KR20190101989A

KR20190101989A - 항 gpc3 항체

Info

Publication number: KR20190101989A
Application number: KR1020197019505A
Authority: KR
Inventors: 고지 다마다; 유키미 사코다; 데츠야 나카츠라; 게이고 사이토
Original assignee: 고쿠리츠다이가쿠호우진 야마구치 다이가쿠; 노일 이뮨 바이오테크 가부시키가이샤; 국립연구개발법인 고쿠리츠간켄큐센터
Priority date: 2017-01-10
Filing date: 2018-01-10
Publication date: 2019-09-02
Also published as: JPWO2018131586A1; TW202309098A; EP3569709A1; EA201991385A1; JP2020074776A; WO2018131586A1; IL267797B1; TW201831516A; TWI780102B; CA3049189A1; CN110177876B; US20190367634A1; MX2019008221A; EP3569709A4; TWI831365B; MA47268A; US20190359698A1; CN110177876A; BR112019013947A2; AU2018208191A1

Abstract

본 발명은, 기존의 항체 (예를 들어, GC33, GC199) 와는 상이한 에피토프를 인식하고, 또한 1 본쇄 항체의 상태에서도 세포막에 국재하는 GPC3 에 특이적으로 결합할 수 있는 항 GPC3 항체；이러한 항 GPC3 1 본쇄 항체를 포함하는 CAR；이러한 CAR 을 발현하는 면역 담당 세포；상기 항 GPC3 항체 유전자 또는 CAR 유전자；이러한 항 GPC3 항체 유전자 또는 CAR 유전자를 포함하는 벡터；이러한 벡터가 도입된 숙주 세포；GPC3 을 특이적으로 검출하는 방법；및 GPC3 을 특이적으로 검출하기 위한 키트；를 제공하는 것을 과제로 한다.
청구항 1 에 정의되어 있는 특정한 중사슬 CDR1 ∼ 3 과, 특정한 경사슬 CDR1 ∼ 3 을 포함하고, 또한 인간 유래 GPC3 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체는, 세포막에 국재하는 GPC3 에 특이적으로 결합한다. 이러한 1 본쇄 항체를 포함하는 CAR 을 기초로 제조한 CAR-면역 담당 세포는, 암 면역 요법에 유용하다.

Description

항 GPC3 항체

본 발명은, GPC3 (Glypican-3) 에 특이적으로 결합하는 항체 (항 GPC3 항체)；항 GPC3 1 본쇄 항체와, 이러한 항 GPC3 1 본쇄 항체의 카르복실 (C) 말단에 융합한 세포막 관통 영역과, 이러한 세포막 관통 영역의 C 말단에 융합한 면역 담당 세포 활성화 시그널 전달 영역을 포함하는 키메라 항원 수용체 (Chimeric Antigen Receptor：이하, 「CAR」 이라고도 한다)；CAR 을 발현하는 면역 담당 세포；항 GPC3 항체 유전자 또는 CAR 유전자；항 GPC3 항체 유전자 또는 CAR 유전자를 포함하는 벡터；이러한 벡터가 도입된 숙주 세포；GPC3 을 검출하는 방법；및 GPC3 을 검출하기 위한 키트；에 관한 것이다.

Glypican-3 (GPC3) 은, 태생기의 조직, 특히 간장·신장에서 발현하고, 기관 형성에 관련된 세포외 매트릭스 단백질이다. GPC3 은, 성인 조직에 있어서는 태반 이외에 발현은 확인되지 않기는 하지만, 간세포암, 멜라노마, 난소 명세포암, 폐 편평 상피암 등의 다양한 암 조직에 있어서 발현이 확인된다. 이와 같이 GPC3 은, α-페토프로테인 (α-fetoprotein；AFP), 암 태아성 항원 (Carcinoembryonic antigen；CEA) 등의 단백질과 마찬가지로, 태생기의 조직에 발현하는 단백질이기 때문에, 태아성 암 항원으로 분류된다. 즉, GPC3 은, 정상 조직 세포에 있어서는 발현하지 않지만, 암 세포에 특이적으로 발현하는 특징을 나타내기 때문에, 암 치료의 표적 분자나, 종양 마커 및 진단 마커로서 유용하다.

GPC3 은, 기관 형성에 있어서의 세포외 매트릭스로서 세포 접착이나 세포 증식 인자의 수용체로서 기능하는 프로테오글리칸 패밀리의 하나이다. GPC3 의 카르복실 (C) 말단측에 위치하는 560 번째의 세린에, GPI (Glycosylphosphatidylinositol) 앵커가 부가한다. GPI 앵커는, 세포막 지질과 공유 결합하고, GPC3 을 세포 표면 상에 국재시키는 역할을 담당하고 있다. 또, GPC3 의 495 번째의 세린과, 509 번째의 세린은, 헤파란 황산 사슬 (HS 사슬) 이 수식하고 있다. HS 사슬은, Wnt 시그널, FGF 시그널, BMP 시그널 등의 복수의 증식 시그널 전달 경로를 조절하는 것이 알려져 있다. 암종에 따라서는, 관련된 증식 시그널 전달 경로가 상이한 것이 알려져 있고, 예를 들어, 간세포암 (HCC) 에 있어서는, Wnt 시그널 경로를 자극하여 세포 증식한다. 글리피칸 패밀리에 공통되는 특징으로서, 세포외 영역에 시스테인이 16 개로 풍부하게 포함하고 있어, 복수의 분자 내 디술파이드 결합을 형성하여 입체 구조 형성의 안정화에 기여하고 있는 것으로 생각되고 있다. 세포막 표면의 GPC3 은, 푸린 콘바타아제 (furin convertase) 에 의해 358 번째의 아르기닌 (R) 과, 359 번째의 세린 (S) 의 사이 (R358/S359) 에서 절단될 가능성이 있는 것이 보고되어 있다. 그러나, GPC3 의 아미노 (N) 말단 서브 유닛은, 분자 내 디술파이드 결합에 의해 가교되어 있기 때문에, 푸린 콘바타아제에 의해 N 말단측 서브 유닛 및 C 말단측 서브 유닛의 2 개로 절단된 경우이더라도, 양자는 해리하는 일 없이, 전체 길이형의 구조를 유지하는 가능성도 생각되어, 가용성 GPC3 의 구조에 대해서는 논의가 나뉘고 있다. 이와 같이, 세포막에 국재하는 GPC3 의 입체 구조는, GPC3 의 아이소폼의 구조도 포함하여, 불분명한 점이 많다.

세포막에 있어서의 GPC3 의 구조는 복잡하기 때문에, GPC3 에 대한 항체를 제조하는 데 있어서, 가장 단순한 구조 영역을 에피토프로 하는 것이 바람직한 것으로 생각되고 있었다. 기존의 항 GPC3 항체의 대표로서, 바이오 모자이크사로부터 판매되고 있는 모노클로날 항체 1G12 가 있다. 이 항체는 GPC3 의 복잡한 구조나 국재를 회피하여 디자인된 항원 (GPC3 의 C 말단측 70 잔기의 폴리펩티드) 을 Balb/c 마우스에 면역하고, 하이브리도마를 제조하고, 당해 항원을 사용한 스크리닝에 의해 얻어진 항체이다. 또 일본 내 제약 메이커가 개발한 항체 GC33 및 GC199 도, 동일한 컨셉을 기초로 하여 수립한 모노클로날 항체이고, GPC3 의 C 말단측 부분 단편을 항원으로 하여 얻어진 항체이다 (특허문헌 1).

일본 특허공보 제4011100호

본 발명의 과제는, 기존의 항체 (예를 들어, GC33, GC199) 와는 상이한 에피토프를 인식하고, 또한 1 본쇄 항체 상태에서도 세포막에 국재하는 GPC3 에 특이적으로 결합할 수 있는 항 GPC3 항체；이러한 항 GPC3 1 본쇄 항체를 포함하는 CAR；이러한 CAR 을 발현하는 면역 담당 세포；상기 항 GPC3 항체 유전자 또는 CAR 유전자；이러한 항 GPC3 항체 유전자 또는 CAR 유전자를 포함하는 벡터；이러한 벡터가 도입된 숙주 세포；GPC3 을 특이적으로 검출하는 방법；및 GPC3 을 특이적으로 검출하기 위한 키트；를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 계속하고 있다. 그 과정에 있어서, 하이브리도마를 수립하는 종래의 모노클로날 항체 제조법과는 상이한 수법인 파지 디스플레이법으로 신규 항 GPC3 항체를 제조하였다. 구체적으로는, 인간 GPC3 의 전체 길이를 면역한 마우스 유래의 B 세포를 사용하여, 항체 유전자의 면역 라이브러리를 합성하고, 1 본쇄 항체 (single chain Fv；scFv) 라이브러리에 유전자를 재구성하여 파지 디스플레이에 삽입하고, 파지 표면에 발현시키고, 재조합 전체 길이 인간 GPC3 및 당해 GPC3 발현 세포주와, 필요에 따라, 또한 컴페티터로서 상기 기존 항체의 에피토프인 GPC3 의 C 말단측 폴리펩티드를 사용한 바이오패닝을 실시하고, 항 GPC3 항체를 제조하였다. 또, 제조한 항 GPC3 항체는, 키메라 항원 수용체 (Chimeric Antigen Receptor：CAR) 를 발현하는 T 세포 (이하, 「CAR-T 세포」 라고 하는 경우가 있다) 를 사용한 암 면역 요법에 유용한 것을 확인하였다. 본 발명은, 이들 지견에 기초하여, 완성하기에 이른 것이다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 서열 번호 155 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 GPC3 (Glypican-3) 유래의 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체로서,

(1-1) 서열 번호 1 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 상보성 결정 영역 (CDR) 1, 서열 번호 2 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；

(2-1) 서열 번호 11 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 12 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 13 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 14 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 15 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 16 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；

(3-1) 서열 번호 21 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 22 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 23 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 24 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 25 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 26 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；

(4-1) 서열 번호 31 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 32 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 33 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 34 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 35 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 36 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；

(5-1) 서열 번호 41 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 42 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 43 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 44 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 45 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 46 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；

(6-1) 서열 번호 51 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 52 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 53 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 54 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 55 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 56 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；

(7-1) 서열 번호 61 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 62 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 63 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 64 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 65 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 66 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；

(8-1) 서열 번호 71 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 72 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 73 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 74 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 75 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 76 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；

(9-1) 서열 번호 81 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 82 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 83 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 84 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 85 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 86 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；

(10-1) 서열 번호 91 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 92 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 93 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 94 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 95 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 96 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；혹은

(11-1) 서열 번호 101 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 102 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 103 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,

서열 번호 104 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 105 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 106 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하는；

상기 항체 (이하, 「본건 항체」 라고 하는 경우가 있다).

[2] (1-2) 서열 번호 7 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 8 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；

(2-2) 서열 번호 17 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 18 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；

(3-2) 서열 번호 27 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 28 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；

(4-2) 서열 번호 37 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 38 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；

(5-2) 서열 번호 47 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 48 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；

(6-2) 서열 번호 57 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 58 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；

(7-2) 서열 번호 67 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 68 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；

(8-2) 서열 번호 77 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 78 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；

(9-2) 서열 번호 87 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 88 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；

(10-2) 서열 번호 97 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 98 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；혹은

(11-2) 서열 번호 107 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 108 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는；

상기 [1] 에 기재된 항체.

[3] 1 본쇄 항체인 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에 기재된 항체.

[4] 1 본쇄 항체가,

(1-3) 서열 번호 165 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(2-3) 서열 번호 166 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(3-3) 서열 번호 167 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(4-3) 서열 번호 168 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(5-3) 서열 번호 169 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(6-3) 서열 번호 170 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(7-3) 서열 번호 171 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(8-3) 서열 번호 172 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(9-3) 서열 번호 173 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(10-3) 서열 번호 174 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；혹은

(11-3) 서열 번호 175 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는；

상기 [3] 에 기재된 항체.

[5] 1 본쇄 항체가,

(1-3'-1) 서열 번호 178 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(1-3'-2) 서열 번호 179 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(1-3'-3) 서열 번호 180 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(2-3'-1) 서열 번호 181 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(2-3'-2) 서열 번호 182 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；

(2-3'-3) 서열 번호 183 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；혹은

(2-3'-4) 서열 번호 184 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는；

상기 [3] 에 기재된 항체.

[6] (1-4) 서열 번호 9 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 10 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；

(2-4) 서열 번호 19 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 20 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；

(3-4) 서열 번호 29 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 30 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；

(4-4) 서열 번호 39 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 40 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；

(5-4) 서열 번호 49 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 50 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；

(6-4) 서열 번호 59 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 60 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；

(7-4) 서열 번호 69 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 70 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；

(8-4) 서열 번호 79 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 80 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；

(9-4) 서열 번호 89 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 90 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；

(10-4) 서열 번호 99 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 100 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；혹은

(11-4) 서열 번호 109 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 110 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하는；

상기 [1] 또는 [2] 에 기재된 항체.

[7] 상기 [3] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 항체 (이하, 「본건 1 본쇄 항체」 라고 하는 경우가 있다) 와, 본건 1 본쇄 항체의 카르복실 말단에 융합한 세포막 관통 영역과, 상기 세포막 관통 영역의 카르복실 말단에 융합한 면역 담당 세포 활성화 시그널 전달 영역을 포함하는 CAR (이하, 「본건 CAR」 이라고 하는 경우가 있다).

[8] 서열 번호 185 ∼ 187 중 어느 것에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 상기 [7] 에 기재된 CAR.

[9] 상기 [7] 또는 [8] 에 기재된 CAR 을 발현하는 면역 담당 세포 (이하, 「본건 면역 담당 세포」 라고 하는 경우가 있다).

[10] 또한, 인터류킨 7 (IL―7), 및 케모카인 리간드 19 (CCL19) 를 발현하는 상기 [9] 에 기재된 면역 담당 세포.

[11] 상기 [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 항체를 코드하는 항체 유전자 (이하, 「본건 항체 유전자」 라고 하는 경우가 있다), 또는 상기 [7] 혹은 [8] 에 기재된 CAR 을 코드하는 CAR 유전자 (이하, 「본건 CAR 유전자」 라고 하는 경우가 있다).

[12] 상기 [1] ∼ [4] 및 [6] 중 어느 하나에 기재된 항체를 코드하는 항체 유전자.

[13] 프로모터와, 그 프로모터의 하류에 작동 가능하게 연결되어 있는 상기 [11] 에 기재된 항체 유전자, 또는 상기 [11] 에 기재된 CAR 을 코드하는 CAR 유전자를 포함하는 벡터 (이하, 「본건 벡터」 라고 하는 경우가 있다).

[14] 프로모터와, 그 프로모터의 하류에 작동 가능하게 연결되어 있는 상기 [12] 에 기재된 항체 유전자를 포함하는 벡터.

[15] 상기 [13] 또는 [14] 에 기재된 벡터가 도입되어 있는 숙주 세포 (이하, 「본건 숙주 세포」 라고 하는 경우가 있다).

[16] 상기 [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 항체를 사용하여, GPC3 (Glypican-3) 을 검출하는 공정을 구비한 GPC3 의 검출 방법 (이하, 「본건 검출 방법」 이라고 하는 경우가 있다).

[17] 상기 [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 항체, 또는 그 표지물을 포함하는, GPC3 (Glypican-3) 의 검출용 키트 (이하, 「본건 검출용 키트」 라고 하는 경우가 있다).

본 발명의 실시의 다른 형태로서, GPC3 의 검출에 사용하기 위한 본건 항체나, 서열 번호 157 로 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 전체 길이 인간 GPC3 을, 비인간 동물 (예를 들어, 마우스, 래트) 에 면역하는 공정과, 상기 면역 비인간 동물 유래 B 세포의 전체 RNA 로부터 역전사 반응에 의해 cDNA 를 합성하고, 항체 유전자를 증폭하여 항체 유전자 라이브러리를 제조하는 공정과, 상기 항체 유전자 라이브러리로부터 scFv 파지 라이브러리를 구축하고, 대장균에 감염시켜 scFv 를 발현시킨 것에 대하여, 상기 전체 길이 인간 GPC3 이나 당해 GPC3 발현 세포주, 필요에 따라, 또한 컴페티터로서 GPC3 의 C 말단측 폴리펩티드 (서열 번호 156 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 유래 GPC3 폴리펩티드) 를 사용한 바이오패닝을 실시하는 공정을 구비한 본건 항체의 제조 방법을 들 수 있다.

본건 항체는, IgG 형 뿐만 아니라, scFv 형의 상태이더라도, 세포막에 국재하는 GPC3 에 특이적으로 결합하는 항체이다. 또, CAR 에 있어서의 scFv 로서 본건 항체를 사용한 CAR-T 세포는, 우수한 세포 상해 활성 및 IFN-γ 산생능을 갖는다. 이 때문에, 본건 항체는, 암 면역 요법에 유용하다.

도 1 은, 5 종류의 시리즈 (A ∼ E 시리즈) 로 이루어지는 바이오패닝의 각 라운드 (공정) 를 나타내는 도면이다. A 시리즈는, 자성 비즈에 고정화한 재조합 GPC3 을 베이트로 하여 3 라운드 바이오패닝을 실시하고, 4 ∼ 5 라운드에 GPC3 발현 세포주를 베이트로 하여 바이오패닝을 실시하는 것이다 (5 라운드째는 1413#3 만 실시). 또한, 1 ∼ 4 라운드에서는 기존의 항 GPC3 항체 (GC33 및 GC199) 를 경합 (競合) 항체로서 첨가하였다. B 시리즈는, A 시리즈의 라운드 2 후, 경합 항체 존재하에서 GPC3 발현 세포를 베이트로 하여 바이오패닝을 실시하는 것이다. E 시리즈는, A 시리즈의 라운드 3 후, 경합 항체 없음의 조건으로, 자성 비즈에 고정화한 재조합 GPC3 을 베이트로 하여 바이오패닝을 실시하는 것이다. C 시리즈는, GPC3 발현 세포주를 베이트로 하여 2 라운드, 및 자성 비즈에 고정화한 재조합 GPC3 을 베이트로 하여 2 라운드의 합계 4 라운드를 경합 항체 비존재하에서 실시하였다. D 시리즈는, 경합 항체 비존재하에서 A 시리즈와 동일한 바이오패닝을 실시하는 것이다.
도 2 는, 18 종류의 항 GPC3 scFv 클론 (TF1413-02d023, 02d028, 02d030, 02d039, 02e003, 02e004, 02e014, 02e030, 02e040, 03e001, 03e004, 03e005, 03e015, 03e016, 03e019, 03e027, 03e034, 및 03e045) 및 기존의 항 GPC3 항체 (GC33 및 GC199) 와, 3 종류의 세포주 (GPC3 N 말단 단편 발현 세포주, GPC3 C 말단 단편 발현 세포주, 및 GPC3 [전체 길이] 발현 세포주) 를 사용하여, 플로우 사이토메트리 (FCM) 를 실시한 결과를 나타내는 도면이다. 도 중의 수치는, FCM 에 의해, GPC3 을 발현하지 않는 세포주 (SK-Hep-1 세포주) 의 형광 강도를 1 로 했을 때의 상대값으로서 나타낸다.
도 3 은, 11 종류의 scFv 클론 (TF1413-02d028, 02d039, 02e004, 02e014, 02e030, 02e040, 03e001, 03e004, 03e005, 03e015, 및 03e034) 으로부터 제조한 IgG 항체 및 기존의 항 GPC3 항체 (GC33 및 GC199) 와, 3 종류의 세포주 (GPC3 N 말단 단편 발현 세포주, GPC3 C 말단 단편 발현 세포주, 및 GPC3 [전체 길이] 발현 세포주) 를 사용하여, FCM 을 실시한 결과를 나타내는 도면이다.
도 4 는, 3 종류의 방법 (EDTA, 트립신, 및 「EDTA＋콜라게나아제」) 으로 처리한 GPC3 발현 세포주와, 3 종류의 항체의 조합 (APC 로 표지한 항마우스 IgG 항체 [이하, 「APC 항마우스 IgG 항체」 라고 하는 경우가 있다], 및 APC 항마우스 IgG 항체와 scFv 클론 [TF1413-02d028] 항체의 조합) 을 사용하여 FACS (fluorescence activated cell sorting) 한 결과를 나타내는 도면이다.
도 5 는, 5 종류의 scFv 클론 (TF1413-02d028, TF1413-02d039, TF1413-02e014, TF1413-02e030, 및 TF1413-03e005) 에서 유래하는 GPC3 CAR-T 세포 (GPC3 을 인식하는 scFv 의 CAR 을 발현하는 T 세포) 에 대해, Sk-HEP-1 GPC3 세포주에 대한 세포 상해 활성을 해석한 결과를 나타내는 도면이다. 각 그래프에 있어서의 우측의 피크가, CD45 양성 세포 (GPC3 CAR-T 세포) 를 나타내고, 좌측의 피크가, CD45 음성 세포 (잔존 암 세포 [Sk-HEP-1 GPC3 세포]) 를 나타낸다. 각 그래프의 세로축은 세포수를 나타낸다. 각 그래프에 있어서의 수치는, 전체 세포수 (CD45 양성 세포 및 CD45 음성 세포) 에 대한 CD45 양성 세포의 비율 (％) 을 나타낸다. 컨트롤로서, GPC3 CAR 을 발현하지 않는 T 세포 (도 중의 「Non infection」) 를 사용하였다.
도 6 은, 도 5 에 있어서의 CD45 음성 세포의 비율 (도 6A) 및 CD45 음성 세포수 (도 6B) 를 나타내는 그래프이다. 페어의 막대 그래프 중, 좌측의 막대 그래프가 「mock」 (Sk-HEP-1 mock 세포주) 를 나타내고, 우측의 막대 그래프가 「GPC3」 (Sk-HEP-1 GPC3 세포주) 을 나타낸다.
도 7 은, 5 종류의 scFv 클론 (TF1413-02d028, TF1413-02d039, TF1413-02e014, TF1413-02e030, 및 TF1413-03e005) 에서 유래하는 GPC3 CAR-T 세포에 대해, Sk-HEP-1 GPC3 세포주에 대한 IFN-γ 산생능을 해석한 결과를 나타내는 도면이다. 컨트롤로서, GPC3 CAR 을 발현하지 않는 T 세포 (도 중의 「Non infection」) 를 사용하였다.

본건 항체는, 상기 (1-1) ∼ (11-1) 중 어느 것의 중(重) (H) 사슬 및 경(輕) (L) 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하고, 또한, 서열 번호 155 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 유래 GPC3 폴리펩티드 (서열 번호 157 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 유래 전체 길이 GPC3 의 32 ∼ 471 번째의 아미노산 잔기 [엑손 1 ∼ 7] 로 이루어지는 아미노 [N] 말단측 폴리펩티드) 의 적어도 일부 (통상적으로 3 ∼ 30 아미노산 잔기의 범위 내, 바람직하게는 4 ∼ 20 아미노산 잔기, 보다 바람직하게는 5 ∼ 15 아미노산 잔기) 를 에피토프로 하여 특이적으로 결합하는 항체이고, IgG 형 뿐만 아니라, scFv 형의 상태로, 세포막에 국재하는 GPC3 에 특이적으로 결합하는 항체이고, 통상적으로, 상기 (1-1) ∼ (11-1) 중 어느 것의 H 사슬 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 H 사슬 가변 영역과, 상기 (1-1) ∼ (11-1) 중 어느 것의 L 사슬 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 L 사슬 가변 영역이 포함된다. 여기서 「특이적으로 결합한다」 란, 항원-항체간의 특이성이 높은 인식 기구에 의해, 서열 번호 155 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드를 인식하여 결합하는 항체를 의미한다. 따라서, 본건 항체는, 서열 번호 156 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 유래 GPC3 폴리펩티드 (서열 번호 157 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 유래 전체 길이 GPC3 의 472 ∼ 580 번째의 아미노산 잔기 [엑손 8 ∼ 9] 로 이루어지는 카르복실 [C] 말단측 폴리펩티드) 에 대하여 특이적으로 결합하는 것은 아니다.

본건 항체의 유래, 종류, 클래스, 형태 등은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 본건 항체에는, 인간 유래의 항체；마우스, 래트 등의 비인간 동물 유래의 항체；폴리클로날 항체, 올리고클로날 항체 (수 종 ∼ 수 십 종의 항체의 혼합물), 모노클로날 항체；항체의 일부 영역 (예를 들어, 정상 영역) 을 상이한 생물종 유래의 영역으로 치환한 키메라 항체 또는 인간화 항체, 모노클로날 항체를 펩신으로 소화하여 얻어지는 F(ab')₂ 항체 프래그먼트, F(ab')₂ 항체 프래그먼트를 환원하여 얻어지는 Fab' 항체 프래그먼트, 모노클로날 항체를 파파인으로 소화하여 얻어지는 Fab 등의 항체 프래그먼트, 항체 중 (H) 사슬 가변 영역과 항체 경 (H) 사슬 가변 영역을, 아미노산 가교에 의해 연결시킨 scFv 등의 재조합 항체；등이 포함된다. 본건 항체를 CAR 로서 사용하는 경우, scFv 가 바람직하다.

본건 항체는, 분리되어 있는 것이 바람직하다. 여기서 「분리되어 있다」 란, 인위적 조작에 의해, 항체를, 본래 존재하는 환경으로부터 꺼내거나, 항체가 본래 존재하는 환경과는 다른 환경하에서 발현시키는 등 하여, 항체가 본래 존재하고 있는 상태와는 상이한 상태로 존재하고 있는 것을 의미한다. 즉, 「분리되어 있는 항체」 에는, 어느 개체 유래의 항체로서, 또한 외적 조작 (인위적 조작) 이 실시되지 않고, 당해 개체의 체내 중 또는 체내 유래의 조직 혹은 체액 (혈액, 혈장, 혈청 등) 중에 포함되는 상태의 항체는 포함되지 않는다. 또, 본건 항체는, 인위적 조작에 의해 제조한 항체 (예를 들어, 상기 재조합 항체) 가 바람직하다. 이러한 「인위적 조작에 의해 제조한 세포 유래의 항체나 당해 세포로부터 산생되는 항체」 에는, 인위적 조작이 실시되어 있지 않은 항체, 예를 들어, 천연에 존재하는 B 세포로부터 산생되는 항체는 포함되지 않는다.

본건 항체는, 통상적으로, H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 의 각 영역의 N 말단 및 C 말단에는, 프레임 워크 영역 (FR) 이 연결되어 있다. 이러한 FR 중 H 사슬 FR 로는, H 사슬 CDR1 의 N 말단에 연결되어 있는 H 사슬 FR1 이나, H 사슬 CDR1 의 C 말단 (H 사슬 CDR2 의 N 말단) 에 연결되어 있는 H 사슬 FR2 나, H 사슬 CDR2 의 C 말단 (H 사슬 CDR3 의 N 말단) 에 연결되어 있는 H 사슬 FR3 이나, H 사슬 CDR3 의 C 말단에 연결되어 있는 H 사슬 FR4 를 들 수 있다. 또, 상기 FR 중 L 사슬 FR 로는, L 사슬 CDR1 의 N 말단에 연결되어 있는 L 사슬 FR1 이나, L 사슬 CDR1 의 C 말단 (L 사슬 CDR2 의 N 말단) 에 연결되어 있는 L 사슬 FR2 나, L 사슬 CDR2 의 C 말단 (L 사슬 CDR3 의 N 말단) 에 연결되어 있는 L 사슬 FR3 이나, L 사슬 CDR3 의 C 말단에 연결되어 있는 L 사슬 FR4 를 들 수 있다.

상기 H 사슬 FR1 로는, 구체적으로는, (1-HFR1) 서열 번호 7 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(2-HFR1) 서열 번호 17 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(3-HFR1) 서열 번호 27 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(4-HFR1) 서열 번호 37 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(5-HFR1) 서열 번호 47 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(6-HFR1) 서열 번호 57 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(7-HFR1) 서열 번호 67 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(8-HFR1) 서열 번호 77 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(9-HFR1) 서열 번호 87 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(10-HFR1) 서열 번호 97 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；혹은 (11-HFR1) 서열 번호 107 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 30 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；를 들 수 있다.

상기 H 사슬 FR2 로는, 구체적으로는, (1-HFR2) 서열 번호 7 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(2-HFR2) 서열 번호 17 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(3-HFR2) 서열 번호 27 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(4-HFR2) 서열 번호 37 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(5-HFR2) 서열 번호 47 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(6-HFR2) 서열 번호 57 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(7-HFR2) 서열 번호 67 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(8-HFR2) 서열 번호 77 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(9-HFR2) 서열 번호 87 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(10-HFR2) 서열 번호 97 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；혹은 (11-HFR2) 서열 번호 107 로 나타내는 아미노산 서열의 36 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；를 들 수 있다.

상기 H 사슬 FR3 으로는, 구체적으로는, (1-HFR3) 서열 번호 7 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 98 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(2-HFR3) 서열 번호 17 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 98 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(3-HFR3) 서열 번호 27 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 98 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(4-HFR3) 서열 번호 37 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 99 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(5-HFR3) 서열 번호 47 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 99 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(6-HFR3) 서열 번호 57 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 98 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(7-HFR3) 서열 번호 67 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 98 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(8-HFR3) 서열 번호 77 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 98 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(9-HFR3) 서열 번호 87 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 99 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(10-HFR3) 서열 번호 97 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 98 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；혹은 (11-HFR3) 서열 번호 107 로 나타내는 아미노산 서열의 67 ∼ 98 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；를 들 수 있다.

상기 H 사슬 FR4 로는, 구체적으로는, (1-HFR4) 서열 번호 7 로 나타내는 아미노산 서열의 109 ∼ 118 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(2-HFR4) 서열 번호 17 로 나타내는 아미노산 서열의 108 ∼ 117 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(3-HFR4) 서열 번호 27 로 나타내는 아미노산 서열의 106 ∼ 115 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(4-HFR4) 서열 번호 37 로 나타내는 아미노산 서열의 111 ∼ 120 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(5-HFR4) 서열 번호 47 로 나타내는 아미노산 서열의 108 ∼ 117 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(6-HFR4) 서열 번호 57 로 나타내는 아미노산 서열의 107 ∼ 116 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(7-HFR4) 서열 번호 67 로 나타내는 아미노산 서열의 106 ∼ 115 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(8-HFR4) 서열 번호 77 로 나타내는 아미노산 서열의 106 ∼ 115 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(9-HFR4) 서열 번호 87 로 나타내는 아미노산 서열의 111 ∼ 120 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(10-HFR4) 서열 번호 97 로 나타내는 아미노산 서열의 110 ∼ 119 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；혹은 (11-HFR4) 서열 번호 107 로 나타내는 아미노산 서열의 109 ∼ 118 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；를 들 수 있다.

상기 L 사슬 FR1 로는, 구체적으로는, (1-LFR1) 서열 번호 8 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(2-LFR1) 서열 번호 18 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(3-LFR1) 서열 번호 28 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(4-LFR1) 서열 번호 38 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(5-LFR1) 서열 번호 48 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(6-LFR1) 서열 번호 58 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(7-LFR1) 서열 번호 68 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(8-LFR1) 서열 번호 78 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(9-LFR1) 서열 번호 88 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(10-LFR1) 서열 번호 98 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；혹은 (11-LFR1) 서열 번호 108 로 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 23 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；를 들 수 있다.

상기 L 사슬 FR2 로는, 구체적으로는, (1-LFR2) 서열 번호 8 로 나타내는 아미노산 서열의 35 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(2-LFR2) 서열 번호 18 로 나타내는 아미노산 서열의 40 ∼ 54 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(3-LFR2) 서열 번호 28 로 나타내는 아미노산 서열의 35 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(4-LFR2) 서열 번호 38 로 나타내는 아미노산 서열의 35 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(5-LFR2) 서열 번호 48 로 나타내는 아미노산 서열의 41 ∼ 55 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(6-LFR2) 서열 번호 58 로 나타내는 아미노산 서열의 35 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(7-LFR2) 서열 번호 68 로 나타내는 아미노산 서열의 35 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(8-LFR2) 서열 번호 78 로 나타내는 아미노산 서열의 35 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(9-LFR2) 서열 번호 88 로 나타내는 아미노산 서열의 35 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(10-LFR2) 서열 번호 98 로 나타내는 아미노산 서열의 35 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；혹은 (11-LFR2) 서열 번호 108 로 나타내는 아미노산 서열의 35 ∼ 49 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；를 들 수 있다.

상기 L 사슬 FR3 으로는, 구체적으로는, (1-LFR3) 서열 번호 8 로 나타내는 아미노산 서열의 57 ∼ 88 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(2-LFR3) 서열 번호 18 로 나타내는 아미노산 서열의 62 ∼ 93 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(3-LFR3) 서열 번호 28 로 나타내는 아미노산 서열의 57 ∼ 88 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(4-LFR3) 서열 번호 38 로 나타내는 아미노산 서열의 57 ∼ 88 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(5-LFR3) 서열 번호 48 로 나타내는 아미노산 서열의 63 ∼ 94 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(6-LFR3) 서열 번호 58 로 나타내는 아미노산 서열의 57 ∼ 88 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(7-LFR3) 서열 번호 68 로 나타내는 아미노산 서열의 57 ∼ 88 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(8-LFR3) 서열 번호 78 로 나타내는 아미노산 서열의 57 ∼ 88 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(9-LFR3) 서열 번호 88 로 나타내는 아미노산 서열의 57 ∼ 88 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(10-LFR3) 서열 번호 98 로 나타내는 아미노산 서열의 57 ∼ 88 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；혹은 (11-LFR3) 서열 번호 108 로 나타내는 아미노산 서열의 57 ∼ 88 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；를 들 수 있다.

상기 L 사슬 FR4 로는, 구체적으로는, (1-LFR4) 서열 번호 8 로 나타내는 아미노산 서열의 98 ∼ 108 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(2-LFR4) 서열 번호 18 로 나타내는 아미노산 서열의 103 ∼ 113 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(3-LFR4) 서열 번호 28 로 나타내는 아미노산 서열의 97 ∼ 107 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(4-LFR4) 서열 번호 38 로 나타내는 아미노산 서열의 98 ∼ 108 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(5-LFR4) 서열 번호 48 로 나타내는 아미노산 서열의 104 ∼ 114 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(6-LFR4) 서열 번호 58 로 나타내는 아미노산 서열의 98 ∼ 108 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(7-LFR4) 서열 번호 68 로 나타내는 아미노산 서열의 98 ∼ 108 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(8-LFR4) 서열 번호 78 로 나타내는 아미노산 서열의 98 ∼ 108 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(9-LFR4) 서열 번호 88 로 나타내는 아미노산 서열의 98 ∼ 108 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；(10-LFR4) 서열 번호 98 로 나타내는 아미노산 서열의 98 ∼ 108 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；혹은 (11-LFR4) 서열 번호 108 로 나타내는 아미노산 서열의 98 ∼ 108 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드, 또는 당해 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드；를 들 수 있다.

본건 항체의 FR 로는, 이미 알려진 인간 항체의 FR 이 바람직하다. 이러한 「이미 알려진 인간 항체의 FR」 로는, 예를 들어, GenBank 등의 공지된 서열 데이터베이스에 등록되어 있는 인간 항체의 FR, 인간 항체의 각 서브 그룹에서 유래하는 공통 서열 (Human Most Homologous Consensus Sequence；Kabat, E. A. 등의 Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, 1991) 에서 선택된 FR 등을 들 수 있다.

본건 항체에 있어서의 H 사슬 CDR1 은, 통상적으로, kabat 에 의한 번호 부여 (문헌 「kabat, E. A. et al., (1991) NIH Publication No. 91-3242, sequences of proteins of immunological interest」 참조) 로 H31 ∼ 35 의 위치에 존재한다. 또, 본건 항체에 있어서의 H 사슬 CDR2 는, 통상적으로, kabat 에 의한 번호 부여로 H50 ∼ 52, H52A, 및 H53 ∼ 65 의 위치에 존재한다. 또, 본건 항체에 있어서의 H 사슬 CDR3 은, 통상적으로, kabat 에 의한 번호 부여로 H95 ∼ 100, H100A, H100B, H101, 및 H102 의 위치에 존재한다. 또, 본건 항체에 있어서의 L 사슬 CDR1 은, 통상적으로, kabat 에 의한 번호 부여로 L24 ∼ 34 의 위치에 존재한다. 또, 본건 항체에 있어서의 L 사슬 CDR2 는, 통상적으로, kabat 에 의한 번호 부여로 L50 ∼ 56 의 위치에 존재한다. 또, 본건 항체에 있어서의 L 사슬 CDR3 은, 통상적으로, kabat 에 의한 번호 부여로 L89 ∼ 97 의 위치에 존재한다.

본건 항체 중, 상기 (1-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (1-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 가변 (V) 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (1-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (1-3'-1) 의 1 본쇄 항체, 상기 (1-3'-2) 의 1 본쇄 항체, 및 상기 (1-3'-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (1-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또, 상기 (2-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (2-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 V 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (2-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (2-3'-1) 의 1 본쇄 항체, 상기 (2-3'-2) 의 1 본쇄 항체, 상기 (2-3'-3) 의 1 본쇄 항체, 및 상기 (2-3'-4) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (2-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또, 상기 (3-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (3-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 V 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (3-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (3-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또, 상기 (4-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (4-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 V 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (4-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (4-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또, 상기 (5-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (5-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 V 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (5-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (5-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또, 상기 (6-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (6-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 V 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (6-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (6-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또, 상기 (7-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (7-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 V 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (7-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (7-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또, 상기 (8-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (8-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 V 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (8-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (8-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또, 상기 (9-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (9-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 V 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (9-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (9-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또, 상기 (10-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (10-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 V 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (10-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (10-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또, 상기 (11-1) 의 H 사슬 및 L 사슬의 CDR1 ∼ 3 을 포함하는 항체로는, 상기 (11-2) 의 H 사슬 및 L 사슬의 V 영역을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 상기 (11-3) 의 1 본쇄 항체；나, 상기 (11-4) 의 H 사슬 및 L 사슬을 포함하는 항체；를 들 수 있다. 또한, 1 본쇄 항체에 있어서의 중사슬 가변 영역 및 경사슬 가변 영역은, 통상적으로 펩티드 링커를 개재하여 결합하고 있다.

본건 CAR 로는, 본건 1 본쇄 항체와, 본건 1 본쇄 항체의 C 말단에 융합한 세포막 관통 영역과, 이러한 세포막 관통 영역의 C 말단에 융합한 면역 담당 세포 활성화 시그널 전달 영역을 포함하는 것이면 되고, 여기서, 본건 1 본쇄 항체와 세포막 관통 영역의 사이나, 세포막 관통 영역과 면역 담당 세포 활성화 시그널 전달 영역의 사이는, 펩티드 링커 또는 IgG4 힌지 영역을 개재하여 융합해도 된다.

본건 항체에 있어서의 펩티드 링커의 길이로는, 예를 들어, 1 ∼ 100 아미노산 잔기, 바람직하게는 10 ∼ 50 아미노산 잔기를 들 수 있다. 또, 본건 항체에 있어서의 펩티드 링커로는, 구체적으로는, 1 ∼ 4 개의 글리신과, 1 개의 세린으로 이루어지는 아미노산 서열이 3 개 연속으로 이어진 것을 들 수 있다.

상기 세포막 관통 영역으로는, 세포막을 관통할 수 있는 펩티드이면 되고, 예를 들어, CD8, T 세포 수용체의 α, β 사슬, CD3ζ, CD28, CD3ε, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, ICOS, CD154, EGFR (epidermal growth factor receptor), 또는 GITR 유래의 세포막 관통 영역을 들 수 있으며, 구체적으로는, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 83 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 인간 CD8 세포막 관통 영역을 들 수 있다. 또, 상기 세포막 관통 영역으로는, 세포막을 관통할 수 있는 펩티드의 C 말단측의 1 ∼ 10 아미노산 잔기, 바람직하게는 6 ∼ 7 아미노산 잔기가 삭제된 것이어도 되고, 예를 들어, 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 77 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는, 상기 인간 CD8 세포막 관통 영역의 개변체 1 이나, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열의 1 ∼ 76 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는, 상기 인간 CD8 세포막 관통 영역의 개변체 2 를 들 수 있다.

상기 면역 담당 세포 활성화 시그널 전달 영역으로는, 본건 1 본쇄 항체가 인간 GPC3 에 결합했을 때에, 면역 담당 세포 내에 시그널 전달하는 것이 가능한 영역이면 되고, CD28, 4-1BB(CD137), GITR, CD27, OX40, HVEM, CD3ζ, Fc Receptor-associated γ chain 의 세포 내 영역의 폴리펩티드에서 선택되는 적어도 1 종 또는 2 종 이상을 포함하는 것이 바람직하고, CD28, 4-1BB, 및 CD3ζ 의 세포 내 영역의 폴리펩티드 3 종을 포함하는 것이 보다 바람직하다. 이러한 CD28 의 세포 내 영역의 폴리펩티드로는, 구체적으로는, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열의 85 ∼ 124 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 인간 CD28 의 세포 내 영역의 폴리펩티드를 들 수 있다. 또, 상기 「4-1BB 의 세포 내 영역의 폴리펩티드」 로는, 구체적으로는, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열의 125 ∼ 170 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 인간 4-1BB 의 세포 내 영역의 폴리펩티드를 들 수 있다. 또, 상기 CD3ζ 의 세포 내 영역의 폴리펩티드로는, 구체적으로는, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열의 172 ∼ 283 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 인간 CD3ζ 의 세포 내 영역의 폴리펩티드를 들 수 있다.

또한, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열의 84 번째의 아르기닌 (Arg), 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열의 78 번째의 아르기닌, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열의 77 번째의 아르기닌은, 상기 인간 CD8 유래의 세포막 관통 영역의 폴리펩티드와 상기 인간 CD28 의 세포 내 영역의 폴리펩티드의 공통 서열이다. 또, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열의 171 번째의 류신 (Leu), 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열의 165 번째의 류신, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열의 164 번째의 류신은, 상기 인간 4-1BB 의 세포 내 영역의 폴리펩티드와 상기 인간 CD3ζ 의 세포 내 영역의 폴리펩티드의 공통 서열이다.

본 명세서에 있어서, 「면역 담당 세포」 란, 생체에 있어서 면역 기능을 담당하는 세포를 의미한다. 면역 담당 세포로는, 예를 들어, T 세포, 내츄럴 킬러 세포 (NK 세포), B 세포 등의 림프구계 세포나, 단구, 매크로파지, 수상 세포 등의 항원 제시 세포나, 호중구, 호산구, 호염기구, 비만 세포 등의 과립구를 들 수 있다. 구체적으로는, 인간, 개, 고양이, 돼지, 마우스 등의 포유 동물 유래의 T 세포, 바람직하게는 인간 유래의 T 세포를 적합하게 들 수 있다. 또, T 세포는, 혈액, 골수액 등의 체액이나, 비장, 흉선, 림프절 등의 조직, 혹은 원발 종양, 전이성 종양, 암성 복수 등의 암 조직에 침윤하는 면역 담당 세포로부터 단리, 정제하여 얻을 수 있고, 또한, ES 세포나 iPS 세포로부터 제조된 것을 이용해도 된다. 이러한 T 세포로는, 알파·베타 T 세포, 감마·델타 T 세포, CD8^＋ T 세포, CD4^＋ T 세포, 종양 침윤 T 세포, 메모리 T 세포, 나이브 T 세포, NKT 세포를 들 수 있다. 또한, 면역 담당 세포의 유래와 투여 대상은 동일해도 되고 상이해도 된다. 또한, 투여 대상이 인간인 경우에 있어서, 면역 담당 세포로는, 투여 대상으로서의 환자 본인으로부터 채취한 자가 세포를 사용해도 되고, 타인으로부터 채취한 타가 (他家) 세포를 사용해도 된다. 즉, 도너와 레시피엔트는 일치해도 되도 불일치해도 되지만, 일치하는 것이 바람직하다.

상기 투여 대상으로는, 포유 동물 또는 포유 동물 세포를 적합하게 들 수 있고, 이러한 포유 동물 중에서도, 인간, 마우스, 개, 래트, 모르모트, 토끼, 새, 양, 돼지, 소, 말, 고양이, 원숭이, 침팬지를 보다 적합하게 들 수 있으며, 인간을 특히 적합하게 들 수 있다.

본건 CAR 은, 바람직하게는, 암 치료에 있어서, 암 환자로부터 채취된 면역 담당 세포의 세포 표면 상에 엑스 비보에서 발현시키기 위해서 사용된다. 면역 담당 세포로서 T 세포를 사용하는 경우, 본건 CAR 에 있어서의 세포막 관통 영역과, 이러한 세포막 관통 영역의 C 말단에 융합한 면역 담당 세포 활성화 시그널 전달 영역으로 이루어지는 펩티드로는, 구체적으로는, 서열 번호 185 ∼ 187 중 어느 것에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 들 수 있다. 또, 본건 CAR 로는, 구체적으로, 상기 (1-3) 의 1 본쇄 항체, 상기 (2-3) 의 1 본쇄 항체, 상기 (1-3'-1) 의 1 본쇄 항체, 상기 (1-3'-2) 의 1 본쇄 항체, 상기 (1-3'-3) 의 1 본쇄 항체, 상기 (2-3'-1) 의 1 본쇄 항체, 상기 (2-3'-2) 의 1 본쇄 항체, 상기 (2-3'-3) 의 1 본쇄 항체, 및 상기 (2-3'-4) 의 1 본쇄 항체로 이루어지는 군에서 선택되는 1 본쇄 항체와, 이러한 1 본쇄 항체의 C 말단에 융합한, 서열 번호 185 ∼ 187 중 어느 것에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것을 들 수 있다.

즉, 상기 본건 CAR 로는,

상기 (1-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3'-1) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3'-1) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3'-1) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3'-2) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3'-2) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3'-2) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3'-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3'-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (1-3'-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-1) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-1) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-1) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-2) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-2) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-2) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-3) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-4) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-4) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 186 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것이나,

상기 (2-3'-4) 의 1 본쇄 항체와, 서열 번호 187 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 것, 을 들 수 있다.

본건 면역 담당 세포로는, CAR 을 발현하는 면역 담당 세포이면 되고, CAR 은 통상적으로 천연에는 존재하지 않기 때문에, 내재성이 아니라, 외래성의 CAR 을 발현하는 면역 담당 세포이다. 본건 면역 담당 세포로는, 또한, IL―7 및/또는 CCL19 를 발현하는 것이 바람직하다. 면역 담당 세포가 IL―7 및/또는 CCL19 의 발현이 확인되지 않는 세포, 예를 들어, T 세포인 경우나, 면역 담당 세포가 T 세포 이외로서 IL―7 및/또는 CCL19 의 발현이 낮은 세포의 경우에는, 본건 면역 담당 세포로는, 외래성의 IL―7 및/또는 CCL19 를 발현하는 것이 바람직하다.

본건 면역 담당 세포는, 본건 CAR 유전자를 포함하는 본건 벡터나, IL―7 및/또는 CCL19 유전자를 포함하는 벡터를, 면역 담당 세포에 도입함으로써 제조할 수 있다. 도입하는 방법으로는, 포유 동물 세포에 DNA 를 도입하는 방법이면 되고, 예를 들어, 일렉트로포레이션법 (Cytotechnology, 3, 133 (1990)), 인산칼슘법 (일본 공개특허공보 평2-227075호), 리포펙션법 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84, 7413 (1987)), 바이러스 감염법 등의 방법을 들 수 있다. 이러한 바이러스 감염법으로는, CAR 발현 벡터 (국제 공개 2016/056228호 팸플릿) 와, 패키징 플라스미드를 GP2-293 세포 (다카라 바이오사 제조), Plat-GP 세포 (코스모·바이오사 제조), PG13 세포 (ATCC CRL-10686), PA317 세포 (ATCC CRL-9078) 등의 패키징 세포에 트랜스펙션 하여 재조합 바이러스를 제조하고, 이러한 재조합 바이러스를 T 세포에 감염시키는 방법을 들 수 있다.

또, 본건 면역 담당 세포는, 본건 CAR 을 코드하는 뉴클레오티드나, IL―7 및/또는 CCL19 를 코드하는 뉴클레오티드를, 공지된 유전자 편집 기술을 이용하여, 적절한 프로모터의 제어하에서 발현 가능하도록, 세포의 게놈에 삽입함으로써 제조해도 된다. 공지된 유전자 편집술로는, 징크 핑거 뉴클레아제, TALEN (전사 활성화형 이펙터 뉴클레아제), CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat)-Cas 시스템 등의 엔도뉴클레아제를 사용하는 기술을 들 수 있다.

본건 면역 담당 세포는, 다른 항암제와 병용하여 사용할 수 있다. 다른 항암제로는, 시클로포스파미드, 벤담스틴, 이오스파미드, 다카르바진 등의 알킬화 약, 펜토스타틴, 플루다라빈, 쿠라드리빈, 메소트렉세이트, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 에노시타빈 등의 대사 길항약, 리툭시맙, 세툭시맙, 트라스트주맙 등의 분자 표적약, 이마티닙, 게페티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 다사티닙, 수니티닙, 트라메티닙 등의 키나아제 저해제, 보르테조밉 등의 프로테아솜 저해제, 시클로스포린, 타크로리무스 등의 칼시뉴린 저해약, 이다루비신, 독소루비신 마이토마이신 C 등의 항암성 항생 물질, 이리노테칸, 에토포시드 등의 식물 알카로이드, 시스프라틴, 옥사리플라틴, 카르보플라틴 등의 플라티나 제제, 타목시펜, 비칼루다미드 등의 호르몬 요법약, 인터페론, 니보르맙, 펨브롤리주맙 등의 면역 제어약을 들 수 있다.

상기 「본건 면역 담당 세포와 다른 항암제와 병용하여 사용하는」 방법으로는, 다른 항암제를 사용하여 처리하고, 그 후 본건 면역 담당 세포를 사용하는 방법이나, 본건 면역 담당 세포와 다른 항암제를 동시에 사용하는 방법이나, 본건 면역 담당 세포를 사용하여 처리하고, 그 후 다른 항암제를 사용하는 방법을 들 수 있다. 또, 본건 면역 담당 세포와 다른 항암제와 병용한 경우에는, 암의 치료 효과가 보다 향상됨과 함께, 각각의 투여 횟수 또는 투여량을 줄임으로써, 각각에 의한 부작용을 저감시키는 것이 가능해진다.

본건 항체 유전자로는, 본건 항체를 코드하는 항체 유전자 (뉴클레오티드) 이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어,

(1-1D) 서열 번호 111 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (1-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 111 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (1-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 111 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 295 ∼ 324 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (1-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；와,

서열 번호 112 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 70 ∼ 102 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR1 유전자 (상기 (1-1) 의 L 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 112 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 148 ∼ 168 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR2 유전자 (상기 (1-1) 의 L 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 112 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 265 ∼ 291 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR3 유전자 (상기 (1-1) 의 L 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것이나,

(2-1D) 서열 번호 115 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (2-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 115 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (2-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 115 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 295 ∼ 321 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (2-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；와,

서열 번호 116 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 70 ∼ 117 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR1 유전자 (상기 (2-1) 의 L 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 116 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 163 ∼ 183 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR2 유전자 (상기 (2-1) 의 L 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 116 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 280 ∼ 306 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR3 유전자 (상기 (2-1) 의 L 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것이나,

(3-1D) 서열 번호 119 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (3-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 119 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (3-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 119 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 295 ∼ 315 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (3-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；와,

서열 번호 120 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 70 ∼ 102 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR1 유전자 (상기 (3-1) 의 L 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 120 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 148 ∼ 168 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR2 유전자 (상기 (3-1) 의 L 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 120 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 265 ∼ 288 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR3 유전자 (상기 (3-1) 의 L 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것이나,

(4-1D) 서열 번호 123 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (4-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 123 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (4-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 123 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 298 ∼ 330 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (4-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；와,

서열 번호 124 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 70 ∼ 102 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR1 유전자 (상기 (4-1) 의 L 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 124 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 148 ∼ 168 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR2 유전자 (상기 (4-1) 의 L 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 124 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 265 ∼ 291 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR3 유전자 (상기 (4-1) 의 L 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것이나,

(5-1D) 서열 번호 127 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (5-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 127 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (5-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 127 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 298 ∼ 321 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (5-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；와,

서열 번호 128 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 70 ∼ 120 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR1 유전자 (상기 (5-1) 의 L 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 128 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 166 ∼ 186 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR2 유전자 (상기 (5-1) 의 L 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 128 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 283 ∼ 309 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR3 유전자 (상기 (5-1) 의 L 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것이나,

(6-1D) 서열 번호 131 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (6-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 131 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (6-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 131 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 295 ∼ 318 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (6-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；와,

서열 번호 132 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 70 ∼ 102 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR1 유전자 (상기 (6-1) 의 L 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 132 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 148 ∼ 168 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR2 유전자 (상기 (6-1) 의 L 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 132 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 265 ∼ 291 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR3 유전자 (상기 (6-1) 의 L 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것이나,

(7-1D) 서열 번호 135 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (7-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 135 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (7-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 135 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 295 ∼ 315 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (7-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；와,

서열 번호 136 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 70 ∼ 102 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR1 유전자 (상기 (7-1) 의 L 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 136 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 148 ∼ 168 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR2 유전자 (상기 (7-1) 의 L 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 136 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 265 ∼ 291 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR3 유전자 (상기 (7-1) 의 L 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것이나,

(8-1D) 서열 번호 139 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (8-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 139 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (8-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 139 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 295 ∼ 315 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (8-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；와,

서열 번호 140 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 70 ∼ 102 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR1 유전자 (상기 (8-1) 의 L 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 140 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 148 ∼ 168 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR2 유전자 (상기 (8-1) 의 L 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 140 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 265 ∼ 291 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR3 유전자 (상기 (8-1) 의 L 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것이나,

(9-1D) 서열 번호 143 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (9-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 143 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (9-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 143 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 298 ∼ 330 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (9-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；와,

서열 번호 144 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 70 ∼ 102 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR1 유전자 (상기 (9-1) 의 L 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 144 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 148 ∼ 168 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR2 유전자 (상기 (9-1) 의 L 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 144 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 265 ∼ 291 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR3 유전자 (상기 (9-1) 의 L 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것이나,

(10-1D) 서열 번호 147 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (10-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 147 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (10-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 147 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 295 ∼ 327 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (10-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；와,

서열 번호 148 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 70 ∼ 102 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR1 유전자 (상기 (10-1) 의 L 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 148 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 148 ∼ 168 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR2 유전자 (상기 (10-1) 의 L 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 148 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 L 사슬 V 영역의 265 ∼ 291 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 L 사슬 CDR3 유전자 (상기 (10-1) 의 L 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 L 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것이나,

(11-1D) 서열 번호 151 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 91 ∼ 105 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR1 유전자 (상기 (11-1) 의 H 사슬 CDR1 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR1 유전자의 축중 코돈 개변체；서열 번호 151 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 148 ∼ 198 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR2 유전자 (상기 (11-1) 의 H 사슬 CDR2 를 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR2 유전자의 축중 코돈 개변체；및 서열 번호 151 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 H 사슬 V 영역의 295 ∼ 324 번째의 뉴클레오티드 잔기로 이루어지는 H 사슬 CDR3 유전자 (상기 (11-1) 의 H 사슬 CDR3 을 코드하는 유전자), 또는 당해 H 사슬 CDR3 유전자의 축중 코돈 개변체；를 포함하는 것을 들 수 있다.

또한 본건 항체 유전자로는,

(1-2D) 서열 번호 111 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 7 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 112 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 8 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(2-2D) 서열 번호 115 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 17 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 116 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 18 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(3-2D) 서열 번호 119 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 27 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 120 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 28 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(4-2D) 서열 번호 123 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 37 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 124 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 38 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(5-2D) 서열 번호 127 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 47 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 128 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 48 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(6-2D) 서열 번호 131 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 57 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 132 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 58 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(7-2D) 서열 번호 135 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 67 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 136 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 68 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(8-2D) 서열 번호 139 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 77 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 140 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 78 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(9-2D) 서열 번호 143 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 87 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 144 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 88 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(10-2D) 서열 번호 147 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 97 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 148 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 98 에 표시된 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(11-2D) 서열 번호 151 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 107 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 152 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역 유전자 (서열 번호 108 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬 가변 영역을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것을 들 수 있다.

특히 본건 항체 유전자로는,

(1-4D) 서열 번호 113 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 9 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 114 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 10 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(2-4D) 서열 번호 117 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 19 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 118 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 20 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(3-4D) 서열 번호 121 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 29 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 122 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 30 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(4-4D) 서열 번호 125 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 39 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 126 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 40 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(5-4D) 서열 번호 129 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 49 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 130 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 50 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(6-4D) 서열 번호 133 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 59 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 134 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 60 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(7-4D) 서열 번호 137 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 69 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 138 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 70 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(8-4D) 서열 번호 141 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 79 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 142 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 80 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(9-4D) 서열 번호 145 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 89 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 146 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 90 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(10-4D) 서열 번호 149 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 99 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 150 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 100 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것이나,

(11-4D) 서열 번호 153 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 H 사슬 유전자 (서열 번호 109 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 H 사슬을 코드하는 유전자) 와, 서열 번호 154 에 나타내는 뉴클레오티드 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드산 서열로 이루어지는 L 사슬 유전자 (서열 번호 110 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 L 사슬을 코드하는 유전자) 를 포함하는 것을 구체적으로 들 수 있다.

본건 CAR 유전자로는, 본건 CAR 을 코드하는 유전자 (뉴클레오티드) 이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어,

(1-3D) 상기 (1-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(2-3D) 상기 (2-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(3-3D) 상기 (3-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(4-3D) 상기 (4-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(5-3D) 상기 (5-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(6-3D) 상기 (6-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(7-3D) 상기 (7-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(8-3D) 상기 (8-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(9-3D) 상기 (9-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(10-3D) 상기 (10-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(11-3D) 상기 (11-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(1-3'-1D) 상기 (1-3'-1) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(1-3'-2D) 상기 (1-3'-2) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(1-3'-3D) 상기 (1-3'-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(2-3'-1D) 상기 (2-3'-1) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(2-3'-2D) 상기 (2-3'-2) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(2-3'-3D) 상기 (2-3'-3) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것이나,

(2-3'-4D) 상기 (2-3'-4) 의 1 본쇄 항체를 코드하는 유전자, 또는 당해 유전자의 축중 코돈 개변체를 포함하는 것을 구체적으로 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「적어도 80 ％ 이상의 동일성」 이란, 동일성이 80 ％ 이상인 것을 의미하며, 바람직하게는 85 ％ 이상, 보다 바람직하게는 88 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 90 ％ 이상, 보다 더 바람직하게는 93 ％ 이상, 특히 바람직하게는 95 ％ 이상, 보다 특히 바람직하게는 98 ％ 이상, 가장 바람직하게는 100 ％ 의 동일성을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 용어 「동일성」 은, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 근사성의 정도 (이것은, 쿠에리 서열과 다른 바람직하게는 동일한 형태의 서열 (핵산 혹은 단백질 서열) 의 매칭에 의해 결정된다) 를 의미한다. 「동일성」 을 계산 및 결정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램법으로는, GCG BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) (Altschul et al., J. Mol. Biol. 1990, 215：403-410；Altschul et al., Nucleic Acids Res. 1997, 25：3389-3402；Devereux et al., Nucleic Acid Res. 1984, 12：387), 그리고 BLASTN 2.0 (Gish W., http：/blast.wustl.edu, 1996-2002), 그리고 FASTA (Pearson 및 Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85：2444-2448), 그리고 가장 길게 중복한 1 쌍의 콘티그를 결정 및 얼라인먼트하는 GCG GelMerge (Wibur 및 Lipman, SIAM J. Appl. Math. 1984, 44：557-567；Needleman 및 Wunsch, J. Mol. Biol. 1970, 48：443-453) 를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 「서열 번호 X 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열」 이란, 바꿔 말하면, 「서열 번호 X 에 나타내는 아미노산 서열에 있어서, 0, 1 혹은 몇 개의 아미노산 잔기가 결실, 치환, 삽입, 및/또는 부가된 아미노산 서열」 이며, 또한, 서열 번호 X 에 나타내는 아미노산과 동등한 기능을 갖는다. 여기서, 「1 혹은 몇 개의 아미노산 잔기가 결실, 치환, 삽입, 및/또는 부가된 아미노산 서열」 이란, 예를 들어 1 ∼ 30 개의 범위 내, 바람직하게는 1 ∼ 20 개의 범위 내, 보다 바람직하게는 1 ∼ 15 개의 범위 내, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10 개의 범위 내, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 5 개의 범위 내, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 범위 내, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 2 개의 범위 내의 수의 아미노산 잔기가 결실, 치환, 삽입, 및/또는 부가된 아미노산 서열을 의미한다. 이들 아미노산 잔기의 변이 처리는, 화학 합성, 유전자 공학적 수법, 돌연변이 유발 등의 당업자에게 이미 알려진 임의의 방법에 의해 실시할 수 있다.

본건 벡터에 있어서의 프로모터로는, 프로모터의 하류에 위치하는 본건 항체 유전자가 코드하는 mRNA 의 전사를 개시시키는 영역이면 되고, 프로모터에는, 통상적으로 전사 개시점 (TSS) 이 포함된다.

본건 벡터에 있어서의 프로모터나 벡터의 종류는, 도입하는 숙주 세포 (또는 숙주 생물) 의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다.

숙주 세포로는, 본건 항체 유전자가 전사되어 본건 항체가 발현하는 것, 또는 본건 CAR 유전자의 mRNA 가 전사되어 본건 CAR 이 발현하는 것이면 되고, 본건 벡터로서 「본건 항체 유전자를 포함하는 벡터」 를 도입하는 경우에는, 숙주 세포로서 이하의 효모, 포유 동물 세포, 곤충 세포, 또는 식물 세포를 사용할 수 있고, 본건 벡터로서 「본건 CAR 유전자를 포함하는 벡터」 를 도입하는 경우에는, 숙주 세포로서 상기 면역 담당 세포를 사용할 수 있다.

숙주 세포로서 효모 (예를 들어, 사카로미세스 세레비지에 (Saccharomyces Cerevisiae), 스키조사카로마이세스 폼베 (Schizosaccharomyces Pombe) 등) 를 사용하는 경우, 본건 벡터로는, 예를 들어, YEP13 (ATCC37115), YEp24 (ATCC37051), YCp50 (ATCC37419) 등의 벡터 또는 이러한 벡터 유래의 것을 들 수 있으며, 프로모터로는, 예를 들어, 헥소스키나아제 등의 해당계 (解糖系) 의 유전자의 프로모터, PHO5 프로모터, PGK 프로모터, GAP 프로모터, ADH 프로모터, gal1 프로모터, gal10 프로모터, 히트 쇼크 단백질 프로모터, MFα1 프로모터, CUP1 프로모터 등을 들 수 있다.

또, 숙주 세포로서 포유 동물 세포 (예를 들어, 인간 유래의 나말바 [Namalwa] 세포, 원숭이 유래의 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소 유래의 CHO 세포, 인간, 마우스 등 유래의 T 세포 등) 를 사용하는 경우로서, 본건 벡터가 항체 유전자를 포함하는 벡터일 때, 본건 벡터로는, 예를 들어, pcDNAI, pcDM8 (후나코시사 제조), pAGE107 (일본 공개특허공보 평3-22979호；Cytotechnology, 3, 133, (1990)), pAS3-3 (일본 공개특허공보 평2-227075호), pCDM8 (Nature, 329, 840, (1987)), pcDNAI/Amp (Invitrogen 사 제조), pREP4 (Invitrogen 사 제조), pAGE103 (J. Biochemistry, 101, 1307 (1987)), pAGE210 등의 벡터 또는 이러한 벡터 유래의 것을 들 수 있다. 한편, 숙주 세포로서 포유 동물 세포 (예를 들어, 인간 유래의 상기 면역 담당 세포 등) 를 사용하는 경우로서, 본건 벡터가 CAR 유전자를 포함하는 벡터일 때, 본건 벡터로는, 예를 들어, pMSGV 벡터 (Tamada k et al., Clin Cancer Res 18：6436-6445 (2002)) 나 pMSCV 벡터 (다카라 바이오사 제조) 등의 레트로바이러스 벡터 또는 이러한 벡터 유래의 것을 들 수 있다.

본건 벡터에 있어서의 프로모터로는, 예를 들어, 사이토메갈로바이러스 (CMV) 의 IE (immediate early) 유전자의 프로모터, SV40 의 초기 프로모터, 레트로바이러스의 프로모터, 메탈로티오네인 프로모터, 히트 쇼크 프로모터, SRα 프로모터, NFAT 프로모터, HIF 프로모터 등을 들 수 있다.

또, 숙주 세포로서 곤충 세포 (예를 들어, 스포도프테라프루기페르다 (Spodopterafrugiperda) 의 난소 세포인 Sf9 세포, Sf21 세포, 트리코프루시아니 (Trichoplusiani) 의 난소 세포인 High5 세포 등) 를 사용하는 경우, 본건 벡터로는, 예를 들어, 재조합 바큘로바이러스 제조법에 있어서 사용되는 트랜스퍼 벡터, 구체적으로는, pVL1392, pVL1393, pBlueBacIII (모두 Invitorogen 사 제조) 등의 벡터 또는 이러한 벡터 유래의 것을 들 수 있으며, 프로모터로는, 예를 들어, 폴리헤드린 프로모터, p10 프로모터 등을 들 수 있다.

또, 숙주 세포로서 식물 세포 (예를 들어, 담배, 감자, 토마토, 당근, 대두, 유채, 알팔파, 벼, 소맥, 대맥 등) 를 사용하는 경우, 발현 벡터로는, 예를 들어, Ti 플라스미드, 담배 모자이크 바이러스 벡터 등의 벡터 또는 이러한 벡터 유래의 것을 들 수 있으며, 프로모터로는, 예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스 (CaMV) 의 35S 프로모터, 벼 액틴 1 프로모터 등을 들 수 있다.

본건 벡터로는, 유전자 발현 효율을 더욱 높이기 위해서, 인핸서 영역이나 리보솜 결합 영역 (RBS；ribosome binding site) 의 염기 서열을 추가로 포함하는 것이나, 본건 숙주 세포의 스크리닝을 위해서, 숙주 세포의 종류에 따른 약제 내성 유전자 (예를 들어, 스펙티노마이신 내성 유전자, 클로람페니콜 내성 유전자, 테트라사이클린 내성 유전자, 카나마이신 내성 유전자, 암피실린 내성 유전자, 퓨로마이신 내성 유전자, 하이그로마이신 내성 유전자, 블라스트사이딘 내성 유전자, 제네티신 내성 유전자 등) 를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 인핸서 영역은, 통상적으로 프로모터의 상류에 배치되고, RBS 는, 통상적으로 프로모터와 본건 유전자의 사이에 배치된다. 본건 벡터에 삽입하는 본건 항체 유전자의 뉴클레오티드 서열은, 발현시키는 숙주 세포에 맞추어 코돈 서열의 최적화가 되어 있어도 된다. 본건 벡터는, 유전자 조작 기술을 이용하여 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본건 숙주 세포는, 본건 벡터를, 숙주 세포의 종류에 따른 방법에 의해, 숙주 세포에 도입 (트랜스펙션) 함으로써 얻을 수 있다.

숙주 세포로서 상기 효모를 사용하는 경우, 본건 벡터의 효모에 대한 도입 방법으로는, 효모에 DNA 를 도입하는 방법이면 되고, 예를 들어, 일렉트로포레이션법 (Methods. Enzymol., 194, 182 (1990)), 스페로플라스트법 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 84, 1929 (1978)), 아세트산리튬법 (J. Bacteriology, 153, 163 (1983)) 등의 방법을 들 수 있다.

또, 숙주 세포로서 상기 포유 동물 세포를 사용하는 경우, 본건 벡터의 포유 동물 세포에 대한 도입 방법으로는, 포유 동물 세포에 DNA 를 도입하는 방법이면 되고, 예를 들어, 상기 서술한 바와 같이, 일렉트로포레이션법 (Cytotechnology, 3, 133 (1990)), 인산칼슘법 (일본 공개특허공보 평2-227075호), 리포펙션법 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84, 7413 (1987)), 바이러스 감염법 등의 방법을 들 수 있다. 이러한 바이러스 감염법으로는, 상기 서술한 바와 같이, CAR 발현 벡터 (국제 공개 2016/056228호 팸플릿) 와, 패키징 플라스미드를 GP2-293 세포 (다카라 바이오사 제조), Plat-GP 세포 (코스모·바이오사 제조), PG13 세포 (ATCC CRL-10686), PA317 세포 (ATCC CRL-9078) 등의 패키징 세포에 트랜스펙션 하여 재조합 바이러스를 제조하고, 이러한 재조합 바이러스를 T 세포에 감염시키는 방법을 들 수 있다.

또, 숙주 세포로서 상기 곤충 세포를 사용하는 경우, 본건 벡터의 곤충 세포에 대한 도입 방법으로는, 예를 들어 「Current Protocols in Molecular Biology」, 「Baculovirus Expression Vectors, A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Company, New York (1992)」, 「Bio/Technology, 6, 47 (1988)」 등에 기재된 방법에 따라서, 본건 벡터 (트랜스퍼 벡터) 와, 바큘로바이러스 유래의 게놈 DNA 를 상기 곤충 세포에 코트랜스펙션 하고, 재조합 바큘로바이러스를 제조하는 방법을 들 수 있다. 이러한 코트랜스펙션의 방법으로는, 예를 들어, 인산칼슘법 (일본 공개특허공보 평2-227075호), 리포펙션법 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84, 7413 (1987) 등의 방법을 들 수 있다.

또, 숙주 세포로서 상기 식물 세포를 사용하는 경우, 본건 벡터의 식물 세포에 대한 도입 방법으로는, 예를 들어, 아그로박테리움 (Agrobacterium) 을 사용하는 방법 (일본 공개특허공보 소59-140885호, 일본 공개특허공보 소60-70080호), 일렉트로포레이션법 (일본 공개특허공보 소60-251887호), 파티클 건 (유전자총) 을 사용하는 방법 (일본 특허공보 제2606856호, 일본 특허공보 제2517813호) 등의 방법을 들 수 있다.

본건 항체는, 상기 서술한 방법으로 얻어진 본건 숙주 세포를, 숙주 세포에 따른 배양액 중에서 배양함으로써 얻을 수 있다.

또, 트랜스제닉 동물 제조 기술을 이용하여 본건 항체 유전자 (본건 벡터) 가 삽입된 마우스, 소, 염소, 양, 닭, 돼지 등의 트랜스제닉 동물을 제조하고, 이러한 트랜스제닉 동물의 혈액, 밀크 중 등으로부터 본건 항체 유전자에서 유래하는 항체를 대량으로 산생할 수도 있다.

또한, 서열 번호 155 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 유래 GPC3 폴리펩티드를 포함하는 물질 (GPC3 폴리펩티드 항원) 을, 비인간 동물 (예를 들어, 마우스, 래트) 에 면역하고, 파지 디스플레이법에 의해 scFv 유전자의 파지 라이브러리를 제조하고, 이러한 GPC3 폴리펩티드 항원, 및/또는 이러한 GPC3 폴리펩티드 항원을 발현하는 세포주 (바람직하게는, 내재성 GPC3 을 발현하지 않는 세포주) 와, 바람직하게는, 또한 컴페티터로서 서열 번호 159 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 GPC3 의 C 말단측 폴리펩티드를 사용한 바이오패닝 (Biopanning) 법에 의해, 본건 scFv 를 얻을 수 있다. 또, 상기 항원을 면역한 비인간 동물로부터, 세포 융합 기술을 이용하여, 항체를 산생하는 하이브리도마를 조제하고, 상기 항원을 고상화한 플레이트를 사용한 ELISA 법에 의한 스크리닝에 의해, 본건 항체를 포함하는 배양 상청을 얻을 수도 있다. 본건 항체는, 이러한 배양 상청으로부터 공지된 항체 정제 기술을 이용하여 분리하고, 정제할 수 있다.

본건 검출 방법으로는, 본건 항체를 사용하여, 시료 (예를 들어, 혈액, 조직, 요 (尿) 등) 중의 세포막에 국재하는 (세포막에 앵커된) GPC3 을 검출하는 공정을 구비한 방법이면 되고, 구체적인 검출 방법으로는, 본건 항체를 사용한 면역 형광 염색법, 웨스턴 블로팅법, ELISA 등을 들 수 있다.

본건 검출용 키트로는, 「GPC3 을 검출하기 위해서」 라고 하는 용도에 한정된, 본건 항체 또는 그 표지물을 포함하는 키트이고, 이러한 키트에는, 일반적으로 이런 종류의 키트에 사용되는 성분, 예를 들어 담체, pH 완충제, 안정제 외에, 취급 설명서, GPC3 을 검출하기 위한 설명서 등의 첨부 문서가 통상적으로 포함된다.

본건 검출 방법이나 본건 검출용 키트에 있어서, 검출 대상의 GPC3 의 생물종은, 마우스, 래트 등의 비인간 동물이어도 되지만, 통상적으로 인간이다.

상기 본건 항체의 표지물에 있어서의 표지 물질로는, 예를 들어, 퍼옥시다아제 (예를 들어, horseradish peroxidase [HRP]), 알칼리 포스파타아제, β-D-갈락토시다아제, 글루코스옥시다아제, 글루코오스-6-포스페이트디하이드로게나아제, 알코올 탈수소 효소, 말산 탈수소 효소, 페니실리나아제, 카탈라아제, 아포글루코스옥시다아제, 우레아제, 루시페라아제 혹은 아세틸콜린에스테라아제 등의 효소, 플루오레스세인 이소티오시아네이트, 피코빌리 단백, 희토류 금속 킬레이트, 댄실 클로라이드 혹은 테트라메틸로다민이소티오시아네이트 등의 형광 물질, 녹색 형광 단백질 (Green Fluorescence Protein；GFP), 시안 형광 단백질 (Cyan Fluorescence Protein；CFP), 청색 형광 단백질 (Blue Fluorescence Protein；BFP), 황색 형광 단백질 (Yellow Fluorescence Protein；YFP), 적색 형광 단백질 (Red Fluorescence Protein；RFP), 루시페라아제 (luciferase) 등의 형광 단백질, ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I 혹은 ¹³¹I 등의 방사성 동위체, 비오틴, 아비딘, 또는 화학 발광 물질을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 인용된, 학술 문헌, 특허, 특허 출원 등의 참고 문헌은, 그 전체가, 각각 구체적으로 기재된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 있어서 참고로서 원용된다. 또, 본 출원은, 일본 특허출원 2017-001732호 (2017년 1월 10 일 출원) 에 기초하는 우선권을 주장하고 있으며, 이 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 도입된다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 기술적 범위는 이들 예시에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

1. 인간 GPC3 의 N 말단측 폴리펩티드를 인식하는 신규 항 GPC3 항체의 조제

[개요]

항인간 GPC3 항체를 조제하기 위한 면역 동물로서 SKG/Jcl 마우스를 사용하고, 면역하는 항원으로서 전체 길이 인간 GPC3 단백질을 사용하였다. SKG/Jcl 마우스는, 관절 류머티즘을 자연 발증하는 자기 면역 질환 모델 마우스이며, 가령이나 사육 환경에 의해, 자기 성분에 대해서도 항체 산생 응답하는 것이 알려져 있다. 한편, GPC3 은, 인간 및 마우스의 사이에서 상동성이 높고, 통상적으로는 정상 마우스에 면역해도 항체 산생 산생이 일어나기 어렵기 때문에, SKG/Jcl 마우스를 면역 동물로서 사용하였다. GPC3 을 면역한 마우스의 B 세포 유래 cDNA 로부터 scFv 파지 라이브러리를 제조하고, 파지 디스플레이법을 응용하여, 항인간 GPC3 항체를 단리하였다.

면역한 마우스의 항혈청에는, 다종류의 항체가 포함되지만, GPC3 에 대하여 특이성이 낮은 항체나, GPC3 의 C 말단측 폴리펩티드를 인식하는 항체를 산생하는 마우스를 제외하고, GPC3 의 N 말단측 폴리펩티드에 대하여 특이성을 갖는 항체를 산생하는 마우스를 선택할 필요가 있다. 그래서 ELISA 와 FCM 을 사용하여, GPC3 의 N 말단측 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 산생을 나타내는 마우스 개체를 선택하였다. 구체적으로는, 면역 마우스 유래 B 세포의 전체 RNA 로부터 역전사 반응에 의해 cDNA 를 합성하고, 항체 유전자를 증폭하여 항체 유전자 라이브러리를 제조하였다. 항체 유전자 라이브러리로부터 scFv 파지 라이브러리를 구축하고, 대장균에 감염시켜 scFv 를 발현시킨 것에 대하여, 재조합 GPC3, GPC3 발현 세포주, 및 GPC3 의 C 말단측 폴리펩티드를 사용한 바이오패닝을 실시함으로써, 목적으로 하는 scFv, 즉, GPC3 의 N 말단측 폴리펩티드에 대한 항체를 발현하는 파지를 농축하였다. 또한, 얻어진 scFv 에 대해, 세포 중의 GPC3, 즉, GPI (Glycosylphosphatidylinositol) 앵커를 개재하여 세포막에 국재 (결합) 하는 GPC3 (막형 GPC3) 에 대한 결합 특이성을 해석하기 위해서, cell based-ELISA, FCM 을 사용하여 검증하였다. 또, 결합 특이성을 갖는 클론의 H 사슬 가변 영역 및 L 사슬 가변 영역의 뉴클레오티드 서열을 시퀀스하고, 이러한 서열을 기초로, 면역 마우스 유래 B 세포가 산생하는 항 GPC3 항체의 뉴클레오티드 서열을 결정하였다. 마지막으로 GPC3 의 N 말단측 폴리펩티드 단편 및 C 말단측 폴리펩티드 단편을 세포 표면에 발현시킨 맘말리안·디스플레이법을 이용하여, scFv 의 에피토프가 GPC3 의 N 말단측 폴리펩티드 단편인 것을 확인하였다. 이하에 상세한 방법 및 결과를 나타낸다.

1-1 재료와 방법

[세포 배양]

인간 GPC3 발현 세포로서, JHH7 세포주, HepG2 세포주, 및 인간 GPC3 전체 길이를 강제 발현시킨 SK-Hep-1 세포주 (이하, 「GPC3 발현 세포주」 라고 하는 경우가 있다) 를 사용하여, 항 GPC3 항체의 바이오패닝 및 스크리닝을 실시하였다. JHH7 세포주는, 간세포암 유래의 GPC3 발현 세포주이며, 당해 세포 중에는, GPI (Glycosylphosphatidylinositol) 앵커를 개재하여 세포막에 결합하는 GPC3 (막형 GPC3) 이 항상적으로 발현하고 있다. 한편, HepG2 세포주는, JHH7 세포주와 마찬가지로, 간세포암 유래의 GPC3 발현 세포주이지만, 막형 GPC3 보다, 세포막에 결합하고 있지 않은 분비형 GPC3 의 발현이 우세한 세포주이다. 또, Sk-Hep-1 세포주는, GPC3 미발현의 간세포암 유래의 세포주이다. 이 때문에, 강제 발현에 의해 막형의 전체 길이 GPC3 만이나, 일부의 엑손이 결손한 부분 길이의 막형 GPC3 을 발현하는 세포주를 제조할 수 있다.

4 종류의 세포주 (JHH7 세포주, HepG2 세포주, GPC3 발현 세포주, 및 인간 태아 신장 상피 유래 293T 세포주) 의 배양은, 10 ％ FBS (Gibco 사 제조) 및 1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 (Gibco 사 제조) 을 포함하는 DMEM 배양액 (Sigma-Aldrich 사 제조) (이하, 간단히 「DMEM 배양액」 이라고 한다) 중에서 37 ℃, 5 ％ CO₂ 조건하에서 실시하였다. 또, CHO-K1 세포주의 배양은, 10 ％ FBS (Gibco 사 제조) 를 포함하는 Ham's F12 배양액 (Sigma-Aldrich 사 제조) 중에서 37 ℃, 5 ％ CO₂ 조건하에서 실시하였다.

[면역 항원]

6 × His 태그가 C 말단에 부가한 재조합 GPC3 (R & D systems 사 제조) 을 PBS 로 0.1 ㎎/㎖ 로 조정하고, 인공 아쥬반트 TiterMax Gold (TiterMax 사 제조) 또는 CFA (Freund's Adjuvant Complete) (F5881, Sigma-Aldrich 사 제조) 와 등량 혼합하여 에멀션을 제조한 것을 첫회의 면역 항원으로서 사용하였다. 2 회째 이후의 면역 항원은, 재조합 GPC3 을 PBS 로 10 ∼ 100 ㎍/㎖ 로 농도 조정한 것을 사용하였다.

[GPC3 발현 세포주의 제조]

서열 번호 157 로 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 전체 길이 인간 GPC3 을 코드하는 유전자 (서열 번호 160 으로 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 전체 길이 인간 GPC3 유전자) 를, pcDNA3.1 벡터 (ThermoFisher Scientific 사 제조) 에 삽입하여 GPC3 발현 벡터를 제조하였다. GPC3 발현 벡터를, SK-Hep-1 세포주에 정법에 따라서 트랜스펙션 한 후, G418 (Roche diagnostics 사 제조) 을 포함하는 DMEM 배양액 중에서 배양함으로써, GPC3 전체 길이가 안정적으로 발현하는 SK-Hep-1 세포주 (GPC3 발현 세포주) 의 수립을 실시하였다.

[마우스의 면역]

SKG/jcl 마우스 (일본 쿠레아, 8 주령 암컷, SPF) 를 면역 동물로 하여, 재조합 GPC3 을, 풋 패트에 1 주간마다 합계 4 회 면역하였다. 면역 개시부터 5 주째에 채혈하고, 정법에 따라서 혈청을 조제하고, 항체가의 확인용 검체로 하였다.

[ELISA 를 사용한 항혈청의 혈청 항체가]

면역한 마우스에 있어서의 항 GPC3 항체 산생 응답을 확인하기 위해서, 항원 고정화 ELISA 를 사용하여 혈청 항체가를 측정하였다. 0.5 또는 2 ㎍/㎖ 의 재조합 GPC3 을, 96 웰 마이크로 플레이트 (Nunc 사 제조) 에 50 ㎕/웰씩 첨가하여 실온에서 1 시간, 또는 4 ℃ 에서 12 시간 인큐베이트 하였다. 그 후에, 2 ％ 블록에이스 (DS 파마사 제조) 를, 200 ㎕/웰씩 첨가하여 블로킹 처리를 실시하였다. GPC3 면역 마우스 유래의 혈청을, 100 배 ∼ 16500 배까지 0.1 ％ 블록 에이스/PBS 용액으로 단계 희석하고, 각 희석 혈청 샘플을 50 ㎕/웰씩 첨가하여, 2 시간, 실온에서 인큐베이트 하고, 항원 항체 반응 처리를 실시하였다. Tween20 함유 PBS (PBST) 용액으로 웰을 세정한 후, 2 ㎍/㎖ 퍼옥시다아제가 콘쥬게이트 한 염소 항마우스 IgG (Jackson ImmunoResearch laboratories 사 제조) 를 첨가하여 2 시간, 실온에서 인큐베이트 하고, 2 차 항체 반응 처리를 실시하였다. PBST 용액으로 5 회 웰을 세정 후, 수분을 제거한 후에 TMB 기질 (Thermo Fisher Scientific 사 제조) 을 50 ㎕/웰씩 첨가하여, 발색 반응을 실시하였다. 15 분 후에 0.18 M 황산을 50 ㎕/웰씩 첨가하여, 발색 반응을 정지시킨 후, 450 ㎚ 와 540 ㎚ 의 흡광도를 플레이트 리더 (Bio-Rad 사 제조) 로 측정하였다. 450 ㎚ 의 측정값으로부터, 540 ㎚ 의 측정값을 뺀 보정값을 사용하여 정량을 실시하였다.

[FCM 을 사용한 항혈청 중의 항체의 특이성]

면역한 마우스에 대해, 또한, 막형 GPC3 에 대한 항혈청의 특이적 결합성을 확인하기 위해서, 100 배 희석한 마우스 혈청과, GPC3 발현 세포주 5 × 10⁵ 개의 세포를 혼합하고, 빙상 (氷上) 에서 30 분 인큐베이트 하였다. FACS 완충액 (1 ％ BSA/PBS 용액) 를 첨가하여 원심 처리하고, 상청을 제거한 후, 2 차 항체인 염소 항마우스 IgG (H+L) Alexa Fluor488 (ThermoFisher Scientific 사 제조) 1 ㎍/㎖ 를 100 ㎕ 첨가하고, 빙상에서 30 분 인큐베이트 하여 2 차 항체 반응 처리를 실시하였다. Alexa Fluor488 의 검출 및 형광 레벨의 측정은, 플로우 사이토미터 (FACSCanto) (BD Biosciences 사 제조) 를 사용하여 실시하였다.

[scFv 파지 라이브러리의 제조]

상기 [플로우 사이토미터] 의 항목에 기재된 방법에 의해, 막형 GPC3 에 결합하는 항체가 산생되었던 것이 나타난 마우스에 대해, B 세포 유래의 전체 RNA 를 정법에 따라서 추출하고, 전체 RNA 를 템플레이트로 한 RT-PCR 을 정법에 따라서 실시하고, cDNA 를 조제하였다. 항체 H 사슬 및 L 사슬의 가변 영역 유전자를 PCR 에 의해 증폭하고, 그것들을 플렉시블 링커로 연결한 scFv 와, 섬유상 박테리오파지 M13 의 코트 단백질 g3p (cp3) 의 융합 단백질을 코드하는 뉴클레오티드 서열을, pTZ19R 파지미드 벡터의 멀티 클로닝 사이트에 삽입하고, scFv 발현 벡터를 제조하였다. scFv 라이브러리 사이즈는, 대장균 DH12S 주 (Invitrogen 사 제조) 의 형질 전환 효율에 의해 산출하였다. 형질 전환한 DH12S 주에 헬퍼 파지인 M13KO7 (Invitrogen 사 제조) 을 감염시켜, scFv 를 발현하는 파지 라이브러리를 제조하였다.

[파지 scFv 의 바이오패닝과 클론화]

Dynabeads His-Tag Isolation & Pulldown 자성 비즈 (VERITAS 사 제조) 에, 6 × His 태그를 개재하여 고정화한 재조합 GPC3 과, GPC3 발현 세포주를 조합한 것을 베이트 하여 사용한 파지 scFv 의 바이오패닝은, 문헌 「J Mol Biol. 1991 Dec 5；222 (3)：581-97.」, 「J Med Virol. 2007 Jun；79 (6)：852-62.」, 「Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 May 20；105 (20)：7287-92.」, 「JOURNAL OF VIROLOGY, Apr. 2004, p. 3325-3332 Vol. 78, No. 7」 등에 기재된 방법에 따라서 실시하였다. 5 종류의 시리즈 (A ∼ E 시리즈) 로 이루어지는 바이오패닝 (도 1 참조) 의 각 라운드 (공정) 에 있어서, 폴리클로날 파지 항체의 일부를 샘플링 하고, scFv 의 결합 특이성을 확인하기 위해서, 항원 고정화 ELISA 를, 상기 [ELISA 를 사용한 항혈청의 혈청 항체가] 의 항목에 기재된 방법 (혈청 대신에 파지를 포함하는 대장균의 배양 상청을 사용한 방법) 에 따라서 실시함과 함께, Cell based-ELISA 를, 하기 [Cell-based ELISA 에 의한 scFv 의 스크리닝] 의 항목에 기재된 방법에 따라서 실시하였다. 또한, 이러한 바이오패닝의 각 공정에 있어서, 기존의 항 GPC3 항체인 GC33 (츄가이 제약사 제조) 과 GC199 (츄가이 제약사 제조) 를, 베이트에 미리 결합시켜 둠으로써, 기존 항체가 인식하는 GPC3 의 C 말단 에피토프와 동일한 부분에 결합하는 scFv 파지가 선택되지 않도록 연구하였다. 즉, 이 경합법에 의해, 기존의 항 GPC3 항체와 상이한 GPC3 에피토프를 인식하는 신규 항체를 선택적으로 패닝하는 것이 가능해진다. 바이오패닝에 의해 농축한 파지를 대장균 DH12S 에 트랜스폼 하고, LB 아가로스 한천 배지에 파종하고, 싱글 콜로니를 분리하였다. 또한 소(小) 스케일 LB 액체 배지 중에서 대장균을 배양한 후, 플라스미드를 추출 및 정제하였다. 정제한 플라스미드의 DNA 시퀀스를 실시하고, scFv 의 H 사슬 및 L 사슬의 가변 영역의 뉴클레오티드 서열을 결정하였다.

[FCM 에 의한 scFv 의 스크리닝]

GPC3 발현 세포주 (1 샘플당 5 × 10⁵ 개) 에, scFv 파지가 분비되어 있는 배양 상청 100 ㎕ 를 첨가하고, 혼합한 후, 빙상에서 30 분 인큐베이트 하였다. FACS 완충액 (1 ％ BSA/PBS 용액) 를 첨가하여 원심 세정한 후, 2 차 항체인 항마우스 항체-alexa488 (Thermo Fisher Scientific 사 제조) 을 1 ㎍/㎖ 첨가하고, 빙상에서 30 분 인큐베이트 하였다. 그 후, 플로우 사이토미터 (FACSCanto, BD 사 제조) 로 세포의 형광 염색을 측정하였다.

[Cell-based ELISA 에 의한 scFv 의 스크리닝]

1 웰당 2 × 10⁵ 개의 GPC3 발현 세포가 접착한 96 웰 마이크로 플레이트의 DMEM 배양액을 제거한 후, scFv 의, 세포나 플레이트에 대한 비특이적인 결합을 방지하는 목적으로, 2 ％ BSA-PBS 용액을 첨가하고, 빙상에서 30 분간 인큐베이트 하였다. 다음으로, scFv 파지가 분비되어 있는 대장균의 배양 상청 100 ㎕ 를 첨가하고, 빙상에서 45 분간 인큐베이트 한 후, scFv 의 C 말단측에 융합한 cp3 에 대한 토끼 항 cp3 항체 (MBL 사 제조) 를 5 ㎍/㎖ 로 1 웰당 100 ㎕ 첨가하고, 또한 빙상에서 45 분간 인큐베이트 하였다. 항 cp3 항체 검출용의 3 차 항체로서 5000 배 희석한 HRP 표지 항토끼 IgG 항체 (MBL 사 제조) 를 1 웰당 100 ㎕ 첨가하고, 빙상에서 45 분간 인큐베이트 한 후, HRP 의 기질로서 o-페닐렌디아민 (OPD) 및 과산화수소를 첨가하여 발색시켰다. 492 ㎚ 의 흡광도로부터 백그라운드로서 620 ㎚ 에서의 흡광도를 뺀 수치로 정량을 실시하였다. 또한, scFv 가 아니라, IgG 형 항체에 변환이 끝난 항체를 사용하여 cell-based ELISA 를 실시했을 때는, 상기 조건 중, 항 cp3 항체 및 HRP 표지 항토끼 IgG 항체 대신에, 당해 IgG 형 항체의 검출용의 2 차 항체로서 2000 배 희석한 HRP 표지 항마우스 IgG 항체 (MBL 사 제조) 를 사용하였다.

[scFv 의 가변 영역 유전자 서열의 결정]

막형 GPC3 에 결합하는 파지 scFv 의 가변 영역 유전자 서열은, 유니버설 프라이머인 T7 프라이머 (서열 번호 176 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 프라이머) 및 cp3R 프라이머 (서열 번호 177 에 나타내는 뉴클레오티드 서열로 이루어지는 프라이머) 를, 각각 H 사슬 V 영역 (V_H) 해독용 포워드 프라이머 및 L 사슬 V 영역 (V_L) 해독용 리버스 프라이머로서 사용하고, 시퀸서 (CEQ2000XL, 벡크만쿨터사 제조) 로 해독하였다.

[항체 에피토프 매핑에 사용하는 세포주의 제조]

클로닝한 scFv 의 에피토프를 동정 (同定) 하기 위해서 포유 동물 디스플레이법을 응용하였다. 인간 GPC3 의 엑손 1 ∼ 7 로 이루어지는 GPC3 N 말단 단편 (서열 번호 155 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드) 을 코드하는 유전자와, 인간 GPC3 의 엑손 8 ∼ 9 로 이루어지는 GPC3 C 말단 단편 (서열 번호 156 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드) 을 코드하는 유전자를, PCR 로 증폭하고, pDisplay 발현 벡터 (Thermo Fisher Scientific 사 제조) 의 멀티 클로닝 사이트 (MSC) 에 삽입하였다. 또한, pDisplay 발현 벡터는, 목적 단백질의 C 말단에, 혈소-판유래 생장인자 수용체 (platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)) 의 막 관통 영역과 융합시켜 임의의 포유 동물 세포의 세포 표면에 디스플레이 가능한 발현 벡터이다. 또, pDisplay 발현 벡터는, 목적 단백질의 N 말단에, HA 태그가 부가되고, 상기 PDGFR 의 C 말단에는, myc 태그가 부가되도록 구성되어 있다. 상기 GPC3 N 말단 단편 및 GPC3 C 말단 단편을 발현하는 pDisplay 발현 벡터를, SK-Hep-1 세포주나 293T 세포주에 유전자 도입하고, GPC3 N 말단 단편이나 GPC3 C 말단 단편이 세포 표면에 발현하는 세포주 (GPC3 N 말단 단편 발현 세포주, 및 GPC3 C 말단 단편 발현 세포주) 를 단리하고, scFv 의 에피토프 매핑에 사용하였다.

[FCM 에 의한 항체 에피토프 매핑]

GPC3 N 말단 단편 발현 세포주, GPC3 C 말단 단편 발현 세포주, 및 GPC3 발현 세포주 (각각, 1 샘플당 5 × 10⁵ 개) 와, scFv 파지가 분비되어 있는 배양 상청 100 ㎕ 를 혼합하고, 빙상에서 30 분 인큐베이트 하였다. FACS 완충액 (1 ％ BSA/PBS 용액) 를 첨가하여 원심 세정한 후, 2 차 항체인 항마우스 항체-alexa488 (Thermo Fisher Scientific 사 제조) 를 1 ㎍/㎖ 첨가하고, 빙상에서 30 분 인큐베이트 하였다. 그 후, 플로우 사이토미터 (FACSCanto, BD 사 제조) 로 세포의 형광 염색을 측정하였다.

[재조합 IgG 발현 벡터의 구축]

scFv 로부터 IgG 로의 변환을 실시하기 위해서, Mammalian PowerExpress system (Toyobo 사 제조) 의 발현 벡터를 사용하였다. pEH1.1 벡터의 MSC 에, scFv 의 H 사슬 가변 영역과, 마우스 IgG2aH 사슬 유래의 정상 영역의 융합 단백질을 코드하는 뉴클레오티드 서열을 삽입하였다 (pEH1.1-H). 또, pELX2.2 벡터의 MSC 에, scFv 의 L 사슬 가변 영역과, 마우스 IgG2aL 사슬 유래의 정상 영역의 융합 단백질을 코드하는 뉴클레오티드 서열을 삽입하였다 (pEH2.2-L). 다음으로, pEH2.2-L 로부터 EF1α 프로모터로부터 L 사슬 유전자까지의 폴리뉴클레오티드 단편을, 제한 효소 (BglII 및 SalI) 로 잘라내고, 제한 효소 (BglII 및 SalI) 로 처리한 pEH1.1-H 에 라이게이션 하고, 항체 H 사슬 및 L 사슬이 공발현하는 벡터를 구축하였다.

[재조합 IgG 의 발현]

상기 [재조합 IgG 발현 벡터의 구축] 에 기재된 방법으로 제조한 항체 H 사슬 및 L 사슬의 공발현 벡터 32.6 ㎍ 을, 1.6 ㎖ 의 opti-MEM (Gibco 사 제조) 에 희석하고, Transficient Transfection Reagent (MBL 사 제조) 65 ㎕ 를, 1.6 ㎖ opti-MEM 에 희석한 것과 혼합하고, 실온에서 10 분간 인큐베이트 하였다. 그 후, 10 ㎖ 의 DMEM 배양액에 현탁한 CHO-K1 세포 (1 × 10⁷ 개) 와 혼합하고, 배양하였다. 4 시간 후에 무혈청 배지 (Free Style expression CHO media [Gibco 사 제조]) 를 첨가하고, 추가로 4 ∼ 6 일 배양하여 재조합 항체를 포함하는 배양 상청을 회수하였다.

[항체의 어피니티 정제]

Protein G Sepharose 4 Fast Flow (GE healthcare 사 제조) 또는 Bipo Resin Protein L (Protein Express 사 제조) 칼럼을, 엠프티 칼럼 (Bio-Rad 사 제조) 에 1 ㎖ bed volume 으로 충전한 후, 10 배 bed volume 량의 PBS 로 칼럼 수지를 세정하였다. 0.22 미크론 필터 여과한 배양 상청을 칼럼에 첨가하여, 항체를 칼럼 내의 Protein G 또는 Protein L 에 트랩한 후, 칼럼을 10 배 bed volume 량의 PBS 로 세정하여 비특이적으로 흡착한 협잡물을 세정하였다. 100 mM 글리신-HCl (pH 2.7) 용액을 사용하여 항체를 용출하고, 용출액은 1M Tris-HCl (pH 8.5) 로 pH 를 중화하였다. 흡광도계 nanoDrop (Thermo fisher scientific 사 제조) 에 의해 280 ㎚ 의 흡광도를 측정하고, 항체 농도를 산출하였다. 경합 항체로서 사용한 GC33 항체 및 GC199 항체에 대해서도, 동일한 방법에 의해 발현 벡터를 디자인하고, 제조하였다.

1-2 결과

[면역한 마우스의 항혈청 평가]

재조합 GPC3 을 4 회 면역한 SKG/jcl 마우스로부터 채혈하고, 혈청 중에 GPC3 에 대한 항체가 산생되고 있는지 확인한 바, 재조합 GPC3 에 대한 ELIS 와, GPC3 발현 세포에 대한 FCM 의 실험에 의해, GPC3 에 대하여 결합성을 갖는 항체가 검출되었다. 이 중, 항체가가 특히 높았던 마우스 2 마리 (개체 번호 1413#2, 1413#3) 를 항체 라이브러리 제조의 소스로서 사용하였다.

[파지 라이브러리의 구축]

형질 전환 효율로부터 계산하여 추측된 scFv 라이브러리 수는, 마우스 1413#2 에서 5.8 × 10⁷, 마우스 1413#3 에서 4.3 × 10⁸ 이었다. 본 실시예에서 제조한 면역 글로블린 라이브러리는, 항원인 GPC3 을 면역하여 목적 항원에 대한 항체 응답이 확인된 마우스로부터 제조한 라이브러리이기 때문에, 라이브러리 사이즈가 작은 경우에도 목적으로 하는 항체 유전자가 포함될 가능성이 높은 것이 특징이다. 또, 랜덤인 합성 항체 라이브러리에 비해, 생체 내에서 올바른 입체 구조를 형성하는 항체가 포함되어 있는 것도 유리한 특징이다.

[모노클로날 scFv 의 서열 해석에 의한 클론의 분류]

픽업한 모노클로날 scFv 의 DNA 서열 해석을 실시하고, 중복을 제외하고 클론 분류를 실시하였다. 그 결과, 마우스 1413#2 라이브러리의 D 시리즈로부터 7 종류, E 시리즈로부터 5 종류, 마우스 1413#3 라이브러리의 D 시리즈로부터 3 종류, 및 E 시리즈로부터 9 종류의 후보 클론이 동정되었다. 그들 후보 클론의 중사슬 및 경사슬 가변 영역의 뉴클레오티드 서열을 해석하고, 중복하는 동일 클론을 제외한 결과, 마우스 1413#2 라이브러리 유래의 9 종류의 scFv, 및 마우스 1413#3 라이브러리 유래의 9 종류의 scFv 의 합계 18 종류의 scFv 가 동정되었다.

[항 GPC3 scFv 클론의 에피토프 매핑 해석]

상기 [모노클로날 scFv 의 서열 해석에 의한 클론의 분류] 의 항목에 기재된 방법에 따라서 동정된 18 종류의 scFv 를 사용하여, 3 종류의 세포주 (GPC3 N 말단 단편 발현 세포주, GPC3 C 말단 단편 발현 세포주, 및 GPC3 발현 세포주) 의 각종 GPC3 과의 결합을, FCM 으로 해석하였다. 그 결과, 18 종류의 scFv 클론 중, 14 종류 (TF1413-02d028, 02d030, 02d039, 02e004, 02e014, 02e030, 02e040, 03e001, 03e004, 03e005, 03e015, 03e019, 03e027, 및 03e034) 에 대해서는, 전체 길이의 GPC3 및 GPC3 N 말단 단편 (서열 번호 155 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드) 에 결합하는 데 반해, GPC3 C 말단 단편 (서열 번호 156 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드) 에는 결합하지 않았다 (도 2 참조). 한편, 기존의 항 GPC3 항체인 GC33 (츄가이 제약사 제조) 이나 GC199 (츄가이 제약사 제조) 는, 전체 길이의 GPC3 및 GPC3 C 말단 단편에 결합하는 데 반해, GPC3 N 말단 단편에는 결합하지 않았다.

이상의 결과로부터, 기존의 항 GPC3 항체 (GC33 및 GC199) 의 GPC3 C 말단측의 에피토프와는 상이하고, GPC3N 말측의 에피토프를 인식하는 상기 14 종류의 신규 scFv 가 동정되었다.

동정한 14 종류의 scFv 클론 중, 결합력이 특히 높은 상위 11 종류의 scFv 클론 (TF1413-02d028, 02d039, 02e004, 02e014, 02e030, 02e040, 03e001, 03e004, 03e005, 03e015, 및 03e034) 을 선택하였다. 표 1 에는, 이러한 11 종류의 scFv 클론의 H 사슬 및 L 사슬 V 영역과, 서열 번호의 대응을 나타내고, 표 2 에는, 이러한 11 종류의 scFv 클론의 H 사슬 CDR1 ∼ 3 과, 서열 번호의 대응을 나타내고, 표 3 에는, 이러한 11 종류의 scFv 클론의 L 사슬 CDR1 ∼ 3 과, 서열 번호의 대응을 나타낸다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[항 GPC3 scFv 항체의 IgG 화와 그 결합능]

선택한 상기 11 종류의 scFv 클론에 대해, H 사슬 및 L 사슬 가변부 영역을, 마우스 IgG 의 정상 영역에 결합하고, 재조합 IgG 발현용 벡터로 완전 길이의 재조합 항체로서 발현시키고, 어피니티 정제를 실시하였다. 이들 IgG 항체와, GPC3 N 말단 단편의 결합능을, GPC3 N 말단 단편 발현 세포주를 사용하여 해석한 결과, 9 종류의 IgG 클론 (TF1413-02d028, 02d039, 02e004, 02e014, 02e030, 02e040, 03e004, 03e005, 및 03e034) 은, GPC3 N 말단 단편과 결합성은 유지되고 있었지만, 나머지 2 종류의 IgG 클론 (TF1413-03e001 및 03e015) 은, GPC3 N 말단 단편과 결합성이 소실되었다 (도 3 참조). 또, 상기 9 종류의 IgG 클론은, GPC3 C 말단 단편에는 결합하지 않았다 (도 3 참조)

이상의 결과는, 11 종류의 scFv 클론 중, 9 종류 (TF1413-02d028, 02d039, 02e004, 02e014, 02e030, 02e040, 03e004, 03e005, 및 03e034) 에 대해서는, IgG 형으로 변환 가능한 것인 것을 나타내고 있다. 표 4 에는, 상기 11 종류의 IgG 클론의 H 사슬 및 L 사슬과, 서열 번호의 대응을 나타낸다.

[표 4]

실시예 2

2. EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid), 트립신 또는 콜라게나아제 처리한 GPC3 에 대한 신규 항 GPC3 항체의 결합성

[EDTA 또는 트립신 처리한 세포의 조제]

GPC3 을 강제 발현시킨 SK-Hep-1 세포주를, 2 개의 T-75 플라스크에서 배양하였다. 각 플라스크의 배양 상청을 흡인하고, PBS 3 ㎖ 로 세정 후, 각 플라스크에, 0.02 ％ 의 EDTA/PBS 용액 (이하, 간단히 「EDTA」 라고 한다) 3 ㎖, 또는 0.05 ％ 의 트립신 용액 (이하, 간단히 「트립신」 이라고 한다) 을 첨가하고, 37 ℃ 에서 각각 5 분간 (EDTA) 또는 2 분 30 초간 (트립신) 인큐베이트 하고, 세포를 플라스크로부터 박리하였다. 그 후, 각 플라스크에 7 ㎖ 의 DMEM 배양액을 첨가하고, 피펫팅 한 후, 세포 현탁액을 50 ㎖ 코니컬 튜브에 회수하였다. 또한 10 ㎖ 의 DMEM 배양액으로 각 플라스크를 세정 후, 회수한 세정액도 각 세포 현탁액이 들어간 50 ㎖ 코니컬 튜브에 각각 회수하여 원심 (1,500 rpm, 4 ℃, 4 분간) 하였다. 코니컬 튜브로부터 상청을 흡인 후, 펠릿에 10 ㎖ 의 DMEM 배양액을 첨가하고, EDTA 또는 트립신으로 박리한 세포수를 각각 계측하였다.

EDTA 또는 트립신 처리한 세포는, 세포수가 각각 2 × 10⁵ 개/튜브가 되도록 조정하고, FACS (EC800) 해석을 실시하였다. FACS 해석에는, 3 종류의 항체 (APC 로 형광 표지한 항마우스 IgG 항체 [5 ㎍/튜브：Biolejend 사 제조], GC33 항체 [1.0 ㎍/튜브：MBL 라이프 사이언스사 제조], 및 상기 scFv 클론 [TF1413-02d028] 항체 [1.0 ㎍/튜브]) 를 사용하였다.

[콜라게나아제 처리한 세포의 조제]

상기와 같이 EDTA 로 박리한 1 × 10⁶ 개의 세포를, 50 ㎖ 코니컬 튜브에 넣고, 원심 (1,500 rpm, 4 ℃, 4 분간) 하여 상청을 흡인하고, 세포괴 (펠릿) 를 조제하였다. 펠릿에 5 ㎖ 콜라게나아제 P 용액을 첨가하여, 30 분간, 37 ℃ 에서 인큐베이트 하고, 세포 현탁액을 조제 후, 30 ㎖ 의 DMEM 배양액으로 세정하면서, 100 ㎛ 셀 스트레이너에 통과시켰다. 세포 현탁액을 재차 100 ㎛ 셀 스트레이너에 통과시키고, 원심 (300 g, 4 ℃, 10 분간) 하여 상청을 흡인하고, PBS 20 ㎖ 를 첨가하여 세정 후, 원심 (300 g, 4 ℃, 5 분간) 하여 상청을 흡인하였다. 5 ㎖ 의 DMEM 의 배양액을 첨가하여 현탁한 후, 세포수를 계측하고, 2 × 10⁵ 개/튜브의 세포를, FACS (EC800) 해석하였다. FACS 해석에는, EDTA 또는 트립신 처리를 한 세포와 마찬가지로, 3 종류의 항체 (APC 로 형광 표지한 항마우스 IgG 항체 [5 ㎍/튜브：Biolejend 사 제조], GC33 항체 [1.0 ㎍/튜브：MBL 라이프 사이언스사 제조], 및 상기 scFv 클론 [TF1413-02d028] 항체 [1.0 ㎍/튜브]) 를 사용하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다. 또한, 도 4 에 있어서, 가로축의 우측에 피크가 있는 경우, GC33 항체 또는 scFv 클론 [TF1413-02d028] 항체가, GPC3 단백질에 결합하고 있는 것을 나타낸다.

[결과]

도 4 에 나타내는 바와 같이, 트립신 처리나 콜라게나아제 처리한 GPC3 단백질에 대한 본 발명의 항체 (TF1413-02d028) 의 결합성은, 현저하게 감소하고 있었다. 이들 결과는, 본 발명의 항체는, GPC3 단백질의 입체 구조를 특이적으로 인식하는 것을 나타내고 있으며, 본 발명의 항체는, 생체에 있어서의 특이성이 높은 것으로 생각된다.

실시예 3

3. 신규 항 GPC3 항체를 이용한 GPC3 CAR-T 세포의 개발

[개요]

GPC3 은, 성인에서는 태반 이외에는 발현이 확인되지 않는 한편, 간세포암, 멜라노마, 난소 명세포암, 폐 편평 상피암 등 다양한 암 조직에서 발현하고 있는 세포 표면 분자이며, 키메라 항원 수용체 (Chimeric Antigen Receptor；CAR) 를 이용한 CAR-T 세포 요법의 표적 분자가 될 수 있다. 그래서, 실시예 1 에서 조제한 11 종류의 scFv 클론을 이용한 GPC3 CAR-T 세포를 제조하고, 암 세포 상해 활성이나 인터페론 γ (IFN-γ) 산생능에 대해 해석하였다.

[GPC3 CAR 벡터의 제조]

실시예 1 에서 조제한 11 종류의 scFv 클론 (TF1413-02d028, 02d039, 02e004, 02e014, 02e030, 02e040, 03e001, 03e004, 03e005, 03e015, 및 03e034) 에 대해, 각각의 V_H 및 V_L 의 아미노산 서열에 기초하여, V_H-링커-V_L 서열의 scFv 를 디자인하였다 (표 5 참조). 링커는, 폴리펩티드 「GGGGS」 를 3 회 반복한 15 아미노산 잔기로 이루어지는 것을 사용하였다. 또, V_H 의 N 말단에는, 서열 번호 188 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 이뮤노글로블린 H 사슬 유래 시그널 시퀀스를 부가하였다.

[표 5-1]

[표 5-2]

표 중, 이중 사각은 링커를 나타내고, 한줄 밑줄은 V_H 를 나타내고, 두줄 밑줄은 V_L 을 나타낸다.

표 5 의 항 GPC3 scFv 를 코드하는 뉴클레오티드 서열은, 인간 코돈에 최적화한 것을 합성하고, CAR 발현 벡터에 삽입하였다. 사용한 CAR 유전자는, scFv 의 하류에, 인간 CD8 유래 세포막 관통 영역；및 인간 CD28/4-1BB/CD3zeta 유래 면역 담당 세포 활성화 시그널 전달 영역；으로 이루어지는 융합 펩티드 (서열 번호 185 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 펩티드) 를 코드하는 유전자와, 2A 자기 절단 서열, 인간 IL-7 유전자, 2A 자기 절단 서열, 인간 CCL19 유전자, 2A 자기 절단 서열, 및 HSV-TK 유전자를 갖고, 전체를 MSGV1 레트로바이러스 벡터에 삽입한 것이다 (국제 공개 2016/056228호 팸플릿 참조).

[GPC3 CAR-T 세포의 제조]

상기 11 종류의 scFv 클론에서 유래하는 GPC3 CAR 벡터를, 각각 GP2 패키징 세포에 일과성 도입하여 레트로바이러스 벡터를 제조하고, 그것들을 T 세포에 감염시켜 유전자 도입하고, GPC3 CAR-T 세포를 유도하였다. 유전자 도입 T 세포에 있어서의 GPC3 CAR 을 발현하는 세포의 비율은, 5.3 ∼ 39.2 ％ 로 편차가 있었다. 그래서, 당해 비율이 25 ％ 이상을 나타내는 5 종류의 scFv 클론 (TF1413-02d028, TF1413-02d039, TF1413-02e014, TF1413-02e030, 및 TF1413-03e005) 에서 유래하는 GPC3 CAR-T 세포를 사용하여, 이하의 기능 어세이를 실시하였다.

[GPC3 CAR-T 세포의 GPC3 발현 세포주에 대한 상해 활성]

GPC3 CAR-T 세포의 암 세포에 대한 상해 활성을 검토하기 위해서, GPC3 CAR-T 세포와, GPC3 발현 세포주, 즉, 간세포암 유래의 세포주인 Sk-HEP-1 에, GPC3 을 발현시킨 세포주 (Sk-HEP-1 GPC3 세포주) 나, GPC3 을 발현하지 않는 세포주 (Sk-HEP-1 mock 세포주) 의 공배양 어세이를 실시하였다. GPC3 CAR-T 세포와, 표적 암 세포 (Sk-HEP-1 GPC3 세포주, 또는 Sk-HEP-1 mock 세포주) 를, 1：1 (1 × 10⁵/웰씩) 로 혼합하고, 24 웰 플레이트로 배양하였다. 48 시간 후에 세포를 회수하고, 항 CD45 항체로 염색하고, CD45 양성 세포를 GPC3 CAR-T 세포로서, CD45 음성 세포는, 잔존 암 세포 [Sk-HEP-1 GPC3 세포] 로서 FCM 으로 해석하였다. 그 결과, 상기 5 종류의 scFv 클론에서 유래하는 GPC3 CAR-T 세포는, 모두 Sk-HEP-1 GPC3 세포를, 거의 완전하게 상해시키는 한편, Sk-HEP-1 mock 세포에 대해서는 상해 활성을 나타내지 않았다 (도 5 및 6 참조). GPC3 CAR-T 세포에 대한 네거티브 컨트롤로서, 바이러스 벡터를 감염시키지 않은 세포 (유전자 비도입 세포 [도 5 및 6 중의 「Non infection」]) 를 사용한 경우에는, Sk-HEP-1 GPC3 세포, 및 Sk-HEP-1 mock 세포 어느 것에도 상해 활성을 나타내지 않았다.

이상의 결과로부터, 선택한 5 종류의 항 GPC3 scFv 클론 (TF1413-02d028, TF1413-02d039, TF1413-02e014, TF1413-02e030, 및 TF1413-03e005) 에서 유래하는 GPC3CAR-T 세포는, GPC3 을 발현하지만 세포 특이적으로 세포 상해 활성을 발휘하는 것이 나타났다.

[GPC3 CAR-T 세포의 GPC3 발현 세포 인식에 의한 IFN-γ 산생능]

GPC3 발현 (양성) 암 세포에 대한 상해 활성에 더하여, GPC3 CAR-T 세포의 IFN-γ 산생능에 대해 해석하였다. GPC3 CAR-T 세포와, 표적 암 세포 (Sk-HEP-1 GPC3 세포주, 또는 Sk-HEP-1 mock 세포주) 를, 1：1 (1 × 10⁵/웰씩) 로 혼합하고, 24 웰 플레이트에서 48 시간 배양하고, 배양 상청 중에 산생되는 IFN-γ 의 농도를 ELISA 로 측정하였다. 그 결과, 상기 5 종류의 scFv 클론에서 유래하는 GPC3 CAR-T 세포는, 모두 GPC3 의 발현 의존적인 IFN-γ 의 산생능을 나타내고, 특히 클론 TF1413-02d028 에서 유래하는 GPC3 CAR-T 세포는, 가장 높은 IFN-γ 산생능을 나타내었다 (도 7 참조).

실시예 4

4. 인간화 항체의 제조

실시예 1 에서 조제한 2 종류의 scFv 클론 (TF1413-02d028 및 02d039) 을 베이스로, scFv 인간화 항체를 디자인하였다 (표 6 참조). 링커는, 폴리펩티드 「GGGGS」 를 3 회 반복한 15 아미노산 잔기로 이루어지는 것을 사용하였다. 또, V_H 의 N 말단에는, 서열 번호 188 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 이뮤노글로브린 H 사슬 유래 시그널 시퀀스를 부가하였다.

[표 6-1]

[표 6-2]

산업상 이용가능성

본 발명은 암 면역 요법의 분야에 이바지하는 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> YAMAGUCHI UNIVERSITY NATIONAL CANCER CENTER NOILE-IMMUNE BIOTECH, INC. <120> Anti-GPC3 antibody <130> FH29-004TW <150> JP 2017-1732 <151> 2017-01-10 <160> 188 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d028 H Chain CDR 1 <220> <221> MISC_FEATURE <223> Inventor: TAMADA, Koji; SAKODA, Yukimi; NAKATSURA, Tetsuya; SAITO , Keigo <400> 1 Gly Tyr Asn Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d028 H Chain CDR 2 <400> 2 Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d028 H Chain CDR 3 <400> 3 Gly Asp Tyr Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d028 L Chain CDR 1 <400> 4 Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d028 L Chain CDR 2 <400> 5 Leu Ala Ser Asn Arg His Thr 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d028 L Chain CDR 3 <400> 6 Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 7 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d028 H Chain V Region <400> 7 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser 115 <210> 8 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d028 L Chain V Region <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg 100 105 <210> 9 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d028 H Chain <400> 9 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser 180 185 190 Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser 195 200 205 Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp 260 265 270 Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr 275 280 285 Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val 290 295 300 Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu 305 310 315 320 Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val 340 345 350 Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr 355 360 365 Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr 370 375 380 Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys 405 410 415 Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu 420 425 430 Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 10 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d028 L Chain <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala 100 105 110 Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly 115 120 125 Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile 130 135 140 Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu 145 150 155 160 Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr 180 185 190 Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Asn Glu Cys 210 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d039 H Chain CDR 1 <400> 11 Ser Tyr Asp Met Ser 1 5 <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> TF1413-02d039 H Chain CDR 2 <400> 12 Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 13 <211> 9 <212> 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gactactata tgcactgggt gaagcagagg 120 cctgaacagg gcctggagtg gattggatgg attgatcctg agaatggtga tactgaatat 180 gccccgaagt tccagggcaa ggccactatg actgcagaca catcctccaa cacagcctac 240 ctgcagctca gcagcctgac atctgaggac actgccgtct attactgtaa tgccttctac 300 tatgattacg acgggtatgc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcg 360 agggccaaaa caacagcccc atcggtctat ccactggccc ctgtgtgtgg agatacaact 420 ggctcctcgg tgactctagg atgcctggtc aagggttatt tccctgagcc agtgaccttg 480 acctggaact ctggatccct gtccagtggt gtgcacacct tcccagctgt cctgcagtct 540 gacctctaca ccctcagcag ctcagtgact gtaacctcga gcacctggcc cagccagtcc 600 atcacctgca atgtggccca cccggcaagc agcaccaagg tggacaagaa aattgagccc 660 cggggaccca caatcaagcc ctgtcctcca tgcaaatgcc cagcacctaa cctcttgggt 720 ggaccatccg tcttcatctt ccctccaaag atcaaggatg tactcatgat ctccctgagc 780 cccatagtca catgtgtggt ggtggatgtg agcgaggatg acccagatgt ccagatcagc 840 tggtttgtga acaacgtgga agtacacaca gctcagacac aaacccatag agaggattac 900 aacagtactc tccgggtggt cagtgccctc cccatccagc accaggactg gatgagtggc 960 aaggagttca aatgcaaggt caacaacaaa gacctcccag cgcccatcga gagaaccatc 1020 tcaaaaccca aagggtcagt aagagctcca caggtatatg tcttgcctcc accagaagaa 1080 gagatgacta agaaacaggt cactctgacc tgcatggtca cagacttcat gcctgaagac 1140 atttacgtgg agtggaccaa caacgggaaa acagagctaa actacaagaa cactgaacca 1200 gtcctggact ctgatggttc ttacttcatg tacagcaagc tgagagtgga aaagaagaac 1260 tgggtggaaa gaaatagcta ctcctgttca gtggtccacg agggtctgca caatcaccac 1320 acgactaaga gcttctcccg gactccgggt aaa 1353 <210> 146 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> TF1413-03e005 L Chain Gene <400> 146 gatgttgtga tgacccaaac tccatcctcc ttatctgcct ctctgggaga aagagtcagt 60 ctcacttgtc gggcaagtca ggaaattagt ggttacttaa gctggcttca gcagaaacca 120 gatggaacta ttaaacgcct gatctacgcc gcatccactt tagattctgg tgtcccaaaa 180 aggttcagtg gcagtaggtc tgggtcagat tattctctca ccatcagcag ccttgagtct 240 gaagattttg cagactatta ctgtctacaa tatgctagtt atccgctcac gttcggtgct 300 gggaccaagc tggagctgaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 360 tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 420 cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg 480 aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcacg 540 ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca 600 tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gt 642 <210> 147 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> TF1413-03e015 H Chain V Region Gene <400> 147 gaggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagata 60 tcctgcaagg cttctggtta ctcattcact ggctacacca tgaactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatcctt acaatggtgg tactagctac 180 aaccagaagt tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 240 atggagctcc tcagtctgac atctgaggac tctgcagtct attactgcgc aagaggggat 300 tactaccccc cctatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcg 357 <210> 148 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> TF1413-03e015 L Chain V Region Gene <400> 148 gacattgtga tgtcacagtc tccaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60 gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actaatgtag cctggtatca acagaaaccg 120 gggcaatctc ctaaaccact gatttattcg gcgtcctacc ggtatagtgg agtccctgat 180 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct 240 gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataacagat atcctctcac gttcggtgtt 300 gggaccaagc tggaaatcaa acgg 324 <210> 149 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> TF1413-03e015 H Chain Gene <400> 149 gaggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggagcttc aatgaagata 60 tcctgcaagg cttctggtta ctcattcact ggctacacca tgaactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatcctt acaatggtgg tactagctac 180 aaccagaagt tcaagggcaa ggccacatta actgtagaca agtcatccag cacagcctac 240 atggagctcc tcagtctgac atctgaggac tctgcagtct attactgcgc aagaggggat 300 tactaccccc cctatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcgagc 360 gccaaaacaa cagccccatc ggtctatcca ctggcccctg tgtgtggaga tacaactggc 420 tcctcggtga ctctaggatg cctggtcaag ggttatttcc ctgagccagt 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actaagagct tctcccggac tccgggtaaa 1350 <210> 150 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> TF1413-03e015 L Chain Gene <400> 150 gacattgtga tgtcacagtc tccaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60 gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actaatgtag cctggtatca acagaaaccg 120 gggcaatctc ctaaaccact gatttattcg gcgtcctacc ggtatagtgg agtccctgat 180 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct 240 gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataacagat atcctctcac gttcggtgtt 300 gggaccaagc tggaaatcaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 360 tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 420 cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg 480 aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcacg 540 ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca 600 tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gt 642 <210> 151 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> TF1413-03e034 H Chain V Region Gene <400> 151 gaggtccagc 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acacaaaccc atagagagga ttacaacagt 900 actctccggg tggtcagtgc cctccccatc cagcaccagg actggatgag tggcaaggag 960 ttcaaatgca aggtcaacaa caaagacctc ccagcgccca tcgagagaac catctcaaaa 1020 cccaaagggt cagtaagagc tccacaggta tatgtcttgc ctccaccaga agaagagatg 1080 actaagaaac aggtcactct gacctgcatg gtcacagact tcatgcctga agacatttac 1140 gtggagtgga ccaacaacgg gaaaacagag ctaaactaca agaacactga accagtcctg 1200 gactctgatg gttcttactt catgtacagc aagctgagag tggaaaagaa gaactgggtg 1260 gaaagaaata gctactcctg ttcagtggtc cacgagggtc tgcacaatca ccacacgact 1320 aagagcttct cccggactcc gggtaaa 1347 <210> 154 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> TF1413-03e034 L Chain Gene <400> 154 gacattgtga tgtcacagtc tccaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60 atcacctgca aggccagtca gaatgttcgt actgctgtag cctggtatca acagaaacca 120 gggcagtctc ctaaagcact gatttacttg gcatccaacc ggcacactgg agtccctgat 180 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccattagcaa tgtgcaatct 240 gaagacctgg cagattattt ctgtctgcaa cattggaatt atccgctcac 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Claims

서열 번호 155 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 인간 GPC3 (Glypican-3) 유래의 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체로서,
(1-1) 서열 번호 1 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 상보성 결정 영역 (CDR) 1, 서열 번호 2 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 3 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 4 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 5 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 6 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；
(2-1) 서열 번호 11 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 12 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 13 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 14 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 15 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 16 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；
(3-1) 서열 번호 21 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 22 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 23 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 24 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 25 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 26 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；
(4-1) 서열 번호 31 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 32 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 33 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 34 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 35 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 36 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；
(5-1) 서열 번호 41 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 42 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 43 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 44 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 45 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 46 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；
(6-1) 서열 번호 51 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 52 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 53 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 54 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 55 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 56 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；
(7-1) 서열 번호 61 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 62 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 63 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 64 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 65 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 66 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；
(8-1) 서열 번호 71 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 72 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 73 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 74 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 75 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 76 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；
(9-1) 서열 번호 81 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 82 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 83 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 84 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 85 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 86 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；
(10-1) 서열 번호 91 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 92 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 93 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 94 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 95 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 96 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하거나；혹은
(11-1) 서열 번호 101 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR1, 서열 번호 102 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR2, 및 서열 번호 103 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 CDR3 과,
서열 번호 104 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR1, 서열 번호 105 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR2, 및 서열 번호 106 에 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 CDR3 을 포함하는；
상기 항체.
제 1 항에 있어서,
(1-2) 서열 번호 7 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 8 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；
(2-2) 서열 번호 17 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 18 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；
(3-2) 서열 번호 27 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 28 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；
(4-2) 서열 번호 37 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 38 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；
(5-2) 서열 번호 47 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 48 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；
(6-2) 서열 번호 57 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 58 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；
(7-2) 서열 번호 67 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 68 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；
(8-2) 서열 번호 77 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 78 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；
(9-2) 서열 번호 87 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 88 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；
(10-2) 서열 번호 97 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 98 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하거나；혹은
(11-2) 서열 번호 107 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역과, 서열 번호 108 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는；
항체.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
1 본쇄 항체인 항체.
제 3 항에 있어서,
1 본쇄 항체가,
(1-3) 서열 번호 165 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(2-3) 서열 번호 166 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(3-3) 서열 번호 167 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(4-3) 서열 번호 168 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(5-3) 서열 번호 169 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(6-3) 서열 번호 170 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(7-3) 서열 번호 171 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(8-3) 서열 번호 172 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(9-3) 서열 번호 173 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(10-3) 서열 번호 174 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；혹은
(11-3) 서열 번호 175 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는；
항체.
제 3 항에 있어서,
1 본쇄 항체가,
(1-3'-1) 서열 번호 178 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(1-3'-2) 서열 번호 179 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(1-3'-3) 서열 번호 180 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(2-3'-1) 서열 번호 181 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(2-3'-2) 서열 번호 182 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；
(2-3'-3) 서열 번호 183 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나；혹은
(2-3'-4) 서열 번호 184 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는；
항체.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(1-4) 서열 번호 9 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 10 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；
(2-4) 서열 번호 19 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 20 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；
(3-4) 서열 번호 29 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 30 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；
(4-4) 서열 번호 39 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 40 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；
(5-4) 서열 번호 49 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 50 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；
(6-4) 서열 번호 59 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 60 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；
(7-4) 서열 번호 69 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 70 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；
(8-4) 서열 번호 79 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 80 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；
(9-4) 서열 번호 89 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 90 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；
(10-4) 서열 번호 99 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 100 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하거나；혹은
(11-4) 서열 번호 109 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬과, 서열 번호 110 에 나타내는 아미노산 서열과 적어도 80 ％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하는；
항체.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 항체와, 그 항체의 카르복실 말단에 융합한 세포막 관통 영역과, 그 세포막 관통 영역의 카르복실 말단에 융합한 면역 담당 세포 활성화 시그널 전달 영역을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR).
제 7 항에 있어서,
서열 번호 185 ∼ 187 중 어느 것에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR).
제 7 항 또는 제 8 항에 기재된 CAR 을 발현하는 면역 담당 세포.
제 9 항에 있어서,
또한, 인터류킨 7 (IL―7), 및 케모카인 리간드 19 (CCL19) 를 발현하는 면역 담당 세포.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 항체를 코드하는 항체 유전자, 또는 제 7 항 혹은 제 8 항에 기재된 CAR 을 코드하는 CAR 유전자.
제 1 항 내지 제 4 항, 및 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 항체를 코드하는 항체 유전자.
프로모터와, 그 프로모터의 하류에 작동 가능하게 연결되어 있는 제 11 항에 기재된 항체 유전자, 또는 제 11 항에 기재된 CAR 을 코드하는 CAR 유전자를 포함하는 벡터.
프로모터와, 그 프로모터의 하류에 작동 가능하게 연결되어 있는 제 12 항에 기재된 항체 유전자를 포함하는 벡터.
제 13 항 또는 제 14 항에 기재된 벡터가 도입되어 있는 숙주 세포.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 항체를 사용하여, GPC3 (Glypican-3) 을 검출하는 공정을 구비한 GPC3 의 검출 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 항체, 또는 그 표지물을 포함하는, GPC3 (Glypican-3) 의 검출용 키트.