KR20160062207A - Anti-NR10 antibody and use thereof - Google Patents

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게이코 가스타니
소우헤이 오오야마
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도모유키 이가와
다츠히코 다치바나
히로타케 시라이와
게이코 에사키
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명자들은, NR10에 대해 유효한 중화활성을 갖는 항NR10 항체를 취득하는 것에 성공하였다. The present inventors have succeeded in obtaining anti-NR10 antibodies having an effective neutralizing activity against NR10. 본 발명에 의해 제공되는 항NR10 항체는, 예를 들면, 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약품으로서 유용하다. Anti-NR10 antibodies provided by the invention are, for example, is useful as a medicine for treatment or prevention of inflammatory diseases.

Description

항NR10 항체 및 그의 이용{Anti-NR10 antibody and use thereof} Anti-NR10 antibodies, and their use {Anti-NR10 antibody and use thereof}

본 발명은 항NR10 항체, 및 항NR10 항체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an anti-NR10 antibodies, and anti-NR10 antibody.

각종 세포의 증식 분화, 또는 분화 성숙한 세포의 기능의 부활화에 관여하는 액성 인자로서, 수많은 사이토카인의 존재가 알려져 있다. As a humoral factor involved in the resurrection screen of the proliferation of various cell differentiation, or differentiated mature cell functions, the presence of a number of cytokines known. 생체에서는, 사이토카인 자극을 받은 세포가 별도의 사이토카인을 생산하여, 복수의 사이토카인에 의한 네트워크가 형성되어 있다. In vivo, the cells receiving the cytokines stimulate the production of the separate cytokines, the network is formed by a plurality of cytokines. 생체의 항상성은, 이 네트워크가 상호 서로 조절함으로써, 미묘한 균형 위에 유지되어 있다. Of biological homeostasis, by the network is controlled cross each other, it is held on a delicate balance. 많은 면역 염증성의 질환은, 이들 사이토카인·네트워크의 파탄에 의해 발생한다고 생각되어, 단일클론항체에 의한 항사이토카인요법이 주목되고 있다. Many diseases of the immune-inflammatory is thought to occur by the breakdown of these cytokine-network, has been noted that the anti-cytokine therapy by monoclonal antibodies. 예를 들면, 항TNF 항체나 항IL-6 수용체 항체는, 임상에서 높은 효과를 나타내고 있다. For example, anti-TNF antibody and anti-IL-6 receptor antibody, shows a high effectiveness in clinical trials. 그러나 한편으로, 실제의 병태에서는 대상경로가 작용하여, IL-4 등 하나의 사이토카인을 차단한 것만으로는 치료효과가 얻어지지 않아, 실패한 예도 많다. However, on the other hand, as in an actual condition to a target path function, only one block of one cytokine such as IL-4 is not a therapeutic effect is not obtained, there are many examples failed.

본 발명자들은, IL-6의 시그날 전달수용체 gp130에 상동성이 높은, 신규 사이토카인 수용체 NR10의 단리에 성공하였다(특허문헌 1). The present inventors have succeeded in a high homology to the gp130 receptor signal transduction of IL-6, he isolated a novel cytokine receptor NR10 (Patent Document 1). NR10은, 온코스타틴 M 수용체(OSMR)와 헤테로다이머를 형성하고, IL-31의 수용체로서 기능한다(비특허문헌 1). NR10 is, functions as a receptor of the oncostatin M receptor (OSMR) and to form a heterodimer, IL-31 (Non-Patent Document 1). IL-31에 대해서는, IL-31을 과잉 발현시킨 형질전환 마우스가 소양성 피부염을 자연 발증하는 것이 보고되어 있다(특허문헌 2). For IL-31, in which the transgenic over-expression of mouse IL-31 has been reported to spontaneously a pruritic dermatitis (Patent Document 2).

NR10에 결합하여, IL-31과 NR10의 결합을 저해하는 항체는 염증성 질환의 치료에 유효하다고 생각되나, 항NR10 항체를 임상에서 사용하기 위해서는, 면역원성이 낮은 항체가 필요로 해진다. By binding to NR10, antibody that inhibits the binding of IL-31 and NR10, but is considered to be effective in the treatment of inflammatory diseases, in order to use the anti-NR10 antibodies in the clinical, it is in immunogenicity have to lower the antibody. 또한, 높은 치료효과를 발휘하기 위해, NR10으로의 결합활성 또는 중화활성이 높은 항체가 요망된다. Further, the high binding activity or neutralizing activity of the antibody NR10 is desired to exert a high treatment effect.

또한, 본 발명의 선행기술문헌을 이하에 나타낸다. In addition, represents a prior art document of the present invention are described below.

특허문헌 1: WO00/75314 Patent Document 1: WO00 / 75314

특허문헌 2: WO03/060090 Patent Document 2: WO03 / 060090

비특허문헌 1: IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis., J Allergy Clin Immunol. Non-Patent Document 1:.-IL 31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis, J Allergy Clin Immunol. 2006 Feb;117(2):418-25. 2006 Feb; 117 (2): 418-25.

본 발명은 전술한 배경에 비추어 이루어진 것으로, 본 발명은 항NR10 항체, 및 항NR10 항체를 포함하는 의약 조성물의 제공을 과제로 한다. The present invention has been made in light of the above background, the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising an anti-NR10 antibodies, and anti-NR10 antibody a challenge.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하고자, 예의 연구를 행하였다. The present inventors in order to solve the above problems, intensive studies were carried out. 본 발명자들은, NR10에 대해 유효한 중화활성을 갖는 항NR10 항체를 취득하는 것에 성공하였다. The present inventors have succeeded in obtaining anti-NR10 antibodies having an effective neutralizing activity against NR10. 또한 본 발명자들은, 항체의 활성을 유지한 상태로 항체를 인간화하는 것에 성공하였다. In addition, the present inventors succeeded in humanizing the antibodies while maintaining the activity of the antibody. 또한 본 발명자들은 약물동태가 향상된, 항원으로의 결합활성이 증강된, 안정성이 향상된, 및/또는 면역원성의 리스크가 저감된 항체를 제작하는 것에 성공하였다. In addition, the inventors have improved pharmacokinetics, the binding activity of the antigen to enhance, stability was successful in making the risk is reduced of the improved antibodies, and / or immunogenicity. 그 항체는 염증성 질환 치료제로서 유용하다. The antibody is useful as a therapeutic agent for an inflammatory disease.

본 발명은 항NR10 항체, 및 항NR10 항체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이고, 보다 구체적으로는, 이하의 [1]~[15]의 발명을 포함한다. The invention further NR10 antibodies, and relates to a pharmaceutical composition comprising an anti-NR10 antibodies, and more specifically, including the invention of [1] to [15] below.

[1] NR10의 도메인 1을 인식하는 항체. [1] an antibody that recognizes domain 1 of NR10.

[2] 중화활성을 갖는 것을 특징으로 하는 [1]에 기재된 항체. [2] The antibody according to [1], characterized in that it has a neutralizing activity.

[3] 인간화 항체인 [1] 또는 [2]에 기재된 항체. [3] The antibody according to the humanized antibody of [1] or [2].

[4] 이하의 (1)~(8) 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체; [4] The anti-NR10 antibody as defined in any one of the following (1) to (8);

(1) 서열번호:1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:2에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:3에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역을 갖는 항체, (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence shown in one of SEQ ID NO: antibodies with a heavy chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in 3,: CDR2, SEQ ID NO: 2 having the amino acid sequence described in

(2) 서열번호:4에 기재된 중쇄 가변영역을 갖는 항체, (2) SEQ ID NO: 4 antibody having the heavy chain variable region set forth in,

(3) 서열번호:5에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:6에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:7에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 3, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in 5, SEQ ID NO: 6 having the amino acid sequence shown in CDR2, SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in 7,

(4) 서열번호:8에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 4, SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region set forth in 8,

(5) (1)의 중쇄 가변영역 및 (3)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체, (5) an antibody having a heavy chain variable region and light chain variable region of (3) in (1),

(6) (2)의 중쇄 가변영역 및 (4)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 6 (2) an antibody having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (4) of,

(7) (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체, 7 (1) to (6) of a one or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of the antibody described in any of (1) to (6) having the same activity as the antibody,

(8) (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체. 8 (1) to (7) of the antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding according to any one.

[5] 이하의 (1)~(8) 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체; [5] wherein NR10 antibody according to any one of the following (1) to (8);

(1) 서열번호:9에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:10에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:11에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역을 갖는 항체, (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in 9, SEQ ID NO: 10 CDR2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: antibodies with a heavy chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in 11,

(2) 서열번호:12에 기재된 중쇄 가변영역을 갖는 항체, (2) SEQ ID NO: antibodies with a heavy chain variable region set forth in 12,

(3) 서열번호:13에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:14에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:15에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 3, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in 13, SEQ ID NO: 14 CDR2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in 15,

(4) 서열번호:16에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 4, SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region set forth in 16,

(5) (1)의 중쇄 가변영역 및 (3)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체, (5) an antibody having a heavy chain variable region and light chain variable region of (3) in (1),

(6) (2)의 중쇄 가변영역 및 (4)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 6 (2) an antibody having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (4) of,

(7) (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체, 7 (1) to (6) of a one or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of the antibody described in any of (1) to (6) having the same activity as the antibody,

(8) (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체. 8 (1) to (7) of the antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding according to any one.

[6] 이하의 (1)~(8) 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체; [6], wherein the NR10 antibody according to any one of the following (1) to (8);

(1) 서열번호:17에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:18에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:19에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역을 갖는 항체, (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in 17, SEQ ID NO: 18 CDR2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: antibodies with a heavy chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in 19,

(2) 서열번호:20에 기재된 중쇄 가변영역을 갖는 항체, (2) SEQ ID NO: antibodies with a heavy chain variable region set forth in 20,

(3) 서열번호:21에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:22에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:23에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 3, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in 21, SEQ ID NO: 22 CDR2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in 23,

(4) 서열번호:24에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 4, SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region set forth in 24,

(5) (1)의 중쇄 가변영역 및 (3)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체, (5) an antibody having a heavy chain variable region and light chain variable region of (3) in (1),

(6) (2)의 중쇄 가변영역 및 (4)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 6 (2) an antibody having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (4) of,

(7) (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체, 7 (1) to (6) of a one or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of the antibody described in any of (1) to (6) having the same activity as the antibody,

(8) (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체. 8 (1) to (7) of the antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding according to any one.

[7] 이하의 (1)~(8) 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체; [7], wherein the NR10 antibody as defined in any one of the following (1) to (8);

(1) 서열번호:25에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:26에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:27에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역을 갖는 항체, (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in 25, SEQ ID NO: 26 CDR2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27 antibody having a heavy chain variable region that comprises a CDR3 comprising an amino acid sequence set forth in,

(2) 서열번호:28에 기재된 중쇄 가변영역을 갖는 항체, (2) SEQ ID NO: antibodies with a heavy chain variable region set forth in 28,

(3) 서열번호:29에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:30에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:31에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 3, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in 29, SEQ ID NO: 30 CDR2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in 31,

(4) 서열번호:32에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 4, SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region set forth in 32,

(5) (1)의 중쇄 가변영역 및 (3)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체, (5) an antibody having a heavy chain variable region and light chain variable region of (3) in (1),

(6) (2)의 중쇄 가변영역 및 (4)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체, 6 (2) an antibody having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (4) of,

(7) (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체, 7 (1) to (6) of a one or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of the antibody described in any of (1) to (6) having the same activity as the antibody,

(8) (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체. 8 (1) to (7) of the antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding according to any one.

[8] 이하의 (1)~(20) 중 어느 하나에 기재된 항체 가변영역, 또는 항체; [8] The antibody variable region, or an antibody according to any one of the following (1) to (20);

(1) 서열번호:196에 기재된 CDR1, 서열번호:197에 기재된 CDR2, 서열번호:11에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역(H17), (1) SEQ ID NO: 196 described in CDR1, SEQ ID NO: 197 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 11 (H17),

(2) 서열번호:176에 기재된 CDR1, 서열번호:197에 기재된 CDR2, 서열번호:11에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역(H19), (2) SEQ ID NO: 176 described in CDR1, SEQ ID NO: 197 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 11 (H19),

(3) 서열번호:196에 기재된 CDR1, 서열번호:197에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역(H28, H42), 3, SEQ ID NO: 196 described in CDR1, SEQ ID NO: 197 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H28, H42),

(4) 서열번호:9에 기재된 CDR1, 서열번호:197에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역(H30, H44), 4, SEQ ID NO: 9 described in the CDR1, SEQ ID NO: 197 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H30, H44),

(5) 서열번호:176에 기재된 CDR1, 서열번호:197에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역(H34, H46), 5, SEQ ID NO: 176 described in CDR1, SEQ ID NO: 197 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H34, H46),

(6) 서열번호:9에 기재된 CDR1, 서열번호:198에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역(H57, H78), 6, SEQ ID NO: 9 described in the CDR1, SEQ ID NO: 198 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H57, H78),

(7) 서열번호:176에 기재된 CDR1, 서열번호:198에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역(H71, H92), 7, SEQ ID NO: 176 described in CDR1, SEQ ID NO: 198 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H71, H92),

(8) 서열번호:9에 기재된 CDR1, 서열번호:199에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역(H97, H98), 8, SEQ ID NO: 9 described in the CDR1, SEQ ID NO: 199 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H97, H98),

(9) 서열번호:200에 기재된 CDR1, 서열번호:170에 기재된 CDR2, 서열번호:193에 기재된 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역(L11), 9, SEQ ID NO: 200 described in CDR1, SEQ ID NO: 170 described in CDR2, SEQ ID NO: light chain variable region comprising a CDR3 described in 193 (L11),

(10) 서열번호:201에 기재된 CDR1, 서열번호:170에 기재된 CDR2, 서열번호:193에 기재된 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역(L12), 10, SEQ ID NO: 201 described in CDR1, SEQ ID NO: 170 described in CDR2, SEQ ID NO: light chain variable region comprising a CDR3 described in 193 (L12),

(11) 서열번호:202에 기재된 CDR1, 서열번호:170에 기재된 CDR2, 서열번호:193에 기재된 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역(L17), 11, SEQ ID NO: 202 described in CDR1, SEQ ID NO: 170 described in CDR2, SEQ ID NO: light chain variable region comprising a CDR3 described in 193 (L17),

(12) 서열번호:203에 기재된 CDR1, 서열번호:170에 기재된 CDR2, 서열번호:193에 기재된 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역(L50), 12, SEQ ID NO: 203 described in CDR1, SEQ ID NO: light chain variable region (L50) containing the CDR3 described in 193,: CDR2, SEQ ID NO: 170 described in

(13) (3)의 중쇄 가변영역과 (11)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체, Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (11) 13 (3),

(14) (4)의 중쇄 가변영역과 (11)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체, Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (11) 14 (4),

(15) (5)의 중쇄 가변영역과 (11)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체, Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (11) 15 (5),

(16) (6)의 중쇄 가변영역과 (11)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체, Antibody comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 11 of 16 (6),

(17) (7)의 중쇄 가변영역과 (11)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체, Antibody comprising a light chain variable region of (17) (7) a heavy chain variable region and 11 of,

(18) (8)의 중쇄 가변영역과 (12)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체, Antibody comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 12 of 18 (8),

(19) (13)~(18) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (13)~(18) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체, (19) (13) to an antibody as described in any of (18) in a first or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of (13) to (18) having the same activity as the antibody,

(20) (13)~(18) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체. 20 (13) to antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding as described in any of (18).

[9] 이하의 (1)~(32) 중 어느 하나에 기재된 항체 가변영역 또는 항체; [9] The antibody variable region or an antibody according to any one of the following (1) to (32);

(1) 서열번호:204에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H17), (1) SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising the amino acid sequence shown in 204 (H17),

(2) 서열번호:205에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H19), (2) SEQ ID NO: heavy chain variable region (H19) comprising the amino acid sequence shown in 205,

(3) 서열번호:206에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H28), 3, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H28) comprising the amino acid sequence shown in 206,

(4) 서열번호:207에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H30), 4, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H30) comprising the amino acid sequence shown in 207,

(5) 서열번호:208에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H34), 5, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H34) comprising the amino acid sequence shown in 208,

(6) 서열번호:209에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H42), 6, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 209 (H42),

(7) 서열번호:210에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H44), 7, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising the amino acid sequence shown in 210 (H44),

(8) 서열번호:211에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H46), 8, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 211 (H46),

(9) 서열번호:212에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H57), 9, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H57) comprising the amino acid sequence shown in 212,

(10) 서열번호:213에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H71), 10, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 213 (H71),

(11) 서열번호:214에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H78), 11, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 214 (H78),

(12) 서열번호:215에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H92), 12, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising the amino acid sequence shown in 215 (H92),

(13) 서열번호:216에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H97), 13, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 216 (H97),

(14) 서열번호:217에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H98), 14, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H98) comprising the amino acid sequence shown in 217,

(15) 서열번호:218에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역(L11), 15, SEQ ID NO: light chain variable region (L11) having the amino acid sequence shown in 218,

(16) 서열번호:219에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역(L12), 16, SEQ ID NO: light chain variable region comprising the amino acid sequence shown in 219 (L12),

(17) 서열번호:220에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역(L17), 17, SEQ ID NO: light chain variable region (L17) having the amino acid sequence shown in 220,

(18) 서열번호:221에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역(L50), 18, SEQ ID NO: light chain variable region (L50) having the amino acid sequence shown in 221,

(19) (3)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H28L17), Antibody (H28L17) comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 17 of 19 (3),

(20) (4)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H30L17), Antibody (H30L17) comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 17 of 20 (4),

(21) (5)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H34L17), Antibody (H34L17) comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 17 of 21 (5),

(22) (6)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H42L17), (22) an antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (6) (H42L17),

(23) (7)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H44L17), Antibody (H44L17) comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 17 of 23 (7),

(24) (8)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H46L17), Antibody (H46L17) comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 17 of 24 (8),

(25) (9)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H57L17), Antibody (H57L17) comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 17 of 25 (9),

(26) (10)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H71L17), Antibody (H71L17) comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 17 of 26, 10,

(27) (11)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H78L17), Antibody (H78L17) comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 17 of 27, 11,

(28) (12)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H92L17), 28, 12 antibody (H92L17) comprising a light chain variable region of the heavy chain variable region and 17 of,

(29) (13)의 중쇄 가변영역과 (18)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H97L50), Antibody (H97L50) comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 18 of 29 (13),

(30) (14)의 중쇄 가변영역과 (18)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H98L50), Antibody (H98L50) comprising a heavy chain variable region of the light chain variable region and 18 of 30, 14,

(31) (19)~(30) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (19)~(30) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체, 31 (19) - (30) of a first or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of the antibody described in any of (19) - (30) having the same activity as the antibody,

(32) (19)~(30) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체. 32 (19) - antibody binding to the same epitope as the epitope for antibody binding as described in any of (30).

[10] 인간화 항체인, [4] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체. [10] The humanized antibodies of [4] to [9] of the anti-NR10 antibody as defined in any one.

[11] 이하의 (1)~(32) 중 어느 하나의 항체 중쇄, 항체 경쇄, 또는 항체; [11] any one of the following (1) to (32) an antibody heavy chain, antibody light chains, or antibodies;

(1) 서열번호:222에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H17), (1) SEQ ID NO: heavy chain (H17) comprising the amino acid sequence shown in 222,

(2) 서열번호:223에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H19), (2) SEQ ID NO: heavy chain (H19) comprising the amino acid sequence shown in 223,

(3) 서열번호:224에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H28), 3, SEQ ID NO: heavy chain (H28) comprising the amino acid sequence shown in 224,

(4) 서열번호:225에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H30), 4, SEQ ID NO: heavy chain (H30) comprising the amino acid sequence shown in 225,

(5) 서열번호:226에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H34), 5, SEQ ID NO: heavy chain (H34) comprising the amino acid sequence shown in 226,

(6) 서열번호:227에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H42), 6, SEQ ID NO: heavy chain (H42) comprising the amino acid sequence shown in 227,

(7) 서열번호:228에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H44), 7, SEQ ID NO: heavy chain (H44) comprising the amino acid sequence shown in 228,

(8) 서열번호:229에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H46), 8, SEQ ID NO: heavy chain (H46) comprising the amino acid sequence shown in 229,

(9) 서열번호:230에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H57), 9, SEQ ID NO: heavy chain (H57) comprising the amino acid sequence shown in 230,

(10) 서열번호:231에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H71), 10, SEQ ID NO: heavy chain (H71) comprising the amino acid sequence shown in 231,

(11) 서열번호:232에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H78), 11, SEQ ID NO: heavy chain (H78) comprising the amino acid sequence shown in 232,

(12) 서열번호:233에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H92), 12, SEQ ID NO: heavy chain (H92) comprising the amino acid sequence shown in 233,

(13) 서열번호:234에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H97), 13, SEQ ID NO: heavy chain (H97) comprising the amino acid sequence shown in 234,

(14) 서열번호:235에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H98), 14, SEQ ID NO: heavy chain (H98) comprising the amino acid sequence shown in 235,

(15) 서열번호:236에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄(L11), 15, SEQ ID NO: light chain (L11) having the amino acid sequence shown in 236,

(16) 서열번호:237에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄(L12), 16, SEQ ID NO: light chain (L12) having the amino acid sequence shown in 237,

(17) 서열번호:238에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄(L17), 17, SEQ ID NO: light chain (L17) having the amino acid sequence shown in 238,

(18) 서열번호:239에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄(L50), 18, SEQ ID NO: light chain (L50) having the amino acid sequence shown in 239,

(19) (3)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H28L17), 19 antibody (H28L17) comprising a light chain and heavy chain of (17) (3),

(20) (4)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H30L17), 20 (4) antibody (H30L17) comprising the light chain of the heavy chain and 17 of,

(21) (5)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H34L17), 21 (5) antibodies (H34L17) comprising the light chain of the heavy chain and 17 of,

(22) (6)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H42L17), 22 antibody (H42L17) comprising a light chain and heavy chain of (17) (6),

(23) (7)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H44L17), Antibody (H44L17) comprising a light chain and heavy chain of the 17 of the 23 (7),

(24) (8)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H46L17), Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (24) (8) (H46L17),

(25) (9)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H57L17), 25 (9) an antibody (H57L17) comprising the light chain of the heavy chain and 17 of,

(26) (10)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H71L17), 26 antibody (H71L17) comprising a light chain and heavy chain of (17) (10),

(27) (11)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H78L17), (27) an antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (11) (H78L17),

(28) (12)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H92L17), 28, 12 antibody (H92L17) comprising the light chain of the heavy chain and 17 of,

(29) (13)의 중쇄와 (18)의 경쇄를 포함하는 항체(H97L50), Antibody comprising a light chain and heavy chain of (18) of (29) (13) (H97L50),

(30) (14)의 중쇄와 (18)의 경쇄를 포함하는 항체(H98L50), 30, 14 antibody (H98L50) comprising the light chain of the heavy chain and 18 of,

(31) (19)~(30) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (19)~(30) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체, 31 (19) - (30) of a first or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of the antibody described in any of (19) - (30) having the same activity as the antibody,

(32) (19)~(30) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체. 32 (19) - antibody binding to the same epitope as the epitope for antibody binding as described in any of (30).

[12] [1]~[11] 중 어느 하나에 기재된 항체를 포함하는 의약 조성물. [12] [1] - A pharmaceutical composition comprising an antibody according to any one of [11].

[13] 염증성 질환 치료제인 [12]에 기재된 의약 조성물. [13] A pharmaceutical composition according to [12] A therapeutic agent for an inflammatory disease.

[14] [1]~[11] 중 어느 하나에 기재된 항체를 투여하는 공정을 포함하는, 염증성 질환의 치료 또는 예방방법. [14] [1] -, wherein the treatment or prevention of inflammatory disease comprising the step of administering an antibody according to any one of [11].

[15] [1]~[11] 중 어느 하나에 기재된 항체의 염증성 질환 치료제의 제조에 있어서의 사용. [15] [1] - [11] used in the in the manufacture of a therapeutic agent for an inflammatory disease of the antibody according to any one.

도 1은 마우스 항체 NS18, NS22, NS23, NS33의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열을 나타내는 도면이다. 1 is a view showing the amino acid sequence of mouse antibodies NS18, NS22, NS23, NS33 in the heavy chain variable region.
도 2는 마우스 항체 NS18, NS22, NS23, NS33의 경쇄 가변영역의 아미노산 서열을 나타내는 도면이다. 2 is a view showing the amino acid sequence of the light chain variable regions of mouse antibodies NS18, NS22, NS23, NS33.
도 3은 hNR10/hOSMR/BaF3 세포 증식에 대한 하이브리도마 배양상청의 저해에 대해 나타내는 그래프이다. 3 is a graph showing for the inhibition of the hybridoma culture supernatant for hNR10 / hOSMR / BaF3 cell proliferation.
도 4는 cynNR10/cynOSMR/BaF3 세포 증식에 대한 하이브리도마 배양상청의 저해에 대해 나타내는 그래프이다. 4 is a graph showing for the inhibition of the hybridoma culture supernatant for cynNR10 / cynOSMR / BaF3 cell proliferation.
도 5는 키메라 NS22의 활성평가(BaF)에 대해 나타내는 그래프이다. 5 is a graph showing, for the activity assessment (BaF) of chimeric NS22.
도 6은 키메라 NS22의 활성평가(DU-145)에 대해 나타내는 그래프이다. Figure 6 is a graph showing, for the activity evaluation (DU-145) of chimeric NS22.
도 7은 키메라 NS22의 IL-31 경합활성평가에 대해 나타내는 그래프이다. Figure 7 is a graph showing IL-31 for the contention Activity of chimeric NS22.
도 8은 항NR10 항체의 NR10 결합 경합활성에 대해 나타내는 그래프이다. 8 is a graph showing binding to the NR10 contention activity of the anti-NR10 antibody.
도 9는 인간화 NS22(H0L0)의 IL-31 경합활성에 대해 나타내는 그래프이다. 9 is a graph showing IL-31 for the contention activity of humanized NS22 (H0L0).
도 10은 인간화 항NR10 항체 H0L0의 정상영역(constant region)이 미치는 이질성(heterogeneity)으로의 영향을 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가한 도면이다. 10 is a view evaluated by the effect of the heterogeneity (heterogeneity) on the humanized anti-NR10 antibody H0L0 constant region (constant region) of the cation exchange chromatography.
도 11은 인간화 항NR10 항체의 NR10으로의 결합을 크게 저하시키지 않고, 가변영역의 등전점을 저하시킬 수 있는 변이체의 IL-31 경합활성평가를 나타내는 그래프이다. 11 is a graph showing the evaluation humanized anti without reducing significantly the binding of the NR10 NR10 antibodies, IL-31 activity of competing mutant capable of lowering the isoelectric point of the variable region.
도 12는 항IL-6 수용체 항체의 정상영역이 미치는 이질성으로의 영향을 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가한 도면이다. 12 is a view viewing by the influence of heterogeneity in the constant region of the anti-IL-6 receptor antibody on the cation exchange chromatography.
도 13은 항IL-6 수용체 항체의 정상영역이 미치는 변성 피크로의 영향을 DSC에 의해 평가한 도면이다. 13 is a view evaluated by DSC as the effects of IL-6 wherein the modified constant region of the receptor antibody on the peak.
도 14는 항IL-6 수용체 항체에 있어서, 신규 정상영역 M14가 미치는 이질성으로의 영향을 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가한 도면이다. Figure 14 is a view in the anti IL-6 receptor antibody, assessed by the effects of heterogeneity in the novel constant region M14 on the cation exchange chromatography.
도 15는 항IL-6 수용체 항체에 있어서, 신규 정상영역 M58이 미치는 이질성으로의 영향을 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가한 도면이다. Figure 15 is a view in the anti IL-6 receptor antibody, assessed by the effects of heterogeneity in the novel constant region M58 on the cation exchange chromatography.
도 16은 항IL-6 수용체 항체에 있어서, 신규 정상영역 M58이 미치는 변성 피크로의 영향을 DSC에 의해 평가한 도면이다. Figure 16 is a view in the anti IL-6 receptor antibody, assessed by the effects of a novel constant region M58 on the denaturation peak DSC.
도 17은 huPM1-IgG1 및 huPM1-M58의 인간 FcRn 형질전환 마우스에 있어서의 혈장 중 체류성의 평가결과를 나타내는 도면이다. 17 is a view showing the results of the evaluation of the plasma retention Castle in huPM1-IgG1 and human FcRn transgenic mice of huPM1-M58.
도 18은 각 항체에 대해서, BaF/NR10을 사용한 생물활성을 나타내는 그래프이다. 18 is a graph showing the, biological activity using BaF / NR10 for each antibody.
도 19는 얻어진 각 개변 항체의 열 가속품(점선) 및 미 가속품(실선)을 양이온 교환 크로마토그래피로 분석하고, 열 가속 전후에서의 분해물 생성을 비교한 도면이다. Figure 19 is the acceleration of the modified antibody, each column product (dotted line) and non-accelerated product obtained (solid line) drawing a comparison of the generated degradation products before and after the analysis, and heat accelerate to cation exchange chromatography. 화살표는 변화가 확인된 염기성 성분 피크 위치를 나타낸다. Arrow indicates the peak position of basic component changes is verified.
도 20은 각 개변체의 활성평가(BaF)에 대해 나타내는 그래프이다. Figure 20 is a graph showing, for the activity assessment (BaF) of each piece variants.
도 21은 Ha401La402, H0L0의 활성평가(BaF)에 대해 나타내는 그래프이다. 21 is a graph showing, for the activity assessment (BaF) of Ha401La402, H0L0.
도 22는 H17L11, H0L0의 활성평가(BaF)에 대해 나타내는 그래프이다. 22 is a graph showing, for the activity assessment (BaF) of H17L11, H0L0.
도 23은 H19L12, H0L0의 활성평가(BaF)에 대해 나타내는 그래프이다. Figure 23 is a graph showing, for the activity assessment (BaF) of H19L12, H0L0.
도 24는 H0L12 및 H0L17에 대해, BaF/NR10을 사용한 생물활성을 나타내는 그래프이다. 24 is a graph showing the biological activity with, BaF / NR10 about H0L12 and H0L17.
도 25a는 각 개변체의 활성평가(BaF)에 대해 나타내는 그래프이다. Figure 25a is a graph showing, for the activity assessment (BaF) of each piece variants.
도 25b는 도 25a의 계속되는 도면이다. Figure 25b is a subsequent view of Figure 25a.
도 26은 인간·마우스 야생형 및 키메라 NR10-ECD의 모식도이다. 26 is a schematic diagram of human wild-type mice, and chimeric NR10-ECD.
도 27은 결합 도메인을 웨스턴 블롯을 사용하여 검출한 사진이다. Figure 27 is a picture of the binding domain is detected using a Western blot. A는 인간화 항인간 NR10 항체에 의해 검출한 결과를 나타내는 사진이고, B는 마우스 항인간 NR10 항체에 의해 검출한 결과를 나타내는 사진이며, C는 항Myc 항체에 의해 검출한 결과를 나타내는 사진이다. A is a photograph showing a result of detection by the humanized anti-human NR10 antibody, B is a photograph showing a result of detection by mouse anti-human NR10 antibody, C is a photograph showing a result of detection by anti-Myc antibody. 항인간 NR10 항체에 따라서는, hhh, hhm, hmm에만 결합 항원이 검출되고, mmm, mmh, mhm은 결합을 확인할 수 없었다. In some, hhh, hhm, hmm the bound antigen is detected only, mmm, mmh, mhm the anti-human NR10 antibody could not confirm the binding.
도 28a는 H0(서열번호:50)의 각 개변체의 아미노산 서열을 나타내는 도면이다. Figure 28a is H0: a diagram showing the respective amino acid sequence of a variant thereof (SEQ ID NO: 50).
도 28b는 도 28a의 계속되는 도면이다. Figure 28b is a subsequent view of Figure 28a.
도 28c는 도 28b의 계속되는 도면이다. Figure 28c is a subsequent view of Figure 28b.
도 29a는 L0(서열번호:52)의 각 개변체의 아미노산 서열을 나타내는 도면이다. Figure 29a is L0: is a view showing the respective amino acid sequence of a variant thereof (SEQ ID NO: 52).
도 29b는 도 29a의 계속되는 도면이다. Figure 29b is a subsequent view of Figure 29a.

NR10 NR10

NR10은, 온코스타틴 M 수용체(OSMR)와 헤테로다이머를 형성하고, IL-31의 수용체로서 기능하는 단백질이다. NR10 is a protein that functions as a receptor of the oncostatin M receptor (OSMR) and to form a heterodimer, IL-31. glm-r(J Biol Chem 277, 16831-6, 2002), GPL(J Biol Chem 278, 49850-9, 2003), IL31RA(Nat Immunol 5, 752-60, 2004) 등의 명칭으로도 알려져 있으며, 본 발명의 NR10에는, 이와 같은 명칭으로 불리는 단백질도 포함된다. And glm-r (J Biol Chem 277, 16831-6, 2002), also known by names such as GPL (J Biol Chem 278, 49850-9, 2003), IL31RA (Nat Immunol 5, 752-60, 2004), There NR10 of the present invention also includes proteins called by such names.

본 발명의 NR10(IL31RA, GPL 또는 glm-r로도 불림)의 유래는 특별히 한정되지 않고, 인간, 마우스, 원숭이, 기타 포유동물에 유래하는 NR10이 포함되나, 바람직하게는 인간, 마우스 또는 원숭이 유래의 NR10이고, 특히 바람직하게는 인간 유래의 NR10이다. Although the origin of the NR10 (IL31RA, GPL, or glm-r also called) of the present invention is not particularly limited, and include NR10 derived from humans, mice, monkeys, and other mammals, preferably in human, mouse, or monkey-derived to NR10, and NR10 and particularly preferably a human-derived.

인간 유래의 NR10으로서, 복수의 스플라이싱 배리언트가 알려져 있다(WO00/075314). NR10 as a human-derived, a plurality of splicing variants known (WO00 / 075314). 상기 스플라이싱 배리언트 중, NR10.1은 662 아미노산으로 되고, 세포막 관통영역을 갖는 것을 특징으로 한다. The splicing variant of, NR10.1 is a 662 amino acid, it has a cell membrane penetration region. 또한, NR10.2는 252 아미노산 서열로 되는 막 관통영역을 갖지 않는 가용성 수용체 유사 단백질이다. Also, NR10.2 is a soluble receptor-like protein having no membrane penetration region that is a 252 amino acid sequence. 한편, 세포막 관통형 수용체 단백질로서 기능하는 NR10 스플라이싱 배리언트로서, NR10.3 및 IL31RAv3가 알려져 있다. On the other hand, as NR10 splicing variants that function as cell membrane receptor protein-through type, the NR10.3 and IL31RAv3 known. 본 발명에 있어서의 인간 NR10은, 온코스타틴 M 수용체(OSMR)와 헤테로다이머를 형성하고, IL-31의 수용체로서 기능하는 것이면 특별히 제한되지 않으나, 바람직한 NR10으로서는 NR10.3(ILRAv4로도 불림(Nat Immunol 5, 752-60, 2004)) 및 IL31RAv3를 들 수 있다. In the present invention is a human NR10, oncostatin M receptor (OSMR) and to form a heterodimer, but are not limited as long as it specifically functioning as a receptor for IL-31, NR10 preferred as NR10.3 (also referred to as ILRAv4 (Nat Immunol 5, can be cited 752-60, 2004)) and IL31RAv3. NR10.3(IL31RAv4)는 662 아미노산으로 되고(WO00/075314, Nat Immunol 5, 752-60, 2004), IL31RAv3는 732 아미노산으로 된다(GenBank ACCESSION No: NM_139017). NR10.3 (IL31RAv4) is a 662 amino acids (WO00 / 075314, Nat Immunol 5, 752-60, 2004), IL31RAv3 is a 732 amino acids (GenBank ACCESSION No: NM_139017). IL31RAv4의 아미노산 서열을 서열번호:79에, IL31RAv3의 아미노산 서열을 서열번호:80에 나타낸다. The amino acid sequence of IL31RAv4 SEQ ID NO: 79, the amino acid sequence of IL31RAv3 SEQ ID NO: 80 shows the. 한편, 마우스 유래의 NR10으로서는, 예를 들면, 서열번호:81에 기재된 아미노산 서열로 되는 단백질을 들 수 있다. On the other hand, as the mouse-derived NR10, for example, SEQ ID NO: can be a protein of the amino acid sequence shown in 81. 또한, 게잡이원숭이 유래의 NR10으로서는, 예를 들면 서열번호:66에 기재된 아미노산 서열로 되는 단백질을 들 수 있다. Further, as to catch monkey NR10 derived from, for example, SEQ ID NO: can be a protein of the amino acid sequence shown in 66.

항체(서열) Antibodies (SEQ ID NO)

본 발명의 항NR10 항체의 바람직한 태양으로서, 하기의 (A)~(D)에 있어서의 (1)~(8) 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체를 들 수 있다. As a preferable aspect of the anti-NR10 antibody of the present invention include the anti-NR10 antibody as defined in any one of the following (A) - (D) of (1) to (8) according to.

(A) NS18 (A) NS18

(1) 서열번호:1(HCDR1)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:2(HCDR2)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:3(HCDR3)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역을 갖는 항체 (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in 1 (HCDR1), SEQ ID NO: comprising a CDR3 with the amino acid sequence shown in 3 (HCDR3): CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence shown in 2 (HCDR2) antibody having a heavy chain variable region

(2) 서열번호:4(VH)에 기재된 중쇄 가변영역을 갖는 항체 (2) SEQ ID NO: antibodies with a heavy chain variable region described in 4 (VH)

(3) 서열번호:5(LCDR1)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:6(LCDR2)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:7(LCDR3)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체 3, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence shown in 5 (LCDR1), SEQ ID NO: 6 CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence described in (LCDR2): comprising a CDR3 with the amino acid sequence shown in 7 (LCDR3) antibodies having a light chain variable region

(4) 서열번호:8(VL)에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체 4, SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region set forth in 8 (VL)

(5) (1)의 중쇄 가변영역 및 (3)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체 5 (1) antibodies having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (3) of the

(6) (2)의 중쇄 가변영역 및 (4)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체 6 (2) an antibody having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (4) the

(7) (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체 7 (1) to (6) of a one or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of the antibody described in any of (1) to (6) and antibodies with identical activity

(8) (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체 8 (1) to (7) of the antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding according to any one

(B) NS22 (B) NS22

(1) 서열번호:9(HCDR1)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:10(HCDR2)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:11(HCDR3)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역을 갖는 항체 (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence shown in 9 (HCDR1), SEQ ID NO: comprising a CDR3 with the amino acid sequence shown in 11 (HCDR3): CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence shown in 10 (HCDR2) antibody having a heavy chain variable region

(2) 서열번호:12(VH)에 기재된 중쇄 가변영역을 갖는 항체 (2) SEQ ID NO: antibodies with a heavy chain variable region described in 12 (VH)

(3) 서열번호:13(LCDR1)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:14(LCDR2)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:15(LCDR3)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체 3, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence shown in 13 (LCDR1), SEQ ID NO: 14 CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence described in (LCDR2): comprising a CDR3 with the amino acid sequence shown in 15 (LCDR3) antibodies having a light chain variable region

(4) 서열번호:16(VL)에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체 4, SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region described in 16 (VL)

(5) (1)의 중쇄 가변영역 및 (3)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체 5 (1) antibodies having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (3) of the

(6) (2)의 중쇄 가변영역 및 (4)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체 6 (2) an antibody having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (4) the

(7) (1)~(6)중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체 7 (1) to (6) of a one or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of the antibody described in any of (1) to (6) and antibodies with identical activity

(8) (1)~(7)중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체 8 (1) to (7) of the antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding according to any one

전술한 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입의 구체적인 예로서는, 특별히 한정되지 않으나, 이하의 개변을 들 수 있다. The one or a plurality of the above-mentioned amino acid substitution, deletion, addition and / or insertion of specific examples, is not particularly restricted, there may be mentioned the following modification.

서열번호:9의 중쇄 CDR1에 있어서 3번째의 Ile의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: substitution of another amino acid of the third in the heavy chain CDR1 of 9 Ile. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Val을 들 수 있다. The replacing amino acid can be cited as a preferable example Val is not particularly restricted.

서열번호:9의 중쇄 CDR1에 있어서 4번째의 Met의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 4 substituted with a different amino acid for the second of the Met in the heavy chain CDR1 of 9. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Ile를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Ile may be mentioned as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:9의 중쇄 CDR1에 있어서 4번째의 Met의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 4 substituted with a different amino acid for the second of the Met in the heavy chain CDR1 of 9. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Leu를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Leu may be mentioned as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:9의 중쇄 CDR1에 있어서 3번째의 Ile의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: substitution of another amino acid of the third in the heavy chain CDR1 of 9 Ile. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Ala를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Ala may be mentioned as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 1번째의 Leu의 다른 아미노산으로의 치환. 1 substitution of another amino acid of the second heavy chain of Leu in the 10 CDR2: SEQ ID NO. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Glu를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Glu can be cited as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 3번째의 Asn의 다른 아미노산으로의 치환. Substitution of another amino acid in the third Asn in the heavy chain CDR2 of 10: SEQ ID NO. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Asp를 들 수 있다. A replacement amino acid can be cited as a preferable example Asp is not particularly restricted.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 13번째의 Gln의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: substitution of another amino acid of the 13th Gln in the heavy chain CDR2 of 10. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Asp를 들 수 있다. A replacement amino acid can be cited as a preferable example Asp is not particularly restricted.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 14번째의 Lys의 다른 아미노산으로의 치환. Substitution of another amino acid of the 14 th Lys in the heavy chain CDR2 of 10: SEQ ID NO. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Gln을 들 수 있다. Amino acid after substitution is Gln may be mentioned as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 16번째의 Lys의 다른 아미노산으로의 치환. Substitution of another amino acid of the 16 th Lys in the heavy chain CDR2 of 10: SEQ ID NO. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Gln을 들 수 있다. Amino acid after substitution is Gln may be mentioned as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 17번째의 Gly의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: substitution of another amino acid of the 17 th Gly in the heavy chain CDR2 of 10. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Asp를 들 수 있다. A replacement amino acid can be cited as a preferable example Asp is not particularly restricted.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 16번째의 Lys 및 17번째의 Gly의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 10 heavy chain CDR2 substitution of the 16th amino acid Lys and the other of the 17th Gly in the. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 16번째의 Lys의 Gln, 17번째의 Gly의 Asp로의 치환을 들 수 있다. Amino acid after substitution is not particularly limited Preferred examples include substitution to 16 for the second Lys Gln, the 17th Gly Asp.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 14번째의 Lys, 16번째의 Lys 및 17번째의 Gly의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 10 heavy chain CDR2 14 th Lys, substitution of another amino acid of the 16 th and 17 th Gly Lys in the. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 14번째의 Lys의 Gln, 16번째의 Lys의 Gln, 17번째의 Gly의 Asp로의 치환을 들 수 있다. Amino acid after substitution is not particularly limited Preferred examples include substitution to 14 of the second Lys Gln, the 16th Gln Lys, the 17th Gly Asp.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 13번째의 Gln, 14번째의 Lys, 16번째의 Lys 및 17번째의 Gly의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 10 heavy chain CDR2 13 th Gln, substitution of another amino acid of the 14 th Lys, Lys 16 th and 17 th Gly in the. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 13번째의 Gln의 Asp, 14번째의 Lys의 Gln, 16번째의 Lys의 Gln, 17번째의 Gly의 Asp로의 치환을 들 수 있다. Amino acid after substitution is not particularly limited Preferred examples include substitution to Asp Gln 13 of a second, of the 14th of the Lys Gln, the 16th Lys Gln, the 17th Gly Asp.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 10번째의 Ser의 다른 아미노산으로의 치환. Substitution of another amino acid of the 10 th Ser in the heavy chain CDR2 of 10: SEQ ID NO. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Asp를 들 수 있다. A replacement amino acid can be cited as a preferable example Asp is not particularly restricted.

서열번호:10의 중쇄 CDR2에 있어서 13번째의 Gln의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: substitution of another amino acid of the 13th Gln in the heavy chain CDR2 of 10. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Pro를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Pro can be given as a preferable example it is not particularly restricted.

서열번호:11의 중쇄 CDR3에 있어서 3번째의 Tyr의 다른 아미노산으로의 치환. Substitution of another amino acid in the third Tyr in the CDR3 of the heavy chain 11: SEQ ID NO. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Leu를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Leu may be mentioned as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:11의 중쇄 CDR3에 있어서 10번째의 Met의 다른 아미노산으로의 치환. Substitution of another amino acid of the 10 th Met in the heavy chain CDR3 of 11: SEQ ID NO. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Leu를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Leu may be mentioned as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:11의 중쇄 CDR3에 있어서 11번째의 Asp의 다른 아미노산으로의 치환. Substitution of another amino acid of the 11 th in the CDR3 heavy chain of Asp 11: SEQ ID NO. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Glu를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Glu can be cited as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:11의 중쇄 CDR3에 있어서 12번째의 Tyr의 다른 아미노산으로의 치환. Substitution of another amino acid of the 12 th Tyr in the CDR3 of the heavy chain 11: SEQ ID NO. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Thr 또는 Ser을 들 수 있다. Amino acid after substitution is not particularly limited as preferred examples there may be mentioned Thr or Ser.

서열번호:11의 중쇄 CDR3에 있어서, 10번째의 Met, 11번째의 Asp 및 12번째의 Tyr의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 11 in the heavy chain CDR3 of the 10 th Met, substitution of another amino acid of the 11th Asp and the 12th Tyr. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나, 바람직한 예로서, 10번째의 Met의 Leu, 11번째의 Asp의 Glu, 및 12번째의 Tyr의 Thr로의 치환을 들 수 있다. Amino acid after substitution is not particularly limited, but as preferred examples there may be mentioned substitution to the tenth of the Met Leu, the 11th Asp of Glu, and the 12th Tyr Thr.

서열번호:11의 중쇄 CDR3에 있어서, 11번째의 Asp 및 12번째의 Tyr의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 11 in the heavy chain CDR3 of substitution of another amino acid of the 11th Asp and the 12th Tyr. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나, 바람직한 예로서, 11번째의 Asp의 Glu, 및 12번째의 Tyr의 Thr로의 치환을 들 수 있다. Amino acid after substitution is not particularly limited, but as preferred examples there may be mentioned substitution to the 11th Asp of Glu, and the 12th Tyr Thr.

서열번호:11의 중쇄 CDR3에 있어서, 3번째의 Tyr, 11번째의 Asp 및 12번째의 Tyr의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 11 in the heavy chain CDR3 of, replacement of a third of Tyr, Asp, and another amino acid of the 11th of the 12th Tyr. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나, 바람직한 예로서, 3번째의 Tyr의 Leu, 11번째의 Asp의 Glu, 및 12번째의 Tyr의 Thr 또는 Ser로의 치환을 들 수 있다. Amino acid after substitution is not particularly limited, but as preferred examples there may be mentioned substitution to Ser or Thr in the third of Tyr Leu, the 11th Asp Glu, and 12 th Tyr.

서열번호:13의 경쇄 CDR1에 있어서 1번째의 Arg의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 1 by substitution of other amino acids in the light chain CDR1 of th Arg in the 13. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Gln을 들 수 있다. Amino acid after substitution is Gln may be mentioned as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:13의 경쇄 CDR1에 있어서 5번째의 Asn의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: substitution of the other of the fifth Asn amino acid in the light chain CDR1 of 13. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Asp를 들 수 있다. A replacement amino acid can be cited as a preferable example Asp is not particularly restricted.

서열번호:13의 경쇄 CDR1에 있어서 1번째의 Arg 및 5번째의 Asn의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 1, substitution of another amino acid of the second and fifth Arg Asn in the light chain CDR1 of 13. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 1번째의 Arg의 Gln, 5번째의 Asn의 Asp로의 치환을 들 수 있다. The replacing amino acid can be substituted in particular, but not limited to 1 in a preferred example of the second Arg Gln, Asp Asn in the fifth.

서열번호:13의 경쇄 CDR1에 있어서 8번째의 Ser의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 8, substitutions with other amino acids of the light chain CDR1 of th Ser in the 13. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Arg를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Arg can be given as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:13의 경쇄 CDR1에 있어서 10번째의 Leu의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 10 th substitution of another amino acid of Leu in the light chain CDR1 of 13. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Val을 들 수 있다. The replacing amino acid can be cited as a preferable example Val is not particularly restricted.

서열번호:13의 경쇄 CDR1에 있어서 8번째의 Ser 및 10번째의 Leu의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: substitution of the 8th of the other amino acids of the Ser and the 10th Leu in the light chain CDR1 of 13. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 8번째의 Ser의 Arg, 10번째의 Leu의 Val로의 치환을 들 수 있다. Amino acid after substitution is not particularly limited Preferred examples include substitution to 8 of the second Ser Arg, the 10th Leu Val.

서열번호:13의 경쇄 CDR1에 있어서 2번째의 Thr의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 2, substitutions with other amino acids of the light chain CDR1 of th Thr in 13. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Ala 또는 Ser을 들 수 있다. Amino acid after substitution is not particularly limited as preferred examples there may be mentioned Ala or Ser.

서열번호:14의 경쇄 CDR2에 있어서 1번째의 Asn의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 1 by substitution of another amino acid of Asn-th in the light chain CDR2 of 14. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Asp를 들 수 있다. A replacement amino acid can be cited as a preferable example Asp is not particularly restricted.

서열번호:14의 경쇄 CDR2에 있어서 3번째의 Lys의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: substitution of another amino acid in the third Lys in the light chain CDR2 of 14. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Gln을 들 수 있다. Amino acid after substitution is Gln may be mentioned as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:14의 경쇄 CDR2에 있어서 5번째의 Leu의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: substitution of the other of the fifth amino acid Leu in the light chain CDR2 of 14. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Glu를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Glu can be cited as a preferable example is not particularly restricted.

서열번호:14의 경쇄 CDR2에 있어서 7번째의 Lys의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 7 with the substitution of another amino acid in the second of the Lys in the light chain CDR2 of 14. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Gln 또는 Asp를 들 수 있다. A replacement amino acid can be cited as a preferable example Gln or Asp is not particularly restricted.

서열번호:14의 경쇄 CDR2에 있어서 3번째의 Lys, 5번째의 Leu 및 7번째의 Lys의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 3 th Lys, substitution of another amino acid of Leu in the fifth and seventh of the Lys in the light chain CDR2 of 14. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 3번째의 Lys의 Gln, 5번째의 Leu의 Glu, 7번째의 Lys의 Gln으로의 치환을 들 수 있다. Amino acid after substitution is 3 in the second Gln Lys, the 5th Leu Glu, as a preferable example is not particularly restricted but may include substitutions of the seventh Lys Gln.

서열번호:15의 경쇄 CDR3에 있어서 5번째의 Glu의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 15 light chain CDR3 of the fifth substitution of another amino acid for Glu in the. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Asp를 들 수 있다. A replacement amino acid can be cited as a preferable example Asp is not particularly restricted.

서열번호:15의 경쇄 CDR3에 있어서 6번째의 Ser의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 6 substituted with another amino acid of a second of Ser in the 15 light chain CDR3 of. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Asp를 들 수 있다. A replacement amino acid can be cited as a preferable example Asp is not particularly restricted.

서열번호:15의 경쇄 CDR3에 있어서 9번째의 Thr의 다른 아미노산으로의 치환. SEQ ID NO: 9 substituted for another amino acid of a second of the Thr in the CDR3 of the light chain 15. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나 바람직한 예로서 Phe를 들 수 있다. Amino acid after substitution is Phe can be cited as a preferable example is not particularly restricted.

전술한 치환은 단독으로 행해도 되고, 복수의 치환을 조합해도 된다. The above-described substitutions may be performed alone or may be combined with a plurality of substitutions. 또한, 전술한 치환과 전술한 것 이외의 치환을 조합해도 된다. In addition, it may be a combination of substitutions other than the above-described substituted with one aforementioned. 이들의 치환에 의해 항체의 약물동태(혈장 중 체류성)의 향상, 항원으로의 결합활성의 증강, 안정성의 향상, 및/또는 면역원성의 리스크의 저감이 가능하다. Improving the pharmacokinetics of an antibody (retention in plasma resistance) by the substitution thereof, it is possible to reduce the enhancement of the binding activity of the antigen, the improvement of the stability, and / or the risk of immunogenicity.

본 발명에 있어서 전술한 치환을 조합한 가변영역의 구체예로서는, 서열번호:167의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역 또는 서열번호:168의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 들 수 있다. Examples of combining the above-described substituted variable region according to the present invention, SEQ ID NO: heavy chain variable region or SEQ ID NO: 167 has an amino acid sequence of: may be a light chain variable region having the amino acid sequence of 168. 또한, 전술한 치환을 조합한 항체의 예로서, 서열번호:167의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역 및 서열번호:168의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함하는 항체를 들 수 있다. Further, as an example of combining the above-described substituted antibody, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence and SEQ ID NO: 167: may be an antibody comprising a light chain variable region having the amino acid sequence of 168.

또한, 전술한 치환을 조합한 중쇄 가변영역 또는 경쇄 가변영역의 구체예로서, 이하의 가변영역을 들 수 있다. In addition, there may be mentioned, the variable region of or less specific examples of a combination of the above-described substituted heavy chain variable region or light chain variable region.

(a) 서열번호:196에 기재된 CDR1, 서열번호:197에 기재된 CDR2, 서열번호:11에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역.(H17) (A) SEQ ID NO: 196 described in CDR1, SEQ ID NO: 197 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 11 (H17)

(b) 서열번호:176에 기재된 CDR1, 서열번호:197에 기재된 CDR2, 서열번호:11에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역.(H19) (B) SEQ ID NO: 176 described in CDR1, SEQ ID NO: 197 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 11 (H19)

(c) 서열번호:196에 기재된 CDR1, 서열번호:197에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역.(H28, H42) (C) SEQ ID NO: 196 described in CDR1, SEQ ID NO: 197 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H28, H42).

(d) 서열번호:9에 기재된 CDR1, 서열번호:197에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역.(H30, H44) (D) SEQ ID NO: 9 described in the CDR1, SEQ ID NO: 197 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H30, H44).

(e) 서열번호:176에 기재된 CDR1, 서열번호:197에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역.(H34, H46) (E) SEQ ID NO: 176 described in CDR1, SEQ ID NO: 197 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H34, H46).

(f) 서열번호:9에 기재된 CDR1, 서열번호:198에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역.(H57, H78) (F) SEQ ID NO: 9 described in the CDR1, SEQ ID NO: 198 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H57, H78).

(g) 서열번호:176에 기재된 CDR1, 서열번호:198에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역.(H71, H92) (G) SEQ ID NO: 176 described in CDR1, SEQ ID NO: 198 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H71, H92).

(h) 서열번호:9에 기재된 CDR1, 서열번호:199에 기재된 CDR2, 서열번호:184에 기재된 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역.(H97, H98) (H) SEQ ID NO: 9 described in the CDR1, SEQ ID NO: 199 described in CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 described in 184 (H97, H98).

(i) 서열번호:200에 기재된 CDR1, 서열번호:170에 기재된 CDR2, 서열번호:193에 기재된 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역.(L11) (I) SEQ ID NO: 200 described in CDR1, SEQ ID NO: 170 described in CDR2, SEQ ID NO: light chain variable region comprising a CDR3 described in 193 (L11)

(j) 서열번호:201에 기재된 CDR1, 서열번호:170에 기재된 CDR2, 서열번호:193에 기재된 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역.(L12) (J) SEQ ID NO: 201 described in CDR1, SEQ ID NO: 170 described in CDR2, SEQ ID NO: light chain variable region comprising a CDR3 described in 193 (L12)

(k) 서열번호:202에 기재된 CDR1, 서열번호:170에 기재된 CDR2, 서열번호:193에 기재된 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역.(L17) (K) SEQ ID NO: 202 described in CDR1, SEQ ID NO: 170 described in CDR2, SEQ ID NO: light chain variable region comprising a CDR3 described in 193 (L17)

(l) 서열번호:203에 기재된 CDR1, 서열번호:170에 기재된 CDR2, 서열번호:193에 기재된 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역.(L50) (L) SEQ ID NO: 203 described in CDR1, SEQ ID NO: 170 described in CDR2, SEQ ID NO: light chain variable region comprising a CDR3 described in 193 (L50)

또한, 전술한 치환을 조합한 항체의 구체예로서, 이하의 항체를 들 수 있다. Further, as a specific example of a combination of the above-described substituted antibody may be an antibody or less.

(i) (c)의 중쇄 가변영역과 (k)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 Antibody comprising a light chain variable region of (i) (c) a heavy chain variable region, and (k) the

(ii) (d)의 중쇄 가변영역과 (k)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 Antibody comprising a light chain variable region of (ii) (d) a heavy chain variable region and (k) the

(iii) (e)의 중쇄 가변영역과 (k)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 Antibody comprising a light chain variable region of (iii) (e) the heavy chain variable region and (k) the

(iv) (f)의 중쇄 가변영역과 (k)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 Antibody comprising a light chain variable region of (iv) (f) the heavy chain variable region and (k) the

(v) (g)의 중쇄 가변영역과 (k)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 (V) an antibody that comprises a heavy chain variable region and light chain variable region of (k) of the (g)

(vi) (h)의 중쇄 가변영역과 (l)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 Antibody comprising a light chain variable region of (vi) (h) heavy chain variable region, and (l) the

(C) NS23 (C) NS23

(1) 서열번호:17(HCDR1)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:18(HCDR2)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:19(HCDR3)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역을 갖는 항체 (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence shown in 17 (HCDR1), SEQ ID NO: 18 CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence described in (HCDR2): comprising a CDR3 with the amino acid sequence shown in 19 (HCDR3) antibody having a heavy chain variable region

(2) 서열번호:20(VH)에 기재된 중쇄 가변영역을 갖는 항체 (2) SEQ ID NO: antibodies with a heavy chain variable region described in 20 (VH)

(3) 서열번호:21(LCDR1)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:22(LCDR2)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:23(LCDR3)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체 3, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence shown in 21 (LCDR1), SEQ ID NO: 22 CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence described in (LCDR2): 23 comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in (LCDR3) antibodies having a light chain variable region

(4) 서열번호:24(VL)에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체 4, SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region described in 24 (VL)

(5) (1)의 중쇄 가변영역 및 (3)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체 5 (1) antibodies having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (3) of the

(6) (2)의 중쇄 가변영역 및 (4)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체 6 (2) an antibody having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (4) the

(7) (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체 7 (1) to (6) of a one or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of the antibody described in any of (1) to (6) and antibodies with identical activity

(8) (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체 8 (1) to (7) of the antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding according to any one

(D) NS33 (D) NS33

(1) 서열번호:25(HCDR1)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:26(HCDR2)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:27(HCDR3)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역을 갖는 항체 (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence shown in 25 (HCDR1), SEQ ID NO: 26 CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence described in (HCDR2): 27 comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in (HCDR3) antibody having a heavy chain variable region

(2) 서열번호:28(VH)에 기재된 중쇄 가변영역을 갖는 항체 (2) SEQ ID NO: antibodies with a heavy chain variable region described in 28 (VH)

(3) 서열번호:29(LCDR1)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:30(LCDR2)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:31(LCDR3)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체 3, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence shown in 29 (LCDR1), SEQ ID NO: CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence shown in 30 (LCDR2): comprising a CDR3 with the amino acid sequence shown in 31 (LCDR3) antibodies having a light chain variable region

(4) 서열번호:32(VL)에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체 4, SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region described in 32 (VL)

(5) (1)의 중쇄 가변영역 및 (3)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체 5 (1) antibodies having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (3) of the

(6) (2)의 중쇄 가변영역 및 (4)의 경쇄 가변영역을 갖는 항체 6 (2) an antibody having a light chain variable region of the heavy chain variable region and (4) the

(7) (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 항체로서, (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체 7 (1) to (6) of a one or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted into the antibody according to an antibody according to any one of the antibody described in any of (1) to (6) and antibodies with identical activity

(8) (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체 8 (1) to (7) of the antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding according to any one

전술한 (1) 또는 (3)에 기재된 항체에 있어서는 어떠한 프레임워크영역(FR)이 사용되어도 되나, 인간 유래의 FR이 사용되는 것이 바람직하다. But it may be any framework region (FR) is used in the antibody described in the aforementioned (1) or (3), it is preferable that the FR of human origin are used. 또한, 전술한 (1)~(8)에 기재된 항체에 있어서, 정상영역은 어떠한 정상영역이 사용되어도 되나, 인간 유래의 정상영역이 사용되는 것이 바람직하다. Furthermore, in the antibody described in the aforementioned (1) to (8), a normal region is a normal region, but any may be used, it is preferred that the constant region of human origin are used. 본 발명의 항체에 사용되는 FR 또는 정상영역의 아미노산 서열은, 유래가 되는 원래의 FR 또는 정상영역의 아미노산 서열을 그대로 사용해도 되고, 1 또는 복수의 아미노산을 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입하는 등 상이한 아미노산 서열로 해서 사용해도 된다. The amino acid sequence of FR or constant region for use in the antibodies of the present invention, and may use the original FR or the amino acid sequence of the constant region that is derived as it is, one or a substitution, deletion, addition and / or insertion of a plurality of amino acid such as it may be used by a different amino acid sequence.

전술한 NS18의 중쇄의 아미노산 서열을 서열번호:34에, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:33에 나타낸다. A heavy chain amino acid sequence of the aforementioned NS18 SEQ ID NO: 34, the nucleotide sequence encoding the art for the amino acid sequence SEQ ID NO: 33 shows the. 또한 경쇄의 아미노산 서열을 서열번호:36, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:35에 나타낸다. In addition, SEQ ID NO: the amino acid sequence of the light chain: shows the 35: 36, the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence SEQ ID NO.

NS22의 중쇄의 아미노산 서열을 서열번호:38에, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:37에 나타낸다. A heavy chain amino acid sequence of the NS22 SEQ ID NO: 38, the nucleotide sequence encoding the art for the amino acid sequence SEQ ID NO: 37 shows the. 또한 경쇄의 아미노산 서열을 서열번호:40, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:39에 나타낸다. In addition, SEQ ID NO: the amino acid sequence of the light chain: shows the 39: 40, the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence SEQ ID NO.

NS23의 중쇄의 아미노산 서열을 서열번호:42에, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:41에 나타낸다. Sequence the heavy chain amino acid sequence of the NS23 number: indicates the 41: 42, the nucleotide sequence of the art encoding the amino acid sequence SEQ ID NO. 또한 경쇄의 아미노산 서열을 서열번호:44, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:43에 나타낸다. In addition, SEQ ID NO: the amino acid sequence of the light chain: shows the 43: 44, the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence SEQ ID NO.

NS33의 중쇄의 아미노산 서열을 서열번호:46에, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:45에 나타낸다. A heavy chain amino acid sequence of the NS33 SEQ ID NO: 46, the nucleotide sequence encoding the art for the amino acid sequence SEQ ID NO: 45 shows the. 또한 경쇄의 아미노산 서열을 서열번호:48, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:47에 나타낸다. In addition, SEQ ID NO: the amino acid sequence of the light chain: shows the 47: 48, the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence SEQ ID NO.

본 발명에 있어서, 「(1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동등한 활성」이란, NR10(예를 들면 인간 NR10)으로의 결합활성 및/또는 중화활성이 동등한 것을 의미한다. In the present invention, the "(1) to (6) of the antibody and the same activity as described in any one" mean that is, NR10 (for example, human NR10) is equivalent binding activity and / or neutralizing activity of the. 본 발명에 있어서, 「동등」이란, 반드시 동일 정도의 활성일 필요는 없고, 활성이 증강되어 있어도 되고, 또한, 활성을 갖는 한 활성이 감소되어 있어도 된다. In the present invention, the "equivalent" means, it is not necessarily the same degree of activity, and even if the activity is enhanced, and also, or may be a reduced activity with activity. 활성이 감소되어 있는 항체로서는, 예를 들면, 원래의 항체와 비교하여 30% 이상의 활성, 바람직하게는 50% 이상의 활성, 보다 바람직하게는 80% 이상의 활성을 갖는 항체를 들 수 있다. Examples of antibody activity is decreased includes, for example, more than 30% activity as compared to the original antibody, preferably at least 50% activity, more preferably antibodies having more than 80% active.

전술한 (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 항체는, NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 한, 가변영역(CDR 서열 및/또는 FR 서열)의 아미노산 서열에 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입되어 있어도 된다. Antibody according to any one of the aforementioned (1) to (6) is one having a binding activity and / or neutralizing activity against NR10, variable regions in the amino acid sequence of (CDR sequences and / or FR sequences), one or a plurality of the amino acid substitution, deletion, or may be added and / or inserted. 아미노산 서열에 있어서, 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입되어 있고, NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 항체의 아미노산 서열을 조제하기 위한, 당업자에게 잘 알려진 방법으로서는, 단백질에 변이를 도입하는 방법이 알려져 있다. In the amino acid sequence, 1, or have a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted, for preparing an amino acid sequence of an antibody having a binding activity and / or neutralizing activity against NR10, as well known to those skilled in the art how to , there are known methods for introducing mutations in the protein. 예를 들면, 당업자라면, 부위 특이적 변이유발법(Hashimoto-Gotoh, T, Mizuno, T, Ogasahara, Y, and Nakagawa, M. (1995) An oligodeoxyribonucleotide-directed dual amber method for site-directed mutagenesis. Gene 152, 271-275, Zoller, MJ, and Smith, M.(1983) Oligonucleotide-directed mutagenesis of DNA fragments cloned into M13 vectors. Methods Enzymol. 100, 468-500, Kramer,W, Drutsa,V, Jansen,HW, Kramer,B, Pflugfelder,M, and Fritz,HJ(1984) The gapped duplex DNA approach to oligonucleotide-directed mutation construction. Nucleic Acids Res. 12, 9441-9456, Kramer W, and Fritz HJ(1987) Oligonucleotide-directed construction of mutations via gapped duplex DNA Methods. Enzymol. 154, 350-367, Kunkel,TA(1985) Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypic selection. Proc Natl Acad Sci US A. 82, 488-492) 등을 사용하여, NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 항체의 아미노산 서열에 적절히 변이를 도입함으로써, NR10에 For example, those skilled in the art, site-specific mutagenesis method (Hashimoto-Gotoh, T, Mizuno, T, Ogasahara, Y, and Nakagawa, M. (1995) An oligodeoxyribonucleotide-directed dual amber method for site-directed mutagenesis. Gene 152, 271-275, Zoller, MJ, and Smith, M. (1983) Oligonucleotide-directed mutagenesis of DNA fragments cloned into M13 vectors. Methods Enzymol. 100, 468-500, Kramer, W, Drutsa, V, Jansen, HW , Kramer, B, Pflugfelder, M, and Fritz, HJ (1984) The gapped duplex DNA approach to oligonucleotide-directed mutation construction. Nucleic Acids Res. 12, 9441-9456, Kramer W, and Fritz HJ (1987) oligonucleotide-directed construction of using such mutations via gapped duplex DNA Methods. Enzymol. 154, 350-367, Kunkel, TA (1985) Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypic selection. Proc Natl Acad Sci US A. 82, 488-492) by introducing an appropriate mutation in the amino acid sequence of an antibody having a binding activity and / or neutralizing activity against NR10, NR10 in 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 항체와 기능적으로 동등한 변이체를 조제할 수 있다. For antibodies can be prepared as functionally equivalent variants with binding activity and / or neutralizing activity. 이와 같이, 가변영역에 있어서, 1 또는 복수의 아미노산이 변이되어 있어, NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 항체도 또한 본 발명의 항체에 포함된다. In this way, in the variable region, there is a one or a plurality of amino acid mutations, are also included in the antibodies of the invention, antibodies that have binding activity and / or neutralizing activity against NR10.

아미노산 잔기를 개변하는 경우에는, 아미노산 측쇄의 성질이 보존되어 있는 별도의 아미노산으로 변이되는 것이 바람직하다. When changing one amino acid residues, it is preferable that variation in a separate amino acid, which is retained the properties of amino acid side chains. 예를 들면 아미노산 측쇄의 성질로서는, 소수성 아미노산(A, I, L, M, F, P, W, Y, V), 친수성 아미노산(R, D, N, C, E, Q, G, H, K, S, T), 지방족 측쇄를 갖는 아미노산(G, A, V, L, I, P), 수산기 함유 측쇄를 갖는 아미노산(S, T, Y), 황원자 함유 측쇄를 갖는 아미노산(C, M), 카르복실산 및 아미드 함유 측쇄를 갖는 아미노산(D, N, E, Q), 염기 함유 측쇄를 갖는 아미노산(R, K, H), 및 방향족 함유 측쇄를 갖는 아미노산(H, F, Y, W)을 들 수 있다(괄호 안은 모두 아미노산의 1문자 표기를 나타냄). Such as the example the nature of the amino acid side chain, hydrophobic amino acids (A, I, L, M, F, P, W, Y, V), hydrophilic amino acids (R, D, N, C, E, Q, G, H, K, S, T), amino acids having an aliphatic side chain (G, a, V, L, I, P), amino acids having hydroxyl-containing side chains (S, T, Y), amino acids (C having a sulfur atom-containing side chain, M ), amino acids having carboxylic acid and amide containing side-chain (D, N, E, Q), amino acids having base-containing side chain (R, K, H), and amino acids having aromatic-containing side chain (H, F, Y, It may include W) (parentheses indicate both the one-letter notation of amino acids). 이들의 각 그룹 내의 아미노산의 치환을 보존적 치환이라 부른다. The substitution of amino acids in each of these groups is called conservative substitution. 어느 한 아미노산 서열에 대한 1 또는 복수개의 아미노산 잔기의 결실, 부가 및/또는 다른 아미노산에 의한 치환에 의해 수식된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드가 그 생물학적 활성을 유지하는 것은 이미 알려져 있다(Mark, DF et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1984)81:5662-6; Zoller, MJ and Smith, M., Nucleic Acids Res.(1982)10:6487-500; Wang, A. et al., Science(1984)224:1431-3; Dalbadie-McFarland, G. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1982)79:6409-13). It is a polypeptide having an amino acid sequence modified by the substitution with one or deletion, addition and / or another amino acid of a plurality of amino acid residues for any one of the amino acid sequence retains its biological activity are already known (Mark, DF et al ., Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1984) 81: 5662-6; Zoller, MJ and Smith, M., Nucleic Acids Res (1982) 10:. 6487-500; Wang, A. et al,. Science (1984) 224:. 1431-3; Dalbadie-McFarland, G. et al, Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1982) 79: 6409-13). 이와 같은 변이체는, 본 발명의 가변영역(예를 들면 CDR 서열, FR 서열, 가변영역 전체)의 아미노산 서열과 70% 이상, 보다 바람직하게는 75% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 90% 이상, 그리고 가장 바람직하게는 95% 이상의 아미노산 서열의 동일성을 갖는다. Such a variant, the variable region of the present invention 70% or more with the amino acid sequence of (e. G. CDR sequences, FR sequences, the entire variable region), more preferably at least 75%, more preferably at least 80%, more preferably be not less than 85%, even more preferably at least 90%, and most preferably an identity of at least 95% amino acid sequence. 본 명세서에 있어서 서열의 동일성은, 서열 동일성이 최대가 되도록 필요에 따라 서열을 정렬화하고, 적절히 갭 도입한 후, 토대가 된 중쇄 가변영역 또는 경쇄 가변영역의 아미노산 서열의 잔기와 동일한 잔기의 비율로서 정의된다. Identity of sequences in the present specification is, after the introduction of aligned sequences Chemistry and appropriate gap, as needed so that the sequence identity is up, the same ratio of the residue and a residue of the amino acid sequence of the foundation heavy chain variable region or light chain variable region It is defined as a. 아미노산 서열의 동일성은, 후술하는 방법에 의해 결정할 수 있다. Identity of amino acid sequences can be determined by the method described below.

또한, 가변영역(CDR 서열 및/또는 FR 서열)의 아미노산 서열에 있어서, 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입되어 있어, NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 가변영역의 아미노산 서열은, 그 가변영역의 아미노산 서열을 코드하는 염기서열로 되는 핵산에 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산으로부터 얻는 것도 가능하다. In addition, a variable having a first or a plurality of amino acid substitution, deletion, it is added and / or inserted, binding activity and / or neutralizing activity against NR10 in the amino acid sequence of the variable regions (CDR sequences and / or FR sequences) region of the amino acid sequence, can be obtained from nucleic acid that hybridizes under Stryn Gentry conditions to a nucleic acid which the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence of the variable region. 가변영역의 아미노산 서열을 코드하는 염기서열로 되는 핵산에 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산을 단리하기 위한, 스트린젠트한 하이브리다이제이션 조건으로서는, 6M 요소, 0.4% SDS, 0.5×SSC, 37℃의 조건 또는 이것과 동등한 스트린젠시의 하이브리다이제이션 조건을 예시할 수 있다. As the host Lin under Gentry conditions hybridization for isolating a nucleic acid, host Lin Gentry the hybridization conditions to a nucleic acid which the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence of the variable region, 6M urea, 0.4% SDS, 0.5 × SSC , there may be mentioned a hybridization conditions of equivalent stringency when the condition or its 37 ℃. 보다 스트린젠시가 높은 조건, 예를 들면, 6M 요소, 0.4% SDS, 0.1×SSC의 조건, 42℃를 사용하면, 보다 상동성이 높은 핵산의 단리를 기대할 수 있다. Than the high stringency conditions, for example, the use of 6M urea, 0.4% SDS, in 0.1 × SSC conditions, 42 ℃, can be expected than the isolation of high homology with the nucleic acid. 단리한 핵산의 서열의 결정은, 후술하는 공지의 방법에 의해 행하는 것이 가능하다. Determining the sequence of the isolated nucleic acid, it can be performed by a method known to be described later. 단리된 핵산의 상동성은, 염기서열 전체에서, 적어도 50% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상(예를 들면, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 서열의 동일성을 갖는다. Homology of the isolated nucleic acid castle, in the full nucleotide sequence, for at least 50%, more preferably at least 70%, more preferably at least 90% (e.g., 95%, 96%, 97%, 98%, 99 have a sequence identity of at% or more).

상기 하이브리다이제이션 기술을 이용하는 방법 대신에, 가변영역의 아미노산 서열을 코드하는 염기서열정보를 토대로 하여 합성한 프라이머를 사용하는 유전자 증폭법, 예를 들면, 폴리머라아제 연쇄반응(PCR)법을 이용하여, 가변영역의 아미노산 서열을 코드하는 염기서열로 되는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산을 단리하는 것도 가능하다. Instead of a method using the hybridization technique, a gene amplification method using a synthesized primer Based on the nucleotide sequence information encoding the amino acid sequence of the variable region, e.g., using the polymerase chain reaction (PCR) method and, it is also possible to isolate a nucleic acid that hybridizes under a nucleic acid and a host Lin Gentry conditions with a base sequence encoding the amino acid sequence of the variable region.

염기서열 및 아미노산 서열의 동일성은, Karlin and Altschul에 의한 알고리즘 BLAST(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:5873-7)에 의해 결정할 수 있다. Identity of the nucleotide sequence and amino acid sequence, an algorithm by Karlin and Altschul BLAST (Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1993) 90: 5873-7) can be determined by. 이 알고리즘을 토대로 하여, BLASTN이나 BLASTX로 불리는 프로그램이 개발되어 있다(Altschul et al., J.Mol.Biol.(1990)215:403-10). Based on this algorithm, a program called BLASTN and BLASTX have been developed (Altschul et al, J.Mol.Biol (1990) 215:.. 403-10). BLAST를 토대로 하여 BLASTN에 의해 염기서열을 해석하는 경우에는, 파라미터는 예를 들면 score=100, wordlength=12로 한다. To interpret the nucleotide sequence by BLASTN based on BLAST by, the parameter is for example a score = 100, wordlength = 12. 또한, BLAST를 토대로 하여 BLASTX에 의해 아미노산 서열을 해석하는 경우에는, 파라미터는 예를 들면 score=50, wordlength=3으로 한다. In the case of analysis of the amino acid sequence by BLASTX based on BLAST include to, parameters for example, a score = 50, wordlength = 3. BLAST와 Gapped BLAST 프로그램을 사용하는 경우에는, 각 프로그램의 디폴트 파라미터를 사용한다. When using the BLAST and Gapped BLAST programs, the default parameters of each program are used. 이들의 해석방법의 구체적인 수법은 공지이다(NCBI (National Center for Biotechnology Information)의 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)의 웹사이트를 참조; http://www.ncbi.nlm.nih.gov). Specific techniques of these analysis methods are known (see the website of the BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) of the National Center for Biotechnology Information (NCBI); http://www.ncbi.nlm.nih.gov).

또한 본 발명은, (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체도 제공한다. The present invention also provides antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding as described in any of (1) to (7).

어느 한 항체가 다른 항체와 동일한 에피토프를 인식하는지 여부는, 양자의 에피토프에 대한 경합에 의해 확인할 수 있다. Whether any of the antibodies recognize the same epitope as another antibody it can be confirmed by competing for the epitope of both. 항체간의 경합은, 경합 결합 어세이에 의해 평가할 수 있고, 그 수단으로서 ELISA, 형광에너지 전이측정법(FRET)이나 형광 미량 측정기술(FMAT(등록상표)) 등을 들 수 있다. Contention between the antibody is competing binding can be evaluated by an assay, there may be mentioned ELISA, fluorescence energy transfer assay (FRET) or fluorescence trace measurement technology (FMAT (R)), etc. as the means. 항원에 결합한 이 항체의 양은, 동일한 에피토프로의 결합에 대해 경합하는 후보 경합항체(피검 항체)의 결합능에 간접적으로 상관하고 있다. The amount of the antibody bound to the antigen, and is indirectly correlated to the binding ability of the candidate competing antibody (the test antibody) competing for binding to the same epitope. 즉, 동일한 에피토프에 대한 피검 항체의 양이나 친화성이 클수록, 그 항체의 항원으로의 결합량은 저하되고, 항원으로의 피검 항체의 결합량은 증가한다. That is, the greater the amount or affinity of a test antibody for the same epitope, lowering the bonding amount of the antigen of the antibody and, to increase the amount of binding of the test antibody to the antigen. 구체적으로는, 항원에 대해, 적당한 표지를 한 그 항체와 평가해야 하는 항체를 동시에 첨가하고, 표지를 이용하여 결합하고 있는 그 항체를 검출한다. Specifically, for the antigen, adding the antibody to be assessed at the same time as the antibodies a suitable cover, and detecting the antibody is bonded with a cover. 항원에 결합한 그 항체량은, 그 항체를 사전에 표지해 둠으로써, 용이하게 측정할 수 있다. The amount of antibody bound to the antigen, can be easily measured by placing a cover to the antibody in advance. 이 표지는 특별히 제한되지는 않으나, 수법에 따른 표지방법을 선택한다. The cover is not specifically limited, and the labeling method is selected according to the method. 표지방법은, 구체적으로는 형광표지, 방사표지, 효소표지 등을 들 수 있다. Labeling method, and specifically there may be mentioned fluorescent labeled, radiolabeled, enzyme labeling and the like.

예를 들면, NR10을 발현시킨 동물세포에 형광표지한 그 항체와, 비표지의 그 항체 또는 피검 항체를 동시에 첨가하고, 표지된 그 항체를 형광 미량 측정기술에 의해 검출한다. For example, the addition of a fluorescent label in an animal cell in which the expression of NR10 antibodies, and the antibody or antibodies of the test unlabeled at the same time, and detection by the antibody-labeled in the fluorescence trace measurement techniques.

여기서 말하는 「동일한 에피토프를 인식하는 항체」란, 표지 항체에 대해, 비표지의 그 항체의 결합에 의해 결합량을 50% 저하시키는 농도(IC 50 )에 대해, 피검 항체가 비표지의 그 항체의 IC 50 의 통상 100배, 바람직하게는 80배, 더욱 바람직하게는 50배, 더욱 바람직하게는 30배, 보다 바람직하게는 10배 높은 농도에서 적어도 50%, 표지의 그 항체의 결합량을 저하시킬 수 있는 항체이다. Here, referring to bond content by the antibody of the rain cover for the "antibody that recognizes the same epitope" refers to labeled antibodies for the concentration (IC 50) of 50% decrease, of the detection antibody is the antibody of unlabeled usually 100 times the IC 50, preferably at least 50% at 80-fold, more preferably 50 times, more preferably 30 times, more preferably 10-fold higher concentration, and to lower the combined amount of the antibody of the cover It is an antibody.

전술한 (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프에 결합하는 항체는, 특히 높은 중화활성을 갖는 점에서 유용하다. Which binds to the antibody combination as set forth in any one of the aforementioned (1) to (7) epitope antibody, it is useful in particular that having a high neutralizing activity.

전술한 (1)~(8) 중 어느 하나에 기재된 항체는 특별히 한정되지 않으나, 인간화 항체인 것이 바람직하다. Antibody according to any one of the aforementioned (1) to (8) is preferably not particularly limited, and a humanized antibody.

또한, 본 발명은 전술한 (A)~(D)에 있어서의 (1)~(8) 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체를 코드하는 유전자를 제공한다. Further, the present invention provides a encoding the anti-NR10 antibody as defined in any one of the above-mentioned (A) - (D) of (1) to (8) in the gene. 본 발명의 유전자는 어떠한 유전자여도 되고, 예를 들면 DNA여도 되며, RNA여도 된다. Gene of the present invention is be any gene, for example, and even DNA, or may be RNA.

항체(인간화) Antibodies (humanized)

본 발명에 있어서의 항체의 바람직한 태양의 하나로서, NR10에 결합하는 인간화 항체를 들 수 있다. In one preferred embodiment of the antibody according to the present invention include humanized antibodies that bind to NR10. 인간화 항체는 당업자에게 기지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. Humanized antibodies may be prepared by those skilled in the art using known methods.

항체의 가변영역은, 통상, 4개의 프레임(FR) 사이에 끼인 3개의 상보성 결정영역(complementarity determining region; CDR)으로 구성되어 있다. Variable region of the antibody is usually, four frames inserted between the three complementarity determining regions between (FR); consists of (complementarity determining region CDR). CDR은, 실질적으로, 항체의 결합 특이성을 결정하고 있는 영역이다. CDR is a region that substantially determines the binding specificity of the antibody. CDR의 아미노산 서열은 다양성이 풍부하다. The amino acid sequence of the CDR is rich in diversity. 한편 FR을 구성하는 아미노산 서열은, 상이한 결합 특이성을 갖는 항체 사이에서도, 높은 상동성을 나타내는 경우가 많다. Meanwhile, among the amino acid sequence constituting the FR is, antibodies having a different binding specificity, often exhibit high homology. 그 때문에, 일반적으로, CDR의 이식에 의해, 어느 한 항체의 결합 특이성을, 다른 항체에 이식할 수 있다고 일컬어지고 있다. Therefore, generally, it is said that the, one binding specificity of the antibodies by the transplantation of the CDR, can be transplanted to a different antibody.

인간화 항체는, 재구성(reshaped) 인간 항체라고도 불리며, 이것은, 인간 이외의 포유동물, 예를 들면 마우스 항체의 CDR을 인간 항체의 상보성 결정영역으로 이식한 것으로, 그 일반적인 유전자 재조합수법도 알려져 있다(유럽 특허출원 공개번호 EP 125023호 공보, WO 96/02576호 공보 참조). Humanized antibody, reconstruction (reshaped) also referred to as the human antibody, which, mammalian non-human animal, such as example a transplanting CDR of a mouse antibody to the complementarity determining regions of a human antibody, and the general are recombinant techniques are also known (European Patent Application Publication No. EP 125023 discloses, see JP-A No. WO 96/02576).

구체적으로는, 예를 들면 CDR이 마우스 항체 유래인 경우에는, 마우스 항체의 CDR과 인간 항체의 프레임워크영역(framework region; FR)을 연결하도록 설계한 DNA 서열을, CDR 및 FR 양쪽의 말단영역에 오버랩되는 부분을 갖도록 제작한 수 개의 올리고뉴클레오티드를 프라이머로서 사용하여 PCR법에 의해 합성한다(WO 98/13388호 공보에 기재된 방법을 참조). Specifically, for example, in the case of CDR mouse antibodies derived from the mouse antibody CDR and the framework region of a human antibody; a DNA sequence designed to link the (framework region FR), CDR and FR in the terminal region of both and so as to have a portion overlapping a number of oligonucleotides produced by oligonucleotide synthesis in the PCR method using as primers (see the method described in WO Publication No. 98/13388). 얻어진 DNA를 인간 항체 정상영역을 코드하는 DNA와 연결하고, 이어서 발현 벡터에 삽입하여, 이것을 숙주에 도입하고 생산시킴으로써 얻어진다(유럽 특허출원 공개번호 EP 239400, 국제특허출원 공개번호 WO 96/02576 참조). By connecting the resulting DNA with DNA encoding a human antibody constant region, and then inserted into an expression vector obtained by introducing this into a host to produce (see European Patent Application Publication No. EP 239400, International Patent Application Publication No. WO 96/02576 ).

CDR과 연결되는 인간 항체의 프레임워크영역은, 상보성 결정영역이 양호한 항원 결합부위를 형성하는 것이 선택된다. Framework region of a human antibody that is linked to CDR is selected to form a good antigen binding complementary determining regions site. 필요에 따라, 재구성 인간 항체의 상보성 결정영역이 적절한 항원 결합부위를 형성하도록, 항체의 가변영역에 있어서의 프레임워크영역의 아미노산을 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입해도 된다. If necessary, re-configured to form the complementarity determining regions have the appropriate antigen-binding site of a human antibody, an amino acid may be substituted in the framework regions of the variable region of an antibody, deletion, addition and / or insertion. 예를 들면, 마우스 CDR의 인간 FR로의 이식에 사용한 PCR법을 응용하여, FR에 아미노산 서열의 변이를 도입할 수 있다. For example, by applying the PCR method used for transplantation into the human FR of a mouse CDR, it is possible to introduce a mutation of the amino acid sequence of the FR. 구체적으로는, FR에 어닐링하는 프라이머에 부분적인 염기서열의 변이를 도입할 수 있다. Specifically, it is possible to introduce a mutation of a partial nucleotide sequence for a primer that anneals to the FR. 이와 같은 프라이머에 의해 합성된 FR에는, 염기서열의 변이가 도입된다. This is the same primer by synthesis FR, the variation of the nucleotide sequence is introduced. 아미노산을 치환한 변이형 항체의 항원으로의 결합활성을 상기 방법으로 측정하여 평가함으로써 목적하는 성질을 갖는 변이 FR 서열을 선택할 수 있다(Sato, K.etal., CancerRes.(1993)53, 851-856). Can mutant having the desired properties by evaluated by measuring the binding activity of a type of a substituted amino acid mutations in the antigen-antibody method selected FR sequences (Sato, K.etal., CancerRes. (1993) 53, 851- 856).

인간화 항체의 C영역에는, 인간 항체의 것이 사용되고, 예를 들면 H쇄에서는, Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cμ, Cδ, Cα1, Cα2, Cε를, L쇄에서는 Cκ, Cλ를 사용할 수 있다. C region of the humanized antibodies, that of the human antibody used, for example in the H chain, in the Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cμ, Cδ, Cα1, Cα2, Cε, L chain can be used for Cκ, Cλ. Cκ의 아미노산 서열을 서열번호:58에, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:57에 나타낸다. The amino acid sequence of Cκ SEQ ID NO: 57 is shown in: 58, a nucleotide sequence encoding the amino acid sequence SEQ ID NO art. Cγ1의 아미노산 서열을 서열번호:60에, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:59에 나타낸다. Sequence the amino acid sequence of Cγ1 number: indicates the 59: 60, the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence SEQ ID NO art. Cγ2의 아미노산 서열을 서열번호:62에, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:61에 나타낸다. The amino acid sequence of Cγ2 SEQ ID NO: 62, the nucleotide sequence encoding the art for the amino acid sequence SEQ ID NO: 61 shows the. Cγ4의 아미노산 서열을 서열번호:64에, 당해 아미노산 서열을 코드하는 염기서열을 서열번호:63에 나타낸다. The amino acid sequence of Cγ4 SEQ ID NO: 64, the nucleotide sequence encoding the art for the amino acid sequence SEQ ID NO: 63 shows the. 또한, 항체 또는 그의 생산의 안정성을 개선하기 위해, 인간 항체 C영역을 수식해도 된다. In addition, in order to improve the stability of antibody or its production, the human antibody C region may be qualified. 수식된 인간 항체 C영역의 예로서 후술하는 C영역을 들 수 있다. As examples of the modified human antibody C region may be the region C to be described later. 인간화시에 사용되는 인간 항체는, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD 등 어떠한 아이소타입의 인간 항체여도 되나, 본 발명에 있어서는 IgG를 사용하는 것이 바람직하다. Human antibodies to be used when the humanized, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, etc., but even of any isotype of human antibody, it is preferred to use IgG In the present invention. IgG로서는, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 등을 사용하는 것이 가능하다. As IgG, it is possible to use IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 and the like.

또한, 인간화 항체를 제작한 후에, 가변영역(예를 들면, CDR, FR)이나 정상영역 중의 아미노산을 다른 아미노산으로 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입 등 해도 되고, 본 발명의 인간화 항체에는, 그와 같은 아미노산 치환 등 된 인간화 항체도 포함된다. Further, and even if such after making a humanized antibody, the variable region (e. G., CDR, FR) or a substituted amino acid of the constant region with another amino acid, deletion, addition and / or insertion, the humanized antibodies of the present invention, the and also it includes a humanized antibody such as amino acid substitution.

인간화 항체에 있어서의 CDR의 유래는 특별히 한정되지 않고, 어떤 동물 유래여도 된다. The origin of the CDR in the humanized antibody is not particularly limited, or may be derived from any animal. 예를 들면, 마우스 항체, 랫트 항체, 토끼 항체, 낙타 항체 등의 서열을 사용하는 것이 가능하나, 바람직하게는 마우스 항체의 CDR 서열이다. For example, a mouse antibody, a rat antibody, it is possible to use the sequence, such as a rabbit antibody, a camel antibody one, and preferably a CDR sequence of a mouse antibody.

항체의 인간화에 있어서, 통상, 유래가 된 항체의 결합활성이나 중화활성을 유지한 채로 인간화를 행하는 것은 곤란하나, 본 발명에 있어서는, 유래가 된 마우스 항체와 동등한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 인간화 항체의 취득에 성공하였다. In the humanization of antibodies, it performs a normal, humanized while retaining the binding activity or neutralizing activity of the resulting antibody has a difficult one, in the present invention, binding activity and / or neutralizing activity equivalent to the mouse antibody is derived from It succeeded in obtaining a humanized antibody. 인간화 항체는 인간 체내에 있어서의 면역원성이 저하되어 있기 때문에, 치료목적 등으로 인간에 투여하는 경우에 유용하다. Humanized antibody because it is immunogenic in the human body is reduced, it is useful for therapeutic purposes, such as in the case of administration to a human.

본 발명에 있어서 인간화 항NR10 항체의 바람직한 예로서는, 예를 들면, 이하의 (a)~(e) 중 어느 하나에 기재된 항체를 들 수 있다. Preferred examples of humanized anti-NR10 antibodies in the present invention includes, for example, an antibody according to any one of the following (a) ~ (e).

(a) 서열번호:50(H0-VH)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역을 포함하는 인간화 항체 (A) SEQ ID NO: 50 humanized antibody comprising a heavy chain variable region having the amino acid sequence of (H0-VH)

(b) 서열번호:112(H1-VH)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역을 포함하는 인간화 항체 (B) SEQ ID NO: The humanized antibody comprising a heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112 (H1-VH)

(c) 서열번호:52(L0-VL)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함하는 인간화 항체 (C) SEQ ID NO: 52. The humanized antibody comprising a light chain variable region having the amino acid sequence of (L0-VL)

(d) 서열번호:50(H0-VH)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역 및 서열번호:52(L0-VL)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함하는 인간화 항체 (D) SEQ ID NO: 50 and a heavy chain variable region SEQ ID NO: having the amino acid sequence of (H0-VH): a humanized antibody comprising a light chain variable region having the amino acid sequence of the 52 (L0-VL)

(e) 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역 및 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함하는 인간 항체 (E) SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 112: human antibody comprising a light chain variable region having the amino acid sequence of the 52

또한, 서열번호:50(H0-VH)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역, 서열번호:112에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역 및 서열번호:52(L0-VL)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역은, 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입되어 있어도 된다. In addition, SEQ ID NO: 50 the heavy chain variable region comprising the amino acid sequence represented by (H0-VH), SEQ ID NO: heavy chain variable region SEQ ID NO: having the amino acid sequence shown in 112: 52 having an amino acid sequence set forth in (L0-VL) light chain variable region, the one or a plurality of amino acids are substituted, deleted, added and / or inserted. 아미노산의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입은 CDR 또는 FR에 있어서 행해져도 되고, 또한, CDR과 FR의 양쪽에 있어서 행해져도 된다. Substitution of an amino acid, deletion, addition and / or insertion are also carried out in the CDR or FR, also, it may be carried out in both the CDR and FR.

따라서, 본 발명에 있어서 인간화 항NR10 항체의 바람직한 다른 태양으로서, 예를 들면, 이하의 (f)~(j) 중 어느 하나에 기재된 항체를 들 수 있다. Therefore, as another preferred embodiment of the humanized anti-NR10 antibodies in the present invention includes, for example, of an antibody according to any one of (f) ~ (j) below.

(f) 서열번호:50(H0-VH)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 (F) SEQ ID NO: 50 antibody comprising a heavy chain variable region are one or a plurality of amino acids in the amino acid sequence of (H0-VH) having the amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

(g) 서열번호:112(H1-VH)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역을 포함하는 항체 (G) SEQ ID NO: 112. an antibody comprising a heavy chain variable region are one or a plurality of amino acids in the amino acid sequence of (H1-VH) having the amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

(h) 서열번호:52(L0-VL)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 (H) SEQ ID NO: 52 antibody comprising a light chain variable region are one or a plurality of amino acids in the amino acid sequence of (L0-VL) having the amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

(i) 서열번호:50(H0-VH)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역, 및 서열번호:52(L0-VL)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 (I) SEQ ID NO: 50 (H0-VH) amino acid in the sequence is one or a plurality of amino acid substitution, deletion, addition and / or insertion of the heavy chain variable region having the amino acid sequence, and SEQ ID NO: 52 (L0-VL ) antibody comprising a light chain variable region are one or a plurality of amino acids in the amino acid sequence having an amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion of the

(j) 서열번호:112(H1-VH)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역, 및 서열번호:52(L0-VL)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 (J) SEQ ID NO: 112 (H1-VH) amino acid in the sequence is one or a plurality of amino acid substitution, deletion, addition and / or insertion of the heavy chain variable region having the amino acid sequence, and SEQ ID NO: 52 (L0-VL ) antibody comprising a light chain variable region are one or a plurality of amino acids in the amino acid sequence having an amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion of the

특별히 한정되지 않으나 (f)~(j) 중 어느 하나에 기재된 항체는, (a)~(e) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동일한 활성을 가지고 있는 것이 바람직하다. Is not particularly restricted but the antibody described in any of (f) ~ (j), it is preferable that, (a) ~ (e) has the same activity of the antibody according to any one.

아미노산의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입은 특별히 한정되지 않으나, 구체적인 예로서, 예를 들면 전술한 아미노산 치환을 행하는 것이 가능하다. Substitution of an amino acid, deletion, addition and / or insertion is not particularly limited, as a specific example, for instance, it is possible to perform the above-described amino acid substitutions.

보다 구체적으로는, 예를 들면 이하의 아미노산 치환을 들 수 있다. More specifically, for example, an amino acid substitution or less.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:9)의 3번째의 Ile의 Val로의 치환(서열번호:173). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: 112 in the heavy chain variable region, CDR1: substitution to the third of the Val Ile (SEQ ID NO: 9) (SEQ ID NO: 173). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:9의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:173의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence of the 9 SEQ ID NO: is substituted with CDR1 having the 173 amino acid sequence of the heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:9)의 4번째의 Met의 Ile로의 치환(서열번호:174). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: 112 in the heavy chain variable region, CDR1: substitution to Ile in the fourth of the Met (SEQ ID NO: 9) (SEQ ID NO: 174). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:9의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:174의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence of the 9 SEQ ID NO: is substituted with CDR1 having the 174 amino acid sequence of the heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:9)의 4번째의 Met의 Leu로의 치환(서열번호:175). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: 112 in the heavy chain variable region, CDR1: substitution to Leu in the fourth of the Met (SEQ ID NO: 9) (SEQ ID NO: 175). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:9의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:175의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence of the 9 SEQ ID NO: is substituted with CDR1 having the 175 amino acid sequence of the heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:9)의 3번째의 Ile의 Ala로의 치환(서열번호:176). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: 112 in the heavy chain variable region, CDR1: substitution to the third of the Ile Ala (SEQ ID NO: 9) (SEQ ID NO: 176). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:9의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:176의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence of the 9 SEQ ID NO: is substituted with CDR1 having the 176 amino acid sequence of the heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 1번째의 Leu의 Glu로의 치환(서열번호:113). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2: substitution to one of the second Leu Glu (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 113). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:113의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 113 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 3번째의 Asn의 Asp로의 치환(서열번호:114). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2: substitution to Asp in the third Asn (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 114). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:114의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 114 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 13번째의 Gln의 Asp로의 치환(서열번호:115). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2: substitution to Asp in the 13th Gln of the (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 115). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:115의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 115 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 14번째의 Lys의 Gln으로의 치환(서열번호:116). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2: the substitution of the 14th Gln Lys (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 116). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:116의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 116 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 16번째의 Lys의 Gln으로의 치환(서열번호:117). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2: the substitution of the 16th Gln Lys (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 117). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:117의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 117 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 17번째의 Gly의 Asp로의 치환(서열번호:118). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2: substitution to Asp in the 17th Gly (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 118). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:118의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 118 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 16번째의 Lys의 Gln으로의 치환 및 17번째의 Gly의 Asp로의 치환(서열번호:119). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2: substitution to Asp substitution and the 17th Gly in the in the 16th Gln Lys (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 119). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:119의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 119 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 14번째의 Lys의 Gln으로의 치환, 16번째의 Lys의 Gln으로의 치환 및 17번째의 Gly의 Asp로의 치환(서열번호:167). SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2: 50, or SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 10) of the 14 substitutions in the second of Lys Gln, 16 th Lys Gln substitution, and 17 th Gly to the Asp substitution to (SEQ ID NO: 167). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:167의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 167 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 13번째의 Gln의 Asp로의 치환, 14번째의 Lys의 Gln으로의 치환, 16번째의 Lys의 Gln으로의 치환 및 17번째의 Gly의 Asp로의 치환(서열번호:172). To Gln substitution, the 16th Lys to: (10 SEQ ID NO) of the 13th Gln substitution to Asp, the 14th Lys of the Gln of SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2 the substitution to Asp substitution and the 17th Gly in the (SEQ ID NO: 172). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:172의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 172 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 10번째의 Ser의 Asp로의 치환(서열번호:177). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2: substitution to Asp in the 10th Ser (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 177). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:177의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 177 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:10)의 13번째의 Gln의 Pro로의 치환(서열번호:178). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR2: substitution to the 13th Gln of the Pro (SEQ ID NO: 10) (SEQ ID NO: 178). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:10의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:178의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 10 SEQ ID NO: is substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the 178 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:11)의 3번째의 Tyr의 Leu로의 치환(서열번호:179). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR3: substitution to the third Tyr Leu (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 179). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:11의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:179의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: The CDR3 having the amino acid sequence of 11 SEQ ID NO: is substituted with CDR3 having the amino acid sequence of the 179 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:11)의 10번째의 Met의 Leu로의 치환(서열번호:180). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR3: substitution to the 10th Met Leu (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 180). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:11의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:180의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: The CDR3 having the amino acid sequence of 11 SEQ ID NO: is substituted with CDR3 having the amino acid sequence of the 180 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:11)의 11번째의 Asp의 Glu로의 치환(서열번호:181). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR3: substitution to Asp in the 11th Glu of the (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 181). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:11의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:181의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: The CDR3 having the amino acid sequence of 11 SEQ ID NO: is substituted with CDR3 having the amino acid sequence of the 181 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:11)의 12번째의 Tyr의 Thr로의 치환(서열번호:182). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR3: substitution to the 12th Tyr Thr (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 182). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:11의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:182의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: The CDR3 having the amino acid sequence of 11 SEQ ID NO: is substituted with CDR3 having the amino acid sequence of the 182 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:11)의 12번째의 Tyr의 Ser로의 치환(서열번호:183). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR3: substitution to the 12th Tyr Ser (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 183). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:11의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:183의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: The CDR3 having the amino acid sequence of 11 SEQ ID NO: is substituted with CDR3 having the amino acid sequence of the 183 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:11)의 10번째의 Met의 Leu로의 치환, 11번째의 Asp의 Glu로의 치환 및 12번째의 Tyr의 Thr로의 치환(서열번호:184). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR3 (SEQ ID NO: 11) substitution to 10th Met in Leu substitution, the substitution to the 11th Asp Glu and 12th Tyr Thr to the (SEQ ID NO: 184). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:11의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:184의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: The CDR3 having the amino acid sequence of 11 SEQ ID NO: is substituted with CDR3 having the amino acid sequence of the 184 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:11)의 11번째의 Asp의 Glu로의 치환 및 12번째의 Tyr의 Thr로의 치환(서열번호:185). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR3: substitution to substituted and the 12th to 11th Tyr Thr Asp Glu of the (SEQ ID NO: 11) (SEQ ID NO: 185). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:11의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:185의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: The CDR3 having the amino acid sequence of 11 SEQ ID NO: is substituted with CDR3 having the amino acid sequence of the 185 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:11)의 3번째의 Tyr의 Leu로의 치환, 11번째의 Asp의 Glu로의 치환 및 12번째의 Tyr의 Thr로의 치환(서열번호:186). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR3 (SEQ ID NO: 11) 3 substitution to the Tyr Leu in the second, substituted to the substitution to the 11th Asp Glu, 12 th Tyr Thr of (SEQ ID NO: 186). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:11의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:186의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: The CDR3 having the amino acid sequence of 11 SEQ ID NO: is substituted with CDR3 having the amino acid sequence of the 186 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:50 또는 서열번호:112의 중쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:11)의 3번째의 Tyr의 Leu로의 치환, 11번째의 Asp의 Glu로의 치환 및 12번째의 Tyr의 Ser로의 치환(서열번호:187). SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region of 112, CDR3 (SEQ ID NO: 11) 3 substitution to the Tyr Leu in the second, substituted to the substitution to the 11th Asp Glu, 12 th Tyr Ser of (SEQ ID NO: 187). 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:11의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:187의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: The CDR3 having the amino acid sequence of 11 SEQ ID NO: is substituted with CDR3 having the amino acid sequence of the 187 heavy chain It provides a variable region.

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:13)의 1번째의 Arg의 Gln으로의 치환(서열번호:121). In the light chain variable region of 52, CDR1: SEQ ID NO: substitution of a Gln in the first of the Arg (SEQ ID NO: 13) (SEQ ID NO: 121). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:13의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:121의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides substituted with CDR1 having the amino acid sequence of the 121 light chain variable region: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: 13. The CDR1 having the amino acid sequence SEQ ID NO: of .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:13)의 5번째의 Asn의 Asp로의 치환(서열번호:122). In the light chain variable region of 52, CDR1: SEQ ID NO: substitution to (SEQ ID NO: 13) of the fifth Asn Asp (SEQ ID NO: 122). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:13의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:122의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides substituted with CDR1 having the amino acid sequence of the 122 light chain variable region: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: 13, amino acids having the sequence CDR1 is SEQ ID NO: of .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:13)의 8번째의 Ser의 Arg로의 치환(서열번호:188). SEQ ID NO: in the light chain variable region of 52, CDR1: Arg substitution to the eighth of the Ser (SEQ ID NO: 13) (SEQ ID NO: 188). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:13의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:188의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides the 188 light chain variable region substituted with CDR1 having the amino acid sequence of: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: 13, amino acids having the sequence CDR1 is SEQ ID NO: of .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:13)의 10번째의 Leu의 Val로의 치환(서열번호:189). SEQ ID NO: in the light chain variable region of 52, CDR1: substitution to the 10th Leu Val (SEQ ID NO: 13) (SEQ ID NO: 189). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:13의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:189의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides the 189 light chain variable region substituted with CDR1 having the amino acid sequence of: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: 13, amino acids having the sequence CDR1 is SEQ ID NO: of .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:13)의 8번째의 Ser의 Arg로의 치환 및 10번째의 Leu의 Val로의 치환(서열번호:190). In the light chain variable region of 52, CDR1: SEQ ID NO: substitution to Val (SEQ ID NO: 13), 8-th and 10-th substitution of Ser Leu to Arg (SEQ ID NO: 190). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:13의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:190의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides the 190 light chain variable region substituted with CDR1 having the amino acid sequence of: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: 13, amino acids having the sequence CDR1 is SEQ ID NO: of .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:13)의 2번째의 Thr의 Ala로의 치환(서열번호:191). SEQ ID NO: in the light chain variable region of 52, CDR1: substitution to 2 for the second Thr Ala (SEQ ID NO: 13) (SEQ ID NO: 191). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:13의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:191의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides the 191 light chain variable region substituted with CDR1 having the amino acid sequence of: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: 13, amino acids having the sequence CDR1 is SEQ ID NO: of .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:13)의 2번째의 Thr의 Ser로의 치환(서열번호:192). SEQ ID NO: in the light chain variable region of 52, CDR1: substitution to 2 for the second Thr Ser (SEQ ID NO: 13) (SEQ ID NO: 192). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:13의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:192의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides the 192 light chain variable region substituted with CDR1 having the amino acid sequence of: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: 13, amino acids having the sequence CDR1 is SEQ ID NO: of .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:14)의 1번째의 Asn의 Asp로의 치환(서열번호:123). In the light chain variable region of 52, CDR2: SEQ ID NO: 1, substitution to Asn in the second Asp (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 123). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:14의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:123의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides a light chain variable region substituted with CDR2 having the amino acid sequence of 123: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 14 SEQ ID NO: .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:14)의 3번째의 Lys의 Gln으로의 치환(서열번호:124). In the light chain variable region of 52, CDR2: SEQ ID NO: substitution of Gln in the third of the Lys (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 124). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:14의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:124의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides a light chain variable region substituted with CDR2 having the amino acid sequence of 124: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 14 SEQ ID NO: .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:14)의 5번째의 Leu의 Glu로의 치환(서열번호:125). In the light chain variable region of 52, CDR2: SEQ ID NO: substitution to the fifth of the Leu (SEQ ID NO: 14), Glu (SEQ ID NO: 125). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:14의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:125의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides a light chain variable region substituted with CDR2 having the amino acid sequence of 125: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 14 SEQ ID NO: .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:14)의 7번째의 Lys의 Gln으로의 치환(서열번호:126). In the light chain variable region of 52, CDR2: SEQ ID NO: substitution of a Gln in the seventh of the Lys (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 126). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:14의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:126의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides a light chain variable region substituted with CDR2 having the amino acid sequence of 126: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 14 SEQ ID NO: .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:14)의 7번째의 Lys의 Asp로의 치환(서열번호:127). In the light chain variable region of 52, CDR2: SEQ ID NO: substitution to Asp of the 7th of the Lys (SEQ ID NO: 14) (SEQ ID NO: 127). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:14의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:127의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides a light chain variable region substituted with CDR2 having the amino acid sequence of 127: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of 14 SEQ ID NO: .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR1(서열번호:13)의 1번째의 Arg의 Gln으로의 치환 및 5번째의 Asn의 Asp로의 치환(서열번호:169). In the light chain variable region of 52, CDR1: SEQ ID NO: substitution to (SEQ ID NO: 13) 1-substituted, and the fifth of the Asn Asp in the second Gln Arg (SEQ ID NO: 169). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:13의 아미노산 서열을 갖는 CDR1이 서열번호:169의 아미노산 서열을 갖는 CDR1으로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides the 169 light chain variable region substituted with CDR1 having the amino acid sequence of: in the light chain variable region having the amino acid sequence of 52 SEQ ID NO: 13, amino acids having the sequence CDR1 is SEQ ID NO: of .

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR2(서열번호:14)의 3번째의 Lys의 Gln으로의 치환, 5번째의 Leu의 Glu로의 치환 및 7번째의 Lys의 Gln으로의 치환(서열번호:170). In the light chain variable region of 52, CDR2: SEQ ID NO: substitution of a third of the substitution of the the Lys Gln, 5 th Leu of substituted and seventh Lys to Glu (SEQ ID NO: 14) Gln (SEQ ID NO: 170). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:14의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:170의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: provides a light chain variable region substituted with CDR2 having the amino acid sequence of 170: 52 in the light chain variable region of SEQ ID NO: a CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:15)의 5번째의 Glu의 Asp로의 치환(서열번호:193). In the light chain variable region of 52, CDR3: SEQ ID NO: substitution to Asp fifth of Glu (SEQ ID NO: 15) (SEQ ID NO: 193). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:15의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:193의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 193 provides the light chain variable region substituted with CDR3 having the amino acid sequence of: in the light chain variable region of 52, SEQ ID NO: 15 amino acids having a sequence of CDR3 is SEQ ID NO.

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:15)의 6번째의 Ser의 Asp로의 치환(서열번호:194). In the light chain variable region of 52, CDR3: SEQ ID NO: substitution to Asp in the sixth Ser (SEQ ID NO: 15) (SEQ ID NO: 194). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:15의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:194의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 194 provides the light chain variable region substituted with CDR3 having the amino acid sequence of: in the light chain variable region of 52, SEQ ID NO: 15 amino acids having a sequence of CDR3 is SEQ ID NO.

서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, CDR3(서열번호:15)의 9번째의 Thr의 Phe로의 치환(서열번호:195). In the light chain variable region of 52, CDR3: SEQ ID NO: 9 of the second of the substitution to Phe Thr (SEQ ID NO: 15) (SEQ ID NO: 195). 따라서, 본 발명은 서열번호:52의 경쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:15의 아미노산 서열을 갖는 CDR3가 서열번호:195의 아미노산 서열을 갖는 CDR3로 치환된 경쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 195 provides the light chain variable region substituted with CDR3 having the amino acid sequence of: in the light chain variable region of 52, SEQ ID NO: 15 amino acids having a sequence of CDR3 is SEQ ID NO.

또한, 전술한 아미노산 이외의 치환으로서, 서열번호:97의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 FR2에 있어서 3번째의 Arg의 다른 아미노산으로의 치환을 들 수 있다. Further, as a substitution other than the above-mentioned amino acids, SEQ ID NO: can be substituted for another amino acid of the third Arg in the heavy chain FR2 having the amino acid sequence of 97. 치환 후의 아미노산은 특별히 한정되지 않으나, 바람직한 예로서 Gln을 들 수 있다. Amino acid after substitution is not particularly limited, but there may be mentioned as preferred examples Gln. 또한, 서열번호:97의 3번째의 Arg를 Gln으로 치환한 경우, 5번째의 Ala를 Ser로 치환하고, FR2를 인간 서열로 하는 것도 가능하다. In addition, SEQ ID NO: It is possible to a case where replacing the 3rd of the Arg to Gln 97, and substituting the 5th Ala to Ser, FR2 with human sequences. 서열번호:97의 아미노산 서열에 있어서, 3번째의 Arg를 Gln으로, 5번째의 Ala를 Ser로 치환한 아미노산 서열을 서열번호:120에 나타낸다. SEQ ID NO: In the amino acid sequence of 97, the amino acid sequences replaced with Gln to Arg in the third, the fifth of Ala to Ser SEQ ID NO: 120 represents the. 따라서, 본 발명은 서열번호:50 또는 서열번호:112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역에 있어서, 서열번호:97의 아미노산 서열을 갖는 FR2가 서열번호:120의 아미노산 서열을 갖는 FR2로 치환된 중쇄 가변영역을 제공한다. Accordingly, the invention is SEQ ID NO: 50 or SEQ ID NO: in the heavy chain variable region having the amino acid sequence of 112, SEQ ID NO: a FR2 comprising the amino acid sequence of 97 SEQ ID NO: is substituted with FR2 having the amino acid sequence of the 120 heavy chain It provides a variable region.

전술한 아미노산 치환은 단독으로 사용해도 되고, 전술한 다른 아미노산 치환과 조합해도 된다. The aforementioned amino acid substitutions will be used alone, it may be combined with other amino acid substitutions described above. 또한, 전술한 것 이외의 아미노산 치환과 조합해도 된다. In addition, it may be combined with amino acid substitutions other than those described above.

전술한 치환이 행해진 항체의 구체적인 예로서, 서열번호:167의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역을 포함하는 항체, 서열번호:168의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함하는 항체, 서열번호:167의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역 및 서열번호:168의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 등을 들 수 있다. As a specific example of the above-described replacement is performed antibody, SEQ ID NO: antibody comprising a heavy chain variable region having the amino acid sequence of 167, SEQ ID NO: antibody comprising a light chain variable region having the amino acid sequence of 168, SEQ ID NO: 167 having a heavy chain variable region amino acid sequence and SEQ ID NO: can be an antibody, including the light chain comprises a light chain variable region having the amino acid sequence of 168.

또한, 전술한 치환이 행해진 중쇄 가변영역의 구체예로서, 이하의 중쇄 가변영역을 들 수 있다. In addition, there may be mentioned, the heavy chain variable region of or less Specific examples of the above-mentioned substitution is performed heavy chain variable region.

(1) 서열번호:204에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H17) (1) SEQ ID NO: heavy chain variable region (H17) comprising the amino acid sequence shown in 204

(2) 서열번호:205에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H19) (2) SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 205 (H19)

(3) 서열번호:206에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H28) 3, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 206 (H28)

(4) 서열번호:207에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H30) 4, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 207 (H30)

(5) 서열번호:208에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H34) 5, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 208 (H34)

(6) 서열번호:209에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H42) 6, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H42) comprising the amino acid sequence shown in 209

(7) 서열번호:210에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H44) 7, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H44) comprising the amino acid sequence shown in 210

(8) 서열번호:211에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H46) 8, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 211 (H46)

(9) 서열번호:212에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H57) 9, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H57) comprising the amino acid sequence shown in 212

(10) 서열번호:213에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H71) 10, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H71) comprising the amino acid sequence shown in 213

(11) 서열번호:214에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H78) 11, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H78) comprising the amino acid sequence shown in 214

(12) 서열번호:215에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H92) 12, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H92) comprising the amino acid sequence shown in 215

(13) 서열번호:216에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H97) 13, SEQ ID NO: heavy chain variable region (H97) comprising the amino acid sequence shown in 216

(14) 서열번호:217에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역(H98) 14, SEQ ID NO: heavy chain variable region having the amino acid sequence shown in 217 (H98)

또한, 전술한 치환이 행해진 경쇄 가변영역의 구체예로서, 이하의 경쇄 가변영역을 들 수 있다. In addition, there may be mentioned, the light chain variable region of or less Specific examples of the above-mentioned substitution is performed a light chain variable region.

(15) 서열번호:218에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역(L11) 15, SEQ ID NO: light chain variable region (L11) having the amino acid sequence shown in 218

(16) 서열번호:219에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역(L12) 16, SEQ ID NO: light chain variable region (L12) having the amino acid sequence shown in 219

(17) 서열번호:220에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역(L17) 17, SEQ ID NO: light chain variable region having the amino acid sequence shown in 220 (L17)

(18) 서열번호:221에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역(L50) 18, SEQ ID NO: light chain variable region (L50) having the amino acid sequence shown in 221

추가적으로, 전술한 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하는 항체의 구체예로서, 이하의 항체를 들 수 있다. Additionally, specific examples of which include the above-described heavy chain variable region and light chain variable region of the antibody, the antibody can be given below.

(19) (3)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H28L17) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (19) (3) (H28L17)

(20) (4)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H30L17) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (20) (4) (H30L17)

(21) (5)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H34L17) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (21) (5) (H34L17)

(22) (6)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H42L17) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (22) (6) (H42L17)

(23) (7)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H44L17) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (23) (7) (H44L17)

(24) (8)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H46L17) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (24) (8) (H46L17)

(25) (9)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H57L17) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (25) (9) (H57L17)

(26) (10)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H71L17) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (26) (10) (H71L17)

(27) (11)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H78L17) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (27) (11) (H78L17)

(28) (12)의 중쇄 가변영역과 (17)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H92L17) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (17) of (28) (12) (H92L17)

(29) (13)의 중쇄 가변영역과 (18)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H97L50) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (18) of (29) (13) (H97L50)

(30) (14)의 중쇄 가변영역과 (18)의 경쇄 가변영역을 포함하는 항체(H98L50) Antibody comprising a heavy chain variable region and light chain variable region of (18) of (30) (14) (H98L50)

본 발명의 인간화 항체에 사용되는 정상영역은, 인간 항체 유래의 어떠한 정상영역이어도 된다. Constant region used for the humanized antibodies of the present invention, may be any constant region derived from a human antibody. 인간 항체 유래의 정상영역의 바람직한 예로서는, IgG1 또는 IgG2 유래의 정상영역을 들 수 있다. There may be mentioned preferred examples, IgG1 or IgG2 constant region of origin of the constant region of human antibody origin. 또한, 인간 항체 유래의 정상영역에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 정상영역을 사용해도 된다. In addition, the one or a plurality of amino acids in the constant region of a human antibody-derived may be used in the substitution, deletion, addition and / or insertion of a normal region.

인간 항체 유래의 정상영역에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 정상영역은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 이하의 정상영역을 들 수 있다. The one or a plurality of amino acids in the constant region substitution, deletion, addition and / or insertion of the constant region of human antibody origin is not particularly limited, and for example, there may be mentioned the following constant region.

서열번호:128에 기재된 아미노산 서열을 갖는 정상영역(M58) SEQ ID NO: top having an amino acid sequence shown in the area 128 (M58)

서열번호:129에 기재된 아미노산 서열을 갖는 정상영역(M14) SEQ ID NO: top having an amino acid sequence shown in the area 129 (M14)

서열번호:62에 기재된 아미노산 서열을 갖는 정상영역(SKSC) SEQ ID NO: constant region comprising the amino acid sequence shown in 62 (SKSC)

전술한 정상영역을 사용한 중쇄 또는 항체의 구체적인 예로서는, 예를 들면 이하의 중쇄 또는 항체를 들 수 있다. Of the heavy chain or an antibody with the aforementioned constant region specific examples there may be mentioned, for example the heavy chain of the antibody or below.

(1) 서열번호:167의 아미노산 서열을 갖는 가변영역 및 서열번호:128의 아미노산 서열을 갖는 정상영역을 포함하는 중쇄 (1) SEQ ID NO: variable having the amino acid sequence of the region 167 and SEQ ID NO: heavy chain comprising a constant region having the amino acid sequence of 128

(2) (1)의 중쇄에 있어서, 서열번호:171의 아미노산 서열을 갖는 CDR2가 서열번호:172의 아미노산 서열을 갖는 CDR2로 치환된 중쇄 (2) (1) In the heavy chain, SEQ ID NO: of: a CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171: substituted with CDR2 having the amino acid sequence of the heavy chain 172

(3) (1)의 중쇄와 서열번호:152의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 Antibody comprising a light chain having the amino acid sequence of 152: 3 (1) of the heavy chain and SEQ ID NO:

(4) (2)의 중쇄와 서열번호:152의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 4 (2) and the heavy chain of SEQ ID NO: antibody comprising a light chain having the amino acid sequence of 152

본 발명의 인간화 항NR10 항체의 보다 구체적인 예로서, 예를 들면, 이하의 (k)~(o) 중 어느 하나에 기재된 항체를 들 수 있다. As a more specific example of the humanized anti-NR10 antibody of the present invention, for example, from the following (k) ~ (o) it includes an antibody according to any one.

(k) 서열번호:54(H0-VH+정상영역)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체 (K) SEQ ID NO: 54 antibody comprising the heavy chain having the amino acid sequence of (H0-VH + constant region)

(l) 서열번호:130(H1-VH+정상영역)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체 (L) SEQ ID NO: 130. an antibody comprising a heavy chain having the amino acid sequence of (H1-VH + constant region)

(m) 서열번호:56(L0-VL+정상영역)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (M) SEQ ID NO: 56 antibody comprising a light chain having the amino acid sequence of (L0-VL + constant region)

(n) 서열번호:54(H0-VH+정상영역)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열번호:56(L0-VL+정상영역)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (N) SEQ ID NO: 54 the heavy chain having the amino acid sequence of (H0-VH + constant region), and SEQ ID NO: 56 antibody comprising a light chain having the amino acid sequence of (L0-VL + constant region)

(o) 서열번호:130(H1-VH+정상영역)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열번호:56(L0-VL+정상영역)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (O) SEQ ID NO: 130 heavy chain having the amino acid sequence of (H1-VH + constant region), and SEQ ID NO: 56 antibody comprising a light chain having the amino acid sequence of (L0-VL + constant region)

또한, 서열번호:54(H0-VH+정상영역)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호:56(L0-VL+정상영역)에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄는, 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입되어 있어도 된다. In addition, SEQ ID NO: 54 (H0-VH + constant region) the heavy chain and the sequence having the amino acid sequence shown in No: 56 the light chain having the amino acid sequence described in (L0-VL + constant region) is one or a plurality of amino acids are substituted, deleted , or may be added and / or inserted. 아미노산의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입은 가변영역 또는 정상영역에 있어서 행해져도 되고, 가변영역과 정상영역의 양쪽에서 행해져도 된다. Substitution of an amino acid, deletion, addition and / or insertion are also carried out in the variable region or the constant region, it is also carried out on both sides of the variable region and the constant region.

따라서, 본 발명은 이하의 (p)~(t) 중 어느 하나에 기재된 항체를 제공한다. Accordingly, the invention provides an antibody as defined in any one of the following (p) ~ (t).

(p) 서열번호:54(H0-VH+정상영역)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체 (P) SEQ ID NO: 54 are one or a plurality of amino acids in the amino acid sequence of (H0-VH + constant region), antibody comprising a heavy chain having an amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

(q) 서열번호:130(H1-VH+정상영역)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체 (Q) SEQ ID NO: 130 is one or a plurality of amino acids in the amino acid sequence of (H1-VH + constant region), antibody comprising a heavy chain having an amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

(r) 서열번호:56(L0-VL+정상영역)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (R) SEQ ID NO: 56 are one or a plurality of amino acids in the amino acid sequence of (L0-VL + constant region) antibody comprising a light chain having an amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

(s) 서열번호:54(H0-VH+정상영역)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열번호:56(L0-VL+정상영역)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (S) SEQ ID NO: 54 the heavy chain one or more amino acids in the amino acid sequence of (H0-VH + constant region) having the amino acid sequence is substituted, deleted, added and / or inserted, and SEQ ID NO: 56 (L0-VL + antibody comprising a light chain are one or a plurality of amino acids in the amino acid sequence of the constant region) having the amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

(t) 서열번호:130(H1-VH+정상영역)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열번호:56(L0-VL+정상영역)의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (T) SEQ ID NO: 130 heavy chain one or more amino acids in the amino acid sequence of (H1-VH + constant region) having the amino acid sequence is substituted, deleted, added and / or inserted, and SEQ ID NO: 56 (L0-VL + antibody comprising a light chain are one or a plurality of amino acids in the amino acid sequence of the constant region) having the amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

특별히 한정되지 않으나 (p)~(t) 중 어느 하나에 기재된 항체는, (k)~(o) 중 어느 하나에 기재된 항체와 동일한 활성을 가지고 있는 것이 바람직하다. Antibody according to any one of the not particularly limited (p) ~ (t) It is preferable that the have a, (k) ~ (o) the same activity as the antibody according to any one of the.

아미노산의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입은 특별히 한정되지 않으나, 구체적인 예로서, 예를 들면 전술한 아미노산 치환을 행하는 것이 가능하다. Substitution of an amino acid, deletion, addition and / or insertion is not particularly limited, as a specific example, for instance, it is possible to perform the above-described amino acid substitutions.

또한 전술한 인간화 중쇄 가변영역의 아미노산 서열(서열번호:50)을 코드하는 염기서열을 서열번호:49에, 인간화 경쇄 가변영역의 아미노산 서열(서열번호:52)을 코드하는 염기서열을 서열번호:51에, 인간화 중쇄의 아미노산 서열(서열번호:54)을 코드하는 염기서열을 서열번호:53에, 인간화 경쇄의 아미노산 서열(서열번호:56)을 코드하는 염기서열을 서열번호:55에 나타낸다. In addition, the amino acid sequence of the above-described humanized heavy chain variable region (SEQ ID NO: 50) to the nucleotide sequence encoding SEQ ID NO: 49, the amino acid sequence of the humanized light chain variable region (SEQ ID NO: 52) The nucleotide sequence encoding SEQ ID NO: 51, the amino acid sequence of the humanized heavy chain 53, the amino acid sequence of the humanized light chain (SEQ ID NO: 54), the code base sequence of SEQ ID NO: to indicate to 55: the base sequence encoding the (SEQ ID NO: 56) SEQ ID NO.

추가적으로, 본 발명은 전술한 (a)~(t) 중 어느 하나에 기재된 항체가 인식하는 에피토프와 동일한 에피토프를 인식하는 항체를 제공한다. Additionally, the present invention provides an antibody that recognizes the same epitope as that recognized according to any one of the aforementioned (a) ~ (t) epitope antibody. 동일한 에피토프로의 결합에 대해서는 앞서 기재한 바와 같다. For the binding to the same epitope as described previously.

*또한, 본 발명은 이하의 (u)~(w) 중 어느 하나에 기재된 항체를 제공한다. * The present invention also provides an antibody as defined in any one of the following (u) ~ (w).

(u) 서열번호:151에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체 (U) SEQ ID NO: antibody comprising a heavy chain having the amino acid sequence shown in 151

(v) 서열번호:152에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (V) SEQ ID NO: antibody comprising a light chain having the amino acid sequence shown in 152

(w) (u)의 중쇄와 (v)의 경쇄를 포함하는 항체 Antibody comprising the light chain of (w) (u) heavy chain and (v) a

추가적으로 본 발명은 이하 중 어느 하나에 기재된 중쇄, 경쇄, 또는 항체를 제공한다. Additionally, the present invention provides a heavy chain, light chain, or an antibody according to any one of the following.

(1) 서열번호:222에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H17) Heavy chain (H17) comprising the amino acid sequence set forth in 222: 1, SEQ ID NO:

(2) 서열번호:223에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H19) (2) SEQ ID NO: heavy chain having the amino acid sequence shown in 223 (H19)

(3) 서열번호:224에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H28) 3, SEQ ID NO: heavy chain (H28) comprising the amino acid sequence shown in 224

(4) 서열번호:225에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H30) Heavy chain (H30) comprising the amino acid sequence set forth in 225: 4, SEQ ID NO:

(5) 서열번호:226에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H34) 5, SEQ ID NO: heavy chain (H34) comprising the amino acid sequence shown in 226

(6) 서열번호:227에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H42) 6, SEQ ID NO: heavy chain (H42) comprising the amino acid sequence shown in 227

(7) 서열번호:228에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H44) 7, SEQ ID NO: heavy chain (H44) comprising the amino acid sequence shown in 228

(8) 서열번호:229에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H46) 8, SEQ ID NO: heavy chain (H46) comprising the amino acid sequence shown in 229

(9) 서열번호:230에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H57) 9, SEQ ID NO: heavy chain (H57) comprising the amino acid sequence shown in 230

(10) 서열번호:231에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H71) 10, SEQ ID NO: heavy chain (H71) comprising the amino acid sequence shown in 231

(11) 서열번호:232에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H78) 11, SEQ ID NO: heavy chain (H78) comprising the amino acid sequence shown in 232

(12) 서열번호:233에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H92) 12, SEQ ID NO: heavy chain (H92) comprising the amino acid sequence shown in 233

(13) 서열번호:234에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H97) 13, SEQ ID NO: heavy chain (H97) comprising the amino acid sequence shown in 234

(14) 서열번호:235에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(H98) 14, SEQ ID NO: heavy chain (H98) comprising the amino acid sequence shown in 235

(15) 서열번호:236에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄(L11) 15, SEQ ID NO: light chain (L11) having the amino acid sequence shown in 236

(16) 서열번호:237에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄(L12) 16, SEQ ID NO: light chain (L12) having the amino acid sequence shown in 237

(17) 서열번호:238에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄(L17) 17, SEQ ID NO: light chain (L17) having the amino acid sequence shown in 238

(18) 서열번호:239에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄(L50) 18, SEQ ID NO: light chain having the amino acid sequence shown in 239 (L50)

(19) (3)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H28L17) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (19) (3) (H28L17)

(20) (4)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H30L17) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (20) (4) (H30L17)

(21) (5)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H34L17) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (21) (5) (H34L17)

(22) (6)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H42L17) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (22) (6) (H42L17)

(23) (7)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H44L17) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (23) (7) (H44L17)

(24) (8)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H46L17) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (24) (8) (H46L17)

(25) (9)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H57L17) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (25) (9) (H57L17)

(26) (10)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H71L17) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (26) (10) (H71L17)

(27) (11)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H78L17) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (27) (11) (H78L17)

(28) (12)의 중쇄와 (17)의 경쇄를 포함하는 항체(H92L17) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (17) of (28) (12) (H92L17)

(29) (13)의 중쇄와 (18)의 경쇄를 포함하는 항체(H97L50) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (18) of (29) (13) (H97L50)

(30) (14)의 중쇄와 (18)의 경쇄를 포함하는 항체(H98L50) Antibody comprising a light chain and heavy chain of (18) of (30) (14) (H98L50)

(31) (1)~(14) 중 어느 하나에 기재된 중쇄에 있어서, 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 31 (1) to (14) of the heavy chain according to according to any one, the heavy chain of one or a plurality of amino acids having an amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

(32) (15)~(18) 중 어느 하나에 기재된 경쇄에 있어서, 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 In the light chain as set forth in any one of (32) (15) to (18), the light chain of one or a plurality of amino acids having an amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

(33) (19)~(30) 중 어느 하나에 기재된 항체에 있어서, 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 갖는 항체 33 (19) - (30) of the antibodies according to according to any one, the antibody is one or a plurality of amino acids having an amino acid sequence with substitution, deletion, addition and / or insertion

(34) (19)~(33) 중 어느 하나에 기재된 항체가 인식하는 에피토프와 동일한 에피토프를 인식하는 항체. 34 (19) - an antibody that recognizes the same epitope as the epitope for antibody recognition as set forth in any one of (33).

아미노산의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입에 대해서는 전술한 바와 같다. For the substitution, deletion, addition and / or insertion of an amino acid as described above. 또한, 어느 한 항체가 인식하는 에피토프와 동일한 에피토프를 인식하는 항체는 전술한 바와 같다. In addition, antibodies that recognize the same epitope as the epitope to which the antibody recognizes are as defined above.

또한 본 발명은, 본 발명의 가변영역, 본 발명의 중쇄, 본 발명의 경쇄 또는 본 발명의 항체를 코드하는 유전자를 제공한다. In addition, the present invention provides a variable region of the invention, the heavy chain of the present invention, the gene encoding the light chain or an antibody of the invention of the present invention.

또한 본 발명은, 전술한 유전자를 포함하는 벡터를 제공한다. In addition, the present invention provides a vector comprising the aforementioned gene.

또한 본 발명은, 전술한 벡터에 의해 형질전환된 숙주세포를 제공한다. In addition, the present invention provides a transformed host cell by the above-described vector.

또한 본 발명은, 전술한 숙주세포를 배양하는 공정을 포함하는, 본 발명의 가변영역, 본 발명의 중쇄, 본 발명의 경쇄 또는 본 발명의 항체를 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention further relates to a method of manufacturing the light chain or an antibody of the present invention the variable regions of the present invention, the heavy chain of the invention, the invention includes the step of culturing the aforementioned host cell.

벡터, 숙주세포, 숙주세포의 배양에 대해서는 후술하는 바와 같다. Vector, for the culture of the host cell, the host cell as described below.

도메인 인식 항체 Domain antibodies recognize

본 발명에 있어서의 항NR10 항체의 바람직한 태양의 하나로서 도메인 1을 인식하는 항체, 또는 도메인 2를 인식하는 항체를 들 수 있다. In one preferred embodiment of the anti-NR10 antibodies in the present invention include antibodies that recognize an antibody, or a domain that recognizes a second domain 1. 본 발명에 있어서 도메인 1이란 서열번호:76에 기재된 인간 NR10의 아미노산 서열에 있어서 시그날 펩티드를 포함하고 있는 상태에서의 번호로 21번째의 아미노산에서 120번째의 아미노산까지의 영역(LPAKP~LENIA)을 말한다. In the present invention, domain 1 is SEQ ID NO: An in the amino acid sequence of human NR10 as described in 76 to a number of the state, which includes the signal peptide region of amino acids of the 21 th to the 120th amino acid (LPAKP ~ LENIA) . 또한, 본 발명에 있어서 도메인 2란 서열번호:76에 기재된 인간 NR10의 아미노산 서열에 있어서 시그날 펩티드를 포함하고 있는 상태에서의 번호로 121번째의 아미노산에서 227번째의 아미노산까지의 영역(KTEPP~EEEAP)을 말한다. In the present invention, domain 2 is SEQ ID NO: region (KTEPP ~ EEEAP) of the amino acid of the 121st to the 227th amino acid to the number of the state, which includes a signal peptide in the amino acid sequence of human NR10 as described in 76 He says.

이와 같은 항체는 특별히 한정되지 않으나, 통상, 중화활성을 가지고 있는 항체로, 바람직하게는 인간화 항체이다. Such antibodies are not particularly limited, the antibody with normal, neutralizing activity, and preferably a humanized antibody.

본 발명에 있어서 바람직한 항체의 예로서, 도메인 1을 인식하는 항체를 들 수 있다. As examples of the preferred antibodies in the present invention include antibodies that recognize domain 1. 도메인 1을 인식하는 항체는 높은 중화활성을 가지고 있어, 의약품으로서 특히 유용하다. Antibody which recognizes the domain 1 has got a high neutralizing activity, is particularly useful as a medicine.

항체(중화활성) Antibodies (neutralizing activity)

본 발명은 추가적으로 중화활성을 갖는 항NR10 항체를 제공한다. The invention provides anti-NR10 antibodies having a neutralizing activity further.

본 발명에 있어서 NR10에 대한 중화활성이란, NR10과 그의 리간드인 IL-31의 결합을 저해하는 활성으로, 바람직하게는 NR10에 기인하는 생리활성을 억제하는 활성이다. In the present invention, the neutralization activity against NR10 refers to the activity to inhibit the binding of the NR10 and its ligand IL-31, preferably active to inhibit the physiological activities attributable to the NR10.

NR10 중화활성을 갖는 항체의 선별은, 예를 들면, IL-31 의존성 세포주에 후보의 항체를 첨가했을 때의, 그 IL-31 의존성 세포주의 증식억제효과를 관찰하는 방법에 의해 행하는 것이 가능하다. Screening of the antibodies having NR10 neutralizing activity include, for example, of the addition of the antibody candidate for IL-31-dependent cell line, it can be performed by a method of observing the proliferation inhibitory effect of IL-31-dependent cell line. 상기 방법에 있어서 IL-31 의존성 세포주의 증식을 억제하는 항체는, NR10에 대한 중화활성을 갖는 항체라고 판단된다. Antibody to inhibit the proliferation of the IL-31-dependent cell line according to the method, it is determined that the antibodies having neutralizing activity against NR10.

항체(일반) Antibodies (general)

본 발명의 항체는, 그 유래에 한정되지 않고, 인간 항체, 마우스 항체, 랫트 항체 등, 어떠한 동물 유래의 항체여도 된다. The antibodies of the present invention is not limited to those derived from, or may be human antibodies, mouse antibodies, rat antibodies, the antibody of any animal origin. 또한, 키메라(chimeric) 항체나 인간화(humanized) 항체 등의 재조합 항체여도 된다. In addition, or it may be recombinant antibodies, such as chimeric (chimeric) antibody or humanized (humanized) antibody. 전술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 항체로서 인간화 항체를 들 수 있다. As described above, it can be a humanized antibody as a preferred antibody of the invention.

키메라 항체는, 인간 이외의 포유동물, 예를 들면, 마우스 항체의 중쇄, 경쇄의 가변영역과 인간 항체의 중쇄, 경쇄의 정상영역으로 되는 항체이다. Chimeric antibodies, mammals other than humans, for animals, for example, an antibody that is a mouse antibody heavy chain, the variable region of the light chain and heavy chain, the constant region of the light chain of a human antibody. 키메라 항체는, 기지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. Chimeric antibodies can be produced using known methods. 예를 들면, 항체 유전자를 하이브리도마로부터 클로닝하여, 적당한 벡터에 삽입하고, 이것을 숙주에 도입함으로써 행하는 것이 가능하다(예를 들면, Carl, AK Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 참조). For example, by cloning the antibody gene from the hybridoma, it can be performed by inserting a suitable vector and introducing this into a host (for example, Carl, AK Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, reference 1990). 구체적으로는, 하이브리도마의 mRNA로부터 역전사효소를 사용하여 항체의 가변영역(V영역)의 cDNA를 합성한다. Specifically, by using reverse transcriptase from mRNA of a hybridoma to synthesize a cDNA of the variable region (V region) of the antibody. 목적으로 하는 항체의 V영역을 코드하는 DNA가 얻어지면, 이것을 목적하는 인간 항체 정상영역(C영역)을 코드하는 DNA와 연결하고, 이것을 발현 벡터에 삽입한다. The DNA encoding the V region of the antibody of interest is obtained, associated with the DNA encoding a human antibody constant region (C region) of interest it, and inserts it into the expression vector. 또는, 항체의 V영역을 코드하는 DNA를, 인간 항체 C영역의 DNA를 포함하는 발현 벡터에 삽입해도 된다. Alternatively, the DNA encoding a V region of an antibody, may be inserted into an expression vector containing a DNA of human antibody C region. 발현제어영역, 예를 들면, 인핸서, 프로모터의 제어하에서 발현하도록 발현 벡터에 삽입한다. Expression control region, for example, inserted into an expression vector so as to express under the control of the enhancer, promoter. 다음으로, 이 발현 벡터에 의해 숙주세포를 형질전환하여, 키메라 항체를 발현시킬 수 있다. Next, the transformed host cells by the expression vector, it is possible to express the chimeric antibody.

또한, 인간 항체의 취득방법도 알려져 있다. In addition, the known method of obtaining the human antibodies. 예를 들면, 인간 림프구를 인 비트로에서 목적하는 항원 또는 목적하는 항원을 발현하는 세포로 감작하고, 감작 림프구를 인간 골수종 세포, 예를 들면 U266과 융합시켜, 항원으로의 결합활성을 갖는 목적하는 인간 항체를 얻는 것도 가능하다(일본국 특허공고 평1-59878 참조). For example, to primed with cells expressing the antigen to which the antigen or an object of interest in vitro human lymphocytes, and the sensitized lymphocytes, for human myeloma cells, for example, fusion with U266, human object having a binding activity to the antigen it is also possible to obtain an antibody (see Japanese Unexamined Patent Publication Hei 1-59878). 또한, 인간 항체 유전자의 모든 레퍼토리를 갖는 형질전환 동물을 목적하는 항원으로 면역함으로써 목적하는 인간 항체를 취득할 수 있다(국제특허출원 공개번호 WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735 참조). Further, it is possible to obtain a human antibody by a desired immunity to the antigen of interest to a transgenic animal having a repertoire of all human antibody genes (International Patent Application Publication No. WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, see WO 96/33735).

또한, 인간 항체 파지 라이브러리를 사용하여, 패닝법에 의해 인간 항체를 취득하는 기술도 알려져 있다. In addition, the known technique of using a human antibody phage library, a human antibody obtained by the panning method. 예를 들면, 인간 항체의 가변영역을 단일쇄 항체(scFv)로서 파지 디스플레이법에 의해 파지의 표면에 발현시키고, 항원에 결합하는 파지를 선택할 수 있다. For example, it was expressed on the surface of a phage by the phage display method of the variable region of a human antibody as single chain antibody (scFv), may select a phage that binds to the antigen. 선택된 파지의 유전자를 해석하면, 항원에 결합하는 인간 항체의 가변영역을 코드하는 DNA 서열을 결정할 수 있다. When interpreting the genes of the selected phages can determine the DNA sequence encoding the variable region of the human antibody binding to the antigen. 항원에 결합하는 scFv의 DNA 서열이 명확해지면, 당해 서열을 갖는 적당한 발현 벡터를 제작하여, 인간 항체를 취득할 수 있다. Haejimyeon of scFv binding to the antigens DNA sequences are apparent, by making the appropriate expression vector having the art sequences, it is possible to obtain a human antibody. 이들의 방법은 주지로, WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388 등을 참고로 할 수 있다. These methods may include as known, WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388 by reference.

본 발명의 항체에는, NR10으로의 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 한, IgG로 대표되는 2가 항체뿐 아니라, 1가 항체, 또는 IgM으로 대표되는 다가 항체, 또는 상이한 항원에 결합할 수 있는 Bispecific 항체도 포함된다. In the antibody of the present invention, one having a binding activity and / or neutralizing activity of the NR10, the two represented by the IgG antibodies, as well as capable of monovalent binding to an antibody, or a multivalent antibody, or different antigens represented by IgM Bispecific antibodies are also included. 본 발명의 다가 항체에는, 전부 동일한 항원 결합부위를 갖는 다가 항체, 또는, 일부 또는 전부 상이한 항원 결합부위를 갖는 다가 항체가 포함된다. There multivalent antibody of the present invention, all containing the polyvalent antibody having a multivalent antibody, or part or all different antigen binding sites having the same antigen-binding site. 본 발명의 항체는, 항체의 전장 분자에 한정되지 않고, NR10 단백질에 결합하는 한, 저분자화 항체 또는 그의 수식물이어도 된다. The antibodies of the present invention is not limited to the full-length molecule of the antibody, and may be one, or a low-molecular-weight antibody can plant that bind to NR10 protein.

또한 본 발명에 있어서의 항체는, 저분자화 항체여도 된다. The antibody of the present invention, or may be low-molecular-weight antibody. 저분자화 항체는, 전장 항체(whole antibody, 예를 들면 whole IgG 등)의 일부분이 결손되어 있는 항체 단편을 포함하는 항체로, NR10으로의 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 한 특별히 한정되지 않는다. Low-molecular-weight antibody is full-length antibody with an antibody that includes an antibody fragment that is a defect portion of the (whole antibody, for example, whole IgG, etc.), not particularly limited to having a binding activity and / or neutralizing activity of the NR10. 본 발명에 있어서 저분자화 항체는, 전장 항체의 일부분을 포함하는 한 특별히 한정되지 않으나, 중쇄 가변영역(VH) 또는 경쇄 가변영역(VL)을 포함하고 있는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 VH와 VL의 양쪽을 포함하는 저분자화 항체이다. Low-molecular-weight antibody according to the present invention, a is not particularly restricted but includes a portion of a full-length antibody, the heavy chain variable region (VH) or is to be preferred, particularly preferred, which includes a light chain variable region (VL) VH and VL of a low molecular weight antibody containing sides. 또한, 본 발명의 저분자화 항체의 다른 바람직한 예로서, 항체의 CDR을 포함하는 저분자화 항체를 들 수 있다. Further, as another preferable example of the low-molecular-weight antibodies of the present invention, there may be mentioned a low-molecular-weight antibody comprising a CDR of the antibody. 저분자화 항체에 포함되는 CDR은 항체의 6개의 CDR 전부가 포함되어 있어도 되고, 일부의 CDR이 포함되어 있어도 된다. CDR contained in the low-molecular-weight antibody is optionally contain all six CDR of the antibody, or may contain a part of the CDR.

본 발명에 있어서의 저분자화 항체는, 전장 항체보다도 분자량이 작아지는 것이 바람직하나, 예를 들면, 다이머, 트리머, 테트라머 등의 다량체를 형성하는 경우 등도 있어, 전장 항체보다도 분자량이 커지는 경우도 있다. Low-molecular-weight antibody of the present invention, one preferable that the all full-length antibody molecular weight small, for Fig example, dimers, trimmers, in the case of enlarging the the like, full-length antibodies than the molecular weight of it in the case of forming an oligomer such as a tetramer have.

항체 단편의 구체예로서는, 예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 등을 들 수 있다. Specific examples of antibody fragments, for example, there may be mentioned Fab, Fab ', F (ab') 2, Fv or the like. 또한, 저분자화 항체의 구체예로서는, 예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv(single chain Fv), Diabody, sc(Fv)2(single chain(Fv)2) 등을 들 수 있다. Further, specific examples of the low molecular weight antibodies, e.g., Fab, Fab ', F (ab') 2, Fv, scFv (single chain Fv), Diabody, sc (Fv) 2 (single chain (Fv) 2), etc. It can be given. 이들 항체의 다량체(예를 들면, 다이머, 트리머, 테트라머, 폴리머)도, 본 발명의 저분자화 항체에 포함된다. Multimers of these antibodies (e.g., dimers, trimmers, tetramers, polymers) also are included in the low-molecular-weight antibodies of the present invention.

항체 단편은, 예를 들면, 항체를 효소로 처리하여 항체 단편을 생성시킴으로써 얻을 수 있다. Antibody fragments, for example, by treating the antibody with an enzyme can be obtained by generating an antibody fragment. 항체 단편을 생성하는 효소로서, 예를 들면 파파인, 펩신, 또는 플라스민 등이 공지이다. This is an enzyme that generates antibody fragments, for example, papain, and pepsin, or plasmin known. 또는, 이들 항체 단편을 코드하는 유전자를 구축하고, 이것을 발현 벡터에 도입한 후, 적당한 숙주세포에서 발현시킬 수 있다(예를 들면, Co, MS et al., J. Immunol.(1994)152, 2968-2976, Better, M. & Horwitz, AH Methods in Enzymology(1989)178, 476-496, Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology(1989)178, 476-496, Lamoyi, E., Methods in Enzymology(1989)121, 652-663, Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology(1989)121, 663-669, Bird, RE et al., TIBTECH(1991)9, 132-137 참조). Or, after building a gene encoding these antibody fragments, introducing them into an expression vector, may be expressed in a suitable host cell (for example, Co, MS et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976, Better, M. & Horwitz, AH Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496, Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496, Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663, Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-669, Bird, RE et al., TIBTECH (1991) 9., 132-137) .

소화 효소는, 항체 단편의 특정 위치를 절단하고, 다음과 같은 특정 구조의 항체 단편을 부여한다. Digestive enzymes, cutting the specific position of the antibody fragment, and given the following antibody fragments of specific structures like. 이와 같은 효소적으로 얻어진 항체 단편에 대해, 유전자 공학적 수법을 이용하면, 항체의 임의의 부분을 결실시킬 수 있다. For the antibody fragments obtained in this way, such as enzymatic, using the genetic engineering techniques, it may be deleted any portion of the antibody.

전술한 소화 효소를 사용한 경우에 얻어지는 항체 단편은 이하와 같다. Antibody fragments obtained in the case of using the above-described digestive enzymes are as follows.

파파인 소화: F(ab)2 또는 Fab Papain digestion: F (ab) 2 or Fab

펩신 소화: F(ab')2 또는 Fab' Pepsin digestion: F (ab ') 2 or Fab'

플라스민 소화: Facb Plasmin digestion: Facb

본 발명에 있어서의 저분자화 항체는, NR10으로의 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 한, 임의의 영역을 결실한 항체 단편을 포함할 수 있다. Low-molecular-weight antibody of the present invention, may include one, the antibody fragment deletion of any region having a binding activity and / or neutralizing activity of the NR10.

디아바디(Diabody)는, 유전자 융합에 의해 구축된 2가(bivalent)의 항체 단편을 가리킨다(Holliger P et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90: 6444-6448(1993), EP404,097호, WO93/11161호 등). Dia body (Diabody) is, refers to an antibody fragment of the divalent (bivalent) constructed by gene fusion (Holliger P et al, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:. 6444-6448 (1993), EP404, such as 097 number, WO93 / 11161 Lake). 디아바디는, 2개의 폴리펩티드 사슬로 구성되는 다이머이다. Dia body is a dimer consisting of two polypeptide chains. 통상, 다이머를 구성하는 폴리펩티드 사슬은, 각각, 동일한 사슬 중에서 VL 및 VH가 링커에 의해 결합되어 있다. Typically, the polypeptide chain constituting the dimer, respectively, are combined by a linker, VL and VH, are in the same chain. 디아바디에 있어서의 링커는, 일반적으로, VL과 VH가 서로 결합할 수 없을 만큼 짧다. Linker in the dia body is, in general, as short as there is no VL and VH can be linked to each other. 구체적으로는, 링커를 구성하는 아미노산 잔기는, 예를 들면, 5잔기 정도이다. Specifically, the amino acid residues constituting the linker is, for example, about five residues. 그 때문에, 동일 폴리펩티드 사슬 상에 코드되는 VL과 VH는, 단쇄 가변영역 프래그먼트를 형성할 수 없어, 별도의 단쇄 가변영역 프래그먼트와 이량체를 형성한다. Therefore, VL and VH encoded on the same polypeptide chain, can not form a single chain variable region fragment and form a separate single chain variable region fragment and the dimer. 그 결과, 디아바디는 2개의 항원 결합부위를 갖게 된다. As a result, Dia body will have two antigen binding sites.

scFv 항체는, 중쇄 가변영역([VH]) 및 경쇄 가변영역([VL])을 링커 등으로 결합하여 단일쇄 폴리펩티드로 한 항체이다(Huston, JS et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1988) 85, 5879-5883, Plickthun「The Pharmacology of Monoclonal Antibodies」Vol.113, Resenburg 및 Moore편, Springer Verlag, New York, pp.269-315,(1994)). scFv antibody, the heavy chain variable region ([VH]) and a light chain variable region ([VL]) a coupling such as a linker to an antibody as a single chain polypeptide (Huston, JS et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988) 85, 5879-5883, Plickthun "The Pharmacology of Monoclonal Antibodies", Vol.113, Resenburg and Moore Pt, Springer Verlag, New York, pp.269-315, (1994)). scFv에 있어서의 H쇄 V영역 및 L쇄 V영역은, 본 명세서에 기재된 어느 항체 유래여도 된다. H chain V region and L chain V region in the scFv is, or may be derived from any antibodies described herein. V영역을 연결하는 펩티드 링커에는, 특별히 제한은 없다. A peptide linker linking the V regions is not particularly limited. 예를 들면 3~25 잔기 정도로 되는 임의의 단일쇄 펩티드를 링커로서 사용할 수 있다. For example it may be any single chain peptide, so that 3 to 25 residues as the linker. 구체적으로는, 예를 들면 후술하는 펩티드 링커 등을 사용할 수 있다. Specifically, for example, or the like can be used, which will be described later peptide linker.

양쇄의 V영역은, 예를 들면 상기와 같은 PCR법에 의해 연결할 수 있다. Yangswae V region is, for example, can be connected by PCR method as described above. PCR법에 의한 V영역의 연결을 위해, 먼저 다음 DNA 중, 전부 또는 목적하는 부분 아미노산 서열을 코드하는 DNA가 주형으로서 이용된다. For the connection of the V region by PCR method, the DNA which codes the first part of the following amino acid sequence DNA, or all purpose is used as a template.

항체의 H쇄 및 H쇄 V영역을 코드하는 DNA 서열, 및 DNA sequences encoding the H chain and the H chain V region of an antibody, and

항체의 L쇄 및 L쇄 V영역을 코드하는 DNA 서열 DNA sequence encoding the L chain and the L chain V region of an antibody

증폭해야 하는 DNA의 양단의 서열에 대응하는 서열을 갖는 프라이머의 한 쌍을 사용한 PCR법에 의해, H쇄와 L쇄의 V영역을 코드하는 DNA가 각각 증폭된다. By the PCR method using a pair of primers having the sequence corresponding to the sequence of the ends of the DNA to be amplified, and amplified respectively the DNA encoding the V region of the H chain and L chain. 이어서, 펩티드 링커부분을 코드하는 DNA를 준비한다. Then, the prepared DNA encoding the peptide linker portion. 펩티드 링커를 코드하는 DNA도 PCR을 이용하여 합성할 수 있다. DNA encoding the peptide linker can also be synthesized using PCR. 이때 이용하는 프라이머의 5'측에, 별도로 합성된 각 V영역의 증폭산물과 연결할 수 있는 염기서열을 부가해 둔다. At this time, the 5 'side of the primers used, keeps the additional nucleotide sequence that can be connected to the amplification products of each separately synthesized V region. 이어서, [H쇄 V영역 DNA]-[펩티드 링커 DNA]-[L쇄 V영역 DNA]의 각 DNA와, 어셈블리 PCR용 프라이머를 이용하여 PCR 반응을 행한다. Next, [H chain V region DNA] - [peptide linker DNA] - PCR reaction is performed using each DNA and a primer for PCR assembly of the [L chain V region DNA].

어셈블리 PCR용 프라이머는, [H쇄 V영역 DNA]의 5'측에 어닐링하는 프라이머와, [L쇄 V영역 DNA]의 3'측에 어닐링하는 프라이머의 조합으로 된다. For the assembly PCR primers, is a combination of a primer that anneals to the side [H chain V region DNA] of the 5 'primer that anneals to the 3 side, [L chain V region DNA] ". 즉 어셈블리 PCR용 프라이머란, 합성해야 하는 scFv의 전장 서열을 코드하는 DNA를 증폭할 수 있는 프라이머 세트이다. That is, the primer set that is primers for assembly PCR, to amplify the DNA encoding the full-length sequence of scFv to be synthesized. 한편 [펩티드 링커 DNA]에는 각 V영역 DNA와 연결할 수 있는 염기서열이 부가되어 있다. The [peptide linker DNA] There is added to the nucleotide sequence that can be connected with each V region DNA. 그 결과, 이들 DNA가 연결되고, 추가적으로 어셈블리 PCR용 프라이머에 의해, 최종적으로 scFv의 전장이 증폭산물로서 생성된다. As a result, the DNA thereof is connected, additionally by the primers for assembly PCR, the full length of scFv is finally produced as an amplification product. 일단 scFv를 코드하는 DNA가 제작되면, 그들을 함유하는 발현 벡터, 및 그 발현 벡터에 의해 형질전환된 재조합 세포를 통상의 방법에 따라 취득할 수 있다. Once the DNA encoding the scFv production, it is possible to obtain an expression vector, and a recombinant cell transformed by the expression vector containing them according to an ordinary method. 또한, 그 결과 얻어지는 재조합 세포를 배양하여 그 scFv를 코드하는 DNA를 발현시킴으로써, 그 scFv를 취득할 수 있다. In addition, by culturing the resulting recombinant cell by expression of the DNA encoding the scFv, the scFv can be obtained.

결합되는 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역의 순서는 특별히 한정되지 않고, 어떤 순서로 나열되어 있어도 되며, 예를 들면, 이하와 같은 배치를 들 수 있다. The heavy chain variable region sequence of the light chain variable region that is bonded is not particularly limited, and may be listed in any order, for example, there may be mentioned an arrangement as follows.

[VH]링커[VL] [VH] linker [VL]

[VL]링커[VH] [VL] linker [VH]

sc(Fv)2는, 2개의 VH 및 2개의 VL을 링커 등으로 결합하여 단일쇄로 한 저분자화 항체이다(Hudson et al, J Immunol. Methods 1999;231:177-189). sc (Fv) 2, the two VH and VL by combining two such linker is a low molecular weight antibody in a single chain (Hudson et al, J Immunol Methods 1999; 231:. 177-189). sc(Fv)2는, 예를 들면, scFv를 링커로 연결함으로써 제작할 수 있다. sc (Fv) 2 includes, for example, can be prepared by linking the scFv to the linker.

또한 2개의 VH 및 2개의 VL이, 단일쇄 폴리펩티드의 N 말단측을 기점으로 하여 VH, VL, VH, VL([VH]링커[VL]링커[VH]링커[VL])의 순서로 나열되어 있는 것을 특징으로 하는 항체가 바람직하나, 2개의 VH와 2개의 VL의 순서는 특별히 상기 배치에 한정되지 않고, 어떠한 순서로 나열되어 있어도 된다. Also listed in the two VH and two VL sequence of this, by starting from a single chain polypeptide of the N-terminal side of VH, VL, VH, VL ([VH] linker [VL] linker [VH] linker [VL]) one is an antibody, characterized in that preferably, the order of the two VH and two VL are even specifically not limited to the above-mentioned arrangement, it is listed in any order. 예를 들면 이하와 같은 배치도 들 수 있다. For example there may be mentioned arrangements as follows.

[VL]링커[VH]링커[VH]링커[VL] [VL] linker [VH] linker [VH] linker [VL]

[VH]링커[VL]링커[VL]링커[VH] [VH] linker [VL] linker [VL] linker [VH]

[VH]링커[VH]링커[VL]링커[VL] [VH] linker [VH] linker [VL] linker [VL]

[VL]링커[VL]링커[VH]링커[VH] [VL] linker [VL] linker [VH] linker [VH]

[VL]링커[VH]링커[VL]링커[VH] [VL] linker [VH] linker [VL] linker [VH]

저분자 항체 중의 중쇄 가변영역 또는 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은, 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입되어 있어도 된다. Amino acid sequence of the heavy chain of the low-molecular-weight antibody variable region or light chain variable region, or may be substituted, deleted, added and / or inserted. 또한, 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역을 회합시킨 경우에, 항원 결합활성을 갖는 한, 일부를 결손시켜도 되고, 다른 폴리펩티드를 부가해도 된다. Further, in the case where the associated heavy chain variable region and light chain variable region, and even if defects a, some having the antigen-binding activity, may be added to another polypeptide. 또한, 가변영역은 키메라화나 인간화되어 있어도 된다. Further, the variable region or may be a humanized chimeric upset.

본 발명에 있어서, 항체의 가변영역을 결합하는 링커는, 유전자 공학에 의해 도입할 수 있는 임의의 펩티드 링커, 또는 합성 화합물 링커, 예를 들면, Protein Engineering, 9(3), 299-305, 1996에 개시되는 링커를 이용할 수 있다. In the present invention, a linker that binds the variable region of the antibody, for any peptide linker, or a synthetic compound linker, for example, which may be introduced by genetic engineering, Protein Engineering, 9 (3), 299-305, 1996 the linker disclosed can be used.

본 발명에 있어서 바람직한 링커는 펩티드 링커이다. A preferred linker is a peptide linker according to the invention. 펩티드 링커의 길이는 특별히 한정되지 않고, 목적에 따라 당업자가 적절히 선택하는 것이 가능하나, 통상, 1~100 아미노산, 바람직하게는 3~50 아미노산, 더욱 바람직하게는 5~30 아미노산, 특히 바람직하게는 12~18 아미노산(예를 들면, 15 아미노산)이다. The length of the peptide linkers is not particularly limited, It is possible that one skilled in the art are properly selected depending on the purpose, generally, 1 to 100 amino acids, preferably 3 to 50 amino acids, more preferably to 5 to 30 amino acids, particularly preferably 12 to 18 is an amino acid (e. g., 15 amino acids).

펩티드 링커의 아미노산 서열로서는, 예를 들면, 이하와 같은 서열을 들 수 있다. As the amino acid sequence of the peptide linker, for example, it may be a sequence as described below.

Ser Ser

Gly·Ser Gly · Ser

Gly·Gly·Ser Gly · Gly · Ser

Ser·Gly·Gly Ser · Gly · Gly

Gly·Gly·Gly·Ser(서열번호:82) Gly · Gly · Gly · Ser (SEQ ID NO: 82)

Ser·Gly·Gly·Gly(서열번호:83) Ser · Gly · Gly · Gly (SEQ ID NO: 83)

Gly·Gly·Gly·Gly·Ser(서열번호:84) Gly · Gly · Gly · Gly · Ser (SEQ ID NO: 84)

Ser·Gly·Gly·Gly·Gly(서열번호:85) Ser · Gly · Gly · Gly · Gly (SEQ ID NO: 85)

Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Ser(서열번호:86) Gly · Gly · Gly · Gly · Gly · Ser (SEQ ID NO: 86)

Ser·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly(서열번호:87) Ser · Gly · Gly · Gly · Gly · Gly (SEQ ID NO: 87)

Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Ser(서열번호:88) Gly · Gly · Gly · Gly · Gly · Gly · Ser (SEQ ID NO: 88)

Ser·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly(서열번호:89) Ser · Gly · Gly · Gly · Gly · Gly · Gly (SEQ ID NO: 89)

(Gly·Gly·Gly·Gly·Ser(서열번호:84))n (Gly · Gly · Gly · Gly · Ser (SEQ ID NO: 84)) n

(Ser·Gly·Gly·Gly·Gly(서열번호:85))n (Ser · Gly · Gly · Gly · Gly (SEQ ID NO: 85)) n

[n은 1 이상의 정수이다] 등을 들 수 있다. [N is an integer of 1 or more], and the like.

펩티드 링커의 아미노산 서열은, 목적에 따라 당업자가 적절히 선택할 수 있다. Amino acid sequence of a peptide linker, a person skilled in the art can be selected appropriately according to the object. 예를 들면 상기의 펩티드 링커의 길이를 결정하는 n은, 통상 1~5, 바람직하게는 1~3, 보다 바람직하게는 1 또는 2이다. For example, n, which determines the length of the peptide linker is generally 1 to 5, preferably 1-3, and more preferably 1 or 2;

합성 화합물 링커(화학가교제)는, 펩티드의 가교에 통상 사용되고 있는 가교제, 예를 들면, N-히드록시숙신이미드(NHS), 디숙신이미딜스베레이트(DSS), 비스(설포숙신이미딜)스베레이트(BS3), 디티오비스(숙신이미딜프로피오네이트)(DSP), 디티오비스(설포숙신이미딜프로피오네이트)(DTSSP), 에틸렌글리콜 비스(숙신이미딜숙시네이트)(EGS), 에틸렌글리콜 비스(설포숙신이미딜숙시네이트)(설포-EGS), 디숙신이미딜 타르타르산염(DST), 디설포숙신이미딜 타르타르산염(설포-DST), 비스[2-(숙신이미드옥시카르보닐옥시)에틸]설폰(BSOCOES), 비스[2-(설포숙신이미드옥시카르보닐옥시)에틸]설폰(설포-BSOCOES) 등이고, 이들의 가교제는 시판되고 있다. Synthetic compound linkers (chemical crosslinking agents) are, for the cross-linking agent, for example, used in conventional cross-linking of the peptide, N- hydroxysuccinimide (NHS), disuccinimidyl seube rate (DSS), bis (sulfo-succinimidyl) seube rate (BS3), dithiobis (succinimidyl propionate) (DSP), dithiobis (sulfo-succinimidyl propionate) (DTSSP), ethylene glycol bis (succinimidyl carbonate already dill succinate) (EGS), ethylene glycol bis (sulfo-succinimidyl succinate) (sulfo -EGS), disuccinimidyl tartrate (DST), di-sulfo-succinimidyl tartarate (sulfo -DST), bis [2- (succinimide-butyloxycarbonyl oxy) ethyl] or the like sulfone (BSOCOES), bis [2- (sulfonic posuk god mid oxy carbonyloxy) ethyl] sulfone (sulfo -BSOCOES), these crosslinking agents are commercially available.

4개의 항체 가변영역을 결합하는 경우에는, 통상, 3개의 링커가 필요해진다. When combined with four antibody variable region, generally, it is necessary that the three linkers. 복수의 링커는, 동일해도 되고, 상이한 링커를 사용하는 것도 가능하다. A plurality of linker, be the same, it is also possible to use a different linker.

본 발명의 항체에는, 본 발명의 항체의 아미노산 서열에 1 또는 복수개의 아미노산 잔기가 부가된 항체도 포함된다. The antibodies of the present invention, is also included in the amino acid sequence one or more amino acid residues with additional antibodies of the antibody of the invention. 또한, 이들 항체와 다른 펩티드 또는 단백질이 융합된 융합 단백질도 포함된다. Further, these antibodies are also included as another peptide or protein is fused to the fusion protein. 융합 단백질을 제작하는 방법은, 본 발명의 항체를 코드하는 폴리뉴클레오티드와 다른 펩티드 또는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 프레임이 일치하도록 연결하여 이것을 발현 벡터에 도입하고, 숙주에서 발현시키면 되기에, 당업자에게 공지의 방법을 사용할 수 있다. In is method of making a fusion protein, and a polynucleotide encoding a polynucleotide with another peptide or polypeptide encoding the antibodies of the present invention the frame to match the connections to and introduced into an expression vector, when expressed in a host, to those skilled in the art You can use a known method. 본 발명의 항체와의 융합에 부여되는 다른 펩티드 또는 폴리펩티드로서는, 예를 들면, FLAG(Hopp, TP et al., BioTechnology(1988) 6, 1204-1210), 6개의 His(히스티딘) 잔기로 되는 6×His, 10×His, 인플루엔자 응집소(HA), 인간 c-myc의 단편, VSV-GP의 단편, p18HIV의 단편, T7-tag, HSV-tag, E-tag, SV40T 항원의 단편, lck tag, α-tubulin의 단편, B-tag, Protein C의 단편 등의 공지의 펩티드를 사용할 수 있다. The other peptide or polypeptide that is given to the fusion of the antibody of the present invention, for example, FLAG (Hopp, TP et al., BioTechnology (1988) 6, 1204-1210), 6 to be of six His (histidine) residues × His, 10 × His, influenza agglutinin (HA), fragments of p18HIV fragment, a human c-myc fragment, VSV-GP of the T7-tag, HSV-tag, E-tag, fragments of SV40T antigen, lck tag, fragment of α-tubulin, may use known peptides such as fragments of a B-tag, Protein C. 또한, 본 발명의 항체와의 융합에 부여되는 다른 폴리펩티드로서는, 예를 들면, GST(글루타티온-S-트랜스페라아제), HA(인플루엔자 응집소), 면역글로블린 정상영역, β-갈락토시다아제, MBP(말토오스 결합 단백질) 등을 들 수 있다. Further, as the other polypeptide given to the fusion of the antibody of the present invention, for example, GST (glutathione -S- trans Blow Kinase), HA (Influenza agglutinin), immunoglobulin constant region, β- galactosidase, MBP and the like (maltose binding protein). 시판되고 있는 이들 펩티드 또는 폴리펩티드를 코드하는 폴리뉴클레오티드를, 본 발명의 항체를 코드하는 폴리뉴클레오티드와 융합시키고, 이것에 의해 조제된 융합 폴리뉴클레오티드를 발현시킴으로써, 융합 폴리펩티드를 조제할 수 있다. By a polynucleotide encoding a peptide or polypeptide thereof, which are commercially available, and fused with a polynucleotide encoding an antibody of the invention, expressing a fusion polynucleotide prepared by this, it is possible to prepare a fused polypeptide.

또한 본 발명의 항체는, 폴리에틸렌글리콜(PEG)이나 히알루론산 등의 고분자물질, 방사성물질, 형광물질, 발광물질, 효소, 톡신 등의 각종 분자와 결합한 콘쥬게이트 항체여도 된다. In addition, antibodies of the invention, or may be conjugated the antibody in combination with polyethylene glycol (PEG) and polymer materials such as hyaluronic acid, radioactive substances, fluorescent substances, luminescent substances, various molecules, such as enzymes, toxins. 이와 같은 콘쥬게이트 항체는, 얻어진 항체에 화학적인 수식을 행함으로써 얻을 수 있다. The conjugate of the same antibody can be obtained by carrying out the chemical formula of the obtained antibody. 또한, 항체의 수식방법은 이 분야에 있어서 이미 확립되어 있다(예를 들면, US 5057313, US 5156840). Also, methods of formula antibodies are already established in this field (for example, US 5057313, US 5156840). 본 발명에 있어서의 「항체」에는 이들의 콘쥬게이트 항체도 포함된다. "Antibody" in the present invention also include those of the conjugate antibody.

또한, 본 발명에서 사용되는 항체는 이중 특이성 항체(bispecific antibody)여도 된다. In addition, the antibody used in the present invention may be either bispecific antibody (bispecific antibody). 이중 특이성 항체란, 상이한 에피토프를 인식하는 가변영역을 동일 항체 분자 내에 갖는 항체를 말한다. Bispecific antibody refers to an antibody having variable regions that recognize different epitopes within the same antibody molecule. 본 발명에 있어서, 이중 특이성 항체는 NR10 분자 상의 상이한 에피토프를 인식하는 이중 특이성 항체여도 되고, 한쪽의 항원 결합부위가 NR10을 인식하고, 다른 쪽의 항원 결합부위가 다른 물질을 인식하는 이중 특이성 항체로 하는 것도 가능하다. In the present invention, the bispecific antibody is a bispecific antibody which is even bispecific antibodies that recognize different epitopes on the NR10 molecule, the antigen binding site of one recognize NR10, and the antigen-binding site and the other recognizes a different material it is possible that.

이중 특이성 항체를 제조하기 위한 방법은 공지이다. Method for producing bispecific antibodies is well known. 예를 들면, 인식 항원이 상이한 2종류의 항체를 결합시켜서, 이중 특이성 항체를 제작할 수 있다. For example, the antigen recognized by the combination of two different types of antibodies can be produced bispecific antibodies. 결합시키는 항체는, 각각이 H쇄와 L쇄를 갖는 1/2 분자여도 되고, H쇄만으로 되는 1/4 분자여도 된다. Antibody coupling, each is even 1/2 molecule having H chain and L chain, or may be quarter molecules consisting of only an H chain. 또는, 상이한 단일클론항체를 생산하는 하이브리도마를 융합시켜서, 이중 특이성 항체 생산 융합세포를 제작하는 것도 가능하다. Or, by fusing hybridomas producing different monoclonal antibodies, it is possible to produce a bispecific antibody-producing fused cells. 또한, 유전자 공학적 수법에 의해 이중 특이성 항체를 제작할 수 있다. In addition, bispecific antibodies can be produced by genetic engineering techniques.

본 발명의 항체는, 후술하는 항체를 생산하는 세포나 숙주 또는 정제방법에 의해, 아미노산 서열, 분자량, 등전점 또는 당쇄의 유무나 형태 등이 상이할 수 있다. The antibodies of the present invention, by producing an antibody to be described later or a host cell or purification method, such as the presence and shape of the amino acid sequence, molecular weight, isoelectric point, or the sugar chain may be different. 그러나, 얻어진 항체가, 본 발명의 항체와 동등한 기능을 갖고 있는 한, 본 발명에 포함된다. However, the antibody is obtained, which has a function equivalent to the antibody of the present invention, it is included in the invention. 예를 들면, 본 발명의 항체를 원핵세포, 예를 들면 대장균에서 발현시킨 경우, 본래의 항체의 아미노산 서열의 N 말단에 메티오닌 잔기가 부가된다. For example, in the case that the antibody of the present invention a prokaryotic cell, for example, expressed in E. coli, a methionine residue is added to the N terminus of the amino acid sequence of the original antibody. 본 발명의 항체는 이와 같은 항체도 포함한다. The antibodies of the invention also encompasses such antibodies.

항체의 제조 Antibody Preparation of

본 발명의 항체는, 다중클론항체여도 되고 단일클론항체여도 된다. The antibodies of the present invention, even be polyclonal antibodies or may be monoclonal antibodies. NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 단일클론항체는, 예를 들면, 인간이나 마우스 등의 포유동물에 유래하는 NR10 또는 그의 단편 펩티드를 면역원으로 하여, 공지 방법에 의해 항NR10 단일클론항체를 조제한 후, 얻어진 항NR10 단일클론항체 중에서 NR10 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 항체를 선별함으로써, 얻을 수 있다. A monoclonal antibody having a binding activity and / or neutralizing activity against NR10 include, for example, to the NR10 or a fragment thereof, a peptide derived from a mammal such as a human or a mouse with an immunogen, wherein by known methods NR10 monoclonal antibodies after the thus prepared by selecting an antibody having the resulting anti-NR10 NR10-binding activity and / or neutralizing activity in a monoclonal antibody, can be obtained. 즉, 목적하는 항원이나 목적하는 항원을 발현하는 세포를 감작항원으로서 사용하고, 이것을 통상의 면역방법에 따라 면역한다. That is, with the desired expression of the antigen to the antigen or the purpose of the cell as the sensitizing antigen, and immunization it in a usual immunization method. 얻어지는 면역세포를 통상의 세포융합법에 의해 공지의 친세포와 융합시키고, 통상의 스트리닝법에 의해, 단일클론항체 생산세포(하이브리도마)를 스크리닝함으로써, 항NR10 단일클론항체를 제작하는 것이 가능하다. And fusing the immune cells obtained from normal cell parent cells known by the fusion method, by a conventional streaming ningbeop, by screening monoclonal antibody-producing cells (hybridomas), wherein NR10 is possible to produce monoclonal antibodies Do. 면역되는 동물로서는, 예를 들면, 마우스, 랫트, 토끼, 양, 원숭이, 염소, 당나귀, 소, 말, 돼지 등의 포유동물을 사용할 수 있다. Examples are immune animals, e.g., mice, rats, may be a mammal in rabbits, sheep, monkeys, goats, donkeys, cows, horses, pigs and the like. 항원의 조제는, 공지 NR10 유전자 서열을 사용하여, 공지의 방법, 예를 들면 바큘로바이러스를 사용한 방법(WO98/46777 등) 등에 준하여 행할 수 있다. Preparation of antigens, by using the known NR10 gene sequence can be performed according a known method such as, for example, a method using a baculovirus (WO98 / 46777, etc.).

하이브리도마의 제작은, 예를 들면, 밀스테인 등의 방법(Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol.(1981) 73: 3-46) 등에 준하여 행할 수 있다. Preparation of hybridomas, for example, methods such as wheat stain (Kohler G. and Milstein, C., Methods Enzymol (1981) 73:.. 3-46) can be carried out in accordance like. 항원의 면역원성이 낮은 경우에는, 알부민 등의 면역원성을 갖는 거대분자와 결합시켜, 면역을 행해도 된다. When the immunogenicity of the antigen is low, combined with a macromolecule having immunogenicity, such as albumin, it may be performed immunity.

본 발명의 NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 항체의 일태양으로서, 인간 NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 단일클론항체를 들 수 있다. As one aspect of the antibody having binding activity and / or neutralizing activity against NR10 in the present invention include monoclonal antibodies that have binding activity and / or neutralizing activity against human NR10. 인간 NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 단일클론항체를 제작하기 위한 면역원으로서는, 인간 NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 항체를 제작할 수 있는 한, 특별히 한정되지 않는다. As the immunogen for producing monoclonal antibodies having the binding activity and / or neutralizing activity against human NR10, one can create antibodies that have binding activity and / or neutralizing activity against human NR10, it is not particularly limited. 예를 들면 인간 NR10에는 복수의 배리언트의 존재가 알려지나, 인간 NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 항체를 제작할 수 있는 한, 어떤 배리언트를 면역원으로 해도 된다. For example, human NR10 is known through the presence of a plurality of the variants, it may be the one, which is a variant capable of producing antibodies having the binding activity and / or neutralizing activity against human NR10 as the immunogen. 또는 동일한 조건하에, NR10의 단편 펩티드나, 천연 NR10 서열에 인위적인 변이를 가한 것을 면역원으로 해도 된다. Or under the same conditions, it may be added to an artificial mutation to the peptide fragment, or natural sequence of NR10 NR10 as immunogens. 인간 NR10.3는, 본 발명의 NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성을 갖는 항체를 제작할 수 있는 측면에서, 바람직한 면역원의 하나이다. Human NR10.3 is, from the side to produce an antibody having a binding activity and / or neutralizing activity against NR10 in the present invention, one of preferred immunogens.

또한, 항체의 NR10에 대한 결합활성 및/또는 중화활성의 측정은, 예를 들면, 실시예에 기재된, 그 IL-31 의존성 세포주의 증식 억제효과를 관찰하는 방법에 의해 행할 수 있다. In addition, binding activity and / or the measurement of the neutralizing activity against NR10 in the antibody, for example, can be performed by a method of observing the proliferation inhibitory effect of IL-31-dependent cell line as described in the Examples.

한편, 단일클론항체는, DNA 면역(DNA Immunization)에 의해서도 얻을 수 있다. On the other hand, monoclonal antibodies can be obtained by the DNA immunization (DNA Immunization). DNA 면역이란, 면역동물 중에서 항원 단백질을 코드하는 유전자가 발현할 수 있는 태양으로 구축된 벡터 DNA를 당해 면역동물에 투여하고, 면역 항원을 면역동물의 생체 내에서 발현시킴으로써, 면역 자극을 부여하는 방법이다. By DNA immunization is, the art the vector DNA construction as the sun with a gene encoding an antigen protein can be expressed administered to the immunized animal, and expression of an immune antigen in the body of the immunized animal from the immunized animal, a method for imparting immunostimulatory to be. 단백질 항원을 투여하는 일반적인 면역방법과 비교하여, DNA 면역에는, 다음과 같은 우위성을 기대할 수 있다. Compared with the general method of administering an immune protein antigens, DNA immunization, it is possible to expect the following advantages like.

-막단백질의 구조를 유지하여 면역 자극을 부여할 수 있다 - membrane can be maintained by the structure of the protein given the immunostimulatory

-면역 항원을 정제할 필요가 없다 - there is no need to purify the immune antigen

그러나 한편으로, DNA 면역에 있어서는, 애쥬번트 등의 면역 자극수단과 조합하는 것이 곤란하다. However, on the other hand, it is difficult in the DNA immunization, which in combination with the immunostimulatory means such as an adjuvant.

DNA 면역에 의해 단일클론항체를 얻는 데는, 먼저, NR10을 코드하는 DNA를 면역동물에 투여한다. There obtain a monoclonal antibody by DNA immunization, first, DNA encoding NR10 is administered to the immunized animal. NR10을 코드하는 DNA는, PCR 등의 공지의 방법에 의해 합성할 수 있다. DNA encoding NR10 is, can be synthesized by a known method such as PCR. 얻어진 DNA를 적당한 발현 벡터에 삽입하고, 면역동물에 투여한다. Inserting the resulting DNA into an appropriate expression vector, and administered to the immunized animal. 발현 벡터로서는, 예를 들면 pcDNA3.1 등의 시판의 발현 벡터를 이용할 수 있다. As the expression vector, for example, it may be used a commercially available expression vector such as pcDNA3.1. 벡터를 생체에 투여하는 방법도, 일반적으로 사용되고 있는 방법을 이용할 수 있다. Method of administering the vector in vivo also may be used a method which is generally used. 예를 들면, 발현 벡터를 흡착시킨 금입자를, 유전자총(gene gun)으로 세포내에 넣음으로써 DNA 면역을 행할 수 있다. For example, gold particles adsorbed the expression vector by inserting into the gene gun (gene gun) cells can be made to DNA immunization. DNA 면역 후에, NR10 발현세포에 의한 추가 면역(boost)을 행하는 것은, 단일클론항체를 얻는 바람직한 방법이다. After DNA immunization, but performing the additional immunization (boost) by NR10-expressing cells, the preferred method for obtaining the monoclonal antibody.

이와 같이 포유동물이 면역되고, 혈청 중에 있어서의 목적하는 항체량의 상승이 확인된 후에, 포유동물로부터 면역세포가 채취되어, 세포융합에 부여된다. Thus, the mammalian immune and, after the increase of the amount of antibody of interest in the serum have been identified, the immune cells are collected from the mammal, and is given to the cell fusion. 바람직한 면역세포로서는, 특히 비장세포를 사용할 수 있다. As preferred immune cells, in particular for the splenocytes.

상기의 면역세포와 융합되는 세포로서, 포유동물의 골수종 세포가 사용된다. As cells to be fused with the immune cells, a mammalian myeloma cell is used. 골수종 세포는, 스크리닝을 위한 적당한 선택 마커를 구비하고 있는 것이 바람직하다. Myeloma cells, it is preferable that with a suitable selection marker for screening. 선택 마커란, 특정 배양조건하에서 생존할 수 있는(또는 할 수 없는) 형질을 가리킨다. Selectable marker refers to points that can survive under specific culture conditions (or can not) traits. 선택 마커에는, 히포크산틴-구아닌-포스포리보실트랜스페라아제 결손(이하 HGPRT 결손으로 생략한다), 또는 티미딘 키나아제 결손(이하 TK 결손으로 생략한다) 등이 공지이다. Selection marker, the hypoxanthine-guanine-phospholipid view trans Blow dehydratase (omitted below as TK deficiency) defect (omitted below as HGPRT deficiency) or thymidine kinase deficiency, etc. is known. HGPRT나 TK의 결손을 갖는 세포는, 히포크산틴-아미노프테린-티미딘 감수성(이하 HAT 감수성으로 생략한다)을 갖는다. Cells having the HGPRT deficiency or TK are hypoxanthine-thymidine has a sensitivity (hereinafter omitted as HAT sensitivity) aminopterin. HAT 감수성의 세포는 HAT 선택배지 중에서 DNA 합성을 행할 수 없어 사멸되나, 정상세포와 융합하면 정상세포의 샐비지 회로를 이용하여 DNA의 합성을 계속할 수 있기 때문에 HAT 선택배지 중에서도 증식하게 된다. Cells HAT sensitivity is proliferate among HAT selective medium because if, fused with normal cells, but can not be killed in a HAT selective medium for DNA synthesis using the Sal busy circuits of the normal cells, they can continue the synthesis of DNA.

HGPRT 결손이나 TK 결손의 세포는, 각각 6 티오구아닌, 8 아자구아닌(이하 8AG로 생략한다), 또는 5'브로모데옥시우리딘을 포함하는 배지에서 선택할 수 있다. Cells deficient in HGPRT or TK deficiency is, (hereinafter omitted as 8AG), respectively 6 thioguanine, 8-aza-guanine, or 5 'bromo Modesto oxy we can choose in a medium containing a Dean. 정상세포는 이들 피리미딘 아날로그를 DNA 중에 삽입해 버리기 때문에 사멸되나, 이들 효소를 결손한 세포는, 이들 피리미딘 아날로그를 삽입할 수 없기 때문에 선택배지 중에서 생존할 수 있다. Normal cells are killed, but due to discarding insert these pyrimidine analog in the DNA, cells deficient for these enzymes can survive in a selective medium because they can insert, these pyrimidine analogs. 이 밖에 G418 내성으로 불리는 선택 마커는, 네오마이신 내성 유전자에 의해 2-데옥시스트렙타민계 항생물질(겐타마이신 유사체)에 대한 내성을 부여한다. In addition, a selection marker referred to as G418 resistance, the neomycin is given a resistance to oxy streptavidin vitamin antibiotics (gentamycin analogs) to 2 by the resistance gene. 세포융합에 적합한 각종 골수종 세포가 공지이다. Various myeloma cells suitable for cell fusion are known.

기본적으로는 공지의 방법, 예를 들면, 쾰러와 밀스테인 등의 방법(Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol.(1981)73, 3-46) 등에 준하여, 면역세포와 골수종 세포의 세포융합이 행해진다. Basically, a well-known method, for example, the Kohler and wheat stain such as the method (Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73, 3-46), the immune cells and the myeloma cells or the like in accordance the cell fusion is performed.

보다 구체적으로는, 예를 들면 세포융합 촉진제의 존재하에서 통상의 영양 배양액 중에서, 세포융합을 실시할 수 있다. More specifically, for example, cells from a normal nutrition culture solution in the presence of a fusion promoter, may be subjected to cell fusion. 융합 촉진제로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 센다이 바이러스(HVJ) 등을 사용할 수 있다. As the fusion promoting agent can be used, for example, polyethylene glycol (PEG), Sendai virus (HVJ) and the like. 추가적으로 융합효율을 높이기 위해 목적하는 바에 따라 디메틸설폭시드 등의 보조제를 첨가하는 것도 가능하다. It is also possible to add an adjuvant such as dimethyl sulfoxide, as desired to increase further the fusion efficiency.

면역세포와 골수종 세포의 사용 비율은 임의로 설정할 수 있다. The ratio of the immune cells and myeloma cells may be set arbitrarily. 예를 들면, 골수종 세포에 대해 면역세포를 1~10배로 하는 것이 바람직하다. For example, it is preferred that the immune cells to the myeloma cell 1-10 fold. 세포융합에 사용하는 배양액으로서는, 예를 들면, 골수종 세포주의 증식에 적합한 RPMI1640 배양액, MEM 배양액, 기타, 이 종의 세포 배양에 사용되는 통상의 배양액을 이용할 수 있다. Examples of culture media to be used for cell fusion, for example, it may be used RPMI1640 culture medium, MEM culture liquid and other ordinary culture medium used for cell culture of this species suitable for growth of myeloma cell lines. 또한, 소태아혈청(FCS) 등의 혈청 보액을 배양액에 첨가할 수 있다. Also, serum may be added to boaek such as fetal calf serum (FCS) in culture medium.

세포융합은, 면역세포와 골수종 세포의 소정량을 배양액 중에서 잘 혼합하고, 사전에 37℃ 정도로 가온한 PEG 용액을 혼합함으로써 목적으로 하는 융합세포(하이브리도마)가 형성된다. Cell fusion is a well mixed predetermined amounts of immune cells and the myeloma cells in a culture solution, to form the fused cells (hybridomas) of interest by mixing a PEG solution warmed in advance about 37 ℃. 세포융합법에 있어서는, 예를 들면 평균 분자량 1000~6000 정도의 PEG를, 통상 30~60%(w/v)의 농도로 첨가할 수 있다. In the cell fusion method, for example, it may be added to the average molecular weight of 1000-6000 degrees of PEG, at a concentration of usually 30 ~ 60% (w / v). 계속해서, 상기에 예로 든 적당한 배양액을 축차 첨가하고, 원심하여 상청을 제거하는 조작을 반복함으로써, 하이브리도마의 생육에 바람직하지 않은 세포융합제 등이 제거된다. Next, sequential addition of suitable culture media in all examples above, and centrifuged to by repeating an operation to remove the supernatant, cell fusion agents and the like that are not preferable for the growth of hybridoma are removed.

이와 같이 하여 얻어진 하이브리도마는, 세포융합에 사용된 골수종이 갖는 선택 마커에 따른 선택 배양액을 이용함으로써 선택할 수 있다. Thus, a hybridoma is obtained by, it can be selected by using a culture medium selected in accordance with a selection marker with a myeloma used for the cell fusion. 예를 들면 HGPRT나 TK의 결손을 갖는 세포는, HAT 배양액(히포크산틴, 아미노프테린 및 티미딘을 포함하는 배양액)으로 배양함으로써 선택할 수 있다. For example, cells with HGPRT or TK deficiency of is, can be selected by culturing in HAT culture medium (culture medium containing Hi fork xanthine, aminopterin and thymidine). 즉, HAT 감수성의 골수종 세포를 세포융합에 사용한 경우, HAT 배양액 중에서, 정상세포와의 세포융합에 성공한 세포를 선택적으로 증식시킬 수 있다. That is, the case of using HAT sensitive myeloma cells in cell fusion, of the HAT culture medium, can be selectively grown in a successful cell to cell fusion with the normal cells. 목적으로 하는 하이브리도마 이외의 세포(비융합세포)가 사멸되기에 충분한 시간, 상기 HAT 배양액을 사용한 배양이 계속된다. This culture using sufficient time, the HAT culture medium is continued for a hybrid cells other than the hybridoma (non-fusion cells), for the purpose to be killed. 구체적으로는, 일반적으로, 수일에서 수 주간의 배양에 의해, 목적으로 하는 하이브리도마를 선택할 수 있다. Specifically, in general, by the number of weeks in the culture a few days, it is possible to select a hybridoma of interest. 이어서, 통상의 한계 희석법을 실시함으로써, 목적으로 하는 항체를 생산하는 하이브리도마의 스크리닝 및 단일 클로닝을 실시할 수 있다. Then, by carrying out ordinary limiting dilution method it can be carried out for screening and single cloning of a hybridoma producing an antibody of interest. 또는, NR10을 인식하는 항체를 국제공개 WO03/104453에 기재된 방법에 의해 제작하는 것도 가능하다. Alternatively, it is also possible to manufacture by the antibody which recognizes the NR10 to the method described in International Publication WO03 / 104453.

목적으로 하는 항체의 스크리닝 및 단일 클로닝은, 공지의 항원 항체반응을 토대로 하는 스크리닝방법에 의해 적합하게 실시할 수 있다. Screening and single cloning of an antibody of interest, can be suitably carried out according to the screening method based on known antigen-antibody reaction. 예를 들면, 폴리스티렌 등으로 된 비즈나 시판의 96웰의 마이크로타이터 플레이트 등의 담체에 항원을 결합시키고, 하이브리도마의 배양상청과 반응시킨다. For example, coupling the antigen to a carrier, such as a bead or a microtiter 96 well plate with a commercially available polystyrene and the like, and reacted with hybridoma culture supernatant. 이어서 담체를 세정한 후에 효소로 표지한 2차 항체 등을 반응시킨다. It was then reacted with a secondary antibody such as labeled with an enzyme, after washing the carrier. 만일 배양상청 중에 감작 항원과 반응하는 목적으로 하는 항체가 포함되는 경우, 2차 항체는 이 항체를 매개로 담체에 결합한다. If included in the antibody of interest that reacts with the sensitizing antigen in the culture supernatant, the secondary antibody binds to the carrier The antibody-mediated. 최종적으로 담체에 결합하는 2차 항체를 검출함으로써, 목적으로 하는 항체가 배양상청 중에 존재하고 있는지 여부를 결정할 수 있다. By finally detect the secondary antibody that binds to the carrier, the antibody of interest to determine whether or not present in the culture supernatant. 항원에 대한 결합능을 갖는 목적하는 항체를 생산하는 하이브리도마를 한계 희석법 등에 의해 클로닝하는 것이 가능해진다. It is cloned by hybridomas producing the desired antibody having a binding capacity to an antigen such as limiting dilution method can be performed. 이때, 항원으로서는 면역에 사용한 것을 비롯하여, 실질적으로 동질의 NR10 단백질을 적합하게 사용할 수 있다. At this time, as well as that used for the immunization antigen may be a substantially suitably be used in a homogeneous NR10 protein. 예를 들면 NR10을 발현하는 세포주, NR10의 세포외 도메인, 또는 당해 영역을 구성하는 부분 아미노산 서열로 되는 올리고펩티드를, 항원으로서 이용할 수 있다. For example, the oligopeptide which is a partial amino acid sequence constituting a cell line, other cell domain of NR10, or such regions expressing NR10, may be used as an antigen.

또한, 인간 이외의 동물의 항원을 면역함으로써 상기 하이브리도마를 얻는 방법 이외에, 인간 림프구를 항원 감작하여 목적으로 하는 항체를 얻는 것도 가능하다. Further, in addition to the method for obtaining the hybridomas by immunizing a non-human antigen of the animal, it is also possible to antigen sensitization of human lymphocytes to obtain an antibody of interest. 구체적으로는, 먼저 인 비트로에 있어서 인간 림프구를 NR10 단백질로 감작한다. Specifically, sensitizing human lymphocytes in vitro first to NR10 protein. 이어서 면역 감작된 림프구를 적당한 융합 파트너와 융합시킨다. It is then fused to the primed immune lymphocytes with an appropriate fusion partner. 융합 파트너로는, 예를 들면 인간 유래로서 영구 분열능을 갖는 골수종 세포를 이용할 수 있다(일본국 특허공고 평1-59878호 공보 참조). As a fusion partner may, for example, use a myeloma cell having a permanent division functions as a human-derived (see Japanese Examined Patent Publication No. Hei 1-59878). 이 방법에 의해 얻어지는 항체는, NR10 단백질로의 결합활성을 갖는 인간 항체이다. Antibodies obtained by this method is a human antibody having a binding activity to the NR10 protein.

전술한 방법 등에 의해 취득된 항NR10 항체를 코드하는 염기서열, 아미노산 서열은 당업자에게 공지의 방법에 의해 얻는 것이 가능하다. A nucleotide sequence encoding an anti-NR10 antibody obtained by the method described above, the amino acid sequence can be obtained by a technique known in the art.

얻어진 항NR10 항체의 서열을 토대로, 당업자에게 공지의 유전자 재조합기술을 사용하여 항NR10 항체를 제작하는 것이 가능하다. Based on the sequence of the obtained anti-NR10 antibodies, it is possible to those skilled in the art by using a known gene recombination techniques to produce an anti-NR10 antibody. 구체적으로는, NR10을 인식하는 항체의 서열을 토대로 항체를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 구축하고, 이것을 발현 벡터에 도입한 후, 적당한 숙주세포에서 발현시키면 된다(예를 들면, Co, MS et al., J. Immunol.(1994) 152, 2968-2976 ; Better, M. and Horwitz, AH, Methods Enzymol.(1989) 178, 476-496 ; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol.(1989) 178, 497-515 ; Lamoyi, E., Methods Enzymol.(1986) 121, 652-663 ; Rousseaux, J. et al., Methods Enzymol.(1986) 121, 663-669 ; Bird, RE and Walker, BW, Trends Biotechnol.(1991) 9, 132-137 참조). Specifically, after, based on the sequence of the antibody to recognize NR10 establish a polynucleotide encoding the antibody, and introducing this into an expression vector, and when expressed in a suitable host cell (for example, Co, MS et al., . J. Immunol (1994) 152, 2968-2976; Better, M. and Horwitz, AH, Methods Enzymol (1989) 178, 476-496;.. Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol (1989) 178, 497-515;. Lamoyi, E., Methods Enzymol (1986) 121, 652-663; Rousseaux, J. et al, Methods Enzymol (1986) 121, 663-669;.. Bird, RE and Walker, BW , Trends Biotechnol. (1991) reference 9132-137).

벡터의 예로서는, M13계 벡터, pUC계 벡터, pBR322, pBluescript, pCR-Script 등을 들 수 있다. Examples of the vector, there may be mentioned the M13-based vector, pUC-based vector, pBR322, pBluescript, pCR-Script and the like. 또한, cDNA의 서브 클로닝, 잘라내기를 목적으로 한 경우, 상기 벡터 외에, 예를 들면, pGEM-T, pDIRECT, pT7 등을 들 수 있다. In addition, there may be mentioned the cDNA subcloned, if a group in order to cut, in addition to the vector, e.g., pGEM-T, pDIRECT, pT7 and the like. 본 발명의 항체를 생산하는 목적에 있어서 벡터를 사용하는 경우에는, 특히, 발현 벡터가 유용하다. When using a vector for the purposes of producing an antibody of the invention, in particular, the expression vector is useful. 발현 벡터로서는, 예를 들면, 대장균에서의 발현을 목적으로 한 경우는, 벡터가 대장균에서 증폭되는 상기 특징을 갖는 것 외에, 숙주를 JM109, DH5α, HB101, XL1-Blue 등의 대장균으로 한 경우에 있어서는, 대장균에서 효율적으로 발현할 수 있는 프로모터, 예를 들면 lacZ 프로모터(Ward 등, Nature(1989) 341, 544-546;FASEB J.(1992) 6, 2422-2427), araB 프로모터(Better 등, Science(1988) 240, 1041-1043), 또는 T7 프로모터 등을 갖고 있는 것이 불가결하다. In addition as the expression vector, for the example, if the purpose of expression in E. coli, the vector having the above characteristics to be amplified in E. coli, in the case where the host E. coli, such as JM109, DH5α, HB101, XL1-Blue in, a promoter that can be efficiently expressed in E. coli, for example, lacZ promoter (Ward et al., Nature (1989) 341, 544-546; FASEB J. (1992) 6, 2422-2427), araB promoter (Better et al., it is to have the like Science (1988) 240, 1041-1043), or T7 promoter is indispensable. 이와 같은 벡터로서는, 상기 벡터 외에 pGEX-5X-1(파마시아제), 「QIAexpress system」(퀴아겐제), pEGFP, 또는 pET(이 경우, 숙주는 T7 RNA 폴리머라아제를 발현하고 있는 BL21이 바람직하다) 등을 들 수 있다. Examples of such a vector, in addition to the vector pGEX-5X-1 (Pharmacia No.), "QIAexpress system" (kwiah genje), pEGFP, or pET (in this case, the host is the BL21 that expresses a dehydratase la T7 RNA polymerase is preferred ), and the like.

또한, 벡터에는, 항체 분비를 위한 시그날 서열이 포함되어 있어도 된다. In addition, a vector, or it may contain a signal sequence for antibody secretion. 항체 분비를 위한 시그날 서열로서는, 대장균의 페리플라즘으로 생산시키는 경우, pelB 시그날 서열(Lei, SP et al., J. Bacteriol.(1987)169, 4379)을 사용하면 된다. As the signal sequence for antibody secretion, and using the case of production in the periplasm of E. coli, pelB signal sequence (Lei, SP et al., J. Bacteriol. (1987) 169, 4379). 숙주세포로의 벡터의 도입은, 예를 들면 염화칼슘법, 전기천공법(electroporation method)을 사용해서 행할 수 있다. Introduction of the vector into a host cell, for example, can be carried out using the calcium chloride method, electroporation method (electroporation method).

대장균 이외에도, 예를 들면, 본 발명의 항체를 제조하기 위한 벡터로서는, 포유동물 유래의 발현 벡터(예를 들면, pcDNA3(인비트로겐사제)나, pEF-BOS(Nucleic Acids. Res.1990, 18(17),p5322), pEF, pCDM8), 곤충세포 유래의 발현 벡터(예를 들면 「Bac-to-BAC baculovairus expression system」(기브코 BRL제), pBacPAK8), 식물 유래의 발현 벡터(예를 들면 pMH1, pMH2), 동물 바이러스 유래의 발현 벡터(예를 들면, pHSV, pMV, pAdexLcw), 레트로 바이러스 유래의 발현 벡터(예를 들면, pZIPneo), 효모 유래의 발현 벡터(예를 들면, 「Pichia Expression Kit」(인비트로겐제), pNV11, SP-Q01), 고초균 유래의 발현 벡터(예를 들면, pPL608, pKTH50)를 들 수 있다. In addition to E. coli, for example, as vectors for producing the antibodies of the invention, the mammal-derived expression vector (e.g., pcDNA3 (Invitrogen Corporation) or, pEF-BOS (Nucleic Acids. Res.1990, 18 ( 17), p5322), pEF, pCDM8), expression vectors in insect cell-derived (e.g., "Bac-to-BAC baculovairus expression system" (Gibco BRL No.), pBacPAK8), a plant-derived expression vectors (e. g. pMH1, pMH2), such an expression vector (e.g., an animal virus-derived, pHSV, pMV, pAdexLcw), such an expression vector (e.g., retrovirus-derived, pZIPneo), example of the yeast-derived expression vector (for example, "Pichia expression may be mentioned Kit "(Invitrogen claim), pNV11, SP-Q01), an expression vector (e.g., pPL608, pKTH50) of Bacillus subtilis-derived.

CHO 세포, COS 세포, NIH3T3 세포 등의 동물세포에서의 발현을 목적으로 한 경우에는, 세포내에서 발현시키기 위해 필요한 프로모터, 예를 들면 SV40 프로모터(Mulligan 등, Nature(1979) 277, 108), MMLV-LTR 프로모터, EF1α 프로모터(Mizushima 등, Nucleic Acids Res.(1990) 18, 5322), CMV 프로모터 등을 갖고 있는 것이 불가결하고, 세포로의 형질전환을 선발하기 위한 유전자(예를 들면, 약제(네오마이신, G418 등)에 의해 판별할 수 있는 약제 내성 유전자)를 가지면 더욱 바람직하다. CHO cells, COS cells, for the purpose of expression in animal cells such as NIH3T3 cells, a promoter necessary for the expression in the cell, for example, SV40 promoter (such as Mulligan, Nature (1979) 277, 108), MMLV -LTR promoter, EF1α promoter (such as Mizushima, Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322), it is indispensable to have a CMV promoter and the like, for genes (such as for the selection of transgenic cells with the medicament (Neo Having the drug resistance gene) that can be determined by neomycin, G418, etc.) it is more preferred. 이와 같은 특성을 갖는 벡터로서는, 예를 들면, pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, pOP13 등을 들 수 있다. Examples of these vectors have the same properties, for example, there may be mentioned pMAM, pDR2, such as pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, pOP13.

또한, 유전자를 안정적으로 발현시키고, 또한, 세포내에서의 유전자의 카피 수의 증폭을 목적으로 하는 경우에는, 핵산 합성경로를 결손한 CHO 세포에 그것을 상보하는 DHFR 유전자를 갖는 벡터(예를 들면, pSV2-dhfr(「Molecular Cloning 2nd edition」 Cold Spring Harbor Laboratory Press,(1989)) 등)를 도입하고, 메토트렉세이트(MTX)에 의해 증폭시키는 방법을 들 수 있으며, 또한, 유전자의 일과성 발현을 목적으로 하는 경우에는, SV40 T항원을 발현하는 유전자를 염색체 상에 갖는 COS 세포를 사용하여 SV40의 복제 기점을 갖는 벡터(pcD 등)로 형질전환하는 방법을 들 수 있다. In addition, and stably express the gene, and, in the case where the purpose of the copy number amplification of the gene in a cell, for the vector (e.g., having a DHFR gene complementing it in a CHO cell defect of a nucleic acid synthesis pathway, introducing a pSV2-dhfr ( "Molecular Cloning 2nd edition", Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1989)), etc.), and may be made of a method for amplification by methotrexate (MTX), also, for the purpose of transient expression of the gene case, there may be mentioned a method of transforming a gene expressing SV40 T antigen into a vector (pcD, etc.) using a COS cell having on the chromosome having the replication origin of SV40. 복제 개시점으로서는, 또한, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 소유두종 바이러스(BPV) 등의 유래의 것을 사용하는 것도 가능하다. As the origin of replication, and, polyoma virus, may be used, such as that derived from adenovirus, bovine papilloma virus (BPV). 또한, 숙주세포계에서 유전자 카피 수의 증폭을 위해, 발현 벡터는 선택 마커로서, 아미노글리코시드 트랜스페라아제(APH) 유전자, 티미딘 키나아제(TK) 유전자, 대장균 크산틴구아닌 포스포리보실트랜스페라아제(Ecogpt) 유전자, 디히드로엽산 환원효소(dhfr) 유전자 등을 포함할 수 있다. Further, in a host cell line in order to amplify the number of gene copies, the expression vectors as a selection marker, aminoglycoside trans Blow dehydratase (APH) gene, thymidine kinase (TK) gene, E. coli xanthine guanine phospholipid view trans Blow dehydratase ( Ecogpt) it may include a gene, a dihydrofolate reductase (dhfr) gene and the like.

이것에 의해 얻어진 본 발명의 항체는, 숙주세포내 또는 세포외(배지 등)로부터 단리하여, 실질적으로 순수하고 균일한 항체로서 정제할 수 있다. The antibodies of the present invention obtained by this is that, by isolating from the host cell or within the extracellular (medium, etc.) can be purified as a substantially pure and uniform antibody. 항체의 분리, 정제는, 통상의 항체의 정제에서 사용되고 있는 분리, 정제방법을 사용하면 되고, 전혀 한정되지 않는다. Isolation of antibodies, the purification, separation has been used in the purification of a conventional antibody, and by using the purification method is not limited at all. 예를 들면, 크로마토그래피 칼럼, 필터, 한외여과, 염석, 용매침전, 용매추출, 증류, 면역침강, SDS-폴리아크릴아미드겔 전기영동, 등전점 전기영동법, 투석, 재결정 등을 적절히 선택, 조합하면 항체를 분리, 정제할 수 있다. For example, a chromatography column, filter, ultrafiltration, salting out, solvent precipitation, solvent extraction, distillation, immunoprecipitation, SDS- polyacrylamide gel electrophoresis, appropriately selecting the isoelectric point electrophoresis, dialysis, recrystallization, etc., if the combination antibodies the separation, can be purified.

크로마토그래피로서는, 예를 들면 친화성 크로마토그래피(affinity chromatography), 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과, 역상 크로마토그래피, 흡착 크로마토그래피 등을 들 수 있다(Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996). Examples of chromatography, for example, affinity chromatography (affinity chromatography), ion exchange chromatography, hydrophobic chromatography, gel filtration, and the like can be reverse-phase chromatography, adsorption chromatography (Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996). 이들 크로마토그래피는, 액상 크로마토그래피, 예를 들면 HPLC, FPLC 등의 액상 크로마토그래피를 사용해서 행할 수 있다. The chromatography may be carried out using liquid phase chromatography such as liquid chromatography, for example HPLC, FPLC. 친화성 크로마토그래피에 사용하는 칼럼으로서는, 프로테인 A 칼럼, 프로테인 G 칼럼을 들 수 있다. As the column used for affinity chromatography, there may be mentioned Protein A column and Protein G column. 예를 들면, 프로테인 A를 사용한 칼럼으로서, Hyper D, POROS, Sepharose FF(GE Amersham Biosciences) 등을 들 수 있다. For example, as a column using a protein A, and the like can be mentioned Hyper D, POROS, Sepharose FF (GE Amersham Biosciences). 본 발명은 이들 정제방법을 사용하여 고도로 정제된 항체도 포함한다. The invention also includes antibodies highly purified using these purification methods.

얻어진 항체의 NR10에 대한 결합활성의 측정은, 당업자에 공지의 방법에 의해 행하는 것이 가능하다. Measurement of binding activity of the resulting antibody for NR10, can be performed by a known method to those skilled in the art. 예를 들면, 항체의 항원 결합활성을 측정하는 방법으로서, ELISA(효소결합 면역흡착 검정법), EIA(효소 면역 측정법), RIA(방사 면역 측정법) 또는 형광 항체법 등을 사용할 수 있다. For example, as a method to measure the antigen binding activity of the antibody may be used, such as ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), EIA (enzyme immunoassay), RIA (radioimmunoassay) or fluorescent antibody technique. 예를 들면, 효소 면역 측정법을 사용하는 경우, 항원을 코팅한 플레이트에, 항체를 포함하는 시료, 예를 들면, 항체 생산세포의 배양상청이나 정제 항체를 첨가한다. For example, when using an enzyme immunoassay, for the sample, for example, containing the antigen-coated plate, an antibody, a culture supernatant or the purified antibody of the antibody-producing cells, it is added. 알칼리포스파타아제 등의 효소로 표지한 이차 항체를 첨가하고, 플레이트를 인큐베이트하여, 세정한 후, p-니트로페닐인산 등의 효소 기질을 첨가하여 흡광도를 측정함으로써 항원 결합활성을 평가할 수 있다. By the addition of a second antibody labeled with an enzyme such as alkaline phosphatase, and by incubating the plate, measurement of absorbance by the addition of enzyme substrate, such as a washed, then, p- nitrophenyl phosphate can evaluate the antigen binding activity.

의약 조성물 A pharmaceutical composition

또한 본 발명은, 전술한 항체를 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공한다. In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition containing the aforementioned antibody as an active ingredient. 또한 본 발명은 전술한 항체를 유효성분으로 하는 염증성 질환의 치료제를 제공한다. In another aspect, the present invention provides a therapeutic agent for inflammatory disease, which the aforementioned antibody as an active ingredient.

본 발명에 있어서 염증성 질환이란, 물리적, 화학적, 또는 생물학적 작용 물질에 의한 손상이나 이상 자극에 의해, 이환(罹患) 혈관 및 인접한 조직에 일어나는 세포학적·조직학적 반응에 관한 병리학상의 소견을 수반하는 질환(스테드먼 의학대사전 제5판, 주식회사 메디컬리뷰사, 2005년)을 말한다. In the present invention, inflammatory disease refers to the physical, chemical, or biological by injury or abnormal stimulation by agonist, bicyclic (罹患) cell that occurs in the blood vessels and adjacent histologically, diseases associated with pathological findings on the on the histological response It refers to (Steadman medical Dictionary, fifth Edition, Ltd. medical review Co., 2005). 일반적으로 염증성 질환은 피부염(아토피성 피부염, 만성 피부염 등), 염증성 장 질환(대장염 등), 천식, 관절염(관절 류머티즘, 변형성 관절증 등), 기관지염, Th-2형 자기면역질환, 전신성 에리테마토데스, 중증 근무력증, 만성 GVHD, 클론병, 변형성 척추염, 요통, 통풍, 수술 외상 후의 염증, 종창의 완해, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염(비알코올성 지방성 간염, 알코올성 간염 등), B형 간염, C형 간염, 동맥경화, 소양 등을 들 수 있다. In general, the inflammatory disease is dermatitis (atopic dermatitis, chronic dermatitis, etc.), inflammatory bowel disease (colitis, etc.), asthma, arthritis (rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.), bronchitis, Th-2 type of autoimmune disease, systemic lupus Erie themed weekends Rhodes, myasthenia gravis, chronic GVHD, clone disease, deformability spondylitis, low back pain, gout, inflammation after surgical trauma, remission of swelling, neuralgia, inhuduyeom, cystitis, hepatitis (non-alcoholic fatty hepatitis, alcoholic hepatitis, etc.), hepatitis B, C there may be mentioned hepatitis, arteriosclerosis, grounding or the like.

본 발명의 대상이 되는 염증성 질환의 바람직한 예로서, 아토피성 피부염, 만성 피부염, 류머티즘, 변형성 관절증, 만성 천식, 소양을 들 수 있다. Preferred examples of inflammatory diseases which are the subject of the present invention include atopic dermatitis, chronic dermatitis, rheumatism, osteoarthritis, chronic asthma, knowledge.

항NR10 항체를 「유효성분으로서 함유하는」이란, 항NR10 항체를 활성성분의 하나 이상으로서 포함한다는 의미이고, 그 함유율을 제한하는 것은 아니다. Means "containing as an active ingredient", an anti-NR10 antibody, the means comprising an anti-NR10 antibody as at least one active ingredient, and are not intended to limit its content. 또한, 본 발명의 염증성 질환의 치료제는, 전술한 항NR10 항체와 함께 다른 염증성 질환의 치료를 촉진하는 성분을 함유해도 된다. In addition, a therapeutic agent of the present invention is an inflammatory disease, may contain a component that promotes the treatment of other inflammatory diseases with the above-described anti-NR10 antibody.

또한, 본 발명의 치료제는 예방 목적으로 사용해도 된다. In addition, a therapeutic agent of the present invention may be used as a preventive purpose.

본 발명의 항NR10 항체는, 통상의 방법에 따라 제제화할 수 있다(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton, USA). Anti-NR10 antibody of the present invention can be formulated according to a conventional method (e.g., Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton, USA). 또한, 필요에 따라, 의약적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가물을 함께 포함해도 된다. Further, if necessary, it may be included with the carrier and / or additives that are pharmaceutically acceptable. 예를 들면, 계면활성제(PEG, Tween 등), 부형제, 산화방지제(아스코르브산 등), 착색료, 착향료, 보존료, 안정제, 완충제(인산, 구연산, 다른 유기산 등), 킬레이트제(EDTA 등), 현탁제, 등장화제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 유동성 촉진제, 교미제 등을 포함할 수 있다. For example, surfactant (PEG, Tween, etc.), excipients, antioxidants (ascorbic acid), coloring agents, flavors, preservatives, stabilizers, buffers (phosphate, citrate, and other organic acids and the like), chelating agents (EDTA and the like), suspension agents, may include isotonic agents, binders, disintegrants, lubricants, fluidity promoters, such as the mating. 그러나, 본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료제는, 이들에 제한되지 않고, 기타 상용의 담체를 적절히 포함하고 있어도 된다. However, the preventive or therapeutic agent for an inflammatory disease according to the present invention is not limited to these, it may also include a carrier of other commercially appropriate. 구체적으로는, 연질 무수규산, 젖당, 결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 백당, 카르복시메틸셀룰로오스, 콘스타치, 무기염류 등을 들 수 있다. Specifically, soft anhydrous silicic acid, lactose, crystalline cellulose, mannitol, starch, Carmel by agarose calcium, Carmel by agarose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl acetal diethylamino acetate, polyvinylpyrrolidone may be money, gelatin, medium chain fatty acid triglyceride, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, sucrose, carboxymethylcellulose, cornstarch, inorganic salts and the like. 또한, 기타 저분자량의 폴리펩티드, 혈청 알부민, 젤라틴 및 면역글로불린 등의 단백질, 및 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 및 리신 등의 아미노산을 포함하고 있어도 된다. In addition, other polypeptides of low molecular weight, it may contain an amino acid, such as serum albumin, gelatin, and proteins such as immunoglobulins, and glycine, glutamine, asparagine, arginine and lysine. 주사용의 수용액으로 하는 경우에는, 항NR10 항체를, 예를 들면, 생리식염수, 포도당 또는 기타 보조약을 포함하는 등장액에 용해한다. When an aqueous solution of a primary user, and wherein the dissolved NR10 antibody, for example, in isotonic solution containing physiological saline, glucose or other adjuvants. 보조약으로서는, 예를 들면, D-소르비톨, D-만노오스, D-만니톨, 염화나트륨을 들 수 있고, 또한, 적당한 용해보조제, 예를 들면 알코올(에탄올 등), 폴리알코올(프로필렌글리콜, PEG 등), 비이온성 계면활성제(폴리소르베이트 80, HCO-50) 등과 병용해도 된다. As the adjuvant, for example, there may be mentioned D- sorbitol, D- mannose, D- mannitol, sodium chloride, also, an appropriate solubilizing agent such as alcohol (ethanol etc.), polyalcohol (propylene glycol, PEG etc.) , it may be used together as non-ionic surfactants (polysorbate 80, HCO-50).

또한, 필요에 따라 항NR10 항체를 마이크로 캡슐(히드록시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리[메틸메타크릴산] 등의 마이크로 캡슐)에 봉입하거나, 콜로이드 드러그 딜리버리 시스템(리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐 등)으로 하는 것도 가능하다(Remington's Pharmaceutical Science 16th edition &, Oslo Ed.(1980) 등 참조). In addition, the anti-NR10 antibody as needed, microcapsules encapsulating a (hydroxy methyl cellulose, gelatin, poly [methyl methacrylate] microcapsules, etc.), or colloidal drag delivery systems (liposomes, albumin microspheres, microemulsions, nano it is also possible that the particles and nano-capsules, and the like) refer to the like (Remington's Pharmaceutical Science 16th edition &, Oslo Ed. (1980)). 또한, 약제를 서방성의 약제로 하는 방법도 공지로, 항NR10 항체에 적용할 수 있다(Langer et al., J.Biomed.Mater.Res.(1981) 15: 167-277; Langer, Chem. Tech.(1982)12: 98-105; 미국 특허 제3,773,919호; 유럽 특허출원 공개(EP) 제58,481호; Sidman et al., Biopolymers(1983)22:547-56; EP 제133,988호). In addition, the medicament is also known as a method for a sustained-release pharmaceutical castle, may be applied to anti-NR10 antibodies (Langer et al, J.Biomed.Mater.Res (1981) 15:... 167-277; Langer, Chem Tech . (1982) 12: 98-105; U.S. Patent No. 3,773,919; European Patent Application Publication (EP) No. No. 58 481; Sidman et al, Biopolymers (1983) 22:. 547-56; EP 133 988 the call).

본 발명의 의약 조성물은, 경구 또는 비경구 중 어느 것으로도 투여 가능하나, 바람직하게는 비경구 투여된다. A pharmaceutical composition of the present invention can also be administered either orally or parenterally in a single, preferably parenteral administration. 구체적으로는, 주사 및 경피 투여에 의해 환자에게 투여된다. Specifically, it is administered to a patient by injection and percutaneous administration. 주사제형의 예로서는, 예를 들면, 정맥 내 주사, 근육 내 주사 또는 피하 주사 등에 의해 전신 또는 국소적으로 투여할 수 있다. Examples of the injection type, for example, can be administered systemically or topically by intravenous injection, intramuscular injection or subcutaneous injection. 염증을 억제하고자 하는 부위 또는 그 주변에 국소 주입, 특히 근육 내 주사해도 된다. Even if the injection site is within or local injection, in particular the muscles that close to suppress inflammation. 또한, 환자의 연령, 증상에 따라 적절히 투여방법을 선택할 수 있다. In addition, you can select the appropriate method of administration depending on the age and symptoms. 투여량으로서는, 예를 들면, 1회에 체중 1 ㎏당 활성성분을 0.0001 ㎎~100 ㎎의 범위에서 선택하는 것이 가능하다. As the dosage, for example, it is possible to select the active ingredient per 1 ㎏ weight in the range of 0.0001 ㎎ ~ 100 ㎎ once. 또한, 예를 들면, 인간 환자에게 투여하는 경우, 환자당 활성성분이 0.001~1000 ㎎/㎏·body·weight의 범위에서 선택할 수 있고, 1회당 투여량으로서는, 예를 들면, 본 발명의 항체가 0.01~50 ㎎/㎏·body·weight 정도의 양이 포함되는 것이 바람직하다. Also, for example, when administered to a human patient, it may be selected from a range of patients with active component 0.001 ~ 1000 ㎎ / ㎏ · body · per weight, as per dose, for example, the antibodies of the invention are 0.01 - preferably comprises an amount of about 50 ㎎ / ㎏ · · body weight. 그러나, 본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료제는, 이들 투여량에 제한되지 않는다. However, the preventive or therapeutic agent for an inflammatory disease according to the present invention is not limited to these doses.

또한 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행기술문헌은, 참조로써 본 명세서에 포함된다. All prior art documents also cited in this specification are incorporated herein by reference.

실시예 Example

이하 본 발명을 실시예를 사용하여 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. Less than one specifically described using the embodiment of the invention, the invention is not limited to these examples.

[실시예 1] 하이브리도마 제작 [Example 1] Production hybridoma

1.1. 1.1. DNA 면역용 인간 NR10 플라스미드, 게잡이원숭이 Plasmid DNA vaccines for human NR10, crab fishing monkey NR10 플라스미드의 조 Article of claim NR10 plasmid

1.1.1. 1.1.1. hNR10 , cynNR10 발현 벡터의 조제 hNR10, the preparation of the expression vector cynNR10

마우스 β-액틴의 프로모터 제어하에 단백을 발현하는 벡터 pMacII(WO2005/054467)에, 인간 NR10(염기서열 서열번호:75, 아미노산서열 서열번호:76)을 삽입하여 hNR10 발현 벡터로 하였다. The vector pMacII (WO2005 / 054467) expressing the protein under the control of the mouse β- actin promoter, human NR10 inserts (the base sequence of SEQ ID NO: 75, amino acid sequence SEQ ID NO: 76) was set to hNR10 expression vector. 마찬가지로, 게잡이원숭이 NR10(염기서열 서열번호:65, 아미노산 서열 서열번호:66)으로부터 cynNR10 발현 벡터를 구축하였다. Similarly, to the job monkey NR10 cynNR10 expression vector was constructed from the (nucleotide sequence SEQ ID NO: 66: 65, the amino acid sequence SEQ ID NO:).

1.1.2. 1.1.2. DNA 카트리지의 제작 Production of DNA cartridges

1.1.1에서 제작한 hNR10 또는 cynNR10 발현 벡터를 마우스로의 DNA 면역에 사용하기 위해 Herios Gene Gun용 카트리지 키트(BIO-RAD사제)를 사용하여, 각각의 DNA에 대해서 1회당 1 ㎍의 DNA를 면역할 수 있는 DNA 카트리지를 제작하였다. For one or cynNR10 hNR10 expression vector prepared in 1.1.1 for use in DNA immunization of a mouse by using the Gene Gun Cartridge for Herios kit (BIO-RAD Co., Ltd.), the DNA of the immune per 1 ㎍ for each DNA the DNA cartridge was capable of making.

1.2. 1.2. 항인간 Anti-human NR10 항체 생산 하이브리도마의 제작 Preparation of NR10 antibody-producing hybridomas

1.2.1. 1.2.1. 인간 NR10 게잡이원숭이 I catch a monkey, and human NR10 NR10 면역마우스를 사용한 하이브리도마 의 제작 Production of hybridoma using mouse immune NR10

Balb/c 마우스(자성, 면역 개시시 6주령, 닛폰 찰스·리버) 10마리에, 인간 NR10 또는 게잡이원숭이 NR10을 이하와 같이 면역하였다. Balb / c mice (6 weeks of age when the magnetic, immune disclosed, Nippon Charles · River) to 10, were as follows immune human NR10 or NR10 monkey's job. 초회 면역으로서 hNR10 발현 벡터로 제작한 DNA 카트리지를 Herios Gene Gun 시스템(BIO-RAD)을 사용하여 면역하였다. A DNA cartridge made of hNR10 expression vector as the first immunization were immune using Herios Gene Gun System (BIO-RAD). 2회째 면역은 1주간 후에 cynNR10 발현 벡터로 제작한 DNA 카트리지를 Herios Gene Gun 시스템으로 면역하여 행하였다. Second immunization was carried out by the immune a DNA cartridge made cynNR10 expression vector after one-week Herios Gene Gun System. 3회째 이후부터는 1주 간격으로 hNR10과 cynNR10 발현 벡터를 번갈아 면역하였다. Third alternating hNR10 and cynNR10 expression vectors were immunized with 1-week intervals thereafter. 인간 NR10에 대한 혈청 항체가의 상승을 확인 후, 최종 면역으로서 PBS(-)에 희석한 인간 NR10 단백(세포외영역)(참고예 4)을 10 ㎍/head 정맥 내 투여하였다. After confirming the increase in the serum antibody against human NR10, PBS as a final immunization (-), a human NR10 protein is diluted to (extracellular domain) (Referential Example 4) were administered in 10 ㎍ / head vein. 최종 면역의 4일 후, 마우스의 비장세포와 마우스 골수종 세포 P3X63Ag8U.1(P3U1이라 부른다, ATCC CRL-1597)을, PEG1500(Roche Diagnostics)을 사용한 통상의 방법에 따라 세포융합하였다. After 4 days of final immunization, the mouse (referred to as P3U1, ATCC CRL-1597) spleen cells with mouse myeloma cells P3X63Ag8U.1 a, and fused cells in a usual manner with (Roche Diagnostics) PEG1500. 융합세포, 즉 하이브리도마는, 10% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지(이하, 10% FBS/RPMI1640이라 부른다)에서 배양하였다. Fused cells, i.e. hybridomas, (hereinafter referred to as, 10% FBS / RPMI1640) RPMI1640 medium containing 10% FBS and cultured at.

1.2.2. 1.2.2. 하이브리도마의 선발 Selection of hybridomas

융합 다음날, (1) 융합 세포를 반유동배지(StemCells)에 현탁하고, 하이브리도마의 선택 배양을 행하는 동시에, 하이브리도마의 콜로니화를 실시하였다. Fusion the next day, (1) at the same time of performing the selection of the suspension, and hybridoma culturing the fused cells in semi-fluid medium (StemCells), was subjected to colonization of the hybridomas.

융합 후 9일째 또는 10일째에 하이브리도마의 콜로니를 픽업하고, HAT 선택 배지(10% FBS/RPMI1640, 2 vol% HAT 50x concentrate(다이닛폰제약), 5 vol% BM-Condimed H1(Roche Diagnostics))이 든 96-웰 플레이트에, 1 웰당 1 콜로니를 파종하였다. After fusion day 9 or pick-up and a colony of hybridoma to day 10 and, HAT selective medium (10% FBS / RPMI1640, 2 vol% HAT 50x concentrate (Dainippon Pharmaceutical), 5 (Roche Diagnostics vol% BM-Condimed H1) ) it was seeded per well 1 1 colony, in either a 96-well plate. 3~4일 배양 후, 각 웰의 배양상청을 회수하고, 배양상청 중의 마우스 IgG 농도를 측정하였다. 3 ~ 4 days of culture, recovery of the culture supernatant of each well was measured for the mouse IgG concentration in the culture supernatant. 마우스 IgG를 확인할 수 있었던 배양상청에 대해, 인간 IL-31 의존성 세포주(hNR10/hOSMR/BaF3 세포; 참고예 2)를 사용한 중화활성으로 평가하여, 높은 NR10 중화활성을 갖는 몇 개의 클론을 얻었다(도 3). About could determine mouse IgG culture supernatants, human IL-31-dependent cell line; to evaluate the neutralizing with (hNR10 / hOSMR / BaF3 cells Reference Example 2) activity to give the number of clones having a high NR10 neutralizing activity (Fig. 3). 인간 IL-31 자극에 의한 세포 증식을 농도 의존적으로 억제하는 클론으로, 또한, 게잡이원숭이 IL-31 자극에 의한 세포(cynNR10/cynOSMR/BaF3 세포; 참고예 2) 증식을 농도 의존적으로 억제하는 클론을 얻었다(도 4). The clones to inhibit cell proliferation by human IL-31 stimulation dose-dependently, and also, to catch monkey IL-31 cells (cynNR10 / cynOSMR / BaF3 cells; Referential Example 2) by the stimulation clones concentration-dependent inhibition in the growth was obtained (Fig. 4).

[실시예 2] 키메라 항체의 제작 [Example 2] Preparation of chimeric antibodies

키메라 항체 발현 벡터의 제작 Production of chimeric antibody expression vector

하이브리도마 세포로부터, RNeasy Mini Kits(QIAGEN)를 사용하여 토탈 RNA를 추출하고, SMART RACE cDNA Amplification Kit(BD Biosciences)에 의해 cDNA를 합성하였다. From hybridoma cells using the RNeasy Mini Kits (QIAGEN) the cDNA was synthesized by extracting the total RNA, and the SMART RACE cDNA Amplification Kit (BD Biosciences). SMART RACE cDNA Amplification Kit(BD Biosciences)에 첨부된 10X Universal Primer A Mix와 항체의 각각의 정상영역에 설정한 프라이머(H쇄: mIgG1-rnot, L쇄: mIgK-rnot)를 사용하고, PrimeSTAR HS DNA polymerase(TaKaRa)에 의해 PCR을 행하여, 항체의 가변영역 유전자를 단리하였다. SMART RACE cDNA Amplification Kit primer set for each of the constant region of the 10X Universal Primer A Mix with antibody attached to (BD Biosciences) (H chain: mIgG1-rnot, L chain: mIgK-rnot) use, and PrimeSTAR HS DNA PCR carried out by the polymerase (TaKaRa), to isolate the variable region gene of the antibody. 단리한 각 DNA 단편의 염기서열은, BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit(Applied Biosystems)를 사용하고, DNA 시퀀서 ABI PRISM 3730xL DNA Sequencer 또는 ABI PRISM 3700 DNA Sequencer(Applied Biosystems)로, 첨부 설명서 기재의 방법에 따라 결정하였다. Nucleotide sequence of each of the isolated DNA fragments, determined by the method of the BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit using the (Applied Biosystems) and, DNA sequencer ABI PRISM 3730xL DNA Sequencer or ABI PRISM 3700 DNA Sequencer (Applied Biosystems), the attachment guide base It was. 얻어진 NS18, NS22, NS23 및 NS33의 마우스 항체의 아미노산 서열의, H쇄 가변영역을 도 1, L쇄 가변영역을 도 2에 나타낸다. The amino acid sequence of the mouse antibody of the resulting NS18, NS22, NS23 and NS33, the H chain variable region of Figure 1, shown in Figure 2 the L chain variable region.

얻어진 H쇄, L쇄 각 단편에 대해, 표 1에 기재된 조합의 Primer를 사용하여 PrimeSTAR HS DNA Polymerase(TaKaRa)에 의해 PCR을 행하고, 얻어진 증폭 단편을 정상영역(각각, 인간 γ1 또는 γ2, 인간 κ)과 결합하여, 동물세포 발현 벡터에 삽입하였다. Resulting H chain, L chain, for each fragment, using the Primer combinations in Table 1, subjected to PCR by the PrimeSTAR HS DNA Polymerase (TaKaRa), each of the obtained amplified fragment constant region (human γ1 or γ2, human κ ) in combination with, and inserted into an animal cell expression vector. 각 DNA 단편의 염기서열은, BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit(Applied Biosystems)를 사용하고, DNA 시퀀서 ABI PRISM 3730xL DNA Sequencer 또는 ABI PRISM 3700 DNA Sequencer(Applied Biosystems)로, 첨부 설명서 기재의 방법에 따라 결정하였다. The nucleotide sequence of each DNA fragment, using the BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems) and, DNA sequencer ABI PRISM 3730xL DNA Sequencer or ABI PRISM 3700 DNA Sequencer (Applied Biosystems), was determined according to the method of attachment guide base.

Figure pat00001

키메라 항체의 제작 Production of the chimeric antibody

인간 태아 신장암세포 유래 HEK293H주(Invitrogen)를 10% Fetal Bovine Serum(Invitrogen)을 포함하는 DMEM 배지(Invitrogen)로 현탁하고, 6×10 5 개/mL의 세포밀도로 접착세포용 디쉬(직경 10 ㎝, CORNING)의 각 디쉬에 10 mL씩 파종하여 CO 2 인큐베이터(37℃, 5% CO 2 ) 내에서 하루 배양한 후에, 배지를 흡인 제거하고, CHO-S-SFMII(Invitrogen) 배지 6.9 mL를 첨가하였다. Human embryonic kidney cancer-derived HEK293H state (Invitrogen) to 10% Fetal Bovine suspended in DMEM medium (Invitrogen) containing Serum (Invitrogen) and, 6 × 10 5 gae / mL of cell adhesion at a density cells-dish (diameter 10 ㎝ for , CORNING) after the sowing by 10 mL each dish one day culture in a CO 2 incubator (37 ℃, 5% CO 2 ) for removing aspiration of the medium and addition of 6.9 mL CHO-S-SFMII ( Invitrogen) medium It was. 조제한 플라스미드 DNA 혼합액(합계 13.8 ㎍)에 CHO-S-SFMII 배지를 첨가하여 700 μL로 하고, 1 ㎍/mL Polyethylenimine(Polysciences Inc.) 20.7 μL를 첨가하고 혼합하여 실온에서 10분간 정치한 것을 각 디쉬의 세포로 투입하여, 4~5시간, CO 2 인큐베이터(37℃에서 5% CO 2 ) 내에서 인큐베이트하였다. Prepared plasmid DNA mixture was added to CHO-S-SFMII medium the (total 13.8 ㎍) and a 700 μL, 1 ㎍ / mL Polyethylenimine (Polysciences Inc.) was added to 20.7 μL, and mixed to each dish for 10 minutes at room temperature of charged into a cells were incubated in the bait 4 to 5 hours, CO 2 incubator (at 37 ℃ 5% CO 2). 그 후, CHO-S-SFMII(Invitrogen) 배지 6.9 mL를 첨가하여, 3~4일간 CO 2 인큐베이터 내에서 배양하였다. Then, by the addition of 6.9 mL CHO-S-SFMII ( Invitrogen) medium and cultured in a CO 2 incubator for 3-4 days. 배양상청을 회수한 후, 원심분리(약 2000 g, 5분간, 실온)하여 세포를 제거하고, 추가적으로 0.22 ㎛ 필터 MILLEX(등록상표)-GV(Millipore)를 통과시켰다. After recovering the culture supernatant, centrifugation (about 2000 g, 5 minutes, room temperature) to remove the cells, and passed for further 0.22 ㎛ filter MILLEX (registered trademark) -GV (Millipore). 각 샘플은 사용할 때까지 4℃에서 보존하였다. Each sample was stored at 4 ℃ until use. 이 상청으로부터 Protein G Sepharose(Amersham Biosciences)를 사용하여 항체를 정제하였다. Antibodies were purified using Protein G Sepharose (Amersham Biosciences) from the supernatant. 정제한 항체는, Amicon Ultra 15(Millipore)를 사용해서 농축하고, 추가적으로 PD-10 Desalting columns(Amersham Biosciences)를 사용해서 0.05%의 NaN 3 를 포함하는 PBS(-)로 용매를 치환하였다. A purified antibody, using, in addition PD-10 Desalting columns (Amersham Biosciences ) , concentrated using Amicon Ultra 15 (Millipore) PBS containing 0.05% NaN 3 in - by replacing the solvent with a (). 280 ㎚의 흡광도를 ND-1000 Spectrophotometer(NanoDrop)로 측정하고, Pace 등의 방법(Protein Science(1995) 4: 2411-2423)으로 농도를 산출하였다. Measuring the absorbance of 280 ㎚ to ND-1000 Spectrophotometer (NanoDrop), and the method such as Pace: was calculated as the concentration (Protein Science (1995) 4 2411-2423).

키메라 chimera NS22 의 활성평가 Activity of NS22

hIL-31 용량 의존적으로 증식하는 hNR10/hOSMR/BaF3 세포주를 사용하여, 이하에 나타내는 바와 같이 hIL-31 중화활성을 평가하였다. Using hIL-31 dose-dependently hNR10 / hOSMR / BaF3 cell line proliferation, as shown below was evaluated for hIL-31 neutralizing activity.

hNR10/hOSMR/BaF3 세포를 10% FBS(MOREGATE), 1% Penicillin-Streptomycin(Invitrogen)을 포함하는 RPMI1640 배지(GIBCO)에서 1.5×10 5 cells/mL가 되도록 조제하였다. the hNR10 / hOSMR / BaF3 cells were prepared so that 1.5 × 10 5 cells / mL in RPMI1640 medium (GIBCO) containing 10% FBS (MOREGATE), 1 % Penicillin-Streptomycin (Invitrogen). 그 일부를 취하여, hIL-31(R&D Systems)을 4 ng/mL가 되도록 첨가하였다(IL-31(+), final conc.; 2 ng/mL). Taking a part, hIL-31 (R & D Systems) was added to a 4 ng / mL (IL-31 (+), final conc .; 2 ng / mL). 나머지 세포 현탁액을 IL-31(-)로 하였다. The remaining cell suspension IL-31 - was set to (). 정제한 NS22를 배지에서 2 ㎍/mL로 조정하고, 추가적으로 희석 공비 3, 합계 8 계열의 희석액을 조제하였다(final conc.;≤1 ㎍/mL). Adjusting the purified NS22 to 2 ㎍ / mL in the medium, to prepare a diluted solution of the diluted further azeotroped 3, total of eight series (final conc;. ≤1 ㎍ / mL). 96 well flat bottom plate(CORNING)의 각 well에 세포 현탁액과 키메라 NS22(인간 γ1, κ) 희석용액 각각 50 μL를 파종하고, 37℃, 5% CO 2 인큐베이터에서 2일간 배양하였다. 96 well flat bottom plate was incubated at 2 days (CORNING) in each well of cell suspension and chimeric NS22 (human γ1, κ) was diluted solution was inoculated to 50 μL, and 37 ℃, respectively, 5% CO 2 incubator. 배양 종료 후, 각 well에 Cell Counting Kit-8(Dojindo)와 PBS를 등량 혼합한 용액을 20 μL 첨가하고, 흡광도(450 ㎚/620 ㎚)를 측정하였다(TECAN, SUNRISE CLASSIC). After completion of the incubation, added 20 μL of a mixed solution of equal amount of the Cell Counting Kit-8 (Dojindo) and PBS to each well and the absorbance (450 ㎚ / 620 ㎚) was measured (TECAN, SUNRISE CLASSIC). 37℃, 5% CO 2 인큐베이터에서 2시간 반응시킨 후, 다시 흡광도를 측정하였다. 37 ℃, after 2 hours at 5% CO 2 incubator, the absorbance was measured again. NS22의 중화활성은 2시간 값에서 0시간 값을 뺀 값을 사용하여, 저해율로 나타내었다. Neutralizing activity of NS22, using a value obtained by subtracting a zero time value in the second time value, it expressed as inhibition rate. 그 결과, NS22는 hNR10/hOSMR/BaF3 세포주에 있어서, 농도 의존적으로 IL-31 자극에 의한 세포 증식을 억제하는 것이 명백해져, 인간 IL-31 시그날링에 대해 중화활성을 갖는 것이 증명되었다(도 5). As a result, NS22 was proved to have in the hNR10 / hOSMR / BaF3 cell line, a concentration-dependent manner IL-31 stimulated cell becomes clear that inhibit the proliferation, human IL-31 signaling neutralizing activity for the ring according to the (5 ).

IL-31 자극에 의해 IL-6 생산 유도를 나타내는 DU145 세포주(인간 전립선암 세포주)를 사용하여, 이하에 나타내는 바와 같이, IL-31 중화활성을 평가하였다. Using the cell lines DU145 (human prostate cancer cell line) showing the IL-6 production induced by IL-31 stimulation, to evaluate the IL-31 neutralizing activity, as shown below.

DU145를 10% FBS(MOREGATE), 2 m㏖/L L-glutamine(Invitrogen), 1 m㏖/L sodium pyruvate(SIGMA)를 포함하는 MEM 배지(Invitrogen)에서 2.5×10 5 cells/mL가 되도록 조제하고, 48 well-plate(CORNING)의 각 well에 200 μL씩 분주하여, 37℃, 5% CO 2 조건하, 하룻밤 배양하였다. The DU145 10% FBS (MOREGATE), 2 m㏖ / L L-glutamine (Invitrogen), prepared so that 2.5 × 10 5 cells / mL in MEM medium (Invitrogen) containing 1 m㏖ / L sodium pyruvate (SIGMA ) and, 48-well plate and dispensed by 200 μL to each well of (CORNING), the culture was 37 ℃, and 5% CO 2 conditions, overnight. 정제한 키메라 NS22(인간 γ1, κ)를 100 ㎍/mL가 되도록 10% FBS, 2 m㏖/L L-glutamine, sodium pyruvate를 포함하는 MEM 배지에 희석하고, 이 용액을 사용하여 희석 공비 5, 합계 6 계열의 희석액을 조제하여, 각각을 100 ng/mL의 human interleukin-31(R&D systems)과 1:1로 혼합하여, 각 well에 50 μL씩 첨가하였다. The purified chimeric NS22 (human γ1, κ) was diluted to a MEM medium containing 10% FBS, 2 m㏖ / L L-glutamine, sodium pyruvate to a 100 ㎍ / mL, and then diluted with this solution azeotropic 5, to prepare a diluted solution of a total of six series, each human interleukin-31 (R & D systems) and 1 of 100 ng / mL: the mixture to 1, and each 50 μL was added to each well. 37℃, 5% CO 2 조건하에서 2일간 배양한 후의 배양상청 중 IL-6 농도를 DuoSet ELISA Development kit(R&D systems)를 사용하여 측정하였다. The 37 ℃, 2 ilgan culture IL-6 concentrations in the culture supernatant after under 5% CO 2 condition were measured using DuoSet ELISA Development kit (R & D systems). NS22의 중화활성은 저해율(%)로서 평가하였다. Neutralizing activity of NS22 was assessed as inhibition rate (%). 즉, IL-31 비존재하에서의 IL-6 농도(A)를 최대 저해활성(100% 저해), IL-31 첨가하 및 NS22 비첨가하에서의 IL-6 농도(B)를 저해활성 없음(0% 저해)으로 하여, IL-31 첨가하 및 NS22 첨가하의 IL-6 농도(C)를, 다음 식에 의해 산출하였다. That is, IL-31 absence under IL-6 concentration (A) (inhibition 100%) of the maximum inhibitory activity, IL-31 was added to and NS22 ratio added under IL-6 concentration (B) on the inhibition no activity (0% inhibition ) as to, the IL-6 concentration (C) under the addition of IL-31 and NS22 and the mixture was calculated by the following equation.

저해율(%)=(B-C)/(B-A)×100 Inhibition rate (%) = (B-C) / (B-A) × 100

그 결과, NS22는 DU145 세포주에 있어서, 농도 의존적으로 IL-31 자극에 의한 IL-6 생산을 억제하는 것이 명확해져, 인간 IL-31 시그날링에 대해 중화활성을 갖는 것이 증명되었다(도 6). As a result, NS22 was demonstrated to have a method, a concentration-dependent manner IL-6 it becomes obvious to suppress the production of human IL-31 signaling neutralizing activity against the ring by the IL-31 stimulation in the DU145 cell line (Fig. 6).

키메라 NR10 항체의 IL-31 경합활성평가 IL-31 contention Activity of chimeric anti-NR10 antibody

Human IL-31(R&D Systems)에 대해 FMAT Blue Monofunctional Reactive Dye(Applied Biosystems)에 의한 표지를 행하였다. For Human IL-31 (R & D Systems) were subjected to a cover by FMAT Blue Monofunctional Reactive Dye (Applied Biosystems). 50 mM 인산나트륨 완충액(pH 8.0)으로 0.5 ㎎/mL로 조제한 hIL-31 100 μL에 대해, DMSO(Junsei)에 용해한 25 nmoles FMAT Blue 5.25 μL를 첨가하고, Vortex를 행한 후, 상온에서 15분간 정치하였다. 50 mM and then phosphoric acid to the sodium phosphate buffer solution (pH 8.0) to hIL-31 100 μL was adjusted to 0.5 ㎎ / mL, and the addition of 25 nmoles FMAT Blue 5.25 μL dissolved in DMSO (Junsei), subjected to Vortex, 15 bungan to stand at room temperature It was. 1 M Tris-HCl(pH 7.4) 5 μL 및 10% Tween20 1.1 μL를 첨가함으로써, hIL-31으로의 FMAT Blue의 도입반응을 정지한 후, Superdex 75(GE Healthcare, 17-0771-01)를 Column으로서 사용한 겔 여과에 의해, 0.1% Tween20/PBS 전개액 상에서 FMAT Blue-labeled hIL-31 및 미반응의 FMAT Blue를 분리하였다. 1 M Tris-HCl (pH 7.4) 5 μL of 10% by the addition of 1.1 μL Tween20, hIL-31 after stopping the introduction of FMAT Blue reaction to, Superdex 75 (GE Healthcare, 17-0771-01) to Column the FMAT Blue of FMAT Blue-labeled hIL-31 and unreacted were separated on, 0.1% Tween20 / PBS eluent by gel filtration using a.

hNR10 발현 CHO 세포를 사용하여, 이하에 나타내는 바와 같이 항체의 IL-31/NR10 결합 저해활성을 평가하였다. Using the hNR10 expression CHO cells were evaluated for IL-31 / NR10 binding inhibitory activity of the antibodies, as described below.

NS22 및 NA633(각각 정상영역은 γ1, κ)를 Assay buffer(10 mM HEPES, 140 mM NaCl, 2.5 mM CaCl 2 , 3 mM MgCl 2 , 2% FBS, 0.01% NaN 3 )를 사용하여 적당한 농도로 희석하고, 추가적으로 희석 공비 2, 합계 7 계열의 희석액을 조제하여, 40 μL/well로 플레이트(96-Well FMAT Plates, Applied Biosystems)에 첨가하였다. NS22 and NA633 diluted using the (each constant region is γ1, κ) the Assay buffer (10 mM HEPES, 140 mM NaCl, 2.5 mM CaCl 2, 3 mM MgCl 2, 2% FBS, 0.01% NaN 3) to the appropriate concentration and, to prepare a diluted solution of the diluted further azeotroped 2, total 7 series, were added to plates (96-Well FMAT plates, Applied Biosystems) with 40 μL / well. 계속해서, FMAT Blue-labeled hIL-31을 Assay buffer로 400배 희석하고, 20 μL/well로 첨가하였다. Subsequently, 400-fold dilution of the Blue-labeled hIL-31 to the FMAT Assay buffer, and added at 20 μL / well. 마지막으로, Assay buffer로 2.5×10 5 cells/mL로 조정한 세포 현탁액을 40 μL/well로 첨가하였다(final 1×10 4 cells/well). Finally, a cell suspension adjusted to 2.5 × 10 5 cells / mL in Assay buffer was added at 40 μL / well (final 1 × 10 4 cells / well). 세포를 첨가하고 나서 2시간 후에 8200 Cellular Detection System(Applied Biosystems)으로 형광(FL1)을 측정하였다. It was added to cells, and then 2 hours later was measured for fluorescence (FL1) to the 8200 Cellular Detection System (Applied Biosystems). 그 결과, NS22는 hIL-31/hNR10의 결합을 용량 의존적으로 저해하는 것이 나타나, 그 활성은 NA633보다도 우수한 것이 증명되었다(도 7). As a result, NS22 is shown to inhibit the binding of hIL-31 / hNR10 in a dose-dependent manner, its activity was demonstrated that excellent than NA633 (Fig. 7).

[실시예 3] 항NR10 항체의 NR10에 대한 경합 [Example 3], wherein the contention for NR10 NR10 antibody

Hybridoma 배양상청으로부터 정제한 NS22 항체에 대해 FMAT Blue(Applied Biosystems, 4328853)에 의한 표지를 행하였다. For the antibody NS22 purified from Hybridoma culture supernatant it was subjected to the cover by the FMAT Blue (Applied Biosystems, 4328853). 1 ㎎/㎖-PBS로 조제한 NS22 170 μL에 대해, 17 μL 1 M NaHCO 3 용액 및 DMSO에 용해한 17 nmoles FMAT Blue 3.4 μL를 첨가하고, Vortex를 행한 후, 상온에서 30분간 정치하였다. 1 ㎎ / ㎖-PBS was added, 17 nmoles FMAT Blue dissolved in 3.4 μL 17 μL 1 M NaHCO 3 solution and DMSO for NS22 was adjusted to 170 μL, and after carrying out a Vortex, the mixture was allowed to stand at room temperature for 30 minutes. 8 μL 1 M Tris-HCl(pH 7.4) 및 1.9 μL 1% Tween20를 첨가함으로써, NS22로의 FMAT Blue의 도입반응을 정지한 후, Superdex 75(GE Healthcare, 17-0771-01)를 Column으로서 사용한 겔 여과에 의해, 0.01% Tween20/PBS 전개액 상에서 FMAT Blue 표지 NS22(FMAT Blue-NS22) 및 미반응의 FMAT Blue를 분리하였다. 8 μL 1 M Tris-HCl (pH 7.4) and 1.9 μL 1 and then by adding a% Tween20, stopping the introduction of FMAT Blue reaction to NS22, the gel using a Superdex 75 (GE Healthcare, 17-0771-01) as Column by filtration and remove the 0.01% FMAT Blue labeled NS22 (FMAT Blue-NS22) and unreacted FMAT Blue of over Tween20 / PBS eluent.

얻어진 FMAT Blue-NS22의 hNR10 발현 CHO 세포(참고예 3)의 결합에 대한 각종 항체에 의한 저해를 8200 Cellular Detection System(Applied Biosystems, 4342920)을 사용하여 검토하였다. The inhibition by various antibodies for binding of the resulting FMAT Blue-NS22 hNR10 expression CHO cells (Referential Example 3) was examined using the 8200 Cellular Detection System (Applied Biosystems, 4342920). 8.8×10 -2 ㎍/mL FMAT Blue-NS22, 7500 cells/well에 대해, 각종 농도의 키메라 항NR10 항체(각각 정상영역은 γ1, κ)를 첨가하고, 암소, 4시간 정치 후의 세포에 결합한 FMAT Blue 유래의 형광 시그날을 측정하였다. 8.8 × 10 -2 ㎍ / mL FMAT Blue-NS22, 7500 cells / well for, chimeric anti-NR10 antibodies of various concentrations was added (each constant region is γ1, κ), and, bonded to a FMAT cow, cells after 4 hours value Blue fluorescence signals of origin were measured. 반응은, 2.5 mM CaCl 2 , 3 mM MgCl 2 , 140 mM NaCl, 2% FBS, 0.01% NaNO 3 를 포함하는 10 mM Hepes-KOH 중에서 행하였다. The reaction was carried out in 10 mM Hepes-KOH containing 2.5 mM CaCl 2, 3 mM MgCl 2, 140 mM NaCl, 2% FBS, 0.01% NaNO 3. 결과를 도 8에 나타낸다. The results are shown in Fig. NS22와 NS23 항체의 농도가 상승함에 따라, FMAT Blue-NS22의 NR10 발현 세포에 대한 결합을 나타내는 형광값 FL1이 감소하였다. As the rise in the concentration of antibody NS22 and NS23, the fluorescence value FL1 decreased indicating the binding to NR10-expressing cells in the FMAT Blue-NS22. 한편, NA633 항체(참고예 6)의 농도의 상승에 수반하는 FL1의 저하는 거의 확인되지 않았다(도 8). On the other hand, lowering of the antibody NA633 FL1 accompanying the increase in the concentration of the (Reference Example 6) was not substantially confirmed (Figure 8).

[실시예 4] NS22 항체의 인간화 [Example 4] Humanization of NS22 antibody

프레임워크 서열의 선정 Selection of each framework sequences

마우스 NS22 항체의 가변영역과 인간의 germline 서열을 비교하였다. The variable regions of mouse NS22 antibody were compared with human germline sequences. 그 중에서, 인간화시에 사용하는 FR 서열을 표 2에 정리하였다. Among them, the FR sequences are summarized in Table 2 used in the humanization. CDR, FR의 결정은 Kabat numbering에 따라 행해졌다. CDR, FR decision was done according to Kabat numbering. 인간화한 가변영역으로서, H쇄는 표 2에 기재되어 있는 FR1, FR2, FR3_1, FR4로 되는 서열을 H0-VH(서열번호:50), FR1, FR2, FR3_2, FR4로 되는 서열을 H1-VH(서열번호:112)로 하였다. As a humanized variable region, H chain has the sequence as FR1, FR2, FR3_1, FR4 as set forth in Table 2 H0-VH: the sequence (SEQ ID NO: 50), FR1, FR2, FR3_2, FR4 H1-VH It was set: (SEQ ID NO: 112). 또한, L쇄는 FR1, FR2, FR3, FR4로 되는 서열을 L0(서열번호:52)로 하였다. In addition, L chain is a sequence in FR1, FR2, FR3, FR4 L0: was (SEQ ID NO: 52).

인간화 NS22 Humanized NS22 H0L0 의 가변영역의 제작 Production of the variable regions of H0L0

인간화시에 사용한 FR영역에 NS22의 CDR영역을 이식한 인간화 NS22의 가변영역을 제작하기 위해, 합성 올리고 DNA를 H쇄, L쇄 각각 설계하였다. For the production of the variable region of humanized NS22 NS22 transplanted CDR regions of the FR regions used during the humanization, were each designed synthetic DNA oligonucleotide for H chain, L chain. 각 합성 올리고 DNA를 혼화하고, 어셈블리 PCR에 의해 인간화 NS22의 가변영역을 코드하는 유전자를 제작하였다. Each synthetic oligonucleotide mixed DNA, to prepare a gene encoding the variable region of humanized NS22 by assembly PCR. 어셈블리 PCR은 KOD-Plus(TOYOBO)를 사용해서 행하고, 이하의 조건에 따라 PCR법에 의해 실시하였다. Assembly PCR was carried out using KOD-Plus (TOYOBO), was performed by the PCR method in accordance with the following criteria. 첨부의 PCR Buffer, dNTPs, MgSO 4 , KOD-Plus 및 10 p㏖의 합성 올리고 DNA로 되는 반응 혼합물을, 94℃에서 5분간 가열한 후, 94℃에서 2분, 55℃에서 2분, 68℃에서 2분으로 구성되는 PCR 반응 사이클을 2회 실시한 후, 가변영역의 5' 말단에 제한효소 사이트와 코작 서열을 부가한 프라이머, 및 3' 말단에 제한효소 사이트를 부가한 프라이머를 각각 10 p㏖ 첨가하고, 94℃에서 30초, 55℃에서 30초, 68℃에서 1분으로 구성되는 PCR 반응 사이클을 35회 실시하여 증폭 단편을 얻었다. After oligonucleotide synthesis of PCR Buffer, dNTPs, MgSO 4, KOD-Plus , and 10 of the accompanying p㏖ The reaction mixture of DNA, heated at 94 ℃ 5 minutes, 2 minutes at 94 ℃, 2 min at 55 ℃, 68 ℃ after the PCR reaction cycle consisting of two minutes twice subjected, five of the variable region, the addition of restriction enzyme sites and a Kozak sequence on the terminal primer, and the 3 'part of a restriction enzyme site to the terminal primer respectively 10 p㏖ It was added, at 94 ℃ 30, 30 in 55 ℃, by performing 35 cycles of PCR reaction cycle consisting of 1 minute at 68 ℃ to give the amplified fragment. 얻어진 증폭 단편을 TOPO TA Cloning 벡터(TOYOBO)로 클로닝하고, 시퀀스에 의해 염기서열을 확인하였다. Cloning the obtained amplified fragment into TOPO TA Cloning vector (TOYOBO), which was confirmed by nucleotide sequence sequence. 제작한 가변영역과 정상영역을 조합하고, H0-SKSC(서열번호:54), L0(서열번호:56)를 제작하여, 동물 세포에 있어서 삽입 유전자를 발현 가능하게 하는 발현 벡터에 삽입하였다. Combining the variable region and the constant region is produced, H0-SKSC (SEQ ID NO: 54), L0: to produce a (SEQ ID NO: 56) was inserted into an expression vector that enables expression of the inserted gene in animal cells. 각 DNA 단편의 염기서열은, BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit(Applied Biosystems)를 사용하고, DNA 시퀀서 ABI PRISM 3730xL DNA Sequencer 또는 ABI PRISM 3700 DNA Sequencer(Applied Biosystems)로, 첨부 설명서 기재의 방법에 따라 결정하였다. The nucleotide sequence of each DNA fragment, using the BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems) and, DNA sequencer ABI PRISM 3730xL DNA Sequencer or ABI PRISM 3700 DNA Sequencer (Applied Biosystems), was determined according to the method of attachment guide base.

인간화 NS22 H1의 가변영역의 제작 Preparation of variable region for humanized NS22 H1

H1-SKSC(서열번호:130)의 제작은 H0-SKSC(서열번호:54)의 FR3에 존재하는 kabat numbering의 73번째의 글루타민(E)을 리신(K)으로 치환함으로써 행하였다. H1-SKSC: Preparation of (SEQ ID NO: 130) H0-SKSC: was performed by replacing the 73 th glutamine kabat numbering present in FR3 (SEQ ID NO: 54) (E) to lysine (K). 변이체의 제작은 시판의 QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)를 사용해서 행하고, 첨부 설명서의 방법에 따라 변이체를 제작하였다. Production of the mutant was carried out using the QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene) on the market, the variant was produced according to the process of the accompanying manual.

IgG 화한 항체의 발현 Expression of IgG antibodies hwahan

항체의 발현은 이하의 방법을 사용해서 행하였다. Expression of the antibody was carried out using the following method. 인간 태아 신장암세포 유래 K293H주(Invitrogen)를 10% Fetal Bovine Serum(Invitrogen)을 포함하는 DMEM 배지(Invitrogen)로 현탁하고, 5~6×10 5 개/mL의 세포밀도로 접착세포용 디쉬(직경 10 ㎝, CORNING)의 각 디쉬에 10 mL씩 뿌려 CO 2 인큐베이터(37℃, 5% CO 2 ) 내에서 하루 배양한 후에, 배지를 흡인 제거하고, CHO-S-SFMII(Invitrogen) 배지 6.9 mL를 첨가하였다. Human fetal renal cancer cell-derived K293H state (Invitrogen) 10% Fetal Bovine Serum (Invitrogen) were suspended in DMEM medium (Invitrogen), and containing 5 ~ 6 × 10 5 gae / mL of cells for adhesion at a density cells-dish (diameter: 10 ㎝, 10 mL of each spray CO 2 incubator (37 ℃, 5% CO 2 ) after one day culture in the removed aspiration of the medium, and CHO-S-SFMII (Invitrogen) medium 6.9 mL each dish of CORNING) It was added. 조제한 플라스미드 DNA 혼합액(합계 13.8 ㎍)을 1 ㎍/mL Polyethylenimine(Polysciences Inc.) 20.7 μL와 CHO-S-SFMII 배지 690 μL와 혼합하여 실온에서 10분간 정치한 것을 각 디쉬의 세포로 투입하고, 4~5시간, CO 2 인큐베이터(37℃에서 5% CO 2 ) 내에서 인큐베이트하였다. Prepared plasmid DNA mixture (total 13.8 ㎍) for 1 ㎍ / mL Polyethylenimine (Polysciences Inc.) and 20.7 μL mixed with CHO-S-SFMII medium 690 μL added to the cells in each dish to stand at room temperature for 10 minutes, and 4 ~ were incubated in 5 hours, CO 2 incubator (at 37 ℃ 5% CO 2). 그 후, CHO-S-SFMII(Invitrogen) 배지 6.9 mL를 첨가하고, 3일간 CO 2 인큐베이터 내에서 배양하였다. Then, the culture medium was added to 6.9 mL CHO-S-SFMII ( Invitrogen) , and cultured in a CO 2 incubator for 3 days. 배양상청을 회수한 후, 원심분리(약 2000 g, 5분간, 실온)하여 세포를 제거하고, 추가적으로 0.22 ㎛ 필터 MILLEX (R) -GV(Millipore)를 통과시켜 멸균하였다. After recovering the culture supernatant, and sterilized by centrifugation (about 2000 g, 5 minutes, room temperature) to remove cells, passed through a further 0.22 ㎛ filter MILLEX (R) -GV (Millipore). 각 샘플은 사용할 때까지 4℃에서 보존하였다. Each sample was stored at 4 ℃ until use.

IgG 화한 항체의 정제 Purification of IgG antibody hwahan

얻어진 배양상청에 TBS 중에 현탁시킨 50 μL의 rProtein A Sepharose TM Fast Flow(Amersham Biosciences)를 첨가하고, 4℃에서 4시간 이상 전도 혼화하였다. Addition of rProtein A Sepharose TM Fast Flow (Amersham Biosciences) in 50 μL TBS is suspended in the resulting culture supernatant, which was then mixed conducting at least 4 hours at 4 ℃. 그 용액을 0.22 ㎛의 필터 컵 Ultrafree(등록상표)-MC(Millipore)로 옮기고, TBS 500 μL로 3회 세정 후, rProtein A Sepharose TM 수지에 100 μL의 50 mM 초산나트륨수용액, pH 3.3에 현탁하여 3분간 정치한 후, 항체를 용출시켰다. Transfer the solution to a filter cup with Ultrafree (TM) -MC (Millipore) of 0.22 ㎛, then washed three times with 500 μL TBS, and suspended in 50 mM sodium acetate aqueous solution of 100 μL, pH 3.3 to the rProtein A Sepharose resin TM after three minutes the political elute the antibody. 바로, 6.7 μL의 1.5 M Tris-HCl, pH 7.8을 첨가하여 중화하였다. Immediately, it neutralized by the addition of 1.5 M Tris-HCl, pH 7.8 in 6.7 μL. 용출은 2회 행하여, 200 μL의 정제 항체를 얻었다. Elution was carried out twice, to obtain a purified antibody in 200 μL. 항체를 포함하는 용액 2 μL를 ND-1000 Spectrophotometer(NanoDrop사)(Thermo Scientific NanoDrop TM 1000 Spectrophotometer(Thermo Scientific사)), 또는 50 μL를 분광 광도계 DU-600(BECKMAN)에 제공하여, 280 ㎚에서의 흡광도를 측정하고 Pace 등의 방법(Protein Science(1995) 4: 2411-2423)에 의해 항체 농도를 산출하였다. To provide a solution of 2 μL containing antibodies to ND-1000 Spectrophotometer (NanoDrop, Inc.) (Thermo Scientific NanoDrop TM 1000 Spectrophotometer (Thermo Scientific, Inc.)), or 50 μL on a spectrophotometer DU-600 (BECKMAN), at 280 ㎚ measuring absorbance and methods, such as Pace (Protein Science (1995) 4: 2411-2423) was calculated by the antibody concentration.

FMAT 를 사용한 IL-31 경합활성의 측정 IL-31 measurement of the activity using a contention FMAT

hNR10 발현 CHO 세포를 사용하여, 이하에 나타내는 바와 같이 항체의 IL-31/NR10 결합 저해활성을 평가하였다. Using the hNR10 expression CHO cells were evaluated for IL-31 / NR10 binding inhibitory activity of the antibodies, as described below. NS22 키메라 항체 및 NS22_H0L0(H쇄 H0-SKSC/서열번호:54, L쇄 L0/서열번호:56)를 Assay buffer(10 mM HEPES, 140 mM NaCl, 2.5 mM CaCl 2 , 3 mM MgCl 2 , 2% FBS, 0.01% NaN 3 , pH 7.4)를 사용하여 적당한 농도로 희석하고, 추가적으로 희석 공비 2, 합계 8 계열의 희석액을 조제하여, 40 μL/well로 플레이트(96-Well FMAT Plates, Applied Biosystems)에 첨가하였다. NS22 chimeric and NS22_H0L0 (H chain H0-SKSC / SEQ ID NO: 54, L chain L0 / SEQ ID NO: 56) Assay buffer (10 mM HEPES, 140 mM NaCl, 2.5 mM CaCl 2, 3 mM MgCl 2, 2% in FBS, 0.01% NaN 3, pH 7.4) diluted to the appropriate concentration, and further diluted azeotroped 2, to prepare a diluted solution of a total of eight series, 40 μL / well to plates (96-well FMAT plates, Applied Biosystems) using It was added. 계속해서, FMAT Blue-labeled hIL-31을 Assay buffer로 400배 희석하고, 20 μL/well로 첨가하였다. Subsequently, 400-fold dilution of the Blue-labeled hIL-31 to the FMAT Assay buffer, and added at 20 μL / well. 마지막으로, Assay buffer로 2.5×10 5 cells/mL로 조정한 세포 현탁액을 40 μL/well에 첨가하였다(final 1×10 4 cells/well). Finally, a cell suspension adjusted to 2.5 × 10 5 cells / mL in Assay buffer was added to 40 μL / well (final 1 × 10 4 cells / well). 세포를 첨가하고 나서 2시간 후에 8200 Cellular Detection System(Applied Biosystems)으로 형광(FL1)을 측정하였다. It was added to cells, and then 2 hours later was measured for fluorescence (FL1) to the 8200 Cellular Detection System (Applied Biosystems).

그 결과, 인간화 NS22 항체, H0L0(H쇄 H0-SKSC/서열번호:54, L쇄 L0/서열번호:56), H1L0(H쇄 H1-SKSC/서열번호:130, L쇄 L0/서열번호:56)는 도 9에 나타내는 바와 같이 키메라 항체와 거의 동등한 경합활성을 나타낸 것으로부터, H0L0, H1L0 인간화 항IL-31 수용체 항체라고 할 수 있다. As a result, the humanized NS22 antibodies, H0L0 (H chain H0-SKSC / SEQ ID NO: 54, L chain L0 / SEQ ID NO: 56), H1L0 (H chain H1-SKSC / SEQ ID NO: 130, L chain L0 / SEQ ID NO: 56) can be called from those showing a substantially the same activity as that of the chimeric antibody contention, H0L0, H1L0 humanized anti-IL-31 receptor antibodies as shown in Fig. 또한, H0L0, H1L0에 사용한 FR은, 모두 인간화시에 FR로서 사용할 수 있는 것으로 생각된다. In addition, FR used for H0L0, H1L0 is, it is considered that both work as FR during humanization.

그 때문에, 이하의 실시예에서 나타내는 CDR에 대한 변이 개소는 H0, H1 어느 것에도 도입할 수 있는 것으로 생각된다. Therefore, the variation points of the CDR shown in the following examples is considered to be any that can be introduced as H0, H1.

Figure pat00002

[실시예 5] 인간화 항IL31 수용체 항체에 있어서의 신규 정상영역 M14 및 M58에 의한 이질성(heterogeneity) 저감효과 [Example 5] Heterogeneity (heterogeneity) reducing effect due to the novel constant region M14 and M58 in humanized anti-IL31 receptor antibody

참고예 7~9에 나타내는 바와 같이, 인간화 항IL-6 수용체 항체인 huPM1 항체에 있어서, 정상영역을 IgG2로부터 M14 또는 M58로 변환함으로써, 안정성을 저감시키지 않고, IgG2의 힌지영역에 유래하는 이질성을 저감할 수 있는 것이 확인되었다. Note, as shown in Example 7-9, in the humanized anti-IL-6 receptor antibody huPM1 antibody, by converting into M14 or M58 for the constant region from IgG2, without reducing the reliability and the heterogeneity derived from the hinge region of IgG2 it was confirmed that can be reduced. 이에, 인간화 항IL-31 수용체 항체에 있어서도, 정상영역을 야생형 IgG2로부터 M14 또는 M58로 변환함으로써 이질성을 저감할 수 있는지 여부를 검토하였다. Therefore, we examined whether the heterogeneity can be reduced by converting into M14 or M58 the humanized anti-IL-31 also, a normal region in the wild type receptor antibody from IgG2.

H쇄로서, 참고예 8 및 9에서 제작한 M14(서열번호:129), M58(서열번호:128)을 포함하는, IgG1(서열번호:60), 및 IgG2(서열번호:132)와 실시예 4에서 제작한 인간화 항IL-31 수용체 항체의 H쇄 가변영역 H0(H0-VH/서열번호:50)를 조합한 H0-M14, H0-M58, H0-IgG1 및 H0-IgG2, L쇄로서 실시예 4에서 제작한 L0(L0/서열번호:56)를 사용하여, H0L0-IgG1(H쇄 H0-IgG1/서열번호:133, L쇄 L0/서열번호:56), H0L0-IgG2(H쇄 H0-IgG2/서열번호:134, L쇄 L0/서열번호:56), H0L0-M14(H쇄 H0-M14/서열번호:135, L쇄 L0/서열번호:56) 및 H0L0-M58(H쇄 H0-M58/서열번호:136, L쇄 L0/서열번호:56)을 제작하였다. As H chain, Reference Example 8 and the M14 produced from 9 (SEQ ID NO: 129), M58 (SEQ ID NO: 128), IgG1 containing (SEQ ID NO: 60), and IgG2 (SEQ ID NO: 132) as in Example a humanized anti-produced in 4 IL-31 H chain variable region H0 of the receptor antibody: performed as (H0-VH / SEQ ID NO: 50), the H0-M14, H0-M58, H0-IgG1, and H0-IgG2 combination, L-chain for the L0 prepared in 4 (L0 / SEQ ID NO: 56) using, H0L0-IgG1 (H chain H0-IgG1 / SEQ ID NO: 133, L chain L0 / SEQ ID NO: 56), H0L0-IgG2 (H chain H0 -IgG2 / SEQ ID NO: 134, L chain L0 / SEQ ID NO: 56), H0L0-M14 (H chain H0-M14 / SEQ ID NO: 135, L chain L0 / SEQ ID NO: 56) and H0L0-M58 (H chain H0 -M58 / SEQ ID NO: 136, L chain L0 / SEQ ID NO: 56) was produced. 각 항체의 발현·정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. Expression and purification of each antibody was carried out by the method described in Example 4.

이질성의 평가방법으로서, 양이온 교환 크로마토그래피에 의한 평가를 행하였다. As an evaluation method of the heterogeneity, it was evaluated by cation exchange chromatography. 제작한 항체의 이질성의 평가는, 칼럼으로서 ProPac WCX-10(Dionex)을 사용하고, 이동상 A로서 20 mM Sodium Acetate, pH 5.0, 이동상 B로서 20 mM Sodium Acetate, 1 M NaCl, pH 5.0을 사용하고, 적절한 유속 및 그라디언트를 사용해서 실시하였다. Evaluation of heterogeneity of the produced antibody, a column using a ProPac WCX-10 (Dionex), as mobile phase A 20 mM Sodium Acetate, pH 5.0, using a 20 mM Sodium Acetate, 1 M NaCl, pH 5.0 as mobile phase B , it was carried out by using the appropriate flow rate and gradient. 양이온 교환 크로마토그래피(IEC)에 의한 평가를 행한 결과를 도 10에 나타내었다. The result of the assessment by cation exchange chromatography (IEC) are shown in Fig.

도 10에 나타낸 바와 같이, 항IL-31 수용체 항체에 있어서도, 정상영역을 IgG1으로부터 IgG2로 변환함으로써 이질성이 증대하고, 정상영역을 M14 또는 M58로 변환함으로써, 어느 한 항체에 있어서도 이질성을 저감할 수 있는 것이 확인되었다. 10, the anti-IL-31 even in the receptor antibody, by converting the constant region with IgG2 from IgG1, and the heterogeneity is increased by converting the constant region into M14 or M58, it can also reduce the heterogeneity of any of Antibodies it was confirmed that.

[실시예 6] 항IL-31 수용체 항체에 있어서의 신규 정상영역 M58에 의한 약물동태 개선효과 Example 6 wherein the IL-31 Pharmacokinetics improving effect of novel constant region M58 in the receptor antibody

참고예 9에 나타낸 바와 같이, 항IL-6 수용체 항체인 huPM1 항체에 있어서, 정상영역을 IgG1으로부터 M58로 변환함으로써, 인간 FcRn으로의 결합성이 향상되어, 인간 FcRn 형질전환 마우스에 있어서 약물동태가 향상되는 것이 발견되었다. Note, as shown in Example 9, in the huPM1 antibody, anti-IL-6 receptor antibody, by converting the constant region into M58 from IgG1, the enhanced binding of the human FcRn, is in a pharmacokinetics in human FcRn transgenic mice It was found to be improved. 이에, 항IL-31 수용체 항체에 대해서도, 정상영역을 M58로 변환함으로써 약물동태를 향상시킬 수 있는지 여부를 검토하였다. Thus, it was investigated whether or not to improve the pharmacokinetics by converting the constant region into M58 about the anti-IL-31 receptor antibodies.

실시예 4 및 실시예 5에서 제작한 H0L0-IgG1(H쇄 H0-IgG1/서열번호:133, L쇄 L0/서열번호:56), H0L0-M58(H쇄 H0-M58/서열번호:136, L쇄 L0/서열번호:56)을 참고예 9에 나타낸 방법으로 인간 FcRn으로의 결합성을 평가하였다. Example 4 and Example A H0L0-IgG1 prepared in 5 (H chain H0-IgG1 / SEQ ID NO: 133, L chain L0 / SEQ ID NO: 56), H0L0-M58 (H chain H0-M58 / SEQ ID NO: 136, L chain L0 / SEQ ID NO: 56) by the method shown in reference example 9 were evaluated for binding to the human FcRn. 그 결과를 표 3에 나타내었다. The results are shown in Table 3.

Figure pat00003

표 3에 나타낸 바와 같이, 항IL-31 수용체 항체인 H0L0에 있어서도, 정상영역을 IgG1으로부터 M58로 변환함으로써, 항IL-6 수용체 항체인 hPM1과 마찬가지로, 인간 FcRn으로의 결합성이 향상하는 것이 확인되었다. As shown in Table 3, also in the anti-IL-31 receptor antibody H0L0, by converting into M58 for the constant region from IgG1, as with the anti-IL-6 receptor antibody hPM1, confirmed that the improved binding of the human FcRn It was. 이것으로부터, 정상영역을 IgG1으로부터 M58로 변환함으로써, 항IL-31 수용체에 있어서도 인간에서 약물동태가 향상될 가능성이 나타내어졌다. From this, by converting the constant region into M58 from IgG1, the drug is likely to be improved dynamic been shown in humans also in the anti-IL-31 receptor.

[실시예 7] 등전점을 저하시키는 변이 개소의 동정 [Example 7] Identification of mutation sites reducing the isoelectric point

변이체의 제작 Production of Mutant

각 변이체의 제작은 실시예 4에 준하는 방법, 또는 PCR을 사용한 어셈블리 PCR을 사용함으로써 행해졌다. Production of each variant were carried out by using a PCR assembly using the method, or PCR, pursuant to Example 4. 어셈블리 PCR을 사용해서 행하는 방법은, 개변부위를 포함하는 순쇄(順鎖) 및 역쇄(逆鎖)의 서열을 토대로 설계한 올리고 DNA의 합성을 행한다. Method in which, using an assembly PCR are oligonucleotide designed based on the sequence of the sunswae (順 鎖) and yeokswae (逆 鎖) comprising a modified region is carried out the synthesis of DNA. 개변부위를 포함하는 순쇄의 올리고 DNA와 개변을 행하는 유전자가 삽입되어 있는 벡터에 결합하는 역쇄의 올리고 DNA, 개변부위를 포함하는 역쇄의 올리고 DNA와 개변을 행하는 유전자가 삽입되어 있는 벡터에 결합하는 순쇄의 올리고 DNA를 각각 조합하고, PrimeSTAR(TAKARA)를 사용하여 PCR을 행함으로써, 개변부위를 포함하는 단편을 5' 말단측과 3' 말단측의 2개를 제작하였다. Raise the sunswae including a modified region oligonucleotide of yeokswae binding to the vector with the gene for performing DNA and modified is inserted sunswae binding to the vector with the DNA, the gene up of yeokswae containing the modified site for performing DNA and modified is inserted of the oligonucleotide by combining the DNA, respectively, and performing PCR using PrimeSTAR (TAKARA), a fragment containing the modified region was produced in two of the 5 'terminal side and the 3' terminal side. 그 2개의 단편을 어셈블리 PCR에 의해 서로 연결함으로써, 각 변이체를 제작하였다. By connecting to each other by the two fragments in the assembly PCR, we were prepared for each variant. 제작된 변이체를 동물세포에 있어서 삽입 유전자를 발현 가능하게 하는 발현 벡터에 삽입하고, 얻어진 발현 벡터의 염기서열은 당업자 공지의 방법으로 결정하였다. Nucleotide sequence of the insert in the expression vector that enables expression of the inserted gene in the mutant produced in animal cells, and the resulting expression vector was determined by a person skilled in the art well known methods. 항체의 제작 및 정제는 실시예 4의 방법에 따라 행하였다. Production and purification of antibodies was carried out according to the method of Example 4.

변이 개소의 동정 Identification of Mutated Site

H0L0(H쇄 H0-SKSC/서열번호:54, L쇄 L0/서열번호:56)의 약물동태를 향상시키기 위해, 가변영역의 등전점을 저하시킬 수 있는 개변 개소의 검토를 행하였다. H0L0 to improve the pharmacokinetics of (H chain H0-SKSC / SEQ ID NO:: 54, L chain L0 / SEQ ID NO: 56), were subjected to the examination of modified sites that can decrease the isoelectric point of the variable region. 입체구조 모델로부터 추찰된 가변영역 변이 개소를 스크리닝한 결과, NR10으로의 결합을 크게 저하시키지 않고 가변영역의 등전점을 저하시키는 개소를 발견하고, 그들을 표 4에 정리하였다(Hp5-VH/서열번호:137, Hp7-VH/서열번호:138, Hp8-VH/서열번호:139, Hp6-VH/서열번호:140, Hp9-VH/서열번호:141, Hp1-VH/서열번호:142, Hp13-VH/서열번호:143, Lp1-VL/서열번호:144, Lp2-VL/서열번호:145, Lp3-VL/서열번호:146, Lp4-VL/서열번호:147, Lp7-VL/서열번호:148, Lp5-VL/서열번호:149, Lp6-VL/서열번호:150). After screening the variable region Mutated Site presumed from the three-dimensional structure model, without significantly reducing the binding to NR10 find a place to lower the isoelectric point of the variable region, which was clean them are shown in Table 4 (Hp5-VH / SEQ ID NO: 137, Hp7-VH / SEQ ID NO: 138, Hp8-VH / SEQ ID NO: 139, Hp6-VH / SEQ ID NO: 140, Hp9-VH / SEQ ID NO: 141, Hp1-VH / SEQ ID NO: 142, Hp13-VH / SEQ ID NO: 143, Lp1-VL / SEQ ID NO: 144, Lp2-VL / SEQ ID NO: 145, Lp3-VL / SEQ ID NO: 146, Lp4-VL / SEQ ID NO: 147, Lp7-VL / SEQ ID NO: 148 , Lp5-VL / SEQ ID NO: 149, Lp6-VL / SEQ ID NO: 150). 각 개변체의 제작, 정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. Production of each one variant, purification was performed by the method described in Example 4.

각 개변체의 hIL-31/hNR10 결합 저해활성을 FMAT를 사용해서 평가하였다. Each one variant hIL-31 / hNR10 binding inhibitory activity was evaluated by using FMAT. 방법은 실시예 4의 방법에 따라 행하였다. Method was performed according to the method of Example 4. 도 11에 나타낸 바와 같이, 각 개변체의 경합활성은 H0L0의 그것과 비교하여 커다란 저하는 나타나지 않았다. 11, the contention activity of each variant is more significant decrease compared to those of H0L0 was not observed.

Figure pat00004

상기 표 4 중에 있어서의 ※는, 인간 서열로 하기 위해 등전점에는 관계 없으나 개변한 개소이다. In the above Table 4 ※ is, the isoelectric point is a portion related but modified to a human sequence.

이들의 개변을 조합한 등전점을 저하시킨 인간화 NS22 항체의 예로서, Hp3Lp15(H쇄 Hp3-SKSC/서열번호:151, L쇄 Lp15/서열번호:152)를 들 수 있다. It was humanized lowering the isoelectric point of a combination of these as an example of the modified antibodies NS22, Hp3Lp15 may be mentioned (H chain Hp3-SKSC / SEQ ID NO: 152: 151, L chain Lp15 / SEQ ID NO:). Hp3Lp15의 NR10에 대한 친화성, 등전점, 및 마우스에 있어서의 혈장 중 체류성을 H0L0와 비교하였다. Castle was the residence compared to H0L0 in the plasma of the affinity, isoelectric point, and mouse to the NR10 Hp3Lp15.

친화성의 측정 Affinity measurement of

각 항체의 NR10에 대한 친화성을 참고예 10의 방법에 따라 행하였다. Note the affinity for NR10 of each antibody was carried out according to the method of Example 10.

측정한 친화성의 결과를 표 5에 나타내었다. The results of the measured affinity are shown in Table 5. Hp3Lp15의 친화성은 H0L0의 그것과 거의 동등한 것이 나타내어졌다. The affinity of Hp3Lp15 castle was expressed almost equal to that of H0L0.

Figure pat00005

등전점의 측정 Determination of the isoelectric point

가변영역의 아미노산 개변에 의한 전장 항체의 등전점의 변화에 대해 평가하기 위해, 각 항체의 등전점 전기영동에 의한 분석을 실시하였다. In order to evaluate the changes in the isoelectric point of the full-length antibody according to the modified amino acid of the variable region was analyzed by isoelectric focusing electrophoresis of each antibody. 등전점 전기영동의 방법은 이하에 준하였다. The method of isoelectric electrophoresis were given below.

Phastsystem Cassette(Amersham Biosciences사제)를 사용하여 이하의 팽윤액으로 30분 정도 Phast-Gel Dry IEF(Amersham Biosciences사제) 겔을 팽윤시켰다. Phastsystem Cassette (Amersham Biosciences Co.) 30 minutes Phast-Gel Dry IEF (Amersham Biosciences Co.) according to the following swelling solution using the gel was swollen.

밀리Q워터 1.5 mL Milli-Q water 1.5 mL

Pharmalyte 5-8 for IEF(Amersham Biosciences사제) 100 μL Pharmalyte 5-8 for IEF (Amersham Biosciences Co., Ltd.) 100 μL

팽윤한 겔을 사용하여 PhastSystem(Amersham Biosciences사제)에 의해 이하의 프로그램으로 전기영동을 행하였다. Using the swollen gel was subjected to electrophoresis according to the following program by the PhastSystem (Amersham Biosciences Corp.). 샘플은 Step 2에서 겔에 첨가하였다. The samples were added to the gel at Step 2. pI 마커로서, Calibration Kit for pI(Amersham Biosciences사제)를 사용하였다. As pI markers were used Calibration Kit for pI (Amersham Biosciences Corp.).

Step 1: 2000 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 75 Vh Step 1: 2000 V 2.5 mA 3.5 W 15 ℃ 75 Vh

Step 2: 200 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 15 Vh Step 2: 200 V 2.5 mA 3.5 W 15 ℃ 15 Vh

Step 3: 2000 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 410 Vh Step 3: 2000 V 2.5 mA 3.5 W 15 ℃ 410 Vh

영동 후의 겔은 20% TCA로 고정한 후, Silver staining Kit, protein(Amersham Biosciences사제)을 사용하여, 키트에 첨부되어 있는 프로토콜에 따라 은 염색을 행하였다. After the gel was fixed with 20% TCA after electrophoresis, using the Silver staining Kit, protein (Amersham Biosciences Corp.), it was subjected to the staining according to the protocol attached to the kit. 염색 후, pI 마커의 기지 등전점으로부터 샘플(전장 항체)의 등전점을 산출하였다. After staining, the isoelectric point of the sample was calculated to (full length antibody) from the known isoelectric points of pI markers.

등전점 전기영동에 의해 등전점을 측정한 결과, H0L0의 등전점은 약 7.8이고, Hp3Lp15의 등전점은 약 5.5인 것으로부터, Hp3Lp15의 등전점은 H0L0의 등전점과 비교하여 약 2.3 저하되었다. The isoelectric point was measured by isoelectric electrophoresis, the isoelectric point of H0L0 was about 7.8, the isoelectric point of Hp3Lp15 from which it is about 5.5, the isoelectric point of Hp3Lp15 is compared with the isoelectric point of H0L0 was about 2.3 lowered. 또한, 가변영역 VH/VL의 이론 등전점을 GENETYX(GENETYX CORPORATION)에 의해 계산한 바, H0L0의 가변영역의 이론 등전점은 7.76이고, Hp3Lp15의 가변영역의 이론 등전점은 4.63으로, Hp3Lp15는 H0L0과 비교하여 이론 등전점이 3.13 저하되었다. Further, the variable region VH / the VL of the theoretical isoelectric points calculated by GENETYX (GENETYX CORPORATION) bar, the theoretical isoelectric point of the variable regions of H0L0 was 7.76, the theoretical isoelectric point of the variable region of Hp3Lp15 was to 4.63, Hp3Lp15 was compared to the H0L0 the theoretical isoelectric point of 3.13 was lowered.

마우스를 사용한 등전점을 The isoelectric point with the mouse 저하시킨 항체의 약물동태의 평가 Evaluation of the pharmacokinetics of the antibody was reduced

등전점을 저하시킨 개변 항체, Hp3Lp15의 혈장 중 체류성을 평가하기 위해, H0L0와 Hp3Lp15의 정상 마우스에 있어서의 혈장 중 체류성의 비교를 행하였다. In order to evaluate the modified antibody, the retention in plasma of Hp3Lp15 was decreased sex an isoelectric point, were subjected to the retention in plasma compared to the castle of a normal mouse of H0L0 and Hp3Lp15. H0L0 및 Hp3Lp15를 마우스(C57BL/6J, 닛폰 찰스·리버)에 1 ㎎/㎏으로 정맥 내에 단회 투여하고 혈장 중 농도 추이를 비교하였다. Single dose of H0L0 and Hp3Lp15 with 1 ㎎ / ㎏ in mice (C57BL / 6J, manufactured by Nippon Charles · River) into the vein, and were compared to the concentration trend of the plasma. 혈장 중 농도 측정은 ELISA법으로 측정하였다. Concentration measured in the blood plasma was measured by ELISA. 적당한 농도의 검량선 시료 및 혈장 측정시료를 Anti-human IgG(Fc-specific) antibody(Sigma사제)로 고상화한 이뮤노플레이트(Nunc-Immuno Plate, MaxiSorp(Nalge nunc International사제))에 분주하고, 실온에서 1시간 정치 후에 하였다. Dispensed in the calibration curve samples and plasma measurement samples of the appropriate concentration Anti-human IgG (Fc-specific) antibody (Sigma Co., Ltd.) immobilized by the immunometric plate (Nunc-Immuno Plate, MaxiSorp (Nalge nunc International, Inc.)) in, and room temperature after 1 hour, it was on the politics. Goat Anti-Human IgG-ALP(Sigma사제)를 실온에서 1시간 반응시킨 후, BluePhos Microwell Phosphatase Substrates System(Kirkegaard & Perry Laboratories사제)을 기질로서 사용하여 발색반응을 행하고, 마이크로플레이트 리더로 650 ㎚의 흡광도를 측정하였다. Goat Anti-Human IgG-ALP After 1 h at the (Sigma Co.) at room temperature, BluePhos Microwell Phosphatase Substrates System (Kirkegaard & Perry Laboratories Inc.) for using as a substrate subjected to color reaction, absorbance at 650 ㎚ a microplate reader It was measured. 혈장 중 농도는 검량선의 흡광도로부터 해석 소프트웨어 SOFTmax PRO(Molecular Devices사제)를 사용하여 산출하였다. Concentration in the plasma was calculated using the analysis software SOFTmax PRO (Molecular Devices Co., Ltd.) from the absorbance of the calibration curve.

얻어진 혈장 중 농도 추이의 데이터를 약물동태 해석 소프트 WinNonlin(Pharsight사제)을 사용해서 약물동태학적 파라미터(AUC, 전신 클리어런스(CL))를 산출하여 표 6에 나타내었다. Pharmacokinetic parameters to the data transition density of the plasma obtained using the pharmacokinetic analysis software WinNonlin (Pharsight Corp.) calculated (AUC, systemic clearance (CL)) and are shown in Table 6. H0L0에 대해, Hp3Lp15의 정맥 내 투여 후의 AUC는 약 14% 증가하고, 클리어런스가 약 12% 저하되었다. For H0L0, intravenous AUC after administration of Hp3Lp15 was increased by about 14%, and has a clearance is reduced about 12%. 이와 같이, H0L0의 등전점을 저하시킨 Hp3Lp15는, 그 약물동태가 상승되는 것이 발견되었다. Thus, the isoelectric point of Hp3Lp15 was decreased to H0L0 has been found that that the pharmacokinetics is increased.

Figure pat00006

[실시예 8] 가변영역과 정상영역의 조합에 의한 생물활성으로의 영향 [Example 8] Effect of the biological activity by the combination of variable region and constant region

상이한 정상영역을 사용하는 것에 의한 생물활성으로의 영향을 평가하기 위해 이하의 개변체를 제작하였다. In order to evaluate the effect of the biological activity due to the use of a different constant region it was produced in the following two variants.

H쇄로서, 정상영역을 참고예 7 및 9에서 제작한 SKSC(서열번호:62), M58(서열번호:128) 가변영역을 실시예 7에서 제작한 가변영역 Hp3(Hp3-VH/서열번호:167)를 조합하여 Hp3-M58(서열번호:240), Hp3-SKSC(서열번호:151)를 제작하였다. As the H chain, a SKSC prepared in Reference Examples 7 and 9 the constant region (SEQ ID NO: 62), M58 (SEQ ID NO: 128) produced in Example 7 the variable region variable region Hp3 (Hp3-VH / SEQ ID NO: 167) a combination Hp3-M58 (SEQ ID NO: was prepared 151): 240), Hp3-SKSC (SEQ ID NO. 제작한 H쇄와 실시예 7에서 제작한 L쇄 Lp15(Lp15/서열번호:152)를 조합하여 Hp3Lp15-SKSC(H쇄 Hp3-SKSC/서열번호:151, L쇄 Lp15/서열번호:152) 및 Hp3Lp15-M58(H쇄 Hp3-M58/서열번호:240, L쇄 Lp15/서열번호:152)을 제작하였다. Making a H chain as in the L chain Lp15 produced in Example 7 (Lp15 / SEQ ID NO: 152) the combination of Hp3Lp15-SKSC (H chain Hp3-SKSC / SEQ ID NO: 151, L chain Lp15 / SEQ ID NO: 152) and Hp3Lp15-M58 to (H chain Hp3-M58 / SEQ ID NO:: 240, L chain Lp15 / SEQ ID NO: 152) was produced. 각 항체의 발현·정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. Expression and purification of each antibody was carried out by the method described in Example 4.

상기에서 제작한 각 항체와, 참고예 7에 기재한 정상영역 SKSC(서열번호:62)을 사용한 H0L0-SKSC(H쇄 H0-SKSC/서열번호:54, L쇄 L0/서열번호:56), 실시예 5에서 제작한 H0L0-M58(H쇄 H0-M58/서열번호:136, L쇄 L0/서열번호:56) 및 H0L0-IgG2(H쇄 H0-IgG2/서열번호:134, L쇄 L0/서열번호:56)에 대해서, BaF/NR10을 사용한 생물활성을 실시예 2에 기재한 방법으로 행하여, 그 결과를 도 18에 정리하였다. And each of the antibody produced in the above, the constant region SKSC described in Reference Example 7 (SEQ ID NO: 62) the H0L0-SKSC used (H chain H0-SKSC / SEQ ID NO: 54, L chain L0 / SEQ ID NO: 56), embodiments H0L0-M58 prepared in 5 (H chain H0-M58 / SEQ ID NO: 136, L chain L0 / SEQ ID NO: 56) and H0L0-IgG2 (H chain H0-IgG2 / SEQ ID NO: 134, L chain L0 / SEQ ID NO: about 56), carried out by the method described for biological activity using BaF / NR10 in example 2, and the results are summarized in Fig.

도 18에 나타내는 바와 같이, 정상영역 사이에서 큰 생물활성의 차는 검출되지 않았다. As shown in Figure 18, it was not detected from the difference in biological activity between the larger top area. 2개의 가변영역 H0, Hp3와 각 정상영역을 조합해도 생물활성에 영향을 주지 않은 것으로부터, 향후 제작하는 가변영역에 있어서, 어떤 정상영역과 조합해도 생물활성은 변화하지 않을 것으로 생각된다. From 2 to not affect the two variable regions H0, it may be combined with Hp3 with each constant region biological activity, in the variable region to the next production, be combined with any constant region is thought to not change the biological activity.

[실시예 9] 열 가속시험에 의한 분해를 억제하는 변이개소의 동정 [Example 9] Identification of mutation sites of suppressing degradation by thermal acceleration test

의약품에 사용하는 항체는, 단일 항체 생산세포에 유래하는 클론으로부터 얻어지는 단일클론항체임에도 불구하고, 이질성이 존재한다. Antibodies for use in medicines, even though monoclonal antibodies obtained from clones derived from single antibody-producing cells, and there is a heterogeneity. 그와 같은 항체의 이질성은 산화, 탈아미드화 등의 수식에 의해 일어나고, 장기간의 보존 중이나 열 스트레스, 빛 스트레스라는 스트레스 조건하에 노출됨으로써 증가하는 것이 알려져 있다(참고문헌: Heterogeneity of Monoclonal Antibodies:Journal of pharmaceutical sciences, vol.97,No.7,2426-2447). Heterogeneity of an antibody, such as that is known to occur by a formula such as oxidation, deamidation, increases by being exposed to stress conditions, that during long storage of heat stress, light stress (References: Heterogeneity of Monoclonal Antibodies: Journal of pharmaceutical sciences, vol.97, No.7,2426-2447). 그러나, 항체를 의약품으로서 개발하는 데 있어서, 그 단백질의 물성, 중에서도 균일성과 안정성은 매우 중요하여, 목적물질/관련물질의 이질성을 저감하고, 가능한 한 단일 물질인 것이 요망된다. However, in the development of the antibody as a medicine, in the physical properties of the protein, among the uniformity and stability are extremely important, reduce the heterogeneity of a target substance / related substances, it is desired that the han single material as possible. 이에, 스트레스 조건하에 있어서의 항체의 이질성을 평가하고, 그 이질성을 저감하기 위해 이하의 실험을 행하였다. Therefore, evaluating the heterogeneity of the antibody in under stress conditions, it was subjected to the following experiment in order to reduce the heterogeneity.

분해물을 평가하기 위해, H0L0(H쇄 H0-SKSC/서열번호:54, L쇄 L0/서열번호:56)의 열 가속품을 이하의 방법으로 조제하였다. In order to evaluate the degradation products, H0L0, yielding a product of the thermal acceleration (H chain H0-SKSC / SEQ ID NO: 56: 54, L chain L0 / SEQ ID NO:) as follows. 조제한 열 가속품 및 미 가속품(initial)에 대해, 이하의 방법으로 양이온 교환 크로마토그래피에 의한 분석을 행하였다. Was subjected to the analysis by cation exchange chromatography column was prepared by the following method for accelerated product and non-product acceleration (initial).

·열 가속품의 조제방법 · Preparation method product heat acceleration

완충액: PBS Buffer: PBS

항체 농도: 0.2-1.0 ㎎/mL Antibody concentration: 0.2-1.0 ㎎ / mL

가속온도: 60℃ Acceleration temperature: 60 ℃

가속기간: 1일간 Acceleration period: 1 day

·양이온 교환 크로마토그래피의 분석방법 , An Analysis of cation exchange chromatography

칼럼: ProPac WCX-10, 4×250 ㎜(Dionex) Column: ProPac WCX-10, 4 × 250 ㎜ (Dionex)

이동상: (A) 25 m㏖/L MES/NaOH, pH 6.1 Mobile Phase: (A) 25 m㏖ / L MES / NaOH, pH 6.1

(B) 25 m㏖/L MES/NaOH, 250 m㏖/L NaCl, pH 6.1 (B) 25 m㏖ / L MES / NaOH, 250 m㏖ / L NaCl, pH 6.1

유속: 0.5 mL/min Flow rate: 0.5 mL / min

칼럼 온도: 40℃ Column temperature: 40 ℃

그라디언트: %B 0 to 0(o-5 min)→0 to 30(5-80 min) Gradient:% B 0 to 0 (o-5 min) → 0 to 30 (5-80 min)

검출: 280 ㎚ Detection: 280 ㎚

H0L0의 열 가속 전, 후의 샘플의 크로마토그램의 결과를 도 19에 나타내었다. In the chromatogram of the thermal acceleration before and after a sample of H0L0 The results are shown in Fig. H0L0의 열 가속 후의 샘플에 있어서, 염기성의 피크가 증가하는 경향이 얻어졌다. In the sample after heat acceleration of H0L0, a tendency to the increase of the basic peak was obtained.

이에, 이 피크를 저감시키기 위해, 스크리닝을 행한 결과 Ha355, Ha356, Ha360, Ha362를 발견하고, 그들 H쇄 개변체와 L0를 조합한 Ha355L0(H쇄 Ha355-SKSC/서열번호:242 L쇄 L0/서열번호:56), Ha356L0(H쇄 Ha356-SKSC/서열번호:243 L쇄 L0/서열번호:56), Ha360L0(H쇄 Ha360-SKSC/서열번호:244 L쇄 L0/서열번호:56), Ha362L0(H쇄 Ha362-SKSC/서열번호:245 L쇄 L0/서열번호:56)를 제작하였다. Therefore, in order to reduce the peak, result of the screening Ha355, Ha356, Ha360, found Ha362, and their H chain dog Ha355L0 (H chain Ha355-SKSC / SEQ ID NO: combining the variants and L0: 242 L chain L0 / SEQ ID NO: 56), Ha356L0 (H chain Ha356-SKSC / SEQ ID NO: 243 L chain L0 / SEQ ID NO: 56), Ha360L0 (H chain Ha360-SKSC / SEQ ID NO: 244 L chain L0 / SEQ ID NO: 56), Ha362L0 (H chain Ha362-SKSC / SEQ ID NO: 245 L chain L0 / SEQ ID NO: 56) was produced. 각 개변체의 서열을 표 7에 정리하였다. The sequence of each piece variants are summarized in Table 7.

Figure pat00007

발견한 각 항체의 발현·정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. It found the expression and purification of each antibody was carried out by the method described in Example 4. 제작한 각 항체를 H0L0과 마찬가지로, 열 가속품을 조제하고, 양이온 교환 크로마토그래피로 분석하여, 그 결과를 도 19에 나타내었다. Each antibody H0L0 produced like, to prepare a heat acceleration products, and analyzed by cation exchange chromatography and the results are shown in Fig.

그 결과, H쇄 101번째의 아스파라긴산이 글루타민산으로 치환된 개변을 포함하는 개변 항체에서는, 열 가속 후에 증가하는 염기성 피크의 생성이 H0L0에 비해 적었다. As a result, the modified antibodies of the H chain 101st aspartic acid comprises a substituted modified to glutamic acid, the generation of the basic peak increased after acceleration was less heat compared to H0L0. 이들 개변 항체를 BaF/NR10을 사용한 생물활성을 실시예 2에 기재한 방법으로 행하고, 그 결과를 도 20에 나타낸다. Subjected to these modified antibodies for biological activity using BaF / NR10 is performed by the method described in Example 2, The results are shown in Figure 20. 도 20에 나타내는 바와 같이, 이들의 개변의 생물활성은 H0L0의 그것과 비교하여 거의 동등, 또는 그 이상을 나타내었다. As shown in Fig. 20, the biological activity of the modification is substantially the same compared to that of H0L0, or exhibited higher. 이상의 사실로부터, Ha355, Ha356, Ha360, Ha362의 개변이 열 가속에 의해 생성하는 분해물을 억제하여, 항체의 안정성을 높이는 측면에서 효과적인 것을 발견하였다. From the above facts, by suppressing Ha355, Ha356, Ha360, degradation products generated by a modified thermal acceleration of Ha362, it was found that effective in terms of improving the stability of the antibody.

[실시예 10] 친화성을 증가시키는 변이 개소의 동정 [Example 10] Identification of mutation sites increasing the affinity

H0L0의 NR10으로의 친화성을 향상시키기 위해, CDR 서열에 변이를 도입한 라이브러리를 제작하여 검토하였다. To improve the affinity to the H0L0 NR10, it was investigated by making the library the introduction of mutations to the CDR sequences. CDR에 변이를 도입한 라이브러리를 스크리닝한 결과, NR10으로의 친화성을 향상하는 변이를 발견하고, 그들을 표 8에 정리하였다. After screening the library by introducing mutations in the CDR, we found a mutation that improves the affinity with NR10, and summarized them in Table 8. 각각의 H쇄 개변체 Ha101-SKSC(서열번호:246), Ha103-SKSC(서열번호:247), Ha111-SKSC(서열번호:248), Ha204-SKSC(서열번호:249), Ha219-SKSC(서열번호:250)와 L0(L0/서열번호:56), 각각의 L쇄 개변체 La134(서열번호:251), La130(서열번호:252), La303(서열번호:253), La328(서열번호:254)과 H0(H0-SKSC/서열번호:54)를 각각 조합하여, 각 항체를 제작하였다. Each of the H chain variants Ha101-SKSC (SEQ ID NO: 246), Ha103-SKSC (SEQ ID NO: 247), Ha111-SKSC (SEQ ID NO: 248), Ha204-SKSC (SEQ ID NO: 249), Ha219-SKSC ( SEQ ID NO: 250) and L0 (L0 / SEQ ID NO: 56), each of the L chain dog variants La134 (SEQ ID NO: 251), La130 (SEQ ID NO: 252), La303 (SEQ ID NO: 253), La328 (SEQ ID NO: : 254) and H0 (H0-SKSC / SEQ ID NO: 54 by combining a), respectively, to prepare the respective antibody. 각 개변체의 제작, 정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. Production of each one variant, purification was performed by the method described in Example 4.

각 개변체의 NR10에 대한 친화성을 Biacore를 사용해서 평가하고, 표 9에 나타내었다. The affinity for NR10 more variants of each evaluated using the Biacore and are shown in Table 9. 방법은 참고예 10에 기재한 방법으로 행하였다. Method was performed by the method described in Reference Example 10. 표 9에 나타낸 바와 같이, 각 개변체의 KD값은 H0L0(H쇄 H0-SKSC/서열번호:54, L쇄 L0/서열번호:56)의 그것과 비교하여 향상되어 있는 것을 발견하였다. As shown in Table 9, the KD value of each variant is more H0L0 has been found that it is improved compared to that of the (H chain H0-SKSC / SEQ ID NO: 56: 54, L chain L0 / SEQ ID NO:).

Figure pat00008

Figure pat00009

이들 친화성을 향상시킨 변이와 실시예 7에서 제작한 등전점을 저하시키는 변이를 조합한 예로서, Ha401La402(H쇄 Ha401-SKSC/서열번호:255, L쇄 La402/서열번호:256), 또는 H17L11(H쇄 H17-M58/서열번호:222, L쇄 L11/서열번호:236)을 들 수 있다. As an example a combination of variation of lowering these improved affinity was mutated as in the isoelectric point prepared in Example 7, Ha401La402 (H chain Ha401-SKSC / SEQ ID NO: 255, L chain La402 / SEQ ID NO: 256), or H17L11 there may be mentioned (H chains H17-M58 / SEQ ID NO: 236: 222, L chain L11 / SEQ ID NO:). 각 개변체의 제작, 정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. Production of each one variant, purification was performed by the method described in Example 4.

Ha401La402(H쇄 Ha401-SKSC/서열번호:255, L쇄 La402/서열번호:256)의 NR10에 대한 친화성 및 BaF/NR10을 사용한 생물활성을 참고예 10 및 실시예 2에 기재한 방법으로 행하고, H0L0(H쇄 H0-SKSC/서열번호:54, L쇄 L0/서열번호:56)와 비교하였다. Ha401La402 performed by the method described for affinity and biological activity using BaF / NR10 about NR10 of (H chain Ha401-SKSC / SEQ ID NO:: 255, L chain La402 / SEQ ID NO: 256) in Reference Example 10 and Example 2 It was compared with (56 H chain H0-SKSC / SEQ ID NO:: 54, L chain L0 / SEQ ID NO:), H0L0. 측정한 친화성의 결과를 표 10, BaF/NR10을 사용한 생물활성을 도 21에 나타내었다. The results of the measured affinity in Table 10, exhibited a biological activity using BaF / NR10 in Fig. 친화성, 생물활성 모두 H0L0(H쇄 H0-SKSC/서열번호:54, L쇄 L0/서열번호:56)의 그것보다 향상되어 있는 것을 발견하였다. All affinity, biological activity H0L0 has been found that it is improved more than that of (H chain H0-SKSC / SEQ ID NO:: 54, L chain L0 / SEQ ID NO: 56).

Figure pat00010

또한, H17L11((H쇄 H17-M58/서열번호:222, L쇄 L11/서열번호:236)의 NR10에 대한 친화성 및 BaF/NR10을 사용한 생물활성을 실시예 7 및 실시예 2에 기재한 방법으로 행하고, H0L0(H쇄 H0-M58/서열번호: 136, L쇄 L0/서열번호:56)와 비교하였다. 측정한 친화성의 결과를 표 11, BaF/NR10을 사용한 생물활성을 도 22에 나타내었다. 친화성, 생물활성 모두 H0L0(H쇄 H0-M58/서열번호:136, L쇄 L0/서열번호:56)의 그것보다 향상되어 있는 것을 발견하였다. Furthermore, H17L11 ((H chains H17-M58 / SEQ ID NO: describing the affinity and biological activity using BaF / NR10 about NR10 236) in Example 7 and Example 2: 222, L chain L11 / SEQ ID NO: performing the method, H0L0 to (H chain H0-M58 / SEQ ID NO: 56: 136, L chain L0 / SEQ ID NO:) and compared the results of the measured affinity table 11, BaF / NR10 22 biological activity with. was shown both affinity, biological activity H0L0. it was found that it is improved more than that of (H chain H0-M58 / SEQ ID NO:: 136, L chain L0 / SEQ ID NO: 56).

Figure pat00011

[실시예 11] 면역원성의 리스크를 저하시키기 위한 변이 개소의 동정 [Example 11] Identification of mutation sites for reducing the risk of immunogenicity

H쇄 CDR1 의 면역원성의 리스크의 The immunogenicity of the H chain CDR1 risk 저감 Reduction

H0L0의 가변영역 서열에 존재하는 T-cell 에피토프를 TEPITOPE(Methods. 2004 Dec;34(4):468-75)를 사용하여 해석을 행하였다. A T-cell epitope present in the variable region sequence of H0L0 TEPITOPE;: was subjected to analysis using a (Methods 2004 Dec 34 (4) 468-75.). 그 결과, H쇄 CDR1에 많은 HLA에 결합하는 T-cell 에피토프가 존재하는(면역원성의 리스크가 높은 서열이 존재하는) 것이 예측되었다. As a result, it was predicted (by the risk of immunogenic there is high sequence) to the T-cell epitopes that bind to many HLA to the H chain CDR1 present. 이에, TEPITOPE 해석에 있어서 H쇄 CDR1의 면역원성의 리스크를 저감시키는 개변을 검토한 바, kabat numbering 33번째의 이소류신(I)을 알라닌(A)으로 치환함으로써, 면역원성의 리스크가 크게 감소하는 것을 발견하였다(표 12). Thus, that by replacing the H chain have reviewed modified to reduce the risk of immunogenicity bar of CDR1, kabat numbering 33 th isoleucine (I) with alanine (A), the risk of immunogenic significant reduction in the TEPITOPE analysis found (Table 12). 이 개변을 실시예 10에서 제작한 H17에 대해 첨가한 H19(H19-M58/서열번호:223)를 제작하였다. One H19 was added to the modification to the H17 produced in Example 10 (H19-M58 / SEQ ID NO: 223) was prepared. 제작한 H19을 L12와 조합하여 H19L12(H쇄 H19-M58/서열번호:223, L쇄 L12/서열번호:237)를 제작하였다. Combination of H19 and L12 produced H19L12 was produced (H chains H19-M58 / SEQ ID NO: 237: 223, L chain L12 / SEQ ID NO:). 각 개변체의 제작, 정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. Production of each one variant, purification was performed by the method described in Example 4.

NR10에 대한 친화성 및 BaF/NR10을 사용한 생물활성을 참고예 10 및 실시예 2에 기재한 방법으로 행하여, H0L0(H쇄 H0-M58/서열번호:136, L쇄 L0/서열번호:56)와 비교하였다. Note the affinity and biological activity using BaF / NR10 about NR10 Examples 10 and embodiments carried out by the method described in Example 2, H0L0 (H chain H0-M58 / SEQ ID NO: 136, L chain L0 / SEQ ID NO: 56) and it was compared. 측정한 친화성의 결과를 표 13, BaF/NR10을 사용한 생물활성을 도 23에 나타내었다. The results of the measured affinity in Table 13, exhibited a biological activity using BaF / NR10 is shown in Fig. 친화성, 생물활성 모두 H0L0의 그것과 거의 동등한 활성을 나타내는 것이 나타내어졌다. All affinity, biological activity was shown to exhibit substantially equivalent activity to that of H0L0.

Figure pat00012

Figure pat00013

L쇄 CDR1 의 면역원성의 리스크의 The immunogenicity of the L chain CDR1 risk 저감 Reduction

L쇄의 CDR1에 존재하는 kabat numbering 25번째의 트레오닌(T)은 생식세포계열 서열에서는 알라닌(A) 또는 세린(S)이다. kabat numbering 25 th threonine (T) present in CDR1 of the L chain is alanine (A) or serine (S) in the germline sequence SEQ ID NO. 이에, 25번째의 트레오닌(T)을 알라닌(A), 또는 세린(S)으로 개변하는 쪽이 면역원성의 리스크가 낮은 것이 예상된다(표 14). Therefore, two side changing the threonine (T) of the 25th alanine (A), or serine (S) the risk of immunogenicity are expected to be low (Table 14). 이에, L12에 대해 상기의 개변을 더한 L17(서열번호:238)을 제작하였다. Thus, L17 plus the modification of the above for L12: was produced (SEQ ID NO: 238). 제작한 L17과 H0를 조합하여 H0L17(H쇄 H0-M58/서열번호:136, L쇄 L17/서열번호:238)을 제작하였다. A combination of a production and L17 H0 H0L17 was produced (H chain H0-M58 / SEQ ID NO: 238: 136, L chain L17 / SEQ ID NO:). 개변체의 제작, 정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. Production of two variants, purification was performed by the method described in Example 4.

각 개변체의 NR10에 대한 친화성 및 BaF/NR10을 사용한 생물활성을 참조예 10 및 실시예 2에 기재한 방법으로 행하고, H0L0(H쇄 H0-M58/서열번호:136, L쇄 L0/서열번호:56), 및 H0L12(H쇄 H0-M58/서열번호:136, L쇄 L12/서열번호:237)와 비교하였다. Subjected to affinity and biological activity using BaF / NR10 about NR10 in each one variant thereof according to the method described in Reference Example 10 and Example 2, H0L0 (H chain H0-M58 / SEQ ID NO: 136, L chain L0 / SEQ ID NO: number was compared to 237): 56) and H0L12 (H chain H0-M58 / SEQ ID NO: 136, L chain L12 / SEQ ID NO. L12는 친화성이 향상되는 서열을 포함하기 때문에, H0L0와 비교하여 약 2배 높은 친화성을 나타내고 있다. L12 denotes an about 2-fold higher affinity compared because it contains a sequence of enhanced affinity, and H0L0. 측정한 친화성의 결과를 표 15, BaF/NR10을 사용한 생물활성을 도 24에 나타내었다. The results of the measured affinity table 15, showing the biological activity using BaF / NR10 is shown in Fig. 친화성, 생물활성 모두 H0L12의 그것과 거의 동등한 친화성 및 생물활성을 나타내는 것이 나타내어졌다. All affinity, biological activity was shown to exhibit almost the same affinity and biological activity and its H0L12.

Figure pat00014

Figure pat00015

[실시예 12] 완전 인간화 NS22 항체의 제작 [Example 12] Preparation of completely humanized NS22 antibody

상기 실시예에서 발견된 pI를 저하시키는 개변, 친화성을 상승시키는 개변, H쇄의 분해를 억제하는 개변, 면역원성의 리스크를 저하시키는 개변을 H0(H0-M58/서열번호:136), H1(H1-M58/서열번호:257), 또는 L0(L0/서열번호:56)에 대해 복수 조합하여 NS22 개변체의 가변영역을 제작하고, 각종 스크리닝을 실시한 결과, H28L17(H쇄 H28-M58/서열번호:224, L쇄 L17/서열번호:238), H30L17(H쇄 H30-M58/서열번호:225, L쇄 L17/서열번호:238), H34L17(H쇄 H34-M58/서열번호:226, L쇄 L17/서열번호:238), H42L17(H쇄 H42-M58/서열번호:227, L쇄 L17/서열번호:238), H44L17(H쇄 H44-M58/서열번호:228, L쇄 L17/서열번호:238), H46L17(H쇄 H46-M58/서열번호:229, L쇄 L17/서열번호:238), H57L17(H쇄 H57-M58/서열번호:230, L쇄 L17/서열번호:238), H71L17(H쇄 H71-M58/서열번호:231, L쇄 L17/서열번호:238), H78L17(H쇄 H78-M58/서열번호:232, L쇄 L17/서열번호:238), H92L1 Modified to lower the pI found in the above embodiment, the modification to increase the affinity, modified to suppress the decomposition of the H chain, the modification to decrease the risk of immunogenic H0 (H0-M58 / SEQ ID NO: 136), H1 (H1-M58 / SEQ ID NO: 257), or L0 (L0 / SEQ ID NO: 56) by a plurality of combinations for a NS22 dogs produced the variable region of variants and, as a result of the various types of screening, H28L17 (H chain H28-M58 / SEQ ID NO: 224, L chain L17 / SEQ ID NO: 238), H30L17 (H chain H30-M58 / SEQ ID NO: 225, L chain L17 / SEQ ID NO: 238), H34L17 (H chain H34-M58 / SEQ ID NO: 226 , L chains L17 / SEQ ID NO: 238), H42L17 (H chain H42-M58 / SEQ ID NO: 227, L chain L17 / SEQ ID NO: 238), H44L17 (H chain H44-M58 / SEQ ID NO: 228, L chain L17 / SEQ ID NO: 238), H46L17 (H chain H46-M58 / SEQ ID NO: 229, L chain L17 / SEQ ID NO: 238), H57L17 (H chain H57-M58 / SEQ ID NO: 230, L chain L17 / SEQ ID NO: 238), H71L17 (H chain H71-M58 / SEQ ID NO: 231, L chain L17 / SEQ ID NO: 238), H78L17 (H chain H78-M58 / SEQ ID NO: 232, L chain L17 / SEQ ID NO: 238), H92L1 7(H쇄 H92-M58/서열번호:233, L쇄 L17/서열번호:238), H97L50(H쇄 H97-M58/서열번호:234, L쇄 L50/서열번호:239), H98L50(H쇄 H98-M58/서열번호:235, L쇄 L50/서열번호:239)를 발견하였다. 7 (H chain H92-M58 / SEQ ID NO: 233, L chain L17 / SEQ ID NO: 238), H97L50 (H chain H97-M58 / SEQ ID NO: 234, L chain L50 / SEQ ID NO: 239), H98L50 (H chain H98-M58 / SEQ ID NO: 235, L chain L50 / SEQ ID NO: 239) was found. 개변체의 제작, 정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. Production of two variants, purification was performed by the method described in Example 4.

각 개변체의 NR10에 대한 친화성 및 BaF/NR10을 사용한 생물활성을 참고예 10 및 실시예 2에 기재한 방법으로 행하고, H0L0(H쇄 H0-M58/서열번호:136, L쇄 L0/서열번호:56)와 비교하였다. Note the affinity and biological activity using BaF / NR10 about NR10 in each one variant Example 10 and carrying out performed by the method described in Example 2, H0L0 (H chain H0-M58 / SEQ ID NO: 136, L chain L0 / SEQ ID NO: compared with 56) number. 측정한 친화성의 결과를 표 16, BaF/NR10을 사용한 생물활성을 도 25-1 및 도 25-2에 나타내었다. The biological activity with the results of the measured affinity table 16, BaF / NR10 is shown in Figure 25-1 and 25-2. 어느 항체의 친화성, 생물활성 모두 H0L0의 그것과 거의 동등 또는 그 이상을 나타내는 것이 나타내어졌다. All of which antibody affinity, the biological activity was shown to exhibit a substantially equal or higher to that of H0L0.

Figure pat00016

[실시예 13] 항NR10 중화항체의 결합 도메인의 해석 [Example 13] Analysis of the binding domain of anti-NR10 neutralizing antibody

(1) 인간·마우스 야생형 및 키메라 항원의 조제 (1) Preparation of human, mouse wild-type and chimeric antigens

인간과 마우스의 야생형 및 키메라 NR10 세포외영역(hhh(서열번호:258), mmm(서열번호:259), hhm(서열번호:260), mmh(서열번호:261), hmm(서열번호:262), mhm(서열번호:263), mhh(서열번호:264))을 코드하는 유전자를, C 말단에 His 태그와 Myc 태그(HHHHHHEQKLISEEDL/서열번호:287)를 부여하여 동물세포 발현 벡터에 삽입하고, FreeStyle 293 Expression System(invitrogen TM )으로 일과성 발현시켰다. Human and mouse wild-type and chimeric NR10 extracellular region of (hhh (SEQ ID NO: 258), mmm (SEQ ID NO: 259), hhm (SEQ ID NO: 260), mmh (SEQ ID NO: 261), hmm (SEQ ID NO: 262 ), mhm (SEQ ID NO: 263), mhh (SEQ ID NO: 264)) genes, His tag and Myc tag (HHHHHHEQKLISEEDL / SEQ ID NO: in the C-terminal encoding: to give 287) and inserted into an animal cell expression vector , it was expressed by transient FreeStyle 293 expression System (invitrogen TM) . 이들 인간·마우스 야생형 및 키메라 NR10-ECD의 모식도를 도 26에 나타낸다. These human, shows a schematic diagram of the mouse wild-type and chimeric NR10-ECD in Fig.

배양상청으로부터의 인간·마우스 야생형 및 키메라 항원(hhh, mmm, hhm, mmh, hmm, mhm, mhh)의 정제는, Ni-NTA Superflow 칼럼 크로마토그래피로 행하였다. Purification of human, mouse wild-type and chimeric antigens (hhh, mmm, hhm, mmh, hmm, mhm, mhh) from the culture supernatant is subjected to a Ni-NTA Superflow column chromatography. 즉, Ni-NTA Superflow(QIAGEN) 1 mL를 폴리프레프 엠프티 칼럼(Poly-Prep Empty Column)(BioRad)에 충전하고, 각 30 mL의 배양상청을 첨가하여, 150 mM 염화나트륨과 20 mM 이미다졸을 포함하는 D-PBS(Dulbecco's Phosphate-Buffered Salines)로 세정한 후, 150 mM 염화나트륨과 250 mM 이미다졸을 포함하는 D-PBS로 용출하였다. That is, Ni-NTA Superflow (QIAGEN) 1 mL of the poly frame loop amplifier and T filled in the columns (Poly-Prep Empty Column) (BioRad), and added to the culture supernatant of each 30 mL, 150 mM sodium chloride and 20 mM imidazole washed with D-PBS (Dulbecco's Phosphate-Buffered Salines) it containing was then eluted with D-PBS containing 150 mM NaCl and 250 mM imidazole. 용출 획분은 분획 분자량 10 K의 Amicon-Ultra(Millipore)에서 D-PBS로 치환한 후, 농축하였다. Eluted fraction was concentrated and then replaced with D-PBS at Amicon-Ultra (Millipore) of the cut-off molecular weight: 10 K.

(2) Western Blot에 의한 결합 항원의 검출 (2) Detection of binding antigen by Western Blot

조제한 인간·마우스 야생형 및 키메라 항원을 각 0.5 ㎍/lane 상당, 4-20% 폴리아크릴아미드 겔(다이이치화학) 3장에서 전기영동하였다. Human, was prepared electrophoretic the mouse wild-type and chimeric antigens of the chapter 0.5 ㎍ / lane equivalent, 4-20% polyacrylamide gel (Daiichi Chemicals) 3. 세미드라이형 블로팅장치에서 PVDF막(Millipore)에 전기적으로 전사하고, 5% SkimMilk를 포함하는 TBS로 블로킹하였다. Electrically transferred to a PVDF membrane (Millipore) in a semi-dry-type blotting apparatus and was blocked with TBS containing 5% SkimMilk. 1장(인간화 항인간 NR10 항체 검출계)은 5 ㎍/mL의 H44M58L17에서, 1장(마우스 항인간 NR10 항체 검출계)은 5 ㎍/mL의 ND41에서, 1장(Myc 태그 검출계)은 5% SkimMilk를 포함하는 TBS로 500배로 희석한 항Myc 항체(SantaCruz, Cat.#sc-789)에서 실온에서 1시간 반응시켰다. 1 (based humanized anti-human NR10 antibody detection) is 5 ㎍ / in mL H44M58L17, one length (mouse anti-human NR10 antibody detection system) is (based Myc tag detection) in ND41 of 5 ㎍ / mL, 1 to 5 %, wherein a 500-fold diluted with TBS SkimMilk containing Myc antibody (SantaCruz, Cat. # sc-789) in which was reacted for 1 hour at room temperature.

0.05% Tween TM 20를 포함하는 TBS로 3분간 3회 세정한 후, 2차 항체를 반응시켰다. In TBS containing 0.05% Tween TM 20 was washed three times for 3 minutes, the secondary antibody reaction was carried out. 인간화 항인간 NR10 항체 검출계에는 알칼리 포스파타아제 표지 염소 항인간 IgGγ(BIOSOURCE, Cat.#AHI0305)를, 마우스 항인간 NR10 항체 검출계에는 알칼리 포스파타아제 표지 염소 항마우스 IgG(SantaCruz, Cat.#sc-2008)를, Myc 태그 검출계에는 알칼리 포스파타아제 표지 염소 항토끼 IgG(SantaCruz, Cat.#sc-2057)를 사용하여, 실온에서 1시간 반응시켰다. The humanized anti-human NR10 antibody detection system, the alkaline phosphatase-labeled goat anti-human IgGγ (BIOSOURCE, Cat. # AHI0305), mouse anti-human NR10 antibody detection system, the alkaline phosphatase-labeled goat anti-mouse IgG (SantaCruz, Cat. # based the sc-2008), Myc tag detected using alkaline phosphatase-labeled goat anti-rabbit IgG (SantaCruz, Cat. # sc-2057), which was reacted for 1 hour at room temperature. 0.05% Tween TM 20를 포함하는 TBS로 3분간 4회 세정한 후, BCIP/NBT Phosphatase substrate, 1-Component System(KPL)에 의해 발색시켰다. In TBS containing 0.05% Tween TM 20 and then washed four times for 3 min, color development was by BCIP / NBT Phosphatase substrate, 1- Component System (KPL). 여기서 사용한 TBS(Tris-Buffered Saline)는, TBS(Tris-Buffered-Saline)powder(TaKaRa) 1포를 증류수 1 L에 용해하여 조제하였다. TBS (Tris-Buffered Saline) used here was prepared by dissolving a TBS (Tris-Buffered-Saline) powder (TaKaRa) 1 capsule 1 L of distilled water. 결과를 도 27에 나타낸다. The results are shown in Figure 27.

인간화 항체, 마우스 항체를 사용한 경우는, NR10의 세포외영역인 hhh, hhm, hmm에만 결합이 검출되었다. When using a humanized antibody, a mouse antibody, the binding was detected only in the area outside of the cell NR10 hhh, hhm, hmm.

[참고예 1] 게잡이원숭이 NR10, OSMR, IL-31 유전자의 단리 [Reference Example 1] to catch monkey NR10, OSMR, cleavage of the IL-31 gene

전임상단계에서의 안전성 평가를 위해, 게잡이원숭이로의 교차성·중화활성은 중요하다고 생각하여, 게잡이원숭이 NR10 유전자, OSMR 유전자의 단리를 시도하였다. To think for a safety assessment in the preclinical stage, cross-neutralizing activity of the Province, as it is important to catch the monkey, I was trying to catch a monkey NR10 gene isolation of genes OSMR. 공개되어 있는 붉은털원숭이 정보 등으로부터 프라이머를 설계하고, PCR법에 의해 게잡이원숭이 비장 cDNA로부터 NR10 유전자, OSMR 유전자의 증폭에 성공하였다. Designing primers from rhesus monkeys that such information is public, and it was successful from the fishing monkey spleen cDNA by PCR amplification of NR10 gene, OSMR gene. 단리한 게잡이원숭이 NR10, OSMR, IL-31의 유전자 서열을 서열번호: 65, 69, 67에 나타낸다. Represents 65, 69, 67: the gene sequence of the job to isolated monkey NR10, OSMR, IL-31 SEQ ID NO. 또한 게잡이원숭이 NR10, OSMR, IL-31의 아미노산 서열을 서열번호: 66, 70, 68에 나타낸다. In addition, the amino acid sequence of the job to monkey NR10, OSMR, IL-31 SEQ ID NO: 66, 70, are shown in 68.

[참고예 2] NR10 및 OSMR 발현 Ba/F3 세포주의 수립 [Referential Example 2] Establishment of NR10 and OSMR expressing Ba / F3 cell line

인간 전장 NR10 cDNA(서열번호:75)를 발현 벡터 pCOS1(Biochem Biophys Res Commun. 228, p838-45, 1996)에 삽입하여, pCosNR10.3로 하였다. Full-length human NR10 cDNA: The insert (SEQ ID NO: 75), the expression vector pCOS1 (. Biochem Biophys Res Commun 228, p838-45, 1996), was a pCosNR10.3. 온코스타틴 M 수용체 cDNA(OSMR, GenBank accession No. NM003999)를 인간 태반 라이브러리로부터 PCR법에 의해 단리하여, 마찬가지로, 발현 벡터 pCos1-hOSMR을 구축하였다. The oncostatin M receptor cDNA (OSMR, GenBank accession No. NM003999) was isolated by PCR from a human placenta library, likewise, it was constructed the expression vector pCos1-hOSMR. 마우스 IL-3 의존성 pro-B 세포 유래 세포주 Ba/F3에, 각각의 벡터 10 ㎍씩을 동시에 전기천공법으로 도입하였다(BioRad Gene Pulser, 960 μF, 0.33 kV). The mouse IL-3-dependent pro-B cell-derived cell line Ba / F3, was simultaneously introduced into the electroporation ssikeul 10 ㎍ each vector (BioRad Gene Pulser, 960 μF, 0.33 kV). 도입 후는, 인간 IL-31(R&D Systems)을 첨가·배양하여, IL-31 의존성에 증식을 나타내는 세포주(hNR10/hOSMR/BaF3 세포)를 얻었다. After the introduction, human IL-31 (R & D Systems) were added, incubated to give a cell line (hNR10 / hOSMR / BaF3 cell) that indicates the growth in IL-31 dependent. 또한, 게잡이원숭이 IL-31 유전자(서열번호:67)를 포유동물 세포용 발현 벡터에 삽입하고, CHO 세포주 DG44에 도입하여, 그 배양상청으로서 게잡이원숭이 IL-31을 얻었다. Further, the job to monkey IL-31 gene (SEQ ID NO: 67) were inserted into the mammalian expression vector for animal cell, by introducing the CHO DG44 cell line, to obtain a job to monkey IL-31 as the culture supernatant. 이 배양상청을 사용하여, hNR10/hOSMR/BaF3와 마찬가지로, 게잡이원숭이 전장 NR10 및 게잡이원숭이 OSMR 유전자를 발현 벡터 pCOS1에 각각 삽입하고, Ba/F3 세포에 발현시켜서 게잡이원숭이 IL-31 의존성 세포주(cynNR10/cynOSMR/BaF3 세포)를 수립하였다. Using the culture supernatant, hNR10 / hOSMR / Like BaF3, to catch monkey full length NR10, and to catch monkeys by respectively inserting the OSMR gene into the expression vector pCOS1 and expressed in Ba / F3 cells to catch monkey IL-31-dependent cell line a (cynNR10 / cynOSMR / BaF3 cell) was established.

[참고예 3] NR10 발현 CHO 세포주의 수립 [Referential Example 3] Establishment of CHO cell line expressing NR10

세포내영역 결실형 인간 NR10 유전자(서열번호:73) 및 세포내영역 결실형 게잡이원숭이 NR10 유전자(서열번호:71)를 각각 포유동물 세포용 발현 벡터에 삽입하고, 이 벡터를 제한효소로 직쇄상으로 한 후, CHO 세포주 DG44에 전기천공법으로 도입하였다(BioRad Gene Pulser, 25 μF, 1.5 kV). Intracellular domain deletion form of the human NR10 gene (SEQ ID NO: 73) and the intracellular domain deletion type to catch monkey NR10 gene (SEQ ID NO: 71) were inserted into the mammalian expression vector for animal cell, directly to the vector with restriction enzymes It was introduced into the after-chain, electroporation method into CHO cell line DG44 (BioRad Gene Pulser, 25 μF, 1.5 kV). 약제로 선발하고, 항인간 NR10 항체를 사용하여 FCM 해석에 의해 NR10 발현 세포를 선택하여, 수립하였다. By selecting as a medicament, and use the anti-human NR10 antibody a choice NR10-expressing cells by FCM analysis was established. 또한 세포내영역 결실형 인간 NR10 유전자의 염기서열(서열번호:73)에 의해 코드되는 아미노산 서열을 서열번호:74, 세포내영역 결실형 게잡이원숭이 NR10 유전자의 염기서열(서열번호:71)에 의해 코드되는 아미노산 서열을 서열번호:72에 나타낸다. In addition, the intracellular domain deletion type base sequence of the human NR10 gene (SEQ ID NO: 73) amino acid sequence of SEQ ID NO: encoded by the 74 nucleotide sequence of the intracellular domain deletion type to catch monkey NR10 gene: (SEQ ID NO: 71) 72 shows: the amino acid sequence encoded by SEQ ID NO.

[참고예 4] NR10 단백(세포외영역)의 조제 Preparation of [Reference Example 4] NR10 protein (extracellular domain)

인간 NR10 cDNA를 주형으로, PCR법에 의해 세포외영역만을 증폭하고, 또한 C 말단에 FLAG 태그 서열을 부가하여, 포유동물 세포용 발현 벡터에 삽입하였다. The human NR10 cDNA template, to amplify only the extracellular domain by PCR, and further adding a FLAG tag sequence to the C-terminus, it was inserted into the mammalian expression vector for animal cell. 직쇄상으로 한 이 벡터 10 ㎍을 차이니즈 햄스터 난소 세포주 DG44로 전기천공법에 의해 도입하여(BioRad Gene PulserII, 25 μF, 1.5 kV), 고발현을 나타내는 세포주를 얻었다. By the vector 10 ㎍ a Chinese hamster ovary cell line in the straight-chain introducing DG44 by electroporation (BioRad Gene PulserII, 25 μF, 1.5 kV), to obtain a cell line showing a high expression. 이 세포주를 대량 배양한 배양상청으로부터 항FLAG 항체 칼럼(SIGMA제), 겔 여과법에 의해 정제하여 가용형 NR10을 얻었다. It was purified by anti-FLAG antibody column (SIGMA agents), gel filtration from the culture supernatant of a large amount of cultured cells to give a soluble NR10. 가용형 NR10의 염기서열을 서열번호:77에, 아미노산 서열을 서열번호:78에 나타낸다. The nucleotide sequence of soluble NR10 SEQ ID NO: 77, the amino acid sequence SEQ ID NO: 78 shows the.

[참고예 5] 항인간 NR10 항체의 제작 [Reference Example 5] Preparation of anti-human NR10 antibody

인간 NR10 단백(세포외영역)[참고예 4에 기재]을 마우스에 면역하고, 통상의 방법에 의해 하이브리도마를 제작하였다. Immunizing a human NR10 protein (extracellular domain) [Reference Example 4 described] in mice, it was produced in a hybridoma by a conventional method. 이들 하이브리도마의 배양상청을, 참고예 2에서 나타낸 인간 IL-31 의존성 세포주(hNR10/hOSMR/BaF3 세포)를 사용한 중화활성으로 평가하여, NR10 중화활성을 갖는 NA633을 얻었다. The hybridoma culture supernatant to, to evaluate the human IL-31 neutralizing activity using a cell line dependent (hNR10 / hOSMR / BaF3 cell) described in the Reference Example 2 to give the NA633 having NR10 neutralizing activity.

또한, 인간 NR10 전장 유전자(서열번호:75)를 삽입한 포유동물용 발현 벡터를 사용하고, He 가스 사출 유전자총을 사용해 DNA 면역을 행하여, 통상의 방법에 의해 하이브리도마를 제작하였다. In addition, human full-length NR10 gene: using (SEQ ID NO: 75) inserted into the expression for a mammalian vector, using a He gas injection is performed a gene gun DNA immunization, to prepare a hybridoma by a conventional method. 이들 하이브리도마의 배양상청을, 참고예 2에서 나타낸 인간 IL-31 의존성 세포주(hNR10/hOSMR/BaF3 세포)를 사용한 중화활성으로 평가하여, NR10 중화활성을 갖는 ND41을 얻었다. The hybridoma culture supernatant to, to evaluate the human IL-31 neutralizing activity using a cell line dependent (hNR10 / hOSMR / BaF3 cell) described in the Reference Example 2 to give the ND41 having NR10 neutralizing activity.

[참고예 6] 인간·키메라 항체의 제작 [Reference Example 6] Preparation of human chimeric antibody,

NA633의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열을 서열번호:104에, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열을 서열번호:108에 나타낸다. The amino acid sequence of the heavy chain variable region of NA633 SEQ ID NO: 104, the amino acid sequence of the light chain variable region SEQ ID NO: 108 represents the. 또한, NA633의 중쇄 가변영역의 CDR1의 아미노산 서열을 서열번호:105에, CDR2의 아미노산 서열을 서열번호:106에, CDR3의 아미노산 서열을 서열번호:107에, 경쇄 가변영역의 CDR1의 아미노산 서열을 서열번호:109에, CDR2의 아미노산 서열을 서열번호:110에, CDR3의 아미노산 서열을 서열번호:111에 나타낸다. In addition, the sequence of the amino acid sequence of the heavy chain variable region of NA633 CDR1 No: 106, the amino acid sequence of the CDR3 in SEQ ID NO:: 105, the amino acid sequence of CDR2 SEQ ID NO: 107, the amino acid sequence of CDR1 of the light chain variable region 109, the amino acid sequence of CDR2 of SEQ ID NO: SEQ ID NO: 110, the amino acid sequence of the CDR3 in SEQ ID NO: 111 represents the. 또한, 통상의 방법에 따라, 이들 마우스 가변영역과, 인간 정상영역(H쇄는 γ1, L쇄는 κ)과의 키메라 항체를 제작하였다. Further, according to a conventional method, these mouse variable regions and human constant region to prepare a chimeric antibody with the (H chain γ1, κ L chain).

[참고예 7] 안정성을 저하시키지 않고 야생형 IgG2의 이질성을 저감한 huPM1-SKSC의 제작 [Reference Example 7] Production of huPM1-SKSC reducing the heterogeneity of wild type IgG2 without lowering the stability

NS22 항체는 NR10 중화항체인 것으로부터, 면역원성과 부작용을 고려한 경우, Fcγ 수용체로의 결합은 바람직하지 않을 가능성이 생각된다. NS22 antibodies case from which NR10 neutralizing antibody, considering the immunogenicity and side effects, and the possibility of not binding to Fcγ receptor is considered undesirable. Fcγ 수용체로의 결합을 줄이기 위해, 정상영역의 아이소타입을 IgG1이 아닌, IgG2 또는 IgG4를 선택하는 방법이 생각되고(Ann Hematol. 1998 Jun;76(6):231-48.), Fcγ 수용체 I 및 혈장 중 체류성의 관점에서는 IgG4보다는 IgG2가 바람직하다고 생각되었다(Nat Biotechnol. 2007 Dec;25(12):1369-72). To reduce the binding to Fcγ receptor, a method for the isotype of the constant region for selection, IgG2 or IgG4 instead of IgG1 is considered (Ann Hematol 1998 Jun; 76 (6):.. 231-48), Fcγ receptor I and stay in the viewpoint of serum IgG2 was considered a desirable than IgG4 (Nat Biotechnol 2007 Dec; 25 (12):. 1369-72). 한편, 항체를 의약품으로서 개발하는 데 있어서, 그 단백질의 물성, 그 중에서도 균일성과 안정성은 매우 중요하여, IgG2 아이소타입은, 힌지영역의 디설피드 결합에 유래하는 이질성이 매우 많은 것이 보고되어 있다(J Biol Chem. 2008 Jun 6;283(23):16206-15.). On the other hand, in the development of the antibody as a medicine, in the physical properties of the protein, uniformity and stability, among others, are extremely important, IgG2 isotype is the heterogeneity derived from disulfide bond of the hinge region has been reported that so many (J . Biol Chem 2008 Jun 6; 283 (23): 16206-15).. 이것에 유래하는 목적물질/관련물질의 이질성의 제조간 차를 유지하면서 의약품으로서 대량으로 제조하는 것은 용이하지 않아 비용 증가로 이어져, 가능한 한 단일 물질인 것이 요망된다. While it maintains the difference between the production of the heterogeneity of the objective substances / related substances derived from the leads to increased costs because not easy to manufacture in large quantities as a medicine, it is desired that the han single material as possible. 따라서 IgG2 아이소타입의 항체를 의약품으로서 개발하는 데는 안정성을 저하시키지 않고 디설피드 결합 유래의 이질성이 저감되어 있는 것이 바람직하다. Therefore, it is in no drop in stability There developing antibodies of the IgG2 isotype as a medicine is reduced and the heterogeneity derived from disulfide bond is preferred.

야생형 IgG2의 이질성을 저감하는 것을 목적으로 IgG2의 힌지부분의 시스테인 및 CH1 도메인에 존재하는 시스테인의 개변을 행하였다. Was subjected to the modification of cysteine ​​for the purpose of reducing the heterogeneity of wild type IgG2 CH1 domain and the cysteine ​​present in the hinge portion of IgG2. 각종 개변체의 검토 결과, 야생형 IgG2 정상영역 서열 중, H쇄의 CH1 도메인에 존재하는 EU 넘버링(Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No.91-3242) 131번째의 시스테인과 133번째의 아르기닌을 각각 세린과 리신으로 개변하고, H쇄의 upper hinge에 존재하는 EU 넘버링 219번째의 시스테인을 세린으로 개변한 정상영역인 SKSC(서열번호:62)에 의해, 안정성을 저하시키지 않고 이질성을 저감하는 것이 가능하다고 생각된다. Various more variants review, of the wild type IgG2 constant region sequence, the EU numbering (Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No.91-3242) and 131 th cysteine ​​133rd arginine present in the CH1 domain of the H chain each turning one with serine and lysine, in a modification the EU numbering 219th cysteine ​​present in the upper hinge of H chain with serine constant region SKSC (SEQ ID nO: 62) by, without lowering the stability to reduce the heterogeneity it is considered possible. 한편, 이질성을 저감하는 방법으로서, H쇄의 upper hinge에 존재하는 EU 넘버링 219번째의 시스테인만을 세린으로 개변하는 방법, 및 220번째의 시스테인만을 세린으로 개변하는 방법이 생각된다. On the other hand, as a method for reducing the heterogeneity, the only one that varies present EU numbering 219th cysteine ​​of which the upper hinge of H chain with serine method, and one method varying only the 220th serine for cysteine ​​is considered. 이에, IgG2의 EU 넘버링 219번째의 시스테인을 세린으로 개변한 정상영역인 SC(서열번호:153), 및 IgG2의 EU 넘버링 220번째의 시스테인을 세린으로 개변한 정상영역인 CS(서열번호:154)를 제작하였다. Thus, the normal area and modified the EU numbering 219th cysteine ​​of the IgG2 by serine SC (SEQ ID NO: 153), and the constant region the EU numbering modified to 220th cysteine ​​to serine of IgG2 CS (SEQ ID NO: 154) It was produced.

H쇄로서, 상기에서 제작한 각 정상영역과 IgG1(서열번호:60), 및 IgG2(서열번호:132)과 인간화 항 IL-6 수용체 항체의 가변영역(H쇄 가변영역 huPM1-VH/서열번호:155, L쇄 가변영역 huPM1-VL/서열번호:156)(Cancer Res. 1993 Feb 15;53(4):851-6.)을 조합한 huPM1-SC(서열번호:157), huPM1-CS(서열번호:158), huPM1-IgG1(서열번호:159), huPM1-IgG2(서열번호:160) 및 huPM1-SKSC(서열번호:161)를 사용하고, L쇄로서 huPM1-L(서열번호:162)을 사용하여 각 항체를 제작하였다. As the H chain, a respective constant region and IgG1 production in the above (SEQ ID NO: 60), and IgG2 (SEQ ID NO: 132) and humanized anti-IL-6 receptor variable region of the antibody (H chain variable region huPM1-VH / SEQ ID NO: : 155, L chain variable region huPM1-VL / SEQ ID NO: 156) (Cancer Res 1993 Feb 15; 53 (4.):. 851-6) a huPM1-SC (SEQ ID NO: combining: 157), huPM1-CS (SEQ ID NO: 158), huPM1-IgG1 (SEQ ID NO: 159), huPM1-IgG2 (SEQ ID NO: 160), and huPM1-SKSC (SEQ ID NO: 161) is used and, huPM1-L (SEQ ID NO: as an L chain: 162), which was produced by using the respective antibody. 각 항체의 발현·정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. Expression and purification of each antibody was carried out by the method described in Example 4.

각각의 항체의 이질성의 비교를 행하였다. It was subjected to a comparison of the heterogeneity of the respective antibody. huPM1-IgG1, huPM1-IgG2, huPM1-SC, huPM1-CS, huPM1-SKSC의 이질성의 평가방법으로서, 양이온 교환 크로마토그래피에 의한 평가를 행하였다. As huPM1-IgG1, huPM1-IgG2, huPM1-SC, huPM1-CS evaluation method, in huPM1-SKSC heterogeneity, was evaluated by cation exchange chromatography. 칼럼으로서 ProPac WCX-10(Dionex)을 사용하고, 이동상 A로서 20 mM Sodium Acetate, pH 5.0, 이동상 B로서 20 mM Sodium Acetate, 1 M NaCl, pH 5.0을 사용하고, 적절한 유량 및 그라디언트를 사용해서 실시하였다. Using the ProPac WCX-10 (Dionex) as a column and using a 20 mM Sodium Acetate, 1 M NaCl, pH 5.0 as a 20 mM Sodium Acetate, pH 5.0, mobile phase B as mobile phase A, carried out by using the appropriate flow rate and gradient It was. 양이온 교환 크로마토그래피에 의한 평가를 행한 결과를 도 12에 나타내었다. The result of the assessment by cation exchange chromatography is shown in Fig.

그 결과, 도 12에 나타내는 바와 같이, 정상영역을 IgG1에서 IgG2로 변환함으로써 이질성이 증대하였으나, 정상영역을 SKSC로 변환함으로써 이질성이 대폭 저감되었다. As a result, as shown in Figure 12, but the heterogeneity increased by converting the constant region from IgG1 to IgG2, it was significantly reduced by the heterogeneity converting the constant region into SKSC. 한편, 정상영역을 SC로 한 경우는 정상영역을 SKSC로 한 경우와 마찬가지로 이질성이 대폭 저감되었으나, 정상영역을 CS로 한 경우는 충분히 이질성이 개선되지 않았다. On the other hand, when the normal region in the SC, but this heterogeneity significantly reduced as in the case of a normal region in SKSC, was not sufficiently improved when the heterogeneity by the constant region CS.

일반적으로 항체를 의약품으로서 개발하기 위해서는 이질성이 적을 뿐 아니라, 안정한 제제를 조제하기 위해 높은 안정성을 갖는 것이 바람직하다. In order to generally develop the antibody as a medicine as well as the heterogeneity is small, it is desirable to have a high stability in order to prepare a stable formulation. 이에 안정성의 평가방법으로서, 시차주사형 열량 측정(DSC)에 의한 열변성 중간온도(Tm값)의 평가를 행하였다(VP-DSC, Microcal사제). In an evaluation method of the stability was evaluated for thermal denaturation medium temperature (Tm value) by differential scanning calorimetry (DSC) (VP-DSC, Microcal Inc.). 열변성 중간온도(Tm값)는 안정성의 지표로, 의약품으로서 안정한 제제를 제작하기 위해서는, 열변성 중간온도(Tm값)가 높은 것이 바람직하다(J Pharm Sci. 2008 Apr;97(4):1414-26). As an indicator of the stability, thermal denaturation medium temperature (Tm value), in order to produce a stable formulation as a medicine, it is preferred that the heat denaturation medium temperature (Tm value) higher (J Pharm Sci 2008 Apr; 97 (4):. 1414 -26). 이에, huPM1-IgG1, huPM1-IgG2, huPM1-SC, huPM1-CS, huPM1-SKSC를 20 mM sodium acetate, 150 mM NaCl, pH 6.0의 용액에 대해 투석(EasySEP, TOMY)을 행하고, 약 0.1 ㎎/mL의 단백질 농도로, 40℃에서 100℃까지 1℃/min의 승온속도로 DSC 측정을 행하였다. Thus, huPM1-IgG1, huPM1-IgG2, huPM1-SC, huPM1-CS, the huPM1-SKSC subjected to dialysis (EasySEP, TOMY) against a solution of 20 mM sodium acetate, 150 mM NaCl, pH 6.0, from about 0.1 ㎎ / mL as protein concentration, were subjected to DSC measurement at a heating rate of 1 ℃ / min at 40 ℃ to 100 ℃. 얻어진 DSC의 변겅 곡선을 도 13에, Fab부분의 Tm값을 이하의 표 17에 나타내었다. In Figure 13 the byeongeong curve of the obtained DSC, exhibited a Tm value of the Fab portion of the table 17 below.

Figure pat00017

huPM1-IgG1 및 huPM1-IgG2의 Tm값은 거의 동등하여 약 94℃ 정도(IgG2가 약 1℃낮음)였던 것에 대해, huPM1-SC 및 huPM1-CS의 Tm값은 약 86℃로, huPM1-IgG1 및 huPM1-IgG2와 비교해서 현저히 Tm값이 저하되어 있었다. huPM1-IgG1 and the Tm value of huPM1-IgG2 is substantially equal to for what was about 94 ℃ degree (IgG2 a low of about 1 ℃), huPM1-SC and the Tm value of huPM1-CS is about 86 ℃, huPM1-IgG1, and as compared to huPM1-IgG2 were significantly the Tm values ​​decreases. 한편, huPM1-SKSC의 Tm값은 약 94℃로, 거의 huPM1-IgG1 및 huPM1-IgG2와 동등하였다. On the other hand, Tm value of huPM1-SKSC is about 94 ℃, was almost equal to huPM1-IgG1 and huPM1-IgG2. huPM1-SC 및 huPM1-CS는 안정성이 IgG2와 비교해서 현저히 낮은 것으로부터, 의약품으로서 개발하기 위해서는, CH1 도메인의 시스테인도 세린으로 개변한 huPM1-SKSC가 바람직하다고 생각되었다. huPM1-SC and huPM1-CS is from being significantly lower compared to the stability and IgG2, were considered in order to develop a drug, also preferably one huPM1-SKSC modification of cysteine ​​to serine CH1 domain. huPM1-SC 및 huPM1-CS의 Tm값이 IgG2와 비교해서 대폭 저하된 이유로서, huPM1-SC 및 huPM1-CS는 IgG2의 디설피드 결합 패턴과는 상이한 양식을 취하고 있기 때문이라고 생각되었다. huPM1-SC, and as a significant decrease compared with the reasons Tm values ​​of IgG2 huPM1-CS, huPM1-SC and huPM1-CS was considered because the disulfide bond pattern of IgG2 takes a different form.

또한, DSC 변성곡선을 비교한 경우, huPM1-IgG1 및 huPM1-SKSC의 Fab부분의 변성 피크는 샤프했던 것에 대해, huPM1-SC 및 huPM1-CS는 이들과 비교해서, Fab부분의 변성 피크가 브로드하여, huPM1-IgG2는 Fab부분의 변성 피크의 저온측에 숄더 피크가 확인되었다. Furthermore, when a comparison of the DSC denaturation curves, huPM1-IgG1 and modified peak of the Fab portion of huPM1-SKSC was about that sharp, huPM1-SC and huPM1-CS as compared with them, and a modified peak of the Fab part Broad , huPM1-IgG2 has a shoulder peak was observed on the low temperature side of the peak of the modified Fab portion. DSC의 변성 피크는 단일 성분의 경우는 통상 샤프한 변성 피크를 나타내나, Tm이 상이한 복수 성분(즉 이질성)이 존재하는 경우, 변성 피크는 브로드해지는 것으로 생각된다. DSC denaturation peak in the case of a single-component if the normal or exhibited a sharp peak modified, there is a plurality of components having different Tm (i.e., heterologous), modified peak is thought to become broad. 즉, huPM1-IgG2, huPM1-SC 및 huPM1-CS에는 복수 성분 존재하고, huPM1-SC 및 huPM1-CS는, 천연형 IgG2의 이질성이 충분히 저감되어 있지 않을 가능성이 시사되었다. That is, the potential huPM1-IgG2, huPM1-SC and huPM1-CS does exist multiple components and, huPM1-SC and huPM1-CS is not the heterogeneity of natural IgG2 type was suggested is sufficiently reduced. 이 사실로부터, 천연형 IgG2의 이질성은 힌지부분의 시스테인뿐 아니라, CH1 도메인에 존재하는 시스테인의 양쪽이 관여하고 있다고 생각되어, DSC 상의 이질성을 저감하기 위해서는 힌지부분의 시스테인뿐 아니라, CH1 도메인의 시스테인도 개변할 필요가 있다고 생각되었다. From this fact, the heterogeneity of the wild-type IgG2 as well as the cysteines of the hinge portion, is considered to have both of the cysteines present in the CH1 domain involved, in order to decrease the heterogeneity on DSC, as well as the hinge cysteine, the cysteine ​​of the CH1 domain it was thought that there is no need to be modified. 또한, 전술한 바와 같이, 힌지부분의 시스테인뿐 아니라, CH1 도메인의 시스테인을 개변함으로써 비로소 천연형 IgG2와 동등한 안정성을 갖는 것이 가능하다. Further, as described above, as well as the hinge cysteine, it is possible to finally having the same stability as native IgG2 modified cysteine ​​by a CH1 domain.

이상으로부터, IgG2의 힌지영역에 유래하는 이질성을 저감한 정상영역으로서, 힌지부분의 시스테인만을 세린으로 치환한 정상영역인 SC와 CS는 이질성 및 안정성의 관점에서 불충분하다고 생각되어, CH1 도메인에 존재하는 EU 넘버링 131번째의 시스테인도 세린으로 치환함으로써 비로소 IgG2와 동등한 안정성을 유지하면서 이질성을 대폭 저감하는 것이 가능한 것이 발견되었다. As above, the constant region by reducing the heterogeneity derived from the hinge region of IgG2, the constant region of the SC and CS replaced only cysteine ​​in the hinge part with serine is considered insufficient from the viewpoint of heterogeneity and stability, present in the CH1 domain by replacing the cysteine, also in the EU numbering 131st serine has been found that it is possible to significantly reduce the heterogeneity while maintaining the same reliability and finally IgG2. 그러한 정상영역으로서는, SKSC를 들 수 있다. Examples of such a constant region, there may be mentioned the SKSC.

[참고예 8] Fc γ 수용체 비결합의 최적화 정상영역 M14 의 제작과 평가 [Reference Example 8] Fc receptor γ secret agreed optimize production and evaluation of the constant region M14

IgG2의 정상영역은 Fcγ 수용체 결합부위 중 EU 넘버링: 233, 234, 235, 236이 비결합형이나, Fcγ 수용체 결합부위 중 EU 넘버링:327, 330, 331번째는 비결합형의 IgG4와는 상이한 서열이기 때문에, EU 넘버링:327, 330, 331번째의 아미노산을 IgG4의 서열로 개변할 필요가 있다(Eur J Immunol. 1999 Aug;29(8):2613-24에 있어서의 G2Δa). The constant region of IgG2 is EU numbering of the Fcγ receptor binding sites: it is 327, 330, 331 second is different sequence than IgG4 of non-coupled: 233, 234, 235, 236 are non-coupled or, Fcγ receptor-binding region of the EU numbering since, EU numbering: 327, 330, it is necessary to modified the amino acid sequence of the 331st to IgG4 (Eur J Immunol 1999 Aug; 29 (8):. G2Δa in 2613-24). 그러나, IgG4는 EU 넘버링:339번째의 아미노산이 알라닌인 것에 대해, IgG2는 트레오닌이기 때문에, EU 넘버링:327, 330, 331번째의 아미노산을 IgG4의 서열로 개변한 것만으로는 천연에는 존재하지 않는 T-cell 에피토프 펩티드가 될 수 있는 9 아미노산의 새로운 펩티드 서열이 출현해 버려, 면역원성의 리스크가 발생한다. However, IgG4 has EU numbering: about which the amino acid of the 339th alanine, IgG2 is because threonine, EU numbering: not present in 327, 330, by only a modification of amino acids of the 331-th sequence of IgG4 is natural T the new peptide sequences of nine amino acids which can be -cell epitope peptide is discarded by the appearance, there occurs a risk of immunogenicity. 이에, 전술한 개변에 더하여 새롭게 IgG2의 EU 넘버링:339번째의 트레오닌을 알라닌으로 개변함으로써, 새로운 펩티드 서열의 출현을 방지하는 것이 가능한 것을 발견하였다. Thus, addition of a new IgG2 EU numbering in the above-described modified: by modification of the 339th threonine with alanine, has been found that it is possible to prevent the emergence of a new peptide sequence. 이들의 변이에 더하여, IgG2의 산성조건하에서의 안정성을 향상시키는 IgG2의 EU 넘버링의 397번째의 메티오닌으로부터 발린으로의 변이를 도입하였다. In addition to these mutations, from the 397th methionine of IgG2 of the EU numbering to improve the stability of IgG2 under acidic condition was introduced into the transition of the valine. 또한, 참고예 7에서 제작한 힌지영역의 디설피드 결합에 유래하는 이질성을 개선시키는 SKSC(서열번호:62)는 131번째와 133번째의 변이 도입에 수반하여 천연에는 존재하지 않는 T-cell 에피토프 펩티드가 될 수 있는 9 아미노산의 새로운 펩티드 서열이 출현해 버려 면역원성 리스크가 발생하는 것으로부터, EU 넘버링의 137번째의 글루타민산으로부터 글리신으로의 변이, 138번째의 세린으로부터 글리신으로의 변이를 도입함으로써, 131번째부터 139번째 부근의 펩티드 서열을 IgG1과 동일한 것으로 하였다. Also, SKSC to improve the heterogeneity derived from the disulfide bond of the hinge region produced in Reference Example 7 (SEQ ID NO: 62) is 131-th and along with the mutagenic the 133rd natural is that T-cell epitope peptide exists, is discarded to 9. the new peptide sequence of amino acids appear from that the immunogenicity risk occurs that may be, by introducing the mutations of the glycine from the mutation, the 138th serine to a glycine from the 137th glutamic acid in the EU numbering, 131 from the second was the same as the peptide sequence of 139 th vicinity of IgG1. 이들의 변이를 모두 도입한 정상영역 서열 M14(서열번호:129)를 제작하였다. The introduction of both of these mutant constant region sequence M14 (SEQ ID NO: 129) was prepared.

H쇄로서 huPM1-M14, L쇄로서 huPM1-L(서열번호:162)을 사용한 huPM1-M14의 발현·정제는 참고예 7에 기재한 방법으로 행하였다. As huPM1-M14, L chain as H chain huPM1-L (SEQ ID NO: 162) Expression and purification of huPM1-M14 was carried out using the method described in Reference Example 7. 제작한 huPM1-M14(서열번호:163) 및 huPM1-IgG1, huPM1-IgG2의 이질성의 평가를 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여, 참고예 7에 기재한 방법으로 실시하였다. Produced huPM1-M14: the evaluation of (SEQ ID NO: 163), and huPM1-IgG1, huPM1-IgG2 heterogeneity of was performed by the method using the cationic exchange chromatography described in Reference Example 7.

도 14에 나타내는 바와 같이, huPM1-M14에 있어서도 huPM1-SKSC와 동일하게 이질성이 저감되었다. As shown in Fig. 14, the same heterogeneity and huPM1-SKSC it was also reduced in huPM1-M14.

[참고예 9] H쇄 C 말단측의 이질성을 저감시키고, 약물동태를 향상시킨 huPM1-M58의 제작 [Reference Example 9] H chain and reduce the heterogeneity of the C-terminal side, the production of huPM1-M58 with improved pharmacokinetics

huPM1 - M58 분자의 제작 huPM1 - production of molecules M58

huPM1은 IgG1 항체이다. huPM1 is an IgG1 antibody. IgG 항체의 H쇄 C 말단 서열의 이질성으로서, C 말단 아미노산의 리신 잔기의 결손, 및 C 말단의 2 아미노산인 글리신, 리신 양쪽의 결손에 의한 C 말단 아미노기의 아미드화가 보고되어 있다(Anal Biochem. 2007 Jan 1;360(1):75-83.). As heterogeneity of the H chain C-terminal sequence of the IgG antibodies, has been reported upset loss of the lysine residues of the C-terminal amino acid, and a second amino acid, glycine, amides of C-terminal amino group due to deletion of the lysine either side of the C-terminal (Anal Biochem. 2007 jan 1; 360 (1): 75-83).. huPM1에 있어서도, 그 주성분은 염기서열 상 존재하는 C 말단 아미노산의 리신이 번역 후 수식에 의해 결손된 서열이지만, 리신이 잔존하고 있는 부성분 및 글리신, 리진 양쪽의 결손에 의한 C 말단 아미노기의 아미드화된 부성분도 이질성으로서 존재한다. Also in huPM1, the main component is a base sequence phase exists C, but the lysine of the terminal amino acid of defects by posttranslational formula sequences, sub-component and glycine amide of the C-terminal amino group due to deletion of lysine on both sides, which the lysine remains to screen subcomponent also be present as a heterogeneous. 목적물질/관련물질의 이질성의 제조간 차를 유지하면서 의약품으로서 대량으로 제조하는 것은 용이하지 않고 비용 증가로 이어져, 가능한 한 단일 물질인 것이 요망되고, 항체를 의약품으로서 개발하는 데 있어서는 이들 이질성이 저감되어 있는 것이 바람직하다. The target material / while maintaining the difference between the production of the heterogeneity associated substance leads to a cost increase without not easy to manufacture in large quantities as medicines, has been desired that the han Substance possible, in reducing these heterogeneity in developing antibody as a medicine it is preferable. 따라서 의약품으로서 개발하는 데 있어서는 H쇄 C 말단의 이질성은 존재하지 않는 것이 바람직하다. Therefore, it is desirable when it comes to developing a pharmaceutical H chain C-terminal heterogeneity is not present. 또한, 항체의 투여량을 줄이기 위해서는, 항체의 혈장 중 반감기를 길게 하는 것이 바람직하다. Further, in order to reduce the dose of the antibody, it is preferred that the plasma half-life of the antibody and hold.

이에, H쇄 C 말단측의 이질성을 저감시키고, huPM1-IgG1보다 약물동태가 개선되며, 또한, 야생형 IgG2에 유래하는 이질성을 안정성을 저하시키지 않고 저감시킨 신규 정상영역을 제작하는 것을 목적으로 이하의 개변을 도입하였다. To, and reduce the heterogeneity of the H chain C-terminal side, the drug is dynamic is improved huPM1-IgG1, also, in the following for the purpose of making the novel constant region that reduce the heterogeneity derived from wild-type IgG2 without lowering the stability It introduced a modification.

구체적으로는, 높은 안정성을 가지고 IgG2 아이소타입의 정상영역의 항체에 관한 전술한 이질성이 저감된 huPM1-SKSC에 대해, EU 넘버링 137번째의 글루타민산을 글리신으로 138번째의 세린을 글리신으로, 268번째의 히스티딘을 글루타민으로, 355번째의 아르기닌을 글루타민으로, 419번째의 글루타민을 글루타민산으로 치환하고, 이것에 더하여 H쇄 C 말단의 이질성을 저감하기 위해 446번째의 글리신 및 447번째의 리신을 결손시킨 huPM1-M58(서열번호:164)을 발견하였다. Specifically, with a high reliability for the huPM1-SKSC the aforementioned heterogeneous reduction on the antibodies of the constant region of the IgG2 isotype, the 138th serine to glutamic acid in the EU numbering 137th to glycine as glycine, 268 th histidine to glutamine, arginine 355 by glutamine in the third, huPM1- was substituted for 419th glutamine to glutamic acid, and the defect 446th glycine and 447th lysine of the order to reduce the heterogeneity of the H chain C-terminal addition to this M58 (SEQ ID NO: 164) was found. H쇄로서 huPM1-M58, L쇄로서 huPM1-L(서열번호:162)을 사용한 huPM1-M58의 발현·정제는 실시예 4에 기재한 방법으로 행하였다. As huPM1-M58, L chain as H chain huPM1-L (SEQ ID NO: 162) Expression and purification of huPM1-M58 was carried out using the method described in Example 4.

제작한 huPM1-M58 및 huPM1-IgG1, huPM1-IgG2의 이질성의 평가를 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여, 안정성의 평가를 DSC를 사용하여, 각각 실시예 5에 기재한 방법으로 실시하였다. The evaluation of the production huPM1-M58, and huPM1-IgG1, huPM1-IgG2 heterogeneity of was performed by the method using the cationic exchange chromatography, using a DSC to evaluate the stability, each as described in Example 5.

DSC의 결과를 표 18에 나타낸다. The results of the DSC are shown in Table 18. 또한 도 13 및 16에 나타내는 바와 같이, huPM1-M58에 있어서도 huPM1-SKSC와 마찬가지로, 안정성을 손상시키지 않고 이질성이 저감되어 있다. In addition, as shown in Figures 13 and 16, also in huPM1-M58 as in the huPM1-SKSC, and it is reduced heterogeneity without compromising the stability.

Figure pat00018

huPM1 - M58 의 혈장 중 체류성 평가 huPM1 - stay in the plasma of the M58 Evaluation

IgG 분자의 혈장 중 체류성이 긴(소실이 느린) 것은, IgG 분자의 샐비지 수용체로서 알려져 있는 FcRn이 기능하고 있기 때문이다(Nat Rev Immunol. 2007 Sep;7(9):715-25). Long (slow disappearance) staying Province of plasma IgG molecules it is because the FcRn receptor known as Sal busy function of IgG molecules (Nat Rev Immunol 2007 Sep; 7 (9):. 715-25). 음세포작용(pinocytosis)에 의해 엔도솜에 삽입된 IgG 분자는, 엔도솜 내의 산성조건하(pH 6.0 부근)에 있어서 엔도솜 내에 발현하고 있는 FcRn에 결합한다, FcRn에 결합할 수 없었던 IgG 분자는 리소좀으로 진행하고 리소좀에 분해되나, FcRn으로 결합한 IgG 분자는 세포 표면으로 이행하여 혈장 중의 중성조건하(pH 7.4 부근)에 있어서 FcRn으로부터 해리함으로써 다시 혈장 중으로 돌아간다. Negative cells act an IgG molecule into the endosome by (pinocytosis), the endo-acidic conditions and (pH 6.0 vicinity) binds to FcRn that are expressed in the endosomes in, IgG molecules were not capable of binding to FcRn in cotton is proceeds to the lysosome, but degradation in lysosomes, IgG molecules bound to FcRn will go back into the plasma by FcRn in nautical miles from the process proceeds to the cell surface and plasma neutral conditions (pH 7.4 vicinity) of the.

IgG 타입의 항체로서, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4의 아이소타입이 알려져 있으나, 이들의 인간에서의 혈장 중 반감기는, IgG1, IgG2가 약 36일, IgG3가 약 29일, IgG4가 16일인 것이 보고되어 있어(Nat Biotechnol. 2007 Dec;25(12):1369-72.), IgG1 및 IgG2의 혈장 중 체류성이 가장 길다고 생각되고 있다. As antibodies of IgG type, IgG1, IgG2, IgG3, but the isotype of IgG4 is known, the half-life in plasma in these humans, IgG1, IgG2, about 36 days, IgG3, about 29, reported that IgG4 16 days there is (Nat Biotechnol 2007 Dec; 25 (12):.. 1369-72), becoming the plasma of IgG1 and IgG2 think that sex is the longest stay. 일반적으로 항체의약의 아이소타입은 IgG1, IgG2, IgG4이나, 이들의 IgG 항체의 약물동태를 추가적으로 향상하는 방법으로서, IgG의 정상영역의 서열을 개변함으로써 전술한 인간 FcRn으로의 결합성을 향상시키는 방법이 보고되어 있다(J Biol Chem. 2007 Jan 19;282(3):1709-17, J Immunol. 2006 Jan 1;176(1):346-56). A method of generally isotype of an antibody medicament is additionally improve the pharmacokinetics of the IgG1, IgG2, IgG4, or those of an IgG antibody, how to improve the bonding properties of the above-described human FcRn by modification of the sequence of the constant region of IgG this has been reported (J Biol Chem 2007 Jan 19; 282 (3):. 1709-17, J Immunol 2006 Jan 1; 176 (1):. 346-56).

마우스 FcRn과 인간 FcRn에서는 종차가 존재하는 것으로부터(Proc Natl Acad Sci US A. 2006 Dec 5;103(49):18709-14), 정상영역의 서열을 개변한 IgG 항체의 인간에 있어서의 혈장 중 체류성을 예측하기 위해서는, 인간 FcRn으로의 결합평가 및 FcRn 형질전환 마우스에 있어서 혈장 중 체류성을 평가하는 것이 바람직하다고 생각되었다(Int Immunol. 2006 Dec;18(12):1759-69). The mouse FcRn and human FcRn from that species difference exists (Proc Natl Acad Sci US A. 2006 Dec 5; 103 (49): 18709-14), the plasma of the human a modified sequence of the constant region of IgG antibodies in order to predict the retentivity, it was thought that it is preferable to evaluate the retentivity of the plasma in the combined evaluation and FcRn transgenic mice of a human FcRn (Int Immunol 2006 Dec; 18 (12):. 1759-69).

인간 FcRn 으로의 결합평가 Binding of human FcRn rating

FcRn은 FcRn과 β2-microglobulin의 복합체이다. FcRn is a complex of FcRn and β2-microglobulin. 공개되어 있는 인간 FcRn 유전자 서열(J. Exp. Med. 180(6), 2377-2381(1994))을 토대로, 올리고 DNA 프라이머를 제작하였다. Based on the human FcRn gene sequence it is published (J. Exp. Med. 180 (6), 2377-2381 (1994)), oligonucleotide primers were made for DNA. 인간 cDNA(Human Placenta Marathon-Ready cDNA, Clontech)를 주형으로 하고, 제작한 프라이머를 사용해서 PCR법에 의해 유전자 전장을 코드하는 DNA 단편을 조제하였다. The human cDNA (Human Placenta Marathon-Ready cDNA, Clontech) as a template, using primers made to prepare a DNA fragment encoding a full-length gene by the PCR method. 얻어진 DNA 단편을 주형으로, PCR법에 의해 시그날영역을 포함하는 세포외영역(Met1-Leu290)을 코드하는 DNA 단편을 증폭하고, 동물세포 발현 벡터에 삽입하였다(인간 FcRn 아미노산 서열/서열번호:165). The obtained DNA fragment as a template, and amplifying a DNA fragment encoding the extracellular domain (Met1-Leu290) containing a signal region by PCR, and inserted into an animal cell expression vector (the human FcRn amino acid sequence / SEQ ID NO: 165 ). 마찬가지로, 공개되어 있는 인간 β2-microglobulin 유전자 서열(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(26), 16899-16903(2002))을 토대로, 올리고 DNA 프라이머를 제작하였다. Similarly, human β2-microglobulin gene sequence is published (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (26), 16899-16903 (2002)) on the basis of oligonucleotide DNA primers were prepared. 인간 cDNA(Hu-Placenta Marathon-Ready cDNA, CLONTECH)를 주형으로 하고, 제작한 프라이머를 사용하여 PCR법에 의해 유전자 전장을 코드하는 DNA 단편을 조제하였다. The human cDNA (Hu-Placenta Marathon-Ready cDNA, CLONTECH) as a template, using primers made to prepare a DNA fragment encoding a full-length gene by the PCR method. 얻어진 DNA 단편을 주형으로, PCR법에 의해 시그날영역을 포함하는 β2-microglobulin 전장(Met1-Met119)을 코드하는 DNA 단편을 증폭하고, 동물세포 발현 벡터에 삽입하였다(인간 β2-microglobulin 아미노산 서열/서열번호:166). The obtained DNA fragment as a template, and amplifying a DNA fragment encoding the β2-microglobulin full-length (Met1-Met119) containing a signal region by PCR, and inserted into an animal cell expression vector (the human β2-microglobulin amino acid sequence / SEQ ID NO: No: 166).

가용형 인간 FcRn의 발현은 인간 태아 신장암세포 유래 HEK293H주(Invitrogen)를 10% Fetal Bovine Serum(Invitrogen)을 사용해서, 조제한 인간 FcRn 및 인간 β2-microglobulin의 플라스미드를 lipofection법에 의해 세포로 도입하였다. Expression of soluble human FcRn was introduced into the human embryonic kidney cancer-derived by the HEK293H state (Invitrogen) using 10% Fetal Bovine Serum (Invitrogen), prepared in human FcRn and the plasmid of human β2-microglobulin by a lipofection method with a cell. 얻어진 배양상청을 회수한 후, IgG Sepharose 6 Fast Flow(Amersham Biosciences)를 사용해서, (J Immunol. 2002 Nov 1;169(9):5171-80.)의 방법에 따라 정제를 행하였다. After recovering the culture supernatant obtained, IgG Sepharose 6 using a Fast Flow (Amersham Biosciences), (J Immunol 2002 Nov 1; 169 (9): 5171-80..) Was subjected to purification according to the process of. 그 후, HiTrap Q HP(GE Healthcare)에 의해 정제를 행하였다. Then, it was subjected to purification by a HiTrap Q HP (GE Healthcare).

인간 FcRn으로의 결합평가에는 Biacore 3000을 사용하고, 센서칩에 고정화한 Protein L 또는 토끼 항인간 IgG Kappa chain 항체로 결합시킨 항체에, 애널라이트로서 인간 FcRn을 상호작용시켰을 때의 인간 FcRn의 결합량으로부터 친화성(affinity)(KD)을 산출하였다. Bond content of human FcRn at the time, the combined evaluation of the human FcRn using Biacore 3000 and, in which antibody binding to a Protein L or rabbit anti-human IgG Kappa chain antibody immobilized on the sensor chip, sikyeoteul interaction of human FcRn as Anal light a chemical (affinity) (KD) was calculated from the parent. 구체적으로는, 러닝 버퍼로서 150 mM NaCl을 포함하는 50 mM Na-phosphate buffer, pH 6.0을 사용하고, 아민 커플링법에 의해 센서칩 CM5(BIACORE)에 Protein L을 고정화하였다. Specifically, using a 50 mM Na-phosphate buffer, pH 6.0 containing 150 mM NaCl as the running buffer, followed by immobilized Protein L to the sensor chip CM5 (BIACORE) by the amine coupling ringbeop. 그 후, 항체를 0.02% Tween20을 포함하는 러닝 버퍼로 희석하고 인젝트하여 칩에 항체를 결합시킨 후, 인간 FcRn을 인젝트하여, 항체의 인간 FcRn으로의 결합성을 평가하였다. Then, after diluted, and the object of the antibody to the running buffer containing 0.02% Tween20 combining the antibody on the chip, to inject the human FcRn, were evaluated for binding to the antibody of the human FcRn.

친화성의 산출에는 소프트웨어, BIAevaluation을 사용하였다. Calculated affinity sex were used in the software, BIAevaluation. 얻어진 센서그램으로부터, 인간 FcRn 인젝션 종료 직전의 항체로의 hFcRn 결합량을 구하고, 이것을 steady state affinity법으로 피팅하여 항체로의 인간 FcRn의 친화성을 산출하였다. From the obtained sensorgram, seeking hFcRn bonding amount of a human FcRn injection ends immediately before the antibody, and fitting them to the steady state affinity method to calculate the affinity of human FcRn for the antibody.

huPM1 - IgG1 , huPM1 - M58 의 인간 FcRn 을 사용한 인간에 있어서의 혈장 중 체류 성의 예측평가 huPM1 - IgG1, huPM1 - predictive assessment of the residence castle in human plasma using the M58 in human FcRn

huPM1-IgG1 및 huPM1-M58의 인간 FcRn으로의 결합성의 평가를 BIAcore에 의해 행하였다. Evaluation of the binding of the huPM1-IgG1 and huPM1-M58 in human FcRn was performed by the BIAcore. 표 19에 나타내는 바와 같이, huPM1-M58의 결합성은 huPM1-IgG1보다도 약 1.4배 정도 우수하였다. As shown in Table 19, a combination of huPM1-M58 was higher by about 1.4 times than the castle huPM1-IgG1.

Figure pat00019

인간 FcRn 형질전환 마우스에 있어서의 혈장 중 체류성의 평가 Human FcRn transgenic assessment castle residence in the plasma of the mouse switch

인간 FcRn 형질전환 마우스(B6.mFcRn-/-.hFcRn Tg line 276 +/+ 마우스, Jackson Laboratories)에 있어서의 약물동태의 평가는 이하와 같이 행하였다. Evaluation of the pharmacokinetics was prepared as follows in (hFcRn Tg line 276 + / + mice, Jackson Laboratories B6.mFcRn - - /.) Human FcRn transgenic mice. 항체를 마우스에 1 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥 내에 단회 투여하고 적시 채혈을 행하였다. Single dose intravenously to an antibody to the mouse at a dose of 1 ㎎ / ㎏ and were subjected to blood collection and timely. 채혈한 혈액은 바로 4℃, 15,000 rpm으로 15분간 원심분리하여, 혈장을 얻었다. A blood sampling is just 4 ℃, centrifuged 15 minutes at 15,000 rpm, to obtain a plasma. 분리한 혈장은, 측정을 실시할 때까지 -20℃ 이하로 설정된 냉동고에 보존하였다. Separated plasma was collected and stored in a freezer set to below -20 ℃ until a measurement. 혈장 중 농도는 ELISA법을 사용하여 측정하였다. Concentration in the plasma was measured using the ELISA method.

huPM1 - IgG1 , huPM1 - M58 의 인간 FcRn 형질전환을 사용한 인간에 있어서의 혈 장 중 체류성의 예측평가 huPM1 - IgG1, huPM1 - prediction evaluation visit sex of chapter blood in the human with human FcRn transgenic for M58

huPM1-IgG1 및 huPM1-M58의 인간 FcRn 형질전환 마우스에 있어서의 혈장 중 체류성의 평가를 행하였다. Evaluation of the retention in plasma was conducted in huPM1-IgG1 and huPM1-M58 in human FcRn transgenic mice. 그 결과, 도 17에 나타내는 바와 같이, huPM1-M58은 huPM1-IgG1과 비교하여 약물동태의 개선이 확인되었다. As a result, as shown in Figure 17, huPM1-M58 was an improvement in the pharmacokinetics was observed as compared to huPM1-IgG1. 인간 FcRn으로의 결합성과 인간 FcRn 형질전환 마우스에 있어서의 혈장 중 체류성은 상관하는 것이 시사되었다. Stay in the plasma of the combined results of human FcRn transgenic mice with human FcRn castle was suggested that care.

[참고예 10] Biacore를 사용한 항원 항체반응의 친화성 측정 [Reference Example 10] Affinity Measurement of the antigen-antibody reaction using Biacore

Biacore T100(GE 헬스케어 바이오사이언스)을 사용해서, 항원 항체반응의 속도론적 해석을 행하였다. Using Biacore T100 (GE Healthcare Bioscience), it was subjected to kinetic analysis of the antigen-antibody reaction. 센서칩 상에 rec-Protein A(ZYMED)(이하, Protein A)를 고정화하고, 이 고정화 Protein A에 항체를 포착하여, 추가적으로 항원을 애널라이트로서 반응시켜서, 항체와 항원의 상호작용을 측정하였다. Immobilize onto the sensor chip rec-Protein A (ZYMED) (hereinafter, Protein A), and the capture antibodies on immobilized Protein A, by reaction of an additional antigen as Anal light to measure the interaction of the antibody and antigen. 항원에는 각종 농도로 조제한 rhNR10을 사용하였다. Antigen was used for rhNR10 prepared in various concentrations. 측정으로 얻어진 센서그램으로부터, 키네틱 파라미터(kinetic parameter)인 결합속도상수 k a (1/Ms), 및 해리속도상수 k d (1/s)를 산출하고, 그 값을 토대로 K D (M)를 산출하였다. From the sensorgram obtained in the measurement, calculating the kinetics parameters (kinetic parameter) the association rate constant k a (1 / Ms), and dissociation rate constant k d (1 / s), and the K D (M) on the basis of the value It was calculated. 각 파라미터의 산출에는 Biacore T100 Evaluation Software version 1.1(GE 헬스케어 바이오사이언스)을 사용하였다. Calculation of the parameters were used in the Biacore T100 Evaluation Software version 1.1 (GE Healthcare Biosciences).

센서칩으로의 Protein A의 고정화 Immobilization of Protein A in the sensor chip

아민 커플링법에 의해 센서칩 CM5(GE 헬스케어 바이오사이언스)의 모든 플로우셀에 Protein A를 고정화하였다. By amine coupling ringbeop was immobilized to Protein A in all flow cells of sensor chip CM5 (GE Healthcare Bioscience). 러닝 버퍼에는 HBS-EP+(10 mM HEPES, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% v/v Surfactant P20)를 사용하고, 유속 μL/min로 실험을 행하였다. Running buffer using HBS-EP + (10 mM HEPES, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% v / v Surfactant P20), and subjected to experiments at a flow rate μL / min. 센서칩 상의 카르복시메틸덱스트란의 카르복실기를 75 ㎎/mL EDC(N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)와 11.5 ㎎/mL NHS(N-hydroxysuccinimide)의 1:1 혼합액 100 μL에 의해 활성화하고, 거기에 10 mM 초산 버퍼(pH 4.5)로 50 ㎍/mL로 조제한 Protein A를 흘려, 반응시켰다. The first mixture 100 μL: and 11.5 ㎎ / mL NHS 1 of the (N-hydroxysuccinimide) - carboxy carboxyl methyl dextran on the sensor chip 75 ㎎ / mL EDC ((3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride N-ethyl-N ') activated by, and there is a 10 mM acetate buffer flowing a Protein a was adjusted to 50 ㎍ / mL in (pH 4.5), it was reacted. 그 후, 1 M ethanolamine hydrochloride(pH 8.5)를 100 μL 흘려, 미반응의 활성기를 불활성화하였다. Thereafter, 1 M ethanolamine hydrochloride (pH 8.5) to 100 μL flow, and inactivate the active groups unreacted. 최종적으로 약 4000-5000 RU 고정화하였다. And finally it immobilized about 4000-5000 RU. 실험은 모두 25℃에서 행하였다. The experiments were all rows at 25 ℃.

Protein A에 포착시킨 항체와 rhNR10 의 항원 항체반응의 친화성 측정 Affinity measurement of antigen-antibody reaction of the antibody was captured on Protein A and rhNR10

러닝 버퍼에는 HBS-EP+를 사용하였다. Running buffer was used to HBS-EP +. 각 항체는 0.25 ㎍/mL, 또는 Protein A에 약 100 RU 결합하도록 조제하였다. Each antibody was prepared so that about 100 RU coupled to 0.25 ㎍ / mL, or Protein A. 애널라이트로서 사용한 rhNR10은 HBS-EP+를 사용하여 0, 38.5, 77.0, 154 nM, 또는, 0, 19.25, 77.01 nM으로 조제하였다. rhNR10 used as Anal light using the HBS-EP + was prepared as 0, 38.5, 77.0, 154 nM, or, 0, 19.25, 77.01 nM. 측정은 먼저 항체 용액을 Protein A에 포착시키고, 추가적으로 유속 20 μL/min로, 애널라이트 용액을 3 min 반응시키고, 그 후 HBS-EP+로 전환하여 5 min 해리상을 측정하였다. Measurements were first captured on Protein A The antibody solution, the flow rate was measured for an additional 20 μL / min into, Anal light solution was 3 min and reaction, 5 min dissociation phase and then switched to HBS-EP +. 해리상의 측정 종료 후, 10 mM glycine-HCl(pH 1.5)로 세정하여, 센서칩을 재생하였다. After measuring end on the dissociation, and washed with 10 mM glycine-HCl (pH 1.5), the sensor chip is regenerated. 얻어진 센서그램으로부터, Biacore 전용의 데이터 해석 소프트웨어인 Biacore T100 Evaluation Software Version 1.1을 사용해서 속도론적인 해석을 행하였다. From the sensorgram obtained, using the data analysis software, Biacore T100 Evaluation Software Version 1.1 only was carried Biacore a kinetic analysis.

본 발명자에 의해 취득된 항NR10 항체는, NR10에 대해 유효한 중화활성을 나타내, 예를 들면 염증성 질환 치료제로서 유용하다. The anti-NR10 antibody obtained by the present inventor, indicate that effective neutralizing activity against NR10, for example, is useful as a therapeutic agent for an inflammatory disease.

SEQUENCE LISTING <110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA <120> Anti-NR10 antibodies, and their use <130> C1-A0712Y1P <150> JP 2007-315143 <151> 2007-12-05 <150> JP 2008-247425 <151> 2008-09-26 <160> 287 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1 Gly Tyr Ile Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ile Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Se SEQUENCE LISTING <110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA <120> Anti-NR10 antibodies, and their use <130> C1-A0712Y1P <150> JP 2007-315143 <151> 2007-12-05 <150> JP 2008-247425 <151 > 2008-09-26 <160> 287 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1 Gly Tyr Ile Met Asn 1 5 <210> 2 <211 > 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213 > Mus musculus <400> 3 Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ile Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Se r Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 5 Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Asn Ala Lys Thr Leu Ala Lys 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 7 Gln His His Tyr Glu Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 8 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Lys Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Glu Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 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cctgggagga agtcagtgta 420 caagattatc ttggacgggg cactttgttc gttttcccta aagataagct ggtggaagaa 480 ggctccaatg ttaccatttg ttatgtttct aggaacattc aaaataatgt atcctgttat 540 ttggaa ggga aacagattca cggagaacaa cttgatccac atgtaactgc attcaacttg 600 aatagtgtgc ctttcattag gaatagaggg acaaatatct attgtgaggc gagtcaagga 660 aatgtcagta aaggcataga aggcatcgtt ctctttgtct caaaagtact tgaggagccc 720 aaggactttt cttgtgaatc ccaggacttc aacactttgc actgtacttg ggatcctggg 780 acggacactg ccttggggtg gtctaaacaa ccttcccaaa gctacacttt atttgaatca 840 ttttctgggg aaaagaaact ttgtacgcac aaaaactggt gtaattggca aataactcaa 900 gactcacaag aaatgtataa cttcacactc atagctgaaa attacttaag gaagagaagt 960 gtcaatatcc tttttaacct gactcatcga gtttatttaa tgaatccttt tagtgtcaac 1020 tttgaaaatg taaatgccac aaatgccatc atgacctgga aggtgcactc catgaggaat 1080 aatttcacat atttgtgtca gattgaactc catggtgaag gaaaaatgat gcaatacgat 1140 gtttctatca acgtgaacgg tgagtacttc ttaagtgaac tggaacctgc cacagaatat 1200 atggcccgag tacgctgtgc tgatgccagc cacttctgga aatggactga atggagtggt 1260 cagaacttca ccacacttga agctgctccg tcagaggccc ctgatgtctg gagaagtgtg 1320 aactcagagc caggaaatca tactgtgacc ttattctgga agccattatc aaaactgcat 1380 gccaatggaa agatcctg tt ctataatgta gttgtagaaa acctagacaa accgtccagg 1440 tcagagctcc gttccattcc ggcaccagcc aacagcacaa aactaatcct cgacaggtgt 1500 tcctaccaaa tctgcgtcac agctaacaac agtgtgggcg cttctcctgc ttctataata 1560 gtcatctctg cggaccctga aaacaaagag gttgaggaag aaagaattgc aggcacagag 1620 ggtggattct ctctgtcttg gaaaccccag cctggagatg ttataggcta tgttgtggac 1680 tggtgtgacc atccccagga tgtgctccag tggaagaatg taggtcccaa taccacaagc 1740 acagtcatta gcacagatgc ttttaggcca ggagttcgat acgacttcag aatctatggg 1800 ttatctacaa aaaggattgc ttgtttatta gagaaaaaaa caggatactc tcaggaactg 1860 gctccttcag acaaccctca cgtgctggta gatatgttga catcccactc cttcactctg 1920 agttggaaag attactctac tgaatctcaa cctggtttta tacaagggta ccatgtctat 1980 ctgaaatcca aggcgaggca gtgccaccca cgatttcaaa aggcagttct ttcagatggt 2040 tcagaatgtt gcaaatacaa aattgacaac ccagaagaaa aggcattgat tgtggacaac 2100 ctaaagccag aatccttcta tgagtttttc gttactccat tcactagtgc tggcgagggc 2160 cccaatgcta cgttcacgaa ggtcacgact ccggatgaac actcctccat gttgattcgt 2220 atcctactgc ccatggtttt ctg cgtcttg ctcatcatga tcgtgtgcta cttgaaaagt 2280 cagtggatca aggagacgtg ttatcctgac atccctgacc cttacaagag cagcatcctg 2340 tcgttaataa aattcaagga gaaccctcac ctaacaataa tgaatgtcag tgactgtatc 2400 ccagatgcta ttgaagttgt cagcaagcca gaagggacaa agatacagct cctaggcact 2460 aggaagtcac tcacagaaac tgagttaact aagcctaact acctttatct ccttccaaca 2520 gaaaagaatc actctggccc tggcccctgc atctgttttg agaactttac ctacaaccag 2580 gcagcttctg acgctggctc ttgtggccat gttccagtac cccccaaagc cccaccaagt 2640 atgctaggac taatgacctc acctgaaaat gtactaaagg cgctagaaaa aaactacatg 2700 aactccctgg gagaagtccc agctggagaa acaagtttga attatgtgtc ccagttggct 2760 tcacccatgt ctggagacaa ggacagtctc ccaacaaacc cagtggagcc accacactgt 2820 tcagagtata aaatgcaaat ggcagtcccc ctgcgtcttg ccctgcctcc cccgaccgag 2880 aatagcagcc tttcctcaat taccctttta gatccaggtg aacactaccg ctaa 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acgggaccag cataaatttc aagacattgt cattcagtgt ctttgagatt 1560 atcctcataa cttctctgat tggtggaggc cttcttattc tcattatcct gacagtggca 1620 tatggtctca aaaaacccaa caaattgact catctgtgtt ggcccaccgt tcccaaccct 1680 gctgaaagta gtatagccac atggcatgga gatgatttca aggataagct aaacctgaag 1740 gagtctgatg actctgtgaa cacagaagac aggatcttaa aaccatgttc cacccccagt 1800 gacaagttgg tgattgacaa gttggtggtg aactttggga atgttctgca agaaattttc 1860 acagatgaag ccagaacggg tcaggaaaac aatttaggag gggaaaagaa tgggtatgtg 1920 acctgcccct tcaggcctga ttgtcccctg gggaaaagtt ttgaggagct cccagtttca 1980 cctgagattc cgcccagaaa atcccaatac ctacgttcga ggatgccaga ggggacccgc 2040 ccagaagcca aagagcagct tctcttttct ggtcaaagtt tagtaccaga tcatctgtgt 2100 gaggaaggag ccccaaatcc atatttgaaa aattcagtga cagccaggga atttcttgtg 2160 tctgaaaaac ttccagagca caccaaggga gaagtctaa 2199 <210> 76 <211> 732 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 76 Met Met Trp Thr Trp Ala Leu Trp Met Leu Pro Ser Leu Cys Lys Phe 1 5 10 15 Ser Leu Ala Ala Leu Pro Ala Lys Pro Glu Asn Ile Ser 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synthesized primer sequence <400> 95 gacgaattcc accatggatt ttctggtgca gat 33 <210> 96 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 96 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 97 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 97 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 98 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 98 Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 99 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 99 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 100 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 100 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 101 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 101 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 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9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 111 Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Trp Thr 1 5 <210> 112 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 112 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ile Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 113 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 113 Glu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 114 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 114 Leu Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 115 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesize d peptide sequence <400> 115 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Asp Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 116 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 116 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Gln Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 117 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 117 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 118 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 118 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 119 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 119 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Asp <210> 120 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 120 Trp Val Gln Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 121 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 121 Gln Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 122 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 122 Arg Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 123 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 123 Asp Ala Lys Thr Leu Ala Lys 1 5 <210> 124 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 124 Asn Ala Gln Thr Leu Ala Lys 1 5 <210> 125 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 125 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<213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 129 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 115 120 125 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 130 135 140 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 145 150 155 160 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 165 170 175 Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 180 185 190 Leu Asn Gly 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<223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 148 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Glu Ala Lys Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Glu Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 149 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 149 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 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<220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 177 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 178 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 178 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 179 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 179 Asp Gly Leu Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 180 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 180 Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 181 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 181 Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Glu Tyr 1 5 10 <210> 182 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 182 Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Asp Thr 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<213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 195 Gln His His Tyr Glu Ser Pro Leu Phe 1 5 <210> 196 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 196 Gly Tyr Val Leu Asn 1 5 <210> 197 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 197 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe Gln 1 5 10 15 Asp <210> 198 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 198 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 199 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 199 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Gln Phe Gln 1 5 10 15 Asp <210> 200 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 200 Gln Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Arg Phe Val Ala 1 5 10 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sequence <400> 212 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ile Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Leu Glu Thr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 213 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 213 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe 50 55 60 Gln Gly Arg 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artificially synthesized peptide sequence <400> 215 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Leu Glu Thr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 216 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 216 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ile Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn 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430 Ile Thr Trp Lys Glu Ile Pro Lys Ser Ala Arg Asn Gly Phe Ile Asn 435 440 445 Asn Tyr Thr Val Phe Tyr Gln Ala Glu Gly Gly Lys Glu Leu Ser Lys 450 455 460 Thr Val Asn Ser His Ala Leu Gln Cys Asp Leu Glu Ser Leu Thr Arg 465 470 475 480 Arg Thr Ser Tyr Thr Val Trp Val Met Ala Ser Thr Arg Ala Gly Gly 485 490 495 Thr Asn Gly Val Arg Ile Asn Phe Lys Thr Leu Ser His His His His 500 505 510 His His Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 515 520 <210> 264 <211> 523 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 264 Met Trp Thr Leu Ala Leu Trp Ala Phe Ser Phe Leu Cys Lys Phe Ser 1 5 10 15 Leu Ala Val Leu Pro Thr Lys Pro Glu Asn Ile Ser Cys Val Phe Tyr 20 25 30 Phe Asp Arg Asn Leu Thr Cys Thr Trp Arg Pro Glu Lys Glu Thr Asn 35 40 45 Asp Thr Ser Tyr Ile Val Thr Leu Thr Tyr Ser Tyr Gly Lys Ser Asn 50 55 60 Tyr Ser Asp Asn Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Ser Phe Pro Arg Ser Cys 65 70 75 80 Ala Met Pro Pro Asp Ile Cys Ser Val Glu Val Gln Ala Gln Asn Gly 85 90 95 Asp Gly Lys Val Lys Ser Asp Ile Thr Tyr Trp His Leu Ile Ser Ile 100 105 110 Ala Lys Thr Glu Pro Pro Lys Ile Phe Arg Val Lys Pro Val Leu Gly 115 120 125 Ile Lys Arg Met Ile Gln Ile Glu Trp Ile Lys Pro Glu Leu Ala Pro 130 135 140 Val Ser Ser Asp Leu Lys Tyr Thr Leu Arg Phe Arg Thr Val Asn Ser 145 150 155 160 Thr Ser Trp Met Glu Val Asn Phe Ala Lys Asn Arg Lys Asp Lys Asn 165 170 175 Gln Thr Tyr Asn Leu Thr Gly Leu Gln Pro Phe Thr Glu Tyr Val Ile 180 185 190 Ala Leu Arg Cys Ala Val Lys Glu Ser Lys Phe Trp Ser Asp Trp Ser 195 200 205 Gln Glu Lys Met Gly Met Thr Glu Glu Glu Ala Pro Cys Gly Leu Glu 210 215 220 Leu Trp Arg Val Leu Lys Pro Ala Glu Ala Asp Gly Arg Arg Pro Val 225 230 235 240 Arg Leu Leu Trp Lys Lys Ala Arg Gly Ala Pro Val Leu Glu Lys Thr 245 250 255 Leu Gly Tyr Asn Ile Trp Tyr Tyr Pro Glu Ser Asn Thr Asn Leu Thr 260 265 270 Glu Thr Met Asn Thr Thr Asn Gln Gln Leu Glu Leu His Leu Gly Gly 275 280 285 Glu Ser Phe Trp Val Ser Met Ile Ser Tyr Asn Ser Leu Gly Lys Ser 290 295 300 Pro Val Ala Thr Leu Arg Ile Pro Ala Ile Gln Glu Lys Ser Phe Gln 305 310 315 320 Cys Ile Glu Val Met Gln Ala Cys Val Ala Glu Asp Gln Leu Val Val 325 330 335 Lys Trp Gln Ser Ser Ala Leu Asp Val Asn Thr Trp Met Ile Glu Trp 340 345 350 Phe Pro Asp Val Asp Ser Glu Pro Thr Thr Leu Ser Trp Glu Ser Val 355 360 365 Ser Gln Ala Thr Asn Trp Thr Ile Gln Gln Asp Lys Leu Lys Pro Phe 370 375 380 Trp Cys Tyr Asn Ile Ser Val Tyr Pro Met Leu His Asp Lys Val Gly 385 390 395 400 Glu Pro Tyr Ser Ile Gln Ala Tyr Ala Lys Glu Gly Val Pro Ser Glu 405 410 415 Gly Pro Glu Thr Lys Val Glu Asn Ile Gly Val Lys Thr Val Thr Ile 420 425 430 Thr Trp Lys Glu Ile Pro Lys Ser Glu Arg Lys Gly Ile Ile Cys Asn 435 440 445 Tyr Thr Ile Phe Tyr Gln Ala Glu Gly Gly Lys Gly Phe Ser Lys Thr 450 455 460 Val Asn Ser Ser Ile Leu Gln Tyr Gly Leu Glu Ser Leu Lys Arg Lys 465 470 475 480 Thr Ser Tyr Ile Val Gln Val Met Ala Ser Thr Ser Ala Gly Gly Thr 485 490 495 Asn Gly Thr Ser Ile Asn Phe Lys Thr Leu Ser His His His His His 500 505 510 His Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 515 520 <210> 265 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 265 Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 266 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 266 Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Ty r Thr Leu Glu Thr 1 5 10 <210> 267 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 267 Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Glu Thr 1 5 10 <210> 268 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 268 Asp Gly Leu Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Glu Thr 1 5 10 <210> 269 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 269 Asp Gly Leu Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Met Glu Ser 1 5 10 <210> 270 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 270 Gly Tyr Ile Met Asn 1 5 <210> 271 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 271 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 272 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 272 Gly Tyr Val Met Asn 1 5 <210> 27 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 273 Gly Tyr Ile Ile Asn 1 5 <210> 274 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 274 Gly Tyr Ile Leu Asn 1 5 <210> 275 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 275 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 276 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 276 Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 277 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 277 Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 278 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 278 Gln His His Tyr Glu Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 279 <211> 11 <212> PRT <213> Art ificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 279 Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Arg Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 280 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 280 Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Arg Phe Val Ala 1 5 10 <210> 281 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 281 Gln His His Tyr Asp Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 282 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 282 Gln His His Tyr Glu Asp Pro Leu Thr 1 5 <210> 283 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 283 Gln His His Thr Glu Ser Pro Leu Phe 1 5 <210> 284 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 284 Gly Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 285 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 285 Arg A la Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 286 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized peptide sequence <400> 286 Arg Ser Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 287 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 287 His His His His His His Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 1 5 10 15

Claims (10)

  1. 서열번호:76에 기재된 인간 NR10의 아미노산 서열에 있어서 21번째의 아미노산에서 120번째의 아미노산까지의 영역을 인지하고, SEQ ID NO: recognizes the area in the twenty-first amino acid in the amino acid sequence of human NR10 as described in 76 to the 120th amino acid,
    인간 NR10 및 게잡이원숭이 NR10에 대한 중화활성을 갖는 항NR10 항체로서, As an anti-NR10 antibodies having a neutralizing activity against human NR10, and to catch monkey NR10,
    이하 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체: Wherein according to any one of the following NR10 antibody:
    (1) 서열번호:9에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:10에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:11에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역, 및 서열번호:13에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:14에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:15에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체; (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in 9, SEQ ID NO: having the amino acid sequence set forth in 10 CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in 11, and SEQ ID NO: 13 CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence set forth in 14:: CDR1, SEQ ID NO: having the amino acid sequence shown in antibodies having a light chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence shown in 15;
    (2) 서열번호:12에 기재된 중쇄 가변영역 및 서열번호:16에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체; (2) SEQ ID NO: 12 the heavy chain variable region set forth in and SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region described in 16;
    (3) 서열번호:12에 기재된 중쇄 가변영역을 코드하는 핵산에 스트린젠트한 조건 하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 중쇄 가변영역을 갖고, 3, SEQ ID NO: have a heavy chain variable region encoded by the nucleic acid under Stryn Gentry conditions to the nucleic acid encoding the heavy chain variable region set forth in 12 hybridizes,
    서열번호:16에 기재된 경쇄 가변영역을 코드하는 핵산에 스트린젠트한 조건 하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 경쇄 가변영역을 가지며, (2)에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체; SEQ ID NO: having a light chain variable region encoded by a nucleic acid which hybridizes under Stryn Gentry conditions to the nucleic acid encoding the light chain variable region set forth in 16, antibodies having antibody with identical activity described in (2); And
    (4) (1) 또는 (2)에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체. (4) (1) or (2) an antibody that binds to the same epitope as the epitope for antibody binding described.
  2. 서열번호:76에 기재된 인간 NR10의 아미노산 서열에 있어서 21번째의 아미노산에서 120번째의 아미노산까지의 영역을 인지하고, SEQ ID NO: recognizes the area in the twenty-first amino acid in the amino acid sequence of human NR10 as described in 76 to the 120th amino acid,
    인간 NR10 및 게잡이원숭이 NR10에 대한 중화활성을 갖는 항NR10 항체로서, As an anti-NR10 antibodies having a neutralizing activity against human NR10, and to catch monkey NR10,
    이하 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체: Wherein according to any one of the following NR10 antibody:
    (1) 서열번호:1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:2에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:3에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역, 및 서열번호:5에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:6에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:7에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체; (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence shown in one of SEQ ID NO: CDR2 SEQ ID NO: having the amino acid sequence set forth in 2: heavy chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in 3, and SEQ ID NO: 5 CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence set forth in 6:: CDR1, SEQ ID NO: having the amino acid sequence shown in antibodies having a light chain variable region comprising a CDR3 comprising an amino acid sequence described in 7;
    (2) 서열번호:4에 기재된 중쇄 가변영역 및 서열번호:8에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체; (2) SEQ ID NO: 4 described in the heavy chain variable region and SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region set forth in 8;
    (3) 서열번호:4에 기재된 중쇄 가변영역을 코드하는 핵산에 스트린젠트한 조건 하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 중쇄 가변영역을 갖고, 3, SEQ ID NO: under Stryn Gentry conditions to the nucleic acid encoding the heavy chain variable region 4 described in the hive has a heavy chain variable region encoded by the nucleic acid to rise Florida,
    서열번호:8에 기재된 경쇄 가변영역을 코드하는 핵산에 스트린젠트한 조건 하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 경쇄 가변영역을 가지며, (2)에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체; SEQ ID NO: having a light chain variable region encoded by a nucleic acid which hybridizes under Stryn Gentry conditions to the nucleic acid encoding the light chain variable region set forth in 8, the antibodies of the antibody with the same activity as described in (2);
    (4) 서열번호:4의 서열과 90% 이상 동일성을 가지는 중쇄 가변영역을 갖고, 4, SEQ ID NO: having a sequence that is the heavy chain variable region having at least 90% identity of the 4,
    서열번호:8의 서열과 90% 이상 동일성을 가지는 경쇄 가변영역을 가지며, (2)에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체; SEQ ID NO: 8 has the sequence and the light chain variable region having at least 90% identity of the antibody having an activity equivalent to the antibody described in (2);
    (5) 서열번호:4의 서열과 95% 이상 동일성을 가지는 중쇄 가변영역을 갖고, 5, SEQ ID NO: having a sequence that is the heavy chain variable region having at least 95% identity of the 4,
    서열번호:8의 서열과 95% 이상 동일성을 가지는 경쇄 가변영역을 가지며, (2)에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체; SEQ ID NO: 8 has the sequence and the light chain variable region having at least 95% identity of the antibody having an activity equivalent to the antibody described in (2); And
    (6) (1), (2), (4) 및 (5) 중 어느 하나에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체. 6 (1), (2), (4) and (5) of the antibodies that bind to the same epitope as the epitope for antibody binding according to any one.
  3. 서열번호:76에 기재된 인간 NR10의 아미노산 서열에 있어서 21번째의 아미노산에서 120번째의 아미노산까지의 영역을 인지하고, SEQ ID NO: recognizes the area in the twenty-first amino acid in the amino acid sequence of human NR10 as described in 76 to the 120th amino acid,
    인간 NR10 및 게잡이원숭이 NR10에 대한 중화활성을 갖는 항NR10 항체로서, As an anti-NR10 antibodies having a neutralizing activity against human NR10, and to catch monkey NR10,
    이하 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체: Wherein according to any one of the following NR10 antibody:
    (1) 서열번호:17에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:18에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:19에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역, 및 서열번호:21에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호:22에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 서열번호:23에 기재된 아미노산 서열을 갖는 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항체; (1) SEQ ID NO: CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in 17, SEQ ID NO: having the amino acid sequence set forth in 18 CDR2, SEQ ID NO: heavy chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence set forth in 19, and SEQ ID NO: 21 CDR2, SEQ ID NO: having the amino acid sequence set forth in 22:: CDR1, SEQ ID NO: having the amino acid sequence shown in antibodies having a light chain variable region comprising a CDR3 with the amino acid sequence shown in 23;
    (2) 서열번호:20에 기재된 중쇄 가변영역 및 서열번호:24에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체; (2) SEQ ID NO: 20 the heavy chain variable region set forth in and SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region described in 24;
    (3) 서열번호:20에 기재된 중쇄 가변영역을 코드하는 핵산에 스트린젠트한 조건 하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 중쇄 가변영역을 갖고, 3, SEQ ID NO: have a heavy chain variable region encoded by a nucleic acid which hybridizes under Stryn Gentry conditions to the nucleic acid encoding the heavy chain variable region set forth in 20,
    서열번호:24에 기재된 경쇄 가변영역을 코드하는 핵산에 스트린젠트한 조건 하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 경쇄 가변영역을 가지며, (2)에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체; SEQ ID NO: antibodies with antibodies with identical activity as described in having a light chain variable region, (2) encoded by a nucleic acid which hybridizes under Stryn Gentry conditions to the nucleic acid encoding the light chain variable region described in 24; And
    (4) (1) 또는 (2)에 기재된 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체. (4) (1) or (2) an antibody that binds to the same epitope as the epitope for antibody binding described.
  4. 서열번호:76에 기재된 인간 NR10의 아미노산 서열에 있어서 21번째의 아미노산에서 120번째의 아미노산까지의 영역을 인지하고, SEQ ID NO: recognizes the area in the twenty-first amino acid in the amino acid sequence of human NR10 as described in 76 to the 120th amino acid,
    인간 NR10 및 게잡이원숭이 NR10에 대한 중화활성을 갖는 항NR10 항체로서, As an anti-NR10 antibodies having a neutralizing activity against human NR10, and to catch monkey NR10,
    이하 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체: Wherein according to any one of the following NR10 antibody:
    (1) 서열번호:50에 기재된 중쇄 가변영역 및 서열번호:52에 기재된 경쇄 가변영역을 갖는 항체; (1) SEQ ID NO: 50 the heavy chain variable region set forth in and SEQ ID NO: antibodies having a light chain variable region described in 52;
    (2) 서열번호:50에 기재된 중쇄 가변영역을 코드하는 핵산에 스트린젠트한 조건 하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 중쇄 가변영역을 갖고, (2) SEQ ID NO: have a heavy chain variable region encoded by the nucleic acid under Stryn Gentry conditions to the nucleic acid encoding the heavy chain variable region set forth in 50 hybridizes,
    서열번호:52에 기재된 경쇄 가변영역을 코드하는 핵산에 스트린젠트한 조건 하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 경쇄 가변영역을 가지며, (1)에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체; SEQ ID NO: having a light chain variable region encoded by a nucleic acid which hybridizes under Stryn Gentry conditions to the nucleic acid encoding the light chain variable region set forth in 52, antibodies with antibodies with identical activity as described in (1); And
    (3) 서열번호:50의 서열과 90% 이상 동일성을 가지는 중쇄 가변영역을 갖고, 3, SEQ ID NO: having a sequence that is the heavy chain variable region having at least 90% identity and 50,
    서열번호:52의 서열과 90% 이상 동일성을 가지는 경쇄 가변영역을 가지며, (1)에 기재된 항체와 동등한, 인간 NR10 및 게잡이원숭이 NR10에 대한 중화활성을 갖는 항체. SEQ ID NO: 52 of the sequence and the antibody having the antibody equivalent, neutralizing activity against human NR10, and to catch monkey NR10 as described in the light chain has a variable region, (1) having at least 90% identity.
  5. 서열번호:76에 기재된 인간 NR10의 아미노산 서열에 있어서 21번째의 아미노산에서 120번째의 아미노산까지의 영역을 인지하고, SEQ ID NO: recognizes the area in the twenty-first amino acid in the amino acid sequence of human NR10 as described in 76 to the 120th amino acid,
    인간 NR10 및 게잡이원숭이 NR10에 대한 중화활성을 갖는 항NR10 항체로서, As an anti-NR10 antibodies having a neutralizing activity against human NR10, and to catch monkey NR10,
    이하 중 어느 하나에 기재된 항NR10 항체: Wherein according to any one of the following NR10 antibody:
    (1) 서열번호:130에 기재된 중쇄 및 서열번호:56에 기재된 경쇄를 갖는 항체; (1) SEQ ID NO: heavy chain and SEQ ID NO: 130 described: antibody having a light chain as described in 56;
    (2) 서열번호:130에 기재된 중쇄를 코드하는 핵산에 스트린젠트한 조건 하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 중쇄를 갖고, (2) SEQ ID NO: under Stryn Gentry conditions to the nucleic acid encoding the heavy chain described in the hive 130 has a rise Florida heavy chain encoded by the nucleic acid,
    서열번호:56에 기재된 경쇄를 코드하는 핵산에 스트린젠트한 조건 하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 경쇄를 가지며, (1)에 기재된 항체와 동등한 활성을 갖는 항체; SEQ ID NO: having a light chain encoded by the nucleic acid that hybridizes under Stryn Gentry conditions to a nucleic acid encoding a light chain according to 56., antibodies with antibodies with identical activity as described in (1); And
    (3) 서열번호:130의 서열과 90% 이상 동일성을 가지는 중쇄를 갖고, 3, SEQ ID NO: 130 of the sequence and has a heavy chain with at least 90% identity,
    서열번호:56의 서열과 90% 이상 동일성을 가지는 경쇄를 가지며, (1)에 기재된 항체와 동등한, 인간 NR10 및 게잡이원숭이 NR10에 대한 중화활성을 갖는 항체. SEQ ID NO: 56 sequence and having a light chain having at least 90% identity, and even antibody described in (1), a human NR10, and to catch monkey antibody having a neutralizing activity against NR10.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1 to 5,
    인간화 항체인 항NR10 항체. Humanized antibody, anti-NR10 antibodies.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of the preceding claims,
    재조합 항체인 항NR10 항체. Wherein the recombinant antibody NR10 antibody.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 의약 조성물. Any one of claims 1 to 7, A pharmaceutical composition comprising the antibody of any one of claims.
  9. 제8항에 있어서, The method of claim 8,
    염증성 질환 치료제인 의약 조성물. A therapeutic agent for an inflammatory disease, a pharmaceutical composition.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 항체의, 염증성 질환 치료제의 제조에 있어서의 사용방법. A method used in a 1 to the manufacture of any one of the antibodies of, inflammatory disease treatment agent of claim 7.
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