KR20160113435A - 마가목 열매 추출물의 유기 용매 분획물을 유효 성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 - Google Patents
마가목 열매 추출물의 유기 용매 분획물을 유효 성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물로부터 수득되는 유기 용매 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다. 본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 마가목 열매 추출물의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물은, 본 명세서의 실시예를 통해 증명된 바와 같이, 마가목 열매를 열수 또는 에탄올 추출하여 제조한 후, 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올을 이용하여 순차적으로 분획하여 얻어지는 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물로 조제되며, 상기의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물은 마가목 열매 추출물에서는 확인되지 않는 혈전 생성 관련 효소 및 혈액 응고 인자의 저해와 함께 혈전 생성의 개시 역할을 수행하는 혈소판의 응집 저해 효과에 의한 강력한 항혈전 활성을 나타내며, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있는 뛰어난 효과가 있다. 특히, 본 발명의 마가목 열매 추출물의 헥센 또는 에틸아세테이트 분획물은, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 혈액 응고 인자 저해 효과 및 혈전 생성 관련 효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않아, 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Description
본 발명은 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물로부터 수득되는 유기 용매 분획물을 유효 성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다.
인체 구성성분으로 혈액은 산소, 영양분, 노폐물의 운반 기능과 완충작용, 체온유지, 삼투압 조절 및 이온 평형유지, 수분 일정유지, 액성 조절 작용, 혈압의 유지 및 조절, 생체 방어 등 다양한 중요 기능들을 가지고 있다. 정상적인 혈액 순환은 체내에서의 혈액 응고 반응계와 혈전 용해 반응계가 상호 보완적으로 조절되면서 혈액 순환을 용이하게 하며, 이들 중 혈액 응고 반응계의 기작은 혈관벽에 혈소판이 점착, 응집하여 혈소판 혈전을 형성한 후, 혈액 응고계가 활성화되어 혈소판 응집괴를 중심으로 피브린 혈전이 형성되는 것으로 보고되어 있다.
한편, 피브린 혈전의 생성은 수많은 혈액 응고 인자들의 여러 단계 반응을 거쳐 피브린 응고에 관여하는 트롬빈이 활성화되어, 최종적으로 피브리노겐으로부터 피브린 단량체를 생성하게 하며, 피브린 단량체들은 칼슘에 의해 중합되어, 혈소판과 내피세포에 결합하게 되며 XIII 인자에 의해 교차 결합된 피브린 폴리머를 형성하면서 영구적인 혈전을 생성하게 된다. 또한, 트롬빈은 혈소판, V 인자, VII 인자들을 활성화시켜 혈액 응고 반응을 촉진시키는 등 혈전 생성에 중추적 역할을 하게 된다. 따라서, 트롬빈의 활성 저해물질은 과다한 혈액 응고 이상으로 발생하는 다양한 혈전성 질환에 매우 유용한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다. 한편, 내인성 혈전 생성 경로에는 XII 인자, XI 인자, IX 인자, X 인자의 순차적 활성화에 이은 프로트롬빈의 활성화가 최종적으로 트롬빈을 활성화하는 것으로 알려져 혈액 응고 인자의 특이적 저해 역시 중요한 혈전성 질환 치료제의 개발 타겟이 되고 있다. 현재까지 혈전성 질환의 예방과 치료에 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 유로키네이즈 등의 다양한 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등이 사용되고 있으나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라, 출혈성 부작용과 위장 장해 및 과민 반응 등으로 그 사용이 한정되고 있는 실정이다.
마가목(Sorbus commixta)은 장미목 장미과의 낙엽소교목으로 봄에 말의 이빨과 같은 새싹이 힘차게 나오는 나무라 하여 마가목 또는 마이목으로 불리며, 서양에서는 마운틴 애쉬(Mountain Ash)로도 불린다. 국내에서는 전국 어디에서나 잘 자라고 있으나, 특히 전남, 강원도 및 울릉도에 대형 자생군락지가 있다. 나무의 높이는 6~8m에 이르며, 꽃은 5~6월에 흰색으로 피며, 열매는 9~10월에 붉은 색으로 익는다. 국내에서는 마가목 이외에 당마가목(Sorbus amurensis) 및 산마가목(Sorbus sambucifolia) 등이 있으며, 아직까지 기원 식물을 명확히 규정하고 있지는 않으며, 한방에서는 마가목 및 당마가목을 구분없이 사용하고 있는 실정이다.
마가목은 열매와 줄기 수피를 식용으로 사용하며, 줄기는 제한적으로 식품 원료로 사용 가능하다. 한방에서는 열매를 마가자로 부르며, 익은 후 채취하여 햇볕에 말려서 사용하며, 신경통 억제 효과가 알려져 있어 예로부터 차로 이용하거나 생식하였다. 마가자의 주요 성분으로는 1-소르보스(1-Sorbose), 소르브산(sorbic acid), 알파-카로텐(α-Carotene)이 알려져 있으며(김창은 외 1972. 한국식품과학회지 건조마가목 열매로부터 sorbic acid 분리, 4: 1~5), 이뇨, 진해, 거담, 강장, 지갈 등의 효능을 가지고 있다. 유럽에서는 마가목의 열매를 이용한 주류 제조가 일반적이며, 특히, 마가목 발효의 증류주는 고가의 제품으로 판매되고 있다(조호철 외, 한국식품영양과학회지, 2013. 42: 743~752).
한편, 마가목의 수피는 마아피(馬牙皮) 또는 정공피라고 하여 신장을 보호하는 약재로 귀하게 쓰여 왔고, 기관지염, 류마티스 관절염, 중풍, 위염 및 골통에 사용하고 있다. 마가목의 잎의 경우 식품 원재료로 지정되어 있지 않아 식용이 불가하다.
국내에서의 마가목에 대한 연구로는 마가목 열매 추출물의 흰쥐 지질대사 개선활성(정병희 외, 한약작지 2003. 11: 143~147), 마가목 수피 및 열매의 에탄올 추출물의 항암 활성(이미경 외, 한약작지 2002. 10: 403~408), 마가목 수피와 기타 한방약재 혼합물(마가목, 쇄기풀, 죽여, 오배자)의 항염증 활성(이경은 외, 대한화장품학회지, 2014. 40: 45~54), 마가목 및 현지초 추출물의 골손실 및 연골손상 억제 효과(문은정 외, 한국산학기술학회논문지, 2010. 11: 3358~3365), 마가목 메탄올 추출물의 Angiotensin converting enzyme 저해 활성 탐색(최근표 외, 한약작지 2002. 10: 399~402), 마가목 줄기의 항산화 및 미백, 주름개선 연구(임규남 외, 2011. 한국유화학회지, 28: 482~490) 및 마가목 줄기의 hydroxyl radical 소거 및 통합 항산화 활성(최수임 외, 2003. 한국생물공학회지 18: 282~288; 강미애 외, 2010, 한국식품영양과학회지 39: 1249~1256), 광노화 억제 효과(Bae 등, 2007, Arch. Pharm. Res., 30: 1116~1123), 혈관 염증 억제 효과(Kang 등, 2007, Am. J. Chin. Med., 35: 265~277) 및 항동맥경화 효능(Sohn 등, 2005. Biol. Pharm. Bul.l, 28:. 1444~1449)이 보고되어 있으나, 현재까지 마가목의 혈액 응고 저해에 따른 항혈전 효과는 보고된 바 없다.
또한, 마가목과 관련된 주요 등록 특허로는, 대한민국 특허 제10-1265955호 "혼합 생약 추출발효물을 배합시킨 마이크로캡슐을 포함하는 화장료 조성물", 제10-1076482호 "마가목 추출물을 유효성분으로 하는 흡연독성 해독용 약제학적 조성물", 제10-1249930호 "마가목 및 현지초 추출물을 포함하는 파골세포 분화 억제용 또는 연골세포 분화 촉진용 조성물(SG-Ⅱ)"이 있으며, 제10-0707130호에는 중풍예방 및 관절 치료 음료용의 "마가목을 주성분으로 하는 음료 제조 방법 및 음료", 제10-0697319호에는 "플라보노이드 함량이 증가된 마가목 추출물의 제조방법과 이를 함유하는 화장료 조성물"이 알려져 있다. 또한, 마가목을 이용한 음료 및 차 제조에 관한 등록 특허는 다양한데, 제10-0412785호에는 "혈액순환개선용 차 조성물 및 그 제조방법", 제10-0388080호에는 "고지혈증, 간기능 조절효과가 있는 천연차 및 그 제조방법", 제10-0381389호에는 "마가목 열매를 이용한 차의 제조방법", 제10-0516889호에는 "마가목 엽차 및 이의 제조방법", 제10-0516888호에는 "마가목 음료 및 이의 제조방법"이 각각 개시되어 있다. 또한, 제10-0497799호에는 마가목을 이용한 "마가목 증류주의 제조방법"도 알려져 있다. 또한, 최근에는 "피부자극완화 및 피부염증완화용 화장료 조성물"(대한민국 특허공개번호: 10-2014-0071738, 2014년 6월 12일) 및 "슬리밍용 화장료 조성물"(대한민국 특허공개번호: 10-2014-0032645, 2014년 3월 17일)과 같은 마가목을 이용한 화장품 소재도 공개되어 있다. 그러나, 현재까지 마가목의 강력한 혈액 응고 저해 효능을 이용한 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 대한 특허는 알려져 있지 않다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 마가목 열매의 열수 또는 에탄올 추출물로부터 수득되는 특정 유기 용매 분획물을 유효 성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 혈액 응고 저해제, 혈소판 응집 저해제 및 건강 기능 식품을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 각각 수득된, 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 각각 수득된, 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈액 응고 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 마가목(Sorbus commixta) 열매의 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 수득된, 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈소판 응집 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 각각 수득된, 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효 성분으로서의 마가목 열매 추출물의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물은, 본 명세서의 실시예를 통해 증명된 바와 같이, 마가목 열매를 열수 또는 에탄올 추출하여 제조한 후, 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올을 이용하여 순차적으로 분획하여 얻어지는 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물로 조제되며, 상기의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물은 마가목 열매 추출물 자체에서는 확인되지 않는 혈전 생성 관련 효소 및 혈액 응고 인자의 저해와 함께 혈전 생성의 개시 역할을 수행하는 혈소판의 응집 저해 효과에 의한 강력한 항혈전 활성을 나타내며, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있는 뛰어난 효과가 있다. 특히, 본 발명의 마가목 열매 추출물의 헥센 및/또는 에틸아세테이트 분획물은, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 혈액 응고 인자 저해 효과 및 혈전 생성 관련 효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않아, 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 마가목(Sorbus commixta)을 대상으로 항혈전 효능을 검정하기 위하여, 일정 방법으로 수득한 마가목 열매 추출물의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물으로부터 항혈전 활성 성분을 회수하였고, 이러한 성분은 인간 적혈구 용혈 활성이 없으며, 열 안정성과 산 안정성이 우수한 특징을 가짐을 확인함으로써 상기 추출물을 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품으로 활용하고자 하였다.
구체적으로, 본 발명자들은 민간에서 혈액 개선 효과가 우수하다고 알려진 마가목을 이용하여 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 개발하기 위하여, 마가목 열매, 줄기, 잎의 추출물을 각각 조제하고, 이들의 항혈전 활성을 각각 인간 혈장과 인간 트롬빈에 대한 트롬빈 직접 저해(Thrombin Time: TT), 프로트롬빈 저해(Prothrombin Time: PT) 및 활성부분 트롬보플라스틴 타임(activated Partial Thromboplastin Time: aPTT)을 평가하여 마가목 줄기(수피)에서만 항혈전 활성이 있음을 확인한 바 있으며, 열매와 잎의 추출물 자체에서는 항혈전 활성을 확인할 수 없었다.
그러나, 마가목 열매의 에탄올 추출물 또는 열수 추출물을 순차적 유기 용매 분획하여 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물 등을 수득하여 상기의 항혈전 활성을 재평가한 결과, 에탄올 추출물 또는 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물에서 강력한 트롬빈 및 프로트롬빈 저해 활성과 혈액 응고 인자의 특이적 저해 활성을 확인하였으며, 또한, 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물에서 인간 혈소판 응집 저해 활성을 확인하였다. 또한, 에탄올 추출물의 헥센 분획물에서도 강력한 인간 혈소판 응집 저해 활성을 나타내어 항혈전제로 개발 가능성이 매우 높음을 확인하였다. 상기 분획물들은 인간 적혈구 용혈 반응을 나타내지 않아 급성 경구 독성이 나타나지 않으며, pH 2의 산처리, 100℃의 열처리 및 혈장 처리시에도 활성의 손실이 나타나지 않음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이와 같은 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 발명자들은 마가목 열매 추출물 및 이로부터 순차적인 유기 용매 분획물을 제조하고, 이의 총폴리페놀, 총플라보노이드 등의 유용성분을 분석하고, 추출물 및 분획물의 인간 트롬빈 직접 저해 효과, 프로트롬빈 저해 효과, 혈액 응고 인자(VIII 인자, IX 인자, XI 인자 및 XII 인자) 저해에 의한 활성부분 트롬보플라스틴 타임 연장 효과 및 인간 혈소판 응집저해능을 평가하여, 본 발명의 상기 헥센 분획 및/또는 에틸아세테이트 분획물이 상업적으로 이용되고 있는 항혈전제인 아스피린(상품명: 프로텍트)보다 우수한 항혈전 활성을 가짐을 확인하고, 인간 적혈구 용혈 활성이 나타나지 않으며, 상기 물질의 혈장, 열 및 산 안정성을 조사하여 식품 가공적성 및 안정성이 우수함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 각각 수득된, 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 각각 수득된, 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈액 응고 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 마가목(Sorbus commixta) 열매의 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 수득된, 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈소판 응집 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 각각 수득된, 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
바람직한 구체예로서, 상기 각각의 분획물들은 물 또는 에탄올을 포함한 다양한 용매로 추출 가능하나, 열수 추출물 또는 에탄올 추출물로부터 수득되는 것이 바람직하며, 활성 분획물로는 혈소판 응집 저해 활성이 강력한 헥센 분획물, 혈액 응고 저해와 혈소판 응집 저해 활성이 모두 강력한 에틸아세테이트 분획물, 또는 상기 분획물들의 2종 이상이 혼합된 혼합물이 바람직하다.
이하에서는, 본 발명의 마가목 열매 추출물로부터 제조되는 각각의 분획 성분들의 제조 방법 및 효능 실험 등을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 마가목 열매로부터 추출물을 조제하는 단계; 마가목 열매 추출물로부터 헥센, 에틸아세테이드, 부탄올의 순차적 유기용매 분획물 조제 및 이후 얻어지는 물 잔류물의 조제 단계; 상기 추출물 및 분획물의 항혈전 활성 평가 단계 및 헥센 분획물과 에틸아세테이트 분획물의 안정성 조사 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 "마가목 열매 추출물"은 9~10월의 마가목의 성숙된 열매를 채취하여 세척한 후, 매쇄하는 단계, 유기용매로 추출하는 단계 및 상기 추출액을 0.06mm 이하의 여과망을 사용하여 여과하고, 이를 감압농축하는 단계에 의해 수득될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 유기용매는 물(냉수, 열수), 주정, 탄소수 1~4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 주정, 프로판올, 부탄올 등), 상기 저급알코올과 물과의 혼합용매 등을 이용할 수 있으며, 열수 또는 95% 에탄올 추출이 가장 바람직하다.
본 발명에서는, 마가목 열매의 열수 또는 에탄올 추출물을 5mg/ml의 농도로 하여 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임을 측정한 결과, 무첨가구에 비해 거의 변화가 없었으나, 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 첨가한 후, 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임을 측정한 결과, 무첨가구에 비해 각각 15배 이상 연장된 응고시간을 나타내어 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물이 매우 강력한 항혈전 효과, 특히 혈액 응고 저해 활성이 있음을 증명하였다. 이러한 강력한 혈액 응고 저해 활성은 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물에서도 동일하게 나타났다. 상업적으로 판매되고 있는 항혈전제인 아스피린(상품명: 프로텍트)의 경우 1.5mg/ml 첨가농도에서 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임을 무첨가구보다 각각 1.8배, 1.9배 및 1.9배 연장시킴을 고려할 때, 마가목 열매 열수 또는 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 기존의 부작용 우려가 높은 아스피린과 같은 항응고제를 대치할 수 있음을 제시한다. 한편, 인간 혈소판을 이용한 혈소판 응집 저해 활성을 평가한 결과, 마가목 열매의 에탄올 추출물 및 열수 추출물은 혈소판 응집 저해 활성을 나타내지 않았으나, 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물은 아스피린보다 2배 이상 강력한 혈소판 응집 저해 활성을 나타내어 마가목 열매 에탄올 추출물의 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 이의 혼합물은 혈소판 응집 저해제로 이용 가능함을 확인하였다.
본 발명의 마가목 열매 추출물의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물은 감압증류 및 동결건조, 또는 분무건조 등과 같은 통상적인 분말화 과정을 거쳐 분말로 제조될 수 있다. 이들은 혈장 내의 다양한 분해효소에 분해되지 않으며, 100℃의 열처리와 pH 2의 인체 위 내의 pH에서도 활성을 유지한다.
본 발명의 마가목 열매의 상기 분획물들은 혈전증과 관련된 다양한 질환들의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 질환들은, 예를 들어, 동맥 혈전증으로서, 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증 등을 들 수 있고, 정맥 혈전증으로서, 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분을 포함하는 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 유효 성분은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 약학적 조성물에서 마가목 열매 추출물의 활성 분획물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 5,000mg, 바람직하게는 100 내지 3,000mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
또한, 본 발명의 건강 기능 식품은 혈전증의 예방 또는 개선에 효과적인 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 마가목 열매 추출물의 활성 분획물을 포함하는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 마가목 열매 추출물의 활성 분획물은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100ml를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제, 예컨대, 천연 탄수화물 및 다양한 향미제 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예로는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토오스, 수크로오스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다.
상기 향미제로는 타우마틴; 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 등의 천연 향미제 및 사카린, 아스파르탐 등의 합성 향미제를 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강 기능 식품 100ml 당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g을 사용한다. 상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 유효 성분인 마가목 열매 추출물의 유기 용매 분획물 100중량부 당 0.01 내지 약 20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하에서는, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 일 구체예일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예
1:
마가목
열매 추출물 및 순차적 유기 용매
분획물의
조제 및 이들의 성분 분석
2014년 7월 울릉도 자생 마가목의 미성숙 열매와 9월 성숙 열매를 구입하여 각각의 시료에 대해 10배의 증류수를 가하고 100℃에서 1시간 가열 추출한 후 방냉하고, 다시 상기 과정을 1회 반복한 후 추출액을 모아 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하여 열수 추출물을 제조하였다. 각 부위별 추출효율과 추출액의 pH, brix는 표 1에 나타내었으며, 각 추출물의 성분 분석으로 총 폴리페놀, 총 플라보노이드, 총 당 및 환원당 함량을 측정하였다. 총 폴리페놀 함량은 추출 검액 400μl에 50μl의 Folin-ciocalteau, 100μl의 Na2CO3 포화용액을 넣고 실온에서 1시간 방치한 후 725nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 tannic acid를 사용하였다. 총 플라보노이드 함량은 각각의 시료를 18시간 메탄올 교반 추출하고, 여과한 추출 검액 400μl에 90% diethylene glycol 4ml를 첨가하고 다시 1 N NaOH 40μl를 넣고 37℃에서 1시간 반응 후 420nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 rutin을 사용하였다. 환원당은 DNS법으로, 총 당은 phenol-sulfuric acid법을 이용하여 정량하였다.
[표 1]
마가목
열매 추출물의 추출효율과 추출액의
pH
,
brix
및 성분 분석 비교
표 1에 나타낸 바와 추출효율은 미성숙열매보다 성숙열매에서 2.5배 이상 높았으며, pH는 미성숙 열매의 경우 5.0, 성숙열매가 4.2로 성숙열매에서 더욱 산성을 나타내었다. 추출액의 brix는 성숙열매가 미성숙 열매보다 3배 이상 높게 나타났다. 반면, 총 폴리페놀 함량 및 총 플라보노이드 함량은 미성숙 열매가 성숙열매보다 각각 4.4배 및 1.96배 높은 함량을 나타내었으며, 특이하게 총 당 및 환원당 함량에 있어서도 미성숙 열매가 성숙열매보다 각각 3.0배 및 2.1배 높게 나타났다. 따라서, 성숙 열매는 미성숙 열매보다 떫은맛은 감소하고, 신맛의 유기산을 다량 함유하고 있는 것으로 추측된다. 최종적으로 경제성, 수확 용이성, 추출효율을 고려하여, 향후 실험에는 성숙 열매를 사용하였다.
마가목 열매 추출물의 분획물을 조제하기 위해, 먼저 2014년 9월에 수확한 마가목의 성숙열매를 이용하여 각각 열수 추출물 및 에탄올 추출물을 조제하였다. 열수 추출물은 상기와 동일한 방법으로 조제하였으며 3kg 마가목 열매에 30L의 물을 가한 후, 100℃에서 1시간 열수 추출하였으며, 이를 3회 반복하여 추출액을 모아 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하였다. 에탄올 추출물은 3kg 마가목 열매에 30L의 95% 에탄올을 가한 후, 상온에서 24시간, 3회 반복하여 추출한 후, 추출액을 모아 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하였다. 각각의 추출효율은 표 2에 나타내었으며, 추출물의 순차적 유기용매 분획효율 및 성분 분석 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 2]
마가목
성숙 열매의
열수
및 에탄올 추출물의 추출효율
성숙열매의 경우 최종 추출효율은 에탄올 추출보다는 열수 추출이 높게 나타났으나, 그 차이는 3%로 크게 나타나지는 않았다. 또한, 각각의 용매에서 3회 반복 추출로 충분함을 확인하였다.
[표 3]
마가목
성숙 열매의
열수
및 에탄올 추출물의 분획효율 및 각
분획
물의 성분 분석 비교
열매의 열수 추출물 경우 81.1%는 물 잔류물로 분획되어 대부분이 수용성 물질이었으며, 에탄올 추출물의 경우 헥센 분획물이 3.2%, 물 잔류물이 68.4%로 나타나, 지용성 물질도 포함하고 있는 것으로 나타났다. 매우 높은 농도의 폴리페놀 및 플라보노이드 성분을 함유하고 있는 마가목 열매의 열수 추출물 및 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 각각 추출물의 1.1% 및 2.1%를 차지하였다. 이는 마가목 열매 100g으로부터 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 0.243g, 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획은 0.4g을 회수할 수 있음을 의미한다. 마가목 열매 추출물의 에틸아세테이트 분획은 강력한 항산화 활성을 나타내었으며, 이는 혈행개선, 노화억제에 부가적으로 기여하리라 예상된다.
실시예
2:
마가목
열매 추출물 및 순차적 유기용매
분획물의
혈액 응고 저해 활성 평가
마가목 열매 추출물 및 이들의 분획물의 항혈전 활성 평가의 일환으로 혈액 응고 저해 활성을 평가한 결과는 표 4에 나타내었다. 각각의 추출물의 항혈전 활성은 기존에 보고된 방법에 준해 평가하였으며(Sohn et al., 2004. Kor. J. Pharmacogn 35. 52-61; Kwon et al., 2004. J. Life Science, 14. 509-513; 류 등 2010. J. Life Science, 20. 922-928), 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티티 타임을 측정하였다. 혈장은 시판 표준 혈장을 구입하여 사용하였다. 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티티 측정법은 다음과 같은 과정으로 수행되었다.
트롬빈
타임(
Thrombin
Time
)
37℃에서 0.5U 트롬빈(Sigma Co., USA) 50μl와 20 mM CaCl2 50μl, 다양한 농도의 시료 추출액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 혼합하여 2분간 반응시킨 후, 혈장 100μl를 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 32.1초의 응고시간을 나타내었다. 트롬빈 저해 효과는 3회 이상 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
프로트롬빈
타임(
prothrombin
time
)
표준혈장(MD Pacific Co., China) 70μl와 다양한 농도의 시료액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온 후, 130μl의 PT reagent를 첨가하고 혈장이 응고될 때까지의 시간을 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 18.1초의 응고시간을 나타내었다. 프로트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
aPTT
(
activated
Partial
Thromboplastin
Time
)
혈장 100μl와 다양한 농도의 시료 추출액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온한 후, 50μl의 aPTT reagent(Sigma, ALEXINTM)를 첨가하고 다시 37℃에서 3분간 배양하였다. 이후 50μl CaCl2(35mM)을 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였으며, 이 경우 55.1초의 응고시간을 나타내었다. aPTT의 결과는 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 혈액응고인자 저해활성은 시료 첨가시의 aPTT시간을 용매 대조구의 aPTT시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
[표 4]
마가목
열매 추출물 및 이들
분획물의
항혈전
활성
표 4에 나타낸 바와 같이, 마가목의 미성숙과와 성숙과의 항혈전 활성 평가결과, 열매의 성숙단계와 관련없이 추출물 상태에서는 혈액 응고 저해 활성이 인정되지 않았으며, 성숙과의 경우에도 추출용매와 무관하게 추출물에서는 혈액 응고 저해 활성이 나타나지 않았다. 그러나, 추출물의 분획물에서는 추출용매와 관계없이 모두 에틸아세테이트 분획에서 매우 강력한 혈액 응고 저해 활성이 나타났으며, 혈전 생성에 관련되는 트롬빈, 프로트롬빈의 저해는 물론 혈액 응고 인자의 저해도 강력함을 확인하였다. 또한, 열수 및 에탄올 추출물의 부탄올 분획에서도 양호한 혈액응고 저해 활성을 확인하였다. 이는 마가목 열매 추출물은 항혈전 활성이 미약하지만, 이의 정제물인 에틸아세테이트 분획은 매우 강력한 항혈전 활성으로, 위장 장해 등의 부작용을 나타내는 기존의 항혈전제인 아스피린 등을 대치할 수 있을 것으로 판단되며, 마가목 열매의 활성 분획을 이용한 상업적인 항혈전제 개발이 가능하리라 판단된다.
실시예
3:
마가목
열매 추출물 및 순차적 유기용매
분획물의
인간 혈소판 응집 저해 활성 평가
마가목 열매 추출물 및 이들의 분획물의 항혈전 활성 평가의 일환으로 혈소판 응집 저해 활성을 평가한 결과는 표 5에 나타내었다. 혈소판은 다양한 혈구세포와 함께 혈관을 순환하는 원반형의 작은 세포로서, 핵이 없는 대신 혈관손상보호 및 혈소판 응집과 관련된 다양한 물질을 고농도로 포함하는 cytoplasmic granule을 가지고 있으며, 혈관내벽의 손상이 나타나는 경우 응집인자들을 분비하고, 내피세포의 손상으로 노출된 collagen 등과 결합하여 1차 지혈 플러그(primary hemostatic plug)를 형성하여 혈전생성을 개시하는 중요한 세포이다. 따라서, 혈소판 응집저해는 혈전 생성을 방지하는 매우 중요한 활성이다. 혈소판 응집 저해 활성은 다음의 방법에 준해 평가하였다.
혈소판 응집저해 활성(
Platelet
aggregation
inhibition
activity
)
혈소판은 안동대학교 기관생명윤리위원회의 승인(안동대학교 산학연구지원과-157)을 받아 농축혈소판을 구입하여 사용하였으며, 이를 washing buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 1mM EDTA, pH 6.5)로 1회 세척하였다. 이후, suspending buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 0.49mM MgCl2, 0.25% gelatin, pH 7.4)에 재 현탁한 후, 3,000rpm에서 10분간 원심분리한 후 다시 suspending buffer에 재 현탁하였으며, 이때 혈소판 수는 4x109/ml이 되도록 조정하였다. 이후 1ml 현탁액에 2.5μl collagen을 가해 5분간 반응시키고, whole-blood aggregometer(Chrono-log, USA)를 사용하여 37℃에서 혈소판 응집을 측정하였다.
[표 5]
마가목
열매 추출물 및 이들
분획물의
혈소판 응집 저해 활성
(시료 농도: 별도 표기가 없는 경우는 0.25mg/ml의 농도임)
표 5에 나타낸 바와 같이, 혈소판 응집 저해제로 임상에서 사용되는 아스피린은 농도 의존적으로 혈소판 응집을 저해하였으며, 본 실험조건에서 아스피린의 50% 응집저해 농도는 0.372mg/ml로 계산되었다. 한편, 마가목 성숙과의 열수 추출물 및 에탄올 추출물은 0.25mg/ml 농도에서 혈소판 응집능이 124.7% 및 165.4% 응집을 나타내어 부분적으로 혈소판 응집을 촉진하는 것으로 나타났다. 열수 추출물의 분획물들은 의미 있는 혈소판 응집저해 활성이 나타나지 않았으나, 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물은 강력한 응집 저해를 나타내었다. 특히, 헥센 분획물의 50% 응집저해 농도는 0.168mg/ml로 계산되었으며, 에틸아세테이트 분획물의 50% 응집저해 농도는 0.218mg/ml로 계산되어, 순수 정제되지 않은 상태에서도 아스피린의 1/2.2 및 1/1.7의 낮은 농도에서 아스피린에 필적하는 혈소판 응집 저해활성을 나타내었다. 이러한 결과는 마가목 열매의 에탄올 추출물의 헥센 및 에틸아세테이트 분획물 또는 이들의 혼합물이, 위장 장해 등의 부작용을 나타내는 아스피린을 대치할 수 있는 항혈소판제로 사용 가능함을 보여주고 있다.
실시예 4: 마가목 열매 추출물 및 이들의 분획물의 인간 적혈구 용혈 활성 식품원료로 등록되어 안전성이 확보된 마가목 열매의 추출물 및 이들의 분획물의 급성독성 가능성을 평가하기 위해 인간 적혈구 용혈 활성을 평가하였으며, 그 결과는 표 6에 나타내었다. 이때 용혈 활성은 기존의 보고(정인창, 손호용, 2014년 ㆍKorean J. Microbiol. Biotechnol. 42: 285-292)에 준해 평가하였으며, 간단하게는 PBS로 3회 수세한 인간 적혈구 100μl를 96-well microplate에 가하고 다양한 농도의 시료용액 100μl를 가한 다음 37℃에서 30분간 반응시켰으며, 이후, 반응액을 10분간 원심분리(1,500rpm)하여 상등액 100μl를 새로운 microtiter plate로 옮긴 후 용혈에 따른 헤모글로빈 유출 정도를 414nm에서 측정하였다. 시료의 용매 대조구로는 DMSO(2%)를 사용하였으며, 적혈구 용혈을 위한 실험 대조구로는 Triton X-100(1mg/ml)를 사용하였다. 용혈 활성은 다음의 수식을 이용하여 계산하였다.
[표 6]
마가목
열매 추출물 및 이들
분획물의
인간 적혈구 용혈 활성
먼저, 대조구로 사용된 DMSO와 물은 용혈 활성이 없었으며, triton X-100은 1mg/ml 농도에서 적혈구를 100% 용혈시킴을 확인하였다. 한편, 마가목 열매의 추출물 및 분획물들은 5mg/ml 농도까지 적혈구 용혈현상이 거의 나타나지 않아 급성독성 및 적혈구 용혈 활성은 없음을 확인하였다. 상기의 결과들을 종합할 때, 마가목 열매 추출물의 활성 분획물은 급성 독성 없이, 혈액응고 관련 효소 및 응고인자들을 저해하며, 혈소판 응집 저해를 통해 우수한 항혈전 활성을 나타내어 혈행개선에 기여할 수 있음을 확인하였다.
실시예
5:
마가목
열매 에탄올 추출물의
헥센
분획물
및 에틸아세테이트
분
획물의 화학적 특성 및 안정성
상기 실시예 1에서 얻은 마가목 열매의 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물을 대상으로 항혈전 활성에 대한 혈장 안정성, 열 안정성 및 산 안정성을 확인하였다. 조정제된 활성물질은 100℃에서 1시간 열 처리, pH 2(0.01M HCl)에서의 1시간 처리, 혈장에서 1시간 처리시에도 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해 활성의 심각한 감소가 나타나지 않아 높은 안정성을 나타내었다. 실시예 1의 분획물의 성분 분석 결과, 유기용매의 분획 특성 및 상기의 안정성 결과를 고려할 때, 헥센 분획의 혈소판 응집 저해 활성 물질은 마가목 열매의 지용성 오일 성분으로 예상되고 있으며, 에틸아세테이트 분획은 페놀성 화합물의 배당체로 예상된다.
Claims (4)
- 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 각각 수득된, 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 각각 수득된, 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈액 응고 저해제.
- 마가목(Sorbus commixta) 열매의 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 수득된, 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈소판 응집 저해제.
- 마가목(Sorbus commixta) 열매의 열수 또는 에탄올 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 각각 수득된, 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 유효 성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 개선용 건강 기능 식품.
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