KR20140050668A - 급성 신경학적 사건 이후 기능적 회복을 위한 레보밀나시프란-기초 약물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 뇌혈관 사고 또는 외상성 뇌 손상 이후 기능적 회복에서 의약적 산물로서 레보밀나시프란의 용도에 관한 것이다. 레보밀나시프란을 포함하는 약제학적 조성물들은 배타적으로, 덱스트로밀나시프란의 알파1-차단 성질로 인해 기능적 회복을 저하시키는 것을 피하도록 덱스트로밀나시프란을 무게로 레보밀나시프란/덱스트로밀나시프란 혼합물의 5% 이상의 비율로 포함하지는 않는 것들이다.

Description

급성 신경학적 사건 이후 기능적 회복을 위한 레보밀나시프란-기초 약물 {Levomilnacipran-based drug for functional recovery after acute neurological events}

본 발명은 뇌혈관 사고 또는 외상성 뇌 손상 이후 기능적 회복에서 의약적 산물로서 레보밀나시프란의 용도에 관한 것이다. 레보밀나시프란을 포함하는 약제학적 조성물들은 배타적으로, 덱스트로밀나시프란의 알파1-차단 성질로 인해 기능적 회복을 저하시키는 것을 피하도록 덱스트로밀나시프란을 무게로 레보밀나시프란/덱스트로밀나시프란 혼합물의 5% 이상의 비율로 포함하지는 않는 것들이다.

운동 및 인지 결손을 유발하는 2가지 유형들의 급성 신경학적 사건들이 존재한다: 하나는 혈관 기원, 예로 뇌혈관 사고 (뇌졸중)이고 나머지는 외상 기원, 예로 외상성 뇌 손상이다.

WHO에 따르면, 뇌혈관 사고 (CVA)는 24시간 이상 지속하거나 혈관 기원의 원인이 아닌 다른 명백한 원인이 전혀 없이 사망을 유발하는, "뇌 기능의 국소적 (때로 전반적) 교란의 신속하게 발생하는 임상적 징후들"이다. 뇌 발작 (brain attack) 또는 중풍 (apoplexy)이라는 용어도 역시 사용된다. CVA는 폐색 또는 혈관성 혈전증으로 인한 것으로 여겨지는 24시간 이하로 지속되는 "뇌 또는 안구 기능의 급작스런 상실"로서 정의되는 일시적 허혈성 발작 (TIA)과는 구별될 것이다. CVA는 신경학적 질환의 가장 빈번한 유형이다: 서방 국가들에서 이것은 제 3위의 (관상 동맥 질환들 및 암들에 이어지는) 사망 원인이고 성인 연령에서 후천적인 장애의 선도적 원인이며 치매의 두 번째 원인이다 (Murray CJ, Lopez AD, Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study, Lancet, 1997; 349: 1269-1276).

CVA와 관련된 혈관 문제점은 동맥의 막힘을 통하여 중단된 혈액 공급으로 인한 혈전-폐색 (thrombo-embolic) (CVA들의 80%), 또는 동맥의 파열을 통한 출혈 (CVA들의 20%) 둘 중 하나이다. 뇌 혈전증은 죽상동맥경화증 (혈관벽의 경화 및 염증)에 의해 가장 자주 유발된다. 동맥 혈전증 (혈액 응집에 의한 막힘) 이후 이차적인 중단된 순환은 더 이상 관주되지 않는 해당하는 영역의 연화에 의해 동반되는 경색 (사망, 관련 부위의 괴사)의 원인이다. 점진적으로 죽은 조직은 교아 세포들로 형성된 결합 조직으로 대체된다. 또 다른 경색의 원인은 죽상판 (지방)이 큰 혈관으로부터 자체 탈락될 수 있는 뇌 폐색, 또는 피떡이 예를 들면 폐색 심장병 (심근경색, 심장판막증, 동맥 세동을 통한 부정맥)에서 형성되고 뇌 동맥을 막게 되어 경색을 초래할 때 뇌 폐색이다. 뇌 출혈은 또한 동맥 고혈압이 가장 자주 동반되는 죽상동맥경화증으로 인할 수 있다. 뇌 출혈들은 또한 선천적 동맥 기형, 감염, 뇌 종양, 또는 심지어 충격적인 사건, 감정 또는 힘든 노력에 의해 초래될 수 있다. 출혈은 점차적으로 용해되는 혈종 형성의 기원이 된다.

CVA 진단은 먼저 임상적이다. 운동 능력들 및 신체의 전부 또는 일부의 민감성의 검사는 뇌 영상화에 의해 검증되는 병변들의 부위에 대한 진단을 안내한다. 진단은 혼수, 실어증 또는 건망증 환자들에서 문제점들을 발생시킬 수 있다. 임상적 징후들의 중증도는 임의의 주목할만한 징후의 결여로부터 며칠 기간 내의 사망에 이르기까지 다양하고, 운동, 협동 그리고 보행 장애들, 및 민감성, 언어, 시각적 영역, 기억 및 정신적 장애들을 포함할 수 있다.

CVA의 치료는 시건 직후에 시작되고, 조영제가 있거나 없이 CT 뇌 스캔들을 사용한 뇌 영상화 또는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 측정된 허혈 또는 출혈 기원을 고려한다. 허혈성 CVA를 치료하기 위하여, 목표는 수소전해질 균형 및 동맥압을 조절하고, CVA가 첫 번째 징후들 이후 4시간 30분 내로 발견될 때 항-혈소판 제제들 (아스피린) 및 섬유소용해제들 (예로, rt-PA (재조합 조직 플라스미노겐 활성인자)와 같은 혈전용해성 제제들을 사용한 손상된 영역의 재관류를 실시하는 것이다. 출혈성 CVA의 경우, 혈종의 국소해부학 및 부피, 환자의 의식 수준 및 일반적인 병태를 고려하도록 가능한 경우라면 수술이 지시된다. 급성기 이후에, 회복은 매우 진행적이고 여러 개월 또는 해가 걸릴 수 있다. 언어 및/또는 보행 장애들을 치료하는 재활이 종종 요구된다. 운동 장애들 (운동들) 및 감각 장애들 (감각)은 일반적으로 회복될 수 있는 한편, 지적인 후유증들은 복구가능하지 않을 수 있다.

외상성 뇌 손상 (TBI)는 45세 이전에 사망 및 중증 불구의 주요한 원인이다. 주요한 원인들은 다음과 같다: 교통 사고들 (약 50%), 스포츠 사고들, 직업적 사고들, 집안 사고들, 충격들, 자연적 재해들 및 전쟁 행위들. 서로 다른 유형들의 TBI가 존재한다:

- 뇌진탕: 초기 또는 일시적 의식의 상실이 동반되는지 여부와 상관없이 뇌로의 가시적인 방사선학적 병변은 전혀 없이, 뇌로의 폭력적인 구타에 이어지는 뇌의 삐걱거림 (jarring). 의식의 회복은 충격의 정도와 대비하여 외상성 사건 이후 수 초, 분 또는 시간 경과 시 자발적으로 일어나고 일시적인 기억 장애들, 심지어 이차적인 합병증들을 남길 수 있다: 경질막-외 혈종, 경질막-하 혈종, 뇌 부종.

- 뇌 타박상: 본 경우에, 반드시 충격의 부위가 아니더라도 해부학적 뇌의 병변들 (부종을 가진 출혈성 괴사)은 존재하고, 이는 뇌 부종과 복합될 수 있다.

- 즉각적인 깊은 혼수: 이것은 뇌진탕의 가장 심각한 형태이다. 환자는 상행성 망상 활성화 체계의 부전이 더 깊은 심부에 위치하기 때문에 충격 이후 깊고 지속적인 혼수에 놓이게 된다. 대뇌 제거 (decerebration)의 징후들은 동심원적 전파와 관련된 확산된 중간뇌 및 축삭 병변들의 존재 그리고 뇌 중앙을 향한 충격파들의 농축 (입체 공간적 현상)를 가리키는 것이 가능하다.

TBI의 관리는 외과적으로 치유가능한 병변들 (혈종)을 위한 뇌 영상화에 의한 검사, 수술가능한 병변들 위의 수술 또는 가능하지 않은 경우 특수화된 유닛에서 중환자 간호의 의학적 치료를 (항-부종, 폐 소생술 등) 포함한다. 이뇨제들이 뇌 부종을 감소시키는 데 사용되고, 만니톨이 뇌 조직을 탈수화시키는 데 사용된다. 때로 뇌 부종은 뇌 탈출증을 개시하기에 충분하도록 확장된다 (반대측면의 대뇌 반구로 향한 대뇌겸 아래의 뇌 저부의 관여, 대공 내의 뇌 저부의 관여). 뇌막 출혈도 역시 뇌진탕, 두통들로서 전환, 경직된 목 및 각성 장애들과 연관될 수 있다. 임상적 및 방사선학적 감시가 응급 치료 이후에 확립된다. 예후는 초기 병변들의 정도, 환자 연령 및 사건 이전의 일반적인 병태에 의존한다. 혼수들은 더 많이 표재적이고 환자가 사건 이전에 좋은 건강 상태로 더 젊을수록 회복의 기회들이 더 많아진다. 그러나 혼수는 일정 경우들에서 뇌 사망을 유발할 수 있다.

외상성 사건 이후 의식의 회복에 이어지는 결정적인 기간 이후에, CVA를 가진 사례와 같이 다음의 신경학적 휴유증들을 남길 수 있는 기능적 회복의 기간이 존재한다: 마비 (plegia) 또는 마비 (paralysis)의 징후들, 균형 장애들, 언어상실증 또는 인식불능증 유형의 기호 장애들, 뇌신경들에 손상의 징후들; 신경내분비 장애들: 요붕증, 체중 손실, 피로, 어지러움, 성욕의 상실 및 성불능; 정신과 장애들: 잠재적으로 복구가능하지 않은 휴유증, 불감증의 인식 이후의 불안. 다른 결과들은 덜 빈번하게 일어난다: 연속적 외상-후 간질, 동맥류 파열 또는 뇌 동맥 혈전증과 같은 혈관성 장애들.

본 발명의 분야는 CVA 또는 TBI 여부와는 상관없이 급성 신경학적 사건 이후 회복 및 기능적 재활을 개선할 목표를 가지는 의학적 작용에 관한 것이다. 본 발명의 맥락에서, 회복 및 기능적 재활을 개선하는 것은 그의 발병이 신경학적 사건시에 일어나는 운동, 신경생리학적, 인식 또는 정신과 증상들, 또는 이들 증상들의 하나 이상의 해소를 가속하거나 증폭시키는 것을 의미한다. 본 발명에 따르면, 운동, 신경생리학적, 인지 또는 정신과 증상들은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:

- 편마비 및 사지마비를 포함하는 마비 및 마비 (plegia);

- 감각이상 또는 민감성 장애들;

- 협동 장애들, 팔다리들 및 보행의 운동실조;

- 삼킴 장애들;

- 지각 및 이해 또는 표현과 관련된 언어 장애들;

- 실행증 및 파괴된 공간적 방향성;

- 시력 장애들 및 시각적 영역의 장애들;

- 동공 이상들;

- 주의력 장애들;

- 단기 기억 (최근 사건들) 또는 장기 기억 (과거 사건들)에 영향을 주는 기억 장애들;

- 물체들의 인식, 이미지들 기록 또는 관상술들에 관한 필수적으로 시작적인, 지각 장애들;

- 행위 계획과 같은 실행적 기능들의 장해;

- 불안;

- 불감증 및 우울 증상들;

- 고집;

- 충동성.

본 발명은 또한 자세 균형, 시력의 상실 또는 시공간적 태만에 관한 그의 결과에 의해 유발되는, 초기 신경학적 사건 이후에 일어나는 재발성 신경학적 사건 이후 회복 및 기능적 재활에 관한 것이다.

동물 및 사람에서의 연구들은 급성 신경학적 사건 이후에, 바로 또는 사건 이후에 이어지는 수 일 내지 수 개월의 기간 이후에 의학적 치료의 투여를 통하여 기능적 회복을 가속하거나 증폭시키는 것이 가능한 점을 확인하여 왔다. CVA를 모방하는 중간 뇌 동맥의 편측성 폐색의 동물 모델들 및 TBI를 모방하는 국소적 피질 병변들의 모델들에서 (Goldstein LB. Basic and clinical studies of pharmacological effects on recovery from brain injury, J. Neural Transplant & Plasticity, 1993, 4: 175-192; Feeney DM, de Smet AM, Rai S, Noradrenergic modulation of hemiplegia: facilitation and maintenance of recovery. Restor Neurol & Neurosci, 2004, 22: 175-190), 래트 및 고양이에서 활성을 가지는 것으로 입증된 의학적 치료들은 다음과 같다:

- 노르아드레날린, 세로토닌 및 도파민의 세포외 수준들을 증가시키는 산물인, 암페타민 (amphetamine),

- 노르아드레날린을 분비하는 크롬친화 세포들의 이식,

- 세로토닌 또는 도파민은 제외하고, 노르아드레날린의 대뇌내 주입,

- 노르아드레날린 전구체의 투여,

- 알파-아드레날린성 작동제들의 투여.

소그룹들의 환자들에서, 임상적 연구들은 암페타민 (Sonde L, Nordstrom M, Nilsson CG, Lokk J, Viitanen M, A double-blind placebo-controlled study of the effects of amphetamine and physiotherapy after stroke. Cerebrovasc Dis, 2001,12: 253-257); 노르아드레날린 전구체인 L-DOPS (Nishino K, Sasaki T, Takahashi K, Chiba M, Ito T, The norepinephrine precursor L-threo-3,4-dihydroxyphenylserine facilitates motor recovery in chronic stroke patients. J. Clin Neurosci, 2001, 8: 547-550), 노르아드레날린, 세로토닌 및 도파민의 세포외 비율들도 역시 증가시키는 제제인 메틸페니데이트 (methylphenidate) (Tardy J, Pariente J, Leger A, Dechamont-Palacin S, Gerdelat A, Guiraud V, Conchou F, Albucher JF, Marque P, Franceries X, Cognard C, Rascol O, Chollet F, Loubinoux I, Methylphenidate modulates cerebral post-stroke reorganization, Neuroimage, 2006, 33: 913-922), 노르아드레날린의 재흡수를 위한 선택적 저해제인 레복세틴 (reboxetine) (Zitel S, Weiller C, Liepert J, Reboxetine improves motor function in chronic stroke. A pilot study, J. Neurol, 2007, 254: 197-201), 세로토닌의 재흡수를 위한 선택적 저해제인 플루옥세틴 (fluoxetine) (Pariente J, Loubinoux I, Carel C, Albucher JF, Leger A, Manelfe C, Rascol O, Chollet F, Fluoxetine modulates motor performance and cerebral activation of patients recovering from stroke, Ann Neurol, 2001, 50: 718-729)으로의 치료에 의해 CVA 이후의 운동 회복을 개선시키는 가능성을 보여주었다. 3개월 동안 투여된 플루옥세틴의 효과는 더 큰 이중-블라인드, 위약-통제된 임상적 연구로 검증되었다 (Chollet F, Tardy J, Albucher JF, Thalamas C, Berard E, Lamy C, Bejot Y, Deltour S, Jaillard A, Niclot P, Guillon B, Moulin T, Marque P, Pariente J, Arnaud C, Loubinoux I, Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a randomized placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2011, 10: 123-30).

이들 치료적 접근법들은 손상된 뇌 영역을 회복시키거나 보호하도록 의도되지는 않지만, 운동, 신경생리학적 또는 인지 기능들 여부와는 상관없이 미-손상된 부위들이 손상된 부위에 의해 정상적으로 수행되는 기능들을 보장하는 것을 허용하도록 그의 회로들을 재구성하는 일정 적응성을 가지는 뇌를 만들도록 의도되는 점을 강조하는 것이 중요하다. 이것은 CVA 및 TBI 이후 기능적 영상화 (imagery)에 의해 검증되었다. 뇌의 기능적 재구성을 촉진하는 모노아민들 (노르아드레날린, 세로토닌, 도파민)의 능력은 신경원들의 분화 및 생존을 보장하도록 신경원들을 발생시키는 그들의 기지의 신경영양성 역할과 부합된다.

기능적 회복에서 세로토닌 및 노르아드레날린의 결정적인 역할을 보여주는 이들 데이타로부터, 노르아드레날린 및 세로토닌 둘 다의 세포외 수준들의 증가를 생산하는 의약적 산물이 급성 신경학적 사건 이후의 치료를 위해, 플루옥세틴과 같은 세로토닌 수준들만을 증가시키는 의약적 산물들을 능가하는 장점을 가지는 것으로 판단된다.

레보밀나시프란 (levomilnacipran)은 특허들 국제특허출원 제 WO　2004/075886호 및 제 WO 2009/127737호에 기술된 밀나시프란 (Z (±)-2-아미노메틸)-N,N'-디에틸-1-페닐 고리프로판 카르복사마이드)의 (1S, 2R) 광학이성질체이다. 밀나시프란은 이들 2가지 신경전달물질들에 미치는 균형 효과를 가지는 노르아드레날린 및 세로토닌의 재흡수의 저해제이다 (Briley M, Prost JF, Moret C, Preclinical pharmacology of milnacipran. Int Clin Psychopharmacol, 1996 Suppl 4: 9-14; Preskorn SH, Milnacipran: a dual norepinephrine and serotonin reuptake pump inhibitor, J Psychiatr Pract, 2004, 10: 119-26). 밀나시프란은 우울증 (Spencer CM and Wilde MI, Milnacipran: a review of its use in depression. Drugs, 1998, 56: 405-427) 및 섬유근육통 (Owen RT, Milnacipran hydrochloride: its efficacy, safety and tolerability profile in fibromyalgia syndrome. Drugs Today (Barc) 2008, 44: 653-60)에 사용되는 약물이다. 국제특허출원들 제 WO 2003/039598호, 제 WO 2003/068211호, 제 WO 2003/077897호, 제 WO 2003/090743호, 제 WO 2004/009069호, 제 WO 2004/030633호, 제 WO 2004/045718호, 제 WO 2007/038620호, 제 WO 2008/019388호, 제 WO 2008/021932호 및 제 WO 2008/147843호도 역시 만성 피로, 과다활동을 가진 주의력 결핍, 장 통증 증후군들, 기능적 신체 증후군들, 인지 및 수면 장애들, 과민성 장 증후군, 만성 허리 통증, 만성 골반 통증, 간질성 방광염, 비-심장성 흉부 통증, 신경병 통증, 턱관절 장애, 비전형 얼굴 통증, 긴장성 두통, 다수의 화학적 민감성들, 의학적 치료 또는 방사선요법와 연관된 만성 통증 또는 만성 통증의 다른 적응증들에서 밀나시프란 및 그의 광학이성질체들의 용도를 기술하고, 상세하게 이들 특허 출원들은 CVA 및 TBI의 치료를 위한 밀나시프란의 용도를 기술하고 있지는 않다.

레보밀나시프란 (levomilnacipran)은 밀나시프란의 활성을 가진 이성질체일 것으로 판단되는 이성질체이고; 이것은 다른 광학이성질체의 친화도와 비교하여 노르아드레날린 및 세로토닌 운반체들을 위한 가장 높은 친화도를 가지고, 노르아드레날린 및 세로토닌의 재흡수를 덱스트로밀나시프란 (dextromilnacipran)이 요구하는 농도들보다 더 낮은 농도들에서 차단한다 (실시예 1). 그러나 놀랍게도 덱스트로밀나시프란은 래트 또는 사람에서 알파1-아드레날린성 수용체에 관한 가장 강력한 이성질체이다 (실시예 1). 또한, 덱스트로밀나시프란은 알파1-길항제 행동을 가진다: 이것은 재조합 인간 알파1 수용체를 활성화하지 않고 아드레날린의 효과를 길항한다 (실시예 2).

전임상적 및 임상적 데이타는 알파1-아드레날린성 수용체가 신경학적 사건 이후 기능적 회복에서 결정적인 역할을 담당하는 점을 가리킨다. 이에 따라 알파1 수용체의 선택적 길항제인 프라조신 (prazosin) (Hoffman and Lefkowitz, Catecholamines, sympathomimetic drugs and adrenergic receptor antagonists, in Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman JG, Limbird LE, Molinoff P B, Ruddon RW publishers, 제 9 개정판, 1995, McGraw-Hill, New York, pp. 229)의 단일 투여는 래트에서 감각운동 피질의 편측 국소적 외상성 뇌진탕 이후의 기능적 회복을 지연시키고 (Feeney DM and Westerberg VS, Norepinephrine and brain damage: alpha noradrenergic pharmacology alters functional recovery after cortical trauma. Can J Psychology, 1990, 44: 233-252), 운동 기능적 회복이 효과적으로 되었을 때 래트에서 편측 전방 병변 이후 6개월까지 래트에서 운동 증상들의 재-발병을 가라앉힌다 (Stibick DL and Fennec DM, Enduring vulnerability to transient reinstatement of hemiplegia by prazosin after traumatic brain injury, J. Neurotrauma, 2001, 18: 303-312). 건강한 지원자들에서, 프라조신의 투여는 피질-운동 흥분성에서 임의 변화의 부재 시, 피질에서 뇌 적응성을 유도하는 데 운동 훈련의 효능을 감소시킨다 (Sawaki L, Werhahn KJ, Barco R, Kopylev L, Cohen LG, Effect of an alpha1-adrenergic blocker on plasticity elicited by motor training, Exp Brain Res, 2003, 148: 504-508). 훈련-유도성 적응성은 급성 신경학적 사건 이후에 운동 기능적 회복에 기여하는 것으로 여겨진다. 골드스타인 등은 (Goldstein et al., The influence of drugs on the recovery of sensorimotor function after stroke, J Neuro Rehab, 1990, 4: 137-144) CVA 환자들에서 연구를 시행하였고, 실험적 동물들에서 기능적 회복에 미치는 해로운 효과들을 가진, 명백하게 프라조신을 포함하였던 약물들로 처방되었던 환자들은 포함 이후 이어지는 30일 지속적 연구를 거치면서 해로운 효과들을 가진 이들 약물이 주어진 환자들보다 퓨글-메이어 측정 (Fugl-Meyer scale)에 관한 더 낮은 운동 점수들을 가지는 점을 밝혔다. 이들 전임상적 및 임상적 데이타 모두는 알파1-아드레날린성 길항제가 급성 신경학적 사건 이후 기능적 회복기에서는 환자에게 투여되지 않아야 하는 점을 보여준다.

따라서 놀랍게도 본 발명을 개발할 때 알파1-아드레날린성 길항제인 것으로 밝혀진 덱스트로밀나시프란을 CVA 또는 TBI 여부와는 상관없이 환자에게 급성 신경학적 사건 이후 기능적 회복 시 투여하는 것은 역지시되는 점이 발견되었다. 따라서 국제특허출원 제 WO 2006/006617호에서 작성된 사항과는 정반대로, 동등한 비율의 레보밀나시프란 및 덱스트로밀나시프란을 포함하는 밀나시프란 라세미체는 상기-언급된 임상적 상황들에서 처방되지 않아야 한다. 반대로, 실질적으로 순수한 레보밀나시프란 또는 덱스트로밀나시프란을 하기 혼합물의 무게로 5%를 초과하지 않는 비율로 포함하는 레보밀나시프란/덱스트로밀나시프란 혼합물이 (실시예 3 참조) CVA 또는 TBI 여부와는 상관없이 급성 신경학적 사건 이후 기능적 회복 과정 동안 사용되어야 한다.

국제특허출원 제 WO 2004/075886호는 레보밀나시프란이 개들에서 밀나시프란 라세미체보다 더 적은 혈류역학적 현상들을 유도하는 관찰을 기초로 하여, 심혈관 위험성을 나타내는 환자들에서 다양한 병리학들을 위한 약제를 제조하는 데 레보밀나시프란의 용도를 청구하고 있다. 그러나, 본 특허는 알파1-아드레날린성 수용체 상의 덱스트로밀나시프란의 특정한 활성 그리고 심지어 이에 따른 CVA 또는 TBI 이후의 기능적 회복을 위한 레보밀나시프란의 용도도 보다 적게 개시한다.

또한 본 발명에 따르면, 레보밀나시프란은 이들이 투여된 환자들에게 비-독성인 무기산 첨가 염들 중에서 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용된다. 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 사람 또는 동물에게 투여될 때 유해성 또는 알레르기성 효과 또는 다른 원치않는 반응이라면 모두를 생산하지 않는 분자적 실체들 및 조성물들을 말한다. 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염들의 예들로는 하이드로브로마이드, 염산, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 로레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 염들 등을 포함한다 (예를 들면 Berge SM, Bighley LD, Monkhouse DC, Pharmaceutical salts, 1977, 66: 1-19 참조). 그러나 본 발명에서 바람직한 염은 레보밀나시프란 염산이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 레보밀나시프란 및 적어도 하나의 약제학적 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 약제학적을 허용가능한 부형제는 희석제, 아주반트 또는 보존제들, 필러 제제들, 붕해제들, 습윤제들, 에멀전화제들, 분산제들, 항박테리아제들 또는 항곰팡이제들, 또는 장 및 소화 흡수 및 재흡수를 지연시킬 수 있는 제제들이라면 모두를 포함한다. 이들 배지들 또는 운반체들의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다.

본 약제학적 조성물들은 덱스트로밀나시프란의 비율이 알파1-아드레날린성 길항제 활성이 유의하도록 불충분하거나 환자가 알파1-아드레날린성 수용체의 차단에 노출된 경우라면, 실질적으로 순수한 레보밀나시프란 또는 레보밀나시프란 및 덱스트로밀나시프란의 혼합물들을 포함할 수 있다. 실험적 데이타에 의해 검증된 레보밀나시프란/덱스트로밀나시프란 혼합물들의 활성의 시물레이션은 항-알파1 활성이 5% 이상의 덱스트로밀나시프란을 포함하는 혼합물들에서 유의하게 되는 점을 보여준다 (실시예 3). 따라서 레보밀나시프란/덱스트로밀나시프란 혼합물에서 덱스트로밀나시프란의 비율은 상기 혼합물의 무게로 5%를 초과해서는 안된다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 사람을 포함하는 포유동물들에게 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 피부내, 국소적 또는 직장 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 활성 성분은 통상적인 약제학적 담체들과의 혼합물로 존재하는 단위 투여 형태들로 동물 또는 인간들에게 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태들은 선결정된 정량의 레보밀나시프란을 각각 포함하는 정제들, 캡슐들, 분말들, 과립들과 같은 경구적 경로를 통한 형태들을 포함하고, 그들은 또한 수용성 액체 또는 비-수용성 액체에 넣은 경구적 용액들 또는 현탁액들 또는 오일/물 또는 물/오일 액체 에멀전, 설하 및 입 투여 형태들, 피하 또는 피부내, 국소적, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안구내 투여 형태들 및 직장 투여 형태들을 포함한다. 고체 조성물이 정제 형태로 제조될 때, 레보밀나시프란은 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이드, 탈크, 아라비카 검, 실리카 등과 같은 약제학적 담체와 혼합된다. 정제들을 슈크로스 또는 기타 적합한 물질들로 코팅하는 것이 가능하다.

상기 활성 성분의 방출은 단일한 매일 용량의 투여를 허용하도록 지연되어 지속된 방출을 획득할 수 있다. 상기 생약 제형물은 유럽 특허 제 EP 939 626호에 기술된 방법 또는 기타 다른 방법에 따라서 획득될 수 있다.

캡슐 제조물은 활성 성분을 희석제와 혼합하고 획득된 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐들 내로 부어주어 획득될 수 있다.

시럽 또는 엘리시르 형태로의 제조물은 감미료, 방부제 및 적합한 향미제 및 채색제와 조합된 활성 성분을 포함할 수 있다.

분말들 또는 물-분산가능한 과립들은 분산제들 또는 습윤제들 또는 현탁제들과의 혼합물 또한 향미 증진제 또는 감미제들과의 혼합물로 활성 성분을 포함할 수 있다.

직장 투여를 위해. 직장 온도에서 용해되는 결합제들, 예로 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜들로 제조된 좌약들에 의뢰하게 된다.

비경구적 투여 (정맥내, 근육내, 피부내, 피하), 비강내 또는 안구내 투여를 위해, 수용성 현탁액들이 사용되고, 약제학적으로 적합한 분산제들 및/또는 습윤제들을 포함하는 주사를 위한 등장성 식염수 용액들 또는 무균의 용액들이 사용된다.

활성 성분은 또한 선택적으로 하나 이상의 첨가물 담체들을 가진 마이크로캡슐들의 형태로 제형화될 수 있다.

유리하게 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적 경로를 통한 투여를 위해 의도된다.

본 발명의 조성물들에서 레보밀나시프란을 포함하는 약제학적 조성물들의 용량들은 투여 경로에 특정한 조성물을 위한 원하는 치료적 반응들을 획득하는 데 효율적인 활성 물질의 정량을 획득하도록 조정된다. 따라서 선택된 용량 수준은 원하는 치료적 효과, 선택된 투여의 경로, 원하는 치료의 길이, 환자의 체중, 연령 및 성별, 치료될 개인의 민감성에 의존한다. 그 결과로, 최적의 용량은 해당 분야의 전문가들에 의해 적절한 것으로 판단되는 매개변수들을 감안하여 결정되어야 한다.

바람직하게 레보밀나시프란은 베이스 양으로서 표현된 레보밀나시프란의 매일 용량이 매일의 단일 투여 또는 여러 번 투여로 시행되는 25 및 200 mg 사이의 범위기 되는 약제학적으로 허용가능한 조성물들로 투여된다. 또한 바람직하게, 약제학적 조성물은 매일의 단일 투여가 충분하도록 변형된 장 흡수를 허용한다.

도 1은 (-)아드레날린의 농도-반응 곡선이 덱스트로밀나시프란에 의해 알파1A 아형의 경우 약 100의 팩터로 및 알파1B 아형의 경우 약 10의 팩터로 오른쪽으로 이동되는 점을 나타낸 것이다.
도 2는 NET, SERT 및 α1A 수용체들에 대한 덱스트로밀나시프란의 증가하는 비율들을 가진 레보밀나시프란 (F2695) 및 덱스트로밀나시프란 (F2696)의 혼합물들의 시물레이션된 검정법들의 외관상 K_i 수치들 (A, B 및 C) 및 측정된 수치들 (D)을 나타낸 것이다.

실시예 1

노르아드레날린 및 세로토닌 운반체들 및 알파1-아드레날린성 수용체에 대한 밀나시프란의 2가지 이성질체들의 친화도의 측정

레보밀나시프란 및 덱스트로밀나시프란의 친화도들은 노르아드레날린 및 세로토닌의 재조합 인간 운반체들과의 결합에 관하여 그리고 인간 재조합 알파1 수용체와의 결합에 관하여 측정되었다. 노르아드레날린 [³H] 및 세로토닌 [³H]의 재흡수의 이들 2가지 산물들에 의한 저해도 역시 측정되었다.

방법들:

- 노르아드레날린 운반체와의 결합: 결합은 퍼킨-엘머사 (Perkin-Elmer, 배치 번호 418-165-A)로부터 구입되고 120　mM NaCl 및 5　mM KCl을 포함하는 50 mM 트리스-HCl 완충액으로 5 μg 단백질들의 농도로 희석된 이러한 운반체를 발현하는 MDCK 세포들의 막들 위에서 2　mM N-메틸-니속세틴 (N-methyl-nisoxetine)[³H] 및 증가하는 농도들의 레보밀나시프란 또는 덱스트로밀나시프란 (10^-11 내지 10^-5 M)의 존재 시 측정되었다. 결합된 분획은 여과에 의해 분리되었고 차가운 트리스 + NaCl + KCl 완충액으로 세척되었다. 비-특이적 결합은 10 μM 데시프라민 (desipramine)의 존재 시 측정되었다.

- 세로토닌 운반체와의 결합: 결합은 퍼킨-엘머사 (배치 번호 316-199-A)로부터 구입되고 120　mM NaCl 및 5　mM KCl을 포함하는 50 mM 트리스-HCl 완충액으로 5 μg의 단백질들의 농도로 희석된 이러한 운반체를 발현하는 MDCK 세포들의 막들 위에서 2　nM 시탈로프람 (citalopram) [³H] 및 증가하는 농도들의 레보밀나시프란 또는 덱스트로밀나시프란 (10^-11 내지 10^-5 M)의 존재 시 측정되었다. 결합된 분획은 여과에 의해 분리되었고 차가운 트리스 + NaCl + KCl 완충액으로 세척되었다. 비-특이적 결합은 10 μM 플루옥세틴 (fluoxetine)의 존재 시 측정되었다.

- 재조합 인간 알파1 수용체와의 결합: 결합은 50 mM 트리스-HCl 완충액으로 7.8 μg의 단백질들의 농도로 희석된 인간 알파1B 수용체를 발현하는 CHO 세포들 (중국 햄스터 난소)의 막들 위에서 (Wurch T, Boutet-Robinet EA, Palmier C, Colpaert FC, Pauwels PJ, Constitutive coupling of chimeric dopamine D2/alpha1B receptor to the phospholipase C pathway: inverse agonism to silent antagonism of neuroleptic drugs, J Pharmacol Exp Ther, 2003, 304: 380-390) 0.1　nM 프라조신 (prazosin)[³H] 및 증가하는 농도들의 레보밀나시프란 또는 덱스트로밀나시프란 (10^-11 내지 10^-5 M)의 존재 시 측정되었다. 결합된 분획은 여과에 의해 분리되었고 차가운 트리스 완충액으로 세척되었다. 비-특이적 결합은 10 μM 펜톨아민 (phentolamine)의 존재 시 측정되었다.

- 노르아드레날린 [³H]의 재흡수: CHO-K1 세포들은 전기 충격법 (electric pulsing) (바이오래드사 (Biorad) 유전자 펄서)에 의해 노르아드레날린의 인간 운반체의 유전자로 영구적으로 형질전환되었고 다음으로 형질전환된 클론들은 제네티신 (geneticin)으로 배양에 의해 선별되었다. 재흡수를 측정하기 위하여, 형질전환된 세포들은 다음으로 24-웰 플레이트들에서 배양되었고, 다음으로 형질전환된 세포들은 파질린 (pargyline) 및 아스코베이트 (100　μM) 그리고 10 nM의 농도에서 노르아드레날린 [³H] (특이적 활성 = 40.7 Ci/mole)의 존재 시 반응되었다. 재흡수는 흡입에 의해 종결되었고 배지로 헹구고 세포들에 의해 포집된 방사성은 액체 섬광법에 의해 계수되었다. 비-특이적 신호는 10 μM 데시프라민의 존재 시 결정되었다.

- 세로토닌 [³H]의 재흡수: CHO-K1 세포들은 전기 충격법 (electric pulsing) (바이오래드사 유전자 펄서)에 의해 세로토닌의 인간 운반체의 유전자로 영구적으로 형질전환되었고 형질전환된 클론들은 제네티신 (geneticin)으로 배양에 의해 선별되었다. 재흡수를 측정하기 위하여, 형질전환된 세포들은 24-웰 플레이트들에서 배양되었고, 다음으로 형질전환된 세포들은 파질린 및 아스코베이트 (100　μM) 그리고 10 nM의 농도에서 세로토닌 [³H] (특이적 활성 = 32.7 Ci/mole)의 존재 시 배양되었다. 재흡수는 흡입에 의해 종결되었고 배지로 헹구고 세포들에 의해 포집된 방사성은 액체 섬광법에 의해 계수되었다. 비-특이적 신호는 10 μM 플루옥세틴의 존재 시 결정되었다.

결과들:

표 1은 세로토닌 및 노르아드레날린 운반체들을 위한 레보밀나시프란 또는 덱스트로밀나시프란 및 알파1-아드날린성 수용체의 저해 상수들 (K_i)의 수치들을 준다.

실시예 2

재조합 인간 알파1A 및 알파1B 수용체들에 미치는 덱스트로밀나시프란의 내재적 활성의 측정.

덱스트로밀나시프란의 내재적인 기능적 활성은 그의 작동제/길항제 성질을 결정하도록 인간 알파1A 및 알파1B 수용체들을 발현하는 세포들 위에서 측정되었다.

방법들:

인간 알파1A 수용체 또는 인간 알파1B 수용체의 안정한 발현을 가지는 CHO-K1 세포들은 기술된 방법을 사용하여 획득되었다 (Vicentic et al. Biochemistry and pharmacology of epitope-tagged alpha1a-adrenergic receptor subtype, J Pharm Exp Ther, 2002, 302: 58-65). 작동제 활성은 형광성 칼슘 킬레이팅 인자 및 형광측정 영상화 플레이트 리더 (FLIPR; 물레큘라 디바이스사 (Molecular Devices), Saint-Gregoire, 프랑스)를 사용한 통상적인 기법에 이어지는 세포내 칼슘 농도의 형광측정법 측정에 의해 평가되었다. 양성 기준으로서 (-)아드레날린이 사용되었고 다음으로 반응들이 10 μM 농도에서 (-)아드레날린의 반응으로 정상화되었다.

결과들:

3 × 10^-7 M 내지 10^-3 M의 농도 범위를 거쳐서, 덱스트로밀나시프란은 알파1A 수용체 또는 알파1B 수용체에 관한 것인지 여부와 상관없이 (-)아드레날린의 활성보다 10% 더 높은 작동제 활성은 보여주지 않았다. 다음으로 (-)아드레날린은 300 μM의 농도에서 레보밀나시프란 또는 덱스트로밀나시프란의 존재 시 증가하는 농도들 (3 × 10^-10 내지 3 × 10^-5 M)로 배양되었다. 도 1은 (-)아드레날린의 농도-반응 곡선이 덱스트로밀나시프란에 의해 알파1A 아형의 경우 약 100의 팩터로 및 알파1B 아형의 경우 약 10의 팩터로 오른쪽으로 이동되는 점을 나타낸다. 레보밀나시프란의 경우, 이동은 알파1A 아형의 경우 단지 약 3이고 알파1B 아형의 경우 2이다. 덱스트로밀나시프란은 알파1-아드레날린성 수용체들의 이들 2가지 아형들에 대한 길항제인 것으로 판단된다. 레보밀나시프란도 역시 알파1A 및 알파1B 수용체들의 길항제이지만 덱스트로밀나시프란보다 강력한 정도가 훨씬 덜하다.

실시예 3

광학이성질체들의 다양한 비율들을 가진 레보밀나시프란 및 덱스트로밀나시프란의 혼합물들의 약물학적 특징들.

목적들:

레보밀나시프란 (광학이성질체, 1S, 2R)은 라세미 밀나시프란 (2207) 및 다른 1R, 2S 광학이성질체 (덱스트로밀나시프란)과 비교하여 구별되는 약물학적 프로파일을 가진다. 레보밀나시프란은 원하는 표적들: 노르아드레날린 운반체 (NET)과의 결합 , 세로토닌 운반체 (SERT)와의 결합 및 PCP 부위 (NMDA 수용체, 글루타메이트 시스템)에 미치는 가장 큰 활성을 가진 광학이성질체이지만, 원치않는 표적들 예로 α1A 및 α1B 아드레날린성 수용체들에 미치는 가장 작은 활성을 가진다. 우리는 서로 다른 혼합물들 (다양한 백분율들의 덱스트로밀나시프란을 포함함)의 약물학적 성질들을 추정하였다. 먼저, 결합 검정법들이 시물레이션되었고 NET, SERT 및 α1A 수용체들에 대한 혼합물들의 외관상 저해 상수들이 계산되었다. 다음으로, 시물레이션은 레보밀나시프란의 변화들이 가장 큰 영향을 가지는 α1A 수용체들에 대해 실험적으로 확인되었다.

방법들

시물레이션

주요한 표적들 상의 레보밀나시프란 및 덱스트로밀나시프란의 저해 상수들 (K_i의 수치)은 특이적 방사성 리간드들 및 재조합 인간 단백질들과의 통상적인 결합 검정법들을 사용하여 실험적으로 결정되었다 (실시예 1 참조).

각각의 표적을 위해, 결합된 방사성 리간드의 전부가 각각의 저해제의 저해제 효과를 고려하여 계산되었다. 각각 차지된 표적의 전부가 통상적인 질량 작용의 법칙을 사용하여 기술된다:

(1)

(2)

(3)

(4) B_최대 = B + RI₁ + RI₂ + R

여기에서 R은 자유 결합 부위들의 농도이고; B_최대는 부위들의 전체 농도이고; B는 방사성 리간드와 결합된 부위들의 농도이고; S는 방사성 리간드의 농도이고; K_d는 방사성 리간드의 해리 상수이고; K_i1은 저해제 1의 저해 상수이고; RI₁은 저해제 1에 의해 차지되는 부위들의 농도이고; i₂는 저해제 2의 농도이고; K_i2는 저해제 2의 저해 상수이고; RI₂는 저해제 2에 의해 차지되는 부위들의 농도이다.

방정식들 (1) 내지 (4)를 기초로 하여:

B의 수치들은 혼합물에서 덱스트로밀나시프란의 비율이 0.01% 내지 30%로 변화하도록 유도하고 0.01부터 52.0 μM까지 혼합물의 농도를 변화시키는 K_i1 및 K_i2의 실제 수치들을 (상기 표 참조) 고려하여 계산되었다. 사용된 K_d 및 S의 수치들은 결합 검정법들의 수치들과 유사하였다. 따라서 이론적인 저해 곡선은 서로 다른 매개변수들의 수치들의 각각의 조합으로 좌표 표시되었다. 다음으로 각각의 곡선을 위한 외관상의 IC₅₀ 수치는 기호논리학 방정식에 따른 비-선형 회귀에 의해 계산되었다:

여기에서 i는 저해제 (혼합물)의 농도이고, K_i의 외관상 수치는 쳉-프루소프 (Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 유래되었다:

2.2 결합 검정법들

덱스트로밀나시프란의 다양한 비율들을 가진 일련의 레보밀나시프란 및 덱스트로밀나시프란 혼합물들이 제조되었고, 각각의 혼합물은 프라조신 [³H]을 방사성 리간드로서 사용하여 재조합 인간 α1A 수용체를 발현하고 세포들의 막들과 다양한 농도들에서 배양되었다. 각각의 곡선을 위한 외관상의 IC₅₀ 수치는 기호논리학 방정식에 따른 비-선형 회귀에 의해 계산되었다:

여기에서 i는 저해제 (혼합물)의 농도이고, K_i의 외관상 수치는 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 유래되었다:

결과들

결과들은 덱스트로밀나시프란 백분율의 함수로서 외관상 K_i 수치로 표현된다 (도 1).

도 2는 NET, SERT 및 α1A 수용체들에 대한 덱스트로밀나시프란의 증가하는 비율들을 가진 레보밀나시프란 (F2695) 및 덱스트로밀나시프란 (F2696)의 혼합물들의 시물레이션된 검정법들의 외관상 K_i 수치들 (A, B 및 C) 및 측정된 수치들 (D)을 나타낸다.

NET 및 SERT에 대한 K_i의 수치들은 덱스트로밀나시프란의 서로 다른 비율들에 의해 지나치게 영향을 받지는 않았다. 반대로, α1A 수용체들에 대한 외관상 K_i의 수치는 시물레이션 검정법들 또는 실제 검정법들 여부와는 상관없이 덱스트로밀나시프란의 백분율이 증가될 때 극적으로 영향을 받았고, 이는 α1A 수용체들에 미치는 효과가 무시할 수 없는 점을 가리킨다. 본 효과가 K_i의 수치가 절반으로 감소할 때 무시할 수 없게 되는 점을 고려한다면, 덱스트로밀나시프란의 최대 백분율은 약 5%이다.

결론

이러한 5%보다 더 높은 덱스트로밀나시프란의 비율을 가진 혼합물은 "실질적으로 순수한" 레보밀나시프란과, 또는 더 작은 비율들의 덱스트로밀나시프란을 가진 혼합물과 생체동등 (bioequivalent)하지 않을 수 있다. 5%보다 더 높은 덱스트로밀나시프란의 비율들을 가진 혼합물들의 α1A 수용체들에 미치는 효과는 무시할 수 없고 이러한 혼합물들은 뇌졸중 이후 기능적 회복의 치료에 사용되어서는 안된다.

Claims (8)

1. 급성 신경학적 사건 및 그의 재발들 이후에 회복 및 기능적 재활을 위한 의약적 산물로서의 그의 용도를 위한 레보밀나시프란/덱스트로밀나시프란 혼합물로서, 덱스트로밀나시프란을 하기 혼합물의 무게로 5%를 초과하지 않는 비율로 포함하는, 혼합물.
2. 제 1항에 있어서,
   허혈 또는 출혈 기원의 뇌혈관 사건으로 진단된 환자들에서 그의 용도를 위한 혼합물.
3. 제 1항에 있어서,
   외상성 뇌 손상으로 진단된 환자들에서 그의 용도를 위한 혼합물.
4. 급성 신경학적 사건 및 그의 재발들 이후에 회복 및 기능적 복귀를 위한 의약적 산물로서의 그의 용도를 위한, 적어도 하나의 약제학적 부형제 및 활성 성분으로서 덱스트로밀나시프란을 하기 혼합물의 무게로 5%를 초과하지 않는 비율로 포함하는 레보밀나시프란/덱스트로밀나시프란 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물들.
5. 제 4항에 있어서,
   뇌혈관 사건으로 진단된 환자들에서의 약제학적 조성물들.
6. 제 4항에 있어서,
   외상성 뇌 손상으로 진단된 환자들에서의 약제학적 조성물들.
7. 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
   레보밀나시프란의 매일 용량은 50 및 200 mg 사이의 범위인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물들.
8. 제 4항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
   매일의 단일 용량의 투여를 허용하는 변형된 장 흡수 형태인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물들.

Images