KR20140135219A - 자간전증의 치료에서의 안티트롬빈의 용도 - Google Patents

Abstract

한 양태에서, 본 개시 내용은 안티트롬빈을 투여하는 것을 포함하는, 자간전증 및 중증 자간전증의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 ATryn®이다.

Description

자간전증의 치료에서의 안티트롬빈의 용도{THE USE OF ANTITHROMBIN IN THE TREATMENT OF PRE-ECLAMPSIA}

관련 출원

이 출원은, 35 U.S.C.§119 하에, 2012년 3월 12일에 제출된 미국 가출원 제61/609,534호를 우선권으로 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 참고로 인용되어 있다.

발명의 분야

본 개시 내용은 자간전증(pre-eclampsia) 및 중증 자간전증의 치료에 관한 것이다.

자간전증 및 중증 자간전증은 임신 초기 및 말기를 포함하는 임신 기간에 발생할 수 있는 병태이다. 이 병태는 고혈압 및 소변 중 단백질량의 증가를 특징으로 한다. 적절히 치료받지 않으면, 자간전증 및 중증 자간전증은 발작 및 심지어 사망을 초래할 수 있다. 따라서 자간전증 및 중증 자간전증의 신규한 치료법이 필요하다.

한 양태에서, 본 개시 내용은 자간전증 및 중증 자간전증의 치료 방법을 제공한다.

한 양태에서, 본 개시 내용은 대상에서 자간전증을 치료하는 방법으로서, 자간전증을 치료하기 위해 자간전증을 가진 대상에게 치료 유효량의 안티트롬빈을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 자간전증은 중증 자간전증이다. 일부 실시양태에서, 대상은 임신 24 주 미만이다. 일부 실시양태에서, 대상은 임신 24 주 ∼ 28 주이다. 일부 실시양태에서, 대상은 임신 28 주 ∼ 32 주이다. 일부 실시양태에서, 대상은 임신 28 주 ∼ 34 주이다. 일부 실시양태에서, 대상은 임신 34 주 초과이다.

본원에 제공된 방법의 실시양태의 일부에서는, 안티트롬빈이 높은 만노오스 글리코실화 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 GalNac(N-아세틸갈락토사민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 푸코오스-GlcNAc 글리코실화 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 형질전환으로 제조된 안티트롬빈이다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 염소에서 형질전환으로 제조된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 ATryn®이다.

본원에 제공된 방법의 실시양태의 일부에서는, 안티트롬빈이 1500 단위/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 3000 단위/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 12,000 단위/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 지속 주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 볼러스(bolus)로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 볼러스 주입에 의해 3500 단위의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 지속 주입에 의해 1일 10,500 단위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 지속 주입에 의해 1일 12,000 단위의 용량으로 투여된다.

본 발명의 각각의 제한 항목은 본 발명의 여러가지 실시양태를 포함할 수 있다. 따라서, 임의의 한 요소 또는 요소들의 조합을 수반하는, 본 발명의 각각의 제한 항목이 본 발명의 각 양태에 포함될 수 있음이 예상된다. 이 발명은, 하기의 내용에 설명되거나 도면에 도시된 구성 요소의 배열 및 구성의 상세 사항으로 그의 적용이 한정되지 않는다. 본 발명은, 다른 실시양태가 가능하고, 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 어법 및 용어는 설명을 위한 것이며 한정하는 것으로서 여겨져서는 안 된다.

한 양태에서, 본 개시 내용은 자간전증의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 자간전증의 치료 방법은 자간전증을 치료하기 위해 자간전증을 가진 대상에게 치료 유효량의 안티트롬빈을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 자간전증은 중증 자간전증이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 ATryn®이다.

자간전증 및 중증 자간전증

자간전증은 고혈압 및 소변 중 단백질량의 증가를 특징으로 하는 병태이다. 자간전증은 임신중에 일어날 수 있으며, 모든 임신의 약 6∼8%에서 발생하는 것으로 생각된다. 자간전증은 고혈압(140/90 mm Hg 이상의 수축기/확장기 혈압)과 단백뇨(24 시간의 소변 샘플 중 300 mg 이상의 단백질)를 종합적으로 평가하여 진단한다. 중증 자간전증은 일반적으로 혈압이 160/110 mm Hg 이상의 수축기/확장기 혈압인 것을 특징으로 하며, 다른 증상과 함께 또는 다른 증상 없이 발생할 수 있다.

자간전증의 시작은 일반적으로 임신 32 주째 이후에 일어난다. 그러나, 자간전증은 임신 20 주 만큼 이르게 발생할 수도 있으며, 자간전증의 조기 발병은 질병률의 증가와 관련이 있었다. 자간전증 및 중증 자간전증은 중증 조산(일반적으로 임신 28 주째 이전으로서 정의됨), 조산(일반적으로 임신 28 주째 ∼ 34 주째로서 정의됨) 및 후기 조산으로도 불리우는 말기 조산(일반적으로 임신 34 주째 ∼ 37 주째로서 정의됨) 중에 발생할 수 있다.

자간전증 및 중증 자간전증의 원인은 잘 알려져 있지 않다. 적절히 치료받지 않을 경우, 자간전증은 자간으로 이어질 수 있으며, 이는 결국, 발작 및 심지어 사망까지 야기할 수 있다.

자간전증 및 중증 자간전증의 치료

종래의 자간전증 및 자간의 치료는, 고혈압을 낮추기 위한 항고혈압 요법 및 발작을 예방하기 위한 황산마그네슘의 주입을 포함한다. 그러나, 출산이 자간전증의 유일한 실질적 치유법이다.

본원에 이용된 자간전증 및 중증 자간전증의 치료는, 자간전증 및 중증 자간전증의 상태와 관련된 임의의 생리적 파라미터의 개선을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 자간전증에서의 치료는 혈압의 저하 및 발작 가능성과 같은 다른 징후의 억제를 포함한다. 자간전증의 치료를 반영하는 생리적 파라미터는, 파이브로넥틴, C-반응성 단백질, 엘라스타아제의 농도 및 조직 플라스미노겐 활성화 인자 농도를 낮추는 것을 포함한다[예를 들어, 문헌(Paternoster et al. Thromb. Haemost. 2004, 91: 283-289)을 참조].

자간전증의 치료에 안티트롬빈이 사용될 수 있음을 발견하였다. 또한, 특정 형태의 안티트롬빈, 예컨대 ATryn®은 자간전증 및 중증 자간전증의 치료에 영향을 미칠 수 있는 상이한 특성들을 나타낼 수 있다.

안티트롬빈 및 ATryn®

한 양태에서, 본 개시 내용은 안티트롬빈을 투여하는 것을 포함하는, 자간전증 및 중증 자간전증의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 높은 만노오스 글리코실화 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 GalNac(N-아세틸갈락토사민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 푸코오스-GlcNAc 글리코실화 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 예컨대 젖샘에서, 형질전환으로 제조된 안티트롬빈이다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 염소에서 형질전환으로 제조된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 ATryn®이다(예를 들어, 그 전체가 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제5,843,705호, 미국 특허 제6,441,145호, 미국 특허 제7,019,193호 및 미국 특허 제7,928,064호를 참조).

안티트롬빈은 약 58 kDA의 당단백이다. 안티트롬빈은 트롬빈 및 인자 Xa를 억제하는 세린 프로테아제 억제제이다. 안티트롬빈은 인간을 비롯한 포유동물의 혈청에서 자연히 발견된다. 건강한 개체로부터의 인간 혈청 중 안티트롬빈의 생리학적 농도는 약 14 ∼ 20 mg/dL이다.

종래에는, 용어 "안티트롬빈"은 안티트롬빈 I, 안티트롬빈 II, 안티트롬빈 III 및 안티트롬빈 IV를 포함하는, 밀접하게 연관된 단백질들 일족을 가리킨다. 그러나, 안티트롬빈 III가 안티트롬빈 일족 중의, 중요한 생리 기능과 연관된 유일한 일원이며, 최근 문헌은 흔히 안티트롬빈과 안티트롬빈 III이란 용어를 서로 대체 가능하게 사용하고 있다. 본원에서 사용하는 바로는, 안티트롬빈은 안티트롬빈 III 및, 안티트롬빈 III와 동일하거나 유사한 활성을 갖는 임의의 안티트롬빈을 지칭한다.

안티트롬빈은 당단백이며, 인간 안티트롬빈은 4개의 글리코실화 자리: Asn96, Asn135, Asn155 및 Asn192를 포함한다. 안티트롬빈은 알파형(알파-안티트롬빈) 및 베타형(베타-안티트롬빈) 둘다로 발생하며, 알파형이 가장 일반적이다. 인간 안티트롬빈의 베타형은 인간 안티트롬빈의 알파형과는 구별될 수 있는데, 베타형은 Asn135에서 글리코실화되지 않기 때문이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 바와 같은 안티트롬빈은 안티트롬빈의 다수 알파형 및 안티트롬빈의 소수 베타형 둘다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 바와 같은 안티트롬빈은 알파-안티트롬빈이다.

안티트롬빈은 포유동물 종들 사이에서 단지 아미노산 서열의 약간의 차이를 두고 보존되어 있다. 인간 안티트롬빈 III는 길이가 432 아미노산이다. 비인간 안티트롬빈은 길이가 동일하거나 유사하다(예컨대, 433 아미노산). 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따른 대상의 치료에서 사용되는 안티트롬빈의 종은 대상과 동일한 종이다. 따라서, 예를 들어, 인간 안티트롬빈은 인간의 치료 방법에서 사용되는 한편, 소의 안티트롬빈은 소의 치료 방법에서 사용된다.

아미노산 서열 외에 안티트롬빈의 글리코실화도 역시 종 특이적임이 또한 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, 인간 혈장으로부터 단리된 인간 안티트롬빈(혈장 유래 인간 안티트롬빈)은 염소 혈장으로부터 단리된 염소 안티트롬빈과는 상이한 글리코실화 패턴을 갖는다. 그러나, 후에 설명하는 바와 같이, 인간 안티트롬빈은, 예를 들어 염소 안티트롬빈의 글리코실화를 모방하는, 글리코실화 패턴을 갖는 인간 안티트롬빈(즉, 인간 아미노산 서열을 갖는 안티트롬빈)을 제공하는 염소에서 제조될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 높은 만노오스 글리코실화 패턴을 갖는다. 본원에 사용되는 바와 같은, 높은 만노오스 글리코실화 패턴을 갖는 안티트롬빈은, 글리코실화 측쇄 중 하나 이상이 올리고만노오스 또는 혼성형 올리고당을 주로 포함하는 안티트롬빈(혈장 유래 인간 안티트롬빈에서 발견되는 주요 측쇄 구조인, 2분지 복합 올리고당을 포함하는 측쇄와는 대조됨)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 GalNac(N-아세틸갈락토사민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 푸코오스-GlcNAc 글리코실화 패턴을 갖는다. 본원에 사용되는 바와 같은 푸코오스-GlcNAc 글리코실화 패턴은 복합 올리고당을 갖는 다수의 글리코실화 자리에 그의 근위 GlcNac 상의 푸코오스를 갖는 안티트롬빈을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 높은 만노오스 패턴을 가지며, GalNac을 포함하고, 푸코오스-GlcNAc 글리코실화 패턴을 포함한다. 염소에서 형질전환으로 제조되는 인간 안티트롬빈(즉, 인간 아미노산 서열을 갖는 안티트롬빈)은 높은 만노오스 패턴을 가지며, GalNac을 포함하고, 푸코오스-GlcNAc 글리코실화 패턴을 포함하는 반면, 혈장 유래 인간 안티트롬빈은 이 글리코실화 패턴들을 갖지 않음이 주지되어야 한다(예컨대, 미국 특허 제5,843,705호, 미국 특허 제6,441,145호호, 미국 특허 제7,019,193호 및 미국 특허 7,928,064호를 참조).

본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 다양한 방법을 통해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 혈장으로부터 단리하여 제조한다(즉, 혈장 유래 안티트롬빈). 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 재조합으로 제조된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 형질전환으로 제조된다(예컨대, 그 전체가 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,843,705호, 미국 특허 제6,441,145호, 미국 특허 제7,019,193호, 미국 특허 제7,928,064호, 미국 특허 제6,268,487호, 미국 특허 제7,045,676호, 미국 특허 제7,939,317호 및 미국 특허 제7,521,632호를 참조).

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 형질전환으로 제조된다. 일부 실시양태에서, 형질전환으로 제조되는 안티트롬빈은 포유동물에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 형질전환으로 제조되는 안티트롬빈은 유제류에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 형질전환으로 제조되는 안티트롬빈은 염소에서 제조된다. 제1 종에서 제조된 안티트롬빈이 제2 종으로부터의 안티트롬빈일 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, 인간 안티트롬빈은 마우스 및 염소에서 형질전환으로 제조될 수 있다. 마찬가지로, 소 안티트롬빈도 마우스 및 염소에서 형질전환으로 제조될 수 있다. 또한, 안티트롬빈은 기원의 종에서 형질전환으로 제조될 수 있다. 따라서, 염소 안티트롬빈은 염소에서 형질전환으로 제조될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 형질전환으로 제조된다. 일부 실시양태에서, 형질전환으로 제조된 안티트롬빈은 혈장 유래 안티트롬빈과는 상이한 글리코실화 패턴을 갖는다. 일반적으로, 안티트롬빈의 글리코실화 패턴은 안티트롬빈이 제조되는 동물의 종에 좌우된다. 따라서, 예를 들어, 마우스에서 형질전환으로 제조된 안티트롬빈은 염소에서 제조된 안티트롬빈과는 상이한 글리코실화 패턴을 가질 것으로 예상된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 염소에서 형질전환으로 제조된 안티트롬빈의 글리코실화 패턴을 갖는다.

형질전환으로 제조된 안티트롬빈의 글리코실화 패턴도 역시 단백질이 생성되는 형질전환 동물의 장기, 또는 신체 부분의 성질에 따라 좌우될 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 젖샘에서 생성되는 안티트롬빈의 글리코실화 패턴은, 동일한 종에서 생성되는 경우라도, 혈중에서 생성되는 안티트롬빈과는 상이할 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 염소의 젖샘에서 제조된다.

염소에서 제조되는 안티트롬빈의 글리코실화 패턴을 갖는 안티트롬빈은, 염소 이외의 종에서 안티트롬빈을 제조하고 다운스트림 공정에서 글리코실화 패턴을 변형시킴으로써 제공할 수도 있음이 또한 이해되어야 한다. 예를 들면, 글리코실화 안티트롬빈을 마우스에서 제조할 수 있고, 마우스에서 제조된 안티트롬빈의 글리코실화 패턴을 시험관내 변형에 의해 변화시켜 염소 안티트롬빈의 글리코실화 패턴을 생성할 수 있다. 예를 들어, 마우스에서 제조된 안티트롬빈은 글라이코실라아제 또는 전이 효소의 작용을 통해 변화될 수 있다. 또한, 글리코실화 패턴은 비효소적(즉, 합성적) 방법에 의해 변형될 수 있다.

염소에서 제조된 안티트롬빈의 글리코실화 패턴을 갖는 안티트롬빈은, 세포(예컨대, 곤충 세포, 세균 세포)에서 안티트롬빈을 제조하고 다운스트림 공정에서 글리코실화 패턴을 추가 또는 변형시킴으로써 제공할 수도 있다. 다르게는, 염소에서 제조된 안티트롬빈의 글리코실화 패턴을 갖는 안티트롬빈은, 염소 이외의 종의 혈장으로부터 단리함으로써 제공할 수 있으며, 이후 글리코실화 패턴은 다운스트림 공정에서 변형시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에서 사용되는 안티트롬빈은 ATryn®이다. ATryn®은 염소 젖샘에서 생성되는 형질전환 인간 알파 안티트롬빈이다(예를 들어, 미국 특허 제5,843,705호, 미국 특허 제6,441,145호, 미국 특허 제7,019,193호 및 미국 특허 제7,928,064호 참조). ATryn®은 유전성 안티트롬빈 결핍 환자에서 수술 전후 및 분만 전후 혈전색전증의 예방에 대해 FDA에 의해 승인되어 있다. 유럽에서는, ATryn®은 선천성 안티트롬빈 결핍이 있는 수술 환자에게, 임상적으로 위급한 상황에서 심부 정맥 혈전증 및 혈전색전증의 예방을 위해 사용하도록 승인되어 있다.

염소에서 제조된 (인간) 안티트롬빈 ATryn®의 글리코실화 패턴은 혈장 유래 인간 안티트롬빈의 글리코실화 패턴과 상이하다. 글리코실화 패턴이 상이하기 때문에, ATryn®은 혈장 유래 인간 안티트롬빈과 상이한 생화학적 특성 및 생리적 특성을 보인다. 예를 들어, ATryn®은 혈장 유래 안티트롬빈보다 4배 높은 헤파린 친화도를 보인다(Edmunds et al., Blood, 1998, 91: 4561-4571). 일부 실시양태에서, ATryn®은 혈장 유래 안티트롬빈보다 높은 친화도를 갖는 헤파린 황산염 수용체를 결합한다. 혈장 유래 안티트롬빈과 ATryn®의 생체내 분포를 비교했을 때, 순환하는 ATryn®가, 혈관벽에 결합하고 간에 분포됨으로써 순환에서 보다 신속하게 제거되었다[예를 들어, 문헌(Berry et al., Thromb. Haemost. 2009, 102: 302-308) 참고].

대상

한 양태에서, 본 개시 내용은 대상에서 자간전증 및 중증 자간전증을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 바로는 "대상"은 인간, 또는 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소 또는 인간외 영장류을 포함하나 이로 한정되지 않는 기타 척추동물 포유류이다.

자간전증 및 중증 자간전증은 임신과 관련 있으며, 따라서 대상은 암컷을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 암컷은 임신의 중증 조산, 조산 또는 말기에 있다.

일부 실시양태에서, 대상은 인간 암컷, 즉, 여성이다. 일부 실시양태에서, 여성은 중증 조산 임신, 조산 임신 또는 후기 조산 임신으로도 불리우는 말기 임신에 있다. 일부 실시양태에서, 대상은 임신 24 주 미만이다. 일부 실시양태에서, 대상은 임신 24 주 ∼ 28 주이다. 일부 실시양태에서, 대상은 임신 28 주 ∼ 32 주이다. 일부 실시양태에서, 대상은 임신 28 주 ∼ 34 주이다. 일부 실시양태에서, 대상은 임신 34 주 초과이다.

추가의 요법

일부 실시양태에서, 안티트롬빈의 투여를 포함하는, 자간전증 및 중증 자간전증의 치료 방법은 추가의 요법과 결합된다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 자간전증 및 중증 자간전증, 또는 자간전증 및 중증 자간전증과 연관된 병리를 치료하는 데에 사용되는 요법이다. 추가의 요법은 항고혈압제의 투여 및 황산마그네슘의 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, 추가의 요법은 일반적으로 임신 중 산모와 태아의 건강을 증진시키는 것과 관련된 요법이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 진통제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은, 예를 들어 태아의 폐 발달을 촉진하기 위한, 코르티코스테로이드의 투여를 포함한다. 전문 의료진은 임신중에는 어떤 요법 및 약물이 안전하게 적용될 수 있는지를 알 것이다.

치료 유효량

한 양태에서, 본 개시 내용은 안티트롬빈을 투여하는 것을 포함하는, 자간전증 및 중증 자간전증의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 자간전증 및 중증 자간전증을 치료하기 위해 치료 유효량으로 투여된다. 대체 가능하게 사용되는 용어 "치료 유효량"과 "유효량"은 원하는 치료 효과, 예를 들명 자간전증 및 중증 자간전증의 치료를 실현하는 데에 필요하거나 충분한 양을 가리킨다. 본원에 제공된 교시 내용과 조합하여, 다양한 활성 화합물 및 가중 요인(weighing factor), 예컨대 효능, 상대적인 생물학적 이용 가능성, 대상의 체중, 유해한 부작용의 중증도 및 선호하는 투여 방식 중에서 선택함으로써, 실질적인 독성을 일으키기 않으면서도 특정 대상의 치료에 유효한, 효과적인 예방 또는 치료 요법이 선택될 수 있다.

특정 용도의 유효량은, 치료할 질환 또는 병태, 투여될 특정 치료제, 대상의 크기, 또는 질환이나 장애의 중증도과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 하지 않으면서 안티트롬빈의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로는 최대 용량, 즉, 다소의 의학적 판단에 따라 가장 높은 안전 용량으로 사용되는 것이 바람직하다. 안티트롬빈의 적절한 전신내 농도를 성취하기 위해서 1일, 1주 또는 1개월 마다의 복수회 투여가 고려될 수 있다. 적절한 전신내 농도는, 예를 들어 환자의 안티트롬빈의 최고점 또는 지속 혈장 농도를 측정함으로써 구할 수 있다.

투여될 안티트롬빈(예를 들어, ATryn®)의 용량은 통상 mg/kg, 안티트롬빈 단위/kg, 또는 안티트롬빈 단위/일로 나타낸다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 10 단위/일 이상, 50 단위/일 이상, 100 단위/일 이상, 200 단위/일 이상, 500 단위/일 이상, 1000 단위/일 이상, 1500 단위/일 이상, 2000 단위/일 이상, 2500 단위/일 이상, 3000 단위/일 이상, 3500 단위/일 이상, 4000 단위/일 이상, 5000 단위/일 이상, 4500 단위/일 이상, 5000 단위/일 이상, 5500 단위/일 이상, 6000 단위/일 이상, 6500 단위/일 이상, 7000 단위/일 이상, 7500 단위/일 이상, 8000 단위/일 이상, 8500 단위/일 이상, 9000 단위/일 이상, 9500 단위/일 이상, 10,000 단위/일 이상, 10,500 단위/일 이상, 11,000 단위/일 이상, 11,500 단위/일 이상, 12,000 단위/일 이상, 12,500 단위/일 이상, 13,000 단위/일 이상, 13,500 단위/일 이상, 14,000 단위/일 이상, 14,500 단위/일 이상, 15,000 단위/일 이상, 16,000 단위/일 이상, 17,000 단위/일 이상, 18,000 단위/일 이상, 19,000 단위/일 이상 또는 20,000 단위/일 이상의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 1500 단위/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 3000 단위/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 7000 단위/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 10,500 단위/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 12,000 단위/일의 용량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 2회분의 3500 단위로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 볼러스 주입(정맥 주사)에 의해 2회분의 3500 단위로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 10,500 단위/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 지속 주입에 의해 10,500 단위/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 12,000 단위/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 지속 주입에 의해 12,000 단위/일의 용량으로 투여된다.

안티트롬빈의 양은 단위 보다는 중량(예를 들어, mg)으로 나타낼 수도 있음을 이해해야 한다. 일반적으로, 제조의 방법, 로트(lot) 등에 따라 안티트롬빈 1 mg은 안티트롬빈 III 6∼7 단위에 해당한다.

일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 1 단위/kg 이상, 1 단위/kg 이상, 5 단위/kgㆍ1일 이상, 10 단위/kg 이상, 20 단위/kg 이상, 30 단위/kg 이상, 40 단위/kg 이상, 50 단위/kg 이상, 100 단위/kg 이상, 150 단위/kg 이상, 200 단위/kg 이상, 250 단위/kg 이상, 300 단위/kg 이상, 350 단위/kg 이상, 400 단위/kg 이상, 450 단위/kg 이상, 500 단위/kg 이상, 600 단위/kg 이상, 700 단위/kg 이상, 800 단위/kg 이상, 900 단위/kg 이상 또는 1000 단위/kg 이상의 용량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료 유효량은 1회분으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 수회분으로 투여된다. 투여량은, 투여 방식에 따라, 국소 또는 전신에서 소정의 안티트롬빈 농도를 성취하기 위해서 적절히 조절될 수 있다. 그러한 용량으로 대상에서 반응이 불충분한 경우에는, 보다 높은 용량(또는 상이하고, 보다 국소적인 전달 경로에 의한 유효 고용량)이 대상 수용력이 허용하는 정도까지는 채용될 수 있다. 화합물의 적절한 전신내 농도를 성취하기 위해 1일당 수회분이 고려될 수 있다.

투여

한 양태에서, 본 개시 내용은 안티트롬빈을 투여하는 것을 포함하는, 자간전증 및 중증 자간전증의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈 볼러스 주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 지속 주입을 통해 투여된다.

안티트롬빈은, 통상 약학적으로 허용 가능한 농도의 염, 완충제, 방부제, 상용성 담체, 보조제, 및 경우에 따라 기타 치료 성분을 함유할 수 있는 약학 조성물로서 대상에게 투여되는 것이 일반적이다. 약학 조성물의 약학적 담체 및 다른 성분의 성질은 투여 방식에 좌우될 것이다.

본 개시 내용의 약학 조성물은, 본원에 기술된 치료 방법의 수행시에, 당업자에게 공지된 어떠한 수단 및 경로에 의해서도 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구, 정맥, 피하, 장관외, 종양내, 근육내, 비강내, 두개내, 설하, 기관내, 흡입, 안구, 질 및 직장을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

안티트롬빈은, 전신에 전달하는 것이 바람직할 경우, 주사 또는 주입, 예를 들어 볼러스 주사, 볼러스 정맥 주사, 볼러스 주입, 지속 주입에 의한 장관외 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 방부제를 첨가한 단위 제형, 예를 들면 앰플 또는 다회분 용기에 주어질 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 장관외 투여용 약학 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성의 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 현탁액은 고농축 용액의 제조를 감안하여, 적합한 안정화제 또는 화합물의 가용성을 증가시키는 제제를 또한 함유할 수 있다.

경구 투여를 위해, 안티트롬빈은, 화합물을 당업계에 널리 공지된 약학적 허용 담체와 조합하여 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 담체는, 치료 대상의 경구 섭취를 위해 본 개시 내용의 화합물을 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액상, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되게 할 수 있다. 경구용 약학 제제는, 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해, 경우에 따라 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요할 경우 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공함으로써 고체 부형제로서 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 충전제, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로오스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 소맥 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 필요할 경우, 가교형 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다. 경우에 따라, 경구 제형은 또한, 식염수 또는 버퍼, 예를 들어 내부 산성 상태를 중화시키기 위한 EDTA 중에 조제되거나, 어떠한 담체도 없이 투여될 수 있다.

경구적 전달에 있어서, 방출 위치는 위, 소장(십이지장, 공장 또는 회장), 또는 대장일 수 있다. 당업자는, 위에서 용해되지 않으나 장내에서는 십이지장이나 다른 위치에서 물질을 방출할, 입수 가능한 제제를 갖는다. 장용성 코팅으로서 사용되는 보다 일반적인 불활성 성분의 예는, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), Eudragit L, Eudragit S 및 Shellac이다. 이들 코팅은 혼합된 필름으로서 사용될 수 있다. 코팅, 또는 코팅의 혼합물은, 위로부터 보호하려는 의도가 아닌 정제에서도 역시 사용될 수 있다. 이는 당의, 또는 정제를 보다 삼키기 쉽도록 해주는 코팅을 포함할 수 있다. 캡슐은 건조한 치료용 분말의 전달을 위한 경피(예컨대, 젤라틴)로 이루어질 수 있고; 액체 형태를 위해서는, 연질의 젤라틴피가 사용될 수 있다. 사셰의 외피 재료는 고점도 전분 또는 다른 식용 종이일 수 있다. 알약, 로젠지, 성형 정제 또는 습제 정제를 위해서는, 습식 매싱 기법(moist massing technique)이 이용될 수 있다.

안티트롬빈은 과립 또는 펠릿의 형태인 미세 다중 입자로서 제제에 포함될 수 있다. 캡슐 투여를 위한 물질의 제제는 분말, 경미하게 압축된 플러그, 또는 심지어 정제의 형태일 수도 있다. 약학 조성물은 압축에 의해 제조될 수 있다. 불활성 물질로 약학 조성물을 희석시키거나 그의 부피을 증가시킬 수 있다. 이들 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, α-락토오스, 무수 락토오스, 셀룰로오스, 수크로오스, 변형 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 특정한 무기 염은 또한 3인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함하는 충전제로서 사용될 수도 있다. 몇몇 시판 희석제로는 Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress 및 Avicell이 있다.

붕괴제는 약학 조성물의 제제, 예컨대 고체 제형에 포함될 수 있다. 붕괴제로서 사용되는 물질은, 전분을 주성분으로 하는 시판의 붕괴제인 Explotab를 비롯한 전분을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 나트륨 전분 글리콜레이트, Amberlite, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 울트라밀로펙틴, 알긴산나트륨, 젤라틴, 오렌지 껍질, 산성 카르복시메틸 셀룰로오스, 천연 해면 및 벤토나이트가 사용될 수도 있다. 결합제는 치료제를 함께 구속시켜 경질의 정제를 형성하는 데에 사용될 수 있으며, 천연물, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 전분 및 젤라틴 유래의 물질을 포함할 수 있다. 조제 공정시의 점착을 방지하기 위해 감마제가 치료 제제에 포함될 수 있다. 윤활제는 치료제와 다이(die) 벽 사이의 층으로서 이용될 수 있으며, 이들은 스테아르산과 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 유동 파라핀, 식물 오일 및 왁스를 포함할 수 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다. 조제시 약물의 유동성을 향상시킬 수 있고, 압축시 재배열을 돕는 활제가 첨가될 수 있다. 활제는 전분, 탈크, 소성 실리카 및 함수 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해, 안티트롬빈은, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 이용하여, 압축팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 편리하게 전달될 수 있다.

또한 본원에서는 안티트롬빈의 폐 전달도 고려된다. 안티트롬빈은 국소 전달 또는 전신 전달을 위해 포유동물의 폐에 전달될 수 있다. 흡입형 분자의 다른 보고에는 문헌[Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et　al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144(아세트산류프롤라이드); Braquet et　al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl.　5):143-146(엔도텔린-1); Hubbard et　al., 1989, Annals of Internal 약제, Vol.　III, pp. 206-212(a1-항트립신); Smith et　al., 1989, J.　Clin.　Invest. 84:1145-1146(a-1-프로테이나아제); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March,(재조합 인간 성장 호르몬); Debs et　al., 1988, J. Immunol. 140:3482-3488(인터페론-g 및 종양 괴사 인자 알파) 및 Platz et al., 미국 특허 제5,284,656호(과립구 집락 자극 인자)]이 있다. 전신 효과를 위한 약물의 폐 전달을 위한 방법 및 조성물은, Wong 등의, 1995년 9월 19일 등록된 미국 특허 제5,451,569호에 기술되어 있다.

안티트롬빈을 포함하는 약학 조성물의 비강내 전달도 역시 고려된다. 비강내 전달은, 폐에 생성물이 침착될 필요 없이, 코에 조성물을 투여한 직후, 혈류에 약학 조성물이 흐르게 한다.

일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 국소적으로 투여된다. 국소 투여법은 당업계에 공지되어 있으며, 목표 지점 또는 목표 장기에 따라 좌우될 것이다. 국소 투여 방법은 표준 국부 투여법, 예컨대 경피 투여(피부 상에 사용), 흡입, 직장(예를 들어, 관장제 또는 좌약에 의한 것), 점안액(결막 상에 투여), 점이(ear drops), 비강내 투여법, 및 질을 이용하는 것을 포함한다.

안티트롬빈은, 예를 들어 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는, 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 또는 질 조성물로 조제될 수도 있다. 전술한 제제 이외에, 화합물은 데포제로서 제조될 수도 있다. 이러한 지효성 제제는 적합한 중합성 또는 소수성 물질(예컨대, 허용 가능한 오일 중 에멀션) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 동족체, 예를 들어 난용성 염으로 조제될 수 있다.

약학 조성물은 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수도 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 동족체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

적합한 액체 또는 고체 약학 제제 형태는, 예를 들어, 흡입용 수용액 또는 식염수, 마이크로캡슐화된 것, 달팽이 껍질화된 것, 미세 금 입자에 피복된 것, 리포솜에 함유된 것, 분무되는 것, 에어로졸, 피하 주입용 펠릿, 또는 피부에 스크래칭하는 날카로운 물체 상에 건조시킨 것이다. 약학 조성물은 또한 활성 화합물을 지속 방출하는, 과립, 분말, 정제, 코팅된 정제, (마이크로)캡슐, 좌약, 시럽, 에멀션, 현탁액, 크림, 점적약 또는 제제를 포함하며, 이들 제조시에는, 전술한 바와 같이 부형제 및 첨가제 및/또는 하나 이상의 보조제, 예컨대 붕괴제, 결합제, 피막제, 팽창제, 윤활제, 향미제, 감미료 또는 가용화제가 통상적으로 사용된다. 약학 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적합하다. 약물 전달 방법의 간단하 설명에 대해서는, 본원에 참고로 인용된 문헌[Langer, 1990, Science 249, 1527-1533]을 참조하라.

본원에 기술된 제제 및 조성물은 그 자체로서(순수) 또는 약학적 허용 염의 형태로 투여될 수 있다. 약제에서 사용될 경우, 그 염은 약학적으로 허용 가능해야 하나, 비약학적 허용 염도 적절히 이용하여 그의 약학적 허용 염을 제조할 수 있다. 그러한 염은 하기의 산: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산, 및 벤젠 술폰산으로부터 제조되는 것들이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이러한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 염, 예컨대 카르복실산 그룹의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다.

본 개시 내용의 약학 조성물은 약학적 허용 담체에 내포되는 유효량의 안티트롬빈을 함유한다. 용어 '약학적 허용 담체'는 인간 또는 다른 척추동물에게 투여하기에 적합한, 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 용어 '담체'는, 적용을 용이하게 하기 위해 유효 성분과 배합되는 유기 또는 무기 성분, 천연 또는 합성 성분을 나타낸다. 약학 조성물의 성분은 본 개시 내용의 조성물과, 그리고 서로, 원하는 약학적 효능을 실질적으로 저해하는 상호 작용이 없는 방식으로 혼합될 수 있다.

비-생분해성 및 생분해성 고분자 물질 둘다, 본 개시 내용의 조성물을 전달하기 위한 입자의 제조에서 사용될 수 있다. 이러한 고분자는 천연 또는 합성 고분자일 수 있다. 고분자는 방출이 요구되는 시간에 근거하여 선택된다. 특정 관심의 생체 부착성 고분자는 그 교시 내용이 본원에 인용되어 있는 문헌[Sawhney et al., 1993, Macromolecules 26, 581-587]에 의해 기술된 생체 분해 가능한 히드로겔을 포함한다. 이들은 폴리히알루론산, 카세인, 젤라틴, 글루틴, 폴리안하이드라이드, 폴리아크릴산, 알긴산염, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아클리레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트) 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.

안티트롬빈은 제어 방출 시스템에 함유될 수 있다. 용어 "제어 방출"은, 본원에 기술된 임의의 제제 및 조성물을 함유하는 조제물로서, 그 조제물로부터 방출되는 본원에 기술된 제제 및 조성물의 방식 및 프로필이 조절되는 것인 조제물을 지칭하려는 것이다. 이는 즉시 방출 제제 및 또한 비-즉시 방출 제제를 지칭하며, 비-즉시 방출 제제는 지속 방출 및 지연 방출 제제를 포함하나 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "지속 방출"("장기 방출"로도 일컬어짐)은, 그의 통상적 의미로서, 장기간에 걸친 점진적 방출을 제공하여, 바람직하게는, 반드시 그런 것은 아니지만, 장기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 약물의 혈액 농도가 성취되는 약제를 지칭하기 위해 사용된다. 용어 "지연 방출"은 그의 통상적인 의미로서, 제제의 투여와 그로부터의 화합물의 방출 사이에 시간 지연 이 있는 약제를 지칭하기 위해 사용된다. "지연 방출"은 장기간에 걸친 화합물의 점진적 방출을 수반하거나 하지 않을 수 있으며, 따라서 "지속 방출"일 수도, 아닐 수도 있다. 장기 지속 방출 주입물의 사용은 만성 질환의 치료에 특히 적합할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "장기" 방출은, 치료 치료 농도의 유효 성분을 7일 이상, 및 바람직하게는 30∼60일간 전달하도록 주입물이 구성 및 조성되는 것을 의미한다. 장기 지속 방출 주입물은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 전술한 방출 시스템의 일부를 포함한다.

키트

한 양태에서, 본 개시 내용은 안티트롬빈(예를 들어, ATryn®)을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 안티트롬빈은 살균 용기에 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 약학적 담체 및 키트 성분의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 약학 제제 유리병, 약학 제제 희석제 유리병, 및 안티트롬빈을 포함한다. 희석제 유리병은, 본 개시 내용의 조성물의 농축 용액 또는 동결건조 분말일 수 있는 것을 희석하기 위한 생리적 식염수와 같은 희석제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 설명서는 특정량의 희석제를 특정량의 농축된 약학 조성물과 혼합함으로써 주사 또는 주입용 최종 제제를 제조하는 설명을 포함한다. 일부 실시양태에서, 설명서는 주사기 또는 다른 투여 장치에서 사용하기 위한 설명을 포함한다. 일부 실시양태에서, 설명서는 유효량의 본 개시 내용의 조성물로 환자를 치료하는 설명을 포함한다. 또한, 제제를 함유하는 용기(용기는 병, 격막이 있는 유리병, 격막이 있는 앰플, 주입 백 등일 수 있음)가, 조제물이 가압멸균 아니면 살균될 경우에 색상을 변화시키는 통상적인 표식과 같은 표시물을 함유할 수 있음이 이해될 것이다.

하기의 실시예들에 의해 본 발명을 더 예시하나, 이 실시예들은 어떤 방식으로도 추가로 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다. 이 출원에서 언급된 모든 참고 자료(참조 문헌, 등록된 특허, 공개된 특허 출원, 및 공동 계류 중인 특허 출원을 포함함)의 전체 내용은, 특히 상기 언급한 교시 내용에 대해, 본원에 의해 참조로 확실히 인용되어 있다. 그러나, 임의의 참고 자료의 인용은, 그 참고 자료가 선행 기술이라고 인정하려는 의도는 아니다.

실시예

실시예 1: ATryn®으로의 조산 자간전증의 치료

조산 자간전증(PPE)에서의 재조합 인간 안티트롬빈(ATryn®)의 안정성 및 효능을 검사하기 위해, 다중심이고, 무작위이며, 위약 조절되었고, 이중 맹검인 단계 2 시험을 실시한다. 연구에서는, 산모와 태아/신생아 모두에서 ATryn®의 안정성을 평가하고, 전달시 산모와 신생아에서 PPE에서의 ATryn®의 약물 동력을 평가하며, 전달시에 임신령을 연장시키기 위해 기대적 관리에 더하여 PPE의 치료에 대한 ATryn®의 효능을 평가한다.

방법: 임신 24 ∼ 28 주이고, 고혈압 및 단백뇨[≥160/≥110 mm Hg 및 딥스틱 1+ 또는 단백질/크레아티닌 평가; 또는 <160/<110 mm Hg(≥140/≥90 mm) 및 뇨 단백질 수거량≥0.3 g/24 h]를 갖는 18세 이상의 여성 60명이 참여한다. 배제 기준은, HELLP 증후군(알라닌 아미노기 전이 효소 > 70 U/L, 혈소판 < 100 × 10³/mcl, 혈액 도말 상의 용혈의 징후), 요량 감소증(<500 mL/24 h) 또는 급성 신부전의 징후(크레아티닌 수치 > 2.5 mg/L) 또는 양수과소증(지표 <5 cm)을 포함한다.

통상의 표준 치료 이외에, 환자들은 ATryn®(BID, 즉, 1일 2회, 볼러스 주입 또는 24시간 지속 주입) 또는 위약을, 대략 7∼15 일의 예상 기간 동안, 모체/태아의 악화 및/또는 기대적 관리 중단과 출산 모두에 대한 징후 때까지 받도록 무작위로 할당된다. 평가되는 ATryn® 투여량 중 하나는, 지속 주입을 통한 12000 단위/일의 용량이다. 1차 종점은 전달에 대한 무작위화로 인한 임신령의 증가이다. 안전성 평가는 대상의 부작용 현상(AE), 심각한 AE, 및 선험적 합병증(예를 들어, 사망, 발작, 심장 혈관성 현상, 기관지 폐 형성 장애)을 포함한다. AT 활성 수준, 응고, 뇨 단백질, 및 다른 생물지표를 모니터링하기 위해 실험실 분석이 이용된다. 산모 및 신생아의 합병증 평가는 방면 때까지 지속될 것이며; 신생아 후속 조치는 출산 후 6 개월까지 지속될 것이다.

실시예 2: ATryn®로의 중증 자간전증의 치료

임신 24 ∼ 36 주의 중증 자간전증 환자들에게 ATryn®(1500 U/일)을 수여한다. ATryn®은 정맥 주사로 연속 7일간 1일 1회 제공된다.

치료 효능은, 단백뇨(그램 단백질/L), 수축기 혈압 및 확장기 혈압으로 구성되는 임신 중독증 지수를 구함으로써 평가한다. 치료 효능은 응고 파라미터(트롬빈-안티트롬빈 착체의 농도, 플라스민-플라스민 억제제 착체 및 D-2합체)를 구함으로써 더 평가한다. 또한, 신생아의 생물물리학적 특징, 예컨대 심박동수 및 호흡 운동이 평가된다[문헌(Kobayashi et al. Semin. Thromb. Hemost. 2003, 29: 645-652) 참조].

실시예 3: 고용량의 ATryn®을 이용하는 자간전증의 치료

자간전증 환자를, 고용량의 ATryn®(3000 단위) 1일 1회로 5일간, 또는 신생아의 출산 때까지 치료하거나, 기준 안티트롬빈 활성도의 80% 이상을 유지하기에 충분한 ATryn®의 용량으로 치료한다.

치료 효능을 판단하는 제1 종점은, 참여로 인한, 출산까지의 시간(일)으로 규정한 임신의 연장과 출산시 및 출산후의 산모의 출혈이다. 2차 종점은 안티트롬빈 활성도와, 파이브로넥틴(Fn), 피브리노겐, D-2합체, 요산 혈증, 단백뇨 24h, 반응성 C 단백질, 과립구 엘라스타아제 및 엔도텔린의 농도에 의해 판단되는 바와 같은 지혈의 조절에서의 ATryn®의 역할의 평가이다[문헌(Paternoster et al. Thromb Haemost 2004, 91: 283-289) 참조].

균등 범위

상기 기재된 구체적인 내용은, 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하기에 충분한 것으로 여겨진다. 상기 실시예들은 본 발명의 특정한 양태 및 실시양태를 예시하려는 것이므로, 제공된 실시예들에 의한 범위로 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 다른 기능적으로 상당하는 실시양태는 본 발명의 범위에 속한다. 본원에 제시되고 기술된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형은, 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이며 첨부의 특허청구범위에 속할 것이다. 본 발명의 효과 및 목적을, 본 발명의 각 실시양태가 필수적으로 포함하는 것은 아니다.

Claims (21)

1. 대상에서 자간전증(pre-eclampsia)을 치료하는 방법으로서,
   자간전증을 치료하기 위해 자간전증을 가진 대상에게 치료 유효량의 안티트롬빈을 투여하는 것을 포함하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 자간전증이 중증 자간전증인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상이 임신 24 주 미만인 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상이 임신 24 주 ∼ 28 주인 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상이 임신 28 주 ∼ 32 주인 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상이 임신 28 주 ∼ 34 주인 방법.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상이 임신 34주 초과인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 높은 만노오스 글리코실화 패턴을 갖는 것인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 GalNac(N-아세틸갈락토사민)을 포함하는 것인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 푸코오스-GlcNAc 글리코실화 패턴을 갖는 것인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 형질전환으로 제조된 안티트롬빈인 방법.
12. 제11항에 있어서, 안티트롬빈이 염소에서 형질전환으로 제조되는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 ATryn®인 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 1500 단위/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 3000 단위/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 12,000 단위/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 지속 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 볼러스(bolus)로서 투여되는 것인 방법.
19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 볼러스 주입에 의해 3500 단위의 용량으로 1일 2회 투여되는 것인 방법.
20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 지속 주입에 의해 1일 10,500 단위의 용량으로 투여되는 것인 방법.
21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안티트롬빈이 지속 주입에 의해 1일 12,000 단위의 용량으로 투여되는 것인 방법.