KR20160058944A - 압축 코팅된 맥동성 방출 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제1 활성 약학 성분의 즉시 방출 부분 및 제2 활성 약학 성분의 지연 방출 부분을 포함하는 투여 형태에 관한 것으로, 이 투여 형태에서는 (a) 즉시 방출 부분이 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제1 활성 약학 성분을 포함하고, (b) 지연 방출 부분이 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제2 활성 약학 성분을 포함하고, 지연 방출 부분은 하나 이상의 팽윤성 침식성 중합체 및 충전제를 포함하는 지연 방출 코팅으로 코팅되고, 즉시 방출 부분은 지연 방출 코팅과 접촉하고 있다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2013년 9월 27일자로 출원된 미국 가출원 제61/883,590호 및 2014년 7월 29일자로 출원된 미국 가출원 제62/030,310호를 출원한 이점을 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 전체적으로 본 명세서에서 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 활성 약학 성분을 함유하는 고체 투여 형태에 관한 것으로서, 이 활성 약학 성분은 맥동성(pulsatile) 방식으로 전달된다. 고체 투여 형태의 제조 방법이 또한 제공된다.
통증, 염증 및 열(fever)을 치료하기 위한 치료제에는 진통제, 항염증제 및 해열제가 포함된다. 비스테로이드성 항염증약 (NSAID)은 그러한 치료제의 한 가지 유형이다. 이들에는 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 바이페닐카르보딜산(biphenylcarbodylic acid) 유도체, 옥시캄 및 사이클로옥시게나아제-2 (COX-2) 선택성 NSAID가 포함된다.
프로피온산에는, 예를 들어 이부프로펜, 나프록센 및 케토프로펜이 포함된다. 특히, 이부프로펜이 널리 사용되며 잘 알려진 NSAID로, 이는 진통 및 해열 특성을 갖는다. 이것은 수년간 많은 형태로 일반의약품(over-the-counter drug)으로 구매가능했었다. 이부프로펜은 화학적으로는 2-(4-아이소부틸페닐)-프로피온산으로 알려져 있다.
NSAID는 전형적으로 하루 기준으로 1 내지 4회로 투여되며, 1일 용량은 약 50 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 100 내지 1600 mg, 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 1200 mg의 범위이다.
아세트아미노펜 (APAP)은 잘 알려진 진통제이며, 1일 용량은 약 325 내지 약 4000 mg, 바람직하게는 약 650 내지 약 4000 mg 범위이다. APAP의 광범위한 용도 및 그의 제조 용량을 고려할 때, 그의 제조 및 그의 진통제로서의 용도 둘 모두는 당업자에게 잘 알려져 있다.
12 또는 24시간에 걸쳐 다중 용량으로 NSAID, 아세트아미노펜 및 다른 약물들을 투여하는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 12 내지 24시간에 걸쳐 동일한 양의 이부프로펜을 함유하는 다중 용량을 투여하는 것이 알려져 있다. 이부프로펜을 함유하는 지속 방출 투여 형태도 또한 알려져 있다.
환자의 "약물 노출"(drug exposure)을 최소화하는 것이 유용하다. 다시 말하면, 유리한 최적 치료 효과를 제공할 약물의 최소 총량을 투여하는 것이다. 특히, 약물의 1일당 최소 총 용량으로 최대 완화를 제공하는 계획으로 NSAID 또는 아세트아미노펜과 같은 진통제를 투여하는 것이 유용하다.
이제, 본 발명자는 개선된 치료 효과, 특히 통증 완화를 갖는 2단계 투여 계획을 제공할 수 있는 투여 형태를 생성하였다.
본 발명은 제1 활성 약학 성분의 즉시 방출 부분 및 제2 활성 약학 성분의 지연 방출 부분을 포함하는 투여 형태에 관한 것으로, 이 투여 형태에서는 (a) 상기 즉시 방출 부분이 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 상기 제1 활성 약학 성분을 포함하고, (b) 상기 지연 방출 부분이 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 상기 제2 활성 약학 성분을 포함하고, 상기 지연 방출 부분은 하나 이상의 팽윤성 침식성 중합체 및 충전제를 포함하는 지연 방출 코팅으로 코팅되고, 상기 즉시 방출 부분은 상기 지연 방출 코팅과 접촉하고 있다.
또한, 본 발명은 제1 활성 약학 성분의 즉시 방출 부분 및 제2 활성 약학 성분의 지연 방출 부분의 제조 방법을 포함하는데, 상기 방법은 (a) 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제1 활성 약학 성분을 포함하는 코어를 수득하는 단계; (b) 상기 코어의 표면 상에 하나 이상의 팽윤성 침식성 중합체 및 충전제를 포함하는 분말을 압축하여 상기 코어의 상기 표면 상에 지연 방출 코팅을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 지연 방출 코팅의 표면 상으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제1 활성 약학 성분을 포함하는 제2 분말을 압축하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 즉시 방출 부분은 압축된 제2 분말을 포함하고, 상기 지연 방출 부분은 상기 코어 및 상기 지연 방출 코팅을 포함한다.
첨부된 도면과 함께 상세한 설명이 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 실시예 2(d)에 기재된 정제(tablet)의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 2는 실시예 2(e)에 기재된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 3은 실시예 2(f)에 기재된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 4는 (실시예 8로부터의) 압축 방법 A를 사용하여 실시예 8에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 5는 1.8X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 6은 2X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 A를 사용하여 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)에서 및 2X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 7은 2.3X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 8은 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 A를 사용하여 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 9는 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 B (30% 왁스, 15% HPMC K4MCR, 30% HPC EXF)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 10은 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 C (30% 왁스, 13% HPMC K4MCR, 26% HPC EXF)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 11은 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 D (60% 왁스)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 12는 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 실시예 10에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 1은 실시예 2(d)에 기재된 정제(tablet)의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 2는 실시예 2(e)에 기재된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 3은 실시예 2(f)에 기재된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 4는 (실시예 8로부터의) 압축 방법 A를 사용하여 실시예 8에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 5는 1.8X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 6은 2X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 A를 사용하여 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)에서 및 2X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 7은 2.3X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 8은 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 A를 사용하여 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 9는 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 B (30% 왁스, 15% HPMC K4MCR, 30% HPC EXF)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 10은 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 C (30% 왁스, 13% HPMC K4MCR, 26% HPC EXF)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 11은 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하여 실시예 9, 파트 D (60% 왁스)에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
도 12는 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 실시예 10에서 제조된 정제의 용해 그래프를 도시하고 있다.
본 발명은 pH 비의존적 맥동성 (펄스형) 방출을 갖는 정제 투여 형태를 달성하기 위해 활성 약학 성분("API")의 코어를 압축 코팅하기 위한 조성물을 포함한다. 펄스형 방출은 최초 투여 시작 후 약 2 내지 약 8시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 6시간, 더 바람직하게는 약 3 내지 약 6시간, 훨씬 더 바람직하게는 약 4 내지 약 6시간의 API의 지연 방출 용량을 제공하도록 의도된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 제1 활성 약학 성분의 즉시 방출 부분 및 제2 활성 약학 성분의 지연 방출 부분 둘 모두를 포함하는 투여 형태에 관한 것이다. 즉시 방출 부분은 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제1 활성 약학 성분을 포함하고, 지연 방출 부분은 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제2 활성 약학 성분을 포함한다. 지연 방출 부분은 하나 이상의 팽윤성 침식성 중합체를 포함하는 지연 방출 코팅으로 코팅되고, 즉시 방출 부분은 지연 방출 코팅과 접촉하고 있다.
고체 투여 형태는 즉시 방출 부분에서 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 약학 성분을 전달하도록 고안된다. 바람직하게는, 즉시 방출 부분은 약 1 mg 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 400 mg의 고체 투여 형태를 전달한다. 훨씬 더 바람직하게는, 즉시 방출 부분은 약 100 mg 내지 약 400 mg, 훨씬 더욱 더 바람직하게는 약 150 mg 내지 약 400 mg의 고체 투여 형태를 전달한다. 이 투여 형태는 특정한 투여 시간에 정제를 1개 또는 2개 복용하는지에 따라 특정 수준의 활성 약학 성분을 함유한다. 2개의 정제가 용이한 투여 및 삼킴을 위해 바람직할 수 있다. 1개의 정제를 복용하는 하나의 실시 형태에서, 즉시 방출 부분은 약 300 mg 내지 약 400 mg의 활성 약학 성분을 함유한다. 2개의 정제를 한번에 복용하는 다른 실시 형태에서, 즉시 방출 부분은 정제당 약 150 내지 약 200 mg의 활성 약학 성분을 함유한다.
고체 투여 형태의 지연 방출 부분은 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 약학 성분을 포함하도록 고안된다. 바람직하게는 활성 약학 성분은 약 1 mg 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 400 mg이다. 훨씬 더 바람직하게는 활성 약학 성분은 약 100 mg 내지 약 400 mg, 훨씬 더욱 더 바람직하게는 약 150 mg 내지 약 400 mg이다. 1개의 정제를 복용하는 하나의 실시 형태에서, 지연 방출 부분은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 활성 약학 성분을 함유한다. 2개의 정제를 한번에 복용하는 다른 실시 형태에서, 지연 방출 부분은 정제당 약 100 내지 약 150 mg의 활성 약학 성분을 함유한다.
제1 API 및 제2 API는 임의의 활성 약학 성분일 수 있다. 예를 들어, 진통제, 항염증제, 해열제, 항히스타민제, 울혈 완화제(decongestant), 기침 억제제 및 거담제, 근육 이완제, 각성제, 진정제, 식욕 억제제, 마취제, 스타틴 등이 있다.
본 발명의 투여 형태는 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 포함한다. 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분은, 예를 들어, 아세트아미노펜, 아스피린, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 다이클로페낙, 사이클로벤자프린, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체 및 혼합물 및 이들의 배합물일 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 다른 적합한 활성 성분에는 진통제, 항염증제, 항관절염제, 마취제, 항히스타민제, 진해제, 항생제, 항감염제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 구토 방지제, 항팽만제(antiflatulent), 항진균제, 진경제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관제, 중추 신경계 제제(central nervous system agent), 중추 신경계 각성제, 울혈 완화제, 경구 피임약, 이뇨제, 거담제, 위장관제, 편두통 제제, 멀미약, 점액 용해제, 근육 이완제, 골다공증 제제, 폴리다이메틸실록산, 호흡기관 제, 수면 보조제, 요로제 및 이들의 혼합물이 포함된다.
적합한 진통제, 항염증제 및 해열제의 예에는 비스테로이드성 항염증약 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (예를 들어, 소듐 이부프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 플루프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜 및 수프로펜) 및 COX 억제제, 예컨대 셀레콕시브; 아세트아미노펜; 아세틸 살리실산; 아세트산 유도체, 예컨대 인도메타신, 다이클로페낙, 설린닥 및 톨메틴; 페남산 유도체, 예컨대 메파남산, 메클로페남산 및 플루페남산; 바이페닐카르보딜산 유도체, 예컨대 다이플루니살 및 플루페니살; 및 옥시캄, 예컨대 피록시캄, 수독시캄, 아이속시캄 및 멜록시캄; 이들의 이성질체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
항히스타민제 및 울혈 완화제의 예에는 브로모페니라민, 클로르사이클리진, 덱스브롬페니라민, 브롬헥산, 페닌다민, 페니라민, 피릴라민, 톤질라민, 프리폴리딘, 에페드린, 페닐에프린, 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 다이펜하이드라민, 독실아민, 아스테미졸, 터페나딘, 펙소페나딘, 나파졸린, 옥시메타졸린, 몬텔루카스트, 프로필헥사드린, 트라이프롤리딘, 클레마스틴, 아크리바스틴, 프로메타진, 옥소메마진, 메퀴타진, 부클리진, 브롬헥신, 케토티펜, 터페나딘, 에바스틴, 옥사타미드, 자일로메아졸린, 로라타딘, 데슬로라타딘 및 세티리진; 이들의 이성질체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
기침 억제제 및 거담제의 예에는 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 노스카핀, 클로페다이아놀, 멘톨, 벤조나테이트, 에틸모르폰, 코데인, 아세틸시스테인, 카르보시스테인, 암브록솔, 벨라도나 알칼로이드, 소브레놀, 구아이아콜 및 구아이페네신; 이들의 이성질체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
근육 이완제의 예에는 사이클로벤자프린 및 클로르족사존 메탁살론, 오르페나드린 및 메토카르바몰; 이들의 이성질체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
각성제의 예에는 카페인이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
진정제의 예에는 항히스타민제 (예를 들어, 다이펜하이드라민), 에스조피클론, 및 졸피뎀과 같은 수면 보조제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
식욕 억제제의 예에는 페닐프로판올아민, 펜테르민 및 다이에틸카티논, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
마취제 (예를 들어, 인후통 치료용)의 예에는 다이클로닌, 벤조카인 및 펙틴, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 스타틴의 예에는 아토르바스틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심부스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 위장관제에는 제산제, 예컨대 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 중탄산나트륨, 다이하이드록시알루미늄 탄산나트륨; 자극성 완하제, 예컨대 비사코딜, 카스카라 사그라다, 단트론, 센나, 페놀프탈레인, 알로에, 피마자유, 리시놀레산, 및 데하이드로콜산, 및 이들의 혼합물; H2 수용체 길항제, 예컨대 파모티딘, 라니티딘, 시메타딘, 니자티딘; 양성자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸 또는 란소프라졸; 위장관 세포 보호제(gastrointestinal cytoprotective), 예컨대 수크라플레이트 및 미소프로스톨; 위장관 운동 촉진제(gastrointestinal prokinetic), 예컨대 프루칼로프리드, 헬리코박터 파일로리(H. pylori)용 항생제, 예컨대 클라리트로마이신, 아목시실린, 테트라사이클린 및 메트로니다졸; 지사제, 예컨대 다이페녹실레이트 및 로페라미드; 글리코피롤레이트; 구토 방지제, 예컨대 온단세트론, 진통제, 예컨대 메살라민이 포함된다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 제1 활성 성분 및/또는 제2 활성 성분은 슈도에페드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 다이펜하이드라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 세티리진, 이들의 혼합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체, 아세트아미노펜, 니코틴, 라니티딘, 이부프로펜, 케토프로펜, 로페라미드, 파모티딘, 탄산칼슘, 시메티콘, 메토카르보말, 클로페다이아놀, 아스코르브산, 펙틴, 다이클로닌, 벤조카인 및 멘톨, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 즉시 방출 부분은 이부프로펜 및 그 유도체를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 즉시 방출 부분은 이부프로펜 소듐을 포함하고, 지연 방출 부분은 이부프로펜을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 즉시 방출 부분은 이부프로펜 소듐을 포함하고, 지연 방출 부분은 이부프로펜 소듐을 포함한다.
제1 API 및 제2 API는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 제1 API의 양 대 제2 API의 양은 약 1:1 내지 약 2:1이다.
하나의 실시 형태에서, API는 약 1 mg/ml 초과의 용해도를 갖는다. 다른 실시 형태에서, API는 약 100 mg/ml 초과의 용해도를 갖는다. 또 다른 실시 형태에서, API는 약 150 mg/ml 초과의 용해도를 갖는다. 더욱 다른 실시 형태에서, API는 약 200 mg/ml 초과의 용해도를 갖는다. 더 더욱 다른 실시 형태에서, API는 약 250 mg/ml 초과의 용해도를 갖는다. 용해도는 25℃에서 결정됨을 주목해야 한다.
본 발명의 코팅은 하나 이상의 팽윤성 침식성 중합체를 포함한다. 적합한 팽윤성 침식성 중합체에는, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC, 클루셀(Klucel)(등록상표) HF), 하이프로멜로스 (HPMC K15M 또는 HPMC K4M), 하이드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 팽윤성 침식성 중합체에는, 예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (메토셀(Methocel) K100M), 하이드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물이 포함된다. 하나의 실시 형태에서, 고 분자량 수용성 중합체는 약 80,000 내지 약 1,150,000의 중량 평균 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 고 분자량 수용성 중합체는 20℃에서 2% 수용액 중 약 75 내지 약 120,000 cp의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (예를 들어, 하이프로멜로스)를 포함한다.
코팅 또는 이들의 일부를 제조하기 위한 방출 조절용 부형제(release-modifying excipient)로서 사용되는 팽윤성 침식성 친수성 재료의 또 다른 추가의 예에는 수 팽윤성 셀룰로오스 유도체, 폴리알칼렌 글리콜, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜로이드, 점토(clay), 겔화 전분 및 팽윤 가교결합된 중합체, 및 이들의 유도체, 공중합체 및 배합물이 포함된다. 적합한 팽윤성 침식성 셀룰로오스 유도체의 예에는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시아이소프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시페닐셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 하이드록시펜틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스가 포함된다. 적합한 폴리알칼렌 글리콜의 예에는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드의 예에는 폴리(에틸렌 옥사이드)가 포함된다. 적합한 아크릴 중합체의 예에는 포타슘 메타크릴레이트다이비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 카르보폴(CARBOPOL) (고 분자량의 가교결합된 아크릴산 단일중합체 및 공중합체) 등이 포함된다. 적합한 하이드로콜로이드의 예에는 알기네이트, 한천(agar), 구아 검, 로커스트 빈 검, 카파 카라기난, 이오타 카라기난, 타라, 아라비아 검, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄 검, 겔란 검, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 아라비아 검, 이눌린, 펙틴, 젤라틴, 웰란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산이 포함된다.
코팅에 포함되는 팽윤성 침식성 중합체의 양은 코팅의 약 2 내지 약 60 중량%이다. 바람직하게는, 팽윤성 침식성 중합체는 고체 투여 형태 중 코팅의 약 2 내지 약 50 중량%, 더 바람직하게는 약 4 내지 약 40 중량%이다.
일부 실시 형태에서, 코팅은 2종의 팽윤성 침식성 중합체를 포함한다. 제1 팽윤성 침식성 중합체는 코팅의 약 1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 코팅의 약 10 내지 약 40 중량%, 더 바람직하게는 코팅의 약 20 내지 약 35 중량%로 존재할 수 있다. 제2 팽윤성 침식성 중합체는 코팅의 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 코팅의 약 10 내지 약 20 중량%, 더 바람직하게는 코팅의 약 12 내지 약 18 중량%로 존재할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 제1 팽윤성 침식성 중합체는 하이드록시프로필셀룰로오스이고, 제2 팽윤성 침식성 중합체는 하이프로멜로스이다. 다른 실시 형태에서, 제1 팽윤성 침식성 중합체는 하이프로멜로스이고, 제2 팽윤성 침식성 중합체는 하이드록시프로필셀룰로오스이다.
하나의 실시 형태에서, 제1 팽윤성 침식성 중합체의 양 대 제2 팽윤성 침식성 중합체의 양은 약 1:1 내지 약 2:1이다.
또한, 투여 형태는 충전제를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 코팅은 충전제를 코팅의 약 10 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 코팅의 약 30 내지 약 99 중량%, 더 바람직하게는 코팅의 약 40 내지 약 99 중량%, 더욱 더 바람직하게는 코팅의 약 40 내지 약 60 중량%로 포함한다. 비제한적인 예에는 락토스, 미세결정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물이 포함된다.
적합한 충전제에는 수용성 (예를 들어, 탄수화물) 충전제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만노스, 만니톨, 소르비톨, 에리티톨, 자일리톨, 또는 이들의 혼합물이 포함될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 충전제 재료는 수 불용성 재료, 예컨대 저 융점 소수성 재료 및/또는 수 불용성 중합체일 수 있다.
적합한 저 융점 소수성 재료에는 수 불용성 충전제, 예컨대 지방, 지방산 에스테르, 인지질, 왁스, 식물유, 유리 지방산 및 이들의 염, 인지질 지방, 지방산 에스테르, 인지질 및 왁스가 포함된다.
적합한 지방의 예에는 수소화된 식물유, 예컨대 코코아 버터, 수소화된 팜핵유, 수소화된 면실유, 수소화된 해바라기유, 및 수소화된 대두유; 및 유리 지방산 및 이들의 염이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르의 예에는 수크로스 지방산 에스테르, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드 및 트라이글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 글리세릴 트라이라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코왁스(GlycoWax)-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 및 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드가 포함된다. 적합한 인지질의 예에는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨, 및 포스포티드산이 포함된다. 적합한 왁스의 예에는 카르나우바 왁스, 경랍 왁스, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 셀락 왁스, 미세결정질 왁스 및 파라핀 왁스 등이 포함된다.
또한, 코팅 조성물은 수 불용성 중합체를 포함할 수 있다. 적합한 수 불용성 중합체의 예에는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 셀룰로오스 아세테이트 및 그 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 등과, 이들의 유도체, 공중합체 및 배합물이 포함된다.
하나의 실시 형태에서, 코팅 조성물은 수용성 충전제 및 수 불용성 충전제를 포함한다.
선택적으로, 다른 성분이 본 발명의 조성물 또는 투여 형태에 포함될 수 있다.
초붕해제(superdisintegrant), 윤활제, 활택제(glidant), 방향제(aroma); 감미제, 예컨대 소르비톨, 설탕 및 고 강도 감미제, 예컨대 수크랄로스, 아스파탐 및 사카린 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다른 성분 또는 성분들이 조성물에 첨가될 수 있다.
식품 또는 약학 제품에 사용하기 적합한 임의의 착색제는 본 발명의 조성물 또는 투여 형태에 사용될 수 있다. 전형적인 착색제에는, 예를 들어 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 적합한 착색제에는 페이턴트 블루(patent blue) V, 애시드 브릴리언트 그린(acid brilliant green) BS, 레드 2G, 아조루빈(azorubine), 폰소우(ponceau) 4R, 아마란스(amaranth), D&C 레드 33, D&C 레드 22, D&C 레드 26, D&C 레드 28, D&C 옐로우 10, FD&C 옐로우 5, FD&C 옐로우 6, FD&C 레드 3, FD&C 레드 40, FD&C 블루 1, FD&C 블루 2, FD&C 그린 3, 브릴리언트 블랙 BN, 카본 블랙, 산화철 블랙, 산화철 레드, 산화철 옐로우, 이산화티타늄, 리보플라빈, 카로틴, 안토시아닌, 강황(turmeric), 코치닐(cochineal) 추출물, 클로로필린(clorophyllin), 칸타잔틴(canthaxanthin), 카라멜, 베타닌(betanin), 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
유사하게는, 착향제가 조성물 또는 고체 투여 형태에 포함될 수 있다. 조성물에 첨가되는 착향제의 양은 원하는 맛 특성에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 목적은 활성 성분의 일부분을 방출하기 위한 지연 시간(lag time) (지연(delay))을 갖는 투여 형태를 제공하는 것으로서, 이때 최소량의 활성 성분이 정해진 양의 시간 (2 내지 8시간) 동안 방출된 후 상기 지연 시간에 이어서 단기간에, 예를 들어 60분 미만, 바람직하게는 30분 미만에 활성 성분이 돌발성으로 방출(burst release)된다. 하나의 실시 형태에서, 6시간의 지연 시간 후에, 활성 성분은 6시간 동안 방출된 것이 5% 미만으로 존재하고, 이어서 추가 60분 후에, 예를 들어 7시간에 방출된 것이 80% 초과만큼 존재할 수 있다. 다양한 비의 이들 재료는 다양한 지연 시간을 제공한다. 추가적으로, 코팅 두께는 방출 속도 및/또는 지연 시간에 영향을 미칠 수 있다. 압축을 용이하게 하기 위해 윤활제 및 활택제가 압축 코팅 블렌드에 첨가될 수 있다.
본 발명의 투여 형태는 이것이 원하는 조성물로 이어질 수 있는 한 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 제1 활성 약학 성분의 즉시 방출 부분 및 제2 활성 약학 성분의 지연 방출 부분을 제조하는 데 사용되는 방법은 (a) 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제1 활성 약학 성분을 포함하는 코어를 수득하는 단계; (b) 상기 코어의 표면 상에 하나 이상의 팽윤성 침식성 중합체 및 충전제를 포함하는 분말을 압축하여 상기 코어의 상기 표면 상에 지연 방출 코팅을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 지연 방출 코팅의 표면 상으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제1 활성 약학 성분을 포함하는 제2 분말을 압축하는 단계를 포함하는데, 이때 상기 즉시 방출 부분은 압축된 제2 분말을 포함하고, 상기 지연 방출 부분은 상기 코어 및 상기 지연 방출 코팅을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 제1 활성 약학 성분의 즉시 방출 부분 및 제2 활성 약학 성분의 지연 방출 부분을 제조하는 데 사용되는 방법은 제1 활성 약학 성분의 즉시 방출 부분 및 제2 활성 약학 성분의 지연 방출 부분을 포함하는 투여 형태의 제조를 포함하는 것으로, 본 방법은 (a) 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제1 활성 약학 성분을 포함하는 코어를 수득하는 단계; (b) 상기 코어의 표면 상에 하나 이상의 팽윤성 침식성 중합체 및 충전제를 포함하는 코팅을 압축하여 상기 코어의 상기 표면 상에 지연 방출 코팅을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 지연 방출 코팅의 표면 상으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제1 활성 약학 성분을 포함하는 즉시 방출 분말을 압축하는 단계를 포함하는데, 이때 상기 즉시 방출 부분은 압축된 즉시 방출 분말을 포함하고, 상기 지연 방출 부분은 상기 코어 및 상기 지연 방출 코팅을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물 및 방법을 추가로 예시하기 위하여 제공된다. 본 발명은 기재된 실시예에 한정되지 않음이 이해되어야 한다.
압축 코팅 블렌드의 예를 하기 표에 나타낸다. 코어를 103 내지 106 mg으로 압축하였고, 코팅 수준은 대략 코어 중량의 3배 (3X)였고, 이때 전체 정제 중량은 418 내지 429 mg이었다.
실시예 1
사용된 코어는 이부프로펜, 소듐 전분 글리콜레이트 (익스플로탭(EXPLOTAB)) 및 건식 실리카 (캡-오-실(Cab-O-Sil))를 포함하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
실시예 2
사용된 코어는 이부프로펜, 소듐 전분 글리콜레이트 (익스플로탭) 및 건식 실리카 (캡-오-실)를 포함하였다.
파트 A:
맥동성 방출 코팅 제형화:
(a) 락토스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 #40 메시 체(sieve)를 통해 덩어리가 없게 하였다.
(b) 덩어리가 없는 락토스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 (a)를 25 RPM으로 15분 동안 적합한 v-블렌더(blender)에서 혼합하였다.
압축 코팅 정제화:
(a) 표 4로부터의 필요한 양의 블렌드를 압축 다이에 놓고 500 파운드/제곱인치 (psi) 미만으로 눌러 담아 하부 층을 형성하였다. 코어 정제를 첨가하였다.
(b) 표 4로부터의 추가량의 블렌드를 단계 (a)로부터의 정제의 상부에 첨가하였고, 9 mm의 원형의 얕고 오목한 공구 세트를 구비한 카르버 프레스(Carver Press)(미국 위스콘신주 메노모니 폴스 소재)에서 3000 lb 압축력으로 추가 압축하였다. 압축 코팅 부분의 상부 층 및 하부 층은 1.29:1의 비에 해당하였다.
(c) 단계 (b)로부터 압축 코팅된 정제를 2시간 동안 용해 매질 0.1 N HCl 중에서 100 RPM으로 미국 약전(United States Pharmacopeia (USP))의 용해 장치 #1 (바스켓)을 사용하고, 이어서 37℃에서 3 내지 8시간 동안 pH 5.6의 인산 완충제를 사용하여 용해에 대해 시험하였다.
(d) 일 조의 정제들을 동일한 중량비 (1.29:1의 비)로 단계 (a) 및 단계 (b)에서와 같이 제조하였고, 이때 총 압축 코팅 중량은 코어 중량의 3배였고, 424.38 mg의 총 목표 정제 중량에 대해 하부 부분이 139 mg이었고 상부 부분이 179 mg이었다. 단계 (c)에서와 동일한 용해 방법을 사용하여 3개의 정제를 시험하였고, 그 결과로, 6.25시간 (예를 들어, 4시간 이상의 지연 시간) 전에 1% 미만의 이부프로펜이 방출되었고, 8시간 후에 80% 초과의 이부프로펜이 방출되는 평균 용해 속도로, 403분 (6.71시간)의 평균 시간에, 용해되었다. 도 1을 참조하라.
(e) 일 조의 정제들을 동일한 중량비 (1.29:1의 비)로 단계 (a) 및 단계 (b)에서와 같이 제조하였고, 이때 총 압축 코팅 중량은 코어 중량의 2.5배였고, 376.38 mg의 총 목표 정제 중량에 대해 하부 부분이 118 mg이었고 상부 부분이 152 mg이었다. 단계 (c)에서와 동일한 용해 방법을 사용하여 3개의 정제를 시험하였고, 그 결과로, 4.5시간 (예를 들어, 4시간 이상의 지연 시간) 전에 1% 미만의 이부프로펜이 방출되었고, 6시간 후에 80% 초과의 이부프로펜이 방출되는 평균 용해 속도로, 310분 (5.17시간)의 평균 시간에, 용해되었다. 도 2를 참조하라.
(f) 일 조의 정제들을 동일한 중량비 (1.29:1의 비)로 단계 (a) 및 단계 (b)에서와 같이 제조하였고, 이때 총 압축 코팅 중량은 코어 중량의 2.0배였고, 318.38 mg의 총 목표 정제 중량에 대해 하부 부분이 93 mg이었고 상부 부분이 119 mg이었다. 동일한 용해 방법을 사용하여 3개의 정제를 시험하였고, 그 결과로, 3.5시간 (예를 들어, 3시간 이상의 지연 시간) 전에 1% 미만의 이부프로펜이 방출되었고, 5시간 후에 80% 초과의 이부프로펜이 방출되는 평균 용해 속도로, 238분 (3.96시간)의 평균 시간에, 용해되었다. 도 3을 참조하라.
[표 4]
실시예 3
이부프로펜, 소듐 전분 글리콜레이트 (익스플로탭) 및 건식 실리카 (캡-오-실)의 블렌드의 추가 208.0 mg을 압축 코팅된 정제를 포함하고 있는 다이에 첨가하여, 정제의 즉시 방출 부분을 형성한다. 정제를 추가로 압축하여 이중층 정제를 형성하였다.
실시예 4
이중 코어 정제: 200 mg + 100 mg
실시예 2에서의 코어를 사용하여 이중 코어 정제를 제조한다. 회전 프레스 상에서 212.8 mg의 블렌드를 압축하여 200 mg의 이부프로펜 코어를 제조한다. 실시예 2로부터의 418.9 mg의 압축 코팅 블렌드를 하부 층으로서 원형의 정제 다이에 놓고, 실시예 2로부터의 200 mg 코어 및 100 mg 코어를 압축 코팅 블렌드의 상부에 접선 방향으로 놓는다. 추가 538.6 mg의 압축 코팅 블렌드를 상부 층에 놓고, 정제를 압축한다. 200 mg 코어는 정제의 표면 상에 부분적으로 노출되어 즉시 방출을 제공하는 반면, 1개의 100 mg 코어는 지연 방출을 제공한다.
실시예 5
삼중 코어 정제: 100 mg + 100 mg + 100 mg
실시예 2로부터의 100 mg 코어 정제를 사용하여 삼중 코어 정제를 제조한다. 실시예 2로부터의 418.9 mg의 압축 코팅 블렌드를 하부 층으로서 원형의 정제 다이에 놓고, 실시예 2로부터의 3개의 100 mg 코어 정제를 압축 코팅 블렌드의 상부에 접선 방향으로 놓는다. 압축 코팅 블렌드의 추가 538.5 mg을 상부에 놓고, 정제를 압축한다. 3개의 100 mg 코어 중 2개는 정제의 2개의 양측 표면에 부분적으로 노출되어 즉시 방출을 제공하는 반면, 1개의 100 mg 코어 정제는 정제의 중심에서 지연 방출을 제공한다.
실시예 6
이중 코어 정제: 150 mg + 150 mg
실시예 2에서의 코어를 사용하여 이중 코어 정제를 제조한다. 코어마다 회전 프레스 상에서 159.6 mg의 블렌드를 압축하여 150 mg의 이부프로펜 코어를 제조한다. 실시예 2로부터의 418.9 mg의 압축 코팅 블렌드를 하부 층으로서 원형의 정제 다이에 놓고, 2개의 150 mg 코어를 압축 코팅 블렌드의 상부에 접선 방향으로 놓는다. 압축 코팅 블렌드의 추가 538.5 mg을 상부에 놓고, 정제를 압축한다. 2개의 150 mg 코어 중 1개는 정제의 표면 상에 부분적으로 노출되어 즉시 방출을 제공하는 반면, 다른 150 mg 코어는 지연 방출을 제공한다.
실시예 7
삼중 코어 정제: 75 mg + 150 mg + 75 mg
실시예 2에서의 코어를 사용하여 삼중 코어 정제를 제조한다. 코어마다 회전 프레스 상에서 79.8 mg의 블렌드를 압축하여 75 mg의 이부프로펜 코어를 제조한다. 코어마다 회전 프레스 상에서 159.6 mg의 블렌드를 압축하여 150 mg의 이부프로펜 코어를 제조한다. 실시예 2로부터의 418.9 mg의 압축 코팅 블렌드를 하부 층으로서 원형의 정제 다이에 놓고, 2개의 75 mg 코어를 압축 코팅 블렌드의 상부에서 150 mg 코어의 양측에 접선 방향으로 놓는다. 추가 538.5 mg의 압축 코팅 블렌드를 상부에 놓고, 정제를 압축한다. 2개의 75 mg 코어는 정제의 표면의 양측에서 부분적으로 노출되어 즉시 방출을 제공하는 반면, 150 mg 코어는 중심에 있어서 지연 방출을 제공한다.
실시예 8
왁스가 없는 압축 코팅된 정제의 제조 (
비교예
)
사용된 코어는 이부프로펜 소듐 이수화물, 메조다공성(mesoporous) 이산화규소 및 이산화규소를 포함하였다.
표 5에서의 블렌드는 하기에 따라 제조되었음:
(g) 락토스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 #40 메시 체를 통해 덩어리가 없게 하였다.
(h) 덩어리가 없는 락토스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 (a)를 25 RPM으로 15분 동안 적합한 v-블렌더에서 혼합하였다.
(i) 이산화규소를 첨가하고 추가 3분 동안 블렌딩하였다.
[표 5]
압축 코팅 - 방법 A 및 방법 B:
방법 A (
2.6X
코팅 중량에 대하여:
143 mg
× 2.6 = 371.
8 mg
)
1.
5/16"의 원형의 평평한 표면의 베벨형 엣지 펀치(flat faced beveled edge punch)를 조립하였다.
2.
0.5 톤의 압력에서 코어 정제 (143 mg)를 압축하였다.
3.
15/32" 원형의 평평한 표면의 베벨형 엣지 펀치를 조립하였다.
4.
다이 공동에 코팅 재료의 9/16th (209.2 mg)를 놓았다.
5.
코팅 재료의 상부에서 펀치의 중심에 단계 #2로부터의 코어 정제를 부드럽게 놓았다.
6.
코어 정제의 상부에서 다이 공동에 남아 있는 코팅 재료의 7/16th (162.7 mg)를 놓았다.
7.
재료를 부드럽게 고르게 하고 0.75 톤으로 압축하였다.
방법 B (
2.6X
코팅 중량에 대하여:
143 mg
× 2.6 = 371.
8 mg
)
1.
5/16"의 원형의 평평한 표면의 베벨형 엣지 펀치를 조립하였다.
2.
코팅 재료의 20% (74.4 mg)를 가볍게 눌러 담았다.
3.
143 mg의 코어 블렌드를 첨가하였다.
4.
0.5 톤으로 이중층 정제를 압축하였다.
5.
15/32"의 원형의 FFBE 펀치를 조립하였다.
6.
하부 펀치 상에 단계 #4로부터의 이중층 정제의 중심을 맞추고 이중층 정제의 상부에 잔류 코팅 재료의 80% (297.4 mg)를 놓았다.
7.
0.75 톤으로 최종 정제를 압축하였다.
실시예 9
압축 코팅 블렌드
파트 A: 10% 왁스를 사용한 샘플
표 6으로부터의 블렌드를 실시예 8로부터의 코어 정제 및 하기 압축 절차를 사용하여 다양한 중량으로 압축하였다. 코팅 재료의 중량을 코어 정제의 중량의 1.8X, 2X, 2.3X 및 2.6X로 달리하였다. 시험 1 (샘플 1)에서, 이산화규소를 첨가하였다.
[표 6]
1: 미국 위스콘신주 바라부 소재의 포어모스트 팜스 코포레이션으로부터 구매가능함.
2: 미국 캔터키주 코빙톤 소재의 애쉬랜드 코포레이션(Ashland Corporation)으로부터 구매가능함.
3: 미국 미시간주 미들랜드 소재의 더 다우 케미칼 컴퍼니로부터 구매가능함.
4: 표 6에서, 코팅은 시험 4에 대해서는 (실시예 8로부터의) 방법 A를 그리고 시험 1 내지 시험 3에 대해서는 (실시예 8로부터의) 방법 B를 사용하여 압축하였다.
파트 B: 30% 왁스, 15/30% 비의 HPMC K4MCR/HPC EXF를 사용한 샘플
표 7로부터의 블렌드를 실시예 8로부터의 코어 정제 및 하기 압축 절차를 사용하여 다양한 중량으로 압축하였다. 코팅 재료의 중량을 코어 정제의 중량의 2.6X로 압축하였다. 다수의 정제를 각각의 샘플 변형예로 압축하였다.
[표 7]
파트
C: 30% 왁스, 13/26% 비의
HPMC
K4MCR
/HPC
EXF를
사용한 샘플
표 8로부터의 블렌드를 실시예 8로부터의 코어 정제 및 하기 압축 절차를 사용하여 다양한 중량으로 압축하였다. 코팅 재료의 중량을 코어 정제의 중량의 2.6X로 압축하였다. 다수의 정제를 각각의 샘플 변형예로 압축하였다.
[표 8]
파트 D: 60% 왁스를 사용한 샘플
표 9로부터의 블렌드를 실시예 8로부터의 코어 정제 및 하기 압축 절차를 사용하여 다양한 중량으로 압축하였다. 코팅 재료의 중량을 코어 정제의 중량의 2.6X로 압축하였다. 다수의 정제를 각각의 샘플 변형예로 압축하였다.
[표 9]
실시예 10
왁스를 갖는 압축 코팅된 정제의 제조
사용된 정제 코어는 155.0 mg의 코어 정제 중량 및 138.8 mg의 페닐에프린 염산염 용량에 대하여 페닐에프린 HCl, 메조다공성 실리카 및 이산화규소를 포함하였다.
파트 A: 표 10에서의 블렌드는 하기에 따라 제조되었음:
(j) 락토스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 #40 메시 체를 통해 덩어리가 없게 하였다.
(k) 덩어리가 없는 락토스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 (a) 및 카르나우바 왁스를 25 RPM으로 15분 동안 적합한 v-블렌더에서 혼합하였다.
(l) 이산화규소를 첨가하고 추가 3분 동안 블렌딩하였다.
[표 10]
실시예 11
용해 결과
실시예 8, 실시예 9 및 실시예 10으로부터의 정제를, 1시간 동안 용해 매질 0.1 N HCl 중 100 RPM으로 미국 약전(USP)의 용해 장치 #1 (바스켓)을 사용하고 이어서 1 내지 7시간 동안 pH 6.8의 인산 완충제를 사용하여 용해에 대해 시험하였다. 샘플을 이부프로펜 대 100% 방출된 표준물(standard)에 대해서 시험하였다. 결과는 정제 가변성에 대한 정제 등급을 포함하였다.
(a)
도 4에 나타낸 용해 그래프에서, (실시예 8로부터) 압축 방법 A를 사용하여 제조된 정제는 2시간까지의 이부프로펜 방출의 지연 시간을 나타내었고, 3.5시간 초과가 되어 이부프로펜의 90% 초과가 방출되었다. 이는 이러한 제형이 맥동성 방출로서 본 활성 성분에 적합하지 않음을 가리킨다.
(b)
도 5에 나타낸 용해 그래프에서, 1.8X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하는 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)로부터의 정제는 2시간 (지연 시간을 가리킴)에서 10% 초과의 이부프로펜이 방출되지 않았고, 4시간까지 이부프로펜이 서서히 방출되었으며, 이는 뚜렷한 맥동성 방출을 나타내지 않음을 가리킨다.
(c)
도 6에 나타낸 용해 그래프에서, 2X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 A를 사용하는 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)로부터의 정제는 80% 초과의 이부프로펜이 3 내지 5.5시간에 시작되는 뚜렷한 맥동성 방출을 가졌다.
(d)
또한, 도 6에 나타낸 용해 그래프에서, 2X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하는 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)로부터의 정제는 80% 초과의 이부프로펜이 3 내지 5.5시간에 시작되는 뚜렷한 맥동성 방출을 가졌다.
(e)
도 7에 나타낸 용해 그래프에서, 2.3X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하는 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)로부터의 정제는 3.5 내지 5.5시간에 시작되는 여러 방출을 나타내었다.
(f)
도 8에 나타낸 용해 그래프에서, 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 A를 사용하는 실시예 9, 파트 A (10% 왁스)로부터의 정제는 4 내지 6.5시간에 시작되는 여러 방출을 나타내었고, 이는 뚜렷한 맥동성 방출을 나타내지 않았다.
(g)
도 9에 나타낸 용해 그래프에서, 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하는 실시예 9, 파트 B (30% 왁스, 15% HPMC K4MCR, 30% HPC EXF)로부터의 정제는 10% 미만의 이부프로펜이 6시간에 방출되는 지연 방출 속도를 나타냈고, 이어서 90%가 7시간에 방출되는 뚜렷한 맥동을 나타내었다.
(h)
도 10에 나타낸 용해 그래프에서, 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하는 실시예 9, 파트 C (30% 왁스, 13% HPMC K4MCR, 26% HPC EXF)로부터의 정제는 방출된 이부프로펜이 4.5 내지 5시간에 시작되는 지연 방출 속도를 나타내었고, 80% 초과가 6시간에서 방출되는 뚜렷한 맥동성 방출을 나타내었다.
(i)
도 11에 나타낸 용해 그래프에서, 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 (실시예 8로부터의) 압축 방법 B를 사용하는 실시예 9, 파트 D (60% 왁스)로부터의 정제는 4 내지 5시간에 방출 시작을 나타내었고, 이때 80% 초과가 6시간에 방출되었다.
(j)
도 12에 나타낸 용해 그래프에서, 2.6X 코어 중량의 압축 코팅에서 실시예 10 (30% 왁스)으로부터의 정제는 4 내지 5시간에 방출 시작을 나타내었고, 이때 80% 초과가 6시간에 방출되었다.
추가의 정제들을 동일한 중량비로 제조하였고, 이때 총 압축 코팅 중량은 코어 중량의 2.6 배였고, 372 mg의 총 목표 정제 중량에 대해 하부 부분이 116 mg이었고 상부 부분이 150 mg이었다. 단계 (c)에서와 동일한 용해 방법을 사용하여 3개의 정제를 시험하였고, 그 결과로, 4시간 (예를 들어, 4시간 이상의 지연 시간) 후에 2% 미만의 이부프로펜이 방출되었고, 4시간 후에 80% 초과의 이부프로펜이 방출되는 평균 용해 속도로, 310분 (5.17시간)의 평균 시간에, 용해되었다.
실시예 12
이중 코어 정제: 200 mg + 100 mg
실시예 8로부터의 코어를 사용하여 이중 코어 정제를 제조한다. 회전 프레스 상에서 286 mg의 블렌드를 압축하여 200 mg의 이부프로펜 코어를 제조한다. 실시예 8로부터의 223.08 mg의 압축 코팅 블렌드를 하부 층으로서 원형의 정제 다이에 놓고, 실시예 8로부터의 200 mg 코어 및 100 mg 코어를 압축 코팅 블렌드의 상부에 접선 방향으로 놓는다. 추가 892.32 mg의 압축 코팅 블렌드를 상부 층에 놓고, 정제를 압축한다. 200 mg 코어는 정제의 표면 상에 부분적으로 노출되어 즉시 방출을 제공하는 반면, 1개의 100 mg 코어는 지연 방출을 제공한다.
실시예 13
삼중 코어 정제: 100 mg + 100 mg + 100 mg
실시예 8로부터의 100 mg 코어들을 사용하여 삼중 코어 정제를 제조한다. 실시예 8, 파트 C (표 5)로부터의 223.08 mg의 압축 코팅 블렌드를 하부 층으로서 원형의 정제 다이에 놓고, 실시예 8로부터의 3개의 100 mg 코어 정제를 압축 코팅 블렌드의 상부에 접선 방향으로 놓았다. 추가 892.32 mg의 압축 코팅 블렌드를 상부에 놓고, 정제를 압축한다. 3개의 100 mg 코어 중 2개는 정제의 2개의 양측 표면에 부분적으로 노출되어 즉시 방출을 제공하는 반면, 1개의 100 mg 코어 정제는 정제의 중심에서 지연 방출을 제공한다.
실시예 14
이중 코어 정제: 150 mg + 150 mg
실시예 8로부터의 코어를 사용하여 이중 코어 정제를 제조한다. 코어마다 회전 프레스 상에서 214.5 mg의 블렌드를 압축하여 150 mg의 이부프로펜 코어를 제조한다. 실시예 8로부터의 223.08 mg의 압축 코팅 블렌드를 하부 층으로서 원형의 정제 다이에 놓고, 2개의 150 mg 코어를 압축 코팅 블렌드의 상부에 접선 방향으로 놓는다. 추가 892.32 mg의 압축 코팅 블렌드를 상부에 놓고, 정제를 압축한다. 2개의 150 mg 코어 중 1개는 정제의 표면 상에 부분적으로 노출되어 즉시 방출을 제공하는 반면, 다른 150 mg 코어는 지연 방출을 제공한다.
실시예 15
삼중 코어 정제: 75 mg + 150 mg + 75 mg
실시예 8로부터의 코어를 사용하여 삼중 코어 정제를 제조한다. 코어마다 회전 프레스 상에서 107.25 mg의 블렌드를 압축하여 75 mg의 이부프로펜 코어를 제조한다. 코어마다 회전 프레스 상에서 214.5 mg의 블렌드를 압축하여 150 mg의 이부프로펜 코어를 제조한다. 실시예 8로부터의 223.08 mg의 압축 코팅 블렌드를 하부 층으로서 원형의 정제 다이에 놓고, 2개의 75 mg 코어를 압축 코팅 블렌드의 상부에서 150 mg 코어의 양측에 접선 방향으로 놓는다. 추가 892.32 mg의 압축 코팅 블렌드를 상부에 놓고, 정제를 압축한다. 2개의 75 mg 코어는 정제의 표면의 양측에서 부분적으로 노출되어 즉시 방출을 제공하는 반면, 150 mg 코어는 중심에 있어서 지연 방출을 제공한다.
본 발명을 이의 특정 실시 형태를 참고하여 상기에 설명하였지만, 본 명세서에 개시된 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고서 많은 변화, 변경 및 변동이 이루어질 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위의 사상 및 넓은 범주 내에 있는 모든 이러한 변화, 변경 및 변동을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 출원, 특허 및 기타 간행물은 전체적으로 참고로 포함된다.
Claims (34)
- 제1 활성 약학 성분의 즉시 방출 부분 및 제2 활성 약학 성분의 지연 방출 부분을 포함하는 투여 형태로서, (a) 상기 즉시 방출 부분은 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 상기 제1 활성 약학 성분을 포함하고, (b) 상기 지연 방출 부분은 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 상기 제2 활성 약학 성분을 포함하고, 상기 지연 방출 부분은 하나 이상의 팽윤성 침식성 중합체 및 충전제를 포함하는 지연 방출 코팅으로 코팅되고, 상기 즉시 방출 부분은 상기 지연 방출 코팅과 접촉하고 있는, 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 팽윤성 침식성 중합체는 수 팽윤성 셀룰로오스 유도체, 폴리알칼렌 글리콜, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜로이드, 겔화 전분 및 팽윤성 가교결합된 중합체, 및 이들의 유도체, 공중합체 및 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 팽윤성 침식성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅은 2개의 팽윤성 침식성 중합체를 포함하는, 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 충전제는 수 불용성 중합체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만노스, 만니톨, 소르비톨, 에리티톨, 자일리톨, 지방, 지방산 에스테르, 인지질, 왁스, 식물유, 유리 지방산 및 이의 염, 인지질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 충전제는 락토스, 카르나우바 왁스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 다른 활성제, 윤활제, 활택제(glidant), 감미제, 착색제, 착향제, 초붕해제(superdisintegrant), 압축성 충전제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택적인 성분을 추가로 포함하는, 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 즉시 방출 부분 내의 상기 제1 활성 약학 성분 및 상기 지연 방출 부분 내의 상기 제2 활성 약학 성분은 동일한, 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 제2 활성 약학 성분은 상기 제1 활성 약학 성분보다 약 4 내지 약 6시간 후에 방출되는, 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 투여 형태는 약 10 내지 12시간의 치료를 제공하는, 투여 형태.
- 투여 형태로서, 상기 투여 형태는
(a) 약 100 mg 내지 약 400 mg의 소듐 이부프로펜을 포함하는 즉시 방출 부분;
(b) 약 50 mg 내지 약 400 mg의 소듐 이부프로펜을 포함하는 지연 방출 부분; 및
(c) 하나 이상의 팽윤성 침식성 중합체 및 충전제를 포함하고 상기 지연 방출 부분을 둘러싸는 코팅을 포함하고,
상기 즉시 방출 부분은 상기 지연 방출 코팅과 접촉하고 있는, 투여 형태. - 제11항에 있어서, 상기 팽윤성 침식성 중합체는 수 팽윤성 셀룰로오스 유도체, 폴리알칼렌 글리콜, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜로이드, 점토, 겔화 전분 및 팽윤성 가교결합된 중합체, 및 이들의 유도체, 공중합체 및 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 투여 형태.
- 제11항에 있어서, 상기 팽윤성 침식성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 투여 형태.
- 제11항에 있어서, 상기 충전제는 수 불용성 중합체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만노스, 만니톨, 소르비톨, 에리티톨, 자일리톨, 지방, 지방산 에스테르, 인지질, 왁스, 식물유, 유리 지방산 및 이의 염, 인지질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 투여 형태.
- 제11항에 있어서, 상기 충전제는 락토스, 카르나우바 왁스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 투여 형태.
- 제11항에 있어서, 상기 지연 방출 부분은 상기 즉시 방출 부분보다 약 4 내지 약 6시간 후에 방출되는, 투여 형태.
- 제11항에 있어서, 상기 즉시 방출 부분 내의 상기 소듐 이부프로펜은 약 200 mg이고, 상기 지연 방출 부분 내의 상기 소듐 이부프로펜은 100 mg인, 투여 형태.
- 제11항에 있어서, 상기 즉시 방출 부분 내의 상기 소듐 이부프로펜은 약 150 mg이고, 상기 지연 방출 부분 내의 상기 소듐 이부프로펜은 150 mg인, 투여 형태.
- 제11항에 있어서, 상기 즉시 방출 부분 내의 이부프로펜 소듐의 양과 상기 지연 방출 부분 내의 이부프로펜 소듐의 양의 비는 약 2:1 내지 약 1:1인, 투여 형태.
- 제11항에 있어서, 상기 코팅은 둘 이상의 팽윤성 침식성 중합체로 구성되는, 투여 형태.
- 제1 활성 약학 성분의 즉시 방출 부분 및 제2 활성 약학 성분의 지연 방출 부분의 제조 방법으로서,
(a) 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제1 활성 약학 성분을 포함하는 코어를 수득하는 단계;
(b) 상기 코어의 표면 상에 하나 이상의 팽윤성 침식성 중합체를 포함하는 분말을 압축하여 상기 코어의 상기 표면 상에 지연 방출 코팅을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 지연 방출 코팅의 표면 상으로, 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 제1 활성 약학 성분을 포함하는 제2 분말을 압축하는 단계
를 포함하고,
상기 즉시 방출 부분은 상기 압축된 제2 분말을 포함하고, 상기 지연 방출 부분은 상기 코어 및 상기 지연 방출 코팅을 포함하는, 제조 방법. - 제21항에 있어서, 약 50 mg 내지 약 200 mg의 이부프로펜 소듐을 포함하는 제1 분말을 압축함으로써 상기 코어를 형성하는, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 분말의 제1 부분을 다이 공동에 가하고; 이어서, 상기 분말의 상기 제1 부분을 포함하고 있는 상기 다이 공동에 상기 코어를 가하고; 이어서, 상기 분말의 제2 부분을 상기 다이 공동에 가하고; 이어서, 상기 분말의 상기 제1 부분, 상기 코어, 및 상기 분말의 상기 제2 부분을 상기 다이 공동 내에서 압축하여 상기 코어의 상기 표면 상에 상기 지연 방출 코팅을 형성하는 것에 의해, 상기 지연 방출 코팅을 형성하는, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 제2 분말을 다이 공동에 가하고; 이어서, 상기 제2 분말을 포함하고 있는 상기 다이 공동에 상기 지연 방출 코팅을 포함하는 상기 코어를 가하고; 이어서, 상기 지연 방출 코팅을 포함하는 상기 코어 및 상기 제2 분말을 상기 다이 공동 내에서 압축하여 상기 투여 형태를 형성하는 것에 의해, 상기 투여 형태를 형성하는, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 분말의 제1 부분을 다이 공동에 가하고; 이어서, 상기 분말의 상기 제1 부분을 포함하고 있는 상기 다이 공동에 상기 지연 방출 코팅을 포함하는 상기 코어를 가하고; 이어서, 상기 분말의 제2 부분을 상기 다이 공동에 가하고; 이어서, 상기 분말의 상기 제1 부분, 상기 지연 방출 코팅을 포함하는 상기 코어, 및 상기 분말의 상기 제2 부분을 상기 다이 공동 내에서 압축하여 상기 투여 형태를 형성하는 것에 의해, 상기 투여 형태를 형성하는, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 투여 형태의 투여 후 1시간 이내에 상기 즉시 방출 부분 내의 상기 이부프로펜이 방출되게 하고, 아울러 상기 투여 형태 투여 후 약 2 내지 약 8시간에 상기 지연 방출 부분 내의 상기 이부프로펜이 방출되게 하도록, 투여가 구성되는, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 즉시 방출 부분 내의 상기 이부프로펜은 이부프로펜 소듐을 포함하는, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 팽윤성 침식성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시에틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 즉시 방출 부분 내의 이부프로펜의 양과 상기 지연 방출 부분 내의 이부프로펜의 양의 비는 약 2:1 내지 약 1:1인, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 즉시 방출 부분은 약 50 내지 약 400 mg의 이부프로펜을 포함하는, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 지연 방출 부분은 약 50 내지 약 400 mg의 이부프로펜을 포함하는, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 분말은 15 중량% 이상의 팽윤성 침식성 중합체를 포함하는, 제조 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 분말은 15 중량% 이상의 제1 팽윤성 침식성 중합체 및 15 중량% 이상의 제2 팽윤성 침식성 중합체를 포함하는, 제조 방법.
- 제21항의 방법에 의해 제조된, 투여 형태.
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