KR20180017294A - 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 암브로시아 아르테미시폴리아(Ambrosia artemisiifolia) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 인지기능 장애 또는 신경 염증 예방에 관한 것이다. 또한 본 발명은 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 개선용 식품 조성물 또는 사료 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암브로시아 아르테미시폴리아(Ambrosia artemisiifolia) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 인지기능 장애 또는 신경 염증 예방에 관한 것이다. 또한 본 발명은 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 개선용 식품 조성물 또는 사료 조성물에 관한 것이다.
현대인에게 기억력은 급변하는 생활에서 그 중요성이 증대되고 있으며, 사회적으로 학습량이 많은 청소년에서부터 노년에 이르기까지 주요 관심 대상이 되고 있다. 기억력 감퇴를 초래하는 뇌염증 반응의 증가는, 알츠하이머 증후군, 파킨슨 증후군, 헌팅턴 병과 같은 중추신경계의 퇴행성 뇌질환의 중요한 요인으로 밝혀졌다(Jin DQ et al, Biochemical and Biophysical Research Communications, 331: 1264-1269, 2005; Lim CS et al, Biological and Pharmaceutical Bulletin, 29: 1212-1216, 2006). 뇌에서 콜린성 시스템 (cholinergic system)의 결핍은 알츠하이머 질환과 노화 진행과정에서의 인지 능력과 관련된 주요 인자로 생각되고 있기 때문에, 알츠하이머 질환의 주요 약제학적 치료는 아세틸콜린을 분해하는 아세틸콜린에스테라아제를 억제하여 증상완화를 유도한다.
최근 노인 인구의 증가 등에 따라 치매와 같은 퇴행성 뇌질환 환자가 급증하여, 치매 등으로 인해 저하된 인지기능 및 학습기능을 개선시키고 향상시키는 다양한 치료전략을 수립하여 효과적인 약물을 개발하고자 하는 노력이 시도되고 있다. 현재까지 개발된 기억력 개선 약물들에는 아세틸콜린 전구체(acetylcholine precursor), 수용체 활성제(Receptor agonist), 아세틸콜린 분해 억제제(Acetylcholine esterase inhibitor) 등이 있다. 그러나 아직까지 퇴행성 뇌질환의 근본적인 발병 원인을 치료할 수 있는 치료제는 개발되어 있지 않으며, 일반적인 치료제로서 사용 가능한 것으로는 아세틸콜린 분해 억제제인 화이자사의 아리셉트(Aricept), 노바티스사의 엑셀론(Exelon), 그리고 얀센사의 레미닐(Reminyl)과 최근에 미국 FDA로부터 허가를 받은 NMDA 수용체(N-methyl-D-aspartate receptor)의 길항제 기전의 룬드벡사의 에빅사(Ebixa: Memantine)가 있다. 그러나 아세틸콜린 분해 억제제의 경우, 단지 일부 환자의 경우에서 일시적인 증세 완화 효과를 보이며, 그 약효가 오래 지속되지 못하므로 근본적인 치료 효과를 기대하기는 어려운 것으로 알려져 있다. 이 외에도 인지기능 장애의 특성상 약물의 장기 복용을 요하게 되는데, 상기 의약품들의 경우 간 독성, 구토, 식욕감퇴를 비롯한 여러 가지 부작용을 수반하는 등의 문제점이 있다. 따라서 인지기능 장애의 진행 과정을 막아 줄 수 있는 새로운 치료제의 개발이 시급한 과제가 되고 있다. 이를 위해서 많은 다국적 제약회사들이 이 분야에 대한 연구 개발에 막대한 투자를 하고 있으며 특히 알츠하이머 질환의 근본적인 발병 원인으로 추정되고 있는 40여 개의 아미노산으로 구성된 베타 아밀로이드(β-amyloid)의 생성량을 감소시키는 베타 또는 감마 시크리테아제(secretase) 저해제의 개발이 그 주종을 이루고 있다.
최근 한의학계에서는 인지기능 장애를 수반하는 알츠하이머 치료제로서 한약 처방에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 이러한 연구를 통해, 원지, 석창포, 조구등, 홍삼, 현삼 등의 단미제와 총명탕, 천왕보심단, 귀비탕, 등의 처방이 알츠하이머 질환의 치료에 일정한 효과가 있는 것이 밝혀졌으나, 아직까지 암브로시아 아르테미시폴리아의 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료 효과에 대해서는 알려진 바 없다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 최근 현대인들에게서 발병이 높아지고 있는, 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환 등과 같은 질환들의 발병 및 악화를 효과적으로 억제할 수 있고, 이를 치료하기 위한 부작용이 없는 안전한 약물로서, 섭취 시에도 인체에 독성을 나타내지 않는 물질을 이용한 새로운 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 및 분획물이 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide)로 처리한 미세신경세포(microglial cell)의 염증반응과 베타 아밀로이드를 과발현하는 미세신경세포의 염증매개인자 생성을 억제하고, 또한 스코폴라민으로 유도한 인지장애 동물모델에서 인지능력 및 기억력 개선 효과가 있음을 밝혀내어, 이를 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료 용도로 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 암브로시아 아르테미시폴리아(Ambrosia artemisiifolia) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한, 본 발명의 하나의 양태는 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서의 용어, "암브로시아 아르테미시폴리아(Ambrosia artemisiifolia)"은 국화과(Asteraceae)에 속하는 한해살이풀이고, 우리나라 전역에 분포하고 있는 식물로서, 번식력이 강해 환경을 교란시키는 식물이다. 인지기능 장애 또는 신경 염증의 치료 또는 예방의 용도에 대하여 개시된 바는 없으며, 본 발명자들에 의해 최초로 상기 용도가 있음이 규명되었다. 또한 본 발명에서 암브로시아 아르테미시폴리아는 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서의 용어, "추출물(extract)"이란, 목적하는 물질을 다양한 용매에 침지한 다음, 상온, 저온 또는 가온 상태에서 일정시간 동안 추출하여 수득한 액상성분, 상기 액상성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미한다. 뿐만 아니라, 상기 결과물에 더하여, 상기 결과물의 희석액, 이들의 농축액, 이들의 조정제물, 정제물 등을 모두 포함하는 것으로 포괄적으로 해석될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 추출물은 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을 의미한다. 상기 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물은 천연, 잡종, 변종식물의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어 뿌리, 지상부, 줄기, 잎, 꽃, 열매의 몸통, 열매의 껍질뿐만 아니라 식물 조직 배양물로부터 추출 가능하다. 상기 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물은 물 또는 다양한 유기용매 등으로 추출하여 수득할 수 있다. 이때, 사용되는 유기용매는 인지기능 장애 및 신경 염증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 추출물을 수득할 수 있는 한, 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 물, 극성용매 또는 비극성용매가 될 수 있고, 보다 구체적으로는 물, 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 등), 이들의 혼합용매 일 수 있으며, 가장 구체적으로는 메탄올 또는 이의 혼합용매일 수 있다. 또한, 상기 추출물을 수득하기 위한 방법 역시 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 추출물을 수득할 수 있는 한, 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 상기 암브로시아 아르테미시폴리아의 뿌리, 줄기, 잎, 열매, 꽃, 이들의 건조물, 가공물 등을 상기 용매에 침지하고, 상온에서 추출하는 냉침추출법, 40 내지 100 로 가열하여 추출하는 가열추출법, 초음파를 가하여 추출하는 초음파추출법, 환류냉각기를 이용한 환류추출법 등의 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에서의 용어, "분획물"이란, 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 분획물은 상기 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을 다양한 분획방법에 적용하여 수득한 분획물로 해석될 수 있다. 상기 추출물의 분획물은 상기 추출물을 다양한 분획방법에 적용하여 수득할 수 있는데, 상기 분획방법은 특별히 이에 제한되지 않으나, 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한외여과 분획법, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)를 수행하는 크로마토그래피 분획법 등이 될 수 있다. 특히, 상기 용매 분획법에 사용되는 용매는 특별히 이에 제한되지 않으나, 극성 용매 또는 비극성 용매를 사용할 수 있고, 구체적으로는 비극성 용매를 사용할 수 있다. 상기 용매 분획법은 비극성 수준이 높은 용매로부터 낮은 용매를 사용하여 상기 추출물을 순차적으로 분획하는 방식으로 수행될 수 있는데, 예를 들어 핵산 또는 에틸아세테이트를 이용하여 상기 추출물을 순차적으로 분획하는 방법을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서 분획물은 물, 알코올, 헥산, 에틸아세테이트, 아세톤, 클로로포름 및 이들의 혼합용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 분획하여 수득할 수 있다.
본 발명에서의 "인지기능 장애(congnitive dysfunction)"는 뇌질환, 뇌상해, 중독 등으로 인한 정신적, 행동적 장애 및 내분비이상, 대사영양적 이상, 약물 등으로 인한 기억력 저하(memory decline) 및 기억력 장애(memory impairment)를 포함한다.
본 발명에서의 인지기능 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴 병, 혈관성 치매증, 픽병, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야코프병, 두부 손상에 의한 치매 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서의 용어, "신경 염증(neuroinflammation)"이란, 뇌에서 발생한 염증을 의미하며, 인지기능 장애 관련 질환을 일으키는 중요한 요인이다. 뇌에서 염증세포가 과하게 활성화 되면 염증 유발성 싸이토카인의 분비가 많아지고 이러한 뇌염증 반응의 과활성화에 의해 뇌세포 손상에 따라 인지기능 장애가 유발되는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서의 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 인지기능 장애 또는 신경 염증의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 약학 조성물의 투여에 의해 인지기능 장애 또는 신경 염증의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료는 상기 추출물 또는 이의 분획물에 의해 리포폴리사카라이드 또는 베타 아밀로이드 등으로 유도한 미세신경교세포(microglial cells)의 염증반응을 억제하고, 행동학적으로는 스코폴라민 투여를 통하여 인지기능 장애를 유도한 동물 모델에서 인지 능력 및 기억력 개선 효과를 나타냄에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 처리에 따른, 스코폴라민 유도 인지손상 마우스 동물 모델에서 새로운 물체에 대한 인지기능 개선(도 2)과 Y자 미로에 대한 공간지각능력 및 단기 기억력 저하가 개선됨을 확인하였다(도 1). 또한, LPS 유도 미세신경교세포의 염증반응이 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을 처리함에 의해 현저히 억제되는 것을 확인하였다(도 3). 또한, 베타 아밀로이드를 과발현시킨 미세신경교세포에 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물(에틸아세테이트 분획물)을 처리한 결과, 염증매개인자생성을 뚜렷하게 억제됨으로써 in vitro 알츠하이머 모델에서 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 처리에 뇌염증이 개선될 수 있음을 확인하였다(도 4).
이를 통해, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물은 알츠하이머병, 헌팅턴 병, 혈관성 치매증, 픽병, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야코프병, 두부 손상에 의한 치매 등과 같이 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료에 효과를 가짐을 알 수 있었다.
본 발명의 약학 조성물은, 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 상기 암브로시아 아르테미시폴리아의 추출물 또는 이의 분획물의 함량은 약학 조성물이 인지기능 장애 또는 신경 염증에 대한 예방 또는 치료 효과를 가지는 한 제한되지 않으나, 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9 중량%, 보다 구체적으로는 0.01 내지 80 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 사람을 포함하는 동물에 하루 동안 0.1 내지 500 mg/체중 kg으로 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물의 투여 빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 인지기능 장애 또는 신경 염증이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 인지기능 장애, 신경 염증, 예방 및 치료는 상기에서 설명한 바와 같다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 암브로시아 아르테미시폴리아의 추출물 또는 이의 분획물은 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료 효과를 가지는 바, 이를 포함하는 약학 조성물을 인지기능 장애 또는 신경 염증을 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "개체"란 인지기능 장애 또는 신경 염증이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축, 인간 등의 모든 동물을 의미한다. 또한 본 발명에서 개체는 제외될 수 있다.
본 발명의 인지기능 장애 또는 신경 염증을 치료하는 방법에 있어서, 상기 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 암브로시아 아르테미시폴리아의 추출물 또는 이의 분획물이 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
암브로시아 아르테미시폴리아 추출물, 분획물, 인지기능 장애, 신경 염증, 예방은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 인지기능 장애, 신경 염증의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
본 발명의 용어, "개선"이란, 본 발명의 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 상기 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러가지 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 이의 염, 알긴산 및 이의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 건강보조식품은 건강기능식품 및 건강식품 등을 포함한다.
상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 식품은 인지기능 장애, 신경 염증의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
암브로시아 아르테미시폴리아 추출물, 분획물, 인지기능 장애, 신경 염증, 예방 및 개선은 상기에서 설명한 것과 같다.
상기 사료용 조성물은 사료 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당한다.
본 발명에서 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박 류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 미세신경교세포의 염증반응을 억제하고, 인지손상 마우스 모델에서 새로운 물체에 대한 인지기능 개선과 Y자 미로에 대한 공간지각능력 및 단기 기억력 저하를 개선시키는 효과를 가지는 바, 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학, 식품 및 사료 조성물 등에 응용될 수 있다.
도 1은 스코폴라민 투여에 의한 인지장애 마우스 동물모델에, 본 발명에 따른 암브로시아 아르테미시폴리아(Ambrosia artemisiifolia) 추출물의 Y-미로 테스트(Y maze test)에서의 공간지각능력 및 단기 기억력 개선 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 스코폴라민 투여로 유도된 인지장애 마우스 동물모델에 본 발명에 따른 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 새로운 사물에 대한 인지테스트(novel object recognition test; NORT)에서의 인지 기능 및 기억력 개선 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 미세신경교세포주인 BV-2 세포에 lipopolysaccaride (LPS, 1 μg/mL)처리로 유도되는 염증유발 싸이토카인 IL-1β(A) 및 IL-6(B)의 생성을 본 발명에 따른 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 처리에 의해 억제되는 것을 나타낸 그래프이다.
도 4는 미세신경교세포주인 BV-2 세포에 베타 아밀로이드(Aβ42)를 과발현 시켜 유도된 염증매개 인자인 산화질소(nitric oxide; NO)의 생성을, 본 발명에 따른 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 처리에 의하여 유의하게 억제되는 것을 나타낸 그래프이다.
도 2는 스코폴라민 투여로 유도된 인지장애 마우스 동물모델에 본 발명에 따른 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 새로운 사물에 대한 인지테스트(novel object recognition test; NORT)에서의 인지 기능 및 기억력 개선 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 미세신경교세포주인 BV-2 세포에 lipopolysaccaride (LPS, 1 μg/mL)처리로 유도되는 염증유발 싸이토카인 IL-1β(A) 및 IL-6(B)의 생성을 본 발명에 따른 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 처리에 의해 억제되는 것을 나타낸 그래프이다.
도 4는 미세신경교세포주인 BV-2 세포에 베타 아밀로이드(Aβ42)를 과발현 시켜 유도된 염증매개 인자인 산화질소(nitric oxide; NO)의 생성을, 본 발명에 따른 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 처리에 의하여 유의하게 억제되는 것을 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예
1:
암브로시아
아르테미시폴리아
추출물의 제조
암브로시아 아르테미시폴리아(Ambrosia artemisiifolia) 추출물은 분쇄 또는 절단한 암브로시아 아르테미시폴리아 건조시료에 에탄올을 넣고, 15분간 초음파처리(sonication) 후, 실온 상태에서 2시간 동안 정치시키는 과정을 1일간 10회 반복하여 얻어진 추출 용액을 여과하고 농축한 뒤, 초저온냉동고(deep freezer)에서 얼린 시료를 동결 건조기에서 건조하는 방법을 통해 수득하였다. 상기와 같이 수득한 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물은 동물실험과 신경세포주 실험에 이용하기 위해, 각각 0.5% CMC(carboxy methylcellulose) 용액과 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 용해하여 사용하였다.
실시예
2: 기억력 감퇴 및 인지장애에 대한
암브로시아
아르테미시폴리아
추출물의 효능 검증
무스카리닉(Muscarininc) 수용체 안타고니스트인, 스코폴라민(scopolamine)에 의해 유도된 공간 기억력 손상(spatial memory impairment)을 예방하기 위한, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 능력을 마우스 Y-미로 테스트(Y maze test)와 새로운 사물에 대한 인지 테스트(novel object recognition test; NORT)를 통해 평가하였다.
실시예
2-1: 기억력 감퇴 및 인지기능 손상 동물 모델 제작 및
암브로시아
아르테미시폴리아 추출물의 투여
실험동물로서, 8주령의 수컷 C57BL/6J 마우스를 사용하였다. 상기 마우스는 온도가 22~24℃로 유지되는 무균 상태(Specific pathogen free; SPF) 환경의 사육시설에서 멸균된 사료와 물을 자유롭게 섭취하게 했으며, 12시간 주야 사이클을 유지하면서 사육하였다. 실험 동물 그룹은 0.5% CMC (carboxy methylcellulose)를 투여한 대조군과 500 mg/kg의 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을 투여한 실험군으로 나누어 테스트하였다. 이때, 사용한 마우스의 개체수는 각각 그룹당 8마리에서 11마리를 사용하였다.
무스카리닉 수용체의 길항체인 스코폴라민을 생쥐에 투여하면 시냅스(presynapse)에서 유리되는 신경전달물질인 아세틸콜린이 후시넵스(postsynapse)에 있는 그 수용체인 무스카리닉 수용체에 결합하여 뇌에서의 정보전달을 일시적으로 차단하여 학습과 기억력을 손상시키게 되므로 스코폴라민을 투여하여 기억력 감퇴 동물모델을 만들어 학습과 기억력 증진효과를 검증하는데 통상적으로 이용한다. 또한, 알츠하이머병 환자의 경우 이러한 뇌에서의 아세틸콜린의 감소가 관찰되며 현재 환자에게 투여하는 약물들이 뇌의 아세틸콜린계를 타겟으로 하고 있다.
본 발명에서는 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 기억력 증진효과를 검증하기 위해 스코폴라민 1 ㎎/㎏을 마우스에 투여하여 기억력 감퇴 동물모델을 제작하였다. 스코폴라민 투여 30분 전에 실시예 1에서 제조한 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을 0.5% CMC에 희석하여 500 ㎎/㎏ 용량으로 경구 투여하였다.
실시예
2-2: 기억력 감퇴 및 인지기능 손상 동물 모델을 이용한, Y-미로 테스트(Y maze test)
아세틸콜린 결핍 유도 스코폴라민 투여에 의해 유발되는 공간지각능력 및 기억 능력의 상실에 대한, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 공간지각능력 및 기억력 증진 효과를 확인하기 위하여, Y-미로 테스트(Y maze test)를 수행하였다.
구체적으로, Y-미로 테스트는 실험동물의 공간지각능력 및 단기 기억능력의 회복(short-term memory recovery)에 도움을 주는지를 알아보기 위한 실험으로, Y-미로 실험 장치는 투명 아크릴 판(가로 10 cm, 세로 40 cm, 높이 25 cm)으로 제작한 Y자 모양의 사방이 막힌 미로로 구성되어 있으며, 각 미로는 서로 120°의 일정한 각도로 배치되어 있다. 테스트는 10분간 진행하였으며, 각각의 미로를 A, B, C 영역으로 정한 후 하나의 영역에 실험동물을 두고 실험을 시작하여 미로를 자유롭게 탐색하도록 하였다. 이때, 각 미로에 들어간 횟수 및 순서를 측정하여 변경행동력(spontaneous alteration, %)을 평가하였다. 세 곳의 다른 영역에 순차적으로 들어간 경우 1점(실제변경: actual alteration, ABC, BCA, CAB 등의 순서)으로 인정하였고, 연속되게 들어가지 않은 경우는 점수로 인정하지 않았다.
상기 변경행동력(spontaneous alteration, %)은 총 변경행동(alteration) 수/(총 입장 회수 - 2) × 100으로 산출하여 나타내었다.
Y-미로 실험을 수행한 결과, 스코폴라민 투여에 의한 인지손상 마우스가 스코폴라민을 투여하지 않은 대조군에 비해 변경행동력이 감소하였으며, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을 30분 전에 500 mg/kg로 투여하고 스코폴라민을 투여한 실험군의 경우, 스코폴라민만 투여한 그룹에 비해 변경행동력이 통계적으로 유의하게 증가됨을 확인할 수 있었다 (Student’s t-test, * p < 0.05)(도 1).
상기 결과를 통해, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물이 인지기능 장애 관련 질환에 의한 공간지각능력과 단기 기억력 저하에 대한 개선 효과를 지님을 확인함으로써, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물이 인지기능 장애의 치료에 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예
2-3: 기억력 감퇴 및 인지기능 손상 동물 모델을 이용한, 새로운
사
물에 대한 인지 테스트(novel object recognition test; NORT)
아세틸콜린 결핍 스코폴라민 유도 인지장애에 대한, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 인지능력 및 기억력 증진 효과를 확인하기 위하여, 새로운 사물에 대한 인지 테스트(novel object recognition test; NORT)를 수행하였다.
구체적으로, 5% CMC 및 500 mg/kg의 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을, 상기 실시예 2-1에 나타낸 바와 같이, 각 테스트 그룹에 투여한 후, NORT를 실시하였다. 첫 날 트레이닝 데이(training day)에는 마우스를 41.5㎝ × 20㎝ × 21.5㎝의 하얀색 상자에 넣고 10분간 자유롭게 이동하도록 하여 적응시켰다. 상기와 같이 10분간 적응 기간을 둔 후, 원래 케이지로 돌려보냈으며, 2일째에는 동일한 원통 모양의 나무 블럭 두 개를 상자의 양쪽에 놓아 준 후, 마우스가 이들을 탐색할 수 있도록 10분간 노출시켰다. 이로부터 24시간 후, 원래 보았던 원통 블록(익숙한 물체)과 함께 사각기둥모양의 새로운 블록(새로운 물체)을 함께 상자에 놓아 준 후 마우스의 움직임을 관찰하였다. 이때 블록을 만지거나, 코를 킁킁거리거나, 블록 쪽으로 향해 움직임을 보이는 시간(sniffing time)을 측정하였다. 두 가지 블록에 대해 전체 측정된 횟수에서 원통 블록(익숙한 물체)에 관심을 가지는 시간과 사각기둥블록(새로운 물체)에 관심을 가지는 탐색 시간을 측정하였다(도 2).
실험 결과, 스코폴라민을 투여하지 않은 대조군의 경우, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 투여와 무관하게, 새로운 물체인 사각기둥블록과 익숙한 물체인 원통 블록 둘 다에 대해 인식을 잘하는 반면, 스코폴라민을 투여한 인지손상 마우스의 경우 새로운 물체에 대한 탐색 시간이 현저히 감소되고, 익숙한 물체와 새로운 물체에 대한 구분을 잘 하지 못하는 것으로 확인되었다. 스코폴라민 투여 30분 전에 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물(500mg/kg) 처리 실험군의 경우, 새로운 물체에 대한 관심이 훨씬 더 높았으며, 익숙한 물체와 새로운 물체에 대한 구분을 확실히 잘 하는 것으로 확인되었다(Student’s t-test, * p < 0.05)(도 2).
상기 탐색 시간은(새로운 물체에 관심을 보이는 시간-익숙한 물체에 관심을 보이는 시간)/(새로운 물체에 관심을 보이는 시간+익숙한 물체에 관심을 보이는 시간)으로 산출하여 나타내었다.
상기 결과를 통해, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물이 인지능력 및 기억력증진 효과가 있음을 확인함으로써, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 및 이의 분획물이 인지기능 장애의 예방 및 치료에 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예
3: 미세신경교세포에서
lipopolysaccaride
(
LPS
) 처리로 유도된 염증반응에 대한 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 효과
암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 항염증 작용을 확인하기 위해 미세신경교세포주에 LPS (1g/mL)를 처리하여 미세신경교세포주에서 염증반응을 유발하고 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 20 ㎍/mL과 50 ㎍/mL을 각각 LPS와 함께 처리하였을 때 염증유발 싸이토카인(cytokine)인 인터루킨 1 베타 (IL-1β)과 인터루킨-6 (IL-6)의 발현 정도를 실시간 PCR 방법을 이용하여 확인하였다.
실험 결과, 미세신경교세포주에 LPS처리에 의해 증가된 IL-1β (도 3a)및 IL-6 (도 3b)의 mRNA발현이 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을 함께 처리한 경우 현저히 감소되는 것을 확인하였다(Student’s t-test, ** p < 0.05)(도 3).
상기 결과를 통해, 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물이 염증성 싸이토카인인 인터루킨 1 베타 (IL-1β)과 인터루킨-6 (IL-6)의 발현을 현저하게 감소시키는 것을 확인함으로써, 신경 염증의 예방 및 치료에 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예
4: 미세신경교세포에서 베타 아밀로이드 과발현으로 유도된 산화질소 생성에 대한 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 효과
알츠하이머병의 원인으로써 신경세포 독성을 나타내는 42개의 아미노산으로 구성된 베타 아밀로이드(Aβ42) 유전자를 미세신경교세포주인 BV-2 세포에 형질도입(transfection)시켜 대표적인 염증매개인자인 산화질소 (Nitric oxide; NO)의 생성에 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물의 처리가 어떤 영향을 미치는지 확인하였다. 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을 10 ㎍/mL의 농도로 처리한 결과, 세포배양액으로 분비되는 염증 매개성 NO의 농도는 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을 처리하지 않은 대조군보다 매우 낮았으며, 베타 아밀로이드를 처리하지 않은 수준과 비슷한 정도를 나타내었다(Student’s t-test **p < 0.01)(도 4).
이와 같은 실험결과를 통하여 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물이 알츠하이머병에서 베타 아밀로이드에 의한 염증반응을 억제함을 확인함으로써, 신경 염증 및 알츠하이머성 인지기능 장애를 예방 및 치료할 수 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (12)
- 암브로시아 아르테미시폴리아(Ambrosia artemisiifolia)추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 물, C1~C6의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 추출된 것인, 약학 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 알코올 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 및 헥산올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 분획물은 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물을 물, 알코올, 헥산, 에틸아세테이트, 아세톤, 클로로포름 및 이들의 혼합용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 분획하여 수득한 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 인지기능 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴 병, 혈관성 치매증, 픽병(Pick's disease), 파킨슨병, 크로이츠펠트-야코프병(Creutzfeldt-Jakob disease), 두부 손상에 의한 치매 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 미세신경교세포에서 염증성 싸이토카인(cytokine)의 발현을 억제하는 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 미세신경교세포에서 베타 아밀로이드에 의한 염증을 억제하는 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 인지 능력 및 기억력을 개선하는 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
- 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
- 제1항의 약학 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160100852A KR101887585B1 (ko) | 2016-08-08 | 2016-08-08 | 암브로시아 아르테미시폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR20180017294A true KR20180017294A (ko) | 2018-02-21 |
| KR101887585B1 KR101887585B1 (ko) | 2018-08-14 |
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Country Status (1)
| Country | Link |
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| KR (1) | KR101887585B1 (ko) |
-
2016
- 2016-08-08 KR KR1020160100852A patent/KR101887585B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Industrial Crops and Products. 2008. Vol.28, No.3, pp.356-360. * |
| Pharmaceutical Chemistry Journal. 2006. Vol.40, Issue11, pp.627-632. * |
| Phytomedicine. 1996. Vol.3, No2, pp.163-167.* * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101887585B1 (ko) | 2018-08-14 |
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