KR20170131596A - 폐 섬유증, 저산소증, 및 결합 조직 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 알데히드 화합물 - Google Patents

폐 섬유증, 저산소증, 및 결합 조직 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 알데히드 화합물 Download PDF

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제이슨 알. 하리스
코비나 엔. 두푸
신 겅
우마 신하
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글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 포유동물에서 폐 섬유증, 저산소증, 및 결합 조직 및 자가면역 질환, 예컨대 피부경화증, 루푸스, 관절염 및 관련 병태를 치료하기 위한 특정 알데히드 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

폐 섬유증, 저산소증, 및 결합 조직 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 알데히드 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 3월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/140,418, 2015년 6월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 62/183,399, 및 2015년 11월 6일에 출원된 62/252,400을 우선권 주장하며, 이들 가출원의 내용은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.
분야
본원에는 포유동물에서 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 저산소증, 및 결합 조직 및 자가면역 질환, 예컨대 피부경화증, 루푸스, 관절염 및 관련 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 알데히드 화합물이 제공된다.
특발성 폐 섬유증 (IPF)은 폐에서 만성, 진행성, 및 비가역적 섬유증을 유발하는 치명적인 폐 질환이다. 그것은 폐 실질의 폐색(obliteration) 및 후속적인 폐 기능 장애를 결과하는 폐포 손상 및 과도한 섬유 조직 생성을 특징으로 한다 ([Wilson, M. S. and T. A. Wynn (2009). "Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation." Mucosal Immunol 2(2): 103-121] 참조). 현재, 전 세계적으로 약 5백만명의 사람들이 IPF에 걸려 있으며 미국에서 128,000명이 넘는 환자가 있는데 중앙 생존 기간(median survival time)은 진단시부터 대략 2.5년이다 ([Raghu, G., D. Weycker, J. Edelsberg, W. Z. Bradford and G. Oster (2006). "Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis." Am J Respir Crit Care Med 174(7): 810-816] 참조). 비록 2종의 항섬유증 약물인 피르페니돈 및 닌테다닙이 IPF의 치료를 위해 승인되어 있긴 하지만, 이 중증 질환에 대한 치료 선택은 여전히 제한되어 있다 ([Harari, S. and A. Caminati (2015). "Idiopathic pulmonary fibrosis: from clinical trials to real-life experiences." Eur Respir Rev 24(137): 420-427] 참조).
저산소혈증 및 저산소증은 신체 (또는 조직, 또는 세포)가 산소가 부족하기 때문에 IPF를 가진 환자에서 발생한다. 저산소증의 임상적 징후 중 하나는 운동성 호흡 곤란(exertional breathlessness)인데 이에 대해 현재까지 이용 가능한 어떠한 약물도 없다 ([Baddini Martinez, J. A., T. Y. Martinez, F. P. Lovetro Galhardo and C. A. de Castro Pereira (2002). "Dyspnea scales as a measure of health-related quality of life in patients with idiopathic pulmonary fibrosis." Med Sci Monit 8(6): CR405-410] 참조; 또한 [Parshall, M. B., R. M. Schwartzstein, L. Adams, R. B. Banzett, H. L. Manning, J. Bourbeau, P. M. Calverley, A. G. Gift, A. Harver, S. C. Lareau, D. A. Mahler, P. M. Meek, D. E. O'Donnell and D. American Thoracic Society Committee on (2012). "An official American Thoracic Society statement: update on the mechanisms, assessment, and management of dyspnea." Am J Respir Crit Care Med 185(4): 435-452] 참조).
저산소혈증 및/또는 저산소증으로 인한 산소 부족(oxygen deprivation)은 결국 심각한 장기 손상 및 심지어 사망도 유발할 수 있다. 따라서, 상기 질환 또는 병태의 치료에서 유용한 약물에 대한 상당한 필요성이 계속 있다.
개요
헤모글로빈의 산소 로딩은 폐에서의 산소 확산을 감소시키는 폐 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 포함한, 많은 병태에서, 또는 고도가 높아짐 (즉, 낮은 폐포 산소 이용률)에 따라 손상된다. 본원에 제공되고/거나 개시된 화합물은 헤모글로빈 산소 친화도를 증가시키며 폐가 산소를 혈류로 전달하는 그의 능력을 상실하는 저산소 병태 또는 질환 (예컨대 IPF 및 폐 손상) 하에 산소 섭취를 개선시키고 세포 및 조직으로의 산소의 전달을 증가시킨다.
게다가, 잘 확립된 마우스 IPF 모델 ([Degryse, A. L. and W. E. Lawson (2011). "Progress toward improving animal models for idiopathic pulmonary fibrosis." Am J Med Sci 341(6): 444-449]; [Moore, B. B., W. E. Lawson, T. D. Oury, T. H. Sisson, K. Raghavendran and C. M. Hogaboam (2013). "Animal models of fibrotic lung disease." Am J Respir Cell Mol Biol 49(2): 167-179] 참조)에서, 출원인은 블레오마이신에 의해 유도된 폐의 섬유증과 연관된 저산소혈증을 완화시키는 (S)-2-히드록시-6-((1-니코티노일피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 1)의 능력을 연구하였고, 화합물 1이 저산소혈증을 상당히 개선시켰을 뿐만 아니라, 폐 염증 및 폐 섬유증도 약화시켰다는 것을 예기치 않게 발견하였다.
어떠한 이론에도 구속됨이 없이, 화합물 1은 쉬프(Schiff) 염기를 통해 헤모글로빈 (Hb) 알파 쇄의 N-말단 발린에 공유적으로 및 가역적으로 결합하여 Hb-산소 (Hb-O2) 친화도를 다른자리입체적으로(allosterically) 조정하는 것으로 여겨진다. 어떠한 이론에도 구속됨이 없이, 화합물 1은 산소 평형 곡선에서 농도-의존적 좌방 이동(left-shift)을 도출하며 Hb-O2 친화도 및 동맥 산소 로딩을 후속적으로 증가시키는 것으로 또한 여겨진다. 따라서, 저산소혈증을 치료하는 것 외에도, Hb-O2 친화도를 증가시키는 화합물은 폐 섬유증과 연관된 염증을 포함한 폐 섬유증의 치료 및 또한 결합 조직 및 자가면역 질환, 예컨대 피부경화증, 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 근염 및 피부 근염의 치료에서 유용할 수 있다.
따라서, 제1 측면에서, 본원에는 폐 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 폐 섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 제1 측면의 제1 실시양태에서, 폐 섬유증은 폐의 섬유증이다. 다른 실시양태에서, 폐 섬유증은 폐의 섬유증이다. 또 다른 실시양태에서, 폐의 섬유증은 섬유화 종격동염이다.
제1 측면의 제2 실시양태에서, 폐 섬유증은 특발성, 예를 들어, IPF이다.
제1 측면의 제3 실시양태에서, 폐 섬유증은, 예를 들어, 특정 화학요법 약물 (예를 들어, 메토트렉세이트 및 시클로포스파미드), 심장 의약 (예를 들어, 아미오다론 및 프로프라놀롤), 및 항생제 (예를 들어, 니트로푸란토인 및 술파살라진)를 포함한, 특정 의약의 사용에 의해 유발된다. 제1 측면의 제4 실시양태에서, 폐 섬유증은, 예를 들어, 석면, 실리카 및 경질 금속 분진을 포함한, 환경 및 직업 오염 물질에 대한 흡입 노출에 의해 유발된다. 제1 측면의 제5 실시양태에서, 폐 섬유증은, 예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 및 피부경화증을 포함한, 결합 조직 질환에 의해 유발된다. 제1 측면의 제6 실시양태에서, 폐 섬유증은, 예를 들어, 사르코이드증을 포함한 염증성 질환에 의해 유발된다. 제1 측면의 제7 실시양태에서, 폐 섬유증은, 예를 들어, 결핵 및 폐렴을 포함한, 박테리아 또는 바이러스 감염에 의해 유발된다.
또 다른 측면에서, 본원에는 폐 섬유증과 연관된 염증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 폐 섬유증과 연관된 염증을 치료하는 방법이 제공된다. 이 측면의 한 실시양태에서, 폐 섬유증은 특발성, 예를 들어, IPF이다.
또 다른 측면에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다. 이 측면의 한 실시양태에서, 환자는 저산소증의 치료를 필요로 하며 환자는 IPF를 앓고 있다.
또 다른 측면에서, 본원에는 저산소증이 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 저산소증이 있는 환자에서 동맥혈의 산소 포화도를 증가시키는 방법이 제공된다. 이 측면의 한 실시양태에서, 환자는 동맥혈의 산소 포화도의 증가를 필요로 한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 저산소증이 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 저산소증이 있는 환자의 조직 또는 세포로의 산소 전달을 개선시키는 방법이 제공된다. 이 측면의 한 실시양태에서, 환자는 조직 또는 세포로의 산소 전달의 개선을 필요로 하며 IPF를 앓고 있다. 이 측면의 또 다른 실시양태에서, 환자는 높은 고도에 노출된 적이 있거나 노출될 것이다. 이 측면의 또 다른 실시양태에서, 환자는 고소성 저산소증(high altitude hypoxia)을 앓고 있다. 이 측면의 또 다른 실시양태에서, 저산소증이 있는 환자는 수중 다이빙을 한 적이 있거나 하게 될 것이다. 이 측면의 또 다른 실시양태에서, 환자는 심해 또는 천해 기절(deep or shallow water blackout)을 앓고 있다.
또 다른 측면에서, 본원에는 폐에 축적된 체액에서 산증이 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 폐에 축적된 체액에서 산증이 있는 환자의 폐에서 산소 섭취를 증가시키는 방법이 제공된다. 이 측면의 한 실시양태에서, 환자는 그러한 치료를 필요로 한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 저산소증이 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 저산소증이 있는 환자의 조직 또는 세포에서 락테이트 증가(lactate build-up)를 감소시키는 방법이 제공된다. 이 측면의 한 실시양태에서, 환자는 조직 또는 세포에서 락테이트 증가의 감소를 필요로 한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 저산소증이 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 저산소증이 있는 환자의 동맥혈의 산증을 감소시키는 방법이 제공된다. 이 측면의 한 실시양태에서, 환자는 동맥혈의 산증의 감소를 필요로 한다.
상기 측면의 한 실시양태에서, 저산소증은 급성 저산소증이다. 또 다른 실시양태에서, 저산소증은 만성 저산소증이다.
상기 측면의 한 실시양태에서, 저산소증은 폐에서의 산소 섭취 감소에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 저산소증은 폐 질환, 예컨대 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 폐기종, 기관지염, 폐부종, 폐의 낭성 섬유증, 천식, 폐렴, 류마티스 폐 질환, 급성 폐 손상 (예를 들어, 다발성 장기 기능부전 증후군(multi-organ dysfunction syndrome) (MODS), 인공호흡기-연관 폐 손상, 연기-흡입에 의해 유도된 폐 손상, 또는 폐에 대한 화학적 또는 열적 화상에 의해 유발됨), 또는 IPD에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 저산소증은 폐암에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 저산소증은 폐 정맥 혈전색전증, 심부전, 폐 고혈압 또는 울혈성 심부전증에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 저산소증은 수면 호흡 장애, 예를 들어, 폐쇄 수면 무호흡 및 중추 수면 무호흡에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 저산소증은 고산병에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 저산소증은 IPF에 의해 유발된다.
한 실시양태에서, ARDS는 적어도 부분적으로는 폐로의 구토 호흡(breathing vomit) (흡인), 화학 물질 흡입, 폐 이식, 폐렴, 패혈 쇼크 (예를 들어, 신체 전반에 걸쳐 감염으로부터), 및 외상 중 하나 이상으로부터 기인한다.
어떠한 이론에도 구속됨이 없이, 적혈구 (RBC) 수를 감소시키는 요법을 받고 있는 환자의 본원에 기재된 화합물 및 RBC를 증가시키기 위한 조성물 또는 치료 요법을 사용한 공동-치료(co-treatment)는 증상, 예를 들어, 저산소증의 더 양호한 감소를 결과하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 암이 있는 환자는 방사선 또는 화학요법에 의해 치료하여 폐 독성 및/또는 감소된 RBC 수를 결과할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 사용한 환자의 치료는 환자에서 적혈구를 증가시키기 위한 조성물 또는 치료 요법과 조합된다. 한 실시양태에서, 암 치료는 폐 독성을 유도하는 화학요법 약물이며, 이의 비제한적인 예는 에토포시드, 시클로포스파미드, 클로르암부실, 부술판, 및 블레오마이신을 포함한다.
한 실시양태에서, 저산소증은 80 mm Hg 미만, 바람직하게는, 60 mm Hg 미만, 보다 바람직하게는 40 mm Hg 미만, 및 더더욱 바람직하게는 20 mm Hg 미만의 산소 분압을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 항감염제, 예컨대 항생제, 항염증제, 항섬유화제, 예컨대 피르페니돈 또는 닌테다닙, 항산화제, 진정제, 및 폐로부터 체액을 제거하는 것을 돕는 작용제, 예컨대 계면활성제 중 하나 이상을 투여하는 것을 추가로 포함한다;
또 다른 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제 중 적어도 1종은 담체 또는 희석제이다. 한 실시양태에서, 주사 가능한 조성물은 물 및 pH 조정제를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 비경구 조성물이다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 주사 가능한 조성물이다.
다른 측면 및 실시양태가 본원에 제공된다.
도 1a (표 1)는 화합물 1이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 요약을 나타낸다.
도 1b는 화합물 1이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1c는 전혈 중의 화합물 1의 보어 효과(Bohr Effect)를 도시한다.
도 1d (표 2)는 화합물 2가 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 요약을 나타낸다.
도 1e는 화합물 2가 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1f는 전혈 중의 화합물 2의 보어 효과를 도시한다.
도 1g (표 3)는 화합물 3이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 요약을 나타낸다.
도 1h는 화합물 3이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1i는 전혈 중의 화합물 3의 보어 효과를 도시한다.
도 1j (표 4)는 화합물 4가 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 요약을 나타낸다.
도 1k는 화합물 4가 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1l은 전혈 중의 화합물 4의 보어 효과를 도시한다.
도 1m (표 5)은 화합물 5가 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 효과를 나타낸다.
도 1n은 화합물 5가 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1o는 전혈 중의 화합물 5의 보어 효과를 도시한다.
도 1p (표 6)는 화합물 6이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 요약을 나타낸다.
도 1q는 화합물 6이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1r은 전혈 중의 화합물 6의 보어 효과를 도시한다.
도 1s (표 7)는 화합물 7이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 요약을 나타낸다.
도 1t는 화합물 7이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1u는 전혈 중의 화합물 7의 보어 효과를 도시한다.
도 1v (표 8)는 화합물 8이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 요약을 나타낸다.
도 1w는 화합물 8이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1x는 전혈 중의 화합물 8의 보어 효과를 도시한다.
도 1y (표 9)는 화합물 9가 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 요약을 나타낸다.
도 1z는 화합물 9가 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1aa는 전혈 중의 화합물 9의 보어 효과를 도시한다.
도 1ab (표 10)는 화합물 10이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 요약을 나타낸다.
도 1ac는 화합물 10이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1ad (표 11)는 화합물 11이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향의 요약을 나타낸다.
도 1ae는 화합물 11이 전혈 중의 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 1af는 전혈 중의 화합물 11의 보어 효과를 도시한다.
도 1ag 및 도 1ah는 화합물 1이, 활성화된 호중구에서의 산화적 방출(oxidative burst)에 미치는 영향을 나타낸다.
도 1ai, 도 1aj, 및 도 1ak는 화합물 1이 대식세포에 의한 TNF-a 및 IL-6의 생성에 미치는 영향을 나타낸다.
도 2a는 화합물 1이 건강한 마우스에서 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 2b 및 도 2c는 각각, 화합물 1이 저산소증 유발반응검사(hypoxic challenge) 동안에 PaO2 및 SaO2에 미치는 영향을 도시한다.
도 2d 및 도 2e는 각각, 화합물 1이 저산소증 유발반응검사 동안에 산증 및 혈중 락테이트(blood lactate)에 미치는 영향을 도시한다.
도 2f 및 도 2g는 각각, 화합물 1이 저산소증 유발반응검사 동안에 혈압 및 심박수에 미치는 영향을 도시한다.
도 2h 및 도 2i는 각각, 화합물 1이 저산소증 유발반응검사 동안에 조직 저산소증 및 생존에 미치는 영향을 도시한다.
도 3a는 화합물 1이 LPS-유도 ALI를 가진 마우스에서 Hb O2 친화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 3b, 도 3c, 도 3d 및 도 3e는 화합물 1이 LPS의 기관내(intratracheal) 투여에 의해 유도된 염증에 미치는 영향을 도시한다.
도 3f는 화합물 1이 LPS-유도 ALI를 가진 마우스에서 말초 동맥 O2 포화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 3g는 화합물 1이 LPS-유도 ALI를 가진 마우스에서 생존에 미치는 영향을 도시한다.
도 4a (표 12)는 마우스에서 화합물 1의 PK를 요약한다.
도 4b는 블레오마이신-유도 섬유증을 가진 마우스에서 화합물 1의 PD 효과를 도시한다.
도 4c 및 도 4d는 화합물 1이 블레오마이신-유도 섬유증을 가진 마우스에서 O2 포화도에 미치는 영향을 도시한다.
도 4e는 화합물 1이 블레오마이신-유도 섬유증을 가진 마우스에서 백혈구 침윤에 미치는 영향을 도시한다.
도 4f는 화합물 1이 블레오마이신-유도 섬유증을 가진 마우스에서 콜라겐 침착에 미치는 영향을 도시한다.
도 4g는 화합물 1이 블레오마이신-유도 섬유증을 가진 마우스의 폐 중량에 미치는 영향을 도시한다.
도 4h 및 도 4i는 화합물 1이 블레오마이신-유도 섬유증을 가진 마우스에서 섬유증에 미치는 영향을 도시한다.
도 5는 유리 염기 형태 II에 대한 XRPD 프로파일 및 고려된 인덱싱(indexing)을 나타낸다.
표 1 내지 표 12는 도 1a (표 1), 도 1d (표 2), 도 1g (표 3), 도 1j (표 4), 도 1m (표 5), 도 1p (표 6), 도 1s (표 7), 도 1v (표 8), 도 1y (표 9), 도 1ab (표 10), 도 1ad (표 11), 및 도 4a (표 12)에 포함되어 있다.
상세한 설명
정의:
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는, 문맥이 달리 분명하게 명시하지 않는 한, 복수 지시물을 포함한다는 점에 유의하여야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저산소증"은 불충분한 산소를 지칭한다. 저산소증은, 본원에 사용된 바와 같이, 저산소혈증 (낮은 혈중 산소), 뿐만 아니라 세포 또는 하나 이상의 조직/장기에 낮은 산소를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는, 조성물 및 방법이 기타 요소를 제외하지 않고서, 열거된 요소를 포함함을 의미하는 것으로 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용될 때 "으로 본질적으로 이루어진"은 진술된 목적을 위한 조합에 대한 임의의 본질적 중요성을 가지는 기타 요소를 배제함을 의미하여야 한다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소로 본질적으로 이루어진 조성물 또는 방법은, 본원에 제공된 측면 및 실시양태의 기초적 및 신규 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 기타 물질 또는 단계를 배제하지 않을 것이다. "~로 이루어진"은, 실질적인 방법 단계 및 기타 성분의 미미한 요소보다 더 배제함을 의미하여야 한다. 이들 연결부(transition) 용어 각각에 의해 정의된 실시양태는 본 발명의 범주 내에 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 수치는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 매개 변수는 근사치이다. 각각의 수치 매개 변수는 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 그리고 통상적인 반올림 기법을 적용하여 적어도 해석되어야 한다. 범위를 포함한 수치 지정, 예를 들어 온도, 시간, 양 및 농도의 앞에 사용될 때 용어 "약"은, (+) 또는 (-) 10%, 5% 또는 1%로 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다.
"환자"는 포유동물, 바람직하게는, 인간을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는"는, 생체내, 바람직하게는 인간에의 투여에 대하여 일반적으로 안전하고 무독성인 것을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용가능한 염을 지칭한다. 본원에 기재된 임의의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 투여될 수 있다.
용어 "염"은 산과 염기 사이에 형성된 이온 화합물을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물이 산성 관능기를 함유할 때, 이러한 염은 제한 없이 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 암모늄 염을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 암모늄 염은 양성자화된 질소 염기 및 알킬화된 질소 염기를 함유하는 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염에 유용한, 예시적이면서 비제한적인 양이온은 Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, 이미다졸륨, 그리고 천연 발생 아미노산 기반 암모늄 양이온을 포함한다. 본원에 이용된 화합물이 염기성 관능기를 함유할 때, 이러한 염은 제한 없이 유기 산, 예컨대 카르복실산 및 술폰산, 및 무기 산, 예컨대 할로겐화수소, 황산, 인산 등의 염들을 포함한다. 제약상 허용되는 염에 유용한, 예시적이면서 비제한적인 음이온은 옥살레이트, 말레에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 일염기성, 이염기성 및 삼염기성 포스페이트, 메실레이트, 토실레이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는 것" 또는 "치료"는, 질환 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상을 경감, 약화 또는 완화하는 것, 추가의 증상을 예방하는 것, 증상의 기저 대사 원인을 완화 또는 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어 질환 또는 병태의 발달을 정지 또는 억제하는 것, 질환 또는 병태를 없애는 것, 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것, 질환 또는 병태에 의해 유발된 병태를 없애는 것, 또는 질환 또는 병태의 증상을 억제하는 것을 포함하고, 예방도 포함하도록 의도된다. 상기 용어들은 질환 또는 병태를 없애는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 또한 포함한다. 상기 용어들은 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 달성하는 것을 추가로 포함한다. 치료적 이점이란, 치료 중인 기저 장애를 근절 또는 완화하는 것을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 기저 장애와 연관된 생리적 증상 중 하나 이상을 근절 또는 완화함으로써 달성되어, 개체가 여전히 기저 장애로 고통받고 있음에도 불구하고, 개체에서 개선이 관찰된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은, 비록 특정한 질환의 진단이 내려지지 않았더라도, 그 질환으로 발달할 위험이 있는 개체, 또는 질환의 생리적 증상들 중 하나 이상을 보고하는 개체에게 투여된다.
용어 "예방하는 것" 또는 "예방"은 질환 또는 장애를 얻을 (즉, 질환에 노출될 수 있거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지는 않는 대상체에서 발생하지 않고 있는, 질환의 임상 증상 중 적어도 하나가 유발될) 위험을 감소시키는 것을 지칭한다. 상기 용어는, 예를 들어 이와 같은 질환 또는 장애를 앓게 될 위험이 있는 대상체에서 임상 증상이 발생하지 않도록 함으로써, 질환 또는 장애가 발생하는 것을 실질적으로 방지하는 것을 추가로 포함한다.
용어 "치료 유효량"은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물에 의한 병태 또는 장애의 치료에 효과적인 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 투여 형태 중 임의의 것의 유효량은 저산소증 또는 저산소증-연관 병태를 치료하거나, 저산소증 또는 저산소증-연관 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 그의 부정적 효과 중 하나 이상을 감소시키는 데 사용되는 양이다. 다른 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것의 유효량은 IPF에서 섬유증 및/또는 염증을 치료하거나, 또는 IPF에서 섬유증 및/또는 염증의 치료를 필요로 하는 환자에서 그의 부정적 효과 중 하나 이상을 감소시키는 데 사용되는 양이다.
"저산소증-연관 병태"는 환자에서 저산소증에 기여하거나 저산소증으로부터 생기는 임의의 질환 또는 병태이다. 예시적인 저산소증-연관 병태가 본원에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "전구약물"은, 투여 후, 적어도 하나의 특성에 관하여 활성 또는 더 활성인 형태로 대사되거나 아니면 전환되는 화합물이다. 전구약물을 생성시키기 위해, 제약상 활성 화합물은 덜 활성이되거나 불활성이 되도록 화학적으로 변형될 수 있으나, 이러한 화학적 변형은 대사 과정 또는 기타 생물학적 과정에 의해 화합물의 활성 형태가 생성되도록 하는 것이다. 전구약물은, 약물에 비해, 대사 안정성 또는 수송 특성이 변경되거나, 부작용이 줄거나, 독성이 낮을 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392] 참조. 전구약물은 약물이 아닌 화합물을 사용하여 또한 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤모글로빈 A"는 정상 성인에서 발견되는 주요 헤모글로빈 유형인 성인 헤모글로빈, 또는 α2β2를 지칭한다. 어떠한 이론에도 구속됨이 없이, 본원에 기재된 방법 및 화합물에 의해 치료되는 저산소혈증 폐 질환 또는 고도 저산소증 및 관련 질환은, 적어도 부분적으로, 증가된 헤모글로빈 A 산소 친화도에 의해 치료되는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤모글로빈 S"는 겸상 적혈구 질환이 있는 환자에서 발견되는 가장 흔한 비정상적인 헤모글로빈 유형을 지칭한다. 헤모글로빈 S는 단일 아미노산 치환 (즉, 글로빈 베타 쇄의 6번째 위치에서 글루타민을 치환한 발린)에 의해서만 헤모글로빈 A와 상이하다. 어떠한 이론에도 구속됨이 없이, 본원에 기재된 방법 및 화합물에 의한 겸상 적혈구 질환의 치료는, 적어도 부분적으로, 증가된 헤모글로빈 S 산소 친화도 때문인 것으로 여겨진다.
화합물:
다음이 제공된다:
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00001
화합물 6
또는 그의 입체이성질체, 또는 그 각각의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 각각의 제약상 허용되는 용매화물.
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00002
화합물 8
또는 그의 입체이성질체, 또는 그 각각의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 각각의 제약상 허용되는 용매화물.
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00003
화합물 9
또는 그의 입체이성질체, 또는 그 각각의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 각각의 제약상 허용되는 용매화물.
화학식 6 및 8-9의 화합물은 예컨대 WO 2014/150268에 기재된 절차를 변형시킴으로써 통상의 기술자에게 널리 공지된 절차의 변형 후에 제조될 수 있다.
또한, 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00004
화합물 10
또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 각각의 제약상 허용되는 용매화물이 제공된다.
화학식 10의 화합물은 예컨대 US 2013/0190315에 기재된 절차를 변형시킴으로써 통상의 기술자에게 널리 공지된 절차의 변형 후에 제조될 수 있다.
또한, 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00005
화합물 5
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 다형체가 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 5의 다형체는 화합물 5의 유리 염기의 결정질 무용매화물(ansolvate)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 5의 유리 염기의 결정질 무용매화물은 결정질 무수 형태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 5의 유리 염기의 결정질 무용매화물은 시차주사 열량측정법에 의해 측정된 바와 같은 (97±2)℃에서의 흡열 피크를 특징으로 하는 형태 II를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 5의 유리 염기의 결정질 형태 II는 시차주사 열량측정법에 의해 측정된 바와 같은 (97±2)℃에서의 흡열 피크 미만의 온도에서 열적 사건(thermal event)의 실질적인 부재를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 5의 유리 염기의 결정질 형태 II는 13.37°, 14.37°, 19.95°또는 23.92°2θ 중 하나 이상에서의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 5의 유리 염기의 결정질 형태 II는 도 5의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절 패턴 (Cu Kα 방사선)을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 5의 유리 염기의 결정질 형태 II는 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2　°2θ)로부터 선택된 적어도 1개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu　Kα 방사선)를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 5의 유리 염기의 결정질 형태 II는 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2　°2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu　Kα 방사선)를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 5의 유리 염기의 결정질 형태 II는 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2　°2θ)로부터 선택된 적어도 3개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu　Kα 방사선)를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 II는 아래 표 A에 표로 만든 바와 같이 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 그 초과의 피크를 특징으로 한다.
<표 A> 형태 II에 대해 관찰된 피크, XRPD 파일 613881.
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 화합물 6 및 8 내지 10은 본원에 제공된 방법에서 유용하다. 본원에 제공된 방법에서 유용한 기타 화합물은 3-클로로-2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드, 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5), 및 여기에 첨부된 도면 및 표에 포함된 다른 것들, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 추가의 화합물이 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 본원에 제공된 화합물뿐만 아니라 추가의 화합물을 제조하는 방법은 미국 특허 공개 번호 2014/0275152, 2014/0271591, 2014/0274961, 2015/0057251, 2014/0275176, 및 2014/0275181; PCT 공개 번호 WO2015/031285 및 WO2015/031284; 및 미국 특허 번호 8,952,171 (칼럼 1-14)에 기재되어 있으며, 이들 공개 및 특허 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)의 다형체 형태는, 이러한 다형체 형태를 제조하는 방법을 포함하여, 미국 특허 공개 번호 2015/0225366 (예를 들어, 실시예 15, 20 및 21 참조) 및 PCT 공개 번호 WO2015/120133 (예를 들어, 실시예 15, 20 및 21 참조)에 개시되어 있으며, 이들 공개 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특히, 화합물 5의 유리 염기의 결정질 형태 II는 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2　°2θ)로부터 선택된 적어도 1개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu　Kα 방사선)를 특징으로 하며, 바람직하게는 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2　°2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu　Kα 방사선)를 특징으로 하며, 보다 바람직하게는 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2　°2θ)로부터 선택된 적어도 3개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu　Kα 방사선)를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 저산소증의 치료를 필요로 하는 폐 질환을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 폐 질환을 앓고 있는 환자에서 저산소증의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 6, 8, 9, 또는 10이다. 한 실시양태에서 화합물은 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)이다. 한 실시양태에서 화합물은 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2　°2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu　Kα 방사선)를 특징으로 하는 결정질 형태 II이다. 한 실시양태에서 폐 질환은 특발성 폐 섬유증이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은, 폐 질환을 앓고 있는 환자에서의 저산소증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 6, 8, 9, 또는 10이다. 한 실시양태에서 화합물은 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)이다. 한 실시양태에서 화합물은 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2 °2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는 결정질 형태 II이다. 한 실시양태에서 폐 질환은 특발성 폐 섬유증이다.
또 다른 측면에서, 본원에는 특발성 폐 질환의 치료를 필요로 하는 특발성 폐 질환을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 특발성 폐 질환을 앓고 있는 환자에서 특발성 폐 질환의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 6, 8, 9, 또는 10이다. 한 실시양태에서 화합물은 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)이다. 한 실시양태에서 화합물은 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2 °2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는 결정질 형태 II이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은, 특발성 폐 질환을 앓고 있는 환자에서의 특발성 폐 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 6, 8, 9, 또는 10이다. 한 실시양태에서 화합물은 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)이다.
또 다른 측면에서, 본원에는 섬유증의 치료를 필요로 하는 특발성 폐 질환을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 특발성 폐 질환을 앓고 있는 환자에서 섬유증의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 6, 8, 9, 또는 10이다. 한 실시양태에서 화합물은 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)이다. 한 실시양태에서 화합물은 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2 °2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는 결정질 형태 II이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은, 특발성 폐 질환을 앓고 있는 환자에서의 섬유증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 6, 8, 9, 또는 10이다. 한 실시양태에서 화합물은 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)이다. 한 실시양태에서 화합물은 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2 °2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는 결정질 형태 II이다.
또 다른 측면에서, 본원에는 헤모글로빈 S의 산소 친화도의 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 6, 8, 9, 또는 10이다. 한 실시양태에서 화합물은 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)이다. 한 실시양태에서 화합물은 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2 °2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는 결정질 형태 II이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은, 환자에서 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 데 사용하기 위한 것이다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 6, 8, 9, 또는 10이다. 한 실시양태에서 화합물은 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)이다. 한 실시양태에서 화합물은 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2 °2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는 결정질 형태 II이다.
또 다른 측면에서, 본원에는 겸상 적혈구 빈혈 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)과 연관된 산소 결핍의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 본원에서의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 겸상 적혈구 빈혈 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)과 연관된 산소 결핍을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 6, 8, 9, 또는 10이다. 한 실시양태에서 화합물은 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)이다. 한 실시양태에서 화합물은 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2 °2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는 결정질 형태 II 이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은, 환자에서 겸상 적혈구 빈혈 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)과 연관된 산소 결핍을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 6, 8, 9, 또는 10이다. 한 실시양태에서 화합물은 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 5)이다. 한 실시양태에서 화합물은 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2 °2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는 결정질 형태 II이다.
한 실시양태에서, ARDS를 치료하는 데 흔히 사용되는 적어도 1종의 작용제를 환자에게 또한 투여한다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 작용제는 신경근 차단제이다. 일부 실시양태에서, 신경근 차단제는 판쿠로늄, 베쿠로늄, 로쿠로늄, 숙시닐콜린, 또는 시스아트라쿠리움이다.
한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 전구약물 모이어티를 포함한다. 바람직하게는 전구약물 모이어티는 활성 모이어티에 적어도 2배, 보다 바람직하게는 4배의, 향상된 용해도 및/또는 생체 이용률을 부여하며, 보다 바람직하게는 생체내에서 가수분해된다. 예시적인 전구약물 모이어티는 미국 특허 공개 번호 2014/0274961 및 2015/0057251에 기재되어 있으며, 이들 공개 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
제약 조성물:
추가 측면에서, 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것 (바람직하게는 화합물 5, 6, 8 내지 10), 및 적어도 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대해 투여의 허용된 방식 중 임의의 것에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물은 약 100 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 550 mg/일, 600 mg/일, 650 mg/일, 700 mg/일, 750 mg/일, 800 mg/일, 850 mg/일, 900 mg/일, 950 mg/일 또는 1 g/일, 바람직하게는, 약 400 mg/일, 500 mg/일, 550 mg/일, 600 mg/일, 650 mg/일, 700 mg/일, 750 mg/일, 800 mg/일, 또는 850 mg/일 범위일 수 있다. 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물은 또한 약 500 내지 1000 mg/일, 또는 600 내지 900 mg/일 범위일 수 있다. 본 개시내용의 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은, 많은 인자, 예컨대 치료할 질환의 심각성, 환자의 연령과 상대적 건강, 이용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 인자에 의존할 것이다. 이러한 조성물은 상이한 투여 경로용으로 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 경로는 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 피내, 경피(percutaneous, transdermal), 경구, 폐, 직장, 코, 질, 혀, 두개내 및 피하 경로를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것을 투여하기 위한 적합한 투여 형태는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 에어로졸, 좌제, 비경구제, 및 현탁액, 용액 및 유화액을 포함하는 액체를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 피내, 두개내, 및 피하내 경로를 위한, 주사에 적합하다. 지속 방출 투여 형태는, 예를 들어, 경피 패치 형태로 또한 사용될 수 있다. 모든 투여 형태는 관련 기술분야에서 표준인 방법을 사용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton PA. 1980] 참조).
제약상 허용되는 부형제는 무독성이고, 보조 투여이며, 본원에 개시된 화합물의 치료적 이점에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체 또는, 에어로졸 조성물의 경우에는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이용 가능한 기체상 부형제일 수 있다. 본원에 제공된 측면 및 실시양태에 따른 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된다.
본원에 개시된 조성물은 제약 제제에서 흔히 사용되는 비히클 및 부형제 중 임의의 것, 예를 들어, 활석, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 용매, 오일, 파라핀 유도체, 글리콜 등과 함께 사용될 수 있다. 착색제 및 향미제를 제제, 특히 경구 투여용 제제에 또한 첨가할 수 있다. 물 또는 생리학상 상용성인 유기 용매, 예컨대 에탄올, 1,2-프로필렌 글리콜, 폴리글리콜, 디메틸 술폭시드, 지방 알콜, 트리글리세리드, 글리세린의 부분 에스테르 등을 사용하여 용액, 현탁액, 유화액 등을 제조할 수 있다.
고체 제약 부형제는 전분, 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일 (석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함)로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에는 지속 방출형 제제, 예컨대 유효량의 본원에 제공된 화합물을 포함하는 약물 데포 또는 패치가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 패치는 알파-토코페롤의 존재하에, 아라비아 검 또는 히드록시프로필 셀룰로스를 개별적으로 또는 조합하여 추가로 포함한다. 바람직하게는, 히드록시프로필 셀룰로스는 10,000 내지 100,000의 평균 MW를 갖는다. 보다 바람직한 실시양태에서, 히드록시프로필 셀룰로스는 5,000 내지 50,000의 평균 MW를 갖는다.
본원에 개시된 화합물 및 제약 조성물은 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 다른 작용제와 함께 투여될 때, 공동 투여는 둘 다의 약리학상 효과가 동시에 환자에서 나타나는 임의의 방식일 수 있다. 따라서, 공동 투여는 단일 제약 조성물, 동일한 투여 형태 또는 심지어 동일한 투여 경로가 본원에 개시된 화합물 및 다른 작용제 둘 다의 투여에 사용될 필요가 없거나 두 작용제가 동시에 정확하게 투여될 필요는 없다. 그러나, 공동 투여는 실질적으로 동시에, 동일한 투여 형태 및 동일한 투여 경로에 의해 편리하게 완수될 수 있다. 이러한 투여는 본 개시내용에 따라 1종 이상의 제약 조성물에서 활성 성분을 개별적으로 또는 동시에 전달함으로써 가장 유리하게 진행된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 RBC 수를 증가시키는 작용제와 함께 공동 투여된다. 한 실시양태에서, 작용제는 수혈이다. 바람직한 실시양태에서, 작용제는 적혈구생성 자극제이다.
유용성
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 저산소증과 연관된 병태를 치료하는 데 사용된다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 병태 (저산소증)와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하는 데 사용된다. 추가 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 단기간 내지 장기간의 산소공급(oxygenation)의 필요성이 있는 건강한 대상체에서 사용된다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 저산소혈증으로서 나타나며 산소공급 지원을 필요로 하는 질환을 치료하는 데 사용된다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 저산소혈증으로서 나타나지 않지만 조직으로의 O2 전달의 증가가 유익할 수 있는 질환을 치료하는 데 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 치료하는 방법이 제공된다. "급성 호흡 곤란 증후군"은 충분한 산소가 폐와 혈액으로 들어가지 못하도록 하는 생명을 위협하는 폐 병태를 지칭한다. ARDS는 비심장성(cardiogenic) 폐부종, 증가된 침투성 폐부종, 경직 폐(stiff lung), 쇼크 폐, 또는 급성 폐 손상으로도 지칭된다. ARDS는 폐에 대한 임의의 주요 손상에 의해 유발될 수 있다. 일부 흔한 원인은, 제한 없이 다음을 포함한다: 폐로의 구토 호흡 (흡인), 화학 물질 흡입, 폐 이식, 폐렴, 패혈 쇼크 (신체 전반에 걸쳐 감염), 및 외상. 한 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는,환자에서 폐암과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다
또 다른 실시양태에서, 본원에는 암 치료를 받고 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 받고 있는 환자에서 감소된 RBC 수와 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 환자는 화학요법을 사용하여 암을 치료받는다. 한 실시양태에서, 환자는 방사선 요법을 사용하여 암을 치료받는다. 한 실시양태에서, 방법은 RBC 수를 증가시키는 작용제로 환자를 치료하는 것을 추가로 포함한다. RBC 수를 증가시키는 작용제는 수혈 또는 적혈구생성 자극제를 포함하여, 관련 기술분야에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 적혈구생성 자극제는 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 다르베포에틴 알파, 또는 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타이다. 바람직한 실시양태에서, 적혈구생성 자극제는 에포에틴 알파 또는 다르베포에틴 알파이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 COPD와 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다. "COPD"는 폐 기능을 손상시키고 폐와 혈액으로 들어가는 산소의 양을 감소시키는 진행성 폐 질환을 지칭한다. COPD는 폐기종 및 만성 기관 지염을 포함한다. COPD의 가장 흔한 원인은 담배 흡연 및 공해이다.
한 실시양태에서, COPD를 치료하는 데 흔히 사용되는 적어도 1종의 작용제가 환자에게 공동 투여된다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 작용제는 전신 투여되는 코르티코스테로이드, 국소 투여되는 코르티코스테로이드, 졸레어(xolair), 베타 아드레날린성 기관지 확장제, 항히스타민제 또는 항-비만 세포 탈과립화제이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 폐부종과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 폐의 낭성 섬유증과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 천식과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 천식을 치료하는 데 흔히 사용되는 적어도 1종의 작용제가 환자에게 공동 투여된다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 작용제는 전신 투여되는 코르티코스테로이드, 국소 투여되는 코르티코스테로이드, 졸레어, 베타 아드레날린성 기관지 확장제, 항히스타민제 또는 항-비만 세포 탈과립화제이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 폐렴과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 류마티스 폐 질환과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 급성 폐 손상과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 특발성 폐 섬유증 (IPF)과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다. 저산소혈증 이외에도, IPF의 질환 병리는 섬유증, 및 백혈구에 의해 생성되는 활성 산소 종(reactive oxygen species) (ROS)으로 인한 폐 손상 및 염증을 수반한다. 한 실시양태에서, 항염증제 화합물이 공동 투여된다. 한 실시양태에서, 항섬유증제가 환자에게 공동 투여된다. 한 실시양태에서, 항섬유증제는 피르페니돈, 닌테나빕, 레시틴화 슈퍼옥시드 다스뮤타제, 및 전신성 코르티코스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 수면 무호흡과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 고산병과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 심해 또는 천해 기절과 연관된 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 저산소증과 연관된 증상 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에는 저산소증이 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 저산소증이 있는 환자에서 동맥혈 포화도를 증가시키는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 저산소증이 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 저산소증이 있는 환자의 조직으로의 산소 전달을 개선시키는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 저산소증이 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 저산소증이 있는 환자의 조직에서 락테이트 증가를 감소시키는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 저산소증이 있는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 저산소증이 있는 환자의 동맥혈의 산증을 감소시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 저산소증은 급성이다. 한 실시양태에서, 저산소증은 만성이다.
특정 측면에서, 본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 여러 가지의 혈관 염증 병태를 치료하는 데 사용되는 것으로 고려된다. 방법은 염증 억제 유효량의, 본원에 제공되거나 이용되는 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염증성 병태는 관상 동맥 질환, 뇌 허혈 및 말초 동맥 질환과 연관이 있다. 일부 실시양태에서, 치료되는 염증성 병태는 자가 면역 질환, 예컨대 제한 없이 루푸스 홍반, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 눈 염증 및 크론병과 연관이 있다. 다른 실시 양태에서, 병태는 급성 또는 만성 염증성 병태, 예컨대 알레르기, 천식, 과민성 장 증후군, 궤양성 결장염 및 건선과 연관된 것이다. 다른 실시 양태에서, 병태는 신체의 전신 염증, 예컨대 패혈증, 그램 양성 또는 그램 음성 쇼크이다. 다른 실시양태에서, 병태는 염증성 또는 알레르기 징후를 나타내는, 악성 종양, 예컨대 급성 백혈병/림프종이다. 다른 실시 양태에서, 병태는 IPF와 연관된 염증성 병태이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 조성물은 환자에서의 폐 섬유증의 치료에 사용되며, 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증은, 예를 들어, 특정 화학요법 약물 (예를 들어, 메토트렉세이트 및 시클로포스파미드), 심장 의약 (예를 들어, 아미오다론 및 프로프라놀롤), 및 항생제 (예를 들어, 니트로푸란토인 및 술파살라진)을 포함한, 특정 의약의 사용에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증은, 예를 들어, 석면, 실리카 및 경질 금속 분진을 포함한, 환경 및 직업 오염 물질에 대한 흡입 노출에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증은, 예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 및 피부경화증을 포함한, 결합 조직 질환에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증은, 예를 들어, 사르코이드증을 포함한 염증성 질환에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증은, 예를 들어, 결핵 및 폐렴을 포함한, 박테리아 또는 바이러스 감염에 의해 유발된다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 5이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 조성물은 환자에서의 폐 섬유증, 특히, IPF와 연관된 섬유증의 치료에 사용되며, 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 5이다.
또 다른 측면에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서 화합물은 화합물 5이다.
일부 측면에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 예방적으로, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 폐기종을 예방하기 위해 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 예방적으로, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 고소성 저산소증, 또는 심해 또는 천해 기절을 예방하기 위해 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 본원에는, 예컨대 염증의 지표가 되는 높은 CRP 수준을 갖는 것으로 인해, C-반응성 단백질 (CRP)의 저하를 필요로 하는 환자에서 CRP를 저하시키는 방법이 제공된다. 방법은 유효량의, 본원에 제공되거나 이용되는 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
실시예
약어:
Hb 헤모글로빈
OEC 산소 평형 곡선
PO2 산소의 분압
Hb O2 산소에 결합한 헤모글로빈
LPS 리포폴리사카라이드
FiO2 흡기 O2 분율
PK 약물동태학
PD 약역학
BALF 기관지폐포 세척액
ALI 급성 폐 손상
ARDS 급성 호흡 곤란 증후군
합성 실시예
2,6-디히드록시벤즈알데히드의 제조
(INT-1).
Figure pct00007
3000-mL 3구 환저 플라스크 내로, 디클로로메탄 (1200 mL) 중 AlCl3 (240 g, 1.80 mol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 디클로로메탄 (800 ml) 중 2,6-디메톡시벤즈알데히드 (100 g, 601.78 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 이를 200 mL의 묽은 HCl (2 M)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x200 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:200-1:50)를 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 40 g (48%)의 2,6-디히드록시벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25(s, 2H), 10.25(s, 1H), 7.36(m, 1H), 6.36 (d, J=8.4Hz 2H); MS (ESI) m/z 139 [M+H]+.
실시예 1 (화합물 6)
(S)-2-히드록시-6-((1-(6-메톡시니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성
Figure pct00008
단계 1:
50-mL 환저 플라스크 내로, 6-메톡시피리딘-3-카르복실산 (613 mg, 4.0 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (20 mL), (2S)-피페리딘-2-일메탄올 (461 mg, 4.0 mmol, 1.00 당량), DIEA (1.03 g, 8.0 mmol, 2.00 당량) 및 HATU (1.67 g, 4.39 mmol, 1.10 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 100 mL의 EA로 추출하고 3x30 mL의 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 사용하여 용리되는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 550 mg (55%)의 [(2S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)카르보닐]피페리딘-2-일]메탄올이 백색 고체로서 생성되었다.
단계 2:
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 25-mL 환저 플라스크 내로, [(2S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)카르보닐]피페리딘-2-일]메탄올 (420 mg, 1.68 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 2,6-디히드록시-벤즈알데히드 (278 mg, 2.02 mmol, 1.20 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 넣고, 여기에 순차적으로 PPh3 (529 mg, 2.02 mmol, 1.20 당량) 및 DTAD (465 mg, 2.02 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 용리되는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 조 생성물 (130 mg)을 수득하고 이를 DCM/EA (2:1)를 사용하여 용리되는 prep-TLC에 의해 추가로 정제하였다. 이로써 86.1 mg (14%)의 2-히드록시-6-[[(2S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]벤즈알데히드가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS (ESI) m/z: C20H22N2O5에 대한 계산치: 370.15; 실측치: 371[M+H] +. Rt: 1.88 min. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.98 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J =8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.05 (brs, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 4H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.00-1.57 (m, 6H).
실시예 2 (화합물 8)
(S)-2-히드록시-6-((1-(2-메톡시이소니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성
Figure pct00009
단계 1:
50-mL 환저 플라스크 내로, 2-메톡시이소니코틴산 (1.00 g, 6.5 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (15 mL), (2S)-피페리딘-2-일메탄올 (827 mg, 7.2 mmol, 1.1 당량), DIEA (1.7 g, 13.0 mmol, 2.00 당량) 및 HATU (3.70 g, 9.75 mmol, 1.50 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 100 mL의 EA로 용해시키고, 3X 30 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (15:1)을 사용하여 용리되는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 800 mg (50%)의 (S)-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(2-메톡시피리딘-4-일)메탄온이 담황색 고체로서 생성되었다.
단계 2:
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 25-mL 환저 플라스크 내로, 톨루엔 (10 mL) 중 (S)-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)(2-메톡시피리딘-4-일)메탄온 (300 mg, 1.2 mmol, 1.00 당량) 및 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (497 mg, 3.6 mmol, 3.0 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 넣었다. 상기 용액에 PPh3 (943.2 mg, 3.6 mmol, 3.0 당량), 이어서 DTAD (828 mg, 3.6 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 하기기 조건을 사용하여 Prep-HPLC에 의해 정제하였다.
칼럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18 19*150 mm, 5 μm; 이동상: H2O (이는 10 mM NH4HCO3 + 0.05% 암모니아의 완충제이다) 및 CH3CN (5분에서 15% 내지 45% 아세토니트릴, 그 다음에 45% 내지 75% 아세토니트릴의 구배 사용); 유량: 15 mL/분; 검출기 UV 파장: 254 nm. 이로써 129 mg (29%)의 (S)-2-히드록시-6-((1-(2-메톡시이소니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드가 담황색 고체로서 생성되었다. LC-MS (ESI) m/z: C20H22N2O5에 대한 계산치: 370.15; 실측치: 371[M+H] +. Rt: 1.82분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.00 (s, 1H), 10.34 (br. s, 1H), 8.25 (d, J =5.1 Hz 1H), 7.42 (br. s, 1H), 6.84 (d, J =4.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (br. s, 1H), 5.31 (br. s, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (br. s, 1H), 3.12 (br. s, 1H), 1.94-1.57 (m, 6H).
실시예 3 (화합물 9)
(S)-2-히드록시-6-((1-(2-메틸이소니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성
Figure pct00010
단계 1:
50-mL 환저 플라스크 내로, 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-메틸피리딘-4-카르복실산 (548 mg, 4.00 mmol, 1.00 당량), (2S)-피페리딘-2-일메탄올 (460 mg, 3.99 mmol, 1.00 당량), DIEA (1.29 g, 9.98 mmol, 2.50 당량) 및 HATU (1.67 g, 4.39 mmol, 1.10 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 200 mL의 EA로 용해시켰다. 그 다음에 이를 3 x 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 사용하여 용리되는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 426 mg (46%, 97% ee)의 [(2S)-1-[(2-메틸피리딘-4-일)카르보닐]-피페리딘-2-일]메탄올이 황색 오일로서 생성되었다.
단계 2:
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-mL 환저 플라스크 내로, 톨루엔 (30 mL) 중 [(2S)-1-[(2-메틸피리딘-4-일)카르보닐]피페리딘-2-일]메탄올 (426 mg, 1.82 mmol, 1.00 당량) 및 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (753 mg, 5.45 mmol, 3.00 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 넣었다. 상기 용액에 PPh3 (1.43 g, 5.45 mmol, 3.00 당량), 이어서 DTAD (1.25 g, 5.43 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하여 용리되는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18 19*150 mm, 5 μm; 이동상: H2O (이는 10 mM NH4HCO3 + 0.05% 암모니아의 완충제이다) 및 CH3CN (8분에서 42% 내지 46% 아세토니트릴의 구배 사용); 유량: 20 mL/분; 검출기 UV 파장: 254 nm. 이로써 90.6 mg (14%)의 2-히드록시-6-[[(2S)-1-[(2-메틸피리딘-4-일)카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]벤즈알데히드가 담황색 고체로서 생성되었다. LC-MS (ESI) m/z: C20H22N2O4에 대한 계산치: 354; 실측치: 355[M+H] +. Rt: 1.00분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.99 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.48 (br., 1H), 5.34 (br., 1H), 4.38-4.05 (m, 2H), 3.55 (br., 1H), 3.10 (br., 1H), 2.61 (s, 3H), 1.96-1.64 (m, 6H).
실시예 4 (화합물 10)
2-히드록시-6-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성
Figure pct00011
단계 1:
3-클로로피라진-2-카르복실산 (2.97 g, 18.73 mmol, 1 당량)을 테트라히드로푸란 (75 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 교반하고 트리에틸아민 (5.2 mL, 37.5 mmol, 2 당량)을 첨가한 후에 메틸 클로로포르메이트 (1.74 mL, 22.5 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 30분 후에, 반응물을 여과하고 고체를 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 더 세정하였다. 테트라히드로푸란 용액을 빙조에서 교반하고 물 (3 mL) 중 수소화붕소나트륨 (1.4 g, 37.5 mmol, 2 당량)의 현탁액을 첨가하였다. 1시간 후에, 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5 - 70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (3-클로로피라진-2-일)메탄올 (0.84 g, 31%)을 희미하게 착색된 오일로서 수득하였다.
단계 2:
(3-클로로피라진-2-일)메탄올 (0.6 g, 4.15mmol, 1 당량)을 1,4-디옥산 (16 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시켰다. 용액 및 반응 용기를 N2 기체의 스트림으로 퍼지하였다. 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.08 g, 4.57 mmol, 1.1 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.3 g, 0.41 mmol, 0.1 당량) 및 탄산칼륨 (0.57 g, 4.15 mmol, 1 당량)을 첨가하고 반응물을 100℃에서 히트 블록(heat block)에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응은 TLC (35% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 완료된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 한번 더 추출하였다. 합해진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5 - 70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)메탄올 (0.53 g, 59%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 3:
(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)메탄올 (0.308 g, 1.41 mmol, 1 당량)을 디클로로메탄 (4 ml)에 용해시키고 빙조에서 교반하였다. 티오닐 클로라이드 (2.05 mL, 28.2 mmol, 20 당량)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 20℃로 교반하였다. 그 다음에 반응물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 톨루엔 (20 mL)에 재용해시키고 증발 건조시켰다. 증발, 용해 및 증발의 이러한 사이클을 2회 더 반복하였다. 5-(3-(클로로메틸)피라진-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-1-이움 클로라이드의 생성된 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4:
2-히드록시-6-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (0.15 g, 0.823 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 5-(3-(클로로메틸)피라진-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-1-이움 클로라이드 (0.247 g, 0.905 mmol, 1.1 당량) 및 탄산칼륨 (0.45 g, 3.3 mmol, 4 당량)을 첨가하고 반응물을 60℃에서 2시간 동안 히트 블록에서 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (50 mL)의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 더 추출하였다. 합해진 유기 상을 물 (25 mL), 포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5 - 80% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)메톡시)-6-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (0.22 g, 70%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
2-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)메톡시)-6-(메톡시메톡시)-벤즈알데히드 (0.22 g, 0.575 mmol, 1 당량)를 건조 THF (3 mL)에 용해시켰다. 그 다음에, 농축된 HCl (0.19 mL, 2.3 mmol, 4 당량)을 반응물에 서서히 첨가하였다. 3시간 후 반응은 TLC (실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 결정된 바와 같이 완료되었고, 이를 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 중탄산나트륨 수용액 (25 mL)에 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후에, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (5 - 70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-히드록시-6-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)메톡시)벤즈알데히드 (0.127 g, 65%)를 물/아세토니트릴로부터 동결 건조 후 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.94 (s, 1H), 10.23 (dd, J = 0.59, 1.33 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.41, 1.90 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.56 (dt, J = 0.64, 8.50 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.91 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 0.69, 8.30 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.68 (hept, J = 6.67 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.61 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 194.01, 163.71, 160.87, 149.32, 144.06, 143.43, 138.46, 138.25, 110.85, 107.81, 102.18, 69.25, 51.14, 22.83. MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
생물학적 실시예
실시예 1
화합물 특성화
본원에 개시된 대표적인 화합물을 헤목시메트리(hemoximetry)를 사용하여 헤모글로빈 산소 친화도를 증가시키는 그의 능력에 대해 시험하였다. 혈액 (20% 또는 40% Hct)을 다양한 농도의 화합물과 함께 인큐베이션한 후 헤목시메트리하였다. 화합물로 처리한 혈액에 대한 산소 평형 곡선은 헤목스 분석기(Hemox Analyzer)를 사용하여, 37℃에서 헤목스 완충제에서 O2-평형 샘플의 탈산소화(deoxygenation)에 의해 얻었다. 혈액 샘플은 헤목시미터(hemoximeter) 샘플 챔버에 옮기고 여기서 샘플을 압축 공기로 먼저 포화시킨 다음에 순수한 질소로 탈산소화하였다. 등흡광점 (570 nm) 및 데옥시 Hb (560 nm)에 상응하는 파장에서의 흡광도를 샘플 O2 분압(tension) (pO2)의 함수로서 기록하였다. 탈산소화 동안에, pO2 및 O2 포화도 (%) 값을 수집하여 OEC 및 p50 값 (Hb가 O2로 50% 포화되는 O2의 분압)을 얻었다. p50 값은 비선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다. 본원에 기재된 화합물은 도 1b, 도 1e, 도 1h, 도 1k, 도 1n, 도 1q, 도 1t, 도 1w, 도 1z, 도 1ac, 및 도 1ae에 나타낸 바와 같이 헤모글로빈 산소 친화도를 용량 의존적으로 증가시켰다.
보어 효과: 조직으로의 산소 전달은 혈액의 pH 변화를 통한 헤모글로빈-O2 친화도 감소 (보어 효과) 및 적혈구 중의 2,3-디포스포글리세레이트의 농도 증가에 의해 매개되었다. 병리학적 병태, 예컨대 ARDS 또는 급성 폐 손상에 의해 유발되는 저산소증의 경우, 호흡성 산증은 혈액의 pH를 감소시켜 헤모글로빈-O2 친화도를 감소시키고 산소 섭취를 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 도 1c, 도 1f, 도 1i, 도 1l, 도 1o, 도 1r, 도 1u, 도 1x, 도 1aa, 및 도 1af에 나타낸 바와 같이 산성 (낮은 pH) 조건하에 산소 친화도를 증가시켰다.
활성화된 백혈구에서 방출되는 활성 산소 종 (ROS)은 IPF가 있는 환자에서 폐 손상뿐만 아니라 섬유증 변화(fibrotic change)도 유발한다. 놀랍게도, 본원에 개시된 화합물 1은 호중구 및 대식세포를 함유하는 시험관내 실험 시스템에서 항산화제 (도 1ag 및 도 1ah) 및 항염증 활성 (도 1ai, 1aj 및 1ak)을 나타냈다. 앞서 기재한 알데히드 화합물인 5-히드록시메틸-2-푸르푸랄 (5-HMF)은 이러한 활성을 나타내지 않는다 (도 1ag 및 도 1ah). 따라서, 본원에 기재된 화합물은 환자에서 염증의 부작용을 억제하는 방법을 또한 제공할 수 있다. 전신성 염증유발 시토카인 (종양 괴사 알파 및 인터류킨-6)에서의 감소는 또한 헤모글로빈-O2 친화도 증가를 통한 저산소혈증의 경감의 유익한 효과를 보충하는 광범위한 항염증 효과를 나타낼 잠재성을 갖는다.
실시예 2
저산소증 마우스 모델에 대한 내성
이 연구는 Hb O2 친화도 증가가 저산소증 동안에 건강한 마우스의 폐에서 O2 수송에 미치는 영향을 평가하기 위해 수행하였다. 이와 관련하여, Hb O2 친화도를 증가시키는 화합물 1의 효과는 극심한 저산소증을 겪는 건강한 마우스 (폐 손상 없이)에서 연구되었다. 이 동물 모델에서, 마우스를 저산소증에 노출시킴으로써, O2의 분압 (pO2)이 정상 미만으로 감소되는 폐 질환과 연관된 폐 저산소혈증의 전임상 모델을 제공하여, 폐에서의 섭취에 이용 가능한 O2의 양이 감소된다. 이 동물 모델은 감소된 O2 분압의 환경에 대한 노출 조건 (예를 들어 높은 고도에서의 O2 분압)을 또한 모방한다.
연구:
수컷, C57BL 마우스를 무손상 미세혈관 층(microvascular bed)의 직접 시각화를 위한 등쪽 피부주름 윈도우 챔버(dorsal skinfold window chamber)로 장착하였다 (Yalcin & Cabrales 2012). 윈도우 챔버가 삽입된 후, 동맥 (경동맥) 카테터 삽입 (PE50 튜빙)을 위해 수술을 재차 받기 전에, 동물을 적어도 2일 동안 회복시키도록 두었다. 회복 2일 후, 마우스에게 화합물 1 (70 또는 140 mg/kg) 또는 단지 비히클을 경구 투여하고 Hb O2 친화도를 헤목시메트리에 의해 결정하였다. 투여 후 2시간에, 의식이 있는 마우스를 세로 슬릿이 있는 구속 튜브(restraining tube)에 넣었고 이로부터 돌출 윈도우 챔버는 관찰을 위한 현미경 단계를 제공하였다. 이 셋업에서, 튜브 내로의 기체 유량 (0.2 L/분)은 코튼 필터 장벽에 의해 확산된다. 산소 정상 상태 (21% O2)에 대한 기준선 측정을 마우스를 구속한 1시간 내에 완료하였다. 그 다음에, 동물을 O2 농도를 15, 10 및 5%로 감소시킴으로써 단계적 저산소증에 노출시켰다. 동물을 30분 동안 각각의 저산소증 수준으로 유지시켰다. 측정하기 전에 각각의 새로운 저산소증 수준에서 마우스를 15분 순화시켰다. 저산소증 동안에, 전신 및 미세혈관 혈류역학, 혈액 가스, 혈중 락테이트, O2의 조직 분압 (PO2), 조직 저산소증 및 저산소증에 대한 내성에서의 변화를 평가하였다. 각각의 시점에서, 적당한 수축기 혈압 (BP)을 가진 마우스를 생존한 것으로 계수하고 중증 저혈압 (BP ≤60 mmHg)을 가진 마우스를 생존하지 않은 것으로 계수하고 안락사시켰다.
전신 매개 변수의 측정:
MAP (평균 동맥압) 및 심박수 (HR)를 경동맥 카테터로부터 지속적으로 기록하였다. Hct를 헤파린처리된 모세관에서 채취한 원심분리된 동맥혈 샘플로부터 측정하였다. 동맥혈을 헤파린처리된 유리 모세관 (50 μL)에 수집하고 PO2, PCO2, 염기 과량 및 pH를 즉시 분석하였다. 동맥혈 Hb 포화도를 CO-산소측정기(Oximeter)를 사용하여 측정하였다.
혈중 산소 평형 곡선:
마우스 혈액에 대한 산소 평형 곡선은 헤목스 분석기 (TCS 사이언티픽 코포레이션(TCS Scientific Corporation), 펜실베니아주 뉴 호프)를 사용하여, 37℃에서 헤목스 완충제에서 O2-평형 샘플의 탈산소화에 의해 얻었다. 혈액 샘플은 헤목시미터 샘플 챔버에 옮기고 여기서 샘플을 압축 공기로 먼저 포화시킨 다음에 순수한 질소로 탈산소화하였다. 등흡광점 (570 nm) 및 데옥시 Hb (560 nm)에 상응하는 파장에서의 흡광도를 샘플 O2 분압 (pO2)의 함수로서 기록하였다. 탈산소화 동안에, pO2 및 O2 포화도 (%) 값을 수집하여 OEC 및 p50 값 (Hb가 O2로 50% 포화되는 O2의 분압)을 얻었다. p50 값은 비선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다.
미세혈관 조직 PO 2 :
고해상도 비침습적 미세혈관 PO2 측정을 인광 켄칭 현미경검사(phosphorescence quenching microscopy) (PQM)를 사용하여 수행하였다. 조직 PO2를 기능적 모세혈관(functional capillaries) 사이의 영역에서 측정하였다 (Yalcin & Cabrales 2012). 미세 순환에서의 Hb O2 포화도를 측정된 O2 평형 곡선을 사용하여 계산하였다.
조직 저산소 영역:
조직 저산소증을 생체 조직에서의 저산소 구역에 결합된 피모니다졸에 대한 면역조직화학 염색을 통해 연구하였다. 마우스는 PBS (총 부피, 100 μL)에 희석한 저산소 마커(hypoxic marker) 히폭시프로브(Hypoxyprobe)-1 (피모니다졸 40 mg/kg) 및 5 mg/kg 훽스트(Hoechst) 33342의 볼로스 복강내 주사 (IP) 주입을 받았다. 연구의 종료시, 마우스를 안락사시키고 조직학을 위해 조직을 추출하였다. 절편(section)을 피모니다졸에 대한 모노클로날 항체로 염색하였다. 피모니다졸 항체-염색 영역 및 훽스트에 대한 이미지를 기록하였다. 결과는 피모니다졸과 훽스트 공동 국소화(co-localization)에 의해 총 세포 영역에 대한 피모니다졸 염색 영역의 비로서 보고하였다.
분석 및 결과:
PK/PD 분석:
70 mg/kg 또는 140 mg/kg의 화합물 1을 투여한 마우스로부터의 혈액의 약물동태학적 분석은 화합물 1 Hb 점유율(occupancy) 계산치를 각각 각각 ~30 및 60%로 나타냈다. %Hb 점유율 = 100 x [혈중 화합물 1의 농도 (mM)]/ [(Hct/100) x 5 mM]. 헤목시메트리를 사용하여, 투여된 마우스로부터의 전혈에서 화합물 1의 PD 효과를 결정하였다. 화합물 1 (청색선 및 적색선) 또는 단지 비히클 (흑색선)을 투여한 마우스로부터 얻어진 전혈의 대표적인 산소 평형 곡선 (OEC)을 도 2a에 나타냈다. OEC에서의 좌방 이동은 대조군 (단지 비히클)에 비해 Hb O2 친화도에서의 화합물 1의 용량-의존적 증가를 나타내는 것이다.
동맥혈 O 2 포화도에서의 변화:
도 2c는 저산소증 동안에 PaO2 (도 2b)의 변화에 대한 SaO2 변화를 도시한다. O2의 동맥혈 분압 (PaO2)은 저산소증의 수준이 증가함에 따라 감소하였다. 모든 동물이 동일한 수준의 저산소증에 노출되었기 때문에, PaO2는 화합물 1-처리 및 대조군 마우스에서 동일하였다 (도 2b). 동맥혈 산소 포화도 (SaO2)는 저산소증이 증가함에 따라 감소하였다. 그러나, 화합물 1은 저산소증 동안에 대조군에 비해 SaO2를 용량 의존적으로 증가시켰는데, 이는 화합물 1이 저산소증 동안에 O2 흡수를 증가시켰음을 나타내는 것이다 (도 2c).
저산소증 동안에 혈액의 락테이트 및 pH에서의 변화:
도 2d 및 도 2e는 저산소증 동안에 혈액의 락테이트 및 pH에서의 변화를 나타낸다. 도 2d에 나타낸 바와 같이, 동맥혈 pH는 10% 및 5% O2 저산소증 동안에 대조군 마우스에서 실질적으로 감소하였는데 이는 산증을 나타내는 것이다. 대조적으로, 동맥혈 pH는 화합물 1 투여 마우스에서 저산소증 동안에 정상이었는데 이는 화합물 1이 산증을 감소시켰음을 나타내는 것이다. 이를 뒷받침하여, 화합물 1은 극심한 저산소증 (5% O2) 동안에 대조군에 비해 락테이트 수준을 감소시켰다 (도 2e). 따라서, Hb O2 친화도를 증가시킴으로써, 대조군에 비해 감소된 혈중 락테이트 수준에 의해 입증되는 바와 같이, 화합물 1은 저산소증 동안에 조직으로의 O2 전달을 개선시켰다.
저산소증에 노출 동안에 평균 동맥압 (MAP) 및 심박수 (HR)에서의 변화:
도 2f 및 도 2g는 저산소증에 노출 동안에 평균 동맥압 (MAP) 및 심박수 (HR)에서의 변화를 나타낸다. 저산소증 동안에 MAP 및 심박수 (HR)는 대조군 마우스에서 감소하였으며, 한편 화합물 1-투여 마우스는 더 높은 평균 BP (도 2f) 및 HR (도 2g)을 용량 의존적 방식으로 유지하였다. 따라서, 증가된 Hb O2 친화도는 저산소증 동안에 조직으로의 O2 전달을 증가시켜 저산소증에 적응하는데 필요한 혈압 및 HR에서의 전신적 변화를 최소화한다.
조직 저산소증 및 생존:
도 2h 및 도 2i는 각각, 저산소증 동안에 마우스의 조직 저산소증 및 생존의 정도를 나타낸다. 도 2h에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 극심한 저산소증 동안에 대조군에 비해 피모니다졸에 의해 양성으로 염색된 저산소 조직을 감소시켰다. 게다가, 극심한 저산소증 동안에, 적당한 수축기 BP를 가진 마우스를 생존한 것으로 계수하고 중증 저혈압 (BP ≤60 mmHg)을 가진 마우스를 생존하지 않은 것으로 계수하여 안락사시켰다. 도 2i에 나타낸 바와 같이, 대조군 마우스 중 어떠한 것도 5% O2 저산소증에 1시간 노출 후에 생존하지 않았으며, 한편 16%의 70 mg/kg 화합물 1 투여 마우스 및 83%의 140 mg/kg 화합물 1 투여 마우스는 5% O2 저산소증에 1.5시간 노출 후에 생존하였다. 이들 데이터는 화합물 1이 극심한 저산소증 동안에 마우스의 조직 산소공급 및 생존을 개선시켰음을 보여주는 것이다.
이 연구는 헤모글로빈의 O2 친화도를 증가시키는 화합물이 저산소증 동안에 동맥 O2 포화도를 증가시키고 조직으로의 산소 전달을 개선시킴을 입증하는 것이다. 조직 수준에서, 국소적 환경은 효율적인 O2 추출을 가능하게 하여, 감소된 락트산 산증(lactic acidosis)에 의해 측정된 바와 같이 개선된 산소공급, 개선된 심혈관 기능 및 궁극적으로는 생존을 야기한다.
실시예 3
급성 폐 손상 (ALI) 마우스 모델
이 연구는 증가된 Hb O2 친화도가 급성 저산소증 병태에 미치는 영향을 평가하기 위해 수행하였다. 이와 관련하여, Hb O2 친화도를 증가시키는 화합물 1의 효과를, 극심한 저산소증을 또한 겪은 리포폴리사카라이드-유도 급성 폐 손상의 마우스 모델에서 연구하였다. 이 동물 모델은 재현 가능하며 인간 ALI/ARDS의 호중구 염증 반응을 포획한다 (Matute-bello, G., Frevert, C.W. & Martin, T.R., 2008. Animal models of acute lung injury). 저산소증 유발반응검사와 조합하여, 동물에서의 LPS-유도 ALI는 ALI와 연관된 저산소혈증을 감소시킬 수 있는 잠재적 약물의 효과를 조사하기 위한 전임상 모델을 제공한다 (Matute-bello et al. Id)(Vuichard, D. et al., 2005. Hypoxia aggravates lipopolysaccharide-induced lung injury. Clinical and Experimental Immunology, 141(2), pp.248-260).
연구:
성체 8 내지 10주령의 수컷 C57BL/6J 마우스 (잭슨 래보러터리(Jackson Laboratory), 메인주 바 하버)를 이소플루란으로 마취시키고, 직접적인 기관내 주사에 의해 100 μL PBS 중 100 μg LPS (시그마(Sigma), 미주리주 세인트루이스)로 주사하였다. 24시간 후, 마우스에게 화합물 1 (1:5:4의 비로 디에틸아세트아미드, 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400) 및 40% 캐비트론 중에서 각각 제제화된 70 또는 140 mg/kg) 또는 단지 비히클 (5 μL/g)을 저산소 챔버에 배치하기 2시간 전에 경구 위관영양법에 의해 제공하였다. 마우스를 4시간 동안 10 또는 5% O2에 노출시켰다. 산소 포화도 (SaO2)를 저산소증 노출 동안에 기준선 및 매시간 맥박 산소측정기(pulse oximeter) (스타 라이프 사이언시즈(STARR Life Sciences), 펜실베니아주 오크몬트)로 측정하였다. 저산소증 노출 동안에, 마우스를 지속적으로 모니터링하고 15분마다 빈사상태의 점검을 수행하였다. 죽을 때까지의 시간은 빈사 상태까지의 시간에 의해 평가되었다. 마우스는 반드시 누운 위치로 배치되었을 때 이들이 자신을 바로 잡을 수 없는 경우 빈사상태로 결정되었다.
혈액을 저산소 챔버에서 심장 천자에 의해 수집하였다. 저산소 환경 내에서 i-STAT 휴대용 분석기 (아박시스(Abaxis), 캘리포니아주 유니언 시티)를 사용하여 혈액 가스를 측정하였다. 나머지 혈액 샘플을 헤목시메트리 및 약물동력학적 분석에 사용하였다. 샘플 수집을 위해, 마우스를 펜토바르비탈 과용량으로 안락사시켰다. 기관지폐포 세척 (BAL)을 900 uL의 식염수로 수행하였다. 혈액을 안구 뒤(retro orbital) 천자에 의해 수집한 다음에, 회전시켜 혈장을 수집하였다. 폐를 제거하고 급속 냉동시켰다. 모든 샘플을 추가 연구 때까지 -80℃에서 보관하였다. BAL 염증 세포 수 및 격차를 디프퀵(DiffQuik)으로 시토스핀(cytospin)을 염색한 후 수동으로 결정하였다. 피어스(Pierce) BCA 단백질 검정 키트 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 메사추세츠주 월섬)를 사용하여 BAL 단백질을 측정하였다.
분석 및 결과:
PK/PD 분석:
70 mg/kg 또는 140 mg/kg의 화합물 1을 투여한 마우스로부터의 혈액의 PK 분석은 화합물 1 Hb 점유율을 각각 ~19% 및 27%로 나타냈다. %Hb 점유율 = 100 x [혈중 화합물 1의 농도 (mM)]/ [(Hct/100) x 5 mM]. 헤목시메트리를 사용하여, 상기에 기재된 바와 같이 투여된 마우스로부터의 전혈에서 화합물 1의 PD 효과를 결정하였다. 화합물 1 (청색선 및 적색선) 또는 단지 비히클 (흑색선)을 투여한 마우스로부터 얻어진 전혈의 대표적인 산소 평형 곡선 (OEC)을 도 3a에 나타냈다. OEC에서의 좌방 이동은 대조군 (단지 비히클)에 비해 Hb O2 친화도에서의 화합물 1의 용량-의존적 증가를 나타내는 것이다.
LPS 유도 폐 손상:
100 μg LPS를 사용한 처리는, LPS 없음(No LPS) 대조군에 비해 BALF에서 총 세포 수의 증가에 의해 입증된 바와 같이 염증을 유도하였다 (도 3b). 게다가, LPS 처리 동물로부터의 BALF는 LPS-유도 폐 손상과 일치하는 전형적인 염증 마커인 호중구 (도 3c) 및 대식세포 (도 3d)를 함유하였다. 그러나, LPS-처리 대 (LPS 없음) 대조군의 BALF에서 총 단백질의 어떠한 주요한 차이도 관찰되지 않았는데 (도 3e), 이는 급성 폐 손상 모델의 이 모델에서 유의한 폐포 모세혈관 손상이 없음을 확인해 주는 것이다. 화합물 1은 염증 또는 폐 손상에 어떠한 유의한 영향도 미치지 않았다.
말초 동맥 O 2 포화도에서의 변화
마우스옥스(MouseOx)를 사용하여, 저산소증 동안에 말초 동맥 O2 포화도 (SpO2)를 측정하였다. SpO2를 저산소증 동안에 매시간 각각의 군에 대해 측정하였다. 각각의 군에 대한 저산소증에 노출된 4시간 동안의 평균 SpO2를 도 3f에 나타내었다. 일반적으로, SpO2는 모든 군의 경우 저산소증 동안에 감소하였다. 그러나, 10% 및 5% O2 저산소증 동안에, SpO2는 대조군 (또는 비히클) 마우스에 비해 화합물 1 투여 마우스에서 더 높았다. 예를 들어, 5% O2 저산소증 동안에, 70 mg/kg 또는 140 mg/kg에서의 화합물 1은 대조군 값의 22% 또는 31%만큼 SpO2를 각각 증가시켰다. 따라서 화합물 1은 저산소증 동안에 대조군에 비해 SpO2를 증가시켰는데 이는 화합물 1이 급성 폐 손상의 존재하에 저산소증 동안에 O2 흡수를 증가시켰음을 나타내는 것이다.
생존:
저산소증 노출 동안에, 마우스를 지속적으로 모니터링하고 15분마다 빈사상태의 점검을 수행하였다. 죽을 때까지의 시간은 빈사 상태까지의 시간에 의해 평가되었다. 마우스는 반드시 누운 위치로 배치되었을 때 이들이 자신을 바로 잡을 수 없는 경우 빈사상태로 결정되었다. 도 3g에 나타낸 바와 같이, 5% O2 저산소증에 4시간 노출 후에 45%의 대조군 마우스가 생존하였으며, 한편 60%의 70 mg/kg 화합물 1 투여 마우스 및 86%의 140 mg/kg 화합물 1 투여 마우스가 생존하였다. 따라서 화합물 1은 극심한 저산소증에 노출 동안 급성 폐 손상을 가진 마우스의 생존을 용량 의존적으로 개선시켰다.
이 연구는 헤모글로빈의 O2 친화도를 증가시키는 화합물이 폐 손상의 존재하에 저산소증 동안에 조직으로의 O2 흡수 및 O2 전달을 개선시킴으로써 O2 전달을 개선시키고 종종 폐 손상을 추가로 악화시키는 과량의 O2에 대한 필요성을 최소화하는 신규한 치료 전략을 제공함을 입증하는 것이다.
실시예 4
저산소혈증 및 폐 섬유증의 블레오마이신 유도 마우스 모델
이 연구는 증가된 Hb O2 친화도가 IPF와 연관된 저산소증을 개선시킬 수 있는 지의 여부를 평가하기 위해 수행하였다. 저산소혈증 및 섬유증의 블레오마이신 유도 마우스 모델에서 화합물 1을 평가하였다. 동물에서 블레오마이신 유도 폐 섬유증은 IPF와 연관된 저산소혈증을 감소시킬 수 있는 잠재적 약물의 효과를 조사하기 위한 전임상 모델을 제공한다. 본 연구에서, 저산소혈증을 동맥 산소 포화도 (SaO2)를 모니터링함으로써 결정하였으며, 한편 폐 섬유증의 심각성은 조직병리학적 평가와 기관지폐포 세척액 (BALF)에서의 콜라겐 및 백혈구 수준의 결정에 의해 평가하였다.
연구:
7 내지 8주령의 C57B/L6 수컷 마우스 48마리를 시몬센 래보러토리(Simonsen Laboratory) (캘리포니아주 길로이)로부터 얻었다. 마우스를 연구 시작 전에 귀에 태그하고 중량을 쟀다. 동물은 각각의 군에 12마리의 동물로 4개의 군으로 분배하였다.
모든 마우스의 체중을 연구 동안에 매일 기록하였다. 군 2, 3 및 4의 동물에게 7일 동안 구강인두 경로를 통해 3U/kg 블레오마이신 술페이트 USP (테바 파마슈티칼즈(Teva Pharmaceuticals))를 투여하였다 ([Walters, D. M. and S. R. Kleeberger (2008). "Mouse models of bleomycin-induced pulmonary fibrosis." Curr Protoc Pharmacol Chapter 5: Unit 5 46.] 참조) 군 1의 동물에게 구강인두 경로를 통해 생리식염수를 투여하였다.
화합물 1 (1:5:4의 비로 디메틸아세트아미드: 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400): 40% 캐비트론 중에서 제제화됨)을 저용량 (첫날 50 mg/kg 이어서 40 mg/kg 매일) 또는 고용량 (첫날 150 mg/kg 이어서 85 mg/kg 매일)으로 경구 위관영양법을 통해 블레오마이신 처리 마우스에게 8일째에서 15일째까지 매일 1회 투여하였다. 군 1의 동물에게는 경구 위관영양법을 통해 비히클을 투여하였다. 투여 부피는 200 μL였다. 연구 동물을 최종 투여 후 4시간에 15일째에 희생시켰다.
헤목시메트리 및 약물동태학 (PK) 샘플을 투여 요법의 마지막 투여 후 4시간에 채취하였다. 1 ml 행크스(Hanks) 평형 염 배지 (HBSS)로 폐를 세척함으로써 동물의 폐로부터 BAL 액을 수집하였다. 각각의 동물로부터 폐를 채취하고 중량을 쟀다. 그 다음에 이들을 ~0.5 mL의 10% NBF로 팽창시키고 후속 조직병리학적 분석을 위해 포르말린 용기에 고정시켰다.
분석 및 결과:
PK/ PD:
PK :
화합물 1의 혈액 및 혈장 농도를 마지막 투여 후 4시간에 LC-MS에 의해 결정하였다. 표준 및 QC 혈액 샘플 둘 다를 1시간 동안 37℃에서 사전 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 모든 표준 및 QC 샘플을 샘플의 상태와 일치시키기 위해 2배 부피의 물로 희석하였다. 혈장 표준 및 QC를 사전 인큐베이션 없이 진행하였다. 모든 샘플에 대해, 10 μL의 혈액 또는 혈장 샘플을 2-mL 96 웰 플레이트에서 240 μL의 시트르산나트륨 완충제 (pH 3)와 혼합하였다.　 혼합물을 10분 동안 볼텍싱하였다.　 내부 표준인, 아세토니트릴 중 500 μL의 200 ng/mL 2-히드록시-6-((2-(1-(프로판-2-일-d7)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드)를, 모든 샘플에 첨가하고 혼합물을 20분 동안 볼텍싱하였다. 샘플 플레이트를 10분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 10 μL의 상청액을 주입 플레이트에 옮기고 LCMS에 주입하기 전에 물 중 190 μL의 50% 아세토니트릴로 희석하였다.　 화합물 1 및 2-히드록시-6-((2-(1-(프로판-2-일-d7)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드를 써모 아쿠아실(Thermo Aquasil) C18 칼럼 (2.1 x 20, 5 μm)　상에서 분리하였다. 이동상 구배를 0.0-0.5 분에서 85% 이동상 A (물 중 0.1% 포름산)와 15% 이동상 B (100% 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)의 혼합물로 프로그래밍하였으며, 0.5-1.5 분에서 95% 이동상 B로 변경하였으며, 1.5-1.8 분에서 95% 이동상 B에서 유지하였다. 1.9분에서, 이동상은 15% 이동상 B로 다시 돌아가서 1.9-2.5 분에서 그대로 남아 있었다. m/z 341 -> 203 생성물 이온 (화합물 1)의 피크 영역을 양성 이온 모드에서 m/z 345 -> 159 생성물 이온 2-히드록시-6-((2-(1-(프로판-2-일-d7)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드의 피크 영역에 대하여 측정하였다.　 분석 범위는 혈액 샘플의 경우 50 내지 100000 ng/mL이고 혈장 샘플의 경우 50 내지 5000 ng/mL이었다. 저용량 및 고용량 요법의 화합물 1과 함께 블레오마이신으로 처리한 마우스는 18.0% 및 36.7%의 Hb 점유율 계산치를 각각 달성하였다. 평균 혈액/혈장 농도 비는 22:1이었는데 이는 102:1의 RBC/혈장 비에 상당한다. 화합물 1의 높은 RBC/혈장 비는 적혈구로의 화합물 1의 우선적 분배를 나타냈다 (표 12).
헤모글로빈 점유율:
화합물 1에 의한 헤모글로빈 점유율은 RBC 중의 화합물 1의 농도를 RBC 중의 Hb 농도 (5 mM)로 나누어 계산하였다. RBC는 다음 수학식을 사용하여 전혈 및 혈장 농도 데이터로부터 계산하였다:
Figure pct00012
여기서
Cb = 화합물 1의 혈액 농도 (μg/mL)
Cp = 화합물 1의 혈장 농도 (μg/mL)
Hct = 적혈구용적률 값 (0.21)
헤목시메트리 PD
헤목시메트리 측정 (PD 분석)을 헤목스 분석기 (TCS 사이언티픽 코포레이션, 펜실베니아주 뉴 호프)에서 수행하였다. 샘플은 헤목시미터 샘플 챔버에 옮기고 여기서 샘플을 압축 공기로 먼저 포화시킨 다음에 순수한 질소로 탈산소화하였다. 등흡광점 (570 nm) 및 데옥시 Hb (560 nm)에 상응하는 파장에서의 흡광도를 샘플 O2 분압 (pO2)의 함수로서 기록하였다. 탈산소화 동안에, pO2 및 O2 포화도 (%) 값을 수집하여 OEC 및 p50 값 (Hb가 O2로 50% 포화되는 O2의 분압)을 얻었다. p50 값은 비선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다. 도 4b에 나타낸 바와 같이, 화합물 1로 처리한 마우스는 용량-반응 방식으로 OEC에서 유의한 좌방 이동을 나타냈는데, 이는 보다 높은 Hb-산소 결합 친화도를 나타내는 것이다.
동맥혈 가스 및 산소 포화도:
저산소증은 IPF의 특징이며, 산소 포화도 측정은 저산소증의 존재 및 심각성을 평가하기 위해 임상적으로 종종 사용된다. 화합물 1로 처리한 마우스에서 저산소증에 대한 반응을 동맥 산소 포화도 (SaO2)를 측정함으로써 먼저 평가하였다. 블레오마이신 또는 식염수 점적주입 후 7일째 및 14일째, 전혈 GEM OPL co-산소측정기 (인스트루멘테이션 래보러토리(Instrumentation Laboratory), 매사추세츠주)를 사용하여 동맥 산소 포화도 (SaO2)를 측정하기 위해 꼬리 동맥으로부터의 50 μL의 동맥혈을 사용하였다. 100 μL의 혈액의 추가 분취액을 꼬리 동맥으로부터 수집하고 i-STAT 휴대용 혈액 분석기(Handheld Blood Analyzer) (애보트(ABBOTT))를 사용하여 동맥혈 가스를 CG4+ 카트리지를 사용하여 측정하였다. 각각의 마우스에 대해, SaO2 및 동맥혈 산소 분압 (pO2)을 측정하였다. 도 4c에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-처리 군 둘 다 7일째에 화합물 1 처리 전에 SaO2의 감소를 나타냈고, 화합물 1로 7일 동안 연속 처리한 후 대조군 값 방향으로의 후속적인 복귀를 나타냈다 (저용량: 8일째 50 mg/kg; 9일 내지 15일째 40 mg/kg 매일; 고용량: 8일째 150 mg/kg; 9일 내지 15일째 85 mg/kg 매일). 대조적으로, 비히클 처리 마우스의 동맥 산소공급 수준은 연구 내내 추가로 감소하였다 (도 4c). 동맥혈 가스 (ABG)는 7일째 및 14일째에 또한 분석하였다 (도 4c). 데이터를 평균 ± SEM으로 표시하였다. 7일째, 블레오마이신 처리 마우스에서, 동맥혈 산소 분압 (pO2)이 유의하게 감소하였는데, 이는 폐 가스 교환의 손상을 나타내는 것이다. 비히클-처리 블레오마이신 마우스에서 pO2는 14일째에 추가로 감소하였다. 화합물 1 처리는 pO2의 증가 경향 또는 pO2의 추가 감소를 방지하는 경향을 나타냈는데, 이는 질환 진행에 유익한 효과를 시사하는 것이다 (도 4d). 종합적으로, 이들 연구 결과들은 화합물 1 처리가 저산소혈증을 유의하게 개선시켜, 마우스에서 생리학적 개선을 야기함을 입증하는 것이다.
BAL 액 백혈구 분석:
이 블레오마이신 모델에서, 마우스는 광범위한 폐 섬유증뿐 아니라 폐 염증도 발생시키며; 따라서, 화합물 1 처리가 폐 염증 세포의 표현형에 미치는 영향을 조사하였다. BAL 액을 5분 동안 4℃에서 1,000 rpm으로 원심분리하였다. BAL 세포 펠렛을 2 ml의 1x 파르마라이즈(Pharmalyse) 완충제 (비디 바이오사이언스(BD Bioscience))에 현탁시켜 RBC를 용해시켰다. PBS + 2% FBS를 첨가하여 용해 반응을 정지시키고 세포를 다시 원심분리하였다. 세포 펠렛 내의 백혈구를 혈구계 및 트리판 블루 배제 방법을 사용하여 계수하였다.
화합물 1을 사용한 처리는 15일째 BAL 액에서 회수된 총 염증 세포의 유의 한 감소에 의해 입증된 바와 같이, 감소된 염증과 연관되어 있었다 (*, P <0.05; 저용량: 8일째 50 mg/kg; 9일 내지 15일째 40 mg/kg 매일; 고용량: 8일째 150 mg/kg; 9일 내지 15일째 85 mg/kg 매일) (도 4e). 이 조사 결과들은 화합물 1 처리가 이 모델에서 폐 염증을 약화시킴을 입증하는 것이다.
BAL 액 콜라겐 분석:
항저산소혈증 및 항염증 효과 이외에, 화합물 1 처리는 섬유증 병변의 개선을 나타냈다. 마우스에게 단일 용량의 블레오마이신을 투여함으로써 폐 섬유증을 유도하였다. 제조사의 지침 (바이오칼라 리미티드(Biocolor Ltd), 영국 캐릭 퍼거스)에 따라 시르콜(Sircol) 콜라겐 염료 결합 검정을 사용하여 BALF 상청액에서 총 가용성 콜라겐을 정량함으로써 콜라겐 함량을 결정하였다. 화합물 1 처리는 폐에서 콜라겐 단백질을 유의적으로 감소시켰다 (*, P <0.05; 저용량: 8일째 50 mg/kg; 9일 내지 15일째 40 mg/kg 매일; 고용량: 8일째 150 mg/kg; 9일 내지 15일째 85 mg/kg 매일) (도 4f). 이들 결과는 화합물 1이 블레오마이신 뮤린 모델에서 폐 섬유증을 약화시킴을 나타내는 것이다.
폐 중량의 측정:
폐를 각각의 동물로부터 채취하고 15일째에 중량을 쟀다. 비히클 대조군이 투여된 블레오마이신 마우스의 폐는 화합물 1-처리 마우스로부터의 폐보다 유의하게 더 무거웠는데 (**, P <0.01), 이는 처리 동물에서 섬유성 질환의 감소를 시사하는 것이다 (도 4g). 이들 결과는 화합물 1이 블레오마이신 뮤린 모델에서 폐 섬유증을 약화시킴을 확인해 주는 것이다.
조직병리학적 분석:
조직병리학적 분석은 세븐스 웨이브 래보러토리즈(Seventh Wave Laboratories) (미주리주 체스터필드)에서 수행하였다. 폐 샘플을 프로세싱하고 하나의 파라핀 블록에서 각각의 마우스로부터 모든 엽(lobe)으로 포매하였다. 4개의 주요 엽을 통한 관상 절편(coronal section)을 마송 삼색(Masson Trichrome)으로 염색하였다. 각각의 동물에 대해, 20X 대물 렌즈와 10X 또는 40X 접안 렌즈 (200X 또는 800X)를 사용하여 래스터 패턴(raster pattern)으로 연속 폐 영역(lung field)을 검사하였다. 변형된 애쉬크로프트(Ashcroft) 점수 (Hubner et al., 2008)를 각각의 영역에 대해 기록하였다. 섬유증 지수는 조사된 영역의 수에 의해 나눠진 변형된 애쉬크로프트 영역 점수의 합계로서 계산하였다.
15일째 마우스로부터의 폐 절편을 마송 삼색으로 염색하여 콜라겐 침착 (청색)을 시각화하였다. 비히클 처리 블레오마이신 폐는 섬유성이었고 광범위한 콜라겐 침착, 비후된 폐의 폐포 중격(interalveolar septum) 및 콜라겐에 의한 폐포 공간(alveolar airspace)의 폐색을 가졌다 (도 4h). 대조적으로, 화합물 1-처리 폐 (저용량: 8일째 50 mg/kg; 9일 내지 15일째 40 mg/kg 매일; 고용량: 8일째 150 mg/kg; 9일 내지 15일째 85 mg/kg 매일)는 감소된 콜라겐 침착을 나타냈으며; 많은 폐포는 중격 섬유증(septal fibrosis)을 나타내지 않았으며 블레오마이신 노출 없이 폐에서의 실질과 유사하였다 (도 4h). 형태학적 섬유증을 정량화하기 위한 애쉬크로프트 점수 산정을 수행하였고, 화합물 1 처리는 전체 점수를 대략 50% 개선시켰다 (**, P <0.01; 도 4i). 이들 결과는 화합물 1이 이 블레오마이신 마우스 모델에서 폐 섬유증을 억제함을 시사하는 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 기타 화합물은 상기한 바와 같이 유사하게 평가될 수 있음을 이해하여야 한다.
본 개시내용은 본원에서 광범위하고 그리고 일반적으로 기재되어 있다. 일반적인 개시내용에 속하는 더 좁은 종 및 하위속 그룹화 각각이 본 발명의 일부를 또한 형성한다. 게다가, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠시 군의 면에서 기재되는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그렇게 함으로써 마쿠시 군의 구성원의 하위군 또는 임의의 개개의 구성원의 면에서 또한 기재됨을 인식할 것이다.

Claims (10)

  1. 폐 질환을 앓고 있는 환자에서의 저산소증의 치료에 사용하기 위한,
    (S)-2-히드록시-6-((1-(6-메톡시니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-(2-메톡시이소니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-(2-메틸이소니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    2-히드록시-6-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-니코티노일피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    3-클로로-2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((5-옥소-1-페닐피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-(6-메틸니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드; 또는
    (S)-2-히드록시-6-((1-(2-메틸니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 폐 질환이 특발성 폐 섬유증인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 하루에 500 내지 1000 mg의 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드가 치료에 사용되는 것인 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 600 내지 900 mg/일이 단일 용량으로서 치료에 사용되는 것인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 13.37°, 14.37°, 19.95° 및 23.92°2θ (각각 ±0.2　°2θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 피크 (Cu　Kα 방사선)를 특징으로 하는 결정질 형태 II인 화합물.
  7. 특발성 폐 질환의 치료에 사용하기 위한,
    (S)-2-히드록시-6-((1-(6-메톡시니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-(2-메톡시이소니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-(2-메틸이소니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    2-히드록시-6-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-니코티노일피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    3-클로로-2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((5-옥소-1-페닐피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-(6-메틸니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드; 또는
    (S)-2-히드록시-6-((1-(2-메틸니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 특발성 폐 질환을 앓고 있는 환자에서의 섬유증의 치료에 사용하기 위한,
    (S)-2-히드록시-6-((1-(6-메톡시니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-(2-메톡시이소니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-(2-메틸이소니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    2-히드록시-6-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-니코티노일피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    3-클로로-2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((5-옥소-1-페닐피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드;
    (S)-2-히드록시-6-((1-(6-메틸니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드; 또는
    (S)-2-히드록시-6-((1-(2-메틸니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. Figure pct00013
    또는
    Figure pct00014

    로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그 각각의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 각각의 제약상 허용되는 용매화물.
  10. 제9항의 화합물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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