KR20170125045A - 화학치료에 내성을 가진 종양의 치료용 조성물 - Google Patents

화학치료에 내성을 가진 종양의 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 특히 종양이 현재 사용되는 화학치료제에 내성을 가진 경우에, 종양 치료용 인간 및 수의학 의약품에 사용되는 화학치료학적 치료 효능을 높이기 위한, 사이클로포스파미드 및/또는 메토트렉세이트와 조합되는, 천연 또는 합성 기원의 하나 이상의 플라보노이드의 용도에 관한 것으로서, 하나 이상의 플라보노이드는 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택된다.

Description

화학치료에 내성을 가진 종양의 치료용 조성물
본 발명은, 특히 종양이 현재 사용 중인 화학치료제에 내성을 가진 경우에, 종양 치료용 인간 및 수의학적 의약품에 사용되는 화학치료제의 치료 효능을 높이기 위해, 천연 또는 합성 기원의 하나 이상의 플라보노이드를 사이클로포스파미드 및/또는 메토트렉세이트와 조합하여 사용하는 용도에 관한 것으로서, 하나 이상의 플라보노이드는 루틴, 옥세루틴, 디오스민 (diosmin), 트록세루틴 (troxerutin) 및 헤스페리딘 (hesperidin)을 포함하거나 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
현재, 화학치료학적 치료에 대한 종양 세포의 내성은 상당한 비율로 문제가 되고 있으며, 계속 진화하고 있다. 약물 내성은 고형 종양과 림프계 종양 둘다에서 나타나며, 치료 최초기에 발생하거나 또는 긍정적인 치료 반응이 처음 나타난 이후에 생길 수 있다. 아주 흔한 예로서, 예를 들어, 화학내성은 재발성 종양을 치료하는 중에 저절로 나타난다. 보다 더 심각한 문제는 다중 화학내성으로, 즉, 소정의 화학치료제로 치료한 이후에 다른 화학치료제에 대한 내성이 발생한다는 점이다.
화학치료제에 처음 반응한 종양 대부분에서 저절로 나타나는 화학내성에 대한 원인으로서 가장 공인된 학설은, 약물 내성이, 종양 세포 수준에서 일련의 돌연변이가 발생하여, 종양 세포가 화학치료제를 대사하는 것을 "학습"하고, 화학치료에 의해 유발된 DNA 손상을 회복시키고, 화학치료에 의해 유발된 세포자살을 예방하는 능력을 가진 결과라는 것이다.
화학내성 문제를 극복하기 위한 한가지 방법은 서로 다른 타입의 화학치료제를 조합하여 치료하는 것으로, 이 경우 역시 결과는 만족스럽지 못하며, 실제 다양한 화학치료제에 대한 다중 내성이 점점 늘어나고 놀라울 정도로 빈번해지고 있다.
조합된 형태로도 사용하기 위한 신약에 대한 부단한 연구 및 개발에도 불구하고, 화학내성 문제는 계속되고 있는데, 암 세포의 가변성을 고려하면 필연적인 것이다 [Fojo T. and Bates S., Cancer Discov; 3(1); 20-3, 2012].
즉, 이 문제를 해결하기 위한 필요성이 상당히 요구되고 있다.
플라보노이드는 식물의 2차 대사산물인 폴리페놀 화합물이다. 이는 통상적으로 식물에서 배당체로서 존재하며, 동일 식물에서 비-배당체는 여러가지 당류와 조합된 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 플라보노이드는 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택된다.
옥세루틴은, 탄성을 개선하고 모세혈관 투과성을 낮추어, 미세순환 측면에서 생리학적 개선에 유익하며 부종 발생을 낮추는데 유용한 것으로 입증되어 있다.
헤스페리딘은 특히 시트러스 열매에서 발견되는 플라보노이드 타입으로서 당화된 플라보논이다. 이 물질은 이 열매의 과피와 과육에 특히 다량 존재한다. 이의 비-배당체는 헤스페레틴이라고 한다. 헤스페리딘은 유효한 혈관보호제이며, 콜라겐 및 결합 조직의 효능을 높이는 것으로 입증되어 있다.
디오스민은 플라보노이드 계통에 속하는 (헤스페리딘에서 변형됨) 반합성 분자이다. 이 물질은 혈관 구조에 결함이 있는 모든 병리학적 병태, 예를 들어 만성 정맥 부전과 급성 및 만성 치질 질환에서 혈관 보호제로서, 그리고 치핵 절제술 이후의 보조 요법으로서 사용되는 정맥추향성 약물 (phlebotropic drug)이다.
트록세루틴 (C33H42O19, 분자량 742,68 g/mole)은 플라보놀 (비타민 P4라고도 함)로서, 특히 예를 들어 스티프놀로비움 자포니컴 (Styphnolobium japonicum)에서 추출된 하이드록시에틸 루토사이드 (hydroxyethyl rutoside)이며, 또한 차, 커피, 시리얼에도 존재하며, 많은 종류의 열매 및 식물들에도 존재한다. 이 물질은 정맥 부전에 의해 유발된 부종을 치료하는데 사용되는 루토시드 분자 그룹에 속한다. 트록세루틴은 모세혈관 수준에서 여과 역량을 감소시키는 특성을 가지고 있다. 트록세루틴은 모세혈관 취약화 (capillary fragility)가 수반되는 병태에 혈관보호제로서 사용된다.
루틴 (통상 루토시드로 알려져 있음)은, 화학명이 2-(3,4-다이하이드록시페닐)-4.5-다이하이드록시-3-{3,4,5-트리하이드록시-6-[(3,4,5-트리하이드록시-6-메틸-옥산-2-일)옥시메틸}옥산-2-일]옥시-크로멘-7-온으로, 이당류 루티노스가 비-배당체 퀘르세틴 (플라보놀)에 결합된 플라보노이드 배당체이다.
Figure pct00001
루틴은, 자연적으로, 다수 식물, 특히 속명 시트러스 (Citrus) 및 륨 (Rheum) (루바브 (rhubarb))의 식물, 메밀 (buckwheat), 적포도주, 아스파라거스, 페퍼민트, 유칼립투스 및 다양한 베리류, 예를 들어 크랜베리 (벡시늄 마크로카르폰 (Vaccinium macrocarpon)) 및 멀베리 (mulberry)에서 발견된다.
루틴의 모세혈관벽 보강 효과, 보다 일반적으로 이의 유익한 미세순환 작용은 치핵 및 혈종의 치료에 활용된다.
최근 연구들에서, 루틴의 약리학적 특성, 특히 혈소판에 대한 항-응집 활성 [Navarro-Nunez et al. (2008); J. Agric. Food Chem. 56 (9): 2970-6]; 항-염증 활성 [Guardia et al. (2001); II Farmaco 56 (9): 683-7; Chan Hun Jung et al. (2007); Arch. Pharmacal Research 30 (12): 1599-1607]; 및 항산화제 활성 [Metodiewa et al. (1997); IUBMB Life 41 (5); 1067]이 부각되고 있다.
시험관내 연구들을 통해, 루틴이 혈관내피 성장인자를 저해하여 혈관신생 저해제로서 작용할 수 있는 것으로 입증되었다 [Luo et al. (2008); Nutrition and Cancer 60 (6); 800-9].
최근, Boutogaa et al. Leukemia Research 35(2011) 1093-1101에서는 루틴을 함유한 함마다 스코파리아 (Hammada scoparia) 추출물이 부착 백혈병 세포에 세포자살을 유도할 수 있는 것으로 발표되었다. EP 2 119 434에서는 급성 골수성 백혈병 치료, 종양 재발 방지 및/또는 고형 종양 전이 발생 예방을 위한 루틴의 용도가 개시되었다. 루틴의, 화학치료제에 내성을 가진 종양 세포에 효과는 언급되어 있지 않다.
공개공보 WO2001/078783은 퀘르세틴과 다수의 약용 식물 추출물을 포함하는 항-종양 조성물을 개시하고 있지만, 화학내성 세포에 대한 활성은 언급되어 있지 않다.
실제, 화합물 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘이 내성 종양 세포주, 바람직하게는 여성에서 유방암 세포주에서 화학치료제 민감성을 재-복원시키는 것으로, 확인되었다.
본 발명은, 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드 및 하나 이상의 화학치료제를 포함하는 혼합물을 포함하는, 화학치료 내성에 대한 치료용 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 화학치료제는 사이클로포스파미드, 5-플루로우라실, 메토트렉세이트 (methotrexate), 플라티늄 컴플렉스 (시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴 등), 탁산, 독소루비신, 에피루비신 (epirubicin) 및 미톡산트론 (mitoxantrone)을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택된다.
유익하게는, 플라보노이드는 루틴이며, 화학치료제는 사이클로포스파미드 및/또는 메토트렉세이트이다.
이에, 본 발명은, 루틴, 사이클로포스파미드 및/또는 메토트렉세이트를 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성된 혼합물을 포함하는, 화학치료에 내성을 가진 종양을 치료하는데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 화학치료에 내성을 가진 종양을 치료하기 위한 화학요법의 보강제로서 사용하기 위한, 즉, 특히 현재 사용되는 화학치료에 내성인 경우에, 종양을, 바람직하게는 고형 종양을 치료하기 위해 인간 및 수의학적 의약품에 사용되는 화학치료제의 효능을 높이기 위한, 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드, 바람직하게는 루틴; 및 화학치료제, 바람직하게는 사이클로포스파미드 및/또는 메토트렉세이트를 포함하거나, 또는 다른 예로 이들로 구성되는 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 유익하게는, 이 조성물을 보강제로서 사용함으로써, 화학치료제의 일일 사용 용량 및 일일 투여량을 줄일 수 있다.
고형 종양은 현탁물 상태의 세포들로 구성된 액상 종양 (liquid tumor)으로 성장하여 차별적인 조밀한 조직 덩어리를 형성한다. 고형 종양은 건강한 조직과 유사한 특징 구조를 가지고 있으며, 상호 의존적인 영역 2가지, 실질 조직 (parenchyma) 및 기질 영역 (stroma)을 포함하고 있다. 일부 고형 종양 (상피 세포로부터 기원한 종양 등)의 경우, 종양 세포의 블럭을 기질 영역으로부터 분리하는 기저판이 존재하지만, 이 기저판은 대게 불완전한 편이다. 고형 종양이 인간 종양의 대부분을 차지하고 있지만, 이를 규정하는 유전자 돌연변이 및 염색체 돌연변이에 대해서는 거의 알려져 있지 않은데, 그 이유는 첫째 악성 조직으로부터 만족스러운 염색체 조제물을 수득하기 매우 어렵고, 두번째는 이들 종양 세포의 핵형에서 많은 수의 이상한 염색체들이 관찰되기 때문이다. 이로 인해, 종양 표현형이 완전히 발현되었을 때 일차적인 유전자 변화를 나중에 발생된 유전자 변화와 구분하기 어렵다. 그러나, 이러한 어려움에도 불구하고, 세포 배양, 염색체 분염법 (chromosome banding) 및 혼성화와 같은 새로운 기법들, 예를 들어 CGH (Comparative genomic hybridization), FISH (Fluorescent in situ hybridization) 및 SKY (Spectral karyotyping) 기법들이 고형 종양에서 직면하는 세포유전학적 이상에 대한 분자적 특성 (molecular characterization)을 주목할만한 수준으로 높이는데 기여하고 있다. 이들 기법은 종양 세포에서 실질적인 염색체 재배열과 특정 염색체 변화들 및 고형 종양, 특히 간엽 종양의 특정 타입들에서의 밀접한 연관성을 밝혀내게 되었다. 관련된 다수 유전자들이 클로닝 및 분석되었지만, 그에 대한 지식은 여전히 제한적이다. 신생물 세포는 양성과 악성으로 나뉘는데, 2가지 타입의 세포 모두 기원 조직에 따라, 간엽, 상피, 신경계, 배아성 및 생식성 (germinal) 종양 세포로 더욱 분류된다. 이러한 종양과 더불어, 세포 기원 (cytologic origin)을 모르는 종양도 있다.
본 발명의 다른 과제는, (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드; (ii) 하나 이상의 화학치료제; 및 (iii) 화합물 자체로서 또는 화합물을 포함하는 식물 추출물 형태로서, 악티게닌 (arctigenin), 악틴 (arctiin), 베르베린 (berberine), 베르바민 (berbamine), 상귀나린 (sanguinarine) 및 켈레리트린 (chelerythrine)을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을, 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성된 혼합물을 포함하는, 화학내성 종양 치료용, 바람직하게는 여성의 유방암 치료용 조성물에 관한 것이다. 유익하게는, 이 혼합물은 사이클로포스파미드 및/또는 메토트렉세이트와, 악티게닌, 악틴, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린의 추출물들을 포함한다.
이에, 본 발명은 또한 바람직하게는 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드와, 항종양 활성을 가진 물질과의 조합에 관한 것으로서, 이 조합은 플라보노이드 및 화학치료제의 개별적인 또는 순차적 투여에도 적합한 형태이다.
하나 이상의 플라보노이드는 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되며, 본 발명에 따르면 공지된 모든 화학치료제와 조합되어 사용될 수 있으며, 상기한 화학치료제는 단독으로 또는 화학치료 프로토콜에서 조합되어, 특히 고형 종양의 치료용으로 사용된다. 이러한 화학치료제에 대한 예로는 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메토트렉세이트, 플라티늄 컴플렉스 (시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴 등), 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론을 포함하거나, 또는 다른 에로 이들로 구성된다. 일 구현예에서, 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은, 내성 종양 세포주의 화학치료학적 치료에 대한 민감성을 회복 또는 높이기 위해, 또는 종양의 치료, 바람직하게는 고형 종양의 치료를 위해, 사이클로포스파미드를 포함하거나 또는 다른 예로 이로 구성되는 화학치료제와 조합된다. 바람직한 일 구현예에서, 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은, 내성 종양 세포주의 화학치료적 치료에 대한 민감성을 회복 또는 높이기 위해, 또는 종양의 치료, 바람직하게는 고형 종양의 치료를 위해 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트를 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 화학치료제와 조합된다. 바람직하게는, 루틴이 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트와 조합하여 사용된다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은, (i) 바람직하게는 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드; (ii) 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메토트렉세이트, 플라티늄 컴플렉스 (시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴 등), 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학치료제; 및/또는 (iv) 매자나무과 (Berberidaceae) 및/또는 양귀비과 (Papavaeraceae)로부터 선택되는 식물 유래의 하나 이상의 알칼로이드 및/또는 국화과 (Asteraceae), 하르파고피툼 프로쿰벤스 (harpagophytum procumbens) 유래의 리그난을 포함하는, 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은, 하나 이상의 플라보노이드, 바람직하게는 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드를, 매자나무과 (Berberidaceae) 및/또는 양귀비과 (Papavaeraceae)로부터 선택되는 식물 유래의 하나 이상의 알칼로이드 및/또는 국화과 (Asteraceae) 유래 리그난과 조합하여 포함하는, 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 천연 또는 합성 물질을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물을 더 포함할 수 있으며, 이들 물질은 아피제닌, 아스파라거스 (우르솔산), 커쿠민, 라이코펜, 칠리 페퍼 (캡사이신), 레스베라트롤, 그린 티 (카멜린 B) 및 운카리아 sp. (Uncaria sp.)을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 및/또는 멜라토닌이며; 바람직하게는 멜라토닌이다.
특히, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 리그난계 화합물 악티게닌 및/또는 악틴, 알칼로이드계 화합물 베르베린, 및/또는 베르바민, 및/또는 상귀나린, 및/또는 켈레리트린을 포함하거나; 또는 본 발명의 조성물은 바람직하게는 리그난계 화합물 악티게닌 및/또는 악틴, 알칼로이드계 화합물 베르베린, 및/또는 베르바민, 및/또는 상귀나린, 및/또는 켈레리트린, 및/또는 천연 또는 합성 물질을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하며, 이들 물질은 아피제닌, 아스파라거스 (우르솔산), 커쿠민, 라이코펜, 칠리 페퍼 (캡사이신), 레스베라트롤, 그린 티 (카멜린 B) 및 운카리아 sp. (Uncaria sp.)을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 및/또는 멜라토닌이며; 바람직하게는 멜라토닌이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은, (i) 하나 이상의 플라보노이드, 바람직하게는 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드, 및 악티게닌, 악틴, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 하르파고피툼 프로쿰벤스 (악마의 발톱, PEG2의 증식을 저해함)를 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 알칼로이드를, 이들 화합물 그대로 또는 이들 화합물을 함유한 식물 추출물의 형태로, 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 조성물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, (i) 하나 이상의 플라보노이드, 바람직하게는 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드; (ii) 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메토트렉세이트, 플라티늄 컴플렉스 (시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴 등), 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학치료제; 및 (iv) 화합물 자체로서 또는 이 화합물을 함유한 식물 추출물의 형태로서, 악티게닌, 악틴, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을, 포함하거나 또는 다른 예로 이로 구성되는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이 조성물은 루틴, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 악티게닌, 악틴, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은, 아피제닌, 아스파라거스 (우르솔산), 커쿠민, 라이코펜, 칠리 페퍼 (캡사이신), 레스베라트롤, 그린 티 (카멜린 B), 운카리아 sp. 및 멜라토닌을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 더 포함한다.
본 발명의 조성물은, 신생물 (neoplasias)의 예방 및/또는 치료, 안티블라스틱스 (antiblastics)에 대한 화학내성의 예방/억제, 및/또는 방사선치료에 대한 방사선내성의 예방/억제를 수행하는데 특히 유용하다.
본 발명의 조성물은 화학치료의 보강제로서, 바람직하게는 고형 종양에 대한 종양 내성을 치료하기 위해 화학치료에 대한 보강제로서 특히 유용하다.
본 발명의 조성물은, 특히 현재 사용 중인 화학치료제에 내성을 가진 경우에, 종양 치료용 인간 및 수의학적 의약품에 사용되는 화학치료의 치료 효능을 높이는데 특히 유용하다.
본 출원인은, 본 발명의 플라보노이드가 전통적인 화학치료의 항-종양 활성을 높이고 종양 세포의 약물 내성을 낮춘다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 이에, 본 발명의 과제는, 통상적인 화학치료의 효능을 극대화하고 투여 용량을 낮춤으로써 환자에 대한 부작용을 낮출 수 있는, 종양 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 조성물은 화학내성인 인간 종양 세포의 세포 생존성을 현저하게 떨어뜨린다.
상기한 바로 인해, 본 발명의 조성물은 이미 화학내성이 발현된 종양을 치료할 뿐만 아니라 종양 세포에 의한 화학내성 발현 및 전이 발생을 방지하기 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한가지 과제는, 종양, 특히 화학내성 종양의 경우에 화학치료제의 필수 함량을 줄일 수 있으며, 화학내성 발현 및 전이 발생을 방지하는데 유용할 수 있는, 의약품에 통상적으로 사용되는 치료제 보다 화학내성 종양을 치료하는데 더욱 효과적인 화학치료학적 치료를 제공하는 것이다.
국화과에 속하는 식물 (악티움 라파 (Arctium lappa), 크니쿠스 베네딕투스 (Cnicus benedictus) 및 사우수레아 메두사 (Saussurea medusa) 또는 사우수레아의 기타 종들)은, 항종양 작용이 이미 공지된 분자인 악티게닌 및 악틴을 함유하는 특징을 가지고 있다. 악티움 라파 추출물의 암 치료 및 예방에서의 사용은, 예를 들어, CN 1560265에 언급되어 있다. 항종양제로서 사우수레아의 사용은 예를 들어, 특허 출원 WO 2006 032380에 언급되어 있다. 사우수레아 메두사의 지상부 (aerial part)에서 추출된 리그난의 항종양 활성은 Cancer Letters, New York, USA, vol. 158, No.1, 1.1.2000, pages 53-59에 언급되어 있다.
매자나무과에 속하는 식물 (베르베리스 불가리스 (Berberis vulgaris), 베르베리스 아리스타타 (Berberis aristata), 그외 베르베리스 종들 및 마호니아 아퀴폴리움 (Mahonia aquifolium))은 베르베린 및 베르바민 등의 활성 물질을 함유하고 있다. 베르베린은 화학내성 및 방사선내성, 혈관신생 및 텔로머라제를 저해하며; 항-고콜레스테롤혈증 효과, 항당뇨병 효과 및 심장보호 효과를 가진다. 그러나, MDR (다약제 내성)을 유발할 수 있는 심각한 문제를 가지고 있다. 이러한 부적절한 효과를 상쇄하기 위해, 베르베린과 관련해 이미 언급된 심장보호 효과 외에도, MDR에 대한 특이적인 항종양 효과 및 항부정맥 효과를 나타내는, 베르바민을 사용할 수 있다. 또한, MDR을 상쇄하기 위해 베르바민을 함유한 식물의 사용에 대한 지식이 종합적으로 언급된, Alternative and Complementary Therapies, Mary Ann Liebert, Larchmont, New York, USA. Vol 8, No.1, 1.12.2002, pages 336-340에 발표된 논문을 참조한다. 베르베리스 불가리스 열매의 세포독성 효과는 Int. J. Cancer Res. (Vol 2, No.1, 2006, pages 1-9)에 공지되어 있다.
양귀비과에 속하는 식물 (에스크콜지아 캘리포르니카 (Eschscholzia californica), 마클리아야 코르다타 (Macleaya cordata) 또는 보코니아 프루테센스 (Bocconia frutescens))은 켈레리트린 및 상귀나린을 함유하고 있다. 이들 식물 또는 이의 추출물은 또한 하르파고피툼 프로툼벤스일 수 있다. 켈레리트린은 TNF-α 생산을 저해하는 효과를 가지고 있으며, 이 효과는, 초기 종양에는 적합하지 않지만, 말기 및 말기-전 (pre-terminal) 단계의 암 환자에서 전형적인 식욕부진, 악액질 및 통각과민을 억제하기 때문에, 말기 또는 말기-전 단계에서는 유용하다. 아울러, 켈레리트린은 종양 세포의 미토콘드리아에서 이미 불량한 것으로 알려진 미토콘드리아 호흡을 저해한다. 상귀나린은 NF-kB 및 AP-1 둘다를 저해하는데 [Biochem. Pharmacol. 2004 Sep 15; 68(6): 1101-11]: 이 2가지는 항-종양 안티블라스틱스 또는 이온화 방사선에 노출되었을 때 활성화되는 통상적으로 휴면 인자 (quiescent factor)이다. 켈레리트린을 함유한 마클리아야 코르다타 (Macleaya cordata) 또는 켈리도늄 마누스 (Chelidonium majus) (식품 첨가제로서 인정되지 않은 식물임)의 항-종양 추출물의 제조는 CN 1470513에 언급되어 있다. 켈레리트린 및 상귀나린 등의 벤조페난트리딘 알칼로이드와 베르베린 등의 프로토베르베린 알칼로이드의 항종양 활성 역시 Planta Medica, Vol 69(2), 1.2.2003, pages 97-108에 언급되어 있다.
활성 성분들은 실질적으로 순수한 분리된 형태로, 또는 한종이 국화과에 속하고 다른 한종은 매자나무과에 속하고 또 다른 한종은 양귀비과에 속하는 3종 이상의 식물 추출물의 형태로 존재할 수 있다.
국화과에 속하는 식물은 바람직하게는 악티움 라파 (Arctium lappa), 크니쿠스 베네딕투스 (Cnicus benedictus) 및 사우수레아 메두사 (Saussurea medusa)이다.
매자나무과에 속하는 식물은 바람직하게는 베르베리스 불가리스 (Berberis vulgaris), 베르베리스 아리스타타 (Berberis aristata) 및 마호니아 아퀴폴리움 (Mahonia aquifolium))이다.
양귀비과에 속하는 식물은 바람직하게는 에스크콜지아 캘리포르니카 (Eschscholzia californica), 마클리아야 코르다타 (Macleaya cordata) 및 보코니아 프루테센스 (Bocconia frutescens))를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명은, 신생물의 치료에 및/또는 안티블라스틱스에 대한 화학내성 및/또는 방사선치료에 대한 방사선내성을 예방/억제하는데 사용하기 위한, 하기 성분들을 포함하거나 또는 다른 예로 하기 성분들로 구성된 조합에 관한 것이다: (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; 및/또는 (ii) 멜라토닌; 및/또는 (iii) 화학치료제; 및/또는 (iv) 화합물 자체로서 또는 이들 화합물을 함유한 식물 추출물의 형태로서, 악티게닌, 악틴, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물. 바람직하게는, 상기한 조합은, (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; (ii) 멜라토닌; (iii) 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트; 및/또는 (iv) 화합물 자체로서 또는 이들 화합물을 함유한 식물 추출물의 형태로서, 악티게닌, 악틴, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을, 포함하거나 또는 다른 예로 이들 성분들로 구성된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조합은, (i) 루틴; (ii) 멜라토닌; (iii) 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트, 및 선택적으로 (iv) 화합물 자체로서 또는 이들 화합물을 함유한 식물 추출물의 형태로서, 화합물 악티게닌, 악틴, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린을, 포함하거나 또는 다른 예로 이들 성분들로 구성된다.
바람직하게는, 본 발명의 조합은, 아피제닌, 아스파라거스 (우르솔산), 커쿠민, 라이코펜, 칠리 페퍼 (캡사이신), 레스베라트롤, 그린 티 (카멜린 B) 및 운카리아 sp.를 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 더 포함한다.
바람직한 측면에서, 본 발명의 조성물은, 하나 이상의 플라보노이드, 바람직하게는, 옥세루틴, 디오스민, 헤스페리딘, 트록세루틴 및 루틴을 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드를, 화학치료제, 바람직하게는 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트를 포함하는 화학치료제와 조합하여 포함하는 것 외에도, 하기 식물들로부터 유래되는 추출물을 함유할 것이다:
a) 악티움 라파 (Arctium lappa), 특히 종자;
b) 베르베리스 불가리스 (Berberis vulgaris);
c) 에스크콜지아 캘리포르니카 (Eschscholzia californica).
바람직한 측면에서, 서로 다른 과에 속하는 각 식물 유래 추출물은 20% - 60%로 구성되는 비율로 존재할 것이다.
추출물들로부터 분리된 화합물의 1일 용량은 통상 하기 범위를 포함할 것이다:
악티게닌 및 악틴: 0.1 - 1.0 g/일
베르베린 및 베르바민: 0.1 - 1.0 g/일
상귀나린 및 켈레리트린: 0.01 - 0.250 g/일, 바람직하게는 0.020 - 0.150 g/일
루틴: 0.1 - 0.2 g/일.
본 발명에서, 사용되는 식물의 추출물은 오일 침연물 (oily macerate), 알코올 추출물, 건조 추출물 (에탄올, 메탄올 또는 초임계 CO2로 추출하여 수득됨), 유동 엑스제 (fluid extract) 또는 모액 (mother tincture) 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여용으로 적절하게 제형화된 식품 보충제로서 사용될 수 있으며, 최종 사용이 허용가능한 부형제, 희석제, 충진제 및 고화 방지제를 사용해, "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA에 기술된 바와 같은 약학 분야에서 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 것이다. 식품 보충제 제형의 예로는 연질 캡슐제 (밀봉됨, 액체-함유 캡슐제) 또는 반-경질 또는 경질 캡슐제 (2-파트 코팅, 분말 또는 과립 함유), 사탕형 알약 (pastille), 정제, 웨이퍼 (wafer), 과립제, 1회용 분말 사셰제 (single-dose sachets of powder), 시럽제 및 바이얼 (vial) 등이 있을 것이다.
생체이용성을 개선하기 위해, 조성물의 하나 이상의 성분은 미립자화된 형태 (micronized form)인 것이 바람직하다. 미립자화된 화합물은 약학 분야에 널리 공지된 통례적인 방법을 이용해 제조된다. 바람직하게는, 미립자화된 화합물에서, 입자의 평균 직경은 10 ㎛ 미만이며; 더 바람직하게는, 입자의 평균 직경은 5 ㎛ 미만, 보다 더 바람직하게는 1 ㎛ 미만이다.
하나 이상의 플라보노이드와 합성 화학치료제들 (사이클로포스파미드/메토트렉세이트) 및/또는 악티게닌, 악틴, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린 (표에서 "추출물"이라는 용어로 표시됨)로 된 조합물의 활성은, 선암종 및 암종의 내성 세포주들에서, 화학민감성 종양 세포주 및 계통 세포들과 비교해, 평가하였다.
본 발명은 다음의 성분을 포함하거나 또는 다른 예로 다음의 성분들로 구성된 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다: 루틴, 바람직하게는 10 μM 내지 100 μM, 예를 들어 20, 30, 40 및 50 μM의 농도; 사이클로포스파미드 및/또는 메토트렉세이트, 바람직하게는 500 내지 1500 ng/ml, 바람직하게는 850 ng/ml, 1000 ng/ml 또는 1300 ng/ml의 농도.
특히, 화학내성 인간 종양 세포 MDA-MB- 231 (유방 선암종), ECV-304 (방광 암종), HuH-7 (간세포암) 및 HTB-43 (인두의 편평 세포암), 화학민감성 종양 세포 MCF-7 (유방 선암종) 및 종양이 아닌 건강한 인간 포유류 섬유모세포 (HMF)를 사용하였다.
표 1-3에 나타낸 결과들은, 화학치료제에 대한 종양 세포의 내성과 추출물 및/또는 플라보노이드와 조합된 화학치료제의 효능 간의 상관성이, 선형적이진 않지만, 비례함을 보여준다.
세포 생존성 (%)
처리 MDA-MB-231 MCF-7 HMF
대조군 100 100 100
사이클로포스파미드 1300 ng/mL 89 8.6 42
사이클로포스파미드 1000 ng/mL 93 7.5 48
사이클로포스파미드 850 ng/mL 96 6.9 54
추출물 850 ng/mL 94 5 82
추출물 650 ng/mL 100 8 84
추출물 450 ng/mL 100 12 92
루틴 100 μM 51 4 86
루틴 50 μM 58 5 88
루틴 20 μM 66 8 92
세포 생존성 (%)
처리 MDA-MB-231
추출물 650 ng/mL + 사이클로포스파미드 850 ng/mL 58
루틴 50 μM + 사이클로포스파미드 850 ng/mL 11
추출물 650 ng/mL + 루틴 50 μM 16
추출물 650 ng/mL + 루틴 50 μM + 사이클로포스파미드 850 ng/mL 3
세포 생존성 (%)
처리 ECV-304 HuH-7 HTB-43
대조군 100 100 100
사이클로포스파미드 850 ng/mL 70 58 36
추출물 650 ng/mL 24 74 24
루틴 50 μM + 사이클로포스파미드 850 ng/mL 17 46 21
추출물 650 ng/mL + 루틴 50 μM + 사이클로포스파미드 850 ng/mL 12 32 12
아래 표 4는 루틴의 비-배당체인 퀘르세틴을 단독으로 또는 사이클로포스파미드와 조합한 경우에 MDA-MB-231 세포로부터 입수된 데이타를 나타낸다. 루틴에서 관찰된 결과와는 달리 상승적인 효과는 없는 것으로 확인되었다.
세포 생존성 (%)
처리 MDA-MB-231
퀘르세틴 100 μM 76
퀘르세틴 50 μM 81
퀘르세틴 20 μM 91
퀘르세틴 100 μM +사이클로포스파미드 850 ng/mL 62
퀘르세틴 50 μM +사이클로포스파미드 850 ng/mL 66
퀘르세틴 20 μM +사이클로포스파미드 850 ng/mL 79
표 5. 화학내성 MDA-MB-231 인간 종양 세포 (유방 선암종)의 생존성은, 지정된 화합물을 처리하고 24, 48 및 72시간 후에 측정하였다. 표 5에서, 화합물 Cyclo로는 사이클로포스파미드이며, 화합물 metho는 메토트렉세이트를 표시한다.
테스트 조건: 세포 5 x 103; xCELLigence 분석.
처리 24 h 48 h 72 h
1 대조군 (무처리) 100 100 100
2 Cyclo (20 μM) + Metho (2 μM) + 루틴 (50 μM) 16.18 ± 0.79 9.69 ± 0.57 4.59 ± 0.77
3 Cyclo (20 μM) + Metho (2 μM) + 루틴 (50 μM) + 멜라토닌 (1 mM) 10.70 ± 0.73 7.46 ± 0.43 4.06 ± 0.49
4 Cyclo (10 μM) + Metho (1 μM) + 루틴 (50 μM) 20.73 ± 0.96 10.78 ± 0.87 6.18 ± 0.47
5 Cyclo (10 μM) + Metho (1 μM) + 루틴 (50 μM) + 멜라토닌 (1 mM) 13.59 ± 0.86 9.65 ± 0.68 5.03 ± 0.75
6 Cyclo (20 μM) + Metho (2 μM) + 루틴 (20 μM) + 멜라토닌 (10 mM) 4.58 ± 0.35 3.46 ± 0.27 2.95 ± 0.38
7 Cyclo (10 μM) + Metho (1 μM) + 루틴 (20 μM) + 멜라토닌 (10 mM) 4.31 ± 0.56 3.35 ± 0.36 3.08 ± 0.45
표 6. 화학민감성 MCF-7 종양 세포 (유방 선암종)의 생존성은, 지정된 화합물을 처리하고 24, 48 및 72시간 후에 측정하였다. 표 6에서, 화합물 Cyclo로는 사이클로포스파미드이며, 화합물 metho는 메토트렉세이트를 표시한다.
테스트 조건: 세포 5 x 103; xCELLigence 분석.
처리 24 h 48 h 72 h
대조군 (무처리) 100 100 100
Cyclo (20 μM) + Metho (2 μM) + 루틴 (50 μM) 12.68 ± 0.61 8.24 ± 0.49 3.69 ± 0.62
Cyclo (20 μM) + Metho (2 μM) + 루틴 (50 μM) + 멜라토닌 (1 mM) 9.32 ± 0.59 6.83 ± 0.68 2.67 ± 0.49
Cyclo (10 μM) + Metho (1 μM) + 루틴 (50 μM) 14.43 ± 0.62 9.75 ± 0.29 4.06 ± 0.38
Cyclo (10 μM) + Metho (1 μM) + 루틴 (50 μM) + 멜라토닌 (1 mM) 10.63 ± 0.73 7.04 ± 0.37 2.86 ± 0.45
Cyclo (20 μM) + Metho (2 μM) + 루틴 (20 μM) + 멜라토닌 (10 mM) 3.79 ± 0.39 2.34 ± 0.46 2.05 ± 0.24
Cyclo (10 μM) + Metho (1 μM) + 루틴 (20 μM) + 멜라토닌 (10 mM) 4.02 ± 0.46 2.79 ± 0.34 2.53 ± 0.31
표 7은, 사이클로포스파미드 40 μM + 메토트렉세이트 4 μM 조합이 무처리 대조군에 비해 세포 생존성을 0.16 ± 0.04%로 떨어뜨리며; 루틴의 100 μM 및 50 μM 농도로 첨가한 각각의 경우 통계학적으로 유의한 차이는 없다는 것을 보여준다.
표 7: 여러가지 약물 조합을 7일간 처리한 후 MDA-MB-231 세포의 세포 생존성; 그 결과는 4번의 독립 실험에서 수득한 값의 평균이다.
처리 세포 생존성 %
대조군 (무처리) 100
Cyclo (40 μM) + Metho (4 μM) 0.16 ± 0.04
Cyclo (40 μM) + Metho (4 μM) + 루틴 (100 μM) 0.33 ± 0.13
Cyclo (40 μM) + Metho (4 μM) + 루틴 (50 μM) 1.10 ± 0.21
표 8은, 사이클로포스파미드 20 μM + 메토트렉세이트 2 μM 조합이 무처리 대조군에 비해 세포 생존성을 24.80 ± 0.6%로 떨어뜨리며, 루틴을 20 μM 농도로의 첨가한 경우 세포 생존성이 추가적으로 낮아진다는 것을 보여준다. 비슷한 결과는 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트를 각각 10 μM 및 1 μM 농도로 사용한 경우에 수득되었다. 통상적으로, 플라보노이드는 화학치료제들의 조합물의 항종양 활성을 약 10% 높인다.
표 8: 여러가지 약물 조합을 7일간 처리한 후 MDA-MB-231 세포의 세포 생존성; 그 결과는 4번의 독립 실험에서 수득한 값의 평균이다.
처리 세포 생존성 %
대조군 (무처리) 100
Cyclo (40 μM) + Metho (4 μM) 0.16 ± 0.04
Cyclo (20 μM) + Metho (2 μM) 24.80 ± 0.6
Cyclo (20 μM) + Metho (2 μM) + 루틴 (20 μM) 12.61 ± 0.87
Cyclo (10 μM) + Metho (1 μM) 29.15 ± 1.18
Cyclo (10 μM) + Metho (1 μM) + 루틴 (20 μM) 19.87 ± 1.34
표 9: 여러가지 약물 조합을 7일간 처리한 후 MDA-MB-231 세포의 세포 생존성; 그 결과는 4번의 독립 실험에서 수득한 값의 평균이다.
처리 세포 생존성 %
대조군 (무처리) 100
Cyclo (40 μM) 1.07 ± 0.22
Cyclo (40 μM) + 루틴 (100 μM) 0.47 ± 0.13
Cyclo (40 μM) + 루틴 (50 μM) 0.88 ± 0.21
표 10: 여러가지 약물 조합을 7일간 처리한 후 MCF-7 세포의 세포 생존성; 그 결과는 4번의 독립 실험에서 수득한 값의 평균이다.
처리 세포 생존성 %
대조군 (무처리) 100
Cyclo (40 μM) + Metho (4 μM) 0.75
Cyclo (20 μM) + Metho (2 μM) 1.71
Cyclo (20 μM) + Metho (2 μM) + 루틴 (20 μM) 0.25
Cyclo (10 μM) + Metho (1 μM) 4.57
Cyclo (10 μM) + Metho (1 μM) + 루틴 (20 μM) 1.46
수득한 결과들에 따르면, 본 발명의 플라보노이드는, 메토트렉세이트와 사이클로포스파미드의 조합물의 MDA-MB-231 세포에 대한 활성을 효과적으로 높이는 것으로 확인된다. 실제, 세포 생존성의 통계학적으로 유의한 감소는 플라보노이드를 여러가지 화학치료제 조합에 첨가하였을 때 관찰되었다. 즉, 본 발명의 플라보노이드가 종양 세포의 약물 내성을 낮추는 것으로 추론할 수 있다.
전술한 실험들에서, 사이클로포스파미드 40 μM + 메토트렉세이트 4 μM의 조합이 가장 우수한 세포 생존성 저하를 나타내었다. 이들 농도는, 유방암 전이 환자에게 투여되는 최고 용량인, 인간에서의 사이클로포스파미드 10 mg/kg 및 메토트렉세이트 1.5 mg/kg에 해당된다. 그러나, 알려진 바와 같이, 이러한 치료는 환자에서 심각한 부작용을 유발한다. 따라서, 본 발명의 목표는 플라보노이드를 이용하는 보강 요법을 이용함으로써 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트의 농도를 낮추고자 하는 것이다. 실험 데이타는, 상기한 조합에 플라보노이드를 첨가함으로써, 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트의 농도와 그로 인한 종양 환자에서의 부작용을 낮출 수 있음을 보여준다.
본 발명에 사용되는 추출물의 제조예 및 본 발명의 조성물의 예들을 이하 기술한다.
실시예 1 - 생 식물 (fresh plant)로부터 알코올 추출물 제조
3종의 식물로 구성된 530 g (각 식물 비율 20% 내지 60%임)을 에탄올/물 혼합물 (에탄올 40% - 90%) 1100 ml에 넣고, 믹서로 분쇄한다. 결과물을 4-8일간 "방치"하고, 분쇄된 식물이 용액에 침지된 상태가 유지되게 주의한다. 이 기간이 끝나면, 액상부를 쏟아버리고, 식물부를 압착하여 액체를 수집 및 여과한다.
수득되는 추출물은 진한 녹색-갈색을 띤다.
실시예 2 - 건조 식물로부터 알코올 추출물 제조
건조 식물 370 내지 450 g을 하이드로알코올 용액 (에탄올 40% 내지 90%) 1200 ml에 사용한다. 제조물을 약 2주간 "방치"한다. 용매 함침/염색 후, 액상부를 쏟아버리고, 식물부를 압착하여 액체를 수집 및 여과한다.

Claims (10)

  1. (i) 및 (ii)를 포함하거나 또는 (i) 및 (ii)로 구성되는 혼합물을 포함하는, 화학내성 종양 치료용 조성물 (composition for use in the treatment of chemoresistant tumor):
    (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드; 및
    (ii) 하나 이상의 화학치료제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 화학치료제가 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메토트렉세이트, 플라티늄 컴플렉스, 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론으로부터 선택되며; 바람직하게는, 사이클로포스파미드 및/또는 메토트렉세이트인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 (i) 물질이 루틴이고, 상기 (ii) 물질이 사이클로포스파미드 및/또는 메토트렉세이트인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 혼합물이, 악티게닌 (arctigenin), 악틴 (arctiin), 베르베린 (berberine), 베르바민 (berbamine), 상귀나린 (sanguinarine), 켈레리트린 (chelerythrine) 및 하르파고피툼 프로쿰벤스 (harpagophytum procumbens)를, 화합물 자체로서 또는 화합물을 함유한 식물 추출물의 형태로서, 포함하거나 또는 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 더 포함하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합물이 하기 a), b), c) 및 d)의 식물로부터 유래되는 하나 이상의 추출물을 포함하는, 조성물:
    a) 악티움 라파 (Arctium lappa), 크니쿠스 베네딕투스 (Cnicus benedictus) 및 사우수레아 메두사 (Saussurea medusa)를 포함하는 군으로부터 선택되는 국화과 (Asteraceae)에 속하는 식물;
    b) 베르베리스 불가리스 (Berberis vulgaris), 베르베리스 아리스타타 (Berberis aristata) 및 마호니아 아퀴폴리움 (Mahonia aquifolium)을 포함하는 군으로부터 선택되는 매자나무과 (Berberidaceae)에 속하는 식물;
    c) 에스크콜지아 캘리포르니카 (Eschscholzia californica), 마클리아야 코르다타 (Macleaya cordata) 및 보코니아 프루테센스 (Bocconia frutescens))를 포함하는 군으로부터 선택되는 양귀비과 (Papaveraceae)에 속하는 식물;
    d) 하르파고피툼 프로쿰벤스 (harpagophytum procumbens) (악마의 발톱).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 혼합물이 하기 a), b) 및 c)의 식물로부터 유래되는 하나 이상의 추출물을 더 포함하는, 조성물:
    a) 악티움 라파 (Arctium lappa);
    b) 베르베리스 불가리스 (Berberis vulgaris);
    c) 에스크콜지아 캘리포르니카 (Eschscholzia californica).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 혼합물이 구성 성분 및/또는 물질을 미립자화된 형태 (micronized form)로 포함하는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서,
    화학치료에 내성을 가진 종양을 치료하기 위한, 즉, 특히 종양이 현재 사용되는 화학치료제에 내성을 가진 경우, 종양, 바람직하게는 고형 종양의 치료용 인간 및 수의학적 의약품에 사용되는 화학치료학적 치료 효능을 높이기 위한, 화학치료에 대한 보강제로서 사용하기 위한 것인, 조성물.
  9. (i), (ii) 및 선택적으로 (iii)를 포함하거나 또는 이들로 구성되는 혼합물을 포함하는, 신생물의 치료, 및 안티블라스틱스 (antiblastics)에 대한 화학내성 및/또는 방사선치료에 대한 방사선내성의 예방/억제에 사용하기 위한, 조성물:
    (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민, 트록세루틴 및 헤스페리딘을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드;
    (ii) 메토트렉세이트 및/또는 사이클로포스파미드, 및
    선택적으로, (iii) 화합물 그 자체로서 또는 이러한 화합물을 함유한 식물 추출물의 형태로서, 악티게닌, 악틴, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 하르파고피툼 프로쿰벤스 (Harpagophytum procumbens, 악마의 발톱, PEG2의 증식을 저해함)를 포함하거나 또는 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    내성 고형 종양 및 여성에서 유방암의 치료에 사용되는, 조성물.
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