사용하였다.
13. CRISPR 매개 유전자 편집
Gα13 혹은 NFATc1을 인식하는 sgRNA와 Cas9을 발현하는 플라스미드(Sigma)를 puromycin N-acetyl-transferase를 발현하는 플라스미드와 함께 C2C12 세포주에 형질도입하였다. 3일 후에 puromycin 처치를 통해 형질을 갖지 않는 세포를 사멸시키고 단일 콜로니를 선택하여 유전자 결손을 확인하였다.
14. 세포호흡 측정
산소소모속도를 XFp Extracellular Flux Analyzer(Seahorse Bioscience)로 측정하였다. 실험 1시간 전에 세포를 비완충용액에 배양하였다. 3분마다 3분간 측정한 산소량의 감소 기울기를 Fixed Delta법으로 측정하였다.
15. 체질량 구성 및 에너지대사균형 분석
마우스의 지방량과 제지방량을 1H minispec system(LF90II, Bruker Optik)을 이용하여 측정하였다. 고지방식이 섭취 마우스에서 전신 에너지 대사 균형을 분석하기 위해 마우스를 CLAMS(Columbus Instruments)장비 안에서 이틀간의 적응시킨 후 이틀간 분석하였다.
16. 포도당 또는 지방산 흡수속도 측정
1) 포도당 흡수속도 측정: 7주간 고지방식이를 섭취한 마우스와 일반 식이를 섭취한 마우스를 16시간 동안 절식시킨 후 골격근을 분리하여 인슐린이 첨가된 DMEM 배지에 15분간 배양하였다. 이후 1 mM 2-deoxyglucose를 첨가하고 15분 더 반응시킨 후 조직을 분쇄하여 Glucose uptake assay kit(Abcam)로 흡수된 2-deoxyglucose의 양을 측정하였다.
2) 지방산 흡수속도 측정: 50주령 마우스로부터 골격근을 분리하여 2% 소혈청알부민과 0.5 μCi/ml [9,10-3H]-palmitate(PerkinElmer),0.2mM비방사성 palmitate가 함유된 DMEM에 즉시 반응하였다. 30분간 30℃에서 반응 후 1 M 수산화포타슘 용액에 넣고 50℃에서 1시간 용해하였다. 이후 신틸레이션계수기로 방사선량을 측정하였다.
17. 당 또는 인슐린부하시험
1) 당부하시험: 7주간 고지방식이를 섭취한 마우스와 일반 식이를 섭취한 마우스를 16시간 동안 절식시킨 후 꼬리에서 혈액을 취해 Accu-Check 혈당측정기(Roche)로 혈당을 측정하였다. 이후 포도당(2 g/kg)을 복강 내 주사하고 15, 30, 60, 120분째에 각각 혈당을 측정하였다.
2) 인슐린부하시험: 9주간 고지방식이를 섭취한 마우스와 일반 식이를 섭취한 마우스 8시간 절식시킨 후 인슐린(Humalog, 0.75 U/kg)을 복강 내 주사하고 30, 60, 120분째에 혈당을 측정하였다.
18. 인슐린 클램프(hyperinsulinemic-euglycemic clamp)
밤새 절식한 마우스에 [3-3H]-포도당(PerkinElmer)을 0.05 μCi/min의 속도로 2시간 동안 주입하여 기저 포도당 흡수속도를 측정하였다. 이후 21.4 mU/kg 인슐린(Eli Lilly)을 초회 주입한 후 분당 3 mU/kg의 인슐린을 일정한 속도로 150분간 주입하면서 혈당을 일정하게 유지하였다. 인슐린 자극 전신 포도당 흡수를 측정하기 위해 [3-3H]-포도당을 0.1 μCi/min의 속도로 주입하였다. 기저 및 인슐린 자극 전신 포도당 흡수속도는 90-120분 구간에서 측정하였고 5분 후 2-deoxy-[1-14C]-포도당(PerkinElmer)을 주입하였다. 150분째에 장딴지근을 적출하여 포도당 흡수량을 측정하였다. 인슐린 클램프 실험은 가천대학교 이길여암당뇨연구원에서 수행하였다.
19. 근육 내 중성지방 정량
마우스의 앞정강근을 5% NP-40, 0.1 M 염화포타슘, 1 mM EDTA를 함유한 0.1 M Tris-acetate 완충액(pH 7.4)에서 분쇄하였다. 용액 부피의 6배에 해당하는 양의 클로로포름/메탄올(2:1)을 첨가하고 얼음 위에서 1시간 반응한 후 800g로 3분간 원심분리하였다. 하등액을 추출하여 colorimetric quantification reagent(Sigma)를 이용하여 제조사의 지시에 따라 중성지방을 측정하였다.
20. 마이크로어레이 분석
마우스의 가자미근에서 RNA를 추출하여 순도와 무결성을 OD 260/280 비율로 1차 검사하고, Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies)를 이용하여 검증하였다. GeneChip WT amplification kit(Affymetrix)를 이용하여 cDNA로 합성한 전사물을 조각낸 다음 TdT효소를 매개로한 GeneChip WT Terminal labeling kit(Affymetrix)를 이용하여 비오틴으로 표지하였다. 약 5.5 mg의 표지된 DNA를 GeneChip Mouse 2.0 ST array(Affymetrix)에 45도에서 16시간 동안 보합하였다. 이를 GCS3000 Scanner(Affymetrix)로 촬영하였다. 엑손 발현 양은 RMA법으로 정규화하였다. 통계적 처리와 유전형간 엑손 발현차이를 나타내는 히트맵 시각화 및 이에 대한 위계분석은 R 프로그램(Bioconductor)으로 수행하였다. 마이크로어레이 실험으로부터 얻은 전체 결과는 미국 국립생물공학정보센터의 Gene Expression Omnibus(GEO)에 수납코드 GSE83737로 기탁하였다.
21. 고지방식이 유도 비만 동물 모델에서의 비만 및 당뇨 억제 효능 분석
ROCK2 저해제의 항비만 효능을 검증하기 위해, 마우스(C57Bl/6J, Jackon Lab., USA)에 고지방식이(지방함량이 전체 칼로리의 60%로 구성된 사료, Research Diet사, D12492)를 8주동안 급여한 비만 모델을 사용하였다. 시험군은 정상식이군, 고지방식이군, 고지방식이+Y-27632(10 mg/kg), 고지방식이+Y-27632(50 mg/kg), 고지방식이+Fasudil(10 mg/kg), 고지방식이+Fasudil(50 mg/kg), 고지방식이+Hydroxyfasudil(10 mg/kg), 고지방식이+Hydroxyfasudil(50 mg/kg), 고지방식이+Ripasudil(10 mg/kg), 고지방식이+Ripasudil(50 mg/kg), 고지방식이+Netarsudil(10 mg/kg), 고지방식이+Netarsudil(50 mg/kg)로 총 12군으로 구성되었다. 각 시험군은 군당 6마리의 마우스로 구성되었다. 시험물질은 매일 1회 경구투여를 통해 진행되었다. 시험물질의 투여량은 매일 체중을 측정하여, 10 ml/kg의 투여량으로 계산하였다. 체중 변화는 매일 측정한 체중을 사용하였고, 4주간 투여 후, 체중 증가량은 투여 종료시점 (27일차)에서 투여 시작시점 (0일차) 체중을 차감하여 계산하였다. 일일 식이섭취량은 1주일간 섭취한 사료양을 바탕으로 일일 식이섭취량을 계산하였고, 평균 일일 식이섭취량은 4주간의 일일 식이섭취량의 평균값으로 계산하였다. 전신체지방량 및 제지방량은 1H minispec system(LF90II, Bruker Optik)을 이용하여 측정하였다. 공복혈당은 4주간 투여 후, 측정 전날부터 16시간 동안 금식시킨 후, 공복혈당을 혈당측정기(Accu-Chek, Roche)로 측정하였다. 화합물(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, 및 Netarsudil 은 Selleckchem 사에서 구입하고, SR3677는 Tocris 사에서 구입하였다.
22. 통계분석
면역화학적 분석으로 시각화한 단백질 띠를 Photoshop CC 프로그램(Adobe Systems)으로 정량하였다. 데이터는 평균±표준오차로 표기하였으며 그룹간 통계적 유의성은 Student's t-test를 이용하여 P < .05 또는 P < .01로 분류하였다. Pearson 상관분석방법에 따라 상관계수 r을 구하고 통계적 유의성을 계산하였다.
실시예 1. 동물모델에서 ROCK2 활성 억제에 의한 산화대사형 근섬유의 비율이 증가 분석
ROCK2의 활성을 조절하고자 직접적 상위 조절 단백질인 Gα13을 근세포 선택적으로 결손한 마우스를 제작하였다 (도 1). 크레아틴인산화효소(Ckmm) 유전자 프로모터를 이용한 Cre-loxP 체계를 이용하여 골격근 선택적으로 Gα13이 결손된(Gα13 MKO) 마우스를 제작하였다. Gα13 MKO 마우스의 앞정강근(전경골근; tibialis anterior) 및 가자미근(soleus)에서 Gα13의 mRNA와 단백질 발현이 야생형 마우스에 비해 현저히 낮고 간, 지방, 뇌, 신장 등 다른 기관에서는 비슷한 수준으로 발현됨을 관찰하여 근세포 선택적 유전자 결손을 확인하였다.
이어 ROCK2의 활성이 근섬유 유형 결정에 미치는 영향을 측정하고자 골격근의 숙신산탈수소효소(succinate dehydrogenase) 활성 염색을 수행한 결과 ROCK2 상위 활성인자인 Gα13이 근세포 선택적으로 결손된 마우스의 골격근은 일반 마우스의 골격근 비해 산화대사형 근섬유의 비율이 증가되어 있음을 관찰하였고, 이러한 현상이 앞정강근(TA), 장딴지근(비복근; GC), 가자미근(Soleus) 등 여러 부위의 근육에서 공통적으로 나타남을 발견하였다 (도 2).
실시예 2. 동물모델에서 ROCK2 활성 저해가 체중 조절에 미치는 영향 분석
이어 ROCK2 활성 저해가 체중 조절에 미치는 영향을 측정하고자 실시예 1의 각 마우스에게 총 열량의 60%가 지방으로 구성된 고지방식이를 배급한 결과 ROCK2 상위 활성인자 Gα13이 결손된 마우스가 체중 증가에 저항성을 보여 7주간 일반 마우스보다 평균 10% 적은 체중을 유지하는 것으로 나타났다. 이어 고지방식이 섭취 마우스에서 전신 에너지 대사 균형을 분석하기 위해 마우스를 CLAMS(Columbus Instruments)장비 안에서 이틀간의 적응시킨 후 이틀간 에너지 균형을 분석한 결과 Gα13 결손되어 ROCK2 활성이 저해된 마우스는 기초대사량이 더 높음을 발견하였다(도 9).
실시예 3. 동물모델에서 ROCK2 활성 저해가 당뇨병에 미치는 영향 분석
이어 ROCK2 활성의 저해가 당뇨에 미치는 영향을 분석하고자 실시예 1의 마우스의 당부하시험과 인슐린부하시험을 실시하였다. 당부하시험은 7주간 고지방식이를 섭취한 마우스와 일반 식이를 섭취한 마우스를 16시간 동안 절식시킨 후 꼬리에서 혈액을 취해 혈당측정기로 혈당을 측정한 이후 포도당(2 g/kg)을 복강 내 주사하고 15, 30, 60, 120분째에 각각 혈당을 측정하였다. 인슐린부하시험은 9주간 고지방식이를 섭취한 마우스와 일반 식이를 섭취한 마우스 8시간 절식시킨 후 인슐린(0.75 U/kg)을 복강 내 주사하고 30, 60, 120분째에 혈당을 측정하였다.
측정결과 ROCK2 활성이 저해된 Gα13 결손 마우스는 대조군에 비해 식이유도성 전신 당내성과 인슐린내성 저하현상이 억제되어 당뇨에 대한 저항성이 높음을 발견하였다(도 10).
실시예 4. ROCK2에 의한 NFATc1 단백질의 인산화 조절
인산화효소활성시험을 통해, ROCK2 단백질이 기존에 근섬유를 산화 대사형으로 전환시킨다고 보고된 NFATc1 단백질을 직접 인산화하는 것을 규명하였다. 반응용액에 ROCK2 저해제인 Y-27632를 첨가하였을 때 이 인산화가 억제됨을 확인하였다. 구체적으로 시험관 내 인산화 직후 이중질량분석(LC/MS/MS)을 수행한 결과 ROCK2가 NFATc1의 세린 243번 잔기를 인산화하는 것을 발견하고 ROCK2의 발현을 저해하면 NFATc1의 인산화가 줄어드는 현상을 발견하였다(도 7).
이어 ROCK2에 의한 NFATc1의 인산화가 NFATc1의 활성과 근섬유 유형 전환에 미치는 영향을 탐구하기 위해 세린 243번 잔기를 알라닌 혹은 아스파르트산으로 치환하여 인산화를 차단하거나 모방하는 NFATc1 변종단백질을 생산하여 활성을 비교한 결과, ROCK2에 의해 인산화되는 NFATc1의 세린 243번 잔기의 인산화 여부가 핵 내이동 및 전사활성 여부와 반비례함을 발견하였다. 또한 세린 243번 잔기를 알라닌으로 치환하여 ROCK2에 의한 인산화를 차단한 변종 NFATc1은 일반 NFATc1에 비해 근섬유 유형을 산화대사형으로 치환시키는 능력이 유의적으로 높음을 발견하였다(도 7).
상기 결과로부터 Ga13이 결손되어 Rock2 활성이 저해된 마우스의 근육에서 세린 243번 잔기의 인산화가 유의적으로 감소하였음을 확인하고, Rock2에 의해 표적화되는 세린 243번 잔기가 NFATc1의 산화대사형 근섬유 증가 능력을 조절함을 동물 수준에서 증명하였다 (도 8).
실시예 5. ROCK2 저해제를 이용한 NFATc1 단백질의 인산화 억제 분석
이어 ROCK2 저해제를 사용하여 근섬유 유형을 전환시키는 척도를 NFATc1의 활성 여부로 측정하였다. ROCK2의 저해효과가 있다고 보고된 화합물(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil (Selleckchem 구입), 및 SR3677 (Tocris 구입)이 NFATc1의 전사활성에 미치는 영향을 평가하였다. 구체적으로 프로모터 영역에 3개의 연속된 NFATc1 결합부위를 가지는 발광효소 플라스미드를 AML12 세포주에 48시간 동안 발현시킨 후에 상기 각 화합물을 Y-27632 10μM, Fasudil 3μM, Hydroxyfasudil 10μM, Ripasudil 200 nM, Netarsudil 20 μM, SR3677 30 nM 농도로 12시간 동안 처리한 후 세포를 균질화하여 추출액 중의 발광효소 활성을 측정한 결과, Y-27632, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil이 NFATc1의 활성을 유의적으로 증가시킴을 관찰하였다 (도 11).
실시예 6. ROCK2 저해제를 이용한 고지방식이 유도 비만 동물 모델에서의 비만 및 당뇨 억제 효능 분석
이어, 상기와 같이 NFATc1 활성화 효과를 보인 화합물이 생체 내에서 항비만 및 항당뇨병 효과를 갖는 지 여부를 분석하였다. 이를 위해 고지방식이를 통한 비만 마우스 모델에서 4주간의 반복투여에 의한 항비만 지표들을 분석하여 체중 및 체지방 증가 억제 유효성을 확인하였고, 이를 통해 ROCK2의 억제제인 5종 화합물에 대하여 실질적인 비만 및 당뇨병의 치료 효과를 제시하고자 하였다.
구체적으로 ROCK2 저해제가 체중 조절에 미치는 영향을 측정하고자 각 마우스에게 총 열량의 60%가 지방으로 구성된 고지방식이를 8주간 배급한 고지방식이 유도 비만 모델 동물에, 4주간 고지방식이와 함께 ROCK2 저해효과가 있다고 보고된 화합물 5종(Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, Netarsudil)을 저농도 10mg/kg와 고농도 50mg/kg로 매일 1회 경구투여하면서, 체중 및 체지방 변화와 식이섭취량를 관찰하였다. 그 결과 Fasudil, Ripasudil, Netarsudil 고농도를 투여한 개체에서 고지방식이에 의한 체중 증가에 대해 저항성을 보였다. 그 중 Netarsudil 고농도를 투여한 시험군에서 투여 10일째부터 고지방식이만 실시한 음성대조군에 비해 유의적인 체중 감소 효능을 나타냈다(도 12).
ROCK2 저해제 투여에 따른 식이섭취량의 변화를 관찰한 결과, 투여 5일째부터 Netarsudil 고농도를 투여한 시험군에서 고지방식이만 실시한 음성대조군에 비해 식이섭취량이 감소한 것으로 나타났다(도 13).
위의 시험군에서 4주간 ROCK2 저해제를 투여한 후 전신 체구성성분을 측정한 결과, Netarsudil 고농도를 투여한 시험군에서 고지방식이만 실시한 음성대조군에 비해 전신 체지방량 및 근육량이 유의적으로 감소한 것으로 나타났다(도 14).
또한 4주간 ROCK2 저해제를 투여한 후, 16시간 금식 후의 공복혈당을 측정한 결과, Netasudil 고농도를 투여한 시험군에서 고지방식이만 실시한 음성대조군에 비해 공복혈당이 유의적으로 개선됨을 확인하였다(도 15).
종합하면, 본 발명은 ROCK2 활성을 저해하는 화합물이 NFATc1의 활성을 증가함으로써 근섬유의 산화형 유형전환을 효과적으로 촉진할 수 있으며, 이는 비만 및 당뇨의 예방, 경감 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 나타낸다.
이상에서 본원의 예시적인 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본원의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본원의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본원의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
<110> Seoul National University R&DB Foundation
<120> ROCK2 INHIBITOR AS METABOLIC ACTIVATOR OF SKELETAL MUSCLE FIBERS
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<160> 4
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1388
<212> PRT
<213> Homo sapiens Rock2
<400> 1
Met Ser Arg Pro Pro Pro Thr Gly Lys Met Pro Gly Ala Pro Glu Thr
1 5 10 15
Ala Pro Gly Asp Gly Ala Gly Ala Ser Arg Gln Arg Lys Leu Glu Ala
20 25 30
Leu Ile Arg Asp Pro Arg Ser Pro Ile Asn Val Glu Ser Leu Leu Asp
35 40 45
Gly Leu Asn Ser Leu Val Leu Asp Leu Asp Phe Pro Ala Leu Arg Lys
50 55 60
Asn Lys Asn Ile Asp Asn Phe Leu Asn Arg Tyr Glu Lys Ile Val Lys
65 70 75 80
Lys Ile Arg Gly Leu Gln Met Lys Ala Glu Asp Tyr Asp Val Val Lys
85 90 95
Val Ile Gly Arg Gly Ala Phe Gly Glu Val Gln Leu Val Arg His Lys
100 105 110
Ala Ser Gln Lys Val Tyr Ala Met Lys Leu Leu Ser Lys Phe Glu Met
115 120 125
Ile Lys Arg Ser Asp Ser Ala Phe Phe Trp Glu Glu Arg Asp Ile Met
130 135 140
Ala Phe Ala Asn Ser Pro Trp Val Val Gln Leu Phe Tyr Ala Phe Gln
145 150 155 160
Asp Asp Arg Tyr Leu Tyr Met Val Met Glu Tyr Met Pro Gly Gly Asp
165 170 175
Leu Val Asn Leu Met Ser Asn Tyr Asp Val Pro Glu Lys Trp Ala Lys
180 185 190
Phe Tyr Thr Ala Glu Val Val Leu Ala Leu Asp Ala Ile His Ser Met
195 200 205
Gly Leu Ile His Arg Asp Val Lys Pro Asp Asn Met Leu Leu Asp Lys
210 215 220
His Gly His Leu Lys Leu Ala Asp Phe Gly Thr Cys Met Lys Met Asp
225 230 235 240
Glu Thr Gly Met Val His Cys Asp Thr Ala Val Gly Thr Pro Asp Tyr
245 250 255
Ile Ser Pro Glu Val Leu Lys Ser Gln Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Gly
260 265 270
Arg Glu Cys Asp Trp Trp Ser Val Gly Val Phe Leu Tyr Glu Met Leu
275 280 285
Val Gly Asp Thr Pro Phe Tyr Ala Asp Ser Leu Val Gly Thr Tyr Ser
290 295 300
Lys Ile Met Asp His Lys Asn Ser Leu Cys Phe Pro Glu Asp Ala Glu
305 310 315 320
Ile Ser Lys His Ala Lys Asn Leu Ile Cys Ala Phe Leu Thr Asp Arg
325 330 335
Glu Val Arg Leu Gly Arg Asn Gly Val Glu Glu Ile Arg Gln His Pro
340 345 350
Phe Phe Lys Asn Asp Gln Trp His Trp Asp Asn Ile Arg Glu Thr Ala
355 360 365
Ala Pro Val Val Pro Glu Leu Ser Ser Asp Ile Asp Ser Ser Asn Phe
370 375 380
Asp Asp Ile Glu Asp Asp Lys Gly Asp Val Glu Thr Phe Pro Ile Pro
385 390 395 400
Lys Ala Phe Val Gly Asn Gln Leu Pro Phe Ile Gly Phe Thr Tyr Tyr
405 410 415
Arg Glu Asn Leu Leu Leu Ser Asp Ser Pro Ser Cys Arg Glu Thr Asp
420 425 430
Ser Ile Gln Ser Arg Lys Asn Glu Glu Ser Gln Glu Ile Gln Lys Lys
435 440 445
Leu Tyr Thr Leu Glu Glu His Leu Ser Asn Glu Met Gln Ala Lys Glu
450 455 460
Glu Leu Glu Gln Lys Cys Lys Ser Val Asn Thr Arg Leu Glu Lys Thr
465 470 475 480
Ala Lys Glu Leu Glu Glu Glu Ile Thr Leu Arg Lys Ser Val Glu Ser
485 490 495
Ala Leu Arg Gln Leu Glu Arg Glu Lys Ala Leu Leu Gln His Lys Asn
500 505 510
Ala Glu Tyr Gln Arg Lys Ala Asp His Glu Ala Asp Lys Lys Arg Asn
515 520 525
Leu Glu Asn Asp Val Asn Ser Leu Lys Asp Gln Leu Glu Asp Leu Lys
530 535 540
Lys Arg Asn Gln Asn Ser Gln Ile Ser Thr Glu Lys Val Asn Gln Leu
545 550 555 560
Gln Arg Gln Leu Asp Glu Thr Asn Ala Leu Leu Arg Thr Glu Ser Asp
565 570 575
Thr Ala Ala Arg Leu Arg Lys Thr Gln Ala Glu Ser Ser Lys Gln Ile
580 585 590
Gln Gln Leu Glu Ser Asn Asn Arg Asp Leu Gln Asp Lys Asn Cys Leu
595 600 605
Leu Glu Thr Ala Lys Leu Lys Leu Glu Lys Glu Phe Ile Asn Leu Gln
610 615 620
Ser Ala Leu Glu Ser Glu Arg Arg Asp Arg Thr His Gly Ser Glu Ile
625 630 635 640
Ile Asn Asp Leu Gln Gly Arg Ile Cys Gly Leu Glu Glu Asp Leu Lys
645 650 655
Asn Gly Lys Ile Leu Leu Ala Lys Val Glu Leu Glu Lys Arg Gln Leu
660 665 670
Gln Glu Arg Phe Thr Asp Leu Glu Lys Glu Lys Ser Asn Met Glu Ile
675 680 685
Asp Met Thr Tyr Gln Leu Lys Val Ile Gln Gln Ser Leu Glu Gln Glu
690 695 700
Glu Ala Glu His Lys Ala Thr Lys Ala Arg Leu Ala Asp Lys Asn Lys
705 710 715 720
Ile Tyr Glu Ser Ile Glu Glu Ala Lys Ser Glu Ala Met Lys Glu Met
725 730 735
Glu Lys Lys Leu Leu Glu Glu Arg Thr Leu Lys Gln Lys Val Glu Asn
740 745 750
Leu Leu Leu Glu Ala Glu Lys Arg Cys Ser Leu Leu Asp Cys Asp Leu
755 760 765
Lys Gln Ser Gln Gln Lys Ile Asn Glu Leu Leu Lys Gln Lys Asp Val
770 775 780
Leu Asn Glu Asp Val Arg Asn Leu Thr Leu Lys Ile Glu Gln Glu Thr
785 790 795 800
Gln Lys Arg Cys Leu Thr Gln Asn Asp Leu Lys Met Gln Thr Gln Gln
805 810 815
Val Asn Thr Leu Lys Met Ser Glu Lys Gln Leu Lys Gln Glu Asn Asn
820 825 830
His Leu Met Glu Met Lys Met Asn Leu Glu Lys Gln Asn Ala Glu Leu
835 840 845
Arg Lys Glu Arg Gln Asp Ala Asp Gly Gln Met Lys Glu Leu Gln Asp
850 855 860
Gln Leu Glu Ala Glu Gln Tyr Phe Ser Thr Leu Tyr Lys Thr Gln Val
865 870 875 880
Arg Glu Leu Lys Glu Glu Cys Glu Glu Lys Thr Lys Leu Gly Lys Glu
885 890 895
Leu Gln Gln Lys Lys Gln Glu Leu Gln Asp Glu Arg Asp Ser Leu Ala
900 905 910
Ala Gln Leu Glu Ile Thr Leu Thr Lys Ala Asp Ser Glu Gln Leu Ala
915 920 925
Arg Ser Ile Ala Glu Glu Gln Tyr Ser Asp Leu Glu Lys Glu Lys Ile
930 935 940
Met Lys Glu Leu Glu Ile Lys Glu Met Met Ala Arg His Lys Gln Glu
945 950 955 960
Leu Thr Glu Lys Asp Ala Thr Ile Ala Ser Leu Glu Glu Thr Asn Arg
965 970 975
Thr Leu Thr Ser Asp Val Ala Asn Leu Ala Asn Glu Lys Glu Glu Leu
980 985 990
Asn Asn Lys Leu Lys Asp Val Gln Glu Gln Leu Ser Arg Leu Lys Asp
995 1000 1005
Glu Glu Ile Ser Ala Ala Ala Ile Lys Ala Gln Phe Glu Lys Gln Leu
1010 1015 1020
Leu Thr Glu Arg Thr Leu Lys Thr Gln Ala Val Asn Lys Leu Ala Glu
1025 1030 1035 1040
Ile Met Asn Arg Lys Glu Pro Val Lys Arg Gly Asn Asp Thr Asp Val
1045 1050 1055
Arg Arg Lys Glu Lys Glu Asn Arg Lys Leu His Met Glu Leu Lys Ser
1060 1065 1070
Glu Arg Glu Lys Leu Thr Gln Gln Met Ile Lys Tyr Gln Lys Glu Leu
1075 1080 1085
Asn Glu Met Gln Ala Gln Ile Ala Glu Glu Ser Gln Ile Arg Ile Glu
1090 1095 1100
Leu Gln Met Thr Leu Asp Ser Lys Asp Ser Asp Ile Glu Gln Leu Arg
1105 1110 1115 1120
Ser Gln Leu Gln Ala Leu His Ile Gly Leu Asp Ser Ser Ser Ile Gly
1125 1130 1135
Ser Gly Pro Gly Asp Ala Glu Ala Asp Asp Gly Phe Pro Glu Ser Arg
1140 1145 1150
Leu Glu Gly Trp Leu Ser Leu Pro Val Arg Asn Asn Thr Lys Lys Phe
1155 1160 1165
Gly Trp Val Lys Lys Tyr Val Ile Val Ser Ser Lys Lys Ile Leu Phe
1170 1175 1180
Tyr Asp Ser Glu Gln Asp Lys Glu Gln Ser Asn Pro Tyr Met Val Leu
1185 1190 1195 1200
Asp Ile Asp Lys Leu Phe His Val Arg Pro Val Thr Gln Thr Asp Val
1205 1210 1215
Tyr Arg Ala Asp Ala Lys Glu Ile Pro Arg Ile Phe Gln Ile Leu Tyr
1220 1225 1230
Ala Asn Glu Gly Glu Ser Lys Lys Glu Gln Glu Phe Pro Val Glu Pro
1235 1240 1245
Val Gly Glu Lys Ser Asn Tyr Ile Cys His Lys Gly His Glu Phe Ile
1250 1255 1260
Pro Thr Leu Tyr His Phe Pro Thr Asn Cys Glu Ala Cys Met Lys Pro
1265 1270 1275 1280
Leu Trp His Met Phe Lys Pro Pro Pro Ala Leu Glu Cys Arg Arg Cys
1285 1290 1295
His Ile Lys Cys His Lys Asp His Met Asp Lys Lys Glu Glu Ile Ile
1300 1305 1310
Ala Pro Cys Lys Val Tyr Tyr Asp Ile Ser Thr Ala Lys Asn Leu Leu
1315 1320 1325
Leu Leu Ala Asn Ser Thr Glu Glu Gln Gln Lys Trp Val Ser Arg Leu
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Val Lys Lys Ile Pro Lys Lys Pro Pro Ala Pro Asp Pro Phe Ala Arg
1345 1350 1355 1360
Ser Ser Pro Arg Thr Ser Met Lys Ile Gln Gln Asn Gln Ser Ile Arg
1365 1370 1375
Arg Pro Ser Arg Gln Leu Ala Pro Asn Lys Pro Ser
1380 1385
<210> 2
<211> 943
<212> PRT
<213> Homo sapiens NFATc1
<400> 2
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1 5 10 15
Ala Ala Ala Val Phe Gly Arg Gly Glu Thr Leu Gly Pro Ala Pro Arg
20 25 30
Ala Gly Gly Thr Met Lys Ser Ala Glu Glu Glu His Tyr Gly Tyr Ala
35 40 45
Ser Ser Asn Val Ser Pro Ala Leu Pro Leu Pro Thr Ala His Ser Thr
50 55 60
Leu Pro Ala Pro Cys His Asn Leu Gln Thr Ser Thr Pro Gly Ile Ile
65 70 75 80
Pro Pro Ala Asp His Pro Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Leu Asp Gly Gly
85 90 95
Pro Ala Gly Tyr Phe Leu Ser Ser Gly His Thr Arg Pro Asp Gly Ala
100 105 110
Pro Ala Leu Glu Ser Pro Arg Ile Glu Ile Thr Ser Cys Leu Gly Leu
115 120 125
Tyr His Asn Asn Asn Gln Phe Phe His Asp Val Glu Val Glu Asp Val
130 135 140
Leu Pro Ser Ser Lys Arg Ser Pro Ser Thr Ala Thr Leu Ser Leu Pro
145 150 155 160
Ser Leu Glu Ala Tyr Arg Asp Pro Ser Cys Leu Ser Pro Ala Ser Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Arg Ser Cys Asn Ser Glu Ala Ser Ser Tyr Glu Ser Asn
180 185 190
Tyr Ser Tyr Pro Tyr Ala Ser Pro Gln Thr Ser Pro Trp Gln Ser Pro
195 200 205
Cys Val Ser Pro Lys Thr Thr Asp Pro Glu Glu Gly Phe Pro Arg Gly
210 215 220
Leu Gly Ala Cys Thr Leu Leu Gly Ser Pro Arg His Ser Pro Ser Thr
225 230 235 240
Ser Pro Arg Ala Ser Val Thr Glu Glu Ser Trp Leu Gly Ala Arg Ser
245 250 255
Ser Arg Pro Ala Ser Pro Cys Asn Lys Arg Lys Tyr Ser Leu Asn Gly
260 265 270
Arg Gln Pro Pro Tyr Ser Pro His His Ser Pro Thr Pro Ser Pro His
275 280 285
Gly Ser Pro Arg Val Ser Val Thr Asp Asp Ser Trp Leu Gly Asn Thr
290 295 300
Thr Gln Tyr Thr Ser Ser Ala Ile Val Ala Ala Ile Asn Ala Leu Thr
305 310 315 320
Thr Asp Ser Ser Leu Asp Leu Gly Asp Gly Val Pro Val Lys Ser Arg
325 330 335
Lys Thr Thr Leu Glu Gln Pro Pro Ser Val Ala Leu Lys Val Glu Pro
340 345 350
Val Gly Glu Asp Leu Gly Ser Pro Pro Pro Pro Ala Asp Phe Ala Pro
355 360 365
Glu Asp Tyr Ser Ser Phe Gln His Ile Arg Lys Gly Gly Phe Cys Asp
370 375 380
Gln Tyr Leu Ala Val Pro Gln His Pro Tyr Gln Trp Ala Lys Pro Lys
385 390 395 400
Pro Leu Ser Pro Thr Ser Tyr Met Ser Pro Thr Leu Pro Ala Leu Asp
405 410 415
Trp Gln Leu Pro Ser His Ser Gly Pro Tyr Glu Leu Arg Ile Glu Val
420 425 430
Gln Pro Lys Ser His His Arg Ala His Tyr Glu Thr Glu Gly Ser Arg
435 440 445
Gly Ala Val Lys Ala Ser Ala Gly Gly His Pro Ile Val Gln Leu His
450 455 460
Gly Tyr Leu Glu Asn Glu Pro Leu Met Leu Gln Leu Phe Ile Gly Thr
465 470 475 480
Ala Asp Asp Arg Leu Leu Arg Pro His Ala Phe Tyr Gln Val His Arg
485 490 495
Ile Thr Gly Lys Thr Val Ser Thr Thr Ser His Glu Ala Ile Leu Ser
500 505 510
Asn Thr Lys Val Leu Glu Ile Pro Leu Leu Pro Glu Asn Ser Met Arg
515 520 525
Ala Val Ile Asp Cys Ala Gly Ile Leu Lys Leu Arg Asn Ser Asp Ile
530 535 540
Glu Leu Arg Lys Gly Glu Thr Asp Ile Gly Arg Lys Asn Thr Arg Val
545 550 555 560
Arg Leu Val Phe Arg Val His Val Pro Gln Pro Ser Gly Arg Thr Leu
565 570 575
Ser Leu Gln Val Ala Ser Asn Pro Ile Glu Cys Ser Gln Arg Ser Ala
580 585 590
Gln Glu Leu Pro Leu Val Glu Lys Gln Ser Thr Asp Ser Tyr Pro Val
595 600 605
Val Gly Gly Lys Lys Met Val Leu Ser Gly His Asn Phe Leu Gln Asp
610 615 620
Ser Lys Val Ile Phe Val Glu Lys Ala Pro Asp Gly His His Val Trp
625 630 635 640
Glu Met Glu Ala Lys Thr Asp Arg Asp Leu Cys Lys Pro Asn Ser Leu
645 650 655
Val Val Glu Ile Pro Pro Phe Arg Asn Gln Arg Ile Thr Ser Pro Val
660 665 670
His Val Ser Phe Tyr Val Cys Asn Gly Lys Arg Lys Arg Ser Gln Tyr
675 680 685
Gln Arg Phe Thr Tyr Leu Pro Ala Asn Val Pro Ile Ile Lys Thr Glu
690 695 700
Pro Thr Asp Asp Tyr Glu Pro Ala Pro Thr Cys Gly Pro Val Ser Gln
705 710 715 720
Gly Leu Ser Pro Leu Pro Arg Pro Tyr Tyr Ser Gln Gln Leu Ala Met
725 730 735
Pro Pro Asp Pro Ser Ser Cys Leu Val Ala Gly Phe Pro Pro Cys Pro
740 745 750
Gln Arg Ser Thr Leu Met Pro Ala Ala Pro Gly Val Ser Pro Lys Leu
755 760 765
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770 775 780
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805 810 815
Pro Pro Pro Ala Leu Leu Pro Gln Gln Val Ser Ala Pro Pro Ser Ser
820 825 830
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835 840 845
Pro Pro Leu Pro Pro Ala Thr Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Pro Cys
850 855 860
Ser Pro Ala Cys Pro Pro Ala Thr Gly Arg Pro Gln His Leu Pro Ser
865 870 875 880
Thr Val Arg Arg Asp Glu Ser Pro Thr Ala Gly Pro Arg Leu Leu Pro
885 890 895
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900 905 910
Val Lys Arg Glu Pro Glu Glu Leu Asp Gln Leu Tyr Leu Asp Asp Val
915 920 925
Asn Glu Ile Ile Arg Asn Asp Leu Ser Ser Thr Ser Thr His Ser
930 935 940
<210> 3
<211> 1388
<212> PRT
<213> Mus musculus Rock2
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1 5 10 15
Ala Pro Gly Asp Gly Ala Gly Ala Gly Arg Gln Arg Lys Leu Glu Ala
20 25 30
Leu Ile Arg Asp Pro Arg Ser Pro Ile Asn Val Glu Ser Leu Leu Asp
35 40 45
Gly Leu Asn Ser Leu Val Leu Asp Leu Asp Phe Pro Ala Leu Arg Lys
50 55 60
Asn Lys Asn Ile Asp Asn Phe Leu Asn Arg Tyr Glu Lys Ile Val Lys
65 70 75 80
Lys Ile Arg Gly Leu Gln Met Lys Ala Glu Asp Tyr Asp Val Val Lys
85 90 95
Val Ile Gly Arg Gly Ala Phe Gly Glu Val Gln Leu Val Arg His Lys
100 105 110
Ala Ser Gln Lys Val Tyr Ala Met Lys Leu Leu Ser Lys Phe Glu Met
115 120 125
Ile Lys Arg Ser Asp Ser Ala Phe Phe Trp Glu Glu Arg Asp Ile Met
130 135 140
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145 150 155 160
Asp Asp Arg Tyr Leu Tyr Met Val Met Glu Tyr Met Pro Gly Gly Asp
165 170 175
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Gly Leu Ile His Arg Asp Val Lys Pro Asp Asn Met Leu Leu Asp Lys
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His Gly His Leu Lys Leu Ala Asp Phe Gly Thr Cys Met Lys Met Asp
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Val Gly Asp Thr Pro Phe Tyr Ala Asp Ser Leu Val Gly Thr Tyr Ser
290 295 300
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305 310 315 320
Ile Ser Lys His Ala Lys Asn Leu Ile Cys Ala Phe Leu Thr Asp Arg
325 330 335
Glu Val Arg Leu Gly Arg Asn Gly Val Glu Glu Ile Lys Gln His Pro
340 345 350
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355 360 365
Ala Pro Val Val Pro Glu Leu Ser Ser Asp Ile Asp Ser Ser Asn Phe
370 375 380
Asp Asp Ile Glu Asp Asp Lys Gly Asp Val Glu Thr Phe Pro Ile Pro
385 390 395 400
Lys Ala Phe Val Gly Asn Gln Leu Pro Phe Ile Gly Phe Thr Tyr Phe
405 410 415
Arg Glu Asn Leu Leu Leu Ser Asp Ser Pro Pro Cys Arg Glu Asn Asp
420 425 430
Ala Ile Gln Thr Arg Lys Ser Glu Glu Ser Gln Glu Ile Gln Lys Lys
435 440 445
Leu Tyr Ala Leu Glu Glu His Leu Ser Ser Glu Val Gln Ala Lys Glu
450 455 460
Glu Leu Glu Gln Lys Cys Lys Ser Ile Asn Thr Arg Leu Glu Lys Thr
465 470 475 480
Ala Lys Glu Leu Glu Glu Glu Ile Thr Leu Arg Lys Ser Val Glu Ser
485 490 495
Thr Leu Arg Gln Leu Glu Arg Glu Lys Ala Leu Leu Gln His Lys Asn
500 505 510
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515 520 525
Leu Glu Asn Asp Val Asn Ser Leu Lys Asp Gln Leu Glu Asp Leu Lys
530 535 540
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545 550 555 560
Gln Lys Gln Leu Asp Glu Ala Asn Ala Leu Leu Arg Thr Glu Ser Asp
565 570 575
Thr Ala Ala Arg Leu Arg Lys Thr Gln Ala Glu Ser Ser Lys Gln Ile
580 585 590
Gln Gln Leu Glu Ser Asn Asn Arg Asp Leu Gln Asp Lys Asn Cys Leu
595 600 605
Leu Glu Thr Ala Lys Leu Lys Leu Glu Lys Glu Phe Ile Asn Leu Gln
610 615 620
Ser Ala Leu Glu Ser Glu Arg Arg Asp Arg Thr His Gly Ser Glu Ile
625 630 635 640
Ile Asn Asp Leu Gln Gly Arg Ile Ser Gly Leu Glu Glu Asp Leu Lys
645 650 655
Thr Gly Lys Ala Leu Leu Ala Lys Val Glu Leu Glu Lys Arg Gln Leu
660 665 670
Gln Glu Lys Leu Thr Asp Leu Glu Lys Glu Lys Ser Asn Met Glu Ile
675 680 685
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Glu Ala Glu His Lys Thr Thr Lys Ala Arg Leu Ala Asp Lys Asn Lys
705 710 715 720
Ile Tyr Glu Ser Ile Glu Glu Ala Lys Ser Glu Ala Met Lys Glu Met
725 730 735
Glu Lys Lys Leu Leu Glu Glu Arg Ser Leu Lys Gln Lys Val Glu Asn
740 745 750
Leu Leu Leu Glu Ala Glu Lys Arg Cys Ser Ile Leu Asp Cys Asp Leu
755 760 765
Lys Gln Ser Gln Gln Lys Leu Asn Glu Leu Leu Lys Gln Lys Asp Val
770 775 780
Leu Asn Glu Asp Val Arg Asn Leu Thr Leu Lys Ile Glu Gln Glu Thr
785 790 795 800
Gln Lys Arg Cys Leu Met Gln Asn Asp Leu Lys Met Gln Thr Gln Gln
805 810 815
Val Asn Thr Leu Lys Met Ser Glu Lys Gln Ile Lys Gln Glu Asn Asn
820 825 830
His Leu Met Glu Met Lys Met Asn Leu Glu Lys Gln Asn Thr Glu Leu
835 840 845
Arg Lys Glu Arg Gln Asp Ala Asp Gly Gln Met Lys Glu Leu Gln Asp
850 855 860
Gln Leu Glu Ala Glu Gln Tyr Phe Ser Thr Leu Tyr Lys Thr Gln Val
865 870 875 880
Arg Glu Leu Lys Glu Glu Asn Glu Glu Lys Thr Lys Leu Cys Lys Glu
885 890 895
Leu Gln Gln Lys Lys Gln Asp Leu Gln Asp Glu Arg Asp Ser Leu Ala
900 905 910
Ala Gln Leu Glu Ile Thr Leu Thr Lys Ala Asp Ser Glu Gln Leu Ala
915 920 925
Arg Ser Ile Ala Glu Glu Gln Tyr Ser Asp Leu Glu Lys Glu Lys Ile
930 935 940
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945 950 955 960
Leu Thr Glu Lys Asp Thr Thr Ile Ala Ser Leu Glu Glu Thr Asn Arg
965 970 975
Thr Leu Thr Ser Asp Val Ala Asn Leu Ala Asn Glu Lys Glu Glu Leu
980 985 990
Asn Asn Lys Leu Lys Asp Ser Gln Glu Gln Leu Ser Lys Leu Lys Asp
995 1000 1005
Glu Glu Met Ser Ala Ala Ala Ile Lys Ala Gln Phe Glu Lys Gln Leu
1010 1015 1020
Leu Asn Glu Arg Thr Leu Lys Thr Gln Ala Val Asn Lys Leu Ala Glu
1025 1030 1035 1040
Ile Met Asn Arg Lys Glu Pro Val Lys Arg Gly Ser Asp Thr Asp Val
1045 1050 1055
Arg Arg Lys Glu Lys Glu Asn Arg Lys Leu His Met Glu Leu Lys Ser
1060 1065 1070
Glu Arg Glu Lys Leu Thr Gln Gln Met Ile Lys Tyr Gln Lys Glu Leu
1075 1080 1085
Asn Glu Met Gln Ala Gln Ile Ala Glu Glu Ser Gln Ile Arg Ile Glu
1090 1095 1100
Leu Gln Met Thr Leu Asp Ser Lys Asp Ser Asp Ile Glu Gln Leu Arg
1105 1110 1115 1120
Ser Gln Leu Gln Ala Leu His Ile Gly Met Asp Ser Ser Ser Ile Gly
1125 1130 1135
Ser Gly Pro Gly Asp Ala Glu Pro Asp Asp Gly Phe Pro Glu Ser Arg
1140 1145 1150
Leu Glu Gly Trp Leu Ser Leu Pro Val Arg Asn Asn Thr Lys Lys Phe
1155 1160 1165
Gly Trp Val Lys Lys Tyr Val Ile Val Ser Ser Lys Lys Ile Leu Phe
1170 1175 1180
Tyr Asp Ser Glu Gln Asp Lys Glu Gln Ser Asn Pro Tyr Met Val Leu
1185 1190 1195 1200
Asp Ile Asp Lys Leu Phe His Val Arg Pro Val Thr Gln Thr Asp Val
1205 1210 1215
Tyr Arg Ala Asp Ala Lys Glu Ile Pro Arg Ile Phe Gln Ile Leu Tyr
1220 1225 1230
Ala Asn Glu Gly Glu Ser Lys Lys Glu Pro Glu Phe Pro Val Glu Pro
1235 1240 1245
Val Gly Glu Lys Ser Asn Tyr Ile Cys His Lys Gly His Glu Phe Ile
1250 1255 1260
Pro Thr Leu Tyr His Phe Pro Thr Asn Cys Glu Ala Cys Met Lys Pro
1265 1270 1275 1280
Leu Trp His Met Phe Lys Pro Pro Pro Ala Leu Glu Cys Arg Arg Cys
1285 1290 1295
His Ile Lys Cys His Lys Asp His Met Asp Lys Lys Glu Glu Ile Ile
1300 1305 1310
Ala Pro Cys Lys Val Tyr Tyr Asp Ile Ser Ser Ala Lys Asn Leu Leu
1315 1320 1325
Leu Leu Ala Asn Ser Thr Glu Glu Gln Gln Lys Trp Val Ser Arg Leu
1330 1335 1340
Val Lys Lys Ile Pro Lys Lys Pro Pro Ala Pro Asp Pro Phe Ala Arg
1345 1350 1355 1360
Ser Ser Pro Arg Thr Ser Met Lys Ile Gln Gln Asn Gln Ser Ile Arg
1365 1370 1375
Arg Pro Ser Arg Gln Leu Ala Pro Asn Lys Pro Ser
1380 1385
<210> 4
<211> 717
<212> PRT
<213> Mus musculus NFATc1
<400> 4
Met Pro Asn Thr Ser Phe Pro Val Pro Ser Lys Phe Pro Leu Gly Pro
1 5 10 15
Pro Ala Ala Val Cys Gly Ser Gly Glu Thr Leu Arg Pro Ala Pro Pro
20 25 30
Ser Gly Gly Thr Met Lys Ala Ala Glu Glu Glu His Tyr Ser Tyr Val
35 40 45
Ser Pro Ser Val Thr Ser Thr Leu Pro Leu Pro Thr Ala His Ser Ala
50 55 60
Leu Pro Ala Ala Cys His Asp Leu Gln Thr Ser Thr Pro Gly Ile Ser
65 70 75 80
Ala Val Pro Ser Ala Asn His Pro Pro Ser Tyr Gly Gly Ala Val Asp
85 90 95
Ser Gly Pro Ser Gly Tyr Phe Leu Ser Ser Gly Asn Thr Arg Pro Asn
100 105 110
Gly Ala Pro Thr Leu Glu Ser Pro Arg Ile Glu Ile Thr Ser Tyr Leu
115 120 125
Gly Leu His His Gly Ser Gly Gln Phe Phe His Asp Val Glu Val Glu
130 135 140
Asp Val Leu Pro Ser Cys Lys Arg Ser Pro Ser Thr Ala Thr Leu His
145 150 155 160
Leu Pro Ser Leu Glu Ala Tyr Arg Asp Pro Ser Cys Leu Ser Pro Ala
165 170 175
Ser Ser Leu Ser Ser Arg Ser Cys Asn Ser Glu Ala Ser Ser Tyr Glu
180 185 190
Ser Asn Tyr Ser Tyr Pro Tyr Ala Ser Pro Gln Thr Ser Pro Trp Gln
195 200 205
Ser Pro Cys Val Ser Pro Lys Thr Thr Asp Pro Glu Glu Gly Phe Pro
210 215 220
Arg Ser Leu Gly Ala Cys His Leu Leu Gly Ser Pro Arg His Ser Pro
225 230 235 240
Ser Thr Ser Pro Arg Ala Ser Ile Thr Glu Glu Ser Trp Leu Gly Ala
245 250 255
Arg Gly Ser Arg Pro Thr Ser Pro Cys Asn Lys Arg Lys Tyr Ser Leu
260 265 270
Asn Gly Arg Gln Pro Ser Cys Ser Pro His His Ser Pro Thr Pro Ser
275 280 285
Pro His Gly Ser Pro Arg Val Ser Val Thr Glu Asp Thr Trp Leu Gly
290 295 300
Asn Thr Thr Gln Tyr Thr Ser Ser Ala Ile Val Ala Ala Ile Asn Ala
305 310 315 320
Leu Thr Thr Asp Ser Thr Leu Asp Leu Gly Asp Gly Val Pro Ile Lys
325 330 335
Ser Arg Lys Thr Ala Leu Glu His Ala Pro Ser Val Ala Leu Lys Val
340 345 350
Glu Pro Ala Gly Glu Asp Leu Gly Thr Thr Pro Pro Thr Ser Asp Phe
355 360 365
Pro Pro Glu Glu Tyr Thr Phe Gln His Leu Arg Lys Gly Ala Phe Cys
370 375 380
Glu Gln Tyr Leu Ser Val Pro Gln Ala Ser Tyr Gln Trp Ala Lys Pro
385 390 395 400
Lys Ser Leu Ser Pro Thr Ser Tyr Met Ser Pro Ser Leu Pro Ala Leu
405 410 415
Asp Trp Gln Leu Pro Ser His Ser Gly Pro Tyr Glu Leu Arg Ile Glu
420 425 430
Val Gln Pro Lys Ser His His Arg Ala His Tyr Glu Thr Glu Gly Ser
435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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565 570 575
Leu Ser Leu Gln Val Ala Ser Asn Pro Ile Glu Cys Ser Gln Arg Ser
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Ala Gln Glu Leu Pro Leu Val Glu Lys Gln Ser Thr Asp Ser Tyr Pro
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610 615 620
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645 650 655
Leu Val Val Glu Ile Pro Pro Phe Arg Asn Gln Arg Ile Thr Ser Pro
660 665 670
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675 680 685
Tyr Gln Arg Phe Thr Tyr Leu Pro Ala Asn Gly Asn Ser Val Phe Leu
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Thr Leu Ser Ser Glu Ser Glu Leu Arg Gly Gly Phe Tyr
705 710 715
Claims (7)
- ROCK2 (Rho associated kinase 2) 및 NFATc1 (Nucelar Factor of Activated T cell 1) 단백질을 제공하는 단계;
상기 단백질에 상기 ROCK2의 활성을 저해할 것으로 기대되는 시험물질을 처리하는 단계; 및
상기 처리 결과, 상기 시험물질을 처리하지 않은 대조군과 비교하여, 상기 ROCK2의 활성이 억제된 경우, 상기 시험물질을 골격근 산화대사형 근섬유 비율을 증가시키는 후보물질로 선별하는 단계를 포함하며, 상기 ROCK2의 활성은 상기 시험물질의 상기 NFATc1의 243번째 세린 잔기의 인산화 억제 여부로 측정되는 것인, 산화대사형 근섬유 비율 증가제 스크리닝 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 골격근 산화대사형 근섬유 비율 증가제는 제 2 형 당뇨병 또는 비만의 예방 또는 치료제로 사용되는 것인, 산화대사형 근섬유 비율 증가제 스크리닝 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 ROCK2 및 NFATc1 단백질은 이를 발현하는 세포, 또는 인간을 제외한 동물의 형태로 제공되는 것인, 산화대사형 근섬유 비율 증가제 스크리닝 방법.
- ROCK2의 활성 저해제를 포함하는 제 2 형 당뇨병 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서,
상기 ROCK2의 활성 저해제는 Y-27632, Fasudil, Hydroxyfasudil, Ripasudil, 또는 Netarsudil인, 제 2 형 당뇨병 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 골격근 근세포 특이적으로 Galpha13 유전자가 결손된 인간을 제외한 형질전환 동물모델.
- 제 6 항에 있어서, 형질전환 동물은 마우스(Mus musculus)인, 인간을 제외한 형질전환 동물모델.
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| KR1020200104640A Active KR102201200B1 (ko) | 2018-04-05 | 2020-08-20 | Rock2를 표적으로 하는 산화대사형 근섬유 비율 증가제 스크리닝 방법 |
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