KR20140113374A - Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same - Google Patents

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KR20140113374A
KR20140113374A KR20140026781A KR20140026781A KR20140113374A KR 20140113374 A KR20140113374 A KR 20140113374A KR 20140026781 A KR20140026781 A KR 20140026781A KR 20140026781 A KR20140026781 A KR 20140026781A KR 20140113374 A KR20140113374 A KR 20140113374A
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stabilized
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hydroxyvitamin
release
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KR20140026781A
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제이 에이. 화이트
사미르 피. 타바쉬
새미 아시아마 아구도아우
조엘 지. 멜닉
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옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드
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Abstract

A stabilized formulation for controlled release of a vitamin D compound is disclosed. The formulation comprises one or both of 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 and a cellulosic compound. The stabilized formulations exhibit a stable dissolution profile following exposure to storage conditions and demonstrate improved pharmacokinetic parameters compared to unstabilized formulations.

Description

안정화되고 변형된 비타민 D 방출 제형 및 이의 투여 방법{STABILIZED MODIFIED RELEASE VITAMIN D FORMULATION AND METHOD OF ADMINISTERING SAME} Stabilized and modified vitamin D release formulations and their method of administration {STABILIZED MODIFIED RELEASE VITAMIN D FORMULATION AND METHOD OF ADMINISTERING SAME}

관련 출원에 대한 교차-참조 Cross for the relevant application - Reference

본 출원은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/801,896을 우선권으로 주장한다. This application claims the US Provisional Application No. 61 / 801,896, filed on March 15, 2013 as a priority. 우선권 출원의 개시내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. The disclosure of the priority application is incorporated herein by reference.

본 개시내용은 일반적으로, 방출 조절형(controlled-release) 약학 조성물에 관한 것이다. This disclosure, in general, controlled release (controlled-release) relates to a pharmaceutical composition. 보다 상세하게는, 본 발명은, 경시적으로 상온 보관가능한, 장 흡수용 비타민 D 화합물, 예컨대 25-하이드록시비타민 D 화합물을 전달하기 위한 방출 조절형 제형(controlled release formulation)에 관한 것이다, More specifically, the present invention relates to a lapse of time as possible to ambient temperature storage, intestinal absorption of vitamin D compounds such as 25-hydroxy vitamin D compound controlled release formulation (controlled release formulation) to deliver for,

(총괄해서 "25-하이드록시비타민 D"로 지칭되는) 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 로 알려진 비타민 D 대사산물은, 혈중 칼슘 및 인 농도를 정상 수준으로 유지하는 데 기여하는, 지용성 스테로이드 프로호르몬이다. Vitamin D metabolites (collectively to "25-hydroxy vitamin D" referred to) 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy Vitamin D 3 is known as, to maintain serum calcium and phosphorus levels to normal levels contributing a fat soluble steroid hormone Pro. 주로, 간에 위치하는 1종 이상의 효소에 의해, 프로호르몬 25-하이드록시비타민 D 2 는 비타민 D 2 (에르고칼시페롤)로부터 생성되며, 25-하이드록시비타민 D 3 는 비타민 D 3 Mainly, by 1 or more kinds of enzymes, pro hormone 25-hydroxy vitamin D 2 which is located between is produced from vitamin D 2 (Ergo knife during Ferrol), 25-hydroxy vitamin D 3 vitamin D 3 (콜레칼시페롤)로부터 생성된다. Is generated from the (cholecalciferol). 2종의 프로호르몬은 또한, 간 외부에서, 간에서 발견되는 것들과 동일하거나 또는 유사한 효소들을 포함하는 엔테로사이트(enterocyte)와 같은 소정의 세포에서, (총괄해서 "비타민 D"로 지칭되는) 비타민 D 2 및 비타민 D 3 로부터 생성될 수 있다. Externally to-pro hormone of two or also, in certain cells, such as enterokinase site (enterocyte) containing the same as those or similar enzymes found in the liver, (collectively to be referred to as "vitamin D") Vitamin D 2 and may be produced from vitamin D 3.

25-하이드록시비타민 D 프로호르몬은 신장에서 추가로 대사되어, 강력한 비타민 D 호르몬이 된다. 25-hydroxy vitamin D pro hormone is metabolized further in the kidney, and is a powerful vitamin D hormone. 프로호르몬 25-하이드록시비타민 D 2 는 1α,25-다이하이드록시비타민 D 2 로 대사되며; Pro hormone 25-hydroxy vitamin D 2 is a 1α, 25-dihydroxy vitamin D is metabolized to 2; 마찬가지로, 25-하이드록시비타민 D 3 는 1α,25-다이하이드록시비타민 D 3 Similarly, the 25-hydroxy Vitamin D 3 is a 1α, 25-dihydroxy vitamin D 3 (칼시트리올)로 대사된다. It is metabolized to (calcitriol). 신장 외에도, 필요한 효소(들)를 포함하는 세포에서도 25-하이드록시비타민 D 프로호르몬들로부터 이러한 활성 호르몬들이 생성될 수 있다. In addition to the kidney, it may be generated such active hormones in the cells containing the necessary enzyme (s) from the 25-hydroxy vitamin D hormone Pro.

25-하이드록시비타민 D 2 및/또는 25-하이드록시비타민 D 3 의 방출 조절형 제형은, 25-하이드록시비타민 D의 강내(intraluminal), 세포내 및 혈중 생리 수준을 초과하는 수준의 서지(supraphysiological surge)와 이로 인한 결과들을 유발하지 않고; 25-hydroxy vitamin D 2 and / or 25-hydroxy Vitamin D 3 in the controlled release formulations, intravitreal (intraluminal) of 25-hydroxy vitamin D, and intracellular level of surge exceeding the physiological level of serum (supraphysiological without causing the resulting surge) and the resulting; 투여된 25-하이드록시비타민 D의 이화작용을 실질적으로 증가시키지 않으며; It does substantially not increase the catabolism of the administration of 25-hydroxy vitamin D; 비타민 D 보충과 관련된 심각한 부작용, 즉, 비타민 D 독성을 야기하지 않으면서, 25-하이드록시비타민 D 부족 및 결핍을 치료하는 데 사용될 수 있다. Serious side effects associated with Vitamin D supplements, that is, can be used without causing that the vitamin D toxicity, treatment of 25-hydroxy vitamin D deficiency and deficiency. 방출 조절형 제형은 혈청내 칼슘 및 혈청내 인을 과도하게 증가시키지 않으면서 PTH 농도를 효과적으로 낮추며, 따라서, 예를 들어, CKD 환자에서 부갑상선 기능항진증을 치료하는 데 유용하다. Controlled release dosage form lowers the serum calcium and serum without increasing excessively the in the PTH concentration effectively, and thus, for example, is useful for the treatment of hyperparathyroidism in patients with CKD. 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 출원 제PCT/US2007/061521 호 및 제PCT/US2008/061579 호 및 미국 특허 출원 제12/109,983 호를 참조한다. And that the entire reference to the incorporated herein by reference in International Patent Application No. PCT / US2007 / 061521 and No. PCT / US2008 / 061579 and U.S. Patent Application No. 12/109 983 call.

방출 조절 조성물은, DBP상의 수송을 통한 25-하이드록시비타민 D의 흡착을 상당히 증가시키며, 킬로미크론내 수송을 통한 흡착을 감소시킨다. Controlled release compositions, sikimyeo significantly increase the absorption of 25-hydroxy vitamin D through the transport on the DBP, and reduces the absorption through the transport in kilo microns. 상기 조성물은 또한, 투약 후 24시간 동안 25-하이드록시비타민 D의 혈중 농도를 실질적으로 일정하게 유지시킨다. The composition and also, maintained substantially constant blood levels of 25-hydroxy vitamin D while after dosing for 24 hours. 25-하이드록시비타민 D 2 /25-하이드록시비타민 D 3 의 점진적이고 지속적이며 직접적인 방출을 제공하고, (킬로미크론보다는) 순환하는 DBP로의 우선적인 흡착을 제공함으로써, 혈액내, 강내 및 세포내 25-하이드록시비타민 D의 농도의 급등(concentration spike), 즉, 생리학적 농도를 초과하는 수준 및 관련된 불필요한 이화작용을 낮추거나 또는 없앨 수 있다. By 25-hydroxy vitamin D 2/25-hydroxy vitamin D 3 in a gradual and continuous and provides a direct discharge, and provides the preferential absorption to the DBP circulating (kilo than microns), blood, intraluminal and intracellular 25 -hydroxy surge in the concentration of the vitamin D (concentration spike), that is, it is possible to reduce or eliminate unwanted levels and catabolism associated exceeding physiological concentration. 더욱이, 점진적이고 지속적인 방출을 제공함으로써, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 농도는 즉시 방출형 제형(immediate release formulation)을 투여할 때보다 더 예측가능하게 증가 및 유지될 수 있으며, 따라서 지속적인 투여가 가능하며, 잦은 환자 모니터링의 필요성을 줄이거나 또는 생략할 수 있다. Furthermore, by providing a gradual and continuous release, the concentration of serum 25-hydroxy vitamin D can be further increased and maintained predictable than when administering an immediate release dosage form (immediate release formulation), As a result, continuous administration from, and can reduce or omit the need for frequent patient monitoring.

25-하이드록시비타민 D의 방출 조절형 제형의 이점을 환자에게 전달하기 위해, 제형의 바람직한 용해 특성을, 예를 들어, 운송 및 저장 후에도 연장된 기간 동안 유지하는, 안정화된 약학 조성물이 요구되고 있다. For 25-hydroxy-vitamin to deliver the benefits of controlled release formulations of the D to the patient, the desired dissolution characteristics of the dosage form, for example, and, the stabilized pharmaceutical composition required to maintain for an extended period of time even after transportation and storage .

본 발명은 비타민 D 화합물 및 셀룰로스 화합물을 포함하는 방출 조절형 비타민 D 제형을 포함한다. The invention includes vitamin D controlled release formulation comprising a vitamin D compound and a cellulose compound.

본 발명은 또한, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서 비타민 D 화합물의 방출을 조절하기 위한 저장-안정화된 제형을 포함한다. The invention also stored to control the release of a vitamin D compound in the gastrointestinal tract of the subject being formulated digestion - include a stabilized formulation. 일 측면에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다와, 안정화제 또는 안정화 화합물, 예를 들어 셀룰로스 화합물을 포함한다. In one aspect, the stabilized formulations are 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy and one or both of vitamin D 3, for the stabilizing agent or stabilizing compounds, for example, include cellulose compounds. 안정화제(들)를 포함하는 본 발명의 안정화된 제형은, 이러한 제제를 포함하지 않는 것으로 개시된 제형들과 비교해, 개선되거나 또는 상대적으로 개선된 "저장 안정성" 또는 노화 후 안정성, 및 개선된 물리적, 화학적 및 생물학적 특성을 비롯한 1가지 이상의 부가적인 특징들을 가질 수 있다. The stability of stabilized formulations of the invention containing the agent (s), compared to the formulations disclosed that it does not contain such an agent, and improved or relatively improved as "storage stable" or aging after stability, and improved physical, It may have one or more of additional features, including chemical and biological properties. 따라서, 청구되는 제형은, 노화되고 불안정한 제형과 비교해, 장기간 저장 수명 및 개선된 생체이용가능성을 가지는 치료제로서 적절하다. Thus, the claimed formulations, compared to the aging and instability formulations, is suitable as a therapeutic agent having a prolonged shelf-life and bio-availability improvement.

일 실시 양태에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘다, 친지성 매트릭스 (예를 들어, 왁스 매트릭스), 및 안정화제 (예를 들어, 셀룰로스 화합물)를 포함한다. In one embodiment, the stabilized formulations are 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3 a, or both, of the lipophilic matrix (e.g., wax matrix), and stabilizers (e. G., Cellulose and a compound). 일 측면에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 In one aspect, the stabilized formulations are 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy Vitamin D 3 중 하나 또는 둘다, 왁스 매트릭스, 및 셀룰로스 안정화제를 포함한다. It includes one of, or both, a wax matrix, and cellulose stabilizers. 또 다른 측면에서, 상기 제형은 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 In another aspect, the formulation is 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy Vitamin D 3 중 하나 또는 둘다, 왁스 매트릭스, 및 본원에서 기술되는 안정화도(degree of stabilization)를 유리하게 유지하도록 하는 유효량의 셀룰로스 화합물을 포함한다. The stabilization of one or even (degree of stabilization), both described in the wax matrix, and herein include cellulose compounds, the effective amount to maintain the glass.

일 유형의 실시 양태에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘다, 및 셀룰로스 안정화제를 포함하는 활성물질-로딩된(active-loaded) 왁스 매트릭스의 혼합물을 포함하며, 상기 제형은, 프레시한(fresh) 산물에서 시험관 내 용해를 수행하는 동안 동일한 시점에 방출되는 양과 비교해, 25℃ 및 상대 습도 60%에서 1개월 이상 저장한 후 시험관 내 용해를 수행하는 동안 모든 용해 시험 시점에서, 그 양의 차이가 30% 이하인 양의 25-하이드록시비타민 D를 방출한다. In an embodiment of one type, the stabilized formulations are 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3 of either or both, and cellulose stabilizers active material comprising - a load (active-loaded) the wax matrix It includes a mixture of the formulations, fresh one (fresh) compared to the amount that is released at the same time during the dissolution in vitro in the product, my melting after storage for one month or more at 25 ℃ and 60% relative humidity in vitro during the dissolution test performed on all the time, and the amount by which the release of 30% or less in an amount of 25-hydroxy vitamin D difference.

일 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 개선된 방출 조절형 비타민 D 화합물 제형이다. In an embodiment of one type, the formulation is an improved controlled release formulations of vitamin D compounds. 일 측면에서, 상기 개선은, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형에, 안정화제를 혼합하는 단계를 포함한다. In one aspect, the improvement, comprises a controlled-release formulation of a vitamin D compound in the gastrointestinal tract of the subject being formulated digestion, the method comprising: mixing a stabilizing agent. 또 다른 측면에서, 상기 개선은, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형에, 본원에서 기술한 유익한 정도의 안정성을 제공할 정도의 유효량으로 셀룰로스 화합물을 혼합하는 것이다. In another aspect, the improvement is, in controlled release dosage form of the vitamin D compound in the gastrointestinal tract of the subject being formulated to digest, to mix the cellulose compound in an effective amount enough to provide the stability of a beneficial degree described herein.

일 실시 양태에서, 본 발명은 25-하이드록시비타민 D 2 또는 25-하이드록시비타민 D 3 또는 이들의 조합, 및 서방성 방출 부형제를 포함하는 안정한 서방성 방출 비타민 D 제형을 포함하며, 상기 제형은 예를 들어, 실온 및 주위 습도, 또는 25℃ 및 60% RH, 또는 40℃ 및 75% RH로부터 선택되는 저장 조건 동안에 식 X=T 0 +/-30%에 따라 이러한 용해 프로파일을 유지하는, T 0 에서의 용해 프로파일 X를 가진다. In one embodiment the invention includes a stable, sustained-release vitamin D formulation comprising 25-hydroxy vitamin D 2 or 25-hydroxy vitamin D 3, or a combination thereof, and a sustained-release release excipient, the formulation for example, to maintain such a dissolution profile according to the room temperature and ambient humidity, or 25 ℃ and 60% RH, or 40 ℃ and expression X = T 0 +/- 30% during storage conditions selected from 75% RH, T It has a dissolution profile of X 0.

당해 기술분야의 당업자는, 도면과 더불어 하기 상세한 설명으로부터 부가적인 측면 및 이점들을 알게 될 것이다. A person of ordinary skill in the art to, with a view will find additional aspects and advantages from the description. 조성물 및 방법이 다양한 형태의 실시 양태로 구현되지만, 이후 상세한 설명은, 개시내용이 예시적임을 이해하면서 구체적인 실시 양태를 포함하며, 본 발명은 본원의 구체적인 실시 양태로 한정되지 않고자 한다. The compositions and methods are implemented in various forms of the embodiment, since the detailed description, and the start information and the understanding of the illustrated cut out including specific embodiments, the invention is not limited to the character specific embodiments of the present application.

본원의 조성물 및 방법에 대해, 구성분, 이의 조성 범위, 치환체, 조건, 및 단계를 포함하나 이로 한정되지 않는 선택적인 특징들은 본원의 다양한 측면, 실시 양태 및 실시예로부터 선택되는 것으로 생각된다. For the compositions and methods of this disclosure, the constituents, the composition range thereof, an optional feature, the substituents, including, conditions, and steps are not limited to, are considered to be selected from various aspects, embodiments and Examples of the present application.

도 1은, 25℃ 및 상대 습도 60%에서 0개월 내지 24개월 동안 저장한 후의, 개시내용에 따른 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. Figure 1, 25 ℃ and 60% relative humidity after storage for at 0 months to 24 months, the formulation shows the dissolution profile according to the disclosure. 시(hour)로 나타낸 용해 시간은 x-축에 도시하며, 용해된 25-하이드록시비타민 D 3 의 평균%는 y-축에 도시한다. Dissolution time indicated by the hour (hour), illustrate the x- axis and average percent of dissolved 25-hydroxy Vitamin D 3 is shown in the y- axis. 도 1A, 1B, 및 1C는 각각, 30 ㎍, 60 ㎍, 및 90 ㎍의 25-하이드록시비타민 D 3 를 포함하는 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. Figure 1A, 1B, and 1C shows the dissolution profile of a formulation containing, respectively, 30 ㎍, 60 ㎍, and 25-hydroxy vitamin D 3 in 90 ㎍.
도 2는, 40℃ 및 상대 습도 75%에서 0개월 내지 6개월 동안 저장한 후의, 개시내용에 따른 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. Figure 2 shows the dissolution profile of the formulation according to the disclosure after being stored for 0 to six months at 40 ℃ and relative humidity of 75%. 시(hour)로 나타낸 용해 시간은 x-축에 도시하며, 용해된 25-하이드록시비타민 D 3 의 평균%는 y-축에 도시한다. Dissolution time indicated by the hour (hour), illustrate the x- axis and average percent of dissolved 25-hydroxy Vitamin D 3 is shown in the y- axis. 도 2A, 2B, 및 2C는 각각, 30 ㎍, 60 ㎍, 및 90 ㎍의 25-하이드록시비타민 D 3 를 포함하는 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. Figure 2A, 2B, and 2C illustrates the dissolution profile of a formulation containing, respectively, 30 ㎍, 60 ㎍, and 25-hydroxy vitamin D 3 in 90 ㎍.
도 3은, 25℃ 및 상대 습도 60%에서 0개월 내지 12개월 동안 저장한 후의, 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. Figure 3 is, after being stored for 0 to 12 months at 25 ℃ and relative humidity of 60%, shows the dissolution profile of the formulation. 시(hour)로 나타낸 용해 시간은 x-축에 도시하며, 방출된 25-하이드록시비타민 D 3 의 평균% 라벨 클레임(Label Claim)은 y-축에 도시한다. Dissolution time indicated by (hour), illustrate the x- axis, and the average% of label claim released 25-hydroxy vitamin D 3 (Label Claim) shows the y- axis. 도 3A는, 셀룰로스 화합물을 포함하지 않는 비교 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. Figure 3A, shows a dissolution profiles of comparison formulation does not contain a cellulose compound. 도 3B는, 본 개시내용에 따른 안정화된 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. Figure 3B, shows the dissolution profile of the stabilized formulations according to the present disclosure.
도 4는, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 치료군 (PK 집단)에 의한, 결과적인 평균 기준선-조정된(baseline-adjusted) 칼시페다이올 농도를 나타낸 것이다. 4 is the resulting average baseline by treatment group (PK group) for the patients described in Example 4 was treated with the formulation according to the present disclosure - shows an Adjusted (baseline-adjusted) calcineurin page diol concentration .
도 5는, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 치료군 (PK 집단)에 의한 칼시페다이올 농도에 대한 기준선-조정된 PK 파라미터에 대한 결과적인 요약을 나타낸 것이다. 5 is a reference line for the calcineurin page diol concentration of the treatment groups (PK group) for the described patient in Example 4 was treated with the formulation according to the present disclosure - shows the resultant summary of the adjustment PK parameters .
도 6은, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 6주간의 치료 (PK 집단) 동안, 결과적인 평균 기준선-조정된 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도를 나타낸 것이다. Figure 6, for the treatment for 6 weeks to a patient (PK group) described in Example 4 was treated with the formulation according to the disclosure, the resulting mean baseline-adjusted serum 1,25- dihydroxy vitamin D a illustrates the concentration.
도 7은, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 치료군 (PK 집단)에 의한, 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D에 대한 결과적인 기준선-조정된 반복-투여량 PK 파라미터의 요약을 나타낸 것이다. 7 is, according to the treatment groups (PK group) for the described patient in Example 4 was treated with the formulation according to the disclosure, the resulting baseline for serum 1,25- dihydroxy vitamin D - the adjusted repeated - it shows a summary of the dose of PK parameters.
도 8은, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 6주간의 치료 (PK 집단) 동안, 혈장내 iPTH 농도에서 기준선의 결과적인 평균%를 나타낸 것이다. Figure 8, shows the resultant mean percent of the baseline while in the treatment for 6 weeks to the patients described in Example 4 by treatment with the formulation according to the disclosure (PK group), plasma iPTH levels.
도 9는, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 치료군 (PK 집단)에 의한, 혈장내 iPTH에 대한 결과적인 기준선-조정된 반복-투여 PK 파라미터의 요약을 나타낸 것이다. 9 is the resulting baseline for by treatment group (PK group) for the patients described in Example 4 was treated with the formulation according to the present disclosure, the plasma iPTH - showing a summary of the dose PK parameters - the adjusted repeated will be.
도 10 및 도 11은, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 PK 집단에서, 기준선-조정된 칼시페다이올 및 1,25-다이하이드록시비타민 D 노출 (AUC 0 -6 wk )에 대하여, 혈장내 iPTH에 대한 EOT에서 기준선으로부터의 변화%를 나타낸 것이다. 10 and 11, in the PK group for the patients described in Example 4 was treated with the formulation according to the present disclosure, the baseline-adjusted calcineurin page diol and 1,25- dihydroxy vitamin D Exposure (AUC about 0 -6 wk), it shows the% change from baseline in the EOT of the plasma iPTH.

본원에서, 용어 "방출 조절형" 및 "변형된 방출"은 호환적으로 사용되며, 즉시 방출과 상이한 방식으로, 투여된 비타민 D 화합물을 방출하는 것을 지칭한다. As used herein, the term "controlled release" and "modified release" are used interchangeably, refer to a an immediate release and a different manner, release the dose of vitamin D compound. 본원에서, 용어 "서방성" 및 "연장된 방출"은 호환적으로 사용되며, 유사한 즉시 방출형 제형보다 오랜 기간 동안, 투여된 비타민 D 화합물을 방출하여, 비타민 D 화합물의 혈청 농도가, 유사한 즉시 방출형 제형보다 오랜 기간 동안 기준선보다 상승된 수준으로 유지하도록 하는 것을 지칭한다. As used herein, the term "sustained-release" and "extended release" are used interchangeably, similar to instant during release, longer duration formulations, to release the dose of vitamin D compound, the serum concentration of the vitamin D compound, similar to instant It refers to maintain the elevated level for a long time more than the baseline release formulations. 예를 들어, 지연된 방출 유형의 방출 조절형 제형은, 즉시 방출형 제형의 C max 보다 더 큰 C max 를 특징으로 할 것이다. For example, a delayed controlled release of the release type formulations, the instant will be characterized by a greater C max than the C max of release formulations. 또 다른 예로서, 25-하이드록시비타민 D 화합물의 방출은 바람직하게는, 25-하이드록시비타민 D의 총 혈청 농도 또는 혈중 농도가 4시간 내지 24시간 또는 그 이상처럼 연장된 기간 동안, 투여전 농도로 유지되거나 또는 이보다 상승된 상태가 되게 하는 속도로 이루어질 수 있다. As yet another example, 25-hydroxy vitamin D release of the compound is preferably, 25-hydroxy Vitamin D or a total serum concentration serum concentration for an extended period of time such as 4 hours to 24 hours or more, prior to administration the concentration of It may be made of a keep, or than the speed which causes the rising state to.

본원에서, 용어 "셀룰로스 화합물"은 다르게 명시되지 않는 한, 셀룰로스 (C 6 H 10 O 5 ) n 또는 셀룰로스의 유도체를 포함한다. As used herein, it comprises one, cellulose (C 6 H 10 O 5) n , or a cellulose derivative term "cellulose compound" unless otherwise stated. "셀룰로스 에테르"는, 셀룰로스 분자에서 하이드록실기의 부분적인 또는 완전한 에테르화하기 위해 화학적으로 변형된 셀룰로스 유도체이다. "Cellulose ether" is a partial or chemically modified cellulose derivative in order to complete etherification of the hydroxyl groups in the cellulose molecules. 안정화제로서 사용될 수 있는 셀룰로스 유도체의 예로는, 예를 들어, 셀룰로론산, 카르복시 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리음이온성 셀룰로스, 및 이들의 조합을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. Examples of cellulose derivatives that can be used as stabilizers include, for example, cellulose acid, carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxyl propyl cellulose, hydroxyl propyl cellulose, methyl cellulose, polyanionic cellulose , and a combination thereof, it is not limited. 예를 들어, 분자량, 점도, 용해도 및 수화의 변화에 상응하는 각각의 셀룰로스 화합물 또는 안정화제의 서로 다른 등급(grade) 또한, 상기 용어에 포함된다. For example, molecular weight, viscosity, different grades (grade) of each of the cellulose compound or a stabilizer corresponding to the changes in the solubility and hydration Also included within the term.

예방 및/또는 치료용에 적절한 비타민 D 화합물, 및 이들의 조합은 본원에서 기술된 제형에 포함되는 것으로 생각된다. Preventing and / or appropriate vitamin D compound for the treatment, and a combination thereof is considered to be included in the formulations described herein. 비타민 D, 25-하이드록시비타민 D, 1,25-다이하이드록시비타민 D, 및 비타민 D의 다른 대사산물 및 유사체 또한, 약학 조성물에서 활성 화합물로서 유용하다. Vitamin D, 25- hydroxy vitamin D, 1,25- dihydroxy vitamin D, and other metabolites of vitamin D analogues and also useful as active compounds in pharmaceutical compositions. 구체적인 예로는, 비타민 D 3 (콜레칼시페롤), 비타민 D 2 (에르고칼시페롤), 25-하이드록시비타민 D 3 , 25-하이드록시비타민 D 2 , 25-하이드록시비타민 D 4 , 25-하이드록시비타민 D 5 , 25-하이드록시비타민 D 7 , 1α,25-다이하이드록시비타민 D 3 , 1α,25-다이하이드록시비타민 D 2 , 1α,25-다이하이드록시비타민 D 4 , 및 1,25-다이하이드록시-19-노르-비타민 D 2 , 및 1α-하이드록시비타민 D 3 를 비롯한 (모든 하이드록시 및 다이하이드록시 형태를 포함하는) 비타민 D 유사체를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. Specific examples include vitamin D 3 (cholecalciferol) and vitamin D 2 (Ergo knife during Ferrol), 25-hydroxy vitamin D 3, 25-hydroxy vitamin D 2, 25-hydroxy vitamin D 4, 25 hydroxy vitamin D 5, 25- hydroxy vitamin D 7, 1α, 25- dihydroxy vitamin D 3, 1α, 25- dihydroxy vitamin D 2, 1α, 25- dihydroxy vitamin D 4, and 1, 25-dihydroxy -19- Nord-vitamin D 2, and 1α- hydroxy-vitamin D 3, including one containing vitamin D analogs (all hydroxy and dihydroxy containing the hydroxy form), are not limited. 일 유형의 실시 양태에서, 비타민 D 화합물은 25-하이드록시비타민 D 3 및 25-하이드록시비타민 D 2 의 조합과 같은 1종 이상의 하이드록시 형태를 포함한다. In an embodiment of one type, the vitamin D compounds include hydroxyalkyl form one or more, such as a combination of 25-hydroxy vitamin D 3 and 25-hydroxy vitamin D 2.

본원에서 개시되는 제형에 사용되는 것으로 특히 고려되는 비타민 D 화합물의 일 유형은 25-하이드록시비타민 D 2 , 25-하이드록시비타민 D 3 , 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. One type of vitamin D compound that is particularly contemplated for use in the formulations disclosed herein may include 25-hydroxy vitamin D 2, 25-hydroxy vitamin D 3, or a combination thereof. 25-하이드록시비타민 D 3 가 특히 고려된다. 25-hydroxy Vitamin D 3 are considered in particular. 본원에서, 용어 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D 3 , 25-하이드록시비타민 D 2 , 25-하이드록시비타민 D 4 , 25-하이드록시비타민 D 5 , 또는 25-하이드록시비타민 D 7 중 1종 이상이며, 참조문헌에서, 바람직한 실시 양태는 25-하이드록시비타민 D 3 및 25-하이드록시비타민 D 2 중 1종 이상, 바람직하게는 25-하이드록시비타민 D 3 를 포함할 수 있는 것으로 생각된다. As used herein, the term 25-hydroxy vitamin D is 25-hydroxy vitamin D 3, 25-hydroxy vitamin D 2, 25-hydroxy vitamin D 4, 25-hydroxy vitamin D, 5, or 25-hydroxy vitamin D and at least one of 7, in the reference document, the preferred embodiment is 25-hydroxy vitamin D 3 and 25-hydroxy vitamin D, which can comprise one, two one or more, preferably 25-hydroxy-vitamin D 3 of the It is considered. 따라서, 본원에서 기술된 모든 제형에서, 활성물질은 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다, 특히 25-하이드록시비타민 D 3 를 포함할 수 있는 것으로 구체적으로 생각된다. Thus, in any dosage form described herein, the active material is specifically to be able to contain the 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3, one or both of, in particular, 25-hydroxy Vitamin D 3 It is considered. 본원 개시내용에서, 비타민 D 화합물 (또는 이들의 조합)은 또한, 제형 (또는 "활성"제)의 "활성" 부분으로도 지칭되며, 방출 조절 매트릭스, 안정화제, 및 기타 부형제와 구별된다. In the present disclosure, the vitamin D compound (or combination thereof) is further formulated (or "active" agent) is also referred to as the "active" part of, and is distinct from the controlled release matrices, stabilizing agents, and other excipients. 활성물질로서 25-하이드록시비타민 D 3 를 사용하는 샘플을 이용해 본원에서 보고된 약동학적 시험에서, 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D 3 를 의미하는 것으로 해석되어야 하며, (예를 들어, t max , C max , AUC)와 관련된 모든 약동학적 (PK) 결과는 25-하이드록시비타민 D 3 를 기재로 하는 것으로 이해해야 한다. As the active substance, and in the pharmacokinetic test reported herein using a sample using the 25-hydroxy vitamin D 3, 25-hydroxy vitamin D is to be interpreted as referring to a 25-hydroxy vitamin D 3, (for example, g., t max, C max, all pharmacokinetic (PK related to AUC)) the result is to be understood that the 25-hydroxy vitamin D 3 as a base material.

본원에서, "안정화된" 제형은, 초기 제조 이후에, 예를 들어, 실질적인 상온 저장(shelf storage) 이후, 또는 가속화된 안정성 저장 조건 후, 일정 시간 동안, 생체 내에서 비타민 D 화합물의 (본원에서 추가로 기술되는 파라미터들 중 임의의 프로파일에 따라) 안정한 시험관 내 용해 프로파일 및 방출 조절 (예를 들어, 서방성 방출)을 나타내는 제형을 지칭한다. Herein, the term "stabilized" formulation, after initial fabrication, such as practical after room temperature storage (shelf storage), or after an accelerated stability storage conditions, for a period of time, the vitamin D compound in the living body (herein profile according to any one of the parameters to be described further) stable in vitro dissolution profile and the controlled release (for example, refers to a formulation showing a release sustained-release). 활성 성분의 방출은, 당해 기술분야에 이미 공지된 방법들 중 하나와 같이 적절한 시험관 내 용해 방법을 이용해 측정될 수 있다. Release of the active ingredient, may be measured using a suitable in vitro dissolution method, such as one of the already known methods in the art. 원칙적으로, United States Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp. In principle, United States Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp. 2673-2682.; 2673-2682 .; European Pharmacopoeia 2.9.3 Dissolution Test for Solid Dosage Forms, 또는 the Japanese Pharmacopoeia 6.10 Dissolution Test에서 기술된 용해 연구들 중 임의의 연구가 이용되어, 제형이 안정한지 측정할 수 있다. European Pharmacopoeia 2.9.3 Dissolution Test for Solid the dissolution studies described in any of the studies of the Dosage Forms, or the Japanese Pharmacopoeia 6.10 Dissolution Test is used, it is possible to measure whether the formulation is stable. 본 발명의 목적을 위해, 시험관 내 용해 방법은, 하기 실시예에서 기술되는 바와 같이, United States Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp. For the purposes of the present invention, in vitro dissolution method, as will be described in the following examples, United States Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville , MD, 2006, pp. 2673-2682, using Apparatus 2 (paddle method)이다. 2673-2682, and using Apparatus 2 (paddle method).

본원에서, t max (또는 Tmax)는, 본 발명에 따른 제형을 투여한 후 투여 간격에서, 활성 화합물의 혈장 농도가 최대로 될 때까지 걸리는 시간으로서 정의된다. Herein, t max (or Tmax), in the administration after the administration of the formulations according to the invention interval, and the plasma concentration of the active compound is defined as the time it takes until the maximum. 단일 25-하이드록시비타민 D 화합물, 예를 들어 25-하이드록시비타민 D 3 를 투여하는 경우, tmax는, 달리 명시되지 않는 한, 제형을 투여한 투여 간격에서, 혈청내 25-하이드록시비타민 D 3 의 혈장 농도가 최대로 될 때까지 걸리는 시간으로서 정의된다. A single 25-hydroxy vitamin D compounds, for example, if the administration of 25-hydroxy vitamin D 3, tmax is one, in a dosage interval of administration of the formulation, the serum 25-hydroxy vitamin D 3, unless otherwise specified is the plasma concentration is defined as the time it takes until the maximum.

NKF K/DOQI 가이드라인에 맞춰서, 본원에서 비타민 D 충분상태(sufficiency)는 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 농도 ≥30 ng/mL로 정의되며, 비타민 D 부족은 16-30 ng/mL의 혈청내 25-하이드록시비타민 D로 정의되며, 경미한 비타민 D 결핍은 5-15 ng/mL의 혈청내 25-하이드록시비타민 D로 정의되며, 심각한 비타민 D 결핍은 5 ng/mL 미만의 혈청내 25-하이드록시비타민 D로 정의된다. According to the NKF K / DOQI guidelines, herein vitamin D sufficient condition (sufficiency) is the serum 25-hydroxy is defined as the concentration of ≥30 ng / mL of vitamin D, vitamin D deficiency in serum of 16-30 ng / mL within the 25-hydroxy vitamin D is defined as, mild vitamin D deficiency is 5-15 ng / mL serum 25-hydroxy vitamin D is defined as a serious vitamin D deficiency in 25 serum of less than 5 ng / mL It is defined as hydroxy vitamin D.

인체에 시행되는 방법의 특허화(patentin)를 금하는 사법권 하에서는, 조성물을 인간에게 "투여한다"는 의미는, 인간이 (예를 들어, 경구, 흡입, 국소 적용, 주입, 삽입 등) 임의의 방식으로 자가-투여하게 될, 조절된 성분을 처방하는 것으로 제한해야 한다. Under the jurisdiction prohibiting the patenting (patentin) of the method is performed on the human body, "administered" the composition to the human sense, human (e. G., Oral, inhalation, topical application, injection, insertion, etc.) in any manner to self - it must be restricted to prescribing the adjusted components to be administered. 특허가능한 주제를 규정하는 법 또는 규제와 일치하는 가장 광범위한 이성적인 해석을 하고자 한다. And to the broadest reasonable interpretation consistent with the laws or regulations defining the patentable subject. 인체에 시행되는 방법의 특허화를 금하지 않는 사법권 하에서는, 조성물의 "투여"는, 인체에서 시행되는 방법, 및 전술한 활성들도 모두 포함한다. Under the jurisdiction that forbid the patenting of methods that are performed on the human body, "administration" of the compositions, the methods are performed in the human body, and the aforementioned activity is also included.

본원에서 언급되는 수치는 하한부터 상한까지의 모든 값들을 아우르는 것으로, 즉, 열거되는 최저치와 최고치 사이의 수치들의 모든 가능한 조합들이 본 출원에서 언급되는 것으로 간주되어야 함을 구체적으로 이해한다. Value, referred to herein as encompassing all values ​​from the lower limit to the upper limit, that is, the lowest value is listed with all possible combinations of values ​​between peaks to be specifically understood that it should be considered to be mentioned in this application. 예를 들어, 농도 범위 또는 유익한 효과의 범위가 1% 내지 50%로서 언급되는 경우, 2% 내지 40%, 10% 내지 30%, 또는 1% 내지 3% 등과 같은 값들이 본 명세서에 열거되는 것으로 의도된다. For example, if the range of the concentration ranges or beneficial effect, referred to as 1% to 50%, the values ​​such as 2% to 40%, 10% to 30%, or 1% to 3% to be listed in the specification It is intended. 또 다른 예로서, 언급된 농도가 약 20%라는 것은, 19.5% 내지 20.5%의 값들을 포함하는 것으로 의도된다. As yet another example, the mentioned concentration of about 20%, is intended to include the value of 19.5% to 20.5%. 이들은 구체적으로 의도되는 것들의 예들일 뿐이다. These are just examples of things that are specifically intended to accept.

본원에서, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형을 개시한다. In the present application, discloses a controlled-release formulation of a vitamin D compound in the gastrointestinal tract of the subject being formulated digestion. 상기 제형은 본원에서 기술한 비타민 D 화합물, 비타민 D 화합물을 방출가능하게 결합하며, 조절가능하게 방출하는 매트릭스 구성분 (예를 들어, 친지성 매트릭스), 및 안정화제 (예를 들어 셀룰로스 화합물)를 포함할 것이다. The formulations for vitamin D compounds as described herein, and coupled to release a vitamin D compound, the configuration matrix of adjustable emits minutes (e. G., A lipophilic matrix), and stabilizers (e. G. Cellulose compounds) It will be included.

본원의 개시내용에 따른 안정화된 제형은, 일정 기간 동안 저장한 후 시험관 내 용해를 수행하는 동안, 제조 직후와 저장 전의 동일한 제형으로부터 방출되는 양과 실질적으로 상이하지 않은 양으로 25-하이드록시비타민 D를 방출한다. The stabilized formulation according to the disclosure of the present application, during the after storage for a period of time in vitro dissolution, in an amount that is not substantially different from the amount that is released from the same dosage form immediately after manufacture and prior to storing the 25-hydroxy vitamin D It emits. 예를 들어, 일 실시 양태에서, 제형은, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 4시간 이후 소정의 용해 시점에 25-하이드록시비타민 D를 다양한 양으로 방출하며, 이 양은 제형 (즉, 프레시한 산물)을 저장 조건에 노출하기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해 그 양의 차이가 30% 이하이다. For example, in one embodiment, the formulations, 25 ℃ and performed after exposure for two months the external storage conditions of humidity of 60% in the test tube, the inside soluble in a predetermined melting point, after 4 hours 25-hydroxy vitamin D release in various amounts, and this is the amount of formulation (i.e., a fresh product) performed prior to the exposure to the storage conditions in vitro compared to the amount that is released in the same melting point in the melt the amount of a 30% difference.

하기 표는, 초기 제조 후에 25℃ 및 60% RH, 및 다르게는 40℃ 및 75% RH에서 다양한 시간 동안 저장한 후, 용해 시험을 수행하는 동안 다양한 시점에서, 본 발명의 실시 양태에 고려되는 유익한 정도의 저장 안정성을 나타내는 예들을 제공한다. The following table, alternatively 25 ℃ and 60% RH, and after initial fabrication are then stored for various times at 40 ℃ and 75% RH, at various times during the dissolution test, beneficial contemplated in embodiments of the invention provides the example shown, the storage stability of the extent. 저장 안정성의 정도는 공칭 활성 잠재력(nomial activity potency)으로부터의 최대 편차, 즉, LC로부터의 최대 변화%로서 표현된다. The degree of storage stability is expressed as a maximum deviation, i.e., the maximum change from the LC% from the nominal potential activity (activity nomial potency). 최대 편차의 다른 실시 양태가 또한 제공된다. Other embodiments of maximum deviation are also provided.

시간 (h) Time (h) 1개월 1 month 3개월 3 months 6개월 6 months 9개월 9 months 12개월 12 months 18개월 18 months 24개월 24 months
25℃ 및 60% RH에서 저장 Storage at 25 ℃ and 60% RH
2 2 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10%
4 4 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10%
6 6 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10%
8 8 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10%
12 12 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10%
40℃ 및 75% RH에서 저장 Storage at 40 ℃ and 75% RH
2 2 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10%
4 4 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10%
6 6 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10%
8 8 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10%
12 12 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, or 25%, or 20%, or 15%, or 10%

일 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은, 저장 후의 용해 프로파일이 프레시한 산물의 용해 프로파일을 따르도록, 용해 시험 전 과정에 걸쳐, 예를 들어, 2시간 및 4시간 이상, 선택적으로는 6시간째에, 보다 선택적으로는 8시간째에, 보다 선택적으로는 12시간째와 같이 다중의 시점에서 바로 위의 표에서 기술된, 유익한 정도의 안정성을 가질 것이다. In an embodiment of one type, the formulation, over, dissolved before the test process to the dissolution profile after storage, follow the dissolution profile of a fresh product, for example, for more than 2 hours and 4 hours, optionally in the 6 hours , the more selective the more selectively, the eighth time, will have a stability of the, degree of beneficial described immediately above the table on the multi-point of such as 12 hours. 다르게는, 상기 제형은 2시간, 6시간, 및 12시간 이상이 되었을 때, 바로 위의 표에서 기술된 유익한 정도의 안정성을 가질 것이다. Alternatively, the formulation will have a stability of a beneficial degree described immediately above the table when the 2 hours, 6 hours, and 12 hours or more. 다르게는, 상기 제형은 4시간, 8시간, 및 12시간 이상이 되었을 때, 바로 위의 표에서 기술된 유익한 정도의 안정성을 가질 것이다. Alternatively, the formulation will have a stability of a beneficial degree described immediately above the table when it is more than 4 hours, 8 hours, and 12 hours. 다르게는, 상기 제형은 2시간, 4시간, 및 6시간 이상이 되었을 때, 바로 위의 표에서 기술된 유익한 정도의 안정성을 가질 것이다. Alternatively, the formulation will have a stability of a beneficial degree described immediately above the table when the 2 hours, 4 hours, and 6 hours later. 다르게는, 상기 제형은 4시간, 6시간, 8시간, 및 12시간 이상이 되었을 때, 또는 4시간째와 이후의 모든 시간에, 바로 위의 표에서 기술된 유익한 정도의 안정성을 가질 것이다. Alternatively, the dosage form will have a 4 hours, 6 hours, 8 hours, and the stability of a beneficial degree of technology is the time over 12 hours, or for 4 hours and all the time since, just above the table.

바로 위의 표에서 기술된 실시 양태들 중 임의의 그리고 모든 실시 양태에서, 상기 편차는 프레시한 산물에 비해 양성 (보다 많이 방출) 또는 음성 (보다 적게 방출)일 수 있는 것으로 고려된다. Just in the embodiments in any and all of the embodiments described in the above table, the variation is considered to be an (emission than) positive relative to the fresh product, or negative (less release). 일 유형의 실시 양태에서, 상기 편차는 다중의 시점에서 음성 (보다 적게 방출) 방향일 것으로 고려된다. In an embodiment of one type, the difference is considered to be (release less) in the multi-point voice direction. 보다 나아가, 일 유형의 실시 양태에서, 용해 방출의 편차는, 제형에 안정화제가 존재할 때를 제외하고는, 다중의 시점에서 음성 (보다 적게 방출)일 것으로 고려된다. Further more, in the embodiments of one type of variation in the dissolution release it is considered to be, and is, (release less) in the multi-point speech except when the stabilizer is present in the formulation.

본원에서 기술되는 실시 양태에서, 상기 제형의 용해 방출 프로파일은 후술하는 실시예 중 하나의 특징을 가질 수 있다. In embodiments described herein, the dissolution release profile of the dosage form may have the one feature of the embodiment to be described later. 예를 들어, 상기 제형은 비타민 D 화합물을 2시간째에 30% 미만, 6시간째에 45% 초과, 12시간째에 80% 초과, 보다 선택적으로는 6시간째에 60% 미만으로 방출하는 용해 방출 프로파일을 특징으로 할 수 있다. For example, the dosage form is less than 30% of the vitamin D compound in at 2 hours, greater than 45% at 6 hours, more than 80% at 12 hours, more optionally dissolved to release less than 60% in 6 hours It can be characterized by a release profile.

또 다른 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 비타민 D 화합물을 100분 내지 140분째에 30% 미만, 5시간 내지 7시간째에 45% 초과, 및 11시간 내지 13시간째에 80% 초과로 방출하는, 시험관 내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. In another type of embodiment, the formulations of vitamin D compounds that emit at 100 minutes to less than 30% to 140 bunjjae, exceeding 45% in 5 hours to 7 hours, and greater than 80% on the 11th hour to 13 hours , it may be characterized by in vitro dissolution profile. 또 다른 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 비타민 D 화합물을 2시간째에 30% 미만, 6시간째에 45% 초과, 및 12시간째에 80% 초과로 방출하는, 시험관 내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. In another type of embodiment, the formulation is characterized by, in vitro dissolution profiles of release to less than 30% of the vitamin D compound in at 2 hours, greater than 45% in 6 hours, and greater than 80% in 12 hours can do. 이들 유형의 실시 양태에서, 선택적으로는, 비타민 D 화합물의 방출은 5시간 내지 7시간째에 60% 미만이거나, 또는 6시간째에 60% 미만이다. In embodiments of these types, optionally, the release of vitamin D compounds is less than 60% to less than, or is 6 hours to 60% in 5 hours to 7 hours.

또 다른 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 비타민 D 화합물을 2시간째에 약 20% 내지 약 40%, 6시간째에 35% 이상, 및 12시간째에 70% 이상으로 방출하는, 시험관 내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. In another type of embodiment, the dosage form is dissolved within which emits from about 20% to about 40% of the vitamin D compound in at 2 hours, more than 35% in 6 hours, and over 70% at 12 hours, the test tube It can be characterized by a profile. 또 다른 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 비타민 D 화합물을 2시간째에 약 25% 내지 약 35%, 6시간째에 40% 이상, 및 12시간째에 75% 이상으로 방출하는, 시험관 내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. In another type of embodiment, the formulations of vitamin D compound of about 25% to about 35%, which emits more than 75% to more than 40% in 6 hours, and 12 hours, in vitro dissolution for at 2 hours It can be characterized by a profile. 이들 유형의 실시 양태에서, 선택적으로는, 비타민 D 화합물의 방출은 예를 들어, 6시간째에 75% 이하, 또는 6시간째에 65% 이하, 또는 6시간째에 60% 이하이다. In embodiments of these types, optionally, the release of vitamin D compounds include, for example, it is 75% or less, or 65% at 6 hours, or less than 60% in 6 hours to 6 hours.

본원에서 기술되는 실시 양태에서, 안정화된 제형은 인간 환자에게 제형을 투여한 후의 t max 가 4시간 이상, 8시간 이상, 12시간 이상, 18시간 이상, 20시간 이상, 24시간 이상, 또는 28시간 이상, 예를 들어, 4시간 내지 96시간, 18시간 내지 30시간, 13시간 내지 28시간, 또는 28시간이다. In embodiments described herein, the stabilized formulation following administration of the dosage form to human patients t max is at least 4 hours, 8 hours or more, 12 hours or more, 18 hours or more, 20 hours, 24 hours or more, or 28 hours or more, for example, a 4 hour to 96 hours, 18 hours to 30 hours, 13 hours to 28 hours, or 28 hours.

본원에서 기술되는 실시 양태에서, 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 제형은, 성인에게 투여 시, 25-하이드록시비타민 D의 ㎍ 당 약 0.0133 ng/mL 내지 약 0.04 ng/mL의 기준선-조정된 C max 를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. Adjusted - in the embodiment described herein, the formulation comprising 25-hydroxy vitamin D, upon administration to an adult, 25-hydroxy vitamin D of about 0.0133 ng / mL to about 0.04 ng / mL of the base line per ㎍ to provide a C max it may be characterized.

본원에서 기술되는 방법에서, 상기 방법은, 기준선-조정된 C max 를 약 0.2 ng/mL 이상, 선택적으로는 110 ng/mL 미만, 보다 선택적으로는 24 ng/mL 이하, 예를 들어 약 0.2 ng/mL 내지 약 24 ng/mL로 제공하기 위해, 유효량의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. In the methods described herein, the method comprising: baseline-adjusted C max of about 0.2 ng / mL or more, optionally, optionally, 24 ng / mL or less, for example, about 0.2 ng than less than 110 ng / mL, / mL to order to provide to about 24 ng / mL, to a patient, comprising administering an effective amount of the formulation to a patient comprising administering a sustained release formulation comprising a stable 25-hydroxy vitamin D compound can.

본원에서 기술되는 방법에서, 상기 방법은, 기준선-조정된 AUC 0 - inf 를 52 ng*h/mL 이상, 선택적으로는 34,500 ng*h/mL 미만, 보다 선택적으로는 약 12,000 ng*h/mL 이하, 예를 들어 약 52 ng*h/mL 내지 약 12,000 ng*h/mL로 제공하기 위해, 유효량의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. In the methods described herein, the method comprising: baseline-adjusted AUC 0-a inf 52 ng * h / mL or more, optionally 34,500 ng * h / mL or less, alternatively from about 12,000 ng than * h / mL or less, for example, containing about 52 ng * h / mL to about 12,000 ng * to provide a h / mL, comprising the step of administering an effective amount of the formulation to a patient, the patient 25-hydroxy-vitamin D compound It may comprise the step of administering to a stabilized sustained release formulations.

본원에서 기술되는 실시 양태에서, 안정화된 제형은 저장된 후에도, 프레시한 산물과 생물학적 동등성(bioequivalent)일 수 있는 것으로 고려된다. In embodiments described herein, a stabilized formulation are considered to be in, a fresh product and Bioequivalence (bioequivalent) even after it has been saved. 따라서, 예를 들어, 안정화된 제형은 저장된 후에, 활성물질 (또는 총 혈청내 25-하이드록시비타민 D)에 대한 곡선하 면적 AUC (예를 들어, AUC 0 - inf Thus, for example, the stabilized formulations are stored after the active material (or the total serum levels of 25-hydroxy vitamin D) area under the curve AUC (e. G., AUC 0 for - inf 또는 AUC 0 -t )를, 90%의 신뢰 구간 내에, 또는 프레시한 산물의 평균의 80% 내지 125% 내에, 또는 80% 내지 120% 내에 제공할 수 있다. Or an AUC 0 -t), may be provided in the in the average 80% to 125% of the production of which, in the fresh or confidence interval of 90%, or 80% to 120%. 부가적으로 또는 다르게는, 안정화된 제형은 저장된 후에, 활성물질의 혈청내 최대 농도 (또는 총 혈청내 25-하이드록시비타민 D), C max (예를 들어, C max 절대값, 또는 기준선과 비교한 C max )를 90%의 신뢰 구간 내에, 또는 프레시한 산물의 평균의 80% 내지 125% 내에, 또는 80% 내지 120%내에 제공할 수 있다. Additionally or alternatively, the stabilized formulation after it has been stored, the maximum serum concentration of the active substance (or in serum total 25-hydroxy vitamin D), C max (for example, compared to the C max absolute value, or reference line a C max) can be provided within the inside within the 90% confidence interval, or a 80% to 125% of the average of the fresh product, or 80% to 120%.

일 실시 양태에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다, 왁스 매트릭스, 및 셀룰로스 화합물을 포함한다. In one embodiment, the stabilized formulations include 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3, one or both of, the wax matrix, and cellulose compounds. 일 측면에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다, 왁스 매트릭스, 및 셀룰로스 안정화제를 포함한다. In one aspect, the stabilized formulations include 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy Vitamin D 3 is one or both of the wax matrix, and cellulose stabilizers. 또 다른 측면에서, 상기 제형은, 예를 들어, 상기의 표를 참조로 하거나 또는 후술하는 실시예와 일치하여, 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다, 왁스 매트릭스, 및 본원에서 기술하는 유익한 정도의 안정성을 제공하는 유효량의 셀룰로스 화합물을 포함한다. In another aspect, the formulations are, for example, with reference to the above table, or consistent with an implementation, or below, 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3, or both are, wax matrix, and a cellulose compound in an effective amount to provide a useful degree of stability of that described herein. 예를 들어, 그 양은, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 1달 이상 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 방출되는 활성 성분의 양과, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양 간의 차이가 30% 이하가 되게 하기에 효과적일 수 있으며, 한편, 안정화제를 포함하지 않는 비교예의 제형은 동일한 저장 조건 후의 용해 방출의 차이를 더 크게 할 것이다. For example, the amount, the in vitro dissolution done prior to exposure to 25 ℃ and 60% relative humidity storage condition 1 month or more to the amount of active ingredient that is released in vitro dissolution done after exposure, the storage conditions, the formulation of the may be effective to be not more than a 30% difference between the amount that is released at the same time point in dissolution and, on the other hand, the comparative example the formulation does not contain a stabilizing agent will be a difference in dissolution release after the same storage conditions for a larger.

일 측면에서, 상기 제형은 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형이다. In one aspect, the formulation is a controlled-release formulation of a vitamin D compound in the formulations of the subject being the gastrointestinal digestion. 일 실시 양태에서, 상기 개선은, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형을 셀룰로스 안정화제와 혼합하는 단계를 포함한다. In one embodiment, the improvement includes the step of mixing the cellulose stabilizers the controlled release formulation of a vitamin D compound in the gastrointestinal tract of the subject being formulated digestion. 또 다른 실시 양태에서, 개선은, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형에 유효량의 셀룰로스 화합물이 혼합되어, 예를 들어, 후술하는 실시예에 일치하거나 또는 직후의 표로 나타나는 바와 같이, 본원에서 기술된 유익한 정도의 안정성을 제공하는 것이다. Also shown in other embodiments, improvements, a mixture of cellulose compounds, an effective amount of a controlled release form vitamin D compound formulations of the gastrointestinal tract of the subject being formulated digestion, for example, a table of match, or immediately after the Examples below to provide the stability of a beneficial degree as described herein. 예를 들어, 그 양은, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 1개월 이상 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 소정의 용해 시점에 방출되는 활성물질의 양과, 상기 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양 간의 차이가 30%가 되게 하기에 효과적일 수 있으며, 안정화제를 포함하지 않는 비교 제형은 동일한 저장 조건 이후에 용해 방출에서 더 큰 차이가 날 것이다. For example, to expose to the content, 25 ℃ and a relative humidity of more than one month in a storage condition of 60% of the amount of active material emitted in a predetermined melting point, in the in vitro dissolution done after exposure, the formulation Storage Conditions the test tube may be effective to make a 30% difference between the amount that is released in the same melting point in the melt, comparison formulation which does not include the stabilizing agent is greater difference in the dissolution release after the same storage conditions performed prior day will be.

안정화제는 셀룰로스 화합물을 포함할 수 있다. The stabilizing agent may include cellulose compounds. 본 개시내용의 안정화된 제형에 사용하기 위한 셀룰로스 화합물 및 안정화제로는, 셀룰로론산, 카르복시 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록실 에틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리음이온성 셀룰로스, 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이로 한정되지 않는다. Cellulose compounds, and stabilizers for use in the stabilized formulations of the present disclosure, cellulose acid, carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyl ethyl cellulose, hydroxyl propyl cellulose, hydroxyl propyl cellulose, methyl cellulose, polyanionic It can include cellulose, and combinations thereof, but are not limited to. 또한, 폴록사머 (예를 들어, polaxamer 407), 폴리(에틸렌 옥사이드) 중합체 (예를 들어, Dow's POLYOX 중합체), 포비돈, 및 흄드 실리카(fumed silica) (예를 들어, EROSIL 200, Evonik Industries AG, Essen, Germany) 중 1종 이상이 고려된다. In addition, poloxamers (e.g., polaxamer 407), poly (ethylene oxide) polymer (for example, Dow's POLYOX polymer), povidone, and fumed silica (fumed silica) (e. G., EROSIL 200, Evonik Industries AG, Essen, the at least one of Germany) is considered. 셀룰로스 화합물과 같은 안정화제는 바람직하게는 부가적인 코팅 또는 쉘(shell)을 배제한, 제형의 총 중량 (중량%)을 기준으로, 제형의 약 5 중량% 이상의 양으로 존재한다. Stabilizing agents such as cellulose compounds are preferably eliminated by an additional coating or shell (shell), based on the total weight (% by weight) of the formulation, is present in an amount of about 5% or more by weight of the formulation. 예를 들어, 셀룰로스 화합물은 제형의 약 5 중량% 이상, 제형의 약 10 중량% 이상, 제형의 약 15 중량% 이상, 또는 제형의 약 5 중량% 초과, 제형의 약 10 중량% 초과, 또는 제형의 약 15 중량% 초과의 양으로 존재할 수 있다. For example, the cellulose compound is at least about 5% by weight of the formulation, about 10% by weight of the formulation, at least about 15% by weight of the formulation, or greater than about 5% by weight of the formulation, greater than about 10% by weight of the formulation, or the formulation in an amount of greater than about 15% by weight may be present. 적절한 범위는 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 15 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 및 7.5 중량% 내지 12.5 중량%를 포함한다. A suitable range includes 5% to 30% by weight, 10% to 20% by weight, 10% to 15% by weight, 5% to 15% by weight, and 7.5% to 12.5% ​​by weight. 예로는, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 및 약 15 중량%를 포함한다. For example, from about 5 wt%, about 6%, about 7 wt%, about 8%, about 9 wt%, about 10%, about 11% by weight, about 12%, about 13% by weight, from about 14 and a wt%, and about 15% by weight. 본원에서 지칭되는 안정화제는, 전형적인 실온 저장의 방법 등으로 저장하는 동안 시간이 경과해도, 용해 방출 프로파일 (및 또한, 생체 내 방출 프로파일)이 실질적으로 변하지 않도록 안정화하는 제제인 것으로 이해될 것이다. Stabilizing agent, it referred to herein, may be a time during storage by a method such as a typical room temperature stored elapsed, dissolution release profile will be understood that the formulation so as to stabilize (and also, in vivo release profile) are substantially unchanged. 활성물질 성분 자체의 분해를 방지하기 위한 방부제로서 당해 기술분야에 공지된 기타 제제들은 "안정화 제제" 및 "안정화제"라는 용어에 포함되는 것으로 의도되지 않지만, 이러한 방부제도 본 발명의 제형에 사용되는 것으로 고려된다. As a preservative for preventing the degradation of the active substance component a self-other agents well known in the art are not intended to be included in the term "stabilizing agent" and "stabilizing agent", these preservatives also for use in the formulations of the invention It is considered.

일 유형의 실시 양태에서, 셀룰로스 화합물은 셀룰로스 에테르이다. In an embodiment of one type, the cellulose compound is a cellulose ether. 셀룰로스 에테르의 예로는, 메틸셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 및 이들의 조합을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. Examples of the cellulose ethers, methyl cellulose, hydroxyl propyl cellulose, hydroxyl ethyl cellulose, hydroxyl ethyl cellulose, hydroxyl cellulose, and a combination thereof, are not limited. 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스(HPMC)가 특히 고려된다. Hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC) are considered in particular.

HPMC는 개별적으로 그리고 조합해서 구체적으로 고려되는, 하기 특징들 중 1가지 이상을 특징으로 할 수 있다. HPMC is to individually and in combination can be characterized by one or more of those, the following features are considered in detail. HPMC 중 메티옥실(methyoxyl) 성분의 %는 19 내지 24일 수 있다. % Of methicillin-oxyl (methyoxyl) component of HPMC may be 19 to 24 days. 하이드록시프로필 성분의 %는 7 내지 12일 수 있다. % Of hydroxypropylcellulose component can 7 to 12 days. 겉보기 점도 (20℃에서 2% 수용액)는 50,000 cP 이상, 80,000 cP 이상, 약 80 cP 내지 120,000 cP, 3000 cP 내지 120,000 cP, 11,000 cP 내지 120,000 cP, 또는 80,000 cP 내지 120,000 cP일 수 있다. Apparent viscosity (2% aqueous solution at 20 ℃) ​​may be at least 50,000 cP, at least 80,000 cP, about 80 cP to about 120,000 cP, 3000 cP to about 120,000 cP, 11,000 cP to 120,000 cP, or 80,000 cP to 120,000 cP. 특히, 겉보기 점도 (20℃에서 2% 수용액)는 80,000 cP 내지 120,000 cP일 수 있다. In particular, the apparent viscosity (2% aqueous solution at 20 ℃) ​​may be 80,000 cP to 120,000 cP. pH (1% 수용액)의 범위는 5.5 내지 8.0일 수 있다. Range of pH (1% aqueous solution) can be 5.5 to 8.0. 예를 들어, 80,000 cP 내지 120,000 cP의 겉보기 점도 (20℃에서 2% 수용액)를 비롯하여 전술한 특징들을 모두 가진 적절한 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스는 METHOCEL K100M CR (Dow Wolff Celluloses, Midland, Michigan)이다. For example, a suitable hydroxyl propyl methyl cellulose is METHOCEL K100M CR (Dow Wolff Celluloses, Midland, Michigan) having all of the aforementioned features, as well as (2% aqueous solution at 20 ℃) ​​apparent viscosity of 80,000 cP to 120,000 cP.

일 유형의 실시 양태에서, 셀룰로스 화합물은 매트릭스의 주성분의 용융점이 예를 들어, 65℃ 또는 60℃ 내지 75℃인 매트릭스 제형에서 불용성일 것이다. In an embodiment of one type, the cellulose compound is one of the main component of the matrix melting temperature, for example, water-insoluble matrix in the dosage form 65 ℃ or 60 ℃ to 75 ℃.

일 유형의 실시 양태에서, 셀룰로스 화합물은 친수성일 것이다. In an embodiment of one type, cellulose compounds will be hydrophilic.

25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다, 및 셀룰로스 화합물 중 1종 이상을 포함하는, 본 개시내용에 따른 약학 제형은, 셀룰로스 화합물을 포함하지 않는 제형에 비해 놀랍도록 개선된 안정성을 가진다. 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3 The pharmaceutical formulation according to one or both, and containing at least one of cellulose compound, the present disclosure is directed, relative to formulations that do not contain cellulose compounds surprisingly it has an improved stability to. 일 실시 양태에서, 본 개시내용에 따른 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 활성물질-로딩된 친지성 매트릭스와, 셀룰로스 안정화제의 혼합물을 포함하며, 상기 제형은 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 1개월 이상 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 소정의 용해 시점에 다양한 양의 25-하이드록시비타민 D를 방출하되, 이 양은 프레시한 산물에서 수행된 시험관 내에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해, 그 양의 차이가 30% 이하이다. In one embodiment, the stabilized formulation according to the disclosure is 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3 or one of the two active substance containing different - of a lipophilic matrix and the loading, cellulose stabilizer includes a mixture, wherein the formulation is in the in vitro dissolution was done more than one month in a storage condition of 25 ℃ and 60% relative humidity exposure, but emit variable amounts of 25-hydroxy vitamin D to a predetermined melting point, this amount compared emitted at the same time dissolving in the test tube, the one performed on fresh product amount is that amount of a 30% difference.

안정화되지 않은 제형은, 하기 실시예에서 나타내는 바와 같이, 조성물이 일정 기간 동안 저장된 후 방출되는 활성 성분의 양이 변하는 것으로 나타난다. As shown in the formulation that are not stabilized, for example, it appears to be the amount of the active ingredient released after the composition is stored for a period of time varying. 안정화되지 않은 제형은, 저장 후, 소정의 용해 시점에 그 방출량이 다양할 수 있으며, 예를 들어, 프레시한 산물에서 시험관 내 용해를 수행하는 동안 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해 그 차이가 30%가 넘는 양으로 25-하이드록시비타민 D를 방출한다. Formulations are not stabilized, after storage, may be that emissions vary the predetermined melting point of, for example, compared to that emitted in the same melting point during the dissolution in vitro in fresh a product quantity and the difference is 30% It is more than the amount to release the 25-hydroxy-vitamin D. 상기 변화는 소정의 시점에 용해율의 증가 또는 감소일 수 있으며, 이러한 변화가 이용되어, 초기 용해 프로파일의 모양과 구별되는 곡선을 가진 용해 프로파일이 생성된다. The change may be an increase or a decrease in dissolution rate at a predetermined point in time, this change is used, the dissolution profile with a curve that is different from the shape of the initial dissolution profile is generated. 안정화되지 않은 제형은 또한, 본원에서 기술된 대로 저장된 후에, 예를 들어, 25℃ 및 60% RH에서 3개월 이상 저장된 후, 본 개시내용에 따른 안정화된 제형과 비교해 서로 다른 시험관 내 효과를 나타내기도 한다. Formulations are not stable also after it has been stored, as described herein, for example, then at 25 ℃ and 60% RH are stored for more than three months, represent a different in vitro effect compared with the stabilized formulation according to the disclosure of prayer do. 안정화된 제형은, 25℃ 및 60% RH에서 3개월 이상 저장하는 등과 같이 본원에서 기술된 저장 과정 후에, 안정화되지 않은 제형과 비교해, 개선된 생체이용가능성과 같이 서로 다른 임상적 약동학적 파라미터를 나타낸다. Stabilized formulations, after the storage process described herein, such as to store more than 3 months at 25 ℃ and 60% RH, in comparison with non-stabilized formulation, represents a clinical pharmacokinetic parameters different, such as improved bioavailability . 본 개시내용에 따른 안정화된 제형은, 저장상 불안정한 베이스(base) 제형을, 본원에서 기술된 바와 같이 저장상 안정한 제형으로 만들어 주는 안정화제와 함께 포함할 수 있다. The stabilized formulation according to the disclosure, can be included with the stored base labile (base) formulation, and a stabilizer which makes the storage phase stable formulation as described herein.

활성물질 성분을 방출가능하게 결합하며, 조절가능하게 방출하는 매트릭스는 예를 들어, 왁스 매트릭스를 비롯한 친지성 매트릭스일 수 있다. And coupled to release the active substance component, which matrix can be controlled to discharge can be, for example, a lipophilic matrix, including the wax matrix. 왁스 매트릭스는 실온에서 고체 또는 반-고체(semi-solid)이며, 체온에서 고체, 반-고체, 또는 액체, 바람직하게는 체온에서 반-고체 또는 액체인 제형을 제공할 수 있다. Wax matrix is ​​solid or semi-at room temperature may provide the solid or liquid formulations-solid (semi-solid), and the solid, half in the temperature-solid, or liquid, preferably a half in body temperature. 일 측면에서, 왁스 매트릭스는 방출 조절제, 유화제, 및 흡수 증강제를 포함한다. In one aspect, the wax matrix comprises a release control agent, an emulsifying agent, and an absorption enhancing agent.

사용되기에 적절한 방출 조절제의 예로는, 합성 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀 왁스, 카나우바(carnauba) 왁스, 및 밀납을 비롯한 왁스; Examples of suitable release controlling agent to be used is, synthetic wax, microcrystalline wax, paraffin wax, carnauba (carnauba) wax, and the wax and other waxes; 폴리에톡실화된 피마자유 유도체, 수소첨가된 식물유, 글리세릴 모노베헤네이트, 다이베헤네이트 또는 트리베헤네이트; A polyethoxylated castor oil derivative to the poly, a vegetable oil, glyceryl mono behe added hydrogen carbonate, dimethyl carbonate or behe tree behe carbonate; 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 장쇄 알코올; Long chain alcohols such as stearyl alcohol, cetyl alcohol, and polyethylene glycol; 및 전술한 것들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. And one containing a mixture of the foregoing, the invention is not limited thereto. 경질 파라핀 왁스와 같은 소화불가능한 왁스 성분이 바람직하다. The digested non-wax component, such as a hard paraffin wax is preferred.

방출 조절제는 제형의 약 5 중량% 이상, 또는 제형의 약 5 중량% 초과의 양으로 존재할 수 있다. Release control agents may be present in an amount of at least about 5% by weight of the formulation, or greater than about 5% by weight of the formulation. 예를 들어, 사용되는 방출 조절제에 따라, 상기 방출 조절제는 제형의 약 5 중량% 이상, 제형의 10 중량% 이상, 제형의 15 중량% 이상, 또는 20 중량% 이상, 제형의 25 중량% 이상, 또는 제형의 5 중량% 초과, 제형의 10 중량% 초과, 제형의 15 중량% 초과, 제형의 20 중량% 초과, 및 제형의 25 중량% 초과의 양으로 존재할 수 있다. For example, as the release controlling agent is used, the release control agent is at least about 5% by weight of the formulation, at least 10% by weight of the formulation, at least 15% by weight of the formulation, or 20 weight% or higher, 25% or more by weight of the formulation, or more than 5% by weight of the formulation, may be present in an amount of 10% by weight of the formulation, greater than 15% by weight of the formulation, greater than greater than 20% by weight of the formulation, and more than 25% by weight of the formulation. 방출 조절제는 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 또는 30 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. Release control agents may be present in an amount of not more than 50 wt%, 40 wt.%, 35 wt.%, Or 30% by weight. 적절한 범위로는, 5 중량% 내지 40 중량%, 10 중량% 내지 30 중량% 및 15 중량% 내지 25 중량%를 포함한다. A suitable range includes 5 wt% to 40 wt%, 10 wt% to 30 wt% and 15 wt% to 25 wt%. 그 예로는, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 및 약 25 중량%를 포함한다. For example, about 15% by weight, from about 16 wt%, about 17 wt%, about 18%, about 19% by weight, about 20% by weight, about 21% by weight, about 22% by weight, about 23% by weight, from about 24 and a weight percent, and about 25% by weight.

제형에 사용되기에 적절한 유화제의 예로는, HLB가 7 미만인 친지성 제제, 예컨대 혼합형 지방산 모노글리세라이드; Examples of suitable emulsifiers for use in the formulations include, HLB is less than 7, lipophilic agents such as mixed fatty acid monoglycerides; 혼합형 지방산 다이글리세라이드; Mixed fatty acid di glycerides; 지방산 모노글리세라이드와 다이글리세라이드의 혼합물; Mixtures of fatty acid monoglycerides and di glycerides; 친지성 폴리글리세롤 에스테르; Lipophilic polyglycerol esters; 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 다이올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 다이스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 및 글리세릴 다이팔미테이트를 비롯한 글리세롤 에스테르; Glyceryl monooleate, glyceryl di oleate, glyceryl monostearate, glyceryl distearate, glyceryl monopalmitate, and glyceryl di palmitate esters of glycerol, including lactate; 지방산의 글리세릴-락토 에스테르; Glyceryl fatty acid in-galacto ester; 프로필렌 글리콜 모노팔미테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트를 비롯한 프로필렌 글리콜 에스테르; Propylene glycol monopalmitate, propylene glycol monostearate, and propylene glycol, propylene glycol ester, including monooleate; 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트를 비롯한 소르비탄 에스테르; Sorbitan monostearate, sorbitan esters including sorbitan sesqui oleate; 스테아르산, 팔미트산, 및 올레산을 비롯한 지방산 및 이들의 소프(soap); Of stearic acid, palmitic acid, and oleic acid and other fatty acids and their soap (soap); 이들의 혼합물, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 다이올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 다이스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 및 글리세릴 다이팔미테이트; Mixtures thereof, glyceryl monooleate, glyceryl di oleate, glyceryl monostearate, glyceryl distearate, glyceryl monopalmitate, and glyceryl di palmitate; 지방산의 글리세릴-락토 에스테르; Glyceryl fatty acid in-galacto ester; 프로필렌 글리콜 모노팔미테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트를 비롯한 프로필렌 글리콜 에스테르; Propylene glycol monopalmitate, propylene glycol monostearate, and propylene glycol, propylene glycol ester, including monooleate; 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트를 비롯한 소르비탄 에스테르; Sorbitan monostearate, sorbitan esters including sorbitan sesqui oleate; 스테아르산, 팔미트산, 및 올레산을 비롯한 지방산 및 이들의 소프(soap); Of stearic acid, palmitic acid, and oleic acid and other fatty acids and their soap (soap); 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. One or a mixture thereof, are not limited.

바람직한 리포이딕 제제(lipoidic agent)는 글리세라이드 및 이의 유도체로부터 선택된다. Preferred ripoyi Dick agents (lipoidic agent) are selected from glycerides and derivatives thereof. 바람직한 글리세라이드는 중쇄 글리세라이드 또는 장쇄 글리세라이드, 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드, 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. The preferred glycerides are selected from the heavy chain triglyceride or long chain glycerides, CAP reel caproyl macrogol glycerides, mixtures thereof.

바람직한 중쇄 글리세라이드로는, 중쇄 모노글리세라이드, 중쇄 다이글리세라이드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 글리세릴모노카프릴레이트, 글리세릴 모노다이카프릴레이트, 카프릴릭/카프릭 리놀레산 트리글리세라이드, 및 카프릴릭/카프릭/숙시닉 트리글리세라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. Preferred heavy chain glyceride, the heavy chain monoglycerides, medium chain di glycerides, Caprylic / Capric triglycerides, glyceryl monolaurate, glyceryl monostearate, Caprylic / capric glycerides, glyceryl mono caprylate, glyceryl mono-caprylate die, caprylic / Capric one comprises a linoleic acid triglyceride, and caprylic / capric / succinic triglyceride, are not limited.

용융점이 낮은 모노글리세라이드가 상기 제형을 제조하는 데 바람직하다. The monoglyceride is a low melting point is preferred to prepare the formulations. 바람직한 모노글리세라이드로는, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노라우레이트 등, 바람직하게는 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. Preferred monoglycerides are glyceryl monostearate, glyceryl monopalmitate, glyceryl monooleate, glyceryl mono-caprylate, glyceryl mono caprate, glyceryl monolaurate, etc., preferably glyceryl monostearate including, stearate (GMS), are not limited. GMS는 천연 유화제이다. GMS is a natural emulsifying agent. 이는 지용성이지만, 물에서의 가용성이 불량하다. This is a fat-soluble, soluble in water is poor. GMS의 HLB 값은 3.8이다. HLB value of the GMS is 3.8. 친지성 유화제는 예를 들어, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다. Lipophilic emulsifiers are, for example, may be present in an amount from about 10% to about 40% by weight, or from about 20% to about 25% by weight. 다른 예로는, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 및 약 25 중량%를 포함한다. In another example, it comprises from about 20 wt%, about 21 wt%, about 22% by weight, about 23% by weight, about 24% by weight, and about 25% by weight.

적절한 흡수 증강제로는, 폴리글리콜화된 글리세라이드 또는 PEG화된(PEGylated) 글리세라이드로도 알려져 있는, 폴리에틸렌 글리콕실화된 글리세라이드와 같은 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. Suitable absorption enhancing agent, polyglycolic stylized glycerides or PEG encrypted (PEGylated), also known as glycerides, including, CAP reel caproyl macrogol glycerides, such as the glycerides misfire polyethylene glycidyl cock, but are not limited to, . 조성물에 적용될 수 있는 PEG화된 글리세라이드로는, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 및 트리글리세라이드와, 폴리에틸렌 글리콜의 모노에스테르 및 다이에스테르의 혼합물, 및 폴리에틸렌 글리콕실화된 알몬드(almond) 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콕실화된 콘(corn) 글리세라이드, 및 폴리에틸렌 글리콕실화된 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. With PEG qualified glycerides which can be applied to the composition, monoglycerides, di-glycerides, and triglyceride, and a mixture of mono-ester and di-ester of polyethylene glycol, and polyethylene glycidyl cock misfire almonds (almond) glycerides, polyethylene glycidyl cock misfire a cone (corn) including, glycerides, and polyethylene glycidyl cock misfire of caprylic / Capric triglyceride, are not limited. 흡수 증강제의 HLB 값은 13 내지 18, 또는 13 내지 15일 수 있다. HLB value of the absorption enhancer may be 13 - 18, or 13 to 15 days.

바람직한 흡수 증강제는 제품명 GELUCIRE (Gattefosse Corporation, Paramus, New Jersey, USA) 하에 시판된다. A preferred absorption enhancer is commercially available under the name GELUCIRE (Gattefosse Corporation, Paramus, New Jersey, USA). GELUCIRE는 폴리글리콜화된 글리세라이드로도 알려져 있으며, 글리세롤의 지방산 에스테르 및 PEG 에스테르의 패밀리인, 잘 알려져 있는 부형제이다. GELUCIRE is an excipient that polyglycolic stylized glycerides are also known as, a family, well known in the fatty acid esters of glycerol and PEG esters. GELUCIRE는 서방성 약학 조성물의 제조를 비롯하여 다양한 적용에서 사용된다. GELUCIRE are used in various applications including the preparation of a sustained-release pharmaceutical composition. GELUCIRE 화합물은 불활성의, 반-고체 왁스 물질로서, 용융점, HLB, 및 다양한 용매에서의 용해도와 같은 물리적 특성을 다르게 하면서 이용될 수 있다. GELUCIRE compounds are inert, semi-solid wax can be used as a material, different physical properties such as melting point, HLB, and solubility in various solvents. 이들은 사실상 표면 활성적이며, 미셸, 미세 구상체 또는 비히클을 형성하는 수성 매질 내에서 분산되거나 또는 용해된다. These are in effect the surface activity ever, is dispersed in Michel, microspheres aqueous medium to form a body or vehicle or dissolved. 이들은 용융점/HLB 값으로 확인된다. These are identified as the melting point / HLB value. 용융점은 ℃로 표현된다. The melting point is expressed in ℃. 서로 다른 등급의 GELUCIRE 부형제의 단일물 또는 혼합물은, 용융점 및/또는 HLB 값의 원하는 특징을 달성하도록 선택될 수 있다. Danilmul each other or a mixture of GELUCIRE excipients of different grades, it can be selected to achieve the desired characteristics of melting point and / or HLB value. 바람직한 GELUCIRE 조성물은 용융점이 44℃이며 HLB가 14인, GELUCIRE 44/14, 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물이다. GELUCIRE preferred composition is a melting point of 44 ℃ is a mixture of an HLB of 14, GELUCIRE 44/14, lauroyl macrogol glyceride, and lauroyl polyoxyl glycerides. 흡수 증강제는 예를 들어 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 8 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다. Absorption enhancer may for example be present in an amount from about 5% to about 20% by weight, or from about 8% to about 15% by weight. 다른 예로는, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11, 중량% 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 및 약 15 중량%를 포함한다. In another example, it comprises from about 8 wt%, about 9 wt%, about 10%, about 11 wt% about 12 wt%, about 13% by weight, about 14% by weight, and about 15% by weight.

용융점이 낮은 왁스 매트릭스는, 약학적 활성 성분, 예를 들어, 25-D 2 , 25-D 3, 또는 둘 다와 같은 비타민 D 화합물을, 상기 왁스 매트릭스의 용융점보다 높은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 삽입한 다음, 용융물 (용액 및/또는 분산액)을 적절한 캡슐제에 충진시키는 수단을 제공한다. Melting point is low wax matrix, a pharmaceutically active ingredient, for example, 25-D 2, 25- D 3, or both, and vitamin D compounds, high about 0 ℃ than the melting point of said wax matrix to about 50, such ℃ inserting at a temperature in the following, provides a means for filling the melt (solution and / or dispersion liquid) in the appropriate capsules. 상기 캡슐제는 용융 충진물의 온도와 융화성인 여러 가지 종류의 것일 수 있으며, 이로는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 및 동물 또는 식물 젤라틴 캡슐제를 포함한다. The capsules may be of various kinds and temperature of the molten blend adult fillers, which comprises a soft or hard gelatin capsules, and animal or plant gelatin capsules. 용융물은 실온으로 냉각 시, 상기 캡슐제 내부에서 고체화된다. Melt is solidified inside the capsules upon cooling to room temperature.

일 측면에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D 2 및/또는 25-하이드록시비타민 D 3 용 유성 비히클을 추가로 포함할 수 있다. In one aspect, the stabilized formulation may further comprise a 25-hydroxy vitamin D 2 and / or 25-hydroxy vitamin D 3 oil-based vehicles for. 임의의 약학적으로-허용가능한 오일이 사용될 수 있다. As any pharmaceutically-acceptable oil may be used there is. 예로는, 동물유 (예를 들어, 생선 기름), 식물유 (예를 들어, 대두유), 및 광유를 포함한다. Examples include, and animal oil (e.g., fish oil), vegetable oils (e. G., Soybean oil), and mineral oil. 이러한 오일은 바람직하게는, 사용되는 25-하이드록시비타민 D 화합물을 쉽게 용해시킬 것이다. This oil is preferably, will be readily dissolved 25-hydroxy vitamin D compound used. 바람직한 유성 비히클로는, 특히 액체 파라핀, 및 스쿠알렌과 같은 소화불가능한 오일을 포함한다. Preferred oil-based vehicles include, in particular, comprises a fire extinguishing can not be oil, such as liquid paraffin, and squalane. 유성 비히클은 예를 들어, 제형의 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 약 15 중량% 내지 약 45 중량%, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 40 중량%의 농도로 존재할 수 있다. Oily vehicle, for example, from about 10% percent to about 50 parts by weight of the formulation, from about 15% to about 45% by weight, from about 20% to about 40% by weight, or from about 30% to about 40% by weight It may be present in a concentration. 일 유형의 실시 양태에서, 적절한 액체 파라핀은 하기 파라미터들 중 1종 이상을 특징으로 할 수 있다: 비중 약 0.88 내지 0.89; In an embodiment of one type, to an appropriate liquid paraffin it may be characterized by one or more of the parameters: specific gravity of about 0.88 to about 0.89; 동적 점도(kinematic viscosity) (40℃) 약 64 cSt 내지 약 70 cSt; Dynamic viscosity (kinematic viscosity) (40 ℃) from about 64 cSt to about 70 cSt; 분자량 424; Molecular weight 424; 파라핀계 탄화수소% 약 59; Paraffinic hydrocarbons of about 59%; 및 유동점(pour point) -24℃. And a pour point (pour point) -24 ℃. 왁스 매트릭스와 유성 비히클 간의 비율은, 비타민 D 화합물의 방출 속도가 바람직한 속도일 수 있게 최적화될 수 있다. The ratio between the wax matrix and oil vehicle, and can be optimized to be the rate of release of vitamin D compounds a preferred speed. 따라서, 보다 무거운 오일 성분이 사용되는 경우, 상대적으로 적은 양의 왁스 매트릭스가 사용될 수 있으며, 보다 가벼운 오일 성분이 사용되는 경우, 상대적으로 많은 양의 왁스 매트릭스가 사용될 수 있다. Thus, than when using the heavy oil component, and a relatively small amount of wax matrix may be used, and may have more if the light oil component used, a relatively large amount of wax matrix to be used.

본 발명에 따른 안정화된 방출 조절 조성물은 바람직하게는, 25-하이드록시비타민 D 2 및/또는 25-하이드록시비타민 D 3 의 농도가 단위 투여량 당 1 ㎍ 내지 1000 ㎍이도록 설계되며, 예를 들어, 인간 또는 동물의, 선택적으로는 위장관의 회장(ileum)에 연장된 기간 동안, 25-하이드록시비타민 D 2 /25-하이드록시비타민 D 3 가 조절되어 또는 실질적으로 일정하게 방출되는 방식으로 제조된다. The stabilized controlled release composition according to the invention Preferably, the 25-hydroxy vitamin D 2 and / or 25-hydroxy, and the concentration of the vitamin D 3 designed to be 1 to 1000 ㎍ ㎍ per unit dose, e.g. ,, optionally, in a human or animal for an extended period of time in the gastrointestinal tract President (ileum), it is prepared in such a way that 25-hydroxy vitamin D 2/25-hydroxy vitamin D 3 is controlled or substantially constant release with . 실례의 투여량으로는, 단위 투여량 당 1 ㎍ 내지 1000 ㎍, 1 ㎍ 내지 600 ㎍, 1 ㎍ 내지 400 ㎍, 1 ㎍ 내지 200 ㎍, 1 ㎍ 내지 100 ㎍, 5 ㎍ 내지 90 ㎍, 30 ㎍ 내지 80 ㎍, 20 ㎍ 내지 60 ㎍, 30 ㎍ 내지 60 ㎍, 35 ㎍ 내지 50 ㎍, 5 ㎍ 내지 50 ㎍, 및 10 ㎍ 내지 25 ㎍, 예를 들어 20 ㎍, 25 ㎍, 30 ㎍, 40 ㎍, 50 ㎍, 60 ㎍, 70 ㎍, 80 ㎍, 90 ㎍, 및 100 ㎍을 포함한다. At a dose of examples are, 1 ㎍ to 1000 ㎍ per unit dose, 1 ㎍ to 600 ㎍, 1 ㎍ to 400 ㎍, 1 ㎍ to 200 ㎍, 1 ㎍ to 100 ㎍, 5 ㎍ to 90 ㎍, 30 ㎍ to 80 ㎍, 20 ㎍ to 60 ㎍, 30 ㎍ to 60 ㎍, 35 ㎍ to 50 ㎍, 5 ㎍ to 50 ㎍, and 10 ㎍ to 25 ㎍, for example, 20 ㎍, 25 ㎍, 30 ㎍, 40 ㎍, 50 ㎍, 60 ㎍, 70 ㎍, 80 ㎍, comprises 90 ㎍, and 100 ㎍.

바람직한 일 유형의 실시 양태에서, 방출 조절형 제형은 투약 후, 처음 24시간 이내에, 비타민 D 화합물을 70% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상 방출한다. In embodiments of the preferred type, the controlled release dosage form is released after dosing, beginning within 24 hours, more than 70% of the vitamin D compound, more preferably at least 80%.

유리하게는, 25-하이드록시비타민 D 2 , 25-하이드록시비타민 D 3 Advantageously, the 25-hydroxy vitamin D 2, 25-hydroxy Vitamin D 3 또는 이들의 조합이 다른 치료제와 함께, 전술한 실시 양태에 따라, 일일 1 ㎍ 내지 100 ㎍의 투여량으로 예를 들어 경구 투여될 수 있다. Or with a combination of these other therapeutic agents, according to the foregoing embodiments, for example, at a dose of daily 1 ㎍ to 100 ㎍ may be administered orally. 일 유형의 실시 양태에서, 상기 투여량은 투약 간격 동안 혈청내 25-하이드록시비타민 D 3 가 평균적으로 약 1 ng/ml 내지 3 ng/ml 상승하도록 선택될 것이다. In an embodiment of one type, the dose will be selected so that during the dosing interval serum 25-hydroxy vitamin D 3 on the average increase of about 1 ng / ml to about 3 ng / ml.

실시 양태에서, 본원에서 기술되는 제형은, 1개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상 또는 그보다 오래 연장된 기간 동안 혈중 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도를 높이며, 바람직하게는 25 pg/mL, 30 pg/mL 이상, 예를 들어, 25 pg/mL 내지 65 pg/mL로 유지되도록 투여될 수 있다. In embodiments, the formulations described herein, over a month, for 3 months, at least 6 months or longer than the extended period of time, increase the concentration of blood 1,25- dihydroxy vitamin D, preferably 25 pg / mL, for 30 pg / mL or more, for example, can be administered to keep the 25 pg / mL to 65 pg / mL.

일 측면에서, 본원에서 기술되는 제형은 혈청내 부갑상선 호르몬 농도를 저하시키거나 또는 저하된 상태를 유지시키는 양으로 환자에게 투여될 수 있으며, 바람직하게는 그 양은 PTH 농도를 30% 이상 낮추는 양이거나, 또는 다르게는 PTH의 혈청 농도를 CKD기에 대한 표적 범위로 낮추는 데 필요한 양 (예를 들어, 3기의 경우 35-70 pg/mL (3.85-7.7 pmol/L와 동일함), 4기의 경우 70-110 pg/mL (7.7-12.1 pmol/L와 동일함), 및 5기의 경우 150-300 pg/mL (16.5-33.0 pmol/L임) (K/DOQI Guideline No. 1에 규정되어 있음)임)이다. In one aspect, formulations described herein may be administered to the patient in an amount sufficient to maintain the state of lowering the serum PTH concentration, or decrease, preferably the or amount amount to lower PTH levels by more than 30%, or alternatively in an amount necessary to lower a target range for CKD groups the serum concentrations of PTH (for example, for the three groups the same as 35-70 pg / mL (3.85-7.7 pmol / L), the case of four groups of 70 for -110 (they are the same and 7.7-12.1 pmol / L), and 05 pg / mL (that is specified in the K / DOQI Guideline No. 1) 150-300 pg / mL (16.5-33.0 pmol / L Im) It is Im).

또 다른 측면에서, 본 개시내용에 따른 제형은 만성 신장 질환 (예를 들어, 3기 또는 4기, 또는 3기, 4기 또는 5기)의 이차 질환인 부갑상선 기능항진증을 앓고 있는 환자에게 투여되어, 혈청내 PTH 농도를 낮출 수 있다. In another aspect, the formulation according to the disclosure is administered to a patient suffering from hyperparathyroidism secondary disease is parathyroid function in chronic renal disease (e. G., 3 or 4 groups, or 3-group, 4 group, or 05) , serum can be lowered within the PTH concentration.

본원에서 기술되는 투여량은, 본원에서 기술되는 치료 방법에 맞게 고려된다. Dose is described herein, it is contemplated according to the treatment methods described herein. 특정한 경우 비타민 D 화합물의 실제의 바람직한 양은 제형되는 특정한 조성물, 적용 방식, 및 치료되는 특정 상태에 따라 다를 것으로 이해될 것이다. In certain cases, it will be understood to vary depending on the specific compositions, mode of application, and treatment of a specific state in which the actual preferred amount of the formulation of a vitamin D compound. 투여량은 예를 들어, 적절한 종래의 약리학적 프로토콜을 이용해, 종래의 고려사항, 예를 들어, 호르몬 및 공지된 제제의 서로 다른 활성을 통상적으로 비교함으로써 결정될 수 있다. The dosage, for example, using an appropriate conventional pharmacological protocol, details conventional considerations, for example, it can be determined by comparing the activity of the hormone and different known agents conventionally.

각각의 특정한 환자에 대한 구체적인 투여량은 광범위하며 다양한 인자들, 예를 들어, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시점 및 방식, 배출 속도(rate of excretion), 병용되는 약제, 및 치료가 적용되는 특정 장애의 중증도에 따라 다를 수 있다. Specific doses for each particular patient is broad and a variety of factors, e.g., age, body weight, general health, sex, diet, administration time and method, the discharge rate (rate of excretion), drugs used in combination, and may vary depending on the severity of the particular disorder to be treated is applied.

비타민 D 보충이 필요한 환자는, 건강한 대상, 및 비타민 D 부족 또는 결핍의 위험이 있는 대상, 예를 들어, 1기, 2기, 3기, 4기 또는 5기 CKD 환자; Patients need a vitamin D supplement is a healthy subject and a subject at risk of vitamin D deficiency or absence of, for example, the 1st, 2nd, 3rd, 4th or 5th CKD patients; 비타민 D 강화 우유를 마시지 못하는 영아, 유아 및 성인 (예를 들어, 락토스에 대한 과민증이 있는 대상, 우유 알레르기가 있는 대상, 우유를 마시지 않는 채식주의자, 및 모유 수유중인 영아); Infants, toddlers, and adults do not drink vitamin D fortified milk (for example, a target with a hypersensitivity to lactose, which is the target of milk allergy, vegetarians do not drink milk, and breastfeeding infants); 구루병 환자; Rickets patients; 피부가 어두운 대상 (예를 들어, 미국에서는 15세 내지 49세의 아프리카계 미국 여성 중 42%가 백인 여성 중 4%와 비교해 비타민 D 결핍을 가지고 있었음); Dark skin target (for example, in the United States, there was 42% of African American women age 15 to 49 years old have a vitamin D deficiency, compared with 4 percent of white women); 노인 (비타민 D 합성 능력이 저하되어 있으며, 실내 활동을 더 선호하는 대상); Seniors (and subject to the vitamin D synthetic capacity is reduced, they prefer indoor activities); 보호 시설에 거주하는 성인 (알츠하이머 질환 또는 정신 질환을 앓고 있는 대상을 비롯하여 주로 실내에서 생활하는 대상); Living in shelters adults (target mainly living in the interior, including the subject who suffers from Alzheimer's disease or mental illness); 노출되는 피부를 모두 덮고 있는 대상 (예컨대 특정한 종교 또는 문화의 구성원); Targets covering all exposed skin (such as members of a particular religion or culture); 항상 자외선 차단제를 사용하는 대상 (예를 들어, 자외선 차단 지수(SPF) 값이 8인 자외선차단제를 바르는 경우, 비타민 D 생성이 95% 줄어들며, 보다 높은 SPF 값은 비타민 D를 보다 줄일 수 있음); (In the case, for example, the Sun Protection Factor (SPF) values ​​fill an 8, sunscreen, reduces the vitamin D produced 95% and higher SPF values ​​can be reduced than the vitamin D) is always subject to use a sunscreen; (낭성 섬유증, 담즙정체 간질환(cholestatic liver disease), 그외 간질환, 담낭 질환, 췌장 효소 결핍, 크론병, 염증성 장질환, 스프루(sprue) 또는 셀리악(celiac) 질환, 또는 위 및/또는 소장의 일부 또는 전부의 수술적 절제를 포함하나 이로 한정되지 않는) 지방 흡수불량 증후군을 앓고 있는 대상; (Cystic fibrosis, cholestasis liver disease (cholestatic liver disease), other liver disease, gallbladder disease, pancreatic enzyme deficiency, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, sprue (sprue) or Celiac (celiac) disease, or above, and / or unless one includes the surgical removal of all or part of the small intestine it is not limited to) subject suffering from fat malabsorption syndrome; 염증성 장질환 환자; Inflammatory bowel disease; 크론병 환자; Crohn's disease; 소장 절제를 받은 대상; Target received a small intestine resection; 치주염 환자; Periodontitis patients; 치주염; Periodontitis; 페니토인(phenytoin), 포스페니토인(fosphenytoin), 페노바르비탈(phenobarbital), 카르바마제핀(carbamazepine), 및 리팜핀(rifampin)을 비롯하여, 비타민 D의 대사를 증가시키는 약제를 복용하는 대상; Including phenytoin (phenytoin), phosphine phenytoin (fosphenytoin), phenobarbital (phenobarbital), carbamazepine (carbamazepine), and rifampin (rifampin), subject to taking a drug that increases the metabolism of vitamin D; 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 또는 리스타트(listat)를 비롯하여 비타민 D의 흡수를 저하시키는 약제, 광유, 및 지방 대체물을 복용하는 대상; Cholestyramine (cholestyramine), colestipol (colestipol), or restart the target taking a drug, a mineral oil, and a fat substitute which, as well as (listat) decreased the absorption of vitamin D; 케토코나졸(ketoconazole)을 비롯하여 비타민 D의 활성화를 저해하는 약제를 복용하는 대상; Including ketoconazole (ketoconazole) subject taking a drug that inhibits the activation of vitamin D; 코르티코스테로이드를 비롯하여 칼슘 흡수를 저하시키는 약제를 복용하는 대상; Target taking a drug to lower calcium absorption, including corticosteroids; 비만인 대상 (체지방 스토어(body fat store)에 침적된 비타민 D의 생체이용가능성이 부족한 대상); Obese subject (body fat stores (body fat store) poor bioavailability of vitamin D target deposited on); 골다공증 환자; Osteoporosis; 골밀도가 낮으며 골다공증을 앓고 있는 환자; It had a low bone mineral density in patients suffering from osteoporosis; 및/또는 폐경기후 여성을 포함한다. After and / or menopause, including women. 비타민 D 복용에 대한 영양 섭취 기준에 대한 의료계의 보고에 따르면, 식품 소비 데이터는, ?은 여성 및 나이든 여성 모두에서 비타민 D의 평균 섭취율은 현재의 권고량보다 낮은 것으로 제안하고 있으며; ? According to a report in the medical community about the nutritional standards for vitamin D, taking food consumption data, from both women and older women the average uptake of vitamin D has been suggested to be lower than the currently recommended amount; 데이터는, 젊은 여성 및 나이든 여성 중 50%가 넘는 대상들이 비타민 D를 권고된 양만큼 소비하지 않고 있다고 제안하고 있다. Data, and suggests that target young women and over 50% of older women are not consuming recommended amounts of vitamin D.

(연화증 및 낭성 섬유뼈염을 비롯한) 신장 골이영양증(renal osteodystrophy)을 앓고 있는 대상의 치료적인 처치는, 선택적으로 본원에서 기술되는 발명의 방법으로부터 배제된다. (Including leukomalacia and cystic fiber ppyeoyeom) therapeutic treatment of the subject suffering from renal bone dystrophy (renal osteodystrophy) is, is optionally excluded from the method of the invention described herein.

다른 측면에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 비타민 D-반응성 질환, 즉, 비타민 D, 25-하이드록시비타민 D 또는 활성 비타민 D (예를 들어, 1,25-다이하이드록시비타민 D)가 질환의 발병 또는 진행을 예방하거나, 또는 질환의 증상 또는 징후를 감소시키는 질환의 예방적이거나 또는 치료적인 처치에 유용하다. In another aspect, the compositions and methods of the present invention is a vitamin D- responsive disease, i.e., vitamin D, 25- hydroxy Vitamin D or an active vitamin D (e.g., 1,25- dihydroxy vitamin D) disease prevention of the disease ever to prevent the onset or progression, or reducing the symptoms or signs of disease or are useful for therapeutic treatment. 이러한 비타민 D-반응성 질환으로는, 암 (예를 들어, 유방암, 폐암, 피부암, 흑색종, 결장암, 결장직장암, 직장암, 전립선암 및 뼈암)을 포함한다. Such as a vitamin D- responsive disease, including cancer (e.g., breast cancer, lung cancer, skin cancer, melanoma, colon cancer, colorectal cancer, colon cancer, prostate cancer and ppyeoam). 1,25-다이하이드록시비타민 D는 많은 세포에 대해, 시험관 내에서 세포의 분화를 유도하며 및/또는 세포의 증식을 저해하는 것으로 관찰된 바 있다. 1,25- dihydroxy vitamin D has been observed that for a number of cells, inducing differentiation of cells in vitro, and / or inhibit proliferation of the cell. 비타민 D-반응성 질환으로는 또한, 자가면역 질환, 예를 들어, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 섬유증, 그레이브스병, 하시모토병, 급성 또는 만성 이식 거부반응, 급성 또는 만성 대숙주성이식편병, 염증성 장질환, 크론병, 전신성 홍반성 낭창, 쇼그렌 증후군, 습진 및 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 알레르기 피부염 및/또는 만성 피부염을 비롯한 피부염을 포함한다. Vitamin D- reactive disease, also autoimmune diseases, for example, I diabetes, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, polymyositis, dermatomyositis, scleroderma, fibrosis, Grave's disease, Hashimoto's disease, acute or chronic transplant rejection, including acute or chronic graft-versus-host disease, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, eczema and psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, allergic dermatitis and / or dermatitis and other chronic dermatitis. 비타민 D-반응성 질환으로는 또한, 그외 염증 질환, 예를 들어, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 다낭성 신종, 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염, 간염, 및/또는 감염을 포함한다. A vitamin D- responsive diseases also, and other inflammatory diseases include, for example, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, polycystic kidney disease, polycystic ovary syndrome, pancreatitis, nephritis, hepatitis, and / or infection. 비타민 D-반응성 질환은 또한, 고혈압 및 심혈관 질환을 포함하는 것으로 보고된 바 있다. Vitamin D- reactive disorders also have been reported to include hypertension and cardiovascular disease. 따라서, 본 발명은 심혈관 질환의 위험이 있거나 또는 이를 앓고 있는 대상, 예를 들어, 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 심근경색, 심근허혈, 뇌 허혈증, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 심근증, 비만 또는 기타 체중 장애, 지질 장애 (예를 들어, 고지질혈증, 연관된 당뇨병성 이상지질혈증 및 혼합형 이상지질혈증 저알파지질단백혈증을 비롯한 이상지질혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과콜레스테롤혈증, 및 저 HDL (고밀도 지질단백질)), 대사 장애 (예를 들어, 대사 증후군, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당증 장애, 인슐린저항성, 신경병증, 신증, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양 및 백내장을 비롯한 당뇨 합병증), 및/또는 혈전증을 앓고 있는 대상의 예방적이거나 또는 치료적인 처치에 고려된다. Accordingly, the present invention, or the risk of cardiovascular disease or target suffering from it, for example, atherosclerosis, arteriosclerosis, coronary artery disease, cerebrovascular disease, peripheral vascular disease, myocardial infarction, myocardial ischemia, cerebral ischemia, stroke, , congestive heart failure, cardiomyopathy, obesity or other weight disorders, lipid disorders (for example, hyperlipidemia, associated diabetic dyslipidemia and mixed dyslipidemia, low alpha lipid dyslipidemia including protein cholesterol, and triglycerides, hypertriglyceridemia , hypercholesterolemia, and low HDL (high density lipoprotein)), metabolic disorders (eg, metabolic syndrome, II diabetes, I diabetes, hyperinsulinemia, my dangjeung disorders, insulin resistance, neuropathy, nephropathy, retinopathy, It is considered diabetic complications, including diabetic foot ulcer and cataracts), and / or prevention of enemy targets suffering from thrombosis or therapeutic treatment.

비타민 D 화합물의 농도 조정을 통해 이득을 얻을 수 있는 질환으로는, (i) 부갑상선에서 -- 부갑상선기능저하증, 가부갑상선기능저하증(pseudohypoparathyroidism), 2차 부갑상선 기능항진증; Diseases that can benefit from an adjustment of the density of the vitamin D compound, (i) in the parathyroid - hypothyroidism parathyroid function, whether or hypothyroidism (pseudohypoparathyroidism), hypertension secondary parathyroid function; (ii) 췌장에서 -- 당뇨병; (Ii) in the pancreas - diabetes; (iii) 갑상선에서 -- 수질암종; (Iii) in the thyroid - water carcinoma; (iv) 피부에서 -- 건선; (Iv) in the skin - psoriasis; 상처 치유; Wound healing; (v) 폐에서 -- 유육종증 및 결핵; (V) in the lung - sarcoidosis and tuberculosis; (vi) 신장에서 -- 만성 신장 질환, 하이포포스파테믹 VDRR(hypophosphatemic VDRR), 비타민 D 의존성 구루병; (Vi) in the kidney - chronic renal disease, hypophosphites pate mix VDRR (hypophosphatemic VDRR), vitamin D dependent rickets; (vii) 뼈에서 -- 항경련제 치료, 골성 불완전 섬유생성증(fibrogenisis imperfecta ossium), 낭성 섬유뼈염, 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골경화증, 신장 골이영양증(renal osteodytrophy), 구루병; (Vii) in the bone - anticonvulsant treatment, incomplete bony fibers produced increases (fibrogenisis imperfecta ossium), cystic fibrous ppyeoyeom, osteomalacia, osteoporosis, osteopenia, bone sclerosis, renal bone dystrophy (renal osteodytrophy), rickets; (viii) 소장에서 -- 글루코코티코이드 안타고니즘(glucocorticoid antagonism), 특발성 과칼슘혈증(idopathic hypercalcemia), 흡수불량 증후군(malabsorption syndrome), 지방 변증(steatorrhea), 열대성 스프루우(tropical sprue); (Viii) in the intestine - glucocorticoid antago mechanism (glucocorticoid antagonism), idiopathic hypercalcemia (idopathic hypercalcemia), malabsorption syndrome (malabsorption syndrome), local dialectic (steatorrhea), tropical soup Lou (tropical sprue); 및 (ix) 자가면역 장애를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. And (ix) a self-immune disorders including, but not limited thereto.

본 발명의 실시 양태에서, 비타민 D 화합물의 농도 조정을 통해 이득을 얻을 수 있는 질환은 암, 피부학적 장애 (예를 들어, 건선), 부갑상선 장애 (예를 들어, 부갑상선 기능항진증 및 2차 부갑상선 기능항진증), 뼈 장애 (예를 들어, 골다공증) 및 자가면역 장애로부터 선택된다. In an embodiment of the invention, diseases that may benefit from an adjustment of the density of the vitamin D compound is cancer, skin disorders (e.g., psoriasis), parathyroid disorders (e.g., hyperparathyroidism and secondary parathyroid function hyperthyroidism), bone disorders (e.g., is selected from osteoporosis), and autoimmune disorders.

상기 제형은 당해 기술분야의 당업자의 능력 하에, 절차에 따라 잘 제조될 수 있다. The formulations under those skilled in the ability of the art, and can be well prepared according to the procedure. 예를 들어, 매트릭스의 성분 (예를 들어, 왁스 및 유성 비히클)은, 필요한 경우 용융되어, 유동성 액체를 제공할 수 있으며, 이를 통해 균질한 혼합물의 수득이 더 용이해진다. For example, the components of the matrix (e.g., wax, and oil-based vehicle) is, if necessary, melt, it is possible to provide a liquid flow, it becomes more easy to obtain a homogenous mixture through. 활성물질 (예를 들어, 25-하이드록시비타민 D 2 및/또는 25-하이드록시비타민 D 3 )은 액체 담체에 첨가되는데, 예를 들어, 무수 에탄올과 같은 알코올에 용해되며, 성분들은 혼합되어 균질한 혼합물을 제공한다. Active substances (e. G., 25-hydroxy vitamin D 2 and / or 25-hydroxy-vitamin D 3) was added to the liquid carrier, there is, for example, soluble in alcohol, such as absolute ethanol, the components are mixed homogeneously It provides a mixture. 일 유형의 실시 양태에서, 안정화제는, 모든 매트릭스 성분들 (예를 들어, 왁스 및 오일)이 블렌딩된 후 활성물질과 조합되기 전에 첨가된다. In an embodiment of one type of the stabilizing agent, all the matrix components (e.g., wax, and oil) after the blending is added before the combination with the active material. 상기 혼합물은, 충진된 젤라틴 캡슐제와 같은 단위 제형으로 추후에 분리되기 전에, 냉각 및 저장될 수 있다. The mixture, before being separated at a later date in unit dosage form, such as a filled gelatin capsules, may be cooled and stored.

방법의 일 유형에서, 유성 비히클 중 일부, 방출 조절제, 및 유화제는 상대적으로 고온 (예를 들어, 65℃)으로 가열되고 혼합된 다음, 흡수 증강제가 첨가되며, 그런 다음, 균질해질 때까지 추가로 혼합된 다음, 중간 정도의 승온된 온도 (예를 들어, 50℃ 내지 55℃)로 냉각된다. In one embodiment of the method, some of the oil-based vehicle, release control agents, and emulsifying agents are the relatively high temperature (e.g., 65 ℃) and heated with mixing to the next, and the absorption enhancing agent is added, as then added until homogeneous the elevated temperature of the mixture then is cooled to a medium (e.g., 50 ℃ to 55 ℃). 별도의 용기에서, 항산화제, 방부제, 및 유성 비히클 중 나머지가 혼합되며, 중간 정도의 승온된 온도 (예를 들어, 50℃)로 가열된 다음, 균질한 용액이 수득될 때까지 왁스 혼합물과 조합 및 혼합된다. In a separate container, and mixing the other of antioxidants, preservatives, and oily vehicles, the elevated temperature of the medium in a heated (e.g., 50 ℃) to the next, when a homogeneous solution is obtained the wax mixture in combination with and mixed. 그런 다음, 안정화제가 혼합되면서 첨가된다. Such as the following is added, stabilizer blend. 이후, 알코올 중 비타민 D 화합물(들)의 용액이 균질한 왁스 용액과 조합되고, 균질한 용액이 수득될 때까지, 바람직하게는 캡슐제에 충진될 때까지 혼합되며, 그런 다음, 실온으로 냉각된다. Since, combined with a solution of a vitamin D compound (s) in an alcohol homogeneous wax solution, until a homogenous solution is obtained, preferably, is mixed until it is filled into capsules, then it is cooled down to room temperature . 또 다른 바람직한 방법에서, 유성 비히클 중 일부, 방출 조절제, 및 유화제는 55℃ 내지 60℃의 온도로 가열되고, 혼합된 다음, 흡수 증강제가 첨가되고, 이어서 균질해질 때까지 추가로 혼합된다. In another preferred process, some of the oil-based vehicle, the release control agent, and an emulsifying agent is heated to a temperature of 55 ℃ to 60 ℃, is added to the mixture, and then, the absorption enhancing agent, then it is mixed further until homogeneous. 별도의 용기에서, 항산화제, 방부제, 유성 비히클 중 나머지, 및 안정화제가 혼합되며, 55℃ 내지 60℃로 가열된 다음, 균질한 용액이 수득될 때까지 왁스 혼합물과 조합 및 혼합된다. In a separate container, an antioxidant, a preservative, and the rest of the oil vehicle, and a stabilizer are mixed, the mixture is combined with the wax, and mixed until the resulting heated to 55 ℃ to 60 ℃, then a homogeneous solution. 그런 다음, 알코올 중 비타민 D 화합물의 용액이 균질한 왁스 용액과 조합되고, 균질한 용액이 수득될 때까지, 바람직하게는 캡슐제에 충진될 때까지 혼합되며, 그런 다음, 실온으로 냉각된다. The solution Then, the vitamin D compound in an alcohol is combined with a solution of a homogeneous wax, until a homogeneous solution is obtained, preferably, is mixed until it is filled in capsules, it is allowed to cool to then room temperature.

상기 제형은 바람직하게는, 치료가 필요한 환자에게 투여되기 전에 캡슐제에 저장된다. The formulations are preferably stored in a capsule prior to the treatment administered to the patient need. 이러한 캡슐제는 경질 또는 연질일 수 있으며, 연질 캡슐제가 특히 고려된다. These capsules may be hard or soft, soft capsules come into consideration in particular. 상기 제형은, 제형을 용융시킨 다음, 이를 연질 캡슐제 셀에 주입-충진시키는 것과 같이, 표준 캡슐제 충진 기계를 사용해 젤라틴 캡슐제에 충진될 수 있다. The formulations, having been melted the formulation and then injecting them in soft capsules cells, such as by filling, with a standard capsule filling machine may be filled in gelatine capsules. 실례의 연질 캡슐제 셀로는, VEGICAPS 및 OPTISHELL 테크놀로지 (Catalent, Somerset, NJ, USA)를 포함한다. Soft capsules cells of illustration includes a VEGICAPS OPTISHELL and Technology (Catalent, Somerset, NJ, USA). 대안의 방법에서, 상기 제형은 다른 적절한 과정에 의해 단위 제형으로 제조되어, 예를 들어, 정제, 사세제, 당의제, 좌제 등이 수득될 수 있다. In the method of the alternative, the formulations are prepared in unit dosage form by any other suitable process, for example, a tablet, four detergents, sugars, suppositories and the like can be obtained.

일 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 경구 전달용으로 제조된 다음 투여된다. In an embodiment of one type, the formulation is administered, and then prepared for oral delivery. 또 다른 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 직장 좌제와 같은 좌제용으로 제조된 다음 투여된다. In another type of embodiment, the formulation is administered, and then prepared for suppositories such as rectal suppositories.

제형 및 사용 방법 및 제조 방법은, 다르게 언급되지 않는 한, 후술하는 부가적인 선택적인 구성원, 특징, 및 단계 중 1가지 이상의 조합을 비롯한 실시 양태를 포함하는 것으로 고려된다. Formulation and method of use and the production method, it is considered to contain a later-described additional optional member, features and embodiments including one or more of combination of steps of: unless otherwise stated.

따라서, 일 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 항산화제와 같은 방부제를 추가로 포함한다. Thus, in the embodiments of one particular type, the formulation further comprises a preservative, such as antioxidants. 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT)이 바람직하다. The butylated hydroxytoluene (BHT) is preferred.

또 다른 유형의 실시 양태에서, 비타민 D 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여된다. In another type of embodiment, the vitamin D compound is administered in combination with other therapeutic agents at least one.

비타민 D 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우, 투여되는 조합물 내 화합물 중 각각의 비율은 해결되야 할 특정 질환 상태에 의존할 것이다. Vitamin D compound will depend upon the particular disease state should be resolved to the proportion of each of the compounds when administered in combination with other therapeutic agents at least one, to be administered in combination with water. 예를 들어, 당업자는 25-하이드록시비타민 D 2 및/또는 25-하이드록시비타민 D 3 (예를 들어, 경구)를, (칼슘 보충제 또는 식이요법 포스페이트 결합제로서 의도되는) 1종 이상의 칼슘염, 비스포스포네이트, 칼시미메틱(calcimimetic), 니코틴산, 철, 포스페이트 결합제, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 활성 비타민 D 스테롤, 혈당 조절제 및 고혈압 조절제, 다양한 항신생물제, 및 비타민 D 제제를 분해할 수 있는 기타 사이토크롬 P450 효소 및 CYP24의 저해제를 투여하는 것을 선택할 수 있다. For example, those skilled in the art is 25-hydroxy vitamin D 2 and / or 25-hydroxy-vitamin D 3 (e.g., orally) to 1 or more of calcium salt (intended to be a calcium supplement or dietary phosphate binder), bisphosphonates, knife Fushimi-Matic (calcimimetic), niacin, iron, phosphate binders, cholecalciferol, Ergo knife during Ferrol, active vitamin D sterols, blood sugar control agent and a blood pressure controlling agent, a variety of antineoplastic agents, and to decomposition of vitamin D preparations in other may choose to administer a cytochrome P450 inhibitor of the enzyme, and CYP24. 또한, 당업자는, 25-하이드록시비타민 D 2 및/또는 25-하이드록시비타민 D 3 를 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 활성 비타민 D 스테롤, 혈당 조절제 및 고혈압 조절제, 다양한 항신생물제, 및 비타민 D 제제를 분해할 수 있는 기타 사이토크롬 P450 효소 및 CYP24의 저해제를 정맥내 투여하는 것을 선택할 수 있다. In addition, those skilled in the art, 25-hydroxy vitamin D 2 and / or 25-hydroxy vitamin D 3 a cholecalciferol, when Ergo knife Ferrol, active vitamin D sterols, blood sugar control agent and a blood pressure controlling agent, a variety of antineoplastic agents, and the other cytochrome P450 enzymes, and inhibitors of CYP24 to decomposition of vitamin D preparations can choose to intravenous administration. 실제로, 질환 상태의 치료적인 처치가 의도하는 목적인 경우, 본 발명의 화합물은 보다 높은 투여량으로 사용되며, 한편, 예방이 목적인 경우 일반적으로 보다 낮은 투여량으로 사용되며, 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 주어진 경우에 투여되는 구체적인 투여량은, 투여되는 특정 화합물, 치료되는 질환, 대사의 상태, 및 약물의 활성 또는 대사의 반응성을 변화시킬 수 있는 그외 관련된 의학적 사실에 따라 조정될 것으로 이해된다. In fact, the purpose for the therapeutic treatment of disease conditions intended, the compounds of the present invention is used at a higher dose. On the other hand, are typically used at a lower dosage if prevention purpose, a well to those skilled in the art is understood to be adjusted according to, medical facts other in specific doses to be administered in a given case, the particular compound to be administered, to be treated, disease, could change the reactivity of the activity or metabolism of the condition, and the drug metabolism, as is known .

전술한 바와 같이, 제형은 바람직하게는 젤라틴 캡슐제에 충진되지만, 순수한 형태(neat form)로, 또는 장용 코팅과 같이 1종 이상의 외부 코팅층을 가진 형태로 투여될 수도 있다. As described above, the formulations preferably may be administered in the form with one or more outside coating layers, such as, or enteric-coated by, but filled in gelatin capsules, pure form (neat form). 또한, 상기 제형은 정제로 압축될 수 있으며, 그러한 경우, 정제 압축 부형제 1종 이상이 포함될 수 있는 것으로 고려된다. In addition, the formulations may be compressed into tablets, in such a case, it is considered that it can be included in the compressed tablet excipients at least one.

본원에서 기술되는 조성물 및 방법에서, 바람직한 단계, 바람직한 성분, 이의 바람직한 조성 범위, 및 전술한 것들의 바람직한 조합은, 본원에서 제공되는 여러 가지 특정 실시예로부터 선택될 수 있다. In the compositions and methods described herein, the preferred step, a preferred component, a preferred composition range thereof, and preferred combinations of the foregoing, can be selected from a number of specific embodiments presented herein. 예를 들어, 바람직한 제형은 25-하이드록시비타민 D (예를 들어, 25-하이드록시비타민 D 3 For example, the preferred formulation is 25-hydroxy vitamin D (for example, 25-hydroxy Vitamin D 3 약 30 ㎍, 약 60 ㎍, 또는 약 90 ㎍), 무수 에탄올 약 2 중량% (예를 들어, 2.32 중량%), GELUCIRE 44/14 약 10 중량% (예를 들어, 9.75 중량%), 경질 파라핀 약 20 중량% (예를 들어, 20.00 중량%), GMS 약 23 중량% (예를 들어, 22.55 중량%), 액체 파라핀 또는 광유 약 35 중량% (예를 들어, 35.36 중량%), HPMC 약 10 중량%, 및 선택적으로는 방부제 소량 (예를 들어, BHT 0.02 중량%)을 포함한다. ㎍ about 30, about 60 ㎍, or about 90 ㎍), about 2% by weight of absolute ethanol (e.g., 2.32% by weight), GELUCIRE 44/14 about 10% by weight (e.g., 9.75% by weight), hard paraffin about 20 wt% (e.g., 20.00% by weight), GMS about 23% by weight (e.g., 22.55% by weight), about 35% by weight liquid paraffin or mineral oil (e.g., 35.36% by weight), HPMC 10 in% by weight, and optionally (e. g., 0.02 wt.% BHT) preservative amount includes. 이러한 제형의 변형물은, HPMC를 약 15 중량% (예를 들어, 15.29 중량%), 및 액체 파라핀 또는 광유를 약 30 중량% (예를 들어, 29.88 중량%)로 포함할 것이다. Modifications of these formulations, the HPMC from about 15 wt% (e.g., 29.88% by weight) to about 30% by weight (for example, 15.29% by weight), and liquid paraffin, or mineral oil will contain a.

실시예 Example

하기 실시예는 구체적인 제형 및 이들의 제조 방법을 예시하는 것이다. The following examples are to illustrate the specific formulations and methods for their preparation. 이들 실시예는 예시를 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다. These examples are provided for purposes of illustration and are not intended to limit the scope of the invention.

실시예의 시험관 내 용해 시험은, USP 29-NF 24, 일반 챕터 <711> 용해에 기술된 바와 같이, USP 장치 2 (패들 방법(paddle method))를 사용하고, 후술하는 용매 매질을 이용해 수행하였다. Carried out using the example in vitro dissolution test, USP 29-NF 24, General Chapter <711> a, USP apparatus 2 (paddle method (paddle method)) as described for dissolution, which was carried out using the later solvent medium. 일반적으로, 상기 방법은 하기 단계들에 따라 진행한다. In general, the method proceeds according to the following procedure. 언급된 부피의 용해 매질 (±1%)을 명시된 장치의 용기에 두고, 상기 장치를 조립하고, 용해 매질을 37±0.5°로 평형화하고, 온도계를 제거한다. With a container of the specified dissolution medium (± 1%) of the mentioned volume device, the assembly of the device, and the dissolution medium equilibrated to 37 ± 0.5 °, and remove the thermometer. 투여량 단위의 표면으로부터 공기 방울을 제거하도록 애쓰면서, 상기 투여량 단위를 상기 장치에 두고, 명시된 속도로 상기 장치를 즉시 작동시킨다. Trying to remove air bubbles from the surface of the dosage unit, with the dosage unit to the apparatus, the immediate operation of the device to the specified speed. 언급된 각각의 시간에서, 용기벽으로부터 1 cm 이상 떨어져 있으면서, 용해 매질의 표면과, 회전 블레이드(rotating blade)의 상부 사이의 중간지점의 영역에서 표본을 채취한다. At the time of the reference, respectively, while more than 1 cm away from the vessel wall, and a sample in the region of the mid point between the top of the surface of the dissolution medium and the rotation blade (rotating blade). 분석용으로 채취한 분취물을, 37℃에서 동일한 부피의 새로운 용해 매질로 대체한다. An aliquot taken for analysis and replaced with fresh dissolution medium of identical volume at 37 ℃. 시험 기간 동안에는 용기를 덮어두고, 시험 중인 혼합물의 온도를 적절한 시점에서 확인한다. Lay the container during the test period, and determine the temperature of the mixture under test at appropriate time points. 적절한 분석법을 이용해 분석하며, 이 경우 고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)를 이용한다. And it analyzed using a suitable assay, in which case the use of high performance liquid chromatography (UPLC).

각각의 제형의 6개의 캡슐제를 시간 당 시험하엿다. Six capsules of each formulation of claim hayeotda test per hour. 용해 매질은 37±0.5℃에서 0.05 M pH 6.8 포스페이트 완충액/1% 소듐 도데실 설페이트 용해 매질이었으며, 상기 장치는 100 rpm에서 작동시켰다. Dissolution medium is ranged from 37 ± 0.5 ℃ 0.05 M pH 6.8 phosphate buffer / 1% sodium dodecyl sulfate dissolution medium, the apparatus was operated at 100 rpm. 샘플은 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 및 12시간째에 채취하였으며, 각각의 샘플의 25-하이드록시비타민 D 함량을 UPLC를 이용해 측정하였다. The sample was measured using a 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, and were obtained at 12 hours, it UPLC a 25-hydroxy vitamin D content of each sample.

실시예 1 - 25- 하이드록시비타민 D의 안정화되지 않은 서방성 제형의 시험관 내 용해 Example 1 - 25-hydroxy vitamin D is not stable in vitro dissolution of the sustained-release dosage form

25-하이드록시비타민 D 3 25-hydroxy vitamin D 3 90 ㎍, 경질 파라핀 19.98 중량%, GMS 37.85 중량%, GELUCIRE 44/14 9.76 중량%, 무수 에탄올 2.36 중량%, 액체 파라핀 29.88 중량%, 및 BHT 0.02 중량%의 혼합물로부터 제조되는 제형 (비교 제형 1)의 용해를 시험하였다. 90 ㎍, hard paraffin 19.98% by weight, 37.85% by weight GMS, GELUCIRE 44/14 9.76 wt%, the formulation is prepared from a mixture of 2.36% by weight of absolute ethanol, liquid paraffins 29.88% by weight of BHT and 0.02% by weight (Comparative Formulation 1) the dissolution was tested. 상기 제형은 셀룰로스 화합물을 포함하지 않았다. The formulations did not contain cellulose compounds. T=0, 및 5℃ 및 주위 습도에서 12개월까지 조절 저장한 후, 제형 당 공칭 약물 로딩(nominal drug loading)의 % (라벨 클레임의 평균%, % LC)로서 계산되는, 방출된 25-하이드록시비타민 D 3 의 평균량을 하기 표에 요약하였다. After T = 0, and the control at 5 ℃ and ambient humidity for 12 months storage, the release 25, which is calculated as (mean%, LC% of label claim) percent of nominal drug loading formulation (nominal drug loading) per hydroxyl an average amount of the hydroxy-vitamin D 3 are summarized in Table. 샘플들은 15℃ 내지 30℃의 온도 및 주위 습도에서 약 3개월간 저장한 후 시험하는 것으로 결정하였다. Samples was determined by testing after storage for about 3 months at ambient temperature and humidity of 15 ℃ to 30 ℃. 따라서, 0시간을 나타내야 하는 샘플은 T=0 p (슈도 시간(pseudo time) 0)로서 표시되며, 공칭 1개월, 3개월, 6개월, 9개월, 및 12개월간 노화시킨 샘플은 또한, 기술된 바와 같이 약 3개월간의 노화를 수행한 것으로 이해해야 한다. Thus, samples that represent a zero time T = 0 p (pseudo time (pseudo time) 0) sample was displayed and, one month nominal, 3 months, 6 months, 9 months, and 12 months aging as is further described it should be understood that performing the aging of approximately three months as described. 보다 정확한 기준선을 제공하기 위해, 동일한 유형의 샘플로 구성된 프레시 배치(batch)를 제조하였으며, 노화 없이 시험하였다; To provide a more accurate baseline, it was prepared fresh batch (batch) consisting of the same type of sample, was tested without aging; 이 데이터는 T=0 f 로 표시되며, 프레시한 샘플을 나타낸다. This data is shown as T f = 0, it represents a fresh sample. 변동 계수 (%CV) 또한 보고한다. The coefficient of variation (% CV) is also reported. T=0 p 및 T=0 f 로트(lot)에 의해 방출되는 25-하이드록시비타민 D 3 의 초기량의 변화%는 각각 괄호 및 이중 괄호로 제공한다. T = 0 and p = 0 T f lot variation% of the initial quantity of 25-hydroxy vitamin D 3 emitted by the (lot) are provided in each parenthesis and double brackets.

5℃ / 주위 습도에서 저장한 후의 용해 Dissolution after the storage at 5 ℃ / ambient humidity
시간 time
(hour) (Hour)
T=0 p T = 0 p
슈도 Pseudo
T=0 f 프레시 T = 0 f Fresh 1개월 1 month
(%CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
3개월 3 months
(% CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
6개월 6 months
(% CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
9개월 9 months
(% CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
12개월 12 months
(% CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
2 2 6.1 6.1
(29.6) (29.6)
22.1 22.1
(17.2) (17.2)
8.9 8.9
(13.4) (13.4)
[45.9] [45.9]
[[59.7]] [[59.7];
15.7 15.7
(27.4) (27.4)
[157.4] [157.4]
[[29.0]] [[29.0];
9.1 9.1
(23) 23
[49.2] [49.2]
[[58.8]] [[58.8];
15.2 15.2
(47.2) (47.2)
[149.2] [149.2]
[[31.2]] [[31.2];
12.7 12.7
(16.8) (16.8)
[108.2] [108.2]
[[42.5]] [[42.5];
4 4 14.5 14.5
(15.7) (15.7)
52.0 52.0
(4.6) (4.6)
20.7 20.7
(19.1) (19.1)
[42.8] [42.8]
[[60.2]] [[60.2];
22.3 22.3
(15.6) (15.6)
[53.8] [53.8]
[[57.1]] [[57.1];
22.9 22.9
(7.1) (7.1)
[57.9] [57.9]
[[56.0]] [[56.0];
25.2 25.2
(19.2) (19.2)
[73.8] [73.8]
[[51.5]] [[51.5];
24.7 24.7
(13.5) (13.5)
[70.3] [70.3]
[[52.5]] [[52.5];
6 6 27.6 27.6
(21.2) (21.2)
77.9 77.9
(4.6) (4.6)
35.7 35.7
(9.6) (9.6)
[29.3] [29.3]
[[54.2]] [[54.2];
33.5 33.5
(2.6) (2.6)
[21.4] [21.4]
[[57.0]] [[57.0];
34.1 34.1
(7.1) (7.1)
[23.6] [23.6]
[[56.2]] [[56.2];
36.2 36.2
(20.5) (20.5)
[31.2] [31.2]
[[53.5]] [[53.5];
34.8 34.8
(14.6) (14.6)
[26.1] [26.1]
[[55.3]] [[55.3];
8 8 45.7 45.7
(23.6) (23.6)
96.8 96.8
(2.9) (2.9)
53.0 53.0
(9.9) (9.9)
[16.0] [16.0]
[[45.2]] [[45.2];
47.4 47.4
(3.7) (3.7)
[3.7] [3.7]
[[51.0]] [[51.0];
46.8 46.8
(6) 6
[2.4] [2.4]
[[51.7]] [[51.7];
47.8 47.8
(18.6) (18.6)
[4.6] [4.6]
[[50.6]] [[50.6];
46.4 46.4
(8.9) (8.9)
[1.5] [1.5]
[[52.1]] [[52.1];
12 12 89.7 89.7
(15.6) (15.6)
112.3 112.3
(1.6) (1.6)
100.0 100.0
(4.8) (4.8)
[11.5] [11.5]
[[11.0]] [[11.0];
78.9 78.9
(8.1) (8.1)
[12.0] [12.0]
[[29.7]] [[29.7];
76.9 76.9
(5.7) (5.7)
[14.3] [14.3]
[[31.5]] [[31.5];
74.1 74.1
(17.3) (17.3)
[17.4] [17.4]
[[34.0]] [[34.0];
78.8 78.8
(5.3) (5.3)
[12.2] [12.2]
[[29.8]] [[29.8];

25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 0개월 내지 12개월간 노출시킨 후의 비교 제형 1의 용해를 시험하였다. Dissolution of the comparison formulation 1 after having 0 months to 12 months exposure to 25 ℃ and relative humidity storage condition of 60% were tested. 그 결과는 하기 표에 요약한다. The results are summarized in the following table.

25℃ / 상대 습도 60%에서 저장한 후의 용해 Dissolution after the storage at 25 ℃ / 60% relative humidity
용해 Dissolution
시간 time
(hour) (Hour)
T=0 p T = 0 p
슈도 Pseudo
T=0 f T = 0 f
프레시 Presidio
1개월 1 month
(%CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
3개월 3 months
(% CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
6개월 6 months
(% CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
9개월 9 months
(% CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
12개월 12 months
(% CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
2 2 6.1 6.1
(29.6) (29.6)
22.1 22.1
(17.2) (17.2)
7.6 7.6
(7.7) (7.7)
[24.6] [24.6]
[[65.6]] [[65.6];
10.8 10.8
(15.7) (15.7)
[77.0] [77.0]
[[51.1]] [[51.1];
8.5 8.5
(19.2) (19.2)
[39.3] [39.3]
[[61.5]] [[61.5];
10.8 10.8
(15.8) (15.8)
[77.0] [77.0]
[[51.1]] [[51.1];
13.5 13.5
(24.7) (24.7)
[121.3] [121.3]
[[38.9]] [[38.9];
4 4 14.5 14.5
(15.7) (15.7)
52.0 52.0
(4.6) (4.6)
18.7 18.7
(18.6) (18.6)
[29.0] [29.0]
[[64.0]] [[64.0];
22.8 22.8
(23.7) (23.7)
[57.2] [57.2]
[[56.2]] [[56.2];
17.9 17.9
(11.9) (11.9)
[23.4] [23.4]
[[65.6]] [[65.6];
21.4 21.4
(5.5) (5.5)
[47.6] [47.6]
[[58.8]] [[58.8];
24.5 24.5
(17.4) (17.4)
[69.0] [69.0]
[[52.9]] [[52.9];
6 6 27.6 27.6
(21.2) (21.2)
77.9 77.9
(4.6) (4.6)
27.1 27.1
(22.7) (22.7)
[1.8] [1.8]
[[65.2]] [[65.2];
30.7 30.7
(29.6) (29.6)
[11.2] [11.2]
[[60.6]] [[60.6];
23.8 23.8
(11.6) (11.6)
[13.8] [13.8]
[[69.4]] [[69.4];
27.0 27.0
(7.3) (7.3).
[2.2] [2.2]
[[65.3]] [[65.3];
30.0 30.0
(15.7) (15.7)
[8.7] [8.7]
[[61.5]] [[61.5];
8 8 45.7 45.7
(23.6) (23.6)
96.8 96.8
(2.9) (2.9)
37.1 37.1
(18.1) (18.1)
[18/8] [18/8]
[[61.7]] [[61.7];
40.6 40.6
(29.9) (29.9)
[11.2] [11.2]
[[58.1]] [[58.1];
28.5 28.5
(13.2) (13.2)
[37.6] [37.6]
[[70.6]] [[70.6];
32.3 32.3
(6.4) (6.4)
[29.3] [29.3]
[[66.6]] [[66.6];
35.6 35.6
(14.7) (14.7)
[22.1] [22.1]
[[63.2]] [[63.2];
12 12 89.7 89.7
(15.6) (15.6)
112.3 112.3
(1.6) (1.6)
61.6 61.6
(16.6) (16.6)
[31.3] [31.3]
[[45.1]] [[45.1];
53.0 53.0
(32.2) (32.2)
[40.9] [40.9]
[[52.8]] [[52.8];
38.5 38.5
(12.2) (12.2)
[57.1] [57.1]
[[65.7]] [[65.7];
38.9 38.9
(6) 6
[56.6] [56.6]
[[65.4]] [[65.4];
44.2 44.2
(12.2) (12.2)
[50.7] [50.7]
[[60.6]] [[60.6];

40℃ 및 상대 습도 75%의 저장 조건에 0개월, 1개월, 3개월, 및 6개월간 노출시킨 후의 비교 제형 1의 용해를 시험하였다. 40 ℃ and relative humidity of 75% 0 months of storage conditions and tested the dissolution of the comparison formulation 1 after exposing one month, three months, and six months. 그 결과는 하기 표에 요약한다. The results are summarized in the following table.

40℃ / 상대 습도 75%에서 저장한 후의 용해 Dissolution after the storage at 40 ℃ / relative humidity 75%
용해 시간 Dissolution time
(hour) (Hour)
T=0 p T = 0 p
슈도 Pseudo
T=0 f T = 0 f
프레시 Presidio
1개월 1 month
(%CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
3개월 3 months
(%CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
6개월 6 months
(%CV) (% CV)
[T=0 p 로부터의 변화%] [% Change from T = 0 p]
[[T=0 f 로부터의 변화%]] [% Change from [T = 0 f]]
2 2 6.1 6.1
(29.6) (29.6)
22.1 22.1
(17.2) (17.2)
11.7 11.7
(50) 50
[91.8] [91.8]
[[47.1]] [[47.1];
16.9 16.9
(36.3) (36.3)
[177.0] [177.0]
[[23.5]] [[23.5];
1.8 1.8
(75) 75
[70.5] [70.5]
[[91.9]] [[91.9];
4 4 14.5 14.5
(15.7) (15.7)
52.0 52.0
(4.6) (4.6)
52.0 52.0
(45.1) (45.1)
[258.6] [258.6]
[[0]] [[0]]
59.8 59.8
(31.3) (31.3)
[312.4] [312.4]
[[15.0]] [[15.0];
36.2 36.2
(21.8) (21.8)
[149.7] [149.7]
[[30.4]] [[30.4];
6 6 27.6 27.6
(21.2) (21.2)
77.9 77.9
(4.6) (4.6)
87.0 87.0
(21.5) (21.5)
[215.2] [215.2]
[[11.7]] [[11.7];
97.8 97.8
(24) 24
[254.3] [254.3]
[[25.5]] [[25.5];
76.7 76.7
(12.3) (12.3)
[177.9] [177.9]
[[1.5]] [[1.5];
8 8 45.7 45.7
(23.6) (23.6)
96.8 96.8
(2.9) (2.9)
107.3 107.3
(8.1) (8.1)
[134.8] [134.8]
[[10.8]] [[10.8];
110.9 110.9
(13) 13
[142.7] [142.7]
[[14.6]] [[14.6];
101.2 101.2
(6.1) (6.1)
[121.4] [121.4]
[[4.5]] [[4.5];
12 12 89.7 89.7
(15.6) (15.6)
112.3 112.3
(1.6) (1.6)
118.7 118.7
(1.7) (1.7)
[32.3] [32.3]
[[5.7]] [[5.7];
115.1 115.1
(3.7) (3.7)
[28.3] [28.3]
[[2.5]] [[2.5];
112.6 112.6
(2.1) (2.1)
[25.5] [25.5]
[[0.3]] [[0.3];

특정한 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 슈도 T=0 값과 비교해 40℃에서 저장한 후의 용해 정도의 증가는, 시험한 슈도 T=0 샘플에 대한 전술한 노화 효과와, 40℃에서 저장 시 제형에서의 온도-의존적인 상변화의 조합으로 인한 것으로 여겨진다. It is associated to a particular theory and characters, but pseudo T = compared to the zero value dissolved degree an increase in after being stored at 40 ℃, the test formulation when stored in a pseudo T = 0 sample aforementioned aging effect, 40 ℃ for the temperature at - believed to be due to a combination of dependent phase change.

비교 제형 1에 따른 노화된 산물은, 열경화한 다음, 용해 시험에 처리하였다. The aging product of Comparative Formulation 1, was treated in a heat curing, and then dissolution testing. 경화는 열처리를 적용하는 것으로 구성되며, 약학 제형을 안정화하는 것으로 나타난 바 있다 (예를 들어, 미국 특허 제6,645,527 호 참조). Curing is made by applying heat treatment, the bar appears to stabilize the pharmaceutical formulation (for example, see U.S. Patent No. 6,645,527). 경화를 위해 비교 제형 1 (노화된 샘플)을 40℃에서 72시간 동안 가열하였으며, 실온에서 8주간 저장하였다. Comparative Formulation 1 (aged samples) was heated to cure at 40 ℃ for 72 hours and then stored at room temperature for 8 weeks. 경화된 제형으로부터의 25-하이드록시비타민 D3의 방출은 실온에서 0주, 2주, 4주, 및 8주간 저장한 후 시험하였다. 25-hydroxy vitamin D3 in the release of the hydroxy from a cured formulations were tested after storage 0 week, 2 weeks, 4 weeks, and 8 weeks at room temperature. 그 결과는 하기 표에 요약한다. The results are summarized in the following table.

40℃에서 72시간 동안 경화한 후의 용해 Dissolution after curing at 40 ℃ for 72 hours.
용해 시간 Dissolution time
(hour) (Hour)
T=0 T = 0 2주 2 weeks
% LC % LC
[변화%] [change%]
4주 4 weeks
% LC % LC
[변화%] [change%]
8주 8 weeks
% LC % LC
[변화%] [change%]
2 2 17.4 17.4 12.4 12.4
[28.7] [28.7]
11.4 11.4
[34.5] [34.5]
8.2 8.2
[52.9] [52.9]
4 4 53.3 53.3 46.4 46.4
[12.9] [12.9]
40.1 40.1
[24.8] [24.8]
26.6 26.6
[50.1] [50.1]
6 6 86.2 86.2 76.2 76.2
[11.6] [11.6]
69.0 69.0
[20.0] [20.0]
44.8 44.8
[48.0] [48.0]
8 8 103.8 103.8 102.0 102.0
[1.7] [1.7]
95.8 95.8
[7.7] [7.7]
66.6 66.6
[35.8] [35.8]
12 12 115.7 115.7 110.5 110.5
[4.5] [4.5]
119.8 119.8
[3.5] [3.5]
103.3 103.3
[10.7] [10.7]

실시예 2 - 25- 하이드록시비타민 D의 안정화된 방출 조절형 제형의 시험관 내 용해 Example 2 - 25-hydroxy vitamin D stabilized controlled-release in vitro dissolution of the formulation of

25-하이드록시비타민 D 3 25-hydroxy vitamin D 3 90 ㎍, 경질 파라핀 19.98 중량%, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 15.29 중량%, GMS 22.55 중량%, GELUCIRE 44/14 9.76 중량%, 무수 에탄올 2.36 중량%, 액체 파라핀 29.88 중량%, 및 BHT 0.02 중량%을 포함하는 서방성 제형 (실시예 제형 A)의 용해를, 실온에서 0주 내지 11주간 저장한 후, 시험하였다. 90 ㎍, hard paraffin 19.98% by weight, hydroxypropyl methylcellulose 15.29 wt%, 22.55 GMS, GELUCIRE 44/14 9.76 comprises a% by weight, 2.36% by weight of absolute ethanol, liquid paraffins 29.88% by weight of BHT and 0.02% by weight the dissolution of the sustained-release dosage form (formulation example a), was tested after storage 0 weeks to 11 weeks at room temperature, to. 그 결과는 하기 표에 요약한다. The results are summarized in the following table.

실온 / 주위 습도에서 저장한 후의 용해 Melting after storage at room temperature / ambient humidity
용해 시간 Dissolution time
(hour) (Hour)
T=0 T = 0 3주 Three weeks
% LC % LC
[변화%] [change%]
11주 11 weeks
% LC % LC
[변화%] [change%]
2 2 15.45 15.45 14.20 14.20
[8.1%] [8.1%]
12.08 12.08
[21.8%] [21.8%]
4 4 36.3 36.3 38.80 38.80
[6.9%] [6.9%]
37.13 37.13
[2.3%] [2.3%]
6 6 56.9 56.9 62.70 62.70
[10.2%] [10.2%]
59.51 59.51
[4.6%] [4.6%]
8 8 71.1 71.1 71.90 71.90
[1.1%] [1.1%]
69.76 69.76
[1.9%] [1.9%]
12 12 89.4 89.4 91.20 91.20
[2.0%] [2.0%]
89.90 89.90
[0.6%] [0.6%]

25-하이드록시비타민 D 3 25-hydroxy vitamin D 3 90 ㎍, 경질 파라핀 19.98 중량%, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 10.00 중량%, GMS 22.55 중량%, GELUCIRE 44/14 9.76 중량%, 무수 에탄올 2.36 중량%, 액체 파라핀 29.88 중량%, 액체 파라핀 35.17 중량%, 및 BHT 0.02 중량%을 포함하는 서방성 제형 (실시예 제형 B)의 용해를, 실온에서 0주 내지 26주간 저장한 후, 시험하였다. 90 ㎍, hard paraffin 19.98% by weight of hydroxypropylmethyl cellulose 10.00% by weight, 22.55% by weight GMS, GELUCIRE 44/14 9.76% by weight, 2.36% by weight of absolute ethanol, 29.88% by weight of liquid paraffins, liquid paraffins 35.17% by weight, and BHT 0.02 the dissolution of the sustained-release dosage form (example formulation B) containing by weight%, after storage 0 weeks to 26 weeks at room temperature, were tested. 그 결과는 하기 표에 요약한다. The results are summarized in the following table.

실온 / 주위 습도에서 저장한 후의 용해 Melting after storage at room temperature / ambient humidity
용해 시간 Dissolution time
(hour) (Hour)
T=0 T = 0 6주 6 weeks
% LC % LC
[변화%] [change%]
13주 13 weeks
% LC % LC
[변화%] [change%]
26주 26 weeks
% LC % LC
[변화%] [change%]
2 2 30.15 30.15 25.40 25.40
[15.8%] [15.8%]
25.20 25.20
[16.4%] [16.4%]
21.10 21.10
[30.0%] [30.0%]
4 4 58.55 58.55 51.90 51.90
[11.4%] [11.4%]
51.80 51.80
[11.5%] [11.5%]
45.20 45.20
[22.8%] [22.8%]
6 6 72.1 72.1 74.40 74.40
[3.2%] [3.2%]
73.00 73.00
[1.2%] [1.2%]
67.63 67.63
[6.2%] [6.2%]
8 8 80.55 80.55 84.30 84.30
[4.7%] [4.7%]
84.50 84.50
[4.9%] [4.9%]
77.30 77.30
[4.0%] [4.0%]
12 12 91.8 91.8 94.10 94.10
[2.5%] [2.5%]
94.40 94.40
[2.8%] [2.8%]
91.16 91.16
[0.7%] [0.7%]

실시예 제형 B는 실온에서 24주 이상 저장한 후 실질적으로 안정한 용해 프로파일을 나타내었다. Example Formulation B showed a substantially stable dissolution profile after the storage for 24 weeks at room temperature.

25-하이드록시비타민 D 3 를 30 ㎍ (실시예 제형 C), 60 ㎍ (실시예 제형 D), 또는 90 ㎍ (실시예 제형 E)으로 포함하는 안정화된 제형의 안정성은, 25℃ 및 상대 습도 60%, 및 40℃ 및 상대 습도 75%의 저장 조건을 이용해 시험하였다. 25-hydroxy vitamin D 3 for 30 ㎍ (Formulation Example C), 60 ㎍ (Example formulation D), or 90 ㎍ (Formulation Example E) the stability of a stabilized formulation comprising as is, 25 ℃ and relative humidity using a 60%, and 40 ℃ and relative humidity storage condition of 75% were tested. 실시예 제형 C 내지 E의 조성물은 하기 표에 요약한다: Examples of the dosage form composition C to E are summarized in the following Table:

성분 ingredient amount
25-하이드록시비타민 D 3 25-hydroxy vitamin D 3 30 ㎍, 60 ㎍, 또는 90 ㎍ 30 ㎍, 60 ㎍, or 90 ㎍
파라핀 왁스 Paraffin wax 20.00 중량% 20.00 wt%
광유 Mineral oil 35.36 중량% 35.36 wt%
하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 K100M CR (METHOCEL) Hydroxypropyl methylcellulose K100M CR (METHOCEL) 10.00 중량% 10.00 wt%
글리세롤 모노스테아레이트 Glycerol monostearate 22.55 중량% 22.55 wt%
라우로일 마크로골글리세라이드 및 폴리옥실글리세라이드 (GELUCIRE 44/14) Lauroyl macrogol glycerides and polyoxyl glyceride (GELUCIRE 44/14) 9.75 중량% 9.75% by weight
무수 알코올 Absolute alcohol 2.32 중량% 2.32 wt%
BHT BHT 0.02 중량% 0.02%
연질 캡슐제 셀 (VEGICAPS) Soft capsules cells (VEGICAPS)

상기 제형은 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 24개월 이상 노출시킨 후 실질적으로 안정한 용해 프로파일을 나타내었다 (도 1). The formulations showed a substantially stable dissolution profile after exposure to more than 24 months in the storage condition of 25 ℃ and 60% relative humidity (Figure 1). 용해 결과 (%LC 및 %CV)는 하기 표에 요약한다. Dissolution results (% LC and% CV) are summarized in the following Table.

25℃/ 상대 습도 60%에서 저장한 후의 용해 Dissolution after the storage at 25 ℃ / 60% relative humidity
시간 time
( hour ) (Hour)
T=0 T = 0
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
1개월 1 month
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
3개월 3 months
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
6개월 6 months
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
9개월 9 months
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
12개월 12 months
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
18개월 18 months
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
24개월 24 months
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
30 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 C) 30 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example C)
2 2 10.1 10.1
(16.1) (16.1)
12.9 12.9
(25.2) (25.2)
14.0 14.0
(48.5) (48.5)
9.6 9.6
(38.3) (38.3)
10.5 10.5
(18.2) (18.2)
13.5 13.5
(35.8) (35.8)
10.6 10.6
(26.5) (26.5)
7.0 7.0
(47.8) (47.8)
4 4 43.6 43.6
(12.7) (12.7)
48.8 48.8
(10.9) (10.9)
45.9 45.9
(29.9) (29.9)
36.8 36.8
(25) 25
37.2 37.2
(11.1) (11.1)
50.2 50.2
(14.8) (14.8)
39.3 39.3
(22.9) (22.9)
39.6 39.6
(32.3) (32.3)
6 6 83.1 83.1
(5.7) (5.7)
73.4 73.4
(9.2) (9.2)
72.4 72.4
(7.5) (7.5)
71.4 71.4
(6.8) (6.8)
66.7 66.7
(10.6) (10.6)
70.6 70.6
(11.5) (11.5)
70.1 70.1
(7.2) (7.2)
69.3 69.3
(12.6) (12.6)
8 8 96.4 96.4
(6.5) (6.5)
89.6 89.6
(4.4) (4.4).
88.4 88.4
(4.7) (4.7)
88.4 88.4
(5.7) (5.7)
85.2 85.2
(4.9) (4.9)
85.4 85.4
(9) 9
84 84
(5.1) (5.1)
85.7 85.7
(8.2) (8.2)
12 12 115.8 115.8
(4.5) (4.5)
104.2 104.2
(1.9) (1.9)
105.6 105.6
(1.4) (1.4)
106.1 106.1
(1.6) (1.6)
101.5 101.5
(1.5) (1.5)
100.8 100.8
(3.9) (3.9)
100.2 100.2
(4.5) (4.5)
103 103
(2.6) (2.6)
60 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 D) 60 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example D)
2 2 17.5 17.5
(20) 20
16.3 16.3
(27.4) (27.4)
16.1 16.1
(25.3) (25.3)
17.7 17.7
(34.7) (34.7)
11.2 11.2
(20.2) (20.2)
14.3 14.3
(29.1) (29.1)
16.1 16.1
(25.8) (25.8)
12.4 12.4
(52.3) (52.3)
4 4 53.6 53.6
(19.6) (19.6)
55.1 55.1
(18.8) (18.8)
53.8 53.8
(12.8) (12.8)
55.3 55.3
(17.9) (17.9)
43.7 43.7
(14) 14
51 51
(22.5) (22.5)
52.9 52.9
(16.7) (16.7)
41 41
(36.6) (36.6)
6 6 83.9 83.9
(7.5) (7.5)
78.7 78.7
(8.3) (8.3)
79.9 79.9
(6.6) (6.6)
78.4 78.4
(4.7) (4.7)
72.2 72.2
(7.1) (7.1)
75 75
(13) 13
72 72
(9.9) (9.9)
64.7 64.7
(29.6) (29.6)
8 8 99.2 99.2
(3.9) (3.9)
94.3 94.3
(5.2) (5.2)
97.2 97.2
(4.8) (4.8)
92.5 92.5
(3.3) (3.3)
87 87
(5.5) (5.5)
88.9 88.9
(6.3) (6.3)
84.9 84.9
(12.3)* (12.3) *
81.3 81.3
(21.7) (21.7)
12 12 104.8 104.8
(3.3) (3.3)
108.7 108.7
(1.8) (1.8)
111.9 111.9
(1.1) (1.1)
104.5 104.5
(0.5) (0.5)
103.1 103.1
(0.8) (0.8)
104.7 104.7
(1.4) (1.4)
99.8 99.8
(4.6)* (4.6) *
101.7 101.7
(8) (8)
90 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 E) 90 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example E)
2 2 14.9 14.9
(19.9) (19.9)
14.9 14.9
(8.6) (8.6)
13.3 13.3
(41.2) (41.2)
13.5 13.5
(23.4) (23.4)
14.3 14.3
(30.4) (30.4)
15 15
(35.1) 35.1
9.5 9.5
(37.1) (37.1)
8.5 8.5
(53.2) (53.2)
4 4 49.9 49.9
(16.4) (16.4)
46.9 46.9
(10.2) (10.2)
52.4 52.4
(18.5) (18.5)
49.7 49.7
(16.4) (16.4)
45.9 45.9
(25.6) (25.6)
51.8 51.8
(14) 14
36.8 36.8
(34.5) (34.5)
34.4 34.4
(24.9) (24.9)
6 6 89.4 89.4
(7.2) (7.2)
71.4 71.4
(4.1) (4.1)
81.1 81.1
(5.6) (5.6)
74.2 74.2
(11.1) (11.1)
71.6 71.6
(17.6) (17.6)
77 77
(4.9) (4.9)
64.4 64.4
(10.3) (10.3)
64.5 64.5
(15.1) (15.1)
8 8 101.7 101.7
(2.5) (2.5)
84.9 84.9
(2.8) (2.8)
96.1 96.1
(2.3) (2.3)
90.8 90.8
(6.4) (6.4)
89 89
(9.4) (9.4)
91.6 91.6
(3.3) (3.3)
77.4 77.4
(15.7) (15.7)
83.6 83.6
(11.2) (11.2)
12 12 103 103
(2.1) (2.1)
99.3 99.3
(2.4) (2.4)
110 110
(1.3) (1.3)
104.4 104.4
(1.1) (1.1)
100.5 100.5
(2.4) (2.4)
104.6 104.6
(0.3) (0.3)
96.8 96.8
(5) 5
102.8 102.8
(3.4) (3.4)

노화 후에 방출되는 25-하이드록시비타민 D 3 의 양과 초기에 방출되는 양 간의 변화%는 하기 표에 요약한다. % Change between the two emitted to the amount of the initial 25-hydroxy vitamin D 3 that is released after aging are summarized in the following Table.

시간 (h) Time (h) 1개월 1 month
변화% change%
3개월 3 months
변화% change%
6개월 6 months
변화% change%
9개월 9 months
변화% change%
12개월 12 months
변화% change%
18개월 18 months
변화% change%
24개월 24 months
변화% change%
30 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 C) 30 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example C)
2 2 27.7% 27.7% 38.6% 38.6% 5.0% 5.0% 4.0% 4.0% 33.7% 33.7% 5.0% 5.0% 30.7% 30.7%
4 4 11.9% 11.9% 5.3% 5.3% 15.6% 15.6% 14.7% 14.7% 15.1% 15.1% 9.9% 9.9% 9.2% 9.2%
6 6 11.7% 11.7% 12.9% 12.9% 14.1% 14.1% 19.7% (19.7%) 15.0% 15.0% 15.6% 15.6% 16.6% 16.6%
8 8 7.1% 7.1% 8.3% 8.3% 8.3% 8.3% 11.6% 11.6% 11.4% 11.4% 12.9% 12.9% 11.1% 11.1%
12 12 10.0% 10.0% 8.8% 8.8% 8.4% 8.4% 12.3% 12.3% 13.0% 13.0% 13.5% 13.5% 11.1% 11.1%
60 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 D) 60 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example D)
2 2 6.9% 6.9% 8.0% 8.0% 1.1% 1.1% 36.0% 36.0% 18.3% 18.3% 8.0% 8.0% 29.1% 29.1%
4 4 2.8% 2.8% 0.4% 0.4% 3.2% 3.2% 18.5% 18.5% 4.9% 4.9% 1.3% 1.3% 23.5% 23.5%
6 6 6.2% 6.2% 4.8% 4.8% 6.6% 6.6% 13.9% 13.9% 10.6% 10.6% 14.2% 14.2% 22.9% 22.9%
8 8 4.9% 4.9% 2.0% 2.0% 6.8% 6.8% 12.3% 12.3% 10.4% 10.4% 14.4% 14.4% 18.0% 18.0%
12 12 3.7% 3.7% 6.8% 6.8% 0.3% 0.3% 1.6% 1.6% 0.1% 0.1% 4.8% 4.8% 3.0% 3.0%
90 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 E) 90 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example E)
2 2 0.0% 0.0% 10.7% 10.7% 9.4% 9.4% 4.0% 4.0% 0.7% 0.7% 36.2% 36.2% 43.0% 43.0%
4 4 6.0% 6.0% 5.0% 5.0% 0.4% 0.4% 8.0% 8.0% 3.8% 3.8% 26.3% 26.3% 31.1% 31.1%
6 6 20.1% 20.1% 9.3% 9.3% 17.0% 17.0% 19.9% 19.9% 13.9% 13.9% 28.0% (28.0%) 27.9% 27.9%
8 8 16.5% 16.5% 5.5% 5.5% 10.7% 10.7% 12.5% 12.5% 9.9% 9.9% 23.9% 23.9% 17.8% 17.8%
12 12 3.6% 3.6% 6.8% 6.8% 1.4% 1.4% 2.4% 2.4% 1.6% 1.6% 6.0% 6.0% 0.2% 0.2%

실시예 제형 C 내지 E는 또한, 40℃ 및 75% RH에서 6개월 이상 저장한 후 실질적으로 안정한 용해 프로파일을 나타내었다 (도 2). Example formulations C to E also exhibited a stable dissolution profile substantially after storage for more than 6 months at 40 ℃ and 75% RH (Fig. 2). 용해 결과는 하기 표에 요약한다. Dissolution results are summarized in the following table.

40℃/ 상대 습도 75%에서 저장한 후의 용해 Dissolution after the storage at 40 ℃ / relative humidity 75%
시간 time
( hours ) (Hours)
초기 Early
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
1개월 1 month
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
3개월 3 months
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
6개월 6 months
% LC % LC
(% CV ) (% CV)
30 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 C) 30 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example C)
2 2 10.1 10.1
(16.1) (16.1)
11.3 11.3
(54.3) (54.3)
13.5 13.5
(53.8) (53.8)
11.1 11.1
(14.8) (14.8)
4 4 43.6 43.6
(12.7) (12.7)
46 46
(27.1) (27.1)
44.4 44.4
(23.9) (23.9)
40.9 40.9
(13.9) (13.9)
6 6 83.1 83.1
(5.7) (5.7)
72.7 72.7
(9.7) (9.7)
62.8 62.8
(20.4) (20.4)
68.7 68.7
(7.3) (7.3).
8 8 96.4 96.4
(6.5) (6.5)
88.7 88.7
(5) 5
76.5 76.5
(12.5) (12.5)
82.5 82.5
(4.1) (4.1)
12 12 115.8 115.8
(4.5) (4.5)
103.1 103.1
(0.9) (0.9)
93.4 93.4
(7.6) (7.6)
96.4 96.4
(2.8) (2.8)
60 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 D) 60 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example D)
2 2 17.5 17.5
(20) 20
12.9 12.9
(40.7) (40.7)
15.5 15.5
(37) 37
13.9 13.9
(40) 40
4 4 53.6 53.6
(19.6) (19.6)
50.7 50.7
(18.5) (18.5)
54.4 54.4
(12) 12
49.8 49.8
(16.3) (16.3)
6 6 83.9 83.9
(7.5) (7.5)
75.8 75.8
(9.7) (9.7)
78.3 78.3
(10.6) (10.6)
74.7 74.7
(8.1) (8.1)
8 8 99.2 99.2
(3.9) (3.9)
91.2 91.2
(7.9) (7.9)
91.6 91.6
(9.1) (9.1)
88.5 88.5
(6.5) (6.5)
12 12 104.8 104.8
(3.3) (3.3)
100.7 100.7
(5.1) (5.1)
104.1 104.1
(6.5) (6.5)
101.5 101.5
(2.3) (2.3)
90 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 E) 90 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example E)
2 2 14.9 14.9
(19.9) (19.9)
18.5 18.5
(32.5) 32.5
10.2 10.2
(44.6) (44.6)
8.3 8.3
(34.7) (34.7)
4 4 49.9 49.9
(16.4) (16.4)
50.7 50.7
(12..8) (12..8)
47 47
(14.6) (14.6)
44.8 44.8
(10.6) (10.6)
6 6 89.4 89.4
(7.2) (7.2)
74.7 74.7
(8) (8)
72.9 72.9
(5.2) (5.2)
73 73
(3.4) (3.4)
8 8 101.7 101.7
(2.5) (2.5)
90.5 90.5
(5) 5
86.6 86.6
(4.8) (4.8)
87.9 87.9
(3) 3
12 12 103 103
(2.1) (2.1)
100.1 100.1
(1.4) (1.4)
102.5 102.5
(1.6) (1.6)
101.0 101.0
(1.9) (1.9)

저장 후에 방출되는 25-하이드록시비타민 D 3 의 양과 초기에 방출되는 양 간의 변화%는 하기 표에 요약한다. % Change between the two emitted to the amount of the initial 25-hydroxy vitamin D 3 that is released after storage are summarized in the following Table.

시간 ( hours ) Time (hours) 1개월 1 month
변화% change%
3개월 3 months
변화% change%
6개월 6 months
변화% change%
30 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 C) 30 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example C)
2 2 11.9% 11.9% 33.7% 33.7% 9.9% 9.9%
4 4 5.5% 5.5% 1.8% 1.8% 6.2% 6.2%
6 6 12.5% 12.5% 24.4% 24.4% 17.3% 17.3%
8 8 8.0% 8.0% 20.6% 20.6% 14.4% 14.4%
12 12 11.0% 11.0% 19.3% 19.3% 16.8% 16.8%
60 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 D) 60 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example D)
2 2 26.3% 26.3% 11.4% 11.4% 20.6% 20.6%
4 4 5.4% 5.4% 1.5% 1.5% 7.1% 7.1%
6 6 9.7% 9.7% 6.7% 6.7% 11.0% 11.0%
8 8 8.1% 8.1% 7.7% 7.7% 10.8% 10.8%
12 12 3.9% 3.9% 0.7% 0.7% 3.1% 3.1%
90 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 (실시예 제형 E) 90 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 (Formulation Example E)
2 2 24.2% 24.2% 31.5% 31.5% 44.3% 44.3%
4 4 1.6% 1.6% 5.8% 5.8% 10.2% 10.2%
6 6 16.4% 16.4% 18.5% 18.5% 18.3% 18.3%
8 8 11.0% 11.0% 14.8% 14.8% 13.6% 13.6%
12 12 2.8% 2.8% 0.5% 0.5% 1.9% 1.9%

셀룰로스 화합물을 포함하지 않는 비교 제형 1, 및 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 실시예 제형 E의 안정성은, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 12개월간 노출시킨 후 평가하였다 (도 3). Embodiment comprises a comparison formulation 1, and the hydroxyl that does not include the cellulose compounds, methylcellulose stability of the example formulation E was evaluated after exposure 12 months to 25 ℃ and relative humidity storage condition of 60% (Figure 3). 용해 결과는 하기 표에 요약한다. Dissolution results are summarized in the following table.

25℃/ 상대 습도 60%에서 저장한 후의 용해 Dissolution after the storage at 25 ℃ / 60% relative humidity
용해 시간 Dissolution time
( hours ) (Hours)
비교 제형 1 Comparative Formulation 1 실시예 제형 E Formulation Example E
초기 Early
% LC % LC
12개월 12 months
% LC % LC
초기 Early
% LC % LC
12개월 12 months
% LC % LC
2 2 22.1 22.1 13.5 13.5 14.9 14.9 15.0 15.0
4 4 52.2 52.2 24.5 24.5 49.9 49.9 51.8 51.8
6 6 77.9 77.9 30.0 30.0 89.4 89.4 77.0 77.0
8 8 96.8 96.8 35.6 35.6 101.7 101.7 91.6 91.6
12 12 112.3 112.3 44.2 44.2 103.0 103.0 104.6 104.6

저장 후에 방출되는 25-하이드록시비타민 D 3 의 양과 초기에 방출되는 양 간의 변화%는 하기 표에 요약한다. % Change between the two emitted to the amount of the initial 25-hydroxy vitamin D 3 that is released after storage are summarized in the following Table.

용해 시간 Dissolution time
( hours ) (Hours)
비교 제형 1 Comparative Formulation 1
초기로부터의 변화% % Change from the initial
실시예 제형 E Formulation Example E
초기로부터의 변화% % Change from the initial
2 2 38.9% 38.9% 0.7% 0.7%
4 4 53.1% 53.1% 3.8% 3.8%
6 6 61.5% 61.5% 13.9% 13.9%
8 8 63.2% 63.2% 9.9% 9.9%
12 12 60.6% 60.6% 1.6% 1.6%

실시예 3: 안정화되지 않은 방출 조절형 제형 및 안정화된 방출 조절형 제형에 대한 생체내 결과 Example 3: in vivo results for the controlled release dosage form and a stabilized controlled release formulations that are not stable

25-하이드록시비타민 D 3 의 안정화되지 않은 방출 조절형 제형 및 안정화된 방출 조절형 제형의 임상적 약동학을 인간에서 평가하기 위해 생체내 연구를 수행하였다. For 25-hydroxy assessing the clinical pharmacokinetics of hydroxy vitamin D 3 controlled release dosage form and a stabilized controlled release formulations that are not stable in humans was carried out in vivo studies. A 연구에서, 3기 또는 4기 CKD, 2차 부갑상선 기능항진증 (3기: 70-1000 pg/mL iPTH; 4기: 110-1000 pg/mL iPTH), 및 비타민 D 부족 (혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 기준선이 15 ng/mL 내지 29 ng/mL임) 환자 28명에게, 25-하이드록시비타민 D 3 In study A, 3 or 4 groups CKD, 2 primary hyperparathyroidism (03: 70-1000 pg / mL iPTH; 4 groups: 110-1000 pg / mL iPTH), and vitamin D deficiency (serum total 25- Hyde the baseline of the hydroxy vitamin D 15 ng / mL to 29 ng / mL Im) patient for 28 patients, 25-hydroxy vitamin D 3 450 ㎍ 또는 900 ㎍, 경질 파라핀 20.00 중량%, GMS 37.85 중량%, GELUCIRE 44/14 9.75 중량%, 무수 에탄올 2.32 중량%, 광유 30.06 중량%, 및 BHT 0.02 중량%를 포함하는 방출 조절 캡슐제 (비교 제형 3)의 단일 경구 투여량, 또는 에탄올 용액 중 25-하이드록시비타민 D 3 448 ㎍의 단일 정맥내 투여량을 투여하였다. 450 or 900 ㎍ ㎍, hard paraffin 20.00% by weight, 37.85% by weight GMS, GELUCIRE 44/14 9.75% by weight, 2.32% by weight of absolute ethanol, mineral oil, 30.06 controlled release capsules (Comparative containing% by weight, and BHT 0.02% by weight formulation 3) 25-hydroxy vitamin D 3 was administered a single dose intravenous administration of a single oral dose of 448 ㎍, or ethanol solution. 상기 제형들 중 어느 것도 셀룰로스 화합물을 포함하지 않았다. Which of the formulation also did not include the cellulose compounds.

25-하이드록시비타민 D 3 의 혈청 농도는, 경구 투여량의 투여 후에 점차 증가하였다. 25-hydroxy-serum levels of vitamin D 3 is gradually increased after the administration of the oral dose. 25-하이드록시비타민 D 3 의 증가는 투여량에 비례하였으며, 900 ㎍ 캡슐제의 투여 후에는 측정되는 혈청 농도의 평균 최대 어림값(approximate mean maximum observed serum concentration)(C max )이 32 ng/mL에 도달하였다. 25-hydroxy vitamin D 3 were increased in proportion to the dose, 900 ㎍ after administration of the capsules is up to an average estimated value of the measured serum concentration (approximate mean maximum observed serum concentration) (C max) is 32 ng / mL in reached. C max 에 도달할 때의 시간 (T max )은 투여 후 대략 13시간째였다. Time to reach C max (T max) was the second approximately 13 hours after administration. 대조적으로, 25-하이드록시비타민 D 3 는 정맥내 투여량의 투여 후에 급격하게 증가하였다. In contrast, the 25-hydroxy Vitamin D 3 was increased rapidly after administration of dose within the vein. 피크 혈청 농도는, 정맥내 투여량의 투여 후 즉시 달성되었으며 (T max = 0.5시간), 134 ng/mL라는 C max 평균 어림값에 도달하였다. Peak serum concentration, was achieved immediately after administration of the intravenous dose (T max = 0.5 hours), and reached a mean C max estimated value of 134 ng / mL. 경구 투여량의 생체이용가능성은 대략 6% 내지 11%였다. Bioavailability of the oral dose was approximately 6% to 11%. 경구 투여량의 투여 후, 25-하이드록시비타민 D 3 의 말단 반감기(terminal half-life)(t 1 /2 )는 대략 12일 내지 22일이었다. After administration of the oral dose, 25-hydroxy-terminal half-life of the vitamin D 3 (terminal half-life) (t 1/2) was approximately 12 days to 22 days. 혈청내 칼슘 또는 인, 또는 요중(urine) 칼슘에 대한 부작용은 어떤 치료군에서도 관찰되지 않았다. Adverse effects on serum calcium or phosphorus, or urine (urine) of calcium was observed in any treatment group.

혈청내 총 1,25-다이하이드록시비타민 D의 평균은 정맥내 주사 투여 후 급격하게 상승하였으며, 투여 후 6시간까지, 치료전 기준선으로부터 대략 13 pg/mL만큼 증가하였다. The average of total 1,25- dihydroxy vitamin D serum was increased by about 13 pg / mL from, baseline before treatment by intravenous injection were abruptly it increases after the administration, and 6 hours after administration. 대조적으로, 혈청내 총 1,25-다이하이드록시비타민 D의 평균은 900 ㎍ 캡슐제의 투여 후 48시간까지 투여량에 비례하여 약 7 pg/mL만큼 점차 증가하였다. In contrast, the mean serum total of 1,25- dihydroxy vitamin D is gradually increased by about 7 pg / mL in proportion to dose following administration of 900 ㎍ capsules up to 48 hours.

혈청 iPTH는, 정맥내 투여량의 투여 후, 처음 96시간 동안 유의한 변화를 나타내지 않았다. Serum iPTH is, after administration of the intravenous dose, did not show any significant change during the first 96 hours. 대조적으로, 혈청내 PTH는, 투여 후 점차 감소하였으며, 900 ㎍ 캡슐제를 투여한 대상의 경우 치료전 기준선으로부터 약 20%의 최대 억제가 나타났다. In contrast, the serum PTH has been gradually reduced after the administration, 900 ㎍ case of the administration of the capsules is up to target inhibition of about 20% was from the reference line before treatment. 모든 치료군에 대한 관찰된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다. To have the pharmacokinetic parameters observed for all treatment groups are summarized in the table below.

Figure pat00001

모든 치료군에 대한 기준선-조정된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다. Baseline for all treatment groups - to have a pharmacokinetic parameter adjustments are summarized in the table below.

Figure pat00002

B 연구에서, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 평균 기준선이 약 24 ng/mL (범위는 11 ng/mL 내지 45 ng/mL임)인 20명의 건강한 대상에게, 25-하이드록시비타민 D 3 900 ㎍, 경질 파라핀 20.00 중량%, HPMC 10.00 중량%, GMS 22.55 중량%, GELUCIRE 44/14 9.75 중량%, 무수 에탄올 2.32 중량%, 광유 35.36 중량%, 및 BHT 0.02 중량%를 포함하는 안정화된 방출 조절 캡슐제 (실시예 제형 F)의 단일 경구 투여량, 또는 에탄올 용액 중 448 ㎍ 25-하이드록시비타민 D 3 의 단일 정맥내 투여량을 투여하였다. In study B, the average baseline of serum levels of 25-hydroxy vitamin D of about 24 ng / mL (range 11 ng / mL to 45 ng / mL Im) to the 20 healthy subject, 25-hydroxy vitamin D 3 900 ㎍, hard paraffin 20.00 wt%, 10.00 wt% HPMC, 22.55 wt% of GMS, GELUCIRE 44/14 9.75 stabilized release including a% by weight, 2.32% by weight of absolute ethanol, mineral oil, 35.36% by weight of BHT and 0.02% by weight of controlled capsule the (example formulation F) a single intravenous dose of a single oral dose, or ethanol solution of 448 ㎍ 25- hydroxy vitamin D 3 were administered the.

25-하이드록시비타민 D 3 농도의 점차적인 증가는, 정맥내 투여량과 비교해, 안정화된 경구 제형의 투여 후에, 연장된 T max 로 나타났다. 25-hydroxy vitamin D 3 a gradual increase in the concentration, compared to the intravenous dose administration, after the administration of a stabilized oral dosage form, shown in an extended T max. 안정화된 경구 제형의 투여 후 약동학적 프로파일은 25-하이드록시비타민 D 3 Following administration of a stabilized oral dosage form pharmacokinetic profile is 25-hydroxy Vitamin D 3 농도의 점차적인 증가로 나타났으며, 평균 T max 는 28시간이었으며, 한편, 대부분의 대상들에서 혈중 농도가 급격하게 증가하지 않았다. Showed a gradual increase of the concentration, the mean T max was 28 hours are, on the other hand, did not increase the plasma concentrations dramatically in most of the destinations. 정맥내 투여는 모든 대상들에서 25-하이드록시비타민 D 3 의 농도를 급격하게 증가시켰다. Intravenous administration is increased dramatically, the concentration of 25-hydroxy vitamin D 3 in all the targets. 25-하이드록시비타민 D 3 의 농도의 급격한 증가가 회피된다는 사실은, 치료군들 간의 C max 관찰값의 뚜렷한 차이로 강조되었다. The fact that the rapid increase in the concentration of 25-hydroxy Vitamin D 3 is avoided, has been highlighted as a distinct difference in the C max value observed between the treatment groups. 경구 투여 후의 C max 는 58 ng/mL이었으며, 정맥내 투여 후의 C max 는 153 ng/mL였다. C max after oral administration was 58 ng / mL, after intravenous administration within the C max is 153 ng / mL was.

방출 조절 캡슐제의 투여 후의 25-하이드록시비타민 D 3 의 노출은, 정맥내 투여 후에 약 2배 더 낮았으나, 경구 투여 후에는 약 2배 더 높았으며, 이로 인해 생체이용가능성은 약 25%였다. Exposure of the controlled release capsules 25-hydroxy vitamin D 3 after the administration is intravenous ateuna about 2 times lower after administration, was the higher 2 times after oral administration, resulting in potential bioavailability was about 25% . t 1 /2 , 청소율(clearance, CL) 및 분포 부피(volume of distribution, Vd)는 치료군들 사이에 유사한 것으로 나타났다. t 1/2, clearance (clearance, CL) and volume of distribution (volume of distribution, Vd) appeared to be similar among the treatment groups. t 1 /2 및 CL 값들은 25-하이드록시비타민 D 3 가 제거될 때까지의 기간이 연장된 것과 일치하였다. t 1/2 and CL values were consistent with a prolonged period until removal is 25-hydroxy vitamin D 3. 또한, Vd 값은, 25-하이드록시비타민 D 3 가 전신 순환에서 유지되어 있으며, 이는 아마도 DBP에 매우 결합되어 있기 때문인 것으로 제안하였다. Also, Vd values, which are 25-hydroxy Vitamin D 3 is held in the systemic circulation, which probably was proposed to be because it is so coupled to the DBP. 모든 치료군에서 관찰된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다. The pharmacokinetic parameters observed in all treatment groups are summarized in the following table.

Figure pat00003

모든 치료군에 대한 기준선-조정된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다. Baseline for all treatment groups - to have a pharmacokinetic parameter adjustments are summarized in the table below.

Figure pat00004

본 연구는, 안정화된 방출 조절형 제형이 25-하이드록시비타민 D 3 의 흡수율을 변화시켰으며, 이로 인해 분포 및 제거 특징은 유지하면서도 혈청내 25-하이드록시비타민 D 3 의 농도를 보다 점진적으로 증가시켰음을 나타내었다. This study, was a stabilized controlled release formulation has changed the rate of absorption of 25-hydroxy vitamin D 3, This feature is the distribution and removal, while maintaining a more gradual increase in the concentration of serum 25-hydroxy vitamin D 3 showed-rescue. 안정화된 제형은, A 연구에서 동일한 투여량의 안정화되지 않은 제형과 비교해, 증가된 T max , AUC, 및 생체이용가능성과 같이, 개선된 약동학적 파라미터를 나타내었다. Stabilized formulations, compared to formulations that are not stabilized with the same dose in study A, such as an increased T max, AUC, and bioavailability, and showed improved pharmacokinetic parameters.

C 연구에서, 3기 CKD (eGFR 25-70 mL/min/1.73m 2 ), SHPT (>70 pg/mL 혈장내 iPTH) 및 비타민 D 부족 (혈청 총 기준선 25-하이드록시비타민 D가 10 ng/mL 내지 29 ng/mL임) 환자 78명에게, 25-하이드록시비타민 D 3 In C R, 03 CKD (eGFR 25-70 mL / min / 1.73m 2), SHPT (> 70 pg / mL plasma iPTH) and vitamin D deficiency (baseline serum 25-hydroxy vitamin D is 10 ng / mL to 29 ng / mL Im) patient for 78 patients, 25-hydroxy vitamin D 3 30 ㎍, 60 ㎍, 또는 90 ㎍, 경질 파라핀 20.00 중량%, HPMC 10.00 중량%, GMS 22.55 중량%, GELUCIRE 44/14 9.75 중량%, 무수 에탄올 2.32 중량%, 광유 35.36 중량%, 및 BHT 0.02 중량%를 포함하는 안정화된 방출 조절형 제형 (실시예 2의 실시예 제형 C, D, 및 E)의 경구 투여량 또는 플라시보를 6주간 매일 투여하였다. 30 ㎍, 60 ㎍, or 90 ㎍, hard paraffin 20.00 wt%, 10.00 wt% HPMC, 22.55 wt% of GMS, GELUCIRE 44/14 9.75% by weight, 2.32% by weight of absolute ethanol, 35.36 wt% mineral oil, and 0.02 wt.% BHT the stabilized controlled release formulations in oral doses or placebo (example 2 example formulations C, D, and E in) containing six weeks was administered on a daily basis.

평균 기준선 혈청내 25-하이드록시비타민 D 3 농도는 치료군들 간에는 유사하였으며, 그 범위는 약 16 ng/mL 내지 20 ng/mL였다. Within the average baseline serum 25-hydroxy vitamin D 3 concentrations were similar between the treatment groups, the range was about 16 ng / mL to 20 ng / mL. 25-하이드록시비타민 D 3 로 치료한 후, 혈청내 25-하이드록시비타민 D 3 의 평균 농도는, 일일 25-하이드록시비타민 D 3 의 투여를 반복한 후, 투여량에 비례하는 방식으로 점차 증가하였으며, 6주쯤에는 안정-상태에 도달하기 시작하였다 (도 4). After treatment with 25-hydroxy vitamin D 3, mean levels of serum 25-hydroxy vitamin D 3, after repeated administration of the daily 25-hydroxy vitamin D 3, growing in a manner that is proportional to the dose was 6 weeks, stabilizers - started to reach a state (Fig. 4). 25-하이드록시비타민 D 3 를 각각 30 ㎍, 60 ㎍ 및 90 ㎍으로 투여한 군의 경우, 평균 기준선 조정된 C max 값은 약 28 ng/mL, 60 ng/mL 및 86 ng/mL였다. For the 25-hydroxy group by the administration of vitamin D 3 with 30 ㎍, 60 ㎍ ㎍ and 90, respectively, the mean baseline-adjusted C max value is about 28 ng / mL, 60 ng / mL and 86 ng / mL was. 25-하이드록시비타민 D 3 에의 평균적인 노출은 배경 조정된 AUC 0 -6주 로 평가되었으며, 투여 군에서 투여량에 비례하였다. 25-hydroxy-average exposure to vitamin D 3 has been evaluated as background adjusted AUC 0 -6 weeks, in dose group was proportional to dose. 마지막 투여 후, 혈청내 25-하이드록시비타민 D 3 의 평균 After the average of the last dose, the serum 25-hydroxy vitamin D 3 농도는 점차 감소하였으나, 연구가 종료할 때까지 모든 군들에서 기준선보다 높은 값으로 유지하였다. Concentration is gradually reduced, but was kept to a value higher than the base line in all tiers until the study is terminated. 평균 t 1 /2 은 약 25일 내지 50일인 것으로 측정되었다. Average t 1/2 was measured to be 50 days to about 25 days. 25-하이드록시비타민 D 3 에 대한 기준선-조정된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다. 25-hydroxy vitamin D 3 on the reference line - the pharmacokinetic parameter adjustments are summarized in the following Table.

Figure pat00005

평균 기준선 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도는 치료군들 간에는 유사하였으며, 점차 증가하였고, 혈청내 25-하이드록시비타민 D 3 농도에 대한 효과와 유사하였다. Within the average baseline serum concentration of 1,25- dihydroxy hydroxy vitamin D it was similar among the treatment groups, were growing, was similar to the effect on the serum levels of 25-hydroxy vitamin D 3 concentration. 평균±SD 기준선-조정된 C max 값은 플라시보 및 30 ㎍ 군 (각각 5.7 ±6.35 ng/mL 및 6.4 ±7.66 ng/mL)에 비해, 60 ㎍ 및 90 ㎍ 군에서 더 높았다 (각각 18.4 ±6.24 ng/mL 및 19.9 ±14.30 ng/mL). Mean ± SD baseline-adjusted C max value of placebo and 30 ㎍ group (each of 5.7 ± 6.35 ng / mL and 6.4 ± 7.66 ng / mL) as compared to, higher in 60 ㎍ and 90 ㎍ group (18.4 ± 6.24 ng each / mL and 19.9 ± 14.30 ng / mL). 기준선-조정된 AUC 0 -6주 로서 평가되는, 1,25-다이하이드록시비타민 D에의 평균 노출은, 25-하이드록시비타민 D 3 투여군에서 투여량에 비례하였다. Baseline -, 1,25- dihydroxy average exposure to vitamin D that is evaluated as the adjusted AUC 0 -6 weeks, were proportional to the dose in the 25-hydroxy vitamin D 3 administration group. 1,25-다이하이드록시비타민 D에 대한 기준선-조정된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다. 1,25- dihydroxy baseline for the vitamin D - a pharmacokinetic parameter adjustments are summarized in the following Table.

Figure pat00006

25-하이드록시비타민 D 3 의 안정화된 방출 조절형 제형은, 플라시보와 비교해 모든 활성 군들의 대상들 중 상당히 많은 수에서 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 총 농도를 ≥30 ng/mL로 증가시켰다. 25-hydroxy vitamin D 3 in a stabilized release control formulations are compared to the placebo was the total concentration of all the active group of the target within the 25-significant number of sera from hydroxy vitamin D increases to ≥30 ng / mL . 유사하게는, 상기 안정화된 제형은 플라시보와 비교해, 모든 투여량 군에서, 혈장내 iPTH의 평균을 기준선으로부터 상당히 감소시켰다. Similarly, the stabilized formulations are compared with placebo, at any dose group was significantly reduced the average of the plasma from the baseline iPTH.

안정화된 방출 조절형 제형 내 25-하이드록시비타민 D 3 를 매일 투여한 경우, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 총 농도는 투여되는 투여량에 비례하여 증가하였다. When the controlled release dosage form within the 25-hydroxy Vitamin D 3 stabilization administered daily, the serum 25-hydroxy vitamin D is the total concentration of the hydroxyl was increased in proportion to the dose administered. 최저 투여량 (30 ㎍)은 치료의 종료 시에, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 총 농도를 치료전 기준선 (21.7±1.8 ng/mL)으로부터 15.6 ±1.7 (SE) ng/mL만큼 증가시켰으며, 최고 투여량 (90 ㎍)은 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 총 농도를 21.8±1.2 ng/mL로부터 61.1±6.1 ng/mL만큼 증가시켰다. At the lowest dose (30 ㎍) is the end of the treatment, increased 15.6 ± 1.7 (SE) ng / mL as from serum 25-hydroxy vitamin D baseline before treatment to the total concentration of (21.7 ± 1.8 ng / mL) were, up to the dose (90 ㎍) increased by 61.1 ± 6.1 ng / mL for a total concentration of 25-hydroxy vitamin D serum from 21.8 ± 1.2 ng / mL. 대조적으로, 치료의 종료 시에 조합된 플라시보 군에서는 1.2±0.7 ng/mL의 감소가 관찰되었다. The contrast, in the placebo group at the end of the combination therapy 1.2 ± 0.7 ng / mL reduction was observed. 치료군 및 플라시보군의 차이는, 연구한 모든 3가지 투여량 농도군에서 유의하였다 (p<0.0001). The difference between treatment groups and the placebo groups were significant at all three dose levels study group (p <0.0001). 치료의 종료 시에 30 ㎍ 투여량 군에서 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 평균 농도는 37.3±1.8 ng/mL (K/DOQI-명시된 최소 적절한 농도인 30 ng/mL보다 약간 더 높음)로, 이는 30 ㎍이 최소 유효 투여량임을 나타내었다. At the end of a 30 ㎍ average concentration of 25-hydroxy vitamin D serum at doses in the treatment group was 37.3 ± 1.8 ng / mL (K / DOQI- slightly higher than the 30 ng / mL specified minimum appropriate concentration), this represented 30 ㎍ that the minimum effective dose.

치료의 종료 시에 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 총 농도가 ≥30 ng/mL인 치료 대상의 백분율은 30 ㎍, 60 ㎍ 및 90 ㎍ 투여군에서 92.3%, 100.0% 및 100.0%였으며, 플라시보군에서는 0%였다. Was the percentage of exit, the serum 25-hydroxy vitamin D to the total concentration of the hydroxy treatment ≥30 ng / mL treatment target is 30 ㎍, 92.3% at 60 and 90 ㎍ ㎍ group, 100.0% and 100.0%, placebo group the 0%. 활성 치료군과 플라시보 치료군에서의 이러한 반응률의 차이는 모두 유의하였다 (p<0.001). This difference in the response rate in the active treatment groups and placebo group were all significant (p <0.001).

평균 혈장내 iPTH는 치료의 종료 시에, 25-하이드록시비타민 D 3 의 투여된 투여량에 비례하여 감소하였다. Average plasma iPTH is at the end of the treatment, and decreased in proportion to the dosage of 25-hydroxy vitamin D 3. 최저 투여량 (30 ㎍)은 iPTH를 치료전 기준선으로부터 20.2±5.8 (SE)%만큼 감소시켰으며, 최고 투여량 (90 ㎍)은 iPTH를 35.9±4.2%만큼 감소시켰다. Stylized lowest dose (30 ㎍) reduces the iPTH by 20.2 ± 5.8 (SE)% from the baseline before treatment, the top dose (90 ㎍) reduced the iPTH by 35.9 ± 4.2%. 치료의 종료 시에, 17.2 ±7.8%의 증가가, 조합된 플라시보군에서 관찰되었다. An increase in at the end, 17.2 ± 7.8% of the treatment, was observed in the combined placebo group. 25-하이드록시비타민 D 3 및 플라시보를 투여한 군들 간의 차이는 연구한 3가지 투여량 농도 모두에서 유의하였으며 (p<0.005), 이들은 보다 강력하며 칼세믹(calcemic) 경구 비타민 D 호르몬 대체 치료법 (예를 들어, 독세르칼시페롤(doxercalciferol), 파리칼시톨(paricalcitol) 및 칼시트리올)과 함께 플라시보-대조군 연구에서 더 오랜 치료로 관찰된 차이에 선호하게 비교하였다. 25-hydroxy vitamin D 3, and the difference between the tiers of administration of a placebo were significant at all the three kinds of studies dose levels (p <0.005), these are more powerful and knife semik (calcemic) oral vitamin D hormone replacement therapies (e.g. for example, with a dock Sergio knife during Ferrol (doxercalciferol), Paris knife when Tall (paricalcitol) and calcitriol) placebo were compared to the difference observed in favor longer treatment control study.

EOT에서 치료전 기준선으로부터 적어도 20% 또는 30%의 iPTH의 감소를 달성한 25-하이드록시비타민 D 3 를 투여한 대상의 백분율 (즉, 2회의 연속적인 측정)은, 60 ㎍의 투여에서 증가하였다. The percentage of the administration of at least 20% or 30% reduction iPTH a 25-hydroxy Vitamin D 3 to achieve the EOT from the pretreatment baseline in target (that is, two successive measurements), was increased in the administration of 60 ㎍ . 유사한 반응률은 60 ㎍ 및 90 ㎍ 치료군에서 나타났으며, 이는 이 연구에서 90 ㎍ 투여량의 경우 iPTH를 저하시킬 때의 부가적인 이득이 더 이상 관찰되지 않았음을 나타낸다. Similar response rates were observed in 60 ㎍, and 90 ㎍ group, indicating that the additional benefits at the time of the study decreased in the case of 90 ㎍ dose of iPTH was no longer observed. iPTH의 확인된 20% 감소에 대한 반응률은 30 ㎍, 60 ㎍ 및 90 ㎍ 투여군에서 각각 38.5%, 70.6% 및 76.5%였으며, 확인된 플라시보군에서는 9.7%였다. It was the reaction rate for a 20% reduction in iPTH check is ㎍ 30, respectively, 38.5% at 60 and 90 ㎍ ㎍ treated group, 70.6% and 76.5%, and 9.7% in the placebo group the identified. 20% 감소에 대한 관찰된 반응률의 차이는 60 ㎍ 및 90 ㎍ 투여군 (p<0.005)의 경우에만 유의하였으며, 30% 감소는 3가지 투여군 모두에서 유의하였다 (p<0.05). Differences in the observed reaction rate for a 20% reduction was significant only for the 60 and 90 ㎍ ㎍ treated group (p <0.005), 30% reduction was noted in all three treated groups (p <0.05). 이 데이터는, 안정화된 방출 조절형 제형 중 25-하이드록시비타민 D 3 의 일일 투여량 30 ㎍이 최소 유효 투여량이라는 결론을 뒷받침하였다. This data, daily dose of 30 ㎍ of a stabilized controlled release dosage form 25-hydroxy vitamin D 3 were support the conclusion that the amount of the minimum effective dose.

25-하이드록시비타민 D 3 의 안정화된 제형은 알부민-보정된 혈청내 칼슘, 혈청내 인 및 요중 칼슘 분비에는 임상적으로 유의한 효과가 없었다. 25-hydroxy-a formulations stabilized albumin of vitamin D 3 - in the calcium, serum-corrected serum and urinary calcium secretion There was no significant effect clinically. 6주간의 치료 기간 동안 혈청내 칼슘 또는 혈청내 인 또는 요중 칼슘에 대한 어떠한 부작용도 나타나지 않았다. During the six-week treatment period, serum calcium or serum phosphorus or did not show any adverse effects on urinary calcium.

약동학적 분석은, 25-하이드록시비타민 D 3 의 안정화된 제형은 3가지 투여군에서 투여량에 비례하는 방식으로 25-하이드록시비타민 D 3 노출을 6주 동안 증가시켰으며 (AUC 및 C max ), t 1 /2 의 차이는 없었음을 보여주었다. Stylized pharmacokinetic analysis, the stabilized formulations of 25-hydroxy Vitamin D 3 is increased during the 25-hydroxy vitamin D 3 in a manner that is proportional to the exposure dose in the three treated groups 6 weeks (AUC and C max), the difference between t 1/2 showed that there were no. 6주간의 투여 후, 3가지 치료군은 안정 상태에 도달하지 않았다. After six weeks of administration, the three treatment groups did not reach a steady state. 그러나, 안정 상태 모델링은, 이러한 안정 상태가 모든 투여군에서 7주 내지 9주째에 달성될 것임을 나타내었다. However, the steady-state model is shown that this steady state is achieved in seven weeks to 9 weeks in all groups.

이 연구의 데이터는, 25-하이드록시비타민 D 3 의 안정화된 방출 조절형 제형이 혈청내 25-하이드록시비타민 D 3 의 총 농도를 최소 적정 수준인 30 ng/mL로 증가시키고, 혈장내 iPTH를 감소시키는 데 효과적이었음을 명확하게 나타내었다. The data for this study, 25-hydroxy vitamin D 3 The stabilized controlled release formulations of the serum 25-hydroxy vitamin D to increase the total concentration of 3 to a minimum acceptable level of 30 ng / mL, plasma within the iPTH reducing had clearly indicated that it was effective. 이 연구는 또한, 25-하이드록시비타민 D 3 의 안정화된 제형이, 조사된 투여량에서 혈청내 칼슘 또는 인에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았음을 보여주었다. The study also showed that the stabilized formulations of 25-hydroxy vitamin D 3, did not significantly affect clinically in calcium or serum phosphorus in the irradiated dose.

실시예 4: 2차 부갑상선 기능항진증 및 비타민 D 부족증을 동반한 CKD Example 4: CKD Associated with secondary hyperparathyroidism, and vitamin D bujokjeung 환자 에서 변형된-방출 칼시페다이올의 약동학적 및 약역학적 프로파일 Pharmacokinetic and about the mechanical profile of the emitted page calcineurin-diol-modified in a patient

안정화된, 서방성 25-하이드록시비타민 D 3 (칼시페다이올, 25D 3 ) 캡슐제에 대한, 멀티-센터, 무작위의, 이중 맹검, 플라시보-대조군, 반복 투여, 안정성, 유효성 및 PK/PD 연구를 2가지 코호트의 대상에서 수행하였다. The stabilized, sustained-release 25-hydroxy vitamin D 3 (calcineurin page diol, 25D 3) for the capsules, multi-center, randomized, double-blind, placebo-control, repeated administration, safety, effectiveness and PK / PD research was carried out in two cohorts of the target. 3기 CKD (eGFR이 25-70 mL/min/1.73m 2 임), 비타민 D 부족 (혈청내 25-하이드록시비타민 D ≥10 및 ≤29 ng/mL), SHPT (혈장내 iPTH >70 pg/mL)이면서 주기적인 혈액투석을 요하지 않는 18세 내지 85세의 남성 및 여성을 이 연구에 등록하였다. 03 CKD (eGFR a 25-70 mL / min / 1.73m 2 Im), vitamin D deficiency (serum 25-hydroxy vitamin D ≥10 and ≤29 ng / mL), SHPT (plasma iPTH> 70 pg / mL) while the regular men and women that do not require dialysis 18 to 85 years were enrolled in this study. 제1 코호트에서 적격인 대상들을 1:1:1 비율로 3개의 치료군으로 무작위로 나누었으며: 2개의 군에는 각각 60 ㎍ 또는 90 ㎍의 경구 투여량을 매일 캡슐제로 투여하였으며, 1개의 군에는 매칭 플라시보 캡슐제를 투여하였다. They were divided into randomized into three treatment groups: 1 ratio: 1: first the eligible target in the first cohort, two groups have each been administered an oral dose of 60 ㎍ or 90 ㎍ day zero capsule, the matching has one group placebo capsules were administered. 제2 코호트의 대상은 1:1의 비율로 2개의 치료군으로 무작위로 나누었으며: 1개의 군에는 30 ㎍ 캡슐제를 매일 투여하였으며, 나머지 다른 군에는 플라시보를 투여하였다. Target of the second cohort of 1: were divided randomly into two treatment groups in a ratio of 1: 1, the groups were administered a 30 ㎍ capsules each day, and the other group is a placebo was administered. 각각의 코호트의 대상은 6주간의 치료를 마쳤으며, 6주간의 추적 연구에 들어갔고, 이 기간 동안 PK 및 PD 샘플을 매주 수집하였다. Was the target of each cohort has completed six weeks of treatment, went on a six-week follow-up study, the PK and PD samples were collected weekly during this period. 혈청내 칼슘 (Ca), 인 (P), 25D 3 , 총 1,25-다이하이드록시비타민 D (1,25D) 및 혈장내 iPTH를 6주간의 치료기간과 6주간의 추적기간 동안 매주 모니터링하였다. The serum calcium (Ca), phosphorus (P), 25D 3, a total of 1,25- dihydroxy vitamin D (1,25D) and plasma iPTH was monitored weekly during the treatment period, the six-week and 6-week follow-up period . ANCOVA 모델을 이용해, 1,25D 및 iPTH에 대해, 기준선으로부터의 변화를 25D 3 Using the ANCOVA model, for 1,25D and iPTH, 25D change from the reference line 3 노출과 연관지어 검사하였다. Examined in conjunction with exposure. 포함되는 공변인은 기준선 eGFR, 체중 및 키, 성별, 연령, 인종, 당뇨병성 상태, 및 1,25D 또는 iPTH의 기준선 농도였다. Covariates included was a baseline concentration of the reference line eGFR, weight and key, gender, age, race, and diabetic status, and 1,25D or iPTH.

도 4는 치료군 (PK 집단)에 의한 기준선-조정된 칼시페다이올 농도의 결과적인 평균을 보여주는 도면이다. Figure 4 is the baseline by treatment group (PK group) illustrates the resultant average of the adjusted calcineurin page diol concentration. 혈청 칼시페다이올의 평균 농도는 투여량에 비례하는 방식으로 점차 증가하였으며, 6주째에 이르러 안정-상태에 접어들기 시작하였다. The mean levels of serum calcineurin page diol was gradually increased in a manner proportional to the dose, stability By the sixth week were beginning to fold the state. 6주간의 추적 조사 후, 농도는 감소하였지만, 모든 활성-치료군에서 기준선보다 높은 수준에서 머물러 있었다. After follow-up of 6 weeks, but the concentration is reduced, and all of the active-and remained at a higher level than in the baseline group.

도 5는 치료군 (PK 집단)에 의한 칼시페다이올 농도에 대한 기준선-조정된 PK 파라미터의 결과를 요약한 것이다. 5 is a reference line for the page calcineurin-diol concentration of the treatment groups (PK group) summarizes the results of adjustments of PK parameters.

도 6은 6주간의 치료 (PK 집단) 동안 기준선-조정된 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도의 결과적인 평균을 보여주는 도면이다. 6 is a reference line for a treatment for 6 weeks (PK group) illustrates the resultant average of the concentration of 1,25- dihydroxy vitamin D Adjusted serum. 혈청내 1,25 다이하이드록시비타민 D의, 기준선-조정된 총 농도는 플라시보를 투여한 대상과는 달리, 활성물질 캡슐제를 투여한 대상들에서 시간 경과에 따라 증가하였다. Within 1,25-dihydroxy vitamin D serum, baseline-adjusted, unlike the total concentration of the target of administration of placebo, was increased with the lapse of time from the administration of the active substance capsules target.

도 7은 치료군 (PK 집단)에 의한 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도에 대한 기준선-조정된 반복-투여 PK 파라미터의 결과를 요약한 것이다. 7 is a reference line for the concentration of serum 1,25- dihydroxy vitamin D by treatment groups (PK group) summarizes the results of the administration of PK parameters - the adjusted repeated.

도 8은 6주간의 치료 (PK 집단) 동안 혈장내 iPTH 농도의 기준선의 결과적인 평균 백분율을 보여주는 도면이다. 8 is a view showing the resultant mean percent of the baseline of the plasma within the iPTH levels during the treatment for 6 weeks (PK group). 활성물질 캡슐제는 혈장내 iPTH의 평균을 모든 투여군 (각각 30, 60 및 90 ㎍)에서 기준선으로부터 21%, 33% 및 39%만큼 감소시켰으며, 조합된 플라시보군에서는 17%가 증가하였다. Active substance capsules was reduced by 21% from the baseline to the average of the plasma within the iPTH in all treated groups (respectively 30, 60 and 90 ㎍), 33% and 39%, in the combined placebo group increased by 17%.

도 9는 치료군 (PK 집단)에 의한 혈장내 iPTH에 대한 기준선-조정된 반복-투여 PK 파라미터의 결과를 요약한 것이다. 9 is a reference line for the iPTH blood plasma by treatment group (PK group) summarizes the results of the administration of PK parameters - the adjusted repeated.

도 10 및 도 11은, PK 집단에서 기준선-조정된 칼시페다이올 및 1,25-다이하이드록시비타민 D 노출 (AUC 0 -6 wk )에 대한, 혈장내 iPTH에 대한 기준선으로부터 EOT에서의 변화의 백분율을 보여주는 도면이다. Changes in regulated calcineurin page diol and 1,25- dihydroxy vitamin D exposed from the EOT, the baseline for the plasma iPTH for (AUC 0 -6 wk) - 10 and 11, reference lines in group PK a illustrates the percentage. 기준선으로부터 EOT로의 혈장내 iPTH의 감소%는, 치료 동안 혈청 칼시페다이올 및 총 1,25 다이하이드록시비타민 D 노출이 증가함에 따라, 높아졌다 (기준선-조정된 AUC 0 -6 wk 로서 표현됨). From the base line with decreasing% of plasma iPTH to EOT, the treated serum calcineurin page diol and 1,25-dihydroxy vitamin D total exposure is increased while, increased (baseline-adjusted expressed as AUC 0 -6 wk).

안정화된, 서방성 25-하이드록시비타민 D 3 캡슐제는 대부분의 대상들에서 25D 농도를 정상화하였으며, 모든 투여군 (30 ㎍, 60 ㎍ 및 90 ㎍)에서 iPTH를 상당히 감소시켰다. The stabilized, sustained-release 25-hydroxy vitamin D 3 capsules were normalized to 25D concentrations in most applications, the iPTH significantly reduced in all treated groups (30 ㎍, 60 ㎍ and 90 ㎍). 안정화된, 서방성 25-하이드록시비타민 D 3 캡슐제는, 노출이 투여량-의존식으로 증가함에 따라, 혈청 25D 3 및 혈청 1,25D 농도를 점차 증가시켰다. The stabilized, sustained-release 25-hydroxy vitamin D 3 capsules, exposure is dose-was gradually increased, serum and serum 1,25D concentration 25D 3 with increasing the expression depends. 25D 3 및 총 1,25D 노출은 유의하였으며, 혈장내 iPTH에 대한 기준선으로부터의 변화와 역의 관계에 있었다. 25D 1,25D 3, and the total exposure was noted, there was a relationship between the change and the station from the reference line to the plasma iPTH. eGFR만이 두 모델에서 유의한 공변인이었다. eGFR was the only significant covariate in both models. 이러한 발견들은, 안정화된, 서방성 25-하이드록시비타민 D 3 캡슐제가, 조사한 투여량에서 혈청 Ca 및 P에 대한 임상적으로 유의한 영향 없이, 25D 농도를 신뢰할만하게 정상화하였으며, 혈청 1,25D 농도를 증가시켰으며, 상승된 혈장내 iPTH를 억제시켰음을 나타낸다. These findings, the stabilized, were normalized notably sustained-release 25-hydroxy vitamin D 3 capsules reliable, 25D concentration no clinically significant effect on the serum Ca and P in the dose irradiated, and serum 1,25D concentration It was increased to indicate the inhibition-rescue my iPTH elevated plasma.

전술한 상세한 설명은 단지 이해를 명확하게 하기 위해 제공된 것이며, 이로부터 불필요한 한정이 있는 것으로 이해해서는 안되며, 본 발명의 범위의 변형은 당해 기술분야의 당업자에게 명확할 수 있다. The foregoing detailed description has been provided merely for clarity of understanding, should not be understood as being unnecessary limited therefrom, modification of the scope of the present invention may be apparent to those skilled in the art.

문맥상 다른 것을 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구항 전체에서, 단어 "~을 포함하다" 및 "~을 포함한다" 및 "~을 포함하는"과 같은 변형된 표현은, 언급된 정수 또는 정수들의 단계 또는 군 또는 단계들을 아우르며, 다른 정수 또는 정수의 단계 또는 군 또는 단계들을 배제하지 않고 아우른다는 것을 함축하는 것으로 이해될 것이다. That does not require a context other, throughout the specification and the claims, the word "comprise a ~" and "include ~" and the modified representation, such as "~ containing" is referred to an integer or a whole number the spans of the steps or step or group, shall be understood to imply that encompasses not exclude steps or step or group of integer or different integers.

명세서 전체에서, 조성물이 성분 또는 물질을 포함하는 것으로 기술되는 경우, 상기 조성물은 다르게 기술되지 않는 한, 언급된 성분 또는 물질의 조합으로도 본질적으로 구성되거나 또는 구성될 수 있는 것으로 고려된다. When throughout the specification, the composition is that techniques, including components or materials, the composition is also contemplated that a combination of, a component or material that is not mentioned otherwise techniques can be essentially configured or configured. 마찬가지로, 방법들이 특정한 단계들을 포함하는 것으로 기술되는 경우, 상기 방법들은 또한, 다르게 기술되지 않는 한, 언급된 단계들의 조합으로도 본질적으로 구성되거나 또는 구성될 수 있는 것으로 고려된다. Similarly, when the method have been described as including a particular step, the method also, it is contemplated that one, a combination of the mentioned steps are not different techniques can be essentially configured or configured. 본원에서 적절하게 예시적으로 개시된 본 발명은, 본원에서 구체적으로 개시되지 않는 임의의 요소 또는 단계가 없을 때에도 시행될 수 있다. The invention illustratively disclosed herein suitably, can be carried out even in the absence of any element or step not specifically disclosed herein.

본원에서 개시되는 방법, 및 이의 개별적인 단계의 시행은 수동적으로 및/또는 전자 장비의 도움을 얻어 수행될 수 있다. Methods disclosed herein, and execution of the individual steps thereof can be passively and / or carried out with the help of the electronic equipment. 과정들은 특정한 실시 양태를 참조로 하여 기술되었지만, 당해 기술분야의 당업자는, 상기 방법들과 관련된 작업들을 수행하는 다른 방법들도 이용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. Process are been described with specific embodiments with reference to, those skilled in the art will readily appreciate that other methods of performing the tasks related to the above methods may also be used. 예를 들어, 다양한 단계들의 순서는, 다르게 기술되지 않는 한, 상기 방법의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서 변화될 수 있다. For example, the order of the various steps, unless otherwise described, may be varied without departing from the scope or spirit of the method. 또한, 개별 단계들 중 일부는 조합되거나, 생략되거나, 또는 부가적인 단계들로 세분될 수 있다. In addition, some of the individual steps may be combined or subdivided into, or omitted, or additional steps.

본원에서 언급되는 모든 특허, 공개 및 참조문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. All patents, published literature referred to herein are incorporated herein in their entirety by reference. 본 개시내용과, 삽입된 특허, 공개 및 참조문헌 간에 상충하는 부분이 있는 경우, 본 개시내용이 조절해야 한다. If there is a conflict between the present disclosure and, inserted patent, disclosure, and references, the present disclosure should control.

전술한 상세한 설명에서 고려되는 실시 양태들은 하기 숫자로 나타낸 단락들을 포함한다. Embodiments that are considered in the foregoing description embodiments comprise paragraph represented by the following numbers.

1. 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 비타민 D 화합물의 방출 조절형 제형(controlled release formulation)으로서, 1. A 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3 controlled release formulation (controlled release formulation) of the vitamin D compound comprises one of, or both,

상기 제형은, 상기 비타민 D 화합물을 방출가능하게 결합하며, 조절가능하게 방출하는 매트릭스를 포함하며, The formulations, and coupled to release the vitamin D compound, comprising: a matrix for controlled release possibly,

상기 매트릭스는, 셀룰로스 유도체를 포함하는, 비타민 D 화합물의 방출 조절형 제형. The matrix, controlled release dosage form of the vitamin D compound, comprising a cellulose derivative.

2. 제형이 소화되는 대상의 위장관에서 비타민 D 화합물의 조절된 방출을 위한, 안정화된 제형으로서, 2. As in the gastrointestinal tract of the subject being formulated to digest for the controlled release of a vitamin D compound, the stabilized formulation,

25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다; The 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3, or both; And

25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 4시간 이후 소정의 시점에 방출되는 비타민 D 화합물의 양과, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 시점에 방출되는 양 간의 차이를 30%보다 낮게 유지시키기 위한, 선택적으로는 셀룰로스 화합물인, 유효량의 안정화제의 혼합물을 포함하는, 제형. 25 ℃ and the examiner performs a relative humidity within the performed after storage conditions of 60% exposed for 2 months in vitro dissolution, the amount of vitamin D compound that is released at a predetermined time point after 4 hours, before exposing the formulation to storage conditions for keeping low the difference between the amount that is released at the same time in the melting than 30%, Alternatively, the dosage form comprises a mixture of stabilizing agents of the effective amount of cellulose compound.

3. 비타민 D 화합물의 조절된 방출을 위한, 안정화된 제형으로서, 3. for the controlled release of a vitamin D compound, a stabilized formulation,

25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy Vitamin D 3 중 하나 또는 둘 다; Of one or both;

왁스 매트릭스; Wax matrix; And

안정화제, 선택적으로는 셀룰로스 화합물로 구성된 혼합물을 포함하는, 제형. Stabilizers, optionally, comprising a mixture consisting of a cellulose compound, dosage form.

4. 제형이 소화되는 대상의 위장관에서 비타민 D 화합물의 조절된 방출을 위한, 안정화된 제형으로서, 4. As in the gastrointestinal tract of the subject being formulated to digest for the controlled release of a vitamin D compound, the stabilized formulation,

25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy Vitamin D 3 중 하나 또는 둘 다; Of one or both;

왁스 매트릭스; Wax matrix; And

안정화제, 선택적으로는 셀룰로스 화합물로 구성된 혼합물을 포함하는, 제형. Stabilizers, optionally, comprising a mixture consisting of a cellulose compound, dosage form.

5. 비타민 D의 조절된 방출을 위한, 안정화된 제형으로서, 5. for the controlled release of vitamin D, as a stabilized formulation,

25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy Vitamin D 3 중 하나 또는 둘 다; Of one or both;

왁스 매트릭스; Wax matrix; And

25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 4시간 이후 소정의 시점에 방출되는 비타민 D 화합물의 양과, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 시점에 방출되는 양 간의 차이를 30%보다 낮게 유지시키기 위한, 선택적으로는 셀룰로스 화합물인, 유효량의 안정화제의 혼합물을 포함하는, 제형. 25 ℃ and the examiner performs a relative humidity within the performed after storage conditions of 60% exposed for 2 months in vitro dissolution, the amount of vitamin D compound that is released at a predetermined time point after 4 hours, before exposing the formulation to storage conditions for keeping low the difference between the amount that is released at the same time in the melting than 30%, Alternatively, the dosage form comprises a mixture of stabilizing agents of the effective amount of cellulose compound.

6. 제형이 소화되는 대상의 위장관에서 비타민 D 화합물의 조절된 방출을 위한, 안정화된 제형으로서, 6. As in the gastrointestinal tract of the subject being formulated to digest for the controlled release of a vitamin D compound, the stabilized formulation,

25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 활성물질-로딩된 왁스 매트릭스; 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3, or one active material containing both of the - loaded wax matrix; And

셀룰로스 안정화제의 혼합물을 포함하되, Comprising a mixture of cellulose stabilizers,

상기 제형은, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 소정의 용해 시점에, 그 양의 차이가 30% 이하이며 다양한 양의 25-하이드록시비타민 D를 방출하는, 제형. The formulations, the comparison the amount released in the test tube, the same melting point in the dissolution done before exposing the formulation to storage conditions, carried out after exposure for two months at 25 ℃ and relative humidity storage condition of 60% of the test tube in the melting , dissolved in a predetermined instant in time, the amount of the difference is 30% or less and emit variable amounts of 25-hydroxy vitamin D, formulation.

7. 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형에서, 셀룰로스 안정화제를 상기 제형에 혼합하는 단계를 포함하는, 개선. 7. In the controlled release formulation of a vitamin D compound in the gastrointestinal tract of the subject being formulated digestion, comprising the step of mixing the cellulose stabilizing agent to the formulation, improvement.

8. 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형에서, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 1개월 이상 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 4시간 이후 소정의 용해 시점에 방출되는 25-하이드록시비타민 D의 양의 차이가 30%보다 낮게 유지되도록, 유효량의 셀룰로스 화합물을 제형에 혼합하여 포함하는, 개선. 8. In the controlled release formulation of a vitamin D compound in the gastrointestinal tract of the subject being formulated to digest, compared to the amount that is released in the test tube, the same melting point in the dissolution done before exposing the formulation to storage conditions, 25 ℃ and 60% relative humidity the in vitro dissolution for 4 hours after the dosage form 25-hydroxy compounds of cellulose, such that the amount of the difference of the vitamin D is kept low more than 30% effective dose that is released at a predetermined point in the melting was carried out in the storage condition of the exposure more than 1 month improvement comprising a mixture of a.

9. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서, 9 according to any one of the foregoing paragraph, a paragraph,

상기 셀룰로스 화합물 또는 상기 셀룰로스 안정화제가 셀룰로스 에테르를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. Formulations comprising the compound or the cellulose the cellulose stabilizer is cellulose ether.

10. 제9 단락에 있어서, 10. The method of claim 9, short circuit,

상기 셀룰로스 에테르가 메틸셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 셀룰로스, 및 하이드록실 프로필 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the cellulose ether is selected from methyl cellulose, hydroxyl propyl cellulose, hydroxyl ethyl cellulose, hydroxyl ethyl cellulose, hydroxyl propyl and the group consisting of cellulose.

11. 제9 단락에 있어서, 11. The method of claim 9, short circuit,

상기 셀룰로스 화합물 또는 상기 셀룰로스 안정화제가 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는, 제형. The cellulose compound or the cellulose stabilization wherein the agent is a hydroxyl methyl cellulose, the formulations.

12. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서, 12. The method of any one of the foregoing paragraph, a paragraph,

상기 제형이, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 4시간 이후 소정의 용해 시점에 방출되는 양의 차이가 30% 이하이며 다양한 양의 25-하이드록시비타민 D를 방출하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulation, the amount in comparison emitted in the test tube, the same melting point in the dissolution done before exposing the formulation to storage conditions, carried out after exposure for two months at 25 ℃ and relative humidity storage condition of 60% of the test tube in the melting the difference in amount released after 4 hours with a predetermined melting point is less than 30%, characterized in that to release varying amounts of 25-hydroxy vitamin D, formulation.

13. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서, 13. In any one of the foregoing paragraph, a paragraph,

상기 제형이, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시간에 방출되는 양과 비교해, 40℃ 및 상대 습도 75%의 저장 조건에 1개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 4시간 이후 소정의 용해 시점에 방출되는 양의 차이가 30% 이하이며 다양한 양의 25-하이드록시비타민 D를 방출하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulation, in comparison the amount that is released in the test tube, the same dissolution time in the dissolution done before exposing the formulation to storage conditions, in the in vitro dissolution performed after exposure for one month to 40 ℃ and relative storage conditions of humidity 75% the difference in amount released after 4 hours with a predetermined melting point is less than 30%, characterized in that to release varying amounts of 25-hydroxy vitamin D, formulation.

14. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서, 14 according to any one of the foregoing paragraph, a paragraph,

상기 매트릭스가, 방출 조절제, 유화제, 및 흡수 증강제를 포함하는 왁스 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulation characterized in that said matrix, including the wax matrix comprising a release controlling agent, an emulsifier, and an absorption enhancing agent.

15. 제14 단락에 있어서, 15. The method of claim 14, short circuit,

상기 방출 조절제가 파라핀을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the controlled release agent comprises a paraffin.

16. 제14 단락 또는 제15 단락에 있어서, 16. The method of claim 14, short-circuit or short-circuit of claim 15,

상기 유화제의 HLB값이 7 미만인 것을 특징으로 하는, 제형. HLB value of the emulsifier is less than 7, characterized in that the formulation.

17. 제16 단락에 있어서, 17. The method of claim 16, short-circuit,

상기 유화제가 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulation characterized in that the emulsifier comprises glycerol monostearate.

18. 제14 단락 내지 제17 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 18. A method according to any one of paragraphs 14 to 17 short-circuit short-circuited,

상기 흡수 증강제의 HLB값이 약 13 내지 약 18인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the HLB value of the absorption enhancer is from about 13 to about 18.

19. 제18 단락에 있어서, 19. The method of claim 18, short-circuit,

상기 흡수 증강제가 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 제형. Formulation the absorption enhancing agent is lauroyl macrogol glycerides and lauroyl polyoxyl characterized in that the mixture of glycerides.

20. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서 20 according to any one of the foregoing paragraph, the paragraph

상기 비타민 D 화합물이 25-하이드록시비타민 D 3 인 것을 특징으로 하는, 제형. Wherein the vitamin D compound is characterized in that 25-hydroxy vitamin D 3, dosage form.

21. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서, 21. In any one of the foregoing paragraph, a paragraph,

유성 비히클을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulation characterized in that it comprises in addition an oily vehicle.

22. 제21 단락에 있어서, 22. The method of claim 21, short-circuit,

상기 유성 비히클이 광유를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the oily vehicle comprises a mineral oil.

23. 제21 단락에 있어서, 23. The method of claim 21, short-circuit,

상기 제형이, 파라핀 약 20 중량%, 글리세롤 모노스테아레이트 약 20 중량% 내지 약 25 중량%, 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물 약 10 중량%, 광유 약 30 중량% 내지 약 35 중량%, 및 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스 약 10 중량% 내지 약 15 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulations, paraffin 20% by weight of glycerol monostearate, about 20% to about 25% by weight, lauroyl macrogol glyceride, and lauroyl about 10% by weight of a mixture of one polyoxyl glycerides, mineral oil, about 30 wt. % to about 35% by weight, and hydroxyl methyl cellulose, the formulations comprising from about 10% to about 15% by weight.

24. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서, 24 according to any one of the foregoing paragraph, a paragraph,

상기 제형이 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. , Formulations wherein the formulation comprises a glycerol monostearate.

25. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서, 25. In any one of the foregoing paragraph, a paragraph,

상기 제형이 1종 이상의 폴리글리콜화된 글리세라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. , Formulations wherein the formulation comprises at least one polyester glycol with Chemistry glycerides.

26. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 따른 제형을 포함하는, 캡슐제, 정제, 사세제, 당의제, 또는 좌제 형태의 서방성 제형(sustained release dosage form). 26. comprising a formulation according to any one of the foregoing paragraph, a paragraph, capsules, tablets, detergent used, the sugar, or a suppository form of the sustained-release dosage form (sustained release dosage form).

27. 제26 단락에 있어서, 27. The method of claim 26, short-circuit,

캡슐제 또는 정제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. Formulations comprising the capsules or tablets.

28. 제27 단락에 있어서, 28. The method of claim 27, short-circuit,

캡슐제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. Formulations comprising the capsules.

29. 제26 단락에 있어서, 29. The method of claim 26, short-circuit,

경구 캡슐제, 정제, 사세제, 당의제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. Formulations comprising the oral capsules, tablets, detergent used, per second.

30. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서, 30. In any one of the foregoing paragraph, a paragraph,

비타민 D 화합물의 방출을 제공하는 용해 프로파일이, The dissolution profile provided by the release of the vitamin D compound,

2시간째에 30% 미만; Less than 30% in at 2 hours;

6시간째에 45% 초과; More than 45% in 6 hours; And

12시간째에 80% 초과인 것을 특징으로 하는, 안정화된 제형. , The stabilized formulation, characterized in that greater than 80% at 12 hours.

31. 제26 단락에 있어서, 31. The method of claim 26, short-circuit,

6시간째에 비타민 D 화합물의 방출이 60% 미만인 것을 특징으로 하는, 안정화된 제형. To 6 hours, it characterized in that the release of the vitamin D compound is less than 60%, a stabilized formulation.

32. 비타민 D 화합물의 방출을 제공하는 시험관 내 용해 프로파일이, 32. The in vitro dissolution profile to provide a release of the vitamin D compound,

100분 내지 140분째에 30% 미만; Less than 30% in 100 minutes to 140 bunjjae;

5시간 내지 7시간째에 45% 초과; More than 45% in 5 hours to 7 hours; And

11시간 내지 13시간째에 80% 초과인 것을 특징으로 하는, 비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 경구 제형. The stabilized sustained release oral dosage form comprising a vitamin D compound, which is characterized in that greater than 80% on the 11th hour to 13 hours.

33. 제32 단락에 있어서, 33. The method of claim 32 short-circuit,

상기 비타민 D 화합물의 방출이, The release of said vitamin D compound,

2시간째에 30% 미만; Less than 30% in at 2 hours;

6시간째에 45% 초과; More than 45% in 6 hours; And

12시간째에 80% 초과인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that greater than 80% at 12 hours.

34. 제32 단락 또는 제33 단락에 있어서, 34. The method of claim 32 or claim 33, paragraph paragraph,

상기 비타민 D 화합물의 방출이 5시간 내지 7시간째에 60% 미만인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the release of said vitamin D compound is less than 60% in 5 hours to 7 hours.

35. 제34 단락에 있어서, 35. The method of claim 34, short-circuit,

상기 비타민 D 화합물의 방출이 6시간째에 60% 미만인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the release of said vitamin D compound is less than 60% in 6 hours.

36. 비타민 D 화합물의 방출을 제공하는 시험관 내 용해 프로파일이, 36. The in vitro dissolution profile to provide a release of the vitamin D compound,

2시간째에 약 20% 내지 약 40%; From about 20% to about 40% at 2 hours;

6시간째에 35% 이상; More than 35% in 6 hours; And

12시간째에 70% 이상인 것을 특징으로 하는, 비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 경구 제형. The stabilized sustained release oral dosage form comprising a vitamin D compound, characterized in that not less than 70% at 12 hours.

37. 제36 단락에 있어서, 37. The method of claim 36 short-circuit,

상기 비타민 D 화합물의 방출이, The release of said vitamin D compound,

2시간째에 약 25% 내지 약 35%; About 25% to about 35% at 2 hours;

6시간째에 40% 이상; More than 40% in 6 hours; And

12시간째에 75% 이상인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that not less than 75% at 12 hours.

38. 제36 단락 또는 제37 단락에 있어서, 38. The method of claim 36 or 37 short-short circuit,

비타민 D 화합물의 방출이 6시간째에 75% 이하인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the release of vitamin D compounds not more than 75% in 6 hours.

39. 제38 단락에 있어서, 39. The method of claim 38 short-circuit,

비타민 D 화합물의 방출이 6시간째에 65% 이하인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the release of vitamin D compounds not more than 65% in 6 hours.

40. 제39 단락에 있어서, 40. The method of claim 39 short-circuit,

비타민 D 화합물의 방출이 6시간째에 60% 이하인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the release of vitamin D compounds not more than 60% in 6 hours.

41. 상기 제형을 인간인 환자에게 투여한 후의 t max 가 4시간 이상인 것을 특징으로 하는, 비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형. 41. The stabilized sustained release formulations containing a Vitamin D compound, characterized in that following administration of the dosage form to a human patient in a t max than 4 hours.

42. 제41 단락에 있어서, 42. The method of claim 41 short-circuit,

상기 t max 가 8시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the t max is greater than or equal to 8 hours.

43. 제42 단락에 있어서, 43. The method of claim 42 short-circuit,

상기 t max 가 12시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the t max is at least 12 hours.

44. 제43 단락에 있어서, 44. The method of claim 43 short-circuit,

상기 t max 가 18시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the t max is at least 18 hours.

45. 제44 단락에 있어서, 45. The method of claim 44 short-circuit,

상기 t max 가 20시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the t max is at least 20 hours.

46. 제45 단락에 있어서, 46. ​​The method of claim 45 short-circuit,

상기 t max 가 24시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the t max is at least 24 hours.

47. 제46 단락에 있어서, 47. The method of claim 46 short-circuit,

상기 t max 가 28시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the t max is at least 28 hours.

48. 제41 단락에 있어서, 48. The method of claim 41 short-circuit,

상기 t max 가 4시간 내지 96시간인 것을 특징으로 하는, 제형. The formulation is characterized in that t max of 4 hours to 96 hours.

49. 제48 단락에 있어서, 49. The method of claim 48 short-circuit,

상기 t max 가 18시간 내지 30시간인 것을 특징으로 하는, 제형. It Formulations The t max is characterized in that the 18 hours to about 30 hours.

50. 제49 단락에 있어서, 50. The method of claim 49 short-circuit,

상기 t max 가 13시간 내지 28시간인 것을 특징으로 하는, 제형. It Formulations The t max is characterized in that the 13 hours to about 28 hours.

51. 제50 단락에 있어서, 51. The method of claim 50 short-circuit,

상기 t max 가 약 28시간인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the t max of approximately 28 hours.

52. 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형으로서, 성인에게 투여 시, 25-하이드록시비타민 D ㎍ 당 기준선-조정된(baseline-adjusted) C max 를 약 0.0133 ng/mL 내지 약 0.04 ng/mL로 제공하는 것을 특징으로 하는, 제형. 52. As the sustained-release formulation containing a stabilized 25-hydroxy vitamin D compound, when administered to an adult, 25-hydroxy vitamin D per ㎍ baseline-adjusted to the (baseline-adjusted) C max of about 0.0133 ng / mL to , dosage form, characterized in that provided at about 0.04 ng / mL.

53. 기준선-조정된 Cmax를 약 0.2 ng/mL 내지 110 ng/mL 미만으로 제공하기 위해, 환자에게 유효량의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에게 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형을 투여하는 방법. 53. The baseline-adjusted to provide a Cmax of about 0.2 ng / mL to about 110 ng / mL or less, for a human patient, comprising administering to the patient an effective amount of the formulation including 25-hydroxy vitamin D compound method of administering the stabilized sustained release formulations.

54. 제53 단락에 있어서, 54. The method of claim 53 short-circuit,

기준선-조정된 Cmax를 약 0.2 ng/mL 내지 약 24 ng/mL로 제공하기 위해, 유효량의 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법. Baseline-adjusted to provide a Cmax of about 0.2 ng / mL to about 24 ng / mL, comprising the step of administering an effective amount of the formulation, method.

55. 기준선-조정된 AUC 0 - inf 를 52 ng*h/mL 내지 34500 ng*h/mL 미만으로 제공하기 위해, 환자에게 유효량의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에게 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형을 투여하는 방법. 55. The baseline-adjusted AUC 0 - 52 ng of inf * h / mL to about 34500 ng * h / mL to provide a less than, a human patient, comprising administering to the patient an effective amount of the formulation of the 25-hydroxy method for administering a sustained-release formulation containing stabilizing the vitamin D compound.

56. 제55 단락에 있어서, 56. The method of claim 55 short-circuit,

기준선-조정된 AUC 0 - inf 를 약 52 ng*h/mL 내지 약 12,000 ng*h/mL로 제공하기 위해, 환자에게 유효량의 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법. Baseline - how to provide inf from about 52 ng * h / mL to about 12,000 ng * h / mL, comprising the step of administering to a patient an effective amount of the formulation, - the adjusted AUC 0.

57. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 따른 제형 또는 제형을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 비타민 D의 보충 방법. 57. The method of replacement, comprising administering to a subject a formulation or dosage form according to any one of the foregoing paragraph, a paragraph, in need thereof, vitamin D.

58. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 따른 제형 또는 제형을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 비타민 D 반응성 질환의 치료 또는 예방 방법. 58, including the step of administering to a subject a formulation or dosage form according to any one of the foregoing paragraph, a paragraph, in need thereof, vitamin D responsive disease treatment or prevention.

59. 제58 단락에 있어서, 59. The system of claim 58 short-circuit,

상기 질환이 암 (예를 들어, 유방암, 폐암, 피부암, 흑색종, 결장암, 결장직장암, 직장암, 전립선암 및 뼈암), 자가면역 질환, 예를 들어, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 섬유증, 그레이브스병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's disease), 급성 또는 만성 이식 거부반응, 급성 또는 만성 대숙주성이식편병(graft versus host disease), 염증성 장질환, 크론병, 전신성 홍반성 낭창, 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 습진 및 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 알레르기 피부염 및/또는 만성 피부염을 비롯한 피부염, 염증 질환, 예를 들어, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 다낭성 신장 질환(polycystic kidney disease), 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염, 간염, 및/또는 감염, 고혈압, 심혈관 질환, 예를 들어, 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화 The disease of cancer (eg, breast cancer, lung cancer, skin cancer, melanoma, colon cancer, colorectal cancer, colon cancer, prostate cancer and ppyeoam), autoimmune diseases, for example, I diabetes, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, multiple myositis, dermatomyositis, scleroderma, fibrosis, Graves' disease (Grave's disease), Hashimoto's disease (Hashimoto's disease), acute or chronic transplant rejection, acute or chronic versus host graft disease (graft versus host disease), inflammatory bowel disease, Crohn's disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome (Sjogren's syndrome), eczema and psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, allergic dermatitis and / or other chronic dermatitis, eczema, inflammatory diseases, such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, polycystic kidney disease (polycystic kidney disease), polycystic ovary syndrome, pancreatitis, nephritis, hepatitis, and / or infection, hypertension, cardiovascular disease, e.g., atherosclerosis, arteriosclerosis , 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 심근경색, 심근허혈, 뇌 허혈증, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 심근증, 비만 또는 기타 체중 장애, 지질 장애 (예를 들어, 고지질혈증, 관련성 당뇨병성 이상지질혈증 및 혼합형 이상지질혈증을 비롯한 이상지질혈증, 저알파지질단백혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과콜레스테롤혈증, 및 저 HDL (고밀도 지질단백질)), 대사 장애 (예를 들어, 대사 증후군, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당증 장애(impaired glucose tolerance), 인슐린저항성, 신경병증, 신증(nephropathy), 골다공증, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양 및 백내장을 비롯한 당뇨 합병증), 및/또는 혈전증 환자로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법. , Coronary artery disease, cerebrovascular disease, peripheral vascular disease, myocardial infarction, myocardial ischemia, cerebral ischemia, for stroke, congestive heart failure, cardiomyopathy, obesity or other weight disorders, lipid disorders (eg, hyperlipidemia, relevance diabetes dyslipidemia and mixed over dyslipidemia including dyslipidemia, low alpha-lipoprotein cholesterol, and triglycerides, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, and low HDL (high density lipoprotein)), metabolic disorders (eg, metabolic syndrome, II diabetes, I diabetes, hyperinsulinemia, my dangjeung disorder (impaired glucose tolerance), insulin resistance, neuropathy, nephropathy (nephropathy), osteoporosis, retinopathy, diabetic complications, including diabetic foot ulcer and cataracts), and / or , it characterized in that is selected from the group consisting of thrombosis patients.

60. 제59 단락에 있어서, 60. The method of claim 59 short-circuit,

상기 질환이 (i) 부갑상선에서 -- 부갑상선기능저하증, 가부갑상선기능저하증(pseudohypoparathyroidism), 2차 부갑상선 기능항진증; Wherein the disease is selected from PTH (i) - hypothyroidism parathyroid function, whether or hypothyroidism (pseudohypoparathyroidism), hypertension secondary parathyroid function; (ii) 췌장에서 -- 당뇨병; (Ii) in the pancreas - diabetes; (iii) 갑상선에서 -- 수질암종; (Iii) in the thyroid - water carcinoma; (iv) 피부에서 -- 건선; (Iv) in the skin - psoriasis; 상처 치유; Wound healing; (v) 폐에서 -- 유육종증 및 결핵; (V) in the lung - sarcoidosis and tuberculosis; (vi) 신장에서 -- 만성 신장 질환, 하이포포스파테믹 VDRR(hypophosphatemic VDRR), 비타민 D 의존성 구루병; (Vi) in the kidney - chronic renal disease, hypophosphites pate mix VDRR (hypophosphatemic VDRR), vitamin D dependent rickets; (vii) 뼈에서 -- 항경련제 치료, 골성 불완전 섬유생성증(fibrogenisis imperfecta ossium), 낭성 섬유뼈염, 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골경화증, 신장 골이영양증(renal osteodytrophy), 구루병; (Vii) in the bone - anticonvulsant treatment, incomplete bony fibers produced increases (fibrogenisis imperfecta ossium), cystic fibrous ppyeoyeom, osteomalacia, osteoporosis, osteopenia, bone sclerosis, renal bone dystrophy (renal osteodytrophy), rickets; (viii) 소장에서 -- 글루코코티코이드 안타고니즘(glucocorticoid antagonism), 특발성 과칼슘혈증(idopathic hypercalcemia), 흡수불량 증후군(malabsorption syndrome), 지방 변증(steatorrhea), 열대성 스프루우(tropical sprue); (Viii) in the intestine - glucocorticoid antago mechanism (glucocorticoid antagonism), idiopathic hypercalcemia (idopathic hypercalcemia), malabsorption syndrome (malabsorption syndrome), local dialectic (steatorrhea), tropical soup Lou (tropical sprue); 및 (ix) 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법. And (ix) characters, characterized in that is selected from the group consisting of immune disorders.

61. 제60 단락에 있어서, 61. The method of claim 60 short-circuit,

상기 질환이 암, 피부학적 장애 (예를 들어, 건선), 부갑상선 장애 (예를 들어, 부갑상선 기능항진증 및 2차 부갑상선 기능항진증), 뼈 장애 (예를 들어, 골다공증) 및 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법. The above diseases (eg, psoriasis), cancers, skin disorders, parathyroid disorders (eg, hyperparathyroidism and secondary hyperparathyroidism primary parathyroid function), bone disorders (eg, osteoporosis), and the group consisting of autoimmune disorders , it characterized in that is selected from the.

62. 제61 단락에 있어서, 62. The method of claim 61 short-circuit,

상기 질환이 2차 부갑상선 기능항진증인 것을 특징으로 하는, 방법. Method, which is characterized in that the disease is secondary hyperparathyroidism parathyroid function.

63. 제62 단락에 있어서, 63. The method of claim 62 short-circuit,

상기 대상이 만성 신장 질환(CKD) 환자인 것을 특징으로 하는, 방법. How the target is characterized in that the chronic kidney disease (CKD) patients.

64. 제63 단락에 있어서, 64. The method of claim 63 short-circuit,

상기 CKD가 3기 또는 4기인 것을 특징으로 하는, 방법. How the CKD is characterized in that 3 or 4 groups,.

65. 제64 단락에 있어서, 65. The method of claim 64 short-circuit,

상기 환자는, 비타민-D가 결핍된 환자인 것을 특징으로 하는, 방법. Wherein said patient, characterized in that the vitamin, -D-deficient patients.

66. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서, 66. In any one of the foregoing paragraph, a paragraph,

상기 환자가 인간인 것을 특징으로 하는, 방법. Method, wherein the patient is a human.

67. 제66 단락에 있어서, 67. The method of claim 66 short-circuit,

상기 인간이 성인인 것을 특징으로 하는, 방법. Method, characterized in that the human is an adult.

68. 실질적으로 전술한 바와 같은 조성물. 68. The composition substantially as hereinbefore described.

Claims (26)

  1. 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다 포함하는 비타민 D 화합물의 방출 조절형 제형(controlled release formulation)으로서, As 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3 controlled release formulation (controlled release formulation) of the vitamin D compound comprises from one or both,
    상기 제형은, 상기 비타민 D 화합물을 방출가능하게 결합하며, 조절가능하게 방출하는 매트릭스를 포함하며, The formulations, and coupled to release the vitamin D compound, comprising: a matrix for controlled release possibly,
    상기 매트릭스는 셀룰로스 유도체를 포함하는, 비타민 D 화합물의 방출 조절형 제형. The controlled release matrix formulation of a vitamin D compound which comprises a cellulose derivative.
  2. 25-하이드록시비타민 D 2 및 25-하이드록시비타민 D 3 중 하나 또는 둘 다; The 25-hydroxy vitamin D 2 and 25-hydroxy vitamin D 3, or both;
    왁스 매트릭스; Wax matrix; And
    안정화제, 선택적으로는 셀룰로스 화합물로 구성된 혼합물을 포함하는, Stabilizers, optionally, comprising a mixture consisting of a cellulose compound,
    안정화된 방출 조절형 비타민 D 화합물 제형. The stabilized controlled release formulations of vitamin D compounds.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, According to claim 1 or 2,
    상기 셀룰로스 화합물 또는 셀룰로스 유도체가 셀룰로스 에테르를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. Formulations in which the cellulose compound or a cellulose derivative; and a cellulose ether.
  4. 제3 항에 있어서, 4. The method of claim 3,
    상기 셀룰로스 에테르가, 메틸셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the cellulose ether is selected from methyl cellulose, hydroxyl propyl cellulose, hydroxyl ethyl cellulose, hydroxyl ethyl cellulose, hydroxyl propyl cellulose, or combinations thereof.
  5. 제4 항에 있어서, 5. The method of claim 4,
    상기 셀룰로스 에테르가 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는, 제형. Formulations in which the cellulose ether characterized in that the hydroxyl-methylcellulose.
  6. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, According to claim 1 or 2,
    상기 제형이, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 4시간 이후 소정의 용해 시점에, 25-하이드록시비타민 D를, 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 시점에 방출되는 양과 비교해, 30% 이하의 차이로 방출하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulations are, exposing 25 ℃ and at a relative humidity in the storage conditions of 60% done after exposure for two months in vitro dissolution, in a predetermined melting point, after 4 hours, the 25-hydroxy vitamin D, the storage conditions the in vitro dissolution compared to the amount that is released at the same time from, the 30% or less characterized in that the release of the difference, the formulation do before.
  7. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, According to claim 1 or 2,
    상기 제형이, 40℃ 및 상대 습도 75%의 저장 조건에 1개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 4시간 이후 소정의 용해 시점에, 25-하이드록시비타민 D를, 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 시점에 방출되는 양과 비교해, 30% 이하의 차이로 방출하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulation is, to expose from the in vitro dissolution after exposure performed for 1 month in 40 ℃ and relative humidity storage condition of 75%, a predetermined melting point, after 4 hours, the 25-hydroxy vitamin D, the storage conditions the in vitro dissolution compared to the amount that is released at the same time from, the 30% or less characterized in that the release of the difference, the formulation do before.
  8. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, According to claim 1 or 2,
    상기 매트릭스가 방출 조절제, 유화제, 및 흡수 증강제를 포함하는 왁스 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the matrix comprises a wax matrix comprising a release controlling agent, an emulsifier, and an absorption enhancing agent.
  9. 제8 항에 있어서, The method of claim 8,
    상기 왁스가 파라핀을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the wax comprises a paraffin.
  10. 제8 항에 있어서, The method of claim 8,
    상기 유화제의 HLB 값이 7 미만인 것을 특징으로 하는, 제형. HLB value of the emulsifier is less than 7, characterized in that the formulation.
  11. 제8 항에 있어서, The method of claim 8,
    상기 유화제가 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulation characterized in that the emulsifier comprises glycerol monostearate.
  12. 제8 항에 있어서, The method of claim 8,
    상기 흡수 증강제의 HLB 값이 약 13 내지 약 18인 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the HLB value of the absorption enhancer is from about 13 to about 18.
  13. 제8 항에 있어서, The method of claim 8,
    상기 흡수 증강제가 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 제형. Formulation the absorption enhancing agent is lauroyl macrogol glycerides and lauroyl polyoxyl characterized in that the mixture of glycerides.
  14. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, According to claim 1 or 2,
    상기 비타민 D 화합물이 25-하이드록시비타민 D 3 를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the vitamin D compounds include 25-hydroxy vitamin D 3.
  15. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, According to claim 1 or 2,
    유성 비히클을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulation characterized in that it comprises in addition an oily vehicle.
  16. 제15 항에 있어서, 16. The method of claim 15,
    상기 유성 비히클이 광유를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that the oily vehicle comprises a mineral oil.
  17. 제8 항에 있어서, The method of claim 8,
    상기 제형이, 파라핀 약 20 중량%, 글리세롤 모노스테아레이트 약 20 중량% 내지 약 25 중량%, 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물 약 10 중량%, 광유 약 30 중량% 내지 약 35 중량%, 및 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스 약 10 중량% 내지 약 15 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형. The formulations, paraffin 20% by weight of glycerol monostearate, about 20% to about 25% by weight, lauroyl macrogol glyceride, and lauroyl about 10% by weight of a mixture of one polyoxyl glycerides, mineral oil, about 30 wt. % to about 35% by weight, and hydroxyl methyl cellulose, the formulations comprising from about 10% to about 15% by weight.
  18. 제1 항 또는 제2 항에 따른 제형을 포함하는, 캡슐제, 정제, 사세제(sachet), 당의제(dragee), 또는 좌제 형태의 서방성 제형(sustained release dosage form). Claim 1 or claim 2, wherein comprising a formulation according to, capsules, tablets, four detergents (sachet), per second (dragee), or a suppository form of the sustained-release dosage form (sustained release dosage form).
  19. 비타민 D 화합물이, 2시간째에 30% 미만; The vitamin D compounds, less than 30% in at 2 hours; 6시간째에 45% 초과; More than 45% in 6 hours; 및 12시간째에 80% 초과로 방출되는 용해 프로파일을 특징으로 하는, 제1 항 또는 제2 항에 따른 안정화된 제형(dosage form). And 12 hours after 80% characterized by a dissolution profile that is released to the excess, the first formulation (dosage form) stabilized according to one of the preceding claims.
  20. 파라핀 약 20 중량%, 글리세롤 모노스테아레이트 약 20 중량% 내지 약 25 중량%, 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물 약 10 중량%, 광유 약 30 중량% 내지 약 35 중량%, 및 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스 약 10 중량% 내지 약 15 중량%를 포함하는, 25-하이드록시비타민 D 2 및/또는 25-하이드록시비타민 D 3 의 안정화된 제형. Paraffin about 20% by weight, glycerol monostearate, about 20% to about 25% by weight, Lau mixtures with one macrogol glycerides and lauroyl polyoxyl glycerides about 10% by weight, a mineral oil of about 30% to about 35 wt. wt.%, and hydroxyl propyl cellulose comprising from about 10% to about 15% by weight, 25-hydroxy vitamin D 2 and / or 25-hydroxy-stabilized dosage forms of vitamin D 3.
  21. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, A method according to any one of claim 1, claim 2, or claim 20,
    환자에서, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 농도를 높이는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형. In a patient, it characterized in that as for use in increasing the concentration of serum 25-hydroxy vitamin D, formulation.
  22. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, A method according to any one of claim 1, claim 2, or claim 20,
    환자에서, 혈청내 1,25-하이드록시비타민 D의 농도를 높이는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형. In a patient, characterized in that as for use in increasing the concentration of serum 1,25--hydroxy vitamin D, formulation.
  23. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, A method according to any one of claim 1, claim 2, or claim 20,
    환자에서, 혈청내 온전한(intact) 부갑상선 호르몬의 농도를 낮추는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형. In a patient, the formulation of that feature for use in lowering the serum levels of whole (intact) concentration of the parathyroid hormone.
  24. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, A method according to any one of claim 1, claim 2, or claim 20,
    25-하이드록시비타민 D 부족 또는 결핍을 치료하는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that for use in the treatment of 25-hydroxy vitamin D deficiency or deficit.
  25. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, A method according to any one of claim 1, claim 2, or claim 20,
    2차 부갑상선 기능항진증(secondary hyperparathyodism)을 치료하는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형. , Dosage form, characterized in that for use in the treatment of hypertension (secondary hyperparathyodism) 2 primary parathyroid function.
  26. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, A method according to any one of claim 1, claim 2, or claim 20,
    만성 신장 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형. , Characterized in that the formulation for use in treating patients with chronic kidney disease.
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