KR20150067153A - A solid oral pharmaceutical formulation containing ticagrelor - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 화학명이 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)-1,2-시클로펜탄디올인 티카그렐러를 함유하고, 하나 이상의 비-흡습성 충전제 및/또는 하나 이상의 비-흡습성 결합제를 포함하고, 여기서 상기 충전제 또는 결합제는 붕해 효과를 전혀 갖지 않는, 고형의 경구용 약학 제제를 제공한다. 상기 제제의 제조는, 습식 과립화 또는 건식 과립화 또는 직접 압축으로 가능하다.The present invention relates to a process for the preparation of (1S, 2S, 3R, 5S) -3- [7 - [[(1R, 2S) -2- (3,4- difluorophenyl) cyclopropyl] amino] Propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) And at least one non-hygroscopic binder, wherein the filler or binder does not have a disintegrating effect at all. The present invention also provides a solid oral pharmaceutical formulation comprising at least one non-hygroscopic filler and / or at least one non-hygroscopic binder. The preparation of the preparation is possible by wet granulation or dry granulation or direct compression.

Description

티카그렐러를 함유하는 고형의 경구용 약학 제제{A SOLID ORAL PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING TICAGRELOR}TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates to a solid oral pharmaceutical preparation containing ticargellar,

본 발명은, 활성 약학 성분으로 티카그렐러(ticagrelor)를 함유하는 고형의 경구용 약학 제제 및 이 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a solid oral pharmaceutical preparation containing ticagrelor as an active pharmaceutical ingredient and a process for preparing the same.

식 (I)로 표시된, 화학명이 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)-1,2-시클로펜탄디올인 화합물 티카그렐러는,(1S, 2S, 3R, 5S) -3- [7 - [[(1R, 2S) -2- (3,4- difluorophenyl) cyclopropyl] amino] - 3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) -1, 2-cyclopentanediol The phosphorus compound tikageler may be,

Figure pct00001
(I)
Figure pct00001
(I)

일반적으로 WO 1999/005143에 기술되었고, 구체적으로 EP 1 135 391에 언급되었다. 상기 문헌은 또한 이것의 제조 방법뿐만 아니라, 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환 등의 치료 또는 예방에서의 티카그렐러의 사용을 기술한다.It is generally described in WO 1999/005143 and specifically mentioned in EP 1 135 391. The document also describes the use of ticagrella in the treatment or prevention of myocardial infarction, stroke, peripheral vascular disease, and the like, as well as its method of manufacture.

WO 2001/092262는 티카그렐러의 네 개의 다형성 형태와 하나의 무정형 형태를 기술한다. WO 2011/067571은 글리콜산, 살리실산, 숙신산, 말론산, 및 4-히드록시-3-메톡시벤젠카복실산과 같은 다양한 코포머(coformer)를 가진 코크리스탈(cocrystal)을 기술한다.WO 2001/092262 describes four polymorphic forms and one amorphous form of tikaglarer. WO 2011/067571 describes cocrystals with various coformers such as glycolic acid, salicylic acid, succinic acid, malonic acid, and 4-hydroxy-3-methoxybenzenecarboxylic acid.

약학 제제는 Astra Zeneca 사의 두 개의 출원인, WO 2008/024044와 WO 2008/024045에 기술되었다. WO 2008/024044는 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제, 바람직하게는 하나 이상의 붕해제 및 바람직하게는 하나 이상의 윤활제를 포함하는 고형 제제를 기술한다. WO 2008/024044의 예 1에 따르면, 카복시메틸 전분의 나트륨염이 붕해제로서 3 중량%의 양으로 사용되었다. 상기 문헌은 붕해제가 사용되지 않는 예를 전혀 언급하지 않는다. WO2008/024045는 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제, 바람직하게는 하나 이상의 붕해제 및 바람직하게는 하나 이상의 윤활제를 포함하는 상당히 유사한 고형 제제를 기술한다. 상기 문헌은 붕해제 사용이 필요함을 시사한다. 상기 문헌에서 언급된 특정 예는 카복시메틸 전분의 나트륨염인 붕해제를 2~6 중량% 함유한다.The pharmaceutical preparations are described in WO 2008/024044 by Astra Zeneca, WO 2008/024045. WO 2008/024044 describes solid formulations comprising one or more fillers, one or more binders, preferably one or more disintegrants and preferably one or more lubricants. According to Example 1 of WO 2008/024044, the sodium salt of carboxymethyl starch was used in an amount of 3% by weight as a disintegrant. The above document does not mention at all the example in which the disintegrant is not used. WO2008 / 024045 describes highly similar solid formulations comprising one or more fillers, one or more binders, preferably one or more disintegrants and preferably one or more lubricants. This document suggests that disintegration needs to be used. Specific examples mentioned in this document contain 2-6% by weight of disintegrant which is the sodium salt of carboxymethyl starch.

WO 2011/076749는 티카그렐러가 용해도가 상당히 낮은 화합물로 잘 알려져 있기 때문에, 제제에 사용되는 티카그렐러의 입자 크기를 다룬다. 상기 출원에 언급된 예에서, 붕해제는 4~6 중량% 범위의 양으로 사용되었다. WO 2011/076749 deals with the particle size of the tikageler used in the formulation, since tikageler is well known as a compound with significantly low solubility. In the examples mentioned in the application, the disintegrant was used in an amount ranging from 4 to 6% by weight.

티카그렐러는 죽상동맥혈전성 사건의 예방을 위해 상품명 Brilique의 코팅 정제의 형태로 판매된다. 시판되는 제제는 또한 카복시메틸전분의 나트륨염을 붕해제로 함유한다.Tikagarella is marketed in the form of a coated tablet of Brilique for the prevention of atherosclerotic events. Commercially available formulations also contain a sodium salt of carboxymethyl starch as a disintegrant.

본 발명은, 화학명이 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)-1,2-시클로펜탄디올인 티카그렐러를 함유하는 고형의 경구용 약학 제제에 관한 것으로, 상기 제제는 붕해 효과가 없는 하나 이상의 비-흡습성 충전제 및/또는 하나 이상의 비-흡습성 결합제를 더 함유한다.The present invention relates to a process for the preparation of (1S, 2S, 3R, 5S) -3- [7 - [[(1R, 2S) -2- (3,4- difluorophenyl) cyclopropyl] amino] Propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) The formulation further comprises at least one non-hygroscopic filler having no disintegrating effect and / or at least one non-hygroscopic binder.

비-흡습성 충전제는, 수용성 충전제, 일반적으로 바람직하게는 당 알코올, 예컨대 글루코오스, 프룩토오스, 수크로오스, 락토오스 일수화물, 무수 락토오스, 라피노오스, 이소말토오스, 트레할로오스, 덱스트레이트(dextrate), 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 락티톨, 압축 가능 당을 의미한다. 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 말토오스가 비-흡습성 결합제로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 0.5~30 중량%의 결합제, 바람직하게는 1~7 중량%의 결합제, 가장 바람직하게는 2~4 중량%의 결합제를 함유한다.The non-hygroscopic filler may be selected from the group consisting of water soluble fillers, generally preferably sugar alcohols such as glucose, fructose, sucrose, lactose monohydrate, anhydrous lactose, raffinose, isomaltose, trehalose, dextrates, , Mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, lactitol, compressible sugar. For example, hydroxypropylcellulose or maltose can be used as a non-hygroscopic binder. The composition according to the invention preferably contains from 0.5 to 30% by weight of binder, preferably from 1 to 7% by weight of binder, most preferably from 2 to 4% by weight of binder.

본 발명에 사용된 "비-흡습성"이라는 용어는, 수분을 받아들이고 보유하는 능력이 적은 물질을 가리킨다. 또는 좀 더 나은 표현으로, "비-흡습성"이라는 용어는 평형 함수율이 6 중량%보다 낮은 물질을 가리킨다. 이와 같은 값은 상대습도 60% 및 온도 25℃에서 DVS(Dynamic Vapour Sorption)에 의해 결정된다. 상기 평형 함수율은 상대습도 60% 및 온도 25℃에서 DVS 방법을 사용하여 측정된 수착 등온 곡선(sorption isothermal curve)을 근거로 결정된다.As used herein, the term "non-hygroscopic" refers to a substance that is less capable of accepting and retaining moisture. Or in a better expression, the term "non-hygroscopic" refers to a material having an equilibrium moisture content of less than 6% by weight. Such values are determined by DVS (Dynamic Vapor Sorption) at a relative humidity of 60% and a temperature of 25 ° C. The equilibrium moisture content is determined based on the sorption isothermal curve measured using the DVS method at a relative humidity of 60% and a temperature of 25 ° C.

이 기술 분야의 전문가는 제제에서 붕해제의 사용이 활성 성분의 생물학적 유효도(biological availability)를 증가시키는 데 영향을 미칠 필요가 없음을 알고 있다. 이와 같은 특성은 제제에 존재하는 활성 성분의 충분한 가습에 의해 좀 더 영향을 받는다. 붕해제의 사용 없이 충분히 빠른 속도로 용해되는 조성물이 제조될 수 있는 경우, 붕해제는 다만 임의의 실질 효과를 갖지 않는 불필요한 구성성분이 된다.One of skill in the art knows that the use of a disintegrant in a formulation does not need to affect the biological availability of the active ingredient. Such properties are more influenced by sufficient humidification of the active ingredients present in the formulation. When a composition capable of being dissolved at a sufficiently high rate without the use of a disintegrant can be prepared, the disintegrant becomes an unnecessary constituent which has just no real effect.

붕해제는 일반적으로 특수 부형제로 간주되는 한 가지 종류의 부형제를 나타낸다. 특수 부형제, 즉 붕해제의 가격은 보통 사용되는 부형제, 예컨대 충전제의 가격보다 훨씬 비싸다. 카복시메틸전분의 나트륨염 또는 크로스카멜로오스의 나트륨염과 같은 붕해제의 가격은 정상적으로 만니톨 또는 인산수소칼슘와 같은 일반적인 충전제의 가격보다 7~8배 비쌀 수 있다.Disintegrants represent one class of excipients which are generally considered special excipients. The cost of special excipients, i.e. disintegrants, is much higher than the cost of commonly used excipients such as fillers. The disintegrants such as the sodium salt of carboxymethyl starch or the sodium salt of croscarmellose may normally be 7 to 8 times more expensive than a conventional filler such as mannitol or calcium hydrogen phosphate.

붕해제의 작용 방식은 아직까지 분명히 밝혀지지 않았다. 과거에 추측한 메커니즘은, 예를 들어, 수분 담금, 팽윤, 형상 기억, 다른 성분들에 대한 반발성, 가습 중 가열 등을 포함한다. 붕해제가 정제의 다공성 망에 수분을 끌어오는 능력은 유효한 붕해를 위해 필수적이다. 이와 같은 설명은 Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology, 3rd issue, Informa Healthcare USA, Inc., 2007에 제공되었다. 정제에 수분을 끌어오는 능력의 자연적인 결과로, 붕해제는 일반적으로 흡습성 또는 상당한 흡습성 물질이다. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th issue, Pharmaceutical Press, 2009에 따르면, 크로스카멜로오스의 나트륨염 및 카복시메틸전분의 나트륨염이 동일한 특성들을 나타낸다.The way disintegration works is not yet clear. Previously suspected mechanisms include, for example, water immersion, swelling, shape memory, repellency to other components, heating during humidification, and the like. The ability of the disintegrant to draw moisture to the porous network of tablets is essential for effective disintegration. Such description is provided in the Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology, 3 rd issue , Informa Healthcare USA, Inc., 2007. As a natural consequence of the ability to draw moisture to the tablet, the disintegrant is generally hygroscopic or a significant hygroscopic material. According to the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6 th issue, Pharmaceutical Press, 2009, the sodium salt of croscarmellose and the sodium salt of carboxymethyl starch exhibit the same properties.

상기 부형제의 흡습성 때문에, 티카그렐러 제제를 PVC/PVDC 투명용기에 포장할 필요가 있다. 비-흡습성 투명용기(blister) 포장의 사용으로 값비싼 PVS/PVDC 대신 좀 더 저렴한 PVC 투명용기를 사용할 수 있게 된다. 좀 더 저렴한 부형제 및 저비용의 포장과 관련하여, 붕해 효과가 전혀 없는 비-흡습성 부형제를 함유하는 제제를 제조하는 것이 바람직하다.Because of the hygroscopic nature of the excipients, it is necessary to package the tikageler formulation in a PVC / PVDC clear container. The use of non-hygroscopic transparent blister packaging makes it possible to use less expensive PVC transparent containers instead of expensive PVS / PVDC. With respect to more economical excipients and low cost packaging, it is desirable to prepare formulations containing non-hygroscopic excipients which have no disintegration effect.

WO2008/024045는 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제, 바람직하게는 하나 이상의 붕해제 및 바람직하게는 하나 이상의 윤활제를 함유하는 조성물의 사용이 티카그렐러를 최소한 90% 효율적으로 방출하는 데 적절하다고 기술한다. 종래 기술의 발견에 반해, 우리는 붕해 효과를 갖지 않는 하나 이상의 비-흡습성 충전제 및/또는 하나 이상의 비-흡습성 결합제를 함유하고, 알려진 모든 형태(결정질, 무정형 또는 코크리스탈 형태)의 티카그렐러를 갖는 티카그렐러 조성물이 티카그렐러의 최소한 90%의 효율적인 방출을 달성한다는 것을 발견하였다.WO2008 / 024045 describes that the use of a composition containing one or more fillers, one or more binders, preferably one or more disintegrants and preferably one or more lubricants is suitable for at least 90% efficient release of tikageler. In contrast to the discovery of the prior art, we have found that the addition of one or more non-hygroscopic fillers and / or one or more non-hygroscopic binders that do not have a disintegrating effect, and tikageler of all known forms (crystalline, amorphous or co- Of the present invention achieves efficient release of at least 90% of the tikaglarer.

본 명세서에 사용된 "붕해제"라는 용어는, 물과 접촉하여 부풀거나 또는 물에 흠뻑 잠기는 모든 물질을 가리킨다. "붕해제"라는 용어는, 예를 들어, 하기의 화합물 군을 포함한다: 포비돈, 크로스포비돈, 전분, 예비젤라틴화(pregelatinized) 전분, 카복시메틸 셀룰로오스의 나트륨염, 히드록시프로필 전분, 미정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스의 칼슘염, 가교 카복시메틸셀룰로오스의 나트륨염, 폴라크릴인의 칼륨염, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 칼슘, 소듐 도큐세이트, 메틸 셀룰로오스, 한천, 구아검, 키토산 및 알긴산. 티카그렐러 조성물은 알맞게 2% 미만의 붕해제를 함유한다.As used herein, the term "disintegration " refers to any material that is swelled or drowned in contact with water. The term "disintegrating" includes, for example, the following group of compounds: povidone, crospovidone, starch, pregelatinized starch, sodium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, microcrystalline cellulose , Calcium salt of carboxymethylcellulose, sodium salt of crosslinked carboxymethylcellulose, potassium salt of polacrilin, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium alginate or calcium alginate, sodium docusate, methylcellulose, agar, guar gum, chitosan And alginic acid. The tikagarrel composition preferably contains less than 2% disintegrant.

가장 바람직한 실시예에서, 티카그렐러의 약학 조성물은 실질적으로 붕해제를 함유하지 않는다.In a most preferred embodiment, the pharmaceutical composition of ticarguler is substantially free of disintegrants.

티카그렐러 조성물은 비-흡습성 충전제를 함유한다. 일반적으로, 수용성 충전제가 바람직하다. 적합한 충전제는, 예를 들어, 단당류, 과당류 및 당 알코올, 예컨대 글루코오스, 프룩토오스, 수크로오스, 락토오스 일수화물, 무수 락토오스, 라피노오스, 이소말토오스, 트레할로오스, 덱스트레이트, 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨 및 락티톨, 압축 가능 당, 인산수소칼슘 이수화물 및 이들의 혼합물이다. 락토오스, 만니톨, 및 자일리톨이 바람직하다.The tikagaler composition contains a non-hygroscopic filler. Generally, water-soluble fillers are preferred. Suitable fillers include, for example, monosaccharides, fructose and sugar alcohols such as glucose, fructose, sucrose, lactose monohydrate, anhydrous lactose, raffinose, isomaltose, trehalose, dextrates, mannitol, Lithol, sorbitol, maltitol, xylitol and lactitol, compressible sugars, calcium hydrogen phosphate dihydrate and mixtures thereof. Lactose, mannitol, and xylitol are preferred.

티카그렐러 조성물은 비-흡습성 결합제를 함유한다. 적합한 결합제는, 예를 들어, 포비돈, 코포비돈, 분말, 결정질 또는 미정질 셀룰로오스, 실리콘첨가 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 조성물에서, 티카그렐러 제제는 0.5 내지 30 중량%의 결합제를 함유하고, 바람직하게는 1 내지 7 중량%, 가장 알맞게는 2 내지 4 중량%의 결합제를 함유한다.The tikagaler composition contains a non-hygroscopic binder. Suitable binders include, for example, povidone, copovidone, powder, crystalline or microcrystalline cellulose, silicone-added microcrystalline cellulose, cellulose derivatives such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, starch, Gelatinized starch, polymethacrylate, and mixtures thereof. In a preferred composition, the tikageler formulation contains from 0.5 to 30% by weight of binder, preferably from 1 to 7% by weight, most preferably from 2 to 4% by weight of binder.

티카그렐러 조성물은 전형적으로 하나 이상의 계면활성제를 함유한다. 적합한 계면활성제는, 예를 들어, 음이온, 양이온, 양성 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 라우릴 설페이트의 나트륨염, 세트리미드, N-도데실-N,N-디메틸- 베타인, 폴리소르베이트(예를 들어, Tweens®), 폴록사머 및 이들의 혼합물이다. 라우릴 설페이트의 나트륨염이 바람직한 화합물이다. 계면활성제는, 티카그렐러 제제에서, 0.1 내지 4.0 중량%의 양으로, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.0 중량%의 범위로 사용된다.Tikageler compositions typically contain at least one surfactant. Suitable surfactants include, for example, anionic, cationic, amphoteric and / or non-ionic surfactants such as the sodium salt of lauryl sulfate, cetrimide, N-dodecyl-N, N-dimethyl- Polysorbates (e.g., Tweens ® ), poloxamers, and mixtures thereof. The sodium salt of lauryl sulfate is the preferred compound. The surfactant is used in the tikageler formulation in an amount of 0.1 to 4.0 wt%, most preferably in the range of 0.5 to 2.0 wt%.

티카그렐러 조성물은 전형적으로 하나 이상의 윤활제 및/또는 하기에서 선택되는 항부착성 화합물(anti-adhesive compound)을 함유한다: 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 경화(hydrogenated) 식물성 기름, 경화 피마자유, 활석, 스테아릴푸마르산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 3규산 마그네슘 및 이들의 혼합물. 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 및 콜로이드성 이산화규소가 특히 바람직하다.The tikagreler composition typically contains one or more lubricants and / or an anti-adhesive compound selected from the following: magnesium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, hardened castor oil, talc , Sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, and mixtures thereof. Stearic acid, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and colloidal silicon dioxide are particularly preferred.

티카그렐러의 정제는 알맞게는 임의의 적합한 코팅으로 코팅될 수 있다. 티카그렐러 정제용으로 적합한 코팅제는, 예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 아크릴산 중합체, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 카복시메틸 셀룰로오스의 나트륨염, 셀룰로오스 아세테이트, 젤라틴, 메타아크릴산의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 셸락, 수크로오스, 이산화티타늄, 및 카르나우바 왁스에서 선택된다. 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올이 바람직하다.
The tablets of Tikagelera may suitably be coated with any suitable coating. Suitable coatings for tikagellular tablets include, for example, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, acrylic acid polymers, ethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinylacetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Polyvinyl alcohols, sodium salts of carboxymethyl cellulose, cellulose acetate, gelatin, copolymers of methacrylic acid, polyethylene glycol, shellac, sucrose, titanium dioxide, and carnauba wax. Polyethylene glycol, hydroxypropyl methylcellulose and polyvinyl alcohol are preferable.

Yes

예 1Example 1

습식 Wet 과립화Granulation

1 A1A 1 B1 B 1 C1 C 1 D1 D 1 E1 E 1 F1 F 1 G1 G 1 H1 H 티카그렐러Tikagueler 활성 성분 Active ingredient 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 락토오스
일수화물
Lactose
Monohydrate
충전제 Filler 90.090.0 150.0150.0
자일리톨Xylitol 충전제 Filler 90.090.0 150.0150.0 만니톨Mannitol 충전제 Filler 150.0150.0 90.090.0 말티톨Maltitol 충전제 Filler 150.0150.0 90.090.0 히드록시프로필 셀룰로오스 Hydroxypropylcellulose 결합제Binder 3.63.6 3.63.6 3.63.6 3.63.6 말토오스maltose 결합제Binder 3.63.6 3.63.6 3.63.6 3.63.6 소듐 라우릴
설페이트
Sodium lauryl
Sulfate
계면활성제 Surfactants 3.03.0 3.03.0 3.03.0 3.03.0
락토오스
일수화물
Lactose
Monohydrate
충전제 Filler 107.4107.4 50.450.4
자일리톨Xylitol 충전제 Filler 110.4110.4 107.4107.4 만니톨Mannitol 충전제 Filler 47.447.4 110.4110.4 이소말토오스Isomaltose 충전제 Filler 50.450.4 말토오스maltose 충전제 Filler 47.447.4 스테아르산
마그네슘
Stearic acid
magnesium
윤활제 slush 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0
합계 (mg)Total (mg) 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0

티카그렐러를 습식 조건에서 락토오스 일수화물 또는 자일리톨 또는 만니톨 또는 말티톨 중 하나와 함께 {반죽(kneading)에 의한 과립화를 사용하거나 또는 유동층이 있는 일반적인 과립기를 사용하여} 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 말토오스 중 하나의 수성 용액과 함께 과립화하였다. 바람직하게는 과립화 용액에 소듐 라우릴 설페이트를 첨가하였다. 수득된 과립을 건조한 후, 1mm 체에 통과시켰다. 이어서, 체질한 과립을 적합한 혼합기에서 20분 동안 락토오스 일수화물 또는 자일리톨 또는 만니톨 또는 이소말토오스 또는 말토오스 중 하나와 혼합하였다. 이와 같은 예비-혼합 후, 상기 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 첨가한 후, 다시 3분 동안 교반하여 적합한 정제용 혼합물을 획득할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 회전식 정제화기에서 정제로 압축하였다.Ticargellar with either lactose monohydrate or xylitol or one of mannitol or maltitol in wet condition (using granulation by kneading or using a conventional granulator with a fluidized bed), either hydroxypropylcellulose or one of maltose ≪ / RTI > in an aqueous solution. Preferably, sodium lauryl sulfate is added to the granulation solution. The obtained granules were dried and then passed through a 1 mm sieve. The sieved granules were then mixed with lactose monohydrate or xylitol or mannitol or isomaltose or maltose in a suitable mixer for 20 minutes. After such pre-mixing, magnesium stearate was added to the mixture and then stirred for another 3 minutes to obtain a suitable tableting mixture. The mixture was then compressed into tablets from a rotary tablet machine.

예 2Example 2

건식 deflation 과립화Granulation

2 A2a 2 B2 B 2 C2 C 2 D2 D 2 E2 E 2 F2 F 티카그렐러Tikagueler 활성 성분 Active ingredient 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 만니톨Mannitol 충전제 Filler 120.0120.0 160.0160.0 락토오스 일수화물Lactose monohydrate 충전제 Filler 120.0120.0 160.0160.0 자일리톨Xylitol 충전제 Filler 120.0120.0 160.0160.0 소듐 라우릴 설페이트Sodium lauryl sulfate 계면활성제 Surfactants 3.03.0 3.03.0 3.03.0 락토오스 일수화물Lactose monohydrate 충전제 Filler 81.081.0 자일리톨Xylitol 충전제 Filler 84.084.0 만니톨Mannitol 충전제 Filler 81.081.0 이소말토오스Isomaltose 충전제 Filler 44.044.0 말토오스maltose 충전제 Filler 41.041.0 락티톨 Lactitol 충전제 Filler 44.044.0 스테아르산 마그네슘Magnesium stearate 윤활제 slush 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0 합계 (mg)Total (mg) 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0

티카그렐러를 건식 조건의 회전식 압축기에서 다양한 간극 크기로 만니톨 또는 락토오스 일수화물 또는 자일리톨과 함께, 바람직하게는 소듐 라우릴 설페이트와 함께 과립화하였다. 수득된 과립을 1mm 체에 통과시켰다. 체질한 과립을 적합한 혼합기에서 20분 동안 락토오스 일수화물 또는 자일리톨 또는 만니톨 또는 이소말토오스 또는 말토오스 또는 락티톨 중 하나와 혼합하였다. 예비-혼합 후, 상기 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 첨가한 후, 다시 3분 동안 교반하여 정제화를 위한 혼합물을 획득할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 회전식 정제화기에서 정제로 압축하였다.Tikagelerer was granulated with mannitol or lactose monohydrate or xylitol, preferably with sodium lauryl sulfate, in a variety of gap sizes in a rotary-type rotary compressor. The obtained granules were passed through a 1 mm sieve. The sieved granules were mixed with lactose monohydrate or xylitol or mannitol or isomaltose or either maltose or lactitol in a suitable mixer for 20 minutes. After pre-mixing, magnesium stearate was added to the mixture and then stirred for another 3 minutes to obtain a mixture for tabletting. The mixture was then compressed into tablets from a rotary tablet machine.

예 3Example 3

직접 압축Direct compression

3 A3a 3 B3 B 3 C3 C 3 D3 D 3 E3 E 3 F3 F 티카그렐러Tikagueler 활성 성분 Active ingredient 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 90.090.0 락토오스 일수화물 Lactose monohydrate 충전제 Filler 204.0204.0 자일리톨Xylitol 충전제Filler 204.0204.0 만니톨Mannitol 충전제Filler 204.0204.0 이소말토오스Isomaltose 충전제Filler 204.0204.0 말토오스maltose 충전제Filler 204.0204.0 락티톨Lactitol 충전제Filler 204.0204.0 스테아르산 마그네슘Magnesium stearate 윤활제 slush 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0 6.06.0 합계 (mg)Total (mg) 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0 300.0300.0

티카그렐러를 적합한 혼합기에서 20분 동안 락토오스 일수화물 또는 자일리톨 또는 만니톨 또는 이소말토오스 또는 말토오스 또는 락티톨 중 하나와 혼합하였다. 예비-혼합 후, 상기 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 첨가한 후, 다시 3분 동안 교반하여 회전식 정제화기에서 정제화용 혼합물을 획득할 수 있었다.Tikageler was mixed with lactose monohydrate or xylitol or mannitol or isomaltose or either maltose or lactitol in a suitable mixer for 20 minutes. After pre-mixing, magnesium stearate was added to the mixture, which was then stirred for another 3 minutes to obtain a tableting mixture in a rotary tabletting machine.

예 4Example 4

정제 코팅Tablet coating

예 1 내지 3에 따라 획득한 정제를 일반적인 코팅 물질로 알맞게 코팅하였다.Tablets obtained according to Examples 1 to 3 were suitably coated with common coating materials.

4 A4A 4 B4 B 4 C4 C 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 Hydroxypropylmethylcellulose 7.07.0 폴리비닐 알코올Polyvinyl alcohol 7.07.0 히드록시프로필 셀룰로오스 Hydroxypropylcellulose 7.07.0 폴리에틸렌 글리콜Polyethylene glycol 1.51.5 1.51.5 1.51.5 활석talc 0.50.5 0.50.5 0.50.5 이산화 티타늄Titanium dioxide 0.50.5 0.50.5 0.50.5 황색 산화제이철Yellow ferric oxide 0.50.5 0.50.5 0.50.5 합계 (mg)Total (mg) 10.010.0 10.010.0 10.010.0

코팅 혼합물의 구성성분들을 충분한 양의 물에 용해 또는 현탁하여 코팅 용액을 제공하였다. 이어서, 적합한 기기에서 정제를 상기 용액으로 코팅하고, 마지막으로 이것을 건조하였다.The components of the coating mixture were dissolved or suspended in a sufficient amount of water to provide a coating solution. The tablet was then coated with the solution in a suitable machine and finally it was dried.

Claims (13)

화학명이 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)-1,2-시클로펜탄디올인 티카그렐러(ticagrelor)를 함유하는, 고형의 약학 제제에 있어서,
하나 이상의 비-흡습성 충전제(filler) 및/또는 하나 이상의 비-흡습성 결합제(binder)를 함유하는 것을 특징으로 하는, 고형의 약학 제제.
(1S, 2S, 3R, 5S) -3- [7 - [[(1R, 2S) -2- (3,4- difluorophenyl) cyclopropyl] amino] 3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) -1,2-cyclopentanediol, ticagrelor, ≪ RTI ID = 0.0 > a < / RTI > solid pharmaceutical formulation,
Characterized in that it comprises at least one non-hygroscopic filler and / or at least one non-hygroscopic binder.
제 1항에 있어서, 상기 비-흡습성 충전제와 상기 비-흡습성 결합제는 붕해 효과(disintegrating effect)를 전혀 갖지 않는 것을 특징으로 하는, 고형의 약학 제제.The solid pharmaceutical formulation according to claim 1, wherein the non-hygroscopic filler and the non-hygroscopic binder have no disintegrating effect. 제 2항에 있어서, 상기 비-흡습성 충전제는, 당 알코올, 예를 들어, 글루코오스, 프룩토오스, 수크로오스, 락토오스 일수화물, 무수 락토오스, 라피노오스, 이소말토오스, 트레할로오스, 덱스트레이트(dextrate), 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 락티톨, 및 압축 가능 당(compressible sugar)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 고형의 약학 제제.The non-hygroscopic filler according to claim 2, wherein the non-hygroscopic filler is selected from the group consisting of sugar alcohols such as glucose, fructose, sucrose, lactose monohydrate, anhydrous lactose, raffinose, isomaltose, trehalose, dextrates dextrate, mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, lactitol, and compressible sugar. 제 2항에 있어서, 상기 비-흡습성 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스와 말토오스로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 고형의 약학 제제.The solid pharmaceutical formulation according to claim 2, wherein the non-hygroscopic binder is selected from hydroxypropyl cellulose and maltose. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 하나 이상의 윤활제, 선택적으로 하나 이상의 계면활성제, 및 바람직하게는 하나 이상의 붕해제(disintegrant)를 0 내지 2 중량% 범위의 양으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 고형의 약학 제제.5. The composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the formulation further comprises one or more lubricants, optionally one or more surfactants, and preferably one or more disintegrants in an amount ranging from 0 to 2% by weight ≪ / RTI > 제 5항에 있어서, 추가 결합제는, 포비돈, 코포비돈, 분말, 결정질 또는 미정질 셀룰로오스, 실리콘 첨가 (siliconized) 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 전분, 예비젤라틴화 전분(pregelatinized starch), 폴리메타크릴레이트, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 고형의 약학 제제.6. The composition of claim 5 wherein the additional binder is selected from the group consisting of povidone, copovidone, powder, crystalline or microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose, cellulose derivatives such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, starch, pregelatinized starch, polymethacrylate, and mixtures thereof. ≪ Desc / Clms Page number 19 > 제 5항에 있어서, 상기 윤활제는, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아릴 푸마르산 나트륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 고형의 약학 제제.6. The solid pharmaceutical formulation according to claim 5, characterized in that the lubricant is selected from stearic acid, magnesium stearate or sodium stearyl fumarate. 제 5항에 있어서, 상기 계면활성제는, 음이온, 양이온, 양성(ampholytic) 또는 비-이온성 계면활성제, 예를 들어, 라우릴 설페이트의 나트륨염, 세트리미드, N-도데실-N,N-디메틸- 베타인, 폴리소르베이트, 폴록사머, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 고형의 약학 제제.6. The composition of claim 5, wherein the surfactant is selected from the group consisting of anionic, cationic, ampholytic or non-ionic surfactants such as the sodium salt of lauryl sulfate, cetrimide, N-dodecyl-N, N -Dimethyl-betaine, polysorbate, poloxamer, and mixtures thereof. ≪ RTI ID = 0.0 > 11. < / RTI > 제 5항에 있어서, 추가 붕해제는, 포비돈, 크로스포비돈, 전분, 예비젤라틴화 전분, 카복시메틸 셀룰로오스의 나트륨염, 히드록시프로필 전분, 미정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스의 칼슘염, 가교 카복시메틸셀룰로오스의 나트륨염, 및 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 고형의 약학 제제.6. The composition of claim 5 wherein the additional disintegrant is selected from the group consisting of povidone, crospovidone, starch, pregelatinized starch, sodium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, microcrystalline cellulose, calcium salt of carboxymethylcellulose, ≪ / RTI > sodium salt of a hydroxypropyl cellulose, and a low-substituted hydroxypropylcellulose. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 코팅을 구비하는 것을 특징으로 하는, 고형의 약학 제제.10. A solid pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the formulation comprises a coating. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 한정된 제제를 제조하는 방법에 있어서,
상기 제제는 습식 과립화(wet granulation)에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
11. A process for the preparation of a formulation according to any one of claims 1 to 10,
Characterized in that the preparation is prepared by wet granulation.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 한정된 제제를 제조하는 방법에 있어서,
상기 제제는 건식 과립화(dry granulation)에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
11. A process for the preparation of a formulation according to any one of claims 1 to 10,
Characterized in that the preparation is prepared by dry granulation.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 한정된 제제를 제조하는 방법에 있어서,
상기 제제는 직접 압축(direct compression)에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
11. A process for the preparation of a formulation according to any one of claims 1 to 10,
Characterized in that the preparation is produced by direct compression.
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