KR20190110771A - Compact dispersible tablet comprising deferacirox - Google Patents

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KR20190110771A
KR20190110771A KR1020180032623A KR20180032623A KR20190110771A KR 20190110771 A KR20190110771 A KR 20190110771A KR 1020180032623 A KR1020180032623 A KR 1020180032623A KR 20180032623 A KR20180032623 A KR 20180032623A KR 20190110771 A KR20190110771 A KR 20190110771A
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deferasirox
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염대일
박종수
이경수
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주식회사 한국팜비오
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Abstract

The present invention relates to a formulation of deferasirox. Specifically, the present invention relates to a dispersible tablet. Conventional dispersible tablets have a disadvantage in that a size of the final formulation is considerably large due to a low content ratio of drugs. However, the present invention increases a content ratio of the drugs to achieve satisfactory disintegration time even though the amount of pharmaceutical additives is reduced, ensure the stability of drugs, and reduce a size of a final formulation without any difficulty in a manufacturing process.

Description

데페라시록스를 함유하는 소형 분산성 정제 {COMPACT DISPERSIBLE TABLET COMPRISING DEFERACIROX}Small dispersible tablets containing deferasirox {COMPACT DISPERSIBLE TABLET COMPRISING DEFERACIROX}

본 발명은 데페라시록스의 제제에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 데페라시록스를 포함하는 소형 분산성 정제에 관한 것이다.The present invention relates to a preparation of deferasirox. Specifically, the present invention relates to small dispersible tablets comprising deferasirox.

[데페라시록스의 특징][Features of Deferasirox]

데페라시록스는 대한민국 등록특허공보 제 568044호에 개시된 화합물로서 화학명은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이고, 그 화학구조는 아래의 식 1 과 같다.Deferasirox is a compound disclosed in the Republic of Korea Patent Publication No. 568044, the chemical name is 4- [3,5-bis (2-hydroxyphenyl)-[1,2,4] triazol-1-yl] benzoic acid, The chemical structure is shown in Equation 1 below.

[식 1][Equation 1]

Figure pat00001
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경구 활성 철 킬레이터 (iron chelator) 로 알려진 데페라시록스는 대한민국 등록특허공보 제 616378호에 그 용도가 개시되어 있는데, 현재는 반복되는 수혈에 의해 야기되는 만성 철분 과다 (체내의 과다한 철분) 의 치료제인 엑스자이드 (EXJADE®) 의 활성성분으로 이용되고 있다.Deferasirox, known as an orally active iron chelator, is disclosed in Korean Patent Publication No. 616378, which is currently used to treat chronic iron excess (excess iron in the body) caused by repeated blood transfusions. It is used as the active ingredient of EXJADE ® .

정기적으로 수혈을 받는 환자에게 있어서, 데페라시록스는 농축 적혈구 약 20 unit (100 mL/kg 과 동등) 수혈이후 또는 임상모니터링결과 만성 철분축적의 임상증거가 있을 때 (혈청페리틴이 1000 ㎍/L 이상이거나 또는 간내 철분농도가 2 mg Fe/g dry weight 이상인 경우) 처방되고 있으며, 이 때의 추천 개시용량은 1일 1회 20mg/kg 이다. 다만 농축 적혈구가 14 mL/kg/개월을 초과하여 수혈을 받고 있고 철분 과부하의 감소가 필요한 환자에게는 1일 1회 30 mg/kg 이 개시용량으로써 처방될 수 있으며, 농축 적혈구가 7 mL/kg/개월 미만으로 수혈을 받고 있고 철분 농도를 유지하여야 하는 환자에게는 1일 1회 10 mg/kg 이 개시용량으로써 처방될 수 있다.In patients receiving regular blood transfusions, deferasirox is available after approximately 20 units (equal to 100 mL / kg) of concentrated red blood cells or when there is clinical evidence of chronic iron accumulation (serum ferritin> 1000 μg / L). Or hepatic iron concentration above 2 mg Fe / g dry weight). The recommended starting dose is 20 mg / kg once daily. However, in patients with concentrated red blood cells receiving more than 14 mL / kg / month and needing to reduce iron overload, 30 mg / kg may be prescribed as a starting dose once a day and 7 mL / kg / Patients receiving transfusions for less than one month and who need to maintain iron levels may be prescribed as a starting dose of 10 mg / kg once daily.

이렇듯 데페라시록스는 환자의 농축 적혈구 수치 및 체중 등에 따라 그 개시용량이 다양하게 처방될 수 있다.As such, deferasirox can be prescribed in various starting doses depending on the concentration of red blood cells and the weight of the patient.

또한 데페라시록스의 유지용량은 혈청 페리틴의 변동에 따라 3-6개월마다 5-10 mg/kg 씩 단계적으로 조정되는 것이 일반적이며, 환자의 반응 및 치료 목표 (예컨대, 철 부하의 유지 또는 감소 등) 를 고려해 그 조정이 개별적으로 이루어지고 있다.In addition, the maintenance dose of deferasirox is generally adjusted in steps of 5-10 mg / kg every 3-6 months in response to changes in serum ferritin, and the patient's response and treatment goals (e.g., maintenance or reduction of iron load) The adjustments are made individually.

즉 데페라시록스는 그 복용량에 대한 유연성이 매우 요구되는 약물이다.That is, deferasirox is a drug that requires a great deal of flexibility for its dosage.

[종래 제안되어 온 데페라시록스 함유 제제의 특징][Features of Deferasirox-containing formulations that have been proposed in the past]

위에서 본 바와 같이 데페라시록스는 1회 투여 시 높은 투여 강도가 요구되는 약물이다. 그래서 현재 시판중인 엑스자이드에는 하나의 정제당 125 mg, 250 mg 및 500 mg 의 고함량의 데페라시록스가 함유되어 있다.As seen above, deferasirox is a drug that requires high dosage strength in a single dose. Thus, currently available XZide contains 125 mg, 250 mg and 500 mg of high content of deferasirox per tablet.

그런데 경구 투여용 제제가 이와 같이 약물을 다량으로 함유하게 되면 그 크기가 통상적인 의약품에 비해 클 수 밖에 없고, 크기가 큰 제제는 아동 및 노인이 복용하기에 불편함이 있다.However, if the preparation for oral administration contains a large amount of the drug in this way, the size is inevitably larger than that of the conventional medicine, the large size of the formulation is inconvenient for children and the elderly to take.

이에 대한민국 등록특허공보 제 765580호를 보면, 그 대응안으로서 엑스자이드에서는 분산성 정제의 제형을 채택했음을 알 수 있다.In the Republic of Korea Patent Publication No. 765580, it can be seen that Xizide adopted a formulation of dispersible tablets as a countermeasure.

즉 엑스자이드는 음식물 섭취 30분 이전에 100-200 mL 의 물, 사과쥬스 또는 오렌지쥬스에 넣은 후, 균일한 현탁액이 될 때까지 잘 섞어 확산시킨 다음, 그 현탁액을 복용하도록 되어 있으며, 남은 잔류 약물은 소량의 물, 사과쥬스 또는 오렌지쥬스에 넣어 재현탁시켜 복용하도록 되어 있다.X-Zide should be added to 100-200 mL of water, apple or orange juice 30 minutes before food intake, mixed well until a uniform suspension is taken, and then the suspension is taken. Should be resuspended in a small amount of water, apple juice or orange juice.

대한민국 등록특허공보 제 568044호Republic of Korea Patent No. 568044 대한민국 등록특허공보 제 616378호Republic of Korea Patent No. 616378 대한민국 등록특허공보 제 765580호Republic of Korea Patent Publication No. 765580

그러나 대한민국 등록특허공보 제 765580호의 분산성 정제는 여전히 크기가 지나치게 크다는 한계가 존재한다. 구체적으로 대한민국 등록특허공보 제 765580호는 데페라시록스의 주성분의 함량이 분산성 정제의 총 중량을 기준으로 최대 40 중량% 까지만 가능한데, 데페라시록스 제제는 전술한 바와 같이 고함량의 제제로 제조되기 때문에, 단지 약물을 제제의 총 중량 기준으로 최대 40 중량% 까지만 포함할 수 있다고 하면, 약제학적 첨가제가 배합된 정제 자체의 중량은 상당히 증대되고, 이로써 정제 크기는 커질 수 밖에 없다. 예컨대 대한민국 등록특허공보 제 765580호의 실시예에 개시된 약물 500 mg 의 최종 정제의 중량을 보면 무려 1700 mg 에 달하며, 정제 직경 또한 20 mm 나 된다.However, there is a limit that the dispersible tablet of Korean Patent Publication No. 765580 is still too large in size. Specifically, Korean Patent Publication No. 765580 discloses that the content of the main component of deferasirox can be up to 40% by weight, based on the total weight of the dispersible tablet, and the deferasirox formulation is prepared as a high content formulation as described above. Therefore, if only the drug can contain up to 40% by weight based on the total weight of the formulation, the weight of the tablet itself with the pharmaceutical additive is significantly increased, thereby increasing the tablet size. For example, the weight of the final tablet of the drug 500 mg disclosed in the Example of Republic of Korea Patent Publication No. 765580 amounts to 1700 mg, the tablet diameter is also 20 mm.

그런데 분산성 정제는 투여 전 수성상, 예를 들어 물에 분산하여 복용하는 제제로 일반적인 정제의 제제학적인 관점에서 취급이 편리해야 하나, 정제의 크기가 크면 제품 생산과 완제품의 운송 및 보관 중 정제가 깨지는 현상이 발생하기 때문에 제품의 안정성 관점에서 최종 부피를 감소하는 것이 이점이 된다.Dispersible tablets, however, are those that are taken in an aqueous phase, for example, in water, before administration, and should be convenient to handle in terms of general tablet formulation.However, larger tablets can be used during product production and transport and storage of finished products. It is advantageous to reduce the final volume from the standpoint of product stability since cracking occurs.

대한민국 등록특허공보 제 765580호는 위 이점을 충족하지 못한 채 기술적으로 약제학적 첨가제의 배합량을 줄이지 못했다. 이 점에 대해서는 추측하건대 대한민국 등록특허공보 제 765580호는 분산정의 특성에 따라 붕해 시간을 3분 이내로 조정하기 위해 붕해제의 양을 일반적인 정제에 비하여 많이 사용할 수밖에 없었고, 그로 인해 붕해제의 특성인 높은 습도에서의 함습을 보완하고자 또한 부형제를 증가하여 안정성 확보를 위해, 약물의 양을 40 중량% 이하로 설정할 수밖에 없었고, 이에 최종 제제의 크기에 아쉬움이 존재하게 된 것이라고 생각된다. Republic of Korea Patent Publication No. 765580 does not meet the above advantages technically did not reduce the amount of pharmaceutical additives. In this regard, Korean Patent Publication No. 765580 has no choice but to use the amount of disintegrants in comparison with general tablets to adjust the disintegration time to within 3 minutes according to the characteristics of the dispersing tablets. In order to compensate for the humidity in the humidity and to increase the excipients to ensure stability, the amount of the drug was inevitably set to 40% by weight or less, and it is considered that there is a lack of size in the final formulation.

실제 본 발명자도 실험해본 결과 약물의 양을 40 중량 % 초과로 구성하고 붕해제나 부형제의 양을 감축했을 때 안정성을 확보하면서 동시에 붕해시간을 3분 이내로 조정하는 것이 상당히 곤란함을 경험했다.In fact, the present inventors also experienced that it is difficult to adjust the disintegration time to less than 3 minutes while ensuring stability when the amount of the drug is composed of more than 40% by weight and the amount of disintegrant or excipient is reduced.

또한 대한민국 등록특허공보 제 765580호에도 개시되어 있듯이 약제학적 첨가제의 배합량을 감소시키면 약물의 정전특성과 점착성에 의해 발생할 수 있는 제조상의 어려움도 직면할 수 있다.In addition, as disclosed in the Republic of Korea Patent Publication No. 765580, reducing the amount of the pharmaceutical additives may also face manufacturing difficulties caused by the electrostatic properties and adhesiveness of the drug.

하지만 데페라시록스의 분산성 정제에 대해 크기 감소의 요구가 계속되어 왔기 때문에, 본 발명은 이를 과제로 했다.However, since the demand for size reduction has continued for the dispersible tablets of deferasirox, the present invention has made this a challenge.

본 발명은 다음의 수단으로써 전술한 과제를 해결했다.This invention solved the above-mentioned subject by the following means.

1. 데페라시록스를 포함하는 분산성 정제로서, 데페라시록스를 총 정제 중량의 45 내지 60 중량% 로 포함하고, 부형제로서 규화미결정셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 분산성 정제.1. A dispersible tablet comprising deferasirox, comprising 45 to 60% by weight of the total tablet weight and comprising microcrystalline cellulose as an excipient.

2. 상기 1 에 있어서, 규화미결정셀룰로오스를 정제 총 중량 기준으로 6 내지 17 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 분산성 정제.2. The dispersible tablet according to 1, which comprises 6 to 17% by weight of silicified microcrystalline cellulose based on the total weight of the tablet.

3. 상기 1 또는 2 에 있어서, 부형제로서 옥수수전분, 만니톨, 전화화전분, 미결정셀룰로오스, 유당 및 유당수화물로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 분산성 정제.3. The dispersible tablet according to 1 or 2, further comprising one or more selected from the group consisting of corn starch, mannitol, inverted starch, microcrystalline cellulose, lactose and lactose hydrate as excipients.

4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 붕해제를 포함하며, 붕해제는 옥수수 전분, CMC-Ca, CMC-Na, 미결정셀룰로오스, PVP, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 구아검, 전분글리콜산나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 분산성 정제.4. The method according to any one of 1 to 3, wherein the disintegrant includes a disintegrant, corn starch, CMC-Ca, CMC-Na, microcrystalline cellulose, PVP, alginic acid, sodium alginate, guar gum, sodium starch glycolate And at least one selected from the group consisting of crospovidone.

5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 활택제를 포함하며, 활택제가 푸마르산스테아릴나트륨인 것을 특징으로 하는 분산성 정제.5. The dispersible tablet according to any one of 1 to 4, comprising a lubricant, wherein the lubricant is sodium stearyl fumarate.

본 발명은 약물의 함량을 높임으로써 최종 제제의 중량과 크기의 감소를 달성했고, 동시에 약물의 안정성도 담보하면서 붕해시간을 3분 이내(구체적인 측정 조건은 이하에서 정의한다)로 나타낼 수 있다. 나아가 약제학적 첨가제의 배합량을 줄였음에도 불구하고 제조상의 어려움도 나타나지 않는다.The present invention achieves a reduction in the weight and size of the final formulation by increasing the content of the drug, and at the same time ensures the stability of the drug while disintegrating time can be expressed within 3 minutes (specific measurement conditions are defined below). Furthermore, despite the reduced amount of pharmaceutical additives, there are no manufacturing difficulties.

본 명세서에서 데페라시록스라 함은 데페라시록스 또는 이의 염을 포함한다. 즉 데페라시록스의 약리활성을 나타낼 수 있는 모든 주성분을 제한 없이 일컫는다. 이하에서는 데페라시록스를 약물이라고 지칭하기도 한다.Deferasirox as used herein includes deferasirox or a salt thereof. In other words, all the main ingredients that can exhibit the pharmacological activity of deferasirox refers to. Hereinafter, deferasirox is also referred to as a drug.

본 명세서에서 성분 이외의 약제학적 첨가제에 대해서는 Handbook of Pharmaceutical Excipients 등에 개시된 성분 중 임의의 것을 적절히 채택할 수 있다.For pharmaceutical additives other than the components herein, any of the components disclosed in Handbook of Pharmaceutical Excipients and the like may be appropriately adopted.

본 명세서에서 부형제, 결합제, 활택제, 계면활성제란 제제학 분야에서 일반적으로 지칭하는 기능을 가진 성분을 뜻한다. 각 성분마다 어느 것이 부형제, 결합제, 활택제, 계면활성제로 사용될 수 있는지는 공지되어 있으며, 특별한 언급이 없는 한 마찬가지로 Handbook of Pharmaceutical Excipients 등에 개시된 성분 중 임의의 것을 적절히 채택할 수 있다.Excipients, binders, glidants, surfactants as used herein refer to components having a function generally referred to in the field of pharmaceuticals. It is known which component can be used as excipients, binders, lubricants, and surfactants for each component, and unless otherwise indicated, any of the components disclosed in Handbook of Pharmaceutical Excipients and the like can be suitably employed.

본 명세서에서 붕해시간이란 일반적인 측정 장치를 이용하여 실온에서 물 중에서 붕해되는데 필요한 시간을 말한다. Disintegration time in this specification means the time required to disintegrate in water at room temperature using a general measuring apparatus.

본 발명자는 놀랍게도 붕해제의 양을 줄이면서 선행발명에서 인지하지 못한 새로운 부형제인 규화미결정셀룰로오스를 사용할 경우 정제의 총 중량을 기준으로 데페라시록스를 45 내지 60% 중량% 까지 포함할 수 있음을 확인했다. The inventors have surprisingly found that when using a new excipient, silicified microcrystalline cellulose, which is not recognized in the prior invention while reducing the amount of disintegrant, it can contain up to 45 to 60% by weight of deferasirox based on the total weight of the tablet. did.

본 발명은 약물의 양을 정제의 총 중량 기준으로 60 중량% 까지 증량하더라도 분산성 정제의 특성인 붕해 시간이 3분 이내를 유지하면서, 동시에 약물의 안정성도 미흡하지 않고, 나아가 최종 정제의 크기를 감소시킬 수 있어 종래의 제제보다 제품 생산과 완제품의 운송에 있어서 용이하고, 보관중 정제가 깨지는 문제점이 나타나지 않았다.In the present invention, even if the amount of the drug is increased to 60% by weight based on the total weight of the tablet, the disintegration time, which is a characteristic of the dispersible tablet, is maintained within 3 minutes, and at the same time, the stability of the drug is not sufficient, and the size of the final tablet is further improved. It can be reduced and is easier in the production and transportation of the finished product than the conventional formulation, there was no problem of breaking tablets during storage.

본 발명은 부형제, 붕해제, 결합제, 계면활성제, 활택제를 포함할 수 있다.The present invention may include excipients, disintegrants, binders, surfactants, lubricants.

이때 본 발명은 부형제로서 규화미결정셀룰로오스를 필수적으로 배합하는 것을 특징으로 한다. 그 밖의 부형제로는 옥수수전분, 만니톨, 전화화전분, 미결정셀룰로오스, 유당 및 유당수화물로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 추가로 배합할 수 있다. 규화미결정셀룰로오스는 다기능성 부형제로 뛰어난 흐름성과 타정성의 효과에 있어서, 정제 총 중량을 기준으로 6 내지 17 중량% 배합하는 것이 바람직하다. 나머지 부형제는 활성이 있는 의약품과는 달리 안전하면서 안정성을 증가시키는 물질로서 특히 고형제에서 증량을 목적으로 사용하는 효과에 있어서 정제 총 중량을 기준으로 1 내지 30 중량% 배합하는 것이 바람직하다. 1 중량% 미만의 경우는 약물의 안정성을 담보하지 못할 수 있고, 또한 약물의 유동성이나 점착성을 제어하지 못해 제조상의 곤란함이 나타날 수 있으며, 30 중량% 초과의 경우는 최종 정제의 크기가 커질 수 있다.At this time, the present invention is characterized in that the silicified microcrystalline cellulose as an excipient. Other excipients may further be blended with one or more selected from the group consisting of corn starch, mannitol, inverted starch, microcrystalline cellulose, lactose and lactose hydrate. The silicified microcrystalline cellulose is a multifunctional excipient, which is preferably blended in an amount of 6 to 17% by weight based on the total weight of the tablet for the effects of excellent flowability and tableting. The remaining excipients, unlike active pharmaceuticals, are safe and increase in stability, and particularly preferably in an amount of 1 to 30% by weight based on the total weight of the tablet for the purpose of increasing the amount of solids. If it is less than 1% by weight may not be able to guarantee the stability of the drug, and may not be able to control the fluidity or tackiness of the drug may appear difficult manufacturing, in the case of more than 30% by weight the final tablet may be large have.

붕해제는 임의의 성분을 포함할 수 있다. 예컨대 옥수수 전분, CMC-Ca, CMC-Na, 미결정셀룰로오스, PVP, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 구아검, 전분글리콜산나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 배합할 수 있다. 붕해제는 정제가 수성의 매질과 접촉할 때 정제 모체를 붕괴시키는 작용의 효과에 있어서 정제 총 중량을 기준으로 8 내지 28 중량% 배합하는 것이 바람직하다.Disintegrants may include any component. For example, one or more selected from the group consisting of corn starch, CMC-Ca, CMC-Na, microcrystalline cellulose, PVP, alginic acid, sodium alginate, guar gum, sodium starch glycolate and crospovidone can be blended. Disintegrants are preferably blended from 8 to 28% by weight, based on the total weight of the tablet, in the effect of disrupting the tablet matrix when the tablet is in contact with an aqueous medium.

결합제는 전분류, 예를 들면 감자, 밀 또는 옥수수 전분, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피로릴돈 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 배합할 수 있다. 결합제는 혼합물에 일정한 흡착, 고화, 일관성을 부여하는 효과에 있어서, 정제 총 중량을 기준으로 0.1 내지 3.0 중량% 배합하는 것이 바람직하다.The binder may be formulated with one or more selected from the group consisting of starches, for example potato, wheat or corn starch, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, ethyl cellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone and povidone. Can be. For the effect of imparting constant adsorption, solidification, and consistency to the mixture, the binder is preferably blended at 0.1 to 3.0% by weight based on the total weight of the tablet.

계면활성제는 사차 암모늄 염, 폴리소르베이트, 소르비탄에스테르, 폴록사머 및 라우릴황산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 배합할 수 있다. 계면활성제는 붕해와 용출 개선을 하면서 약물 복용시 생체이용률 향상에 효과에 있어서, 정제 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5.0 중량% 배합하는 것이 바람직하다.The surfactant may be blended with one or more selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, polysorbates, sorbitan esters, poloxamers and sodium lauryl sulfate. The surfactant is preferably added in an amount of 0.1 to 5.0% by weight based on the total weight of the tablet in order to improve disintegration and dissolution while improving the bioavailability when taking the drug.

활택제는 탈크, 벤조산나트륨, 글리세릴모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글리콜, 콜로이드성이 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 푸마르산스테아릴나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 배합할 수 있다. 활택제는 입자의 유동성을 증가시켜 재현성 있게 다이 충전이 이루어져 타정시 정제 무게의 균일성의 효과에 있어서, 정제 총 중량을 기준으로 0.2 내지 1.5 중량% 배합하는 것이 바람직하다. 특히 푸마르산스테아릴나트륨을 채택했을 때 고함량 약물로 인한 점착성 등이 보다 바람직하게 제어될 수 있다.The lubricant may be blended with at least one selected from the group consisting of talc, sodium benzoate, glyceryl monostearate, polyoxyethylene glycol, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate and sodium stearyl fumarate. The glidant increases the fluidity of the particles, so that die filling is reproducibly performed, so that 0.2 to 1.5% by weight based on the total weight of the tablet is preferable in order to effect the uniformity of the tablet weight during tableting. In particular, when the stearyl fumarate sodium is adopted, the adhesion due to the high content of the drug and the like can be more preferably controlled.

본 발명은 임의의 분산성 정제의 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 일예로 본 발명은 습식 과립법에 따라 과립물을 수득하고 이를 타정함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 구현예에 따르면 약물을 부형제 및 붕해제와 혼합한 후(페이스 I), 결합제 및 계면활성제를 포함하는 결합액(페이스 II)으로 페이스 I 를 습식 과립법에 따라 과립화하고, 여기에 부형제 및 붕해제(페이스 III)를 혼합한 뒤, 활택제(페이스 IV)를 첨가하여 타정함으로써 제조할 수 있다.The present invention can be prepared according to the method for producing any dispersible tablet. In one embodiment, the present invention can be prepared by obtaining granules according to the wet granulation method and tableting them. Specifically, according to one embodiment of the present invention, the drug is mixed with an excipient and a disintegrant (face I), and then the face I is granulated by a wet granulation method with a binder solution (face II) containing a binder and a surfactant. It can be prepared by mixing an excipient and a disintegrant (face III), followed by tableting by adding a lubricant (face IV).

이때 규화미결정셀룰로오스는 페이스 I 및 페이스 III 의 부형제 중 어느 한 군데 이상에 배합할 수 있다. 예컨대 규화미결정셀룰로오스는 페이스 I 의 부형제에만 포함할 수 있고, 페이스 III 의 부형제에만 포함할 수 있으며, 페이스 I 및 III 의 부형제 모두에 포함할 수도 있다.At this time, the silicified microcrystalline cellulose can be blended into any one or more of the excipients of face I and face III. For example, silicified microcrystalline cellulose may be included only in excipients of face I, only in excipients of face III, and may be included in both excipients of face I and III.

습식 과립법은 통상의 방식을 채용할 수 있고, 예컨대 고전단 혼합기에서 혼합하면서 습식 과립화하고 유동층 건조기에서 건조하여 수득할 수 있다.The wet granulation method may employ a conventional manner and may be obtained, for example, by wet granulation while mixing in a high shear mixer and drying in a fluid bed drier.

타정할 때 활택제는 후혼합으로 과립물에 혼합하여 타정할 수도 있지만, 과립물과 페이스 III 을 혼합한 혼합물에 분무하면서 타정할 수도 있다. When tableting, the lubricant may be mixed with the granules by post-mixing and compressed, but may be compressed while spraying the mixture of the granules and the face III.

이하 실시예를 통해 본 발명의 효과를 예시한다. 참고로 실시예는 본 발명의 일 구현예를 나타내는 것일 뿐, 본 발명의 보호범위가 이로써 한정되어서는 아니될 것이다.The following examples illustrate the effects of the present invention. For reference, the embodiment is only an embodiment of the present invention, the protection scope of the present invention should not be limited thereto.

[실시예]EXAMPLE

본 발명에 따른 데페라시록스를 함유하는 분산성 정제를 제조하기 위하여 다음과 같이 제조하였다.To prepare a dispersible tablet containing deferasirox according to the present invention was prepared as follows.

먼저, 페이스 Ⅱ의 원료약품 분량에 따라 포비돈 K30 과 라우릴황산나트륨을 측량하여 에어교반기를 이용하여 물에 용해시킨 액을 제조하였다. 다음으로 페이스Ⅰ의 원료약품 분량에 따라 화합물I(유리산 형태), 미결정셀룰로오스(105), 유당수화물(200mesh), 크로스포비돈 XL을 고속혼합기에 넣고 3내지 5분 동안 혼합시킨 혼합물을 제조한 후, 상기 페이스Ⅱ를 포함하는 용액을 고속혼합기에 넣어 연합후 습식 혼합물을 제조하였다. 습식 혼합물을 50 내지 60℃ 건조 오븐에서 건조후 건조된 과립물을 #12 내지 #30 매쉬 스크린에 통과시켜 정립물을 제조하였다. 제조된 정립물에 페이스Ⅲ 의 원료약품 분량에 따라 크로스포비돈 XL, 미결정셀룰로오스, 에어로실 200, 규화미결정셀룰로오스, 유당일수화물(Spray-dried)을 첨가하고, 10분 내지 20분 동안 혼합기에서 혼합후 페이스Ⅳ의 원료약품 분량에 따라 푸마르산스테아릴나트륨을 혼합기에 첨가하여 최종으로 1 내지 5분 동안 혼합한 혼합물을 충진하여 경도 약 8 내지 15kp로 타정을 실시하여 분산성 정제를 제조하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.First, povidone K30 and sodium lauryl sulfate were measured according to the amount of the drug substance of phase II, and a solution dissolved in water using an air stirrer was prepared. Next, compound I (free acid form), microcrystalline cellulose (105), lactose hydrate (200 mesh), and crospovidone XL were placed in a high speed mixer according to the amount of the drug substance in phase I, and then mixed for 3 to 5 minutes. , Put the solution containing the phase II in a high speed mixer to prepare a wet mixture after association. The wet mixture was dried in a 50-60 ° C. drying oven and the dried granules were passed through # 12 to # 30 mash screens to prepare the formulations. Crospovidone XL, microcrystalline cellulose, aerosil 200, microcrystalline cellulose, and lactose monohydrate (spray-dried) are added to the prepared formulation according to the amount of the drug substance of phase III, and then mixed in a mixer for 10 to 20 minutes. Sodium stearyl fumarate was added to the mixer according to the amount of the drug substance of Phase IV, and finally, the mixture was mixed for 1 to 5 minutes, and tableted at a hardness of about 8 to 15 kp to prepare a dispersible tablet. The results are shown in Table 1 below.

제조한 정제에 대해 붕해시험법은 영국약전(BP) 의 Dispersible tablets fineness of dispersion에 따라 물, 23±2℃에서 시험했다. 그 결과는 아래의 표 1 과 같았다. 참고로 붕해시간은 3분 이내에 신속히 붕해되어야 바람직하다. The disintegration test method for the prepared tablets was tested in water, 23 ± 2 ℃ according to Dispersible tablets fineness of dispersion of the British Pharmacopoeia (BP). The results were shown in Table 1 below. For reference, the disintegration time is desirable to disintegrate quickly within 3 minutes.

비교예 1Comparative Example 1 비교예 2Comparative Example 2 비교예 3Comparative Example 3 실시예 1Example 1 페이스ⅠPace I 화합물 I(유리산 형태)Compound I (free acid form) 500.00500.00 500.00500.00 500.00500.00 500.00500.00 미결정셀룰로오스(105)Microcrystalline Cellulose (105) 30.0030.00 30.0030.00 30.0030.00 30.0030.00 유당수화물(200mesh)Lactose Carb (200mesh) 30.0030.00 30.0030.00 30.0030.00 30.0030.00 크로스포비돈 XLCrospovidone XL 80.0080.00 80.0080.00 80.0080.00 80.0080.00 페이스ⅡPace II 포비돈 K30Povidone K30 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 라우릴황상나트륨Lauryl sulfate 8.408.40 8.408.40 8.408.40 8.408.40 페이스ⅢPace III 크로스포비돈 XLCrospovidone XL 100.00100.00 100.00100.00 100.00100.00 100.00100.00 미결정셀룰로오스Microcrystalline cellulose 112.7112.7 112.7112.7 에어로실 200Aerosil 200 2.32.3 2.32.3 규화미결정셀룰로오스Silicified microcrystalline cellulose 115.00115.00 유당일수화물(Spray-dried)Lactose Monohydrate (Spray-dried) 128.60128.60 128.60128.60 128.60128.60 128.60128.60 페이스ⅣPace IV 푸마르산스테아릴나트륨Sodium stearyl fumarate 5.005.00 5.005.00 5.005.00 5.005.00 정제 중량(mg)Tablet weight (mg) 997.7997.7 887.3887.3 1000.001000.00 1000.001000.00 정제 직경(mm)Tablet diameter (mm) 16.016.0 16.016.0 16.016.0 16.016.0 붕해시간(분)Disintegration time (minutes) 4.0∼5.04.0 to 5.0 4.5∼5.54.5 to 5.5 4.0∼5.04.0 to 5.0 1.5∼2.51.5 to 2.5

실시예 1 의 정제에 대해 추가로 용출시험, 순도시험, 함량에 대한 장기시험과 가속시험을 수행하였다. 각 시험은 제조 직후, 3개월, 6개월에 각각 진행하였다. 장기 시험은 25±2℃, 상대습도 60±5%의 조건에서 보관된 것을 대상으로 실시하였고, 가속 시험은 40±2℃, 상대습도 75±5%의 조건에서 보관된 것을 대상으로 실시하였다. 그 결과를 표 2, 표 3에 나타내었다.For the tablet of Example 1, further dissolution test, purity test, long-term test and accelerated test for the content was performed. Each test was conducted at 3 months and 6 months immediately after manufacture. The long-term test was carried out in the case of storage at 25 ± 2 ℃, relative humidity 60 ± 5% conditions, accelerated test was carried out to those stored at 40 ± 2 ℃, relative humidity 75 ± 5% conditions. The results are shown in Table 2 and Table 3.

<장기보존시험><Long term preservation test> 시험항목Test Items 기준standard 최초first 3개월3 months 6개월6 months 성상Constellation 흰색 내지 엷은 황백색의 평평한 원형정제White to pale yellowish white flat tablets 적합fitness 적합fitness 적합fitness 붕해시험Disintegration Test 3분이내Within 3 minutes 2분 이내Within 2 minutes 2분 이내Within 2 minutes 2분 이내Within 2 minutes 용출시험Dissolution Test 75%(Q) 이상75% (Q) or more 80.0%80.0% 80.0%80.0% 82.0%82.0% 순도시험Purity test 개개유연물질Individual flexible substances 0.1%이하0.1% or less 0.1% 이하0.1% or less 0.1% 이하0.1% or less 0.1% 이하0.1% or less 총 유연물질Total lead 0.3%이하0.3% or less 0.3% 이하0.3% or less 0.3% 이하0.3% or less 0.3% 이하0.3% or less 함량content 95.0 ∼105.0%95.0 to 105.0% 100.31%100.31% 100.57%100.57% 100.64%100.64%

<가속시험>Acceleration Test 시험항목Test Items 기준standard 최초first 3개월3 months 6개월6 months 성상Constellation 흰색 내지 엷은 황백색의 평평한 원형정제White to pale yellowish white flat tablets 적합fitness 적합fitness 적합fitness 붕해시험Disintegration Test 3분이내Within 3 minutes 2분 이내Within 2 minutes 2분 이내Within 2 minutes 2분 이내Within 2 minutes 용출시험Dissolution Test 75%(Q) 이상75% (Q) or more 80.0%80.0% 82.0%82.0% 82.0%82.0% 순도시험Purity test 개개유연물질Individual flexible substances 0.1%이하0.1% or less 0.1% 이하0.1% or less 0.1% 이하0.1% or less 0.1% 이하0.1% or less 총 유연물질Total lead 0.3%이하0.3% or less 0.3% 이하0.3% or less 0.3% 이하0.3% or less 0.3% 이하0.3% or less 함량content 95.0 ∼105.0%95.0 to 105.0% 100.31%100.31% 100.51%100.51% 100.69%100.69%

실험결과 붕해제의 양을 줄이면서 새로운 부형제인 규화미결정셀룰로오스를 사용함으로써 정제의 총 중량을 기준으로 약물을 45 내지 60% 중량% 로 배합한 경우와 붕해제의 양을 줄이면서 종래특허에서 사용한 부형제를 가지고 정제의 총 중량을 기준으로 약물을 45 내지 60 중량% 로 배합한 경우를 비교한 결과, 실시예 1 만이 붕해 시간이 3분 이내로 분산정의 특성에 적합하였으며, 기존에 판매된 제품에 비해 소형화 됨에 따라 제품 생산과 완제품의 운송 및 보관중 정제가 깨지는 문제점이 나타나지 않았다.As a result of the experiment, a new excipient, silicified microcrystalline cellulose was used while reducing the amount of disintegrant, and the excipient used in the conventional patent was combined with 45 to 60% by weight of the drug based on the total weight of the tablet and the amount of disintegrant was reduced. As a result of comparing the case where the drug was blended with 45 to 60% by weight based on the total weight of the tablet, only Example 1 was suitable for the characteristics of the dispersing tablet within 3 minutes of disintegration, As a result, there was no problem of breaking tablets during production and transportation and storage of finished products.

Claims (5)

데페라시록스를 포함하는 분산성 정제로서, 데페라시록스를 총 정제 중량의 45 내지 60 중량% 로 포함하고, 부형제로서 규화미결정셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 분산성 정제.A dispersible tablet comprising deferasirox, comprising 45% to 60% by weight of total tablet weight and comprising microcrystalline cellulose as an excipient. 제 1 항에 있어서, 규화미결정셀룰로오스를 정제 총 중량 기준으로 6 내지 17 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 분산성 정제.The dispersible tablet according to claim 1, comprising 6 to 17 wt% of silicified microcrystalline cellulose based on the total weight of the tablet. 제 1 항에 있어서, 부형제로서 옥수수전분, 만니톨, 전화화전분, 미결정셀룰로오스, 유당 및 유당수화물로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 분산성 정제.The dispersible tablet according to claim 1, further comprising one or more selected from the group consisting of corn starch, mannitol, inverted starch, microcrystalline cellulose, lactose and lactose hydrate as excipients. 제 1 항에 있어서, 붕해제를 포함하며, 붕해제는 옥수수 전분, CMC-Ca, CMC-Na, 미결정셀룰로오스, PVP, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 구아검, 전분글리콜산나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 분산성 정제.The group of claim 1 comprising a disintegrant, wherein the disintegrant is a group consisting of corn starch, CMC-Ca, CMC-Na, microcrystalline cellulose, PVP, alginic acid, sodium alginate, guar gum, sodium starch glycolate and crospovidone Dispersible tablet, characterized in that at least one selected from. 제 1 항에 있어서, 활택제를 포함하며, 활택제가 푸마르산스테아릴나트륨인 것을 특징으로 하는 분산성 정제.2. A dispersible tablet according to claim 1, comprising a lubricant, wherein the lubricant is sodium stearyl fumarate.
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