KR20130086254A - 미란성 다발관절염의 치료를 위한 ｔｎｆ 억제제의 용도 - Google Patents

미란성 다발관절염의 치료를 위한 ｔｎｆ 억제제의 용도 Download PDF

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애브비 바이오테크놀로지 리미티드
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Abstract

본 발명은, TNFα 항체, 또는 이의 항원결합부위를 투여하는 것을 포함하는 미란성 다발관절염의 치료방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 미란성 다발관절염을 치료하는 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효능을 검사하는 방법에 관한 것이다.

Description

미란성 다발관절염의 치료를 위한 ＴＮＦ 억제제의 용도{Use of TNF inhibitor for treatment of erosive polyarthritis}
관련 출원
본 출원은 2005년 5월 16일자로 출원된 미국 가특허원 60/681645에 대한 우선권을 주장한다.
본 출원은 미국 특허 제6,090,382호, 제6,258,562호 및 제6,509,015호와 관련이 있다. 또한, 본 출원은 2001년 3월 7일자로 출원된 미국 특허원 제09/801,185호; 2002년 6월 5일자로 출원된 미국 특허원 제10/163657호; 2002년 4월 26일자로 출원된 미국 특허원 제10/422287호; 2002년 8월 16일자로 출원된 미국 특허원 제10/525292호; 2003년 10월 24일자로 출원된 미국 특허원 제10/693233호; 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/622932호; 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/623039호; 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/623076호; 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/623065호; 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/622928호; 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/623075호; 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/623035호; 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/622683호; 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/622205호; 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/622210호; 및 2003년 7월 18일자로 출원된 미국 특허원 제10/623318호와도 관련이 있다. 또한, 본 출원은 2005년 4월 11일자로 출원된 PCT/US05/12007(WO05/110452) 및 2005년 10월 6일자로 출원된 미국 특허원 제11/245,254호와도 관련이 있다. 각 특허 및 특허원은 각 전문이 본 발명에 참고인용되었다.
다발관절염은 미란성 또는 비미란성일 수 있다. 미란형인 경우, 기본 질환 과정은 연골을 침식시키고; 비미란형인 경우, 연골은 영향을 받지 않는다. 미란성 다발관절염은 관절의 염증 질환으로서, 환부 관절 내의 조직 파괴와 미란을 일으킨다. 미란성 다발관절염은 건선 관절염을 비롯한 염증 장애, 강직 척추염과 같은 척추관절병변, 및 유년기 류마티스 관절염을 앓는 많은 환자들에서 나타난다. 현재 미란성 다발관절염이 증상인 장애들의 많은 치료법들은 관절 질환의 방사선학적 진행 감소에 초점을 두지 않는다.
따라서, 미란성 다발관절염의 치료에는 안전하고 효과적인 방식이 필요한 실정이다. DMARD의 투여와 같은 종래 미란성 다발관절염 치료법은 질환 진행을 지연시킬 수 있지만, 종래 치료법은 유효해지는데 시간이 걸리고, 경시적으로 효능을 상실하기도 하며, 잠재적으로 심각한 독성 효과와 관련이 있기도 하다. 이에 본 발명은 미란성 다발관절염의 치료와 관련 질환의 진행 지연에 안전하고 효과적인 수단을 제공한다.
본 발명은 TNF 억제제를 투여하는 것을 포함하는 미란성 다발관절염의 치료방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 미란성 다발관절염이 치료되도록 항-TNFα 항체를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 미란성 다발관절염을 앓고 있는 사람 피험체의 치료방법을 제공한다. 또한, TNFα 억제제를 함유하는 키트 및 제품도 본 발명에 포함된다.
일 양태에서, TNFα 억제제는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위, TNF 융합 단백질 또는 재조합 TNF 결합 단백질로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일 양태에서, TNF 융합 단백질은 에타네르셉트(etanercept)이다. 다른 양태에서, 항-TNFα 항체, 또는 이의 항원결합부위는 사람화된(humanized) 항체, 키메라(chimeric) 항체 및 다가(multivalent) 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항체이다. 일 양태에서, 항-TNFα항체 또는 이의 항원결합부위는 인플릭시마브(infliximab), 골리무마브(golimumab) 또는 아달리무마브(adalimumab)이다. 또 다른 양태에 따르면, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 사람 항체이다.
본 발명은 미란성 다발관절염이 치료되도록 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 피험체에게 투여하는 것을 포함하여, 미란성 다발관절염을 앓고 있는 사람 피험체의 치료방법을 제공한다.
일 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 사람화된 항체, 키메라 항체 및 다가 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항체이다. 다른 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 인플릭시마브 또는 골리무마브이다.
일 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 사람 항체이다. 일 양태에서, 이러한 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 표면 플라스몬 공명으로 측정했을 때, 사람 TNFα로부터 1 x 10-8 M 이하의 Kd 및 1 x 10-3 s-l 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포 독성을 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 중화시킨다. 다른 양태에서, 이러한 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 다음 특성을 지닌다:
a) 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시, 1 x 10-3 s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리되고;
b) 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서 단일 알라닌 치환에 의해, 또는 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9번 위치에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
c) 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서 단일 알라닌 치환에 의해, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12번 위치에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가진다. 또 다른 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 서열번호 3의 아미노산 서열을 함유하는 CDR3 도메인을 갖거나, 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 경쇄 가변 영역(LCVR), 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 서열번호 4에서 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 함유하는 CDR3 도메인을 보유한 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 또 다른 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는다. 일 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 아달리무마브(adalimumab)이다.
일 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 격주 투여 계획으로 피험체에게 투여된다.
일 양태에서, 피험체는 TNFα 활성이 유해한 장애를 갖는다. 일 양태에서, TNFα 활성이 유해한 장애는 건선 관절염, 강직척추염 및 유년기 류마티스 관절염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 다른 양태에서, TNFα 활성이 유해한 장애는 건선 관절염이다. 또 다른 양태에서, TNFα활성이 유해한 장애는 건선 관절염이다. 또 다른 양태에서, TNFα 활성이 유해한 장애는 류마티스 관절염이다.
한 양태에서, 본 발명은 다른 치료제를 피험체에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 양태에서, 다른 치료제는 메토트렉세이트이다. 다른 양태에서, 또 다른 치료제는 질환 수식 항류마티스약(DMARD) 또는 비스테로이드성 소염약(NSAID) 또는 스테로이드, 또는 이의 임의의 조합이다.
본 발명은 미란성 다발관절염과 관련된 관절 질환의 방사선학적 진행을 감소시키는 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효능을 검사하는 방법을 포함한다. 일 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효능을 검사하는 방법은 미란성 다발관절염과 관련된 관절 질환이 있는 환자 집단의 변형된 총 샤프 점수(modified Total Sharp Score)(mTSS) 및 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 투여한 후의 상기 환자 집단의 mTSS를 이용하여 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효능을 측정하는 단계를 포함하고, 상기 mTSS의 무변화 또는 감소는 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 미란성 다발관절염과 관련된 관절 질환의 방사선학적 진행을 감소시키는데 효능적인 것이다. 일 양태에서, mTSS의 감소는 약 -0.2이다.
일 양태에서, 환자 집단은 또한 TNFα가 유해한 장애를 갖고 있다. 일 양태에서, TNFα 활성이 유해한 장애는 건선 관절염, 강직척추염 및 유년기 류마티스 관절염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
일 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 사람화된 항체, 키메라 항체 및 다가 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항체이다. 일 양태에서, TNFα항체 또는 이의 항원결합부위는 인플릭시마브 또는 골리무마브이다. 다른 양태에 따르면, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 사람 항체이다. 일 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 표면 플라스몬 공명으로 측정했을 때, 사람 TNFα로부터 1 x 10-8 M 이하의 Kd 및 1 x 10-3 s-l 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포 독성을 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 중화시킨다.
다른 양태에서, 이러한 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 다음 특성을 지닌다:
a) 표면 플라스몬 공명으로 측정시, 1 x 10-3 s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리되고;
b) 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서 단일 알라닌 치환에 의해, 또는 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9번 위치에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
c) 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서 단일 알라닌 치환에 의해, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12번 위치에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가진다. 또 다른 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 서열번호 3의 아미노산 서열을 함유하는 CDR3 도메인을 갖거나, 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 경쇄 가변 영역(LCVR), 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 서열번호 4에서 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 함유하는 CDR3 도메인을 보유한 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 아달리무마브(adalimumab)이다.
본 발명의 일 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 격주 투여 계획으로 피험체에게 투여된다. 일 양태에서, 항체 또는 이의 항원결합부위는 메토트렉세이트(methotrexate)를 비롯한 다른 치료제와 함께 투여된다.
본 발명은 미란성 다발관절염이 있는 환자 집단의 기본 변형 총 샤프 점수( mTSS)와 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 투여한 후의 상기 환자 집단의 mTSS를 이용하여 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효과를 측정하는 단계를 포함하고, 상기 환자 집단의 약 9 내지 27%에서 mTSS의 감소; 상기 환자 집단의 약 65 내지 73%에서 mTSS의 무변화; 및 상기 환자 집단의 약 9 내지 28%에서 mTSS의 증가로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 결과가 미란성 다발관절염의 치료에 있어서, 항체 또는 이의 항원결합부위가 효과적임을 시사하는, 사람 피험체의 미란성 다발관절염의 치료 시에 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효과를 모니터링하는 방법을 개시한다.
본 발명의 일 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 사람화된 항체, 키메라 항체 및 다가 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항체이다. 일 양태에서, TNFα항체 또는 이의 항원결합부위는 인플릭시마브 또는 골리무마브이다. 다른 양태에 따르면, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 사람 항체이다.
다른 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 표면 플라스몬 공명으로 측정했을 때, 사람 TNFα로부터 1 x 10-8 M 이하의 Kd 및 1 x 10-3 s-l 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포 독성을 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 중화시킨다. 또 다른 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 아달리무마브이다.
또한, 본 발명은 미란성 다발관절염이 있는 환자 집단의 기본 변형 총 샤프 점수(mTSS) 및 기본 건선 부위 중증도 지표(PASI) 점수 또는 기준 ACR 점수와 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 투여한 후의 상기 환자 집단의 mTSS 및 PASI 또는 ACR 점수를 비교하여 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효능을 측정하는 단계를 포함하고, 상기 환자 집단의 약 57% 이상에서 달성된 ACR20 반응 또는 환자 집단의 약 75% 이상에서 달성된 PASI 50 반응 및 mTSS의 무변화 또는 감소가, 건선 관절염과 관련된 미란성 다발관절염의 치료에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 효과적임을 시사하는, 건선 관절염과 관련된 미란성 다발관절염을 치료하는 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효능을 검사하는 방법을 개시한다. 일 양태에서, ACR50 반응은 환자 집단의 약 39% 이상에서 달성된다. 또 다른 양태에서, ACR70 반응은 환자 집단의 약 23% 이상에서 달성된다. 또 다른 양태에서, PASI75 반응은 환자 집단의 약 59% 이상에서 달성된다. 또 다른 양태에서, PASI90 반응은 환자 집단의 약 42% 이상에서 달성된다. 일 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 아달리무마브이다.
본 발명은 미란성 다발관절염이 있는 피험체에게 아달리무마브를 격주 투여 계획으로 투여하는 것을 포함하는 미란성 다발관절염의 치료방법을 기술한다. 일 양태에서, 아달리무마브의 용량은 약 40mg이다.
또한, 본 발명은 TNFα 항체, 또는 이의 항원결합부위, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물과 미란성 다발관절염의 치료용 약제학적 조성물의 투여 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일 양태에서, 약제학적 조성물은 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위, 아달리무마브를 함유한다. 일 양태에서, 약제학적 조성물은 아달리무마브 약 40mg을 함유한다. 다른 양태에서, 키트는 추가로 다른 치료제를 함유한다. 일 양태에서, 다른 치료제는 메토트렉세이트이다.
본 발명은 포장재; TNFα 항체, 또는 이의 항원결합부위; 및 이같은 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 미란성 다발관절염의 치료에 사용될 수 있음을 나타내는 상기 포장재 내에 구비된 표지 또는 포장 전단지를 포함하는 제품을 기술한다.
또한, 본 발명은 포장재; TNFα 항체, 또는 이의 항원결합부위; 및 이같은 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 관절 질환의 방사선학적 진행을 억제하는데 사용될 수 있음을 나타내는 상기 포장재 내에 구비된 표지 또는 포장 전단지를 포함하는 제품을 기술한다.
일 양태에서, 제품은 사람화된 항체, 키메라 항체 및 다가 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항체를 포함한다.
일 양태에서, TNFα 또는 이의 항원결합부위는 인플릭시마브 또는 골리무마브이다. 다른 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 사람 항체이다. 일 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 표면 플라스몬 공명으로 측정했을 때, 사람 TNFα로부터 1 x 10-8 M 이하의 Kd 및 1 x 10-3 s-l 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포 독성을 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 중화시킨다. 또 다른 양태에서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 아달리무마브이다.
본원 발명에 의해, TNFα 항체, 또는 이의 항원결합부위를 투여하여 미란성 다발관절염을 치료하는 방법이 제공된다.
도 1a 및 1b는 변형된 총 샤프 점수(mTSS)(도 1a) 및 PsA와 관련된 방사선학적 결과(도 1b)의 다이아그램이다.
도 2는 mTSS의 누적 분포 함수 플롯이다. 그래프는 기준선과 24주 방사선학적 필름과 함께 피험체에 대해 24주까지의 기준선 변화를 나타낸다.
도 3a 및 3b는 메토트렉세이트(mtx) 존재(도 3a) 및 부재(도 3b) 하에 피험체의 mTSS의 누적 분포 함수 플롯이다.
도 4는 48주에 mTSS의 평균 변화 그래프이다.
I. 정의
본 발명을 더욱 용이하게 이해할 수 있도록 하기 위하여, 특정의 용어를 유선 정의한다.
본원에 사용된 용어 "사람 TNFα" (hTNFα, 또는 단순히 hTNF로 약칭)은 17 kD의 분비된형 및 26 kD의 막 결합형으로 존재하며, 이의 생물학적 활성 형이 17 kD 분자에 비공유적으로 결합된 삼량체로 구성된 사람 사이토킨을 말하는 것으로 의도된다. hTNFα의 구조는 또한 예를 들면, 문헌[참조: Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; 및 Jones, E.Y., et al. (1989) Nature 338:225-228]에 기술되어 있다. 용어 사람 TNFα는 재조합 사람 TNFα (rhTNFα)를 포함하는 것으로 의도되며, 이는 표준 재조합 발현 방법으로 제조하거나 상업적으로 입수할 수 있다[참조: 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알 앤드 디 시스템스(R & D Systems) 제조원, 제품 번호 제210-TA호]. TNFα는 또한 TNF로도 언급된다.
용어 "TNFα 억제제"는 TNFα 활성을 방해하는 제제를 포함한다. 이 용어는 또한 본 명세서는 물론 미국 특허 6,090,382; 6,258,562; 6,509,015와 미국 특허원 09/801185 및 10/302356에 기술된 각 항-TNFα 사람 항체 및 항체부위를 포함한다. 일 양태에서, 본 발명에 사용된 TNFα 억제제는 항-TNFα 항체 또는 이의 단편, 예컨대 인플릭시마브[Remicade®, 존슨 앤드 존슨(Johnson 및 Johnson) 제조원, 본 발명에 참고인용된 미국 특허 5,656,272에 기술], CDP 571(사람화된 모노클로날 항-TNFα IgG4 항체), CDP870(사람화된 모노클로날 항-TNFα 항체 단편), 항-TNF dAb[펩테크(Peptech)], CNTO 148(골리무마브; 메다렉스 앤드 센토코르(Medarex and Centocor), WO 02/12502 참조), 및 아달리무마브(Humira®, 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories) 제조원, 사람 항-TNFα mAb, US 6,090,382에 D2E7으로 기술된 것)이다. 본 발명에 사용될 수 있는 또 다른 TNF 항체는 본 발명에 각각 참고인용된 미국 특허 6,593,458; 6,498,237; 6,451,983; 및 6,448,380에 기술되어 있다. 다른 양태에서, TNFα 억제제는 TNF 융합 단백질, 에타네르셉트[Enbrel®, 암젠(Amgen) 제조원, 참고인용된 WO 91/03553 및 WO 09/406476에 기술되어 있음]이다. 또 다른 양태에서, TNFα 억제제는 재조합 TNF 결합 단백질(r-TBP-I)(Serono)이다.
본 명세서에 사용된 용어 "항체"는 4개의 폴리펩타이드 쇄, 즉 디설파이드 결합으로 상호연결된 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)로 구성된 면역글로불린 분자를 말하는 것으로 의도된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CHl, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL으로 약칭) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은, 골격 영역(FR)으로 명명된 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 이들은 다음 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 정렬되어 있다: FRl, CDRl, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 항체는 이의 전문이 각각 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,090,382호; 제6,258,562호; 및 제6,509,015호에 더 상세히 기술되어 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 항체의 "항원결합부위"(또는 단순히 "항체부위")는 항원(예: hTNFα)에 특이적으로 결합하는 능력을 지닌 항체의 하나 이상의 단편을 말한다. 항체의 항원 결합 기능은 완전한 길이의 항체의 단편으로 수행할 수 있음이 밝혀졌다. 용어 항체의 "항원결합부위"내 포함된 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지(hinge) 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인, F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편[참조: Ward et al., (1989) Nature 341:544-546]; 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 또한, 비록 Fv 단편의 2개의 도메인인, VL 및 VH이 별개의 유전자에 의해 암호화되어 있다고 해도, 이들은 재조합 기술을 사용하여, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 제조되도록 할 수 있는 합성 링커에 의해 결합시킬 수 있다[단일쇄 Fv (scFv)로 공지; 참조: Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883]. 이러한 단일쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원결합부위"내에 포함되는 것으로 의도된다. 디아보디(diabody)와 같은 단일쇄 항체의 다른 형태가 또한 포함된다. 디아보디는 2가의 이특이적인 항체이며, 여기서, VH 및 VL 도메인은 단일쇄 폴리펩타이드 쇄상에서 발현되나, 너무 짧아 동일한 쇄상에 2개의 도메인 사이에 쌍을 이루도록 링커를 사용함으로써 도메인이 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루어 2개의 항원 결합 부위를 생성하도록 한다[참조: Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444- 6448; Poljak, R.J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123]. 본 발명의 항체 부위는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,090,382호, 제6,258,562호, 제6,509,015호에 상세히 기술되어 있다.
결합 단편은 재조합 DNA 기술, 또는 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 분해에 의해 생산된다. 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fabc, Fv, 단일쇄, 및 단일쇄 항체를 포함한다. "이특이적" 또는 "이작용성" 면역글로불린 또는 항체외에, 면역글로불린 또는 항체는 이의 각 결합부위가 동일한 것으로 이해된다. "이특이적" 또는 "이작용성 항체"는 2개의 상이한 중/경 쇄 쌍을 지니고 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공의 하이브리드 항체이다. 이특이적 항체는 Fab' 단편의 연결 또는 하이브리도마의 융합을 포함하는 각종 방법으로 생산할 수 있다[참조: Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny et ah, J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992)].
본원에 사용된 것으로서, "보존성 아미노산 치환"은, 하나의 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 계열은 당해 분야에 정의되어 있으며 염기성 측쇄(예: 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예: 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예: 글라이신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 타이로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예: 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닐, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예: 트레오닌, 발린, 이소루이신) 및 방향족 측쇄(예: 타이로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "사람 항체"는 사람 생식세포(germline) 면역글로불린 서열로부터 기원한 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 사람 항체는 예를 들면, CDR 및 특히 CDR3내에서 사람 생식세포 면역글로불린 서열(예: 시험관내 무작위 또는 부위-특이적인 돌연변이유발에 의해 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "사람 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식세포로부터 기원한 CDR 서열이 사람 골격 서열에 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "재조합 사람 항체"는 숙주 세포내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가로 기술), 재조합체로부터 분리된 항체, 복합 사람 항체 라이브러리(하기에 추가로 기술), 사람 면역글로불린 유전자가 유전자전이된(transgenic) 동물(예: 마우스)로부터 분리된 항체[참조: Taylor, L.D. et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287] 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 기타 다른 수단으로 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 항체와 같은, 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 모든 사람 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 생식세포 면역글로불린 서열로부터 기원한 가변 및 불변 영역을 지닌다. 그러나, 특정 양태에서, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는 사람 Ig 서열이 유전자전이된 동물을 사용하는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용시킴으로써, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식세포 VH 및 VL 서열로부터 기원하고 이에 관련되지만, 생체내에서 사람 항체 생식세포 레퍼토리내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
본원에 사용된 것으로서 "분리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 부재하는 항체(예를 들면, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 hTNFα 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 포함하지 않는다)를 말하는 것으로 의도된다. 그러나, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종으로부터의 TNFα 분자와 같이 다른 항원에 대해 교차-반응성을 지닐 수 있다(하기에 추가로 상세히 논의). 더욱이, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, "중화 항체"(또는 "hTNFα 활성을 중화하는 항체")는 hTNFα에 결합하여 hTNFα의 생물학적 활성을 억제하는 항체를 말하는 것으로 의도된다. hTNFα의 생물학적 활성의 억제는 hTNFα-유도된 세포독성(시험관내 또는 생체내), hTNFα-유도된 세포 활성화 및 hTNFα 수용체에 대한 hTNFα 결합과 같은 hTNFα 생물학적 활성의 하나 이상의 지시인자를 측정함으로써 평가할 수 있다. 이러한 hTNFα 생물학적 활성의 지시인자는 당해 분야에 공지된 하나 이상의 몇가지 표준 시험관내 또는 생체내 검정으로 평가할 수 있다(참조: 미국 특허 제6,090,382호). 바람직하게는, hTNFα 활성을 중화시키는 항체의 능력은 L929 세포의 hTNFα-유도된 세포독성의 억제에 의해 평가한다. hTNFα 활성의 추가의 또는 대안적인 매개변수로서, hTNFα-유도된 세포 활성화의 척도로서의, HUVEC 상에서 ELAM-1의 hTNFα-유도된 발현을 억제하는 항체의 능력을 평가할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들면 BIA코어 시스템[뉴저지주 피츠카타웨이 및 스웨덴 업살라 소재의 파마시아 바이오센서 에이비(Pharmacia Biosensor AB) 제조원]을 사용하여 바이오센서 매트릭스내에서 단백질 농도의 변화를 검출함으로써 실시간 생체특이적 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상을 말한다. 추가의 기술에 대해 미국 특허 제6,258,562호의 실시예 1 및 문헌[참조: Jonsson et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19; Jonsson et al. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson et al. (1995) J MoI. Recognit. 8:125; 및 Johnnson et al. (1991) Anal. Biochem. 198:268]을 참조한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "Koff"는 항체/항원 복합체로부터의 항체의 해리를 위한 오프 속도 상수(off rate constant)를 지칭한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "IC50"은 목적한 생물학적 결과를 억제하는데 요구되는, 예를 들면 세포독성 활성을 중화시키는데 요구되는 억제제의 농도를 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산 분자는 일본쇄 또는 이본쇄일 수 있으나, 바람직하게는 이본쇄 DNA일 수 있다.
hTNFα에 결합하는 항체 또는 항체 부위(예: VH, VL, CDR3)을 암호화하는 핵산을 참조하여 본원에 사용된 것으로서, 용어 "분리된 핵산 분자"는, 항체 또는 항체 부위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 hTNFα이외의 항원에 결합하는 항체 또는 항체 부위를 암호화하는 다른 뉴클레오타이드 서열을 포함하지 않는 핵산 분자를 지칭하는 것으로 의도되며, 상기 다른 서열은 사람 게놈 DNA의 상기 핵산에 천연적으로 플랭킹(franking) 할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 항 hTNFα 항체의 VH 영역을 암호화하는 본 발명의 분리된 핵산은 hTNFα 이외의 항원과 결합하는 다른 VH 영역을 암호화하는 다른 서열을 함유하지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "벡터"는 핵산 서열이 연결되어 있는 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 말하는 것으로 의도된다. 한가지 유형의 벡터는 "플라스미드"이며, 이는 추가의 DNA 절편이 연결될 수 있는 환형의 이본쇄 DNA 루프을 말한다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며, 여기서, 추가의 DNA 절편은 바이러스 게놈에 연결될 수 있다. 특정의 벡터는, 이들이 도입된 숙주 세포에서 자가 복제할 수 있다(예를 들면, 세균 복제 오리진을 갖는 세균 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 기타의 벡터(예: 비-에피솜 포유류 벡터)는 숙주 세포내로 도입되는 경우 숙주 세포의 게놈 내로 통합되며, 이에 따라 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정의 벡터는, 이들이 작동적으로 결합된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터"(또는 단순히 "발현 벡터")로 언급된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 발현 벡터는 흔히 플라스미드 형태로 이용된다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는, 플라스미드가 벡터의 가장 일반적으로 사용된 형태이므로 상호교환적으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 동등한 작용을 제공하는 바이러스 벡터(예: 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스)와 같은 이러한 다른 형태의 발현 벡터를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "재조합 숙주 세포"(또는 단순히 "숙주 세포")는, 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 언급하는 것으로 의도된다. 이러한 용어들은 특정 피험체 세포만을 말하는 것이 아니라 이러한 세포의 자손 세포도 말하는 것으로 의도됨을 이해하여야 한다. 특정의 변형이 후대 세대에서 돌연변이 또는 환경 영향으로 인하여 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손 세포는 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있으나, 본원에 사용된 용어 "숙주 세포"의 영역내에 여전히 포함된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "투여량"은 피험체에 투여되는 TNFα 억제제의 양을 지칭한다.
용어 "다중 가변 투여량"는 치료학적 치료를 위해 피험체에 투여되는 TNFα 억제제의 상이한 투여량을 포함한다. "다중 가변 투여 계획" 또는 "다중 가변 투여 치료법"은 치료 과정 전체를 통해 다양한 시점에서 TNFα 억제제의 상이한 양을 투여하는 것을 토대로 하는 치료 스케쥴을 의미한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 유도 단계 및 치료 단계를 포함하는 미란성 다발관절염의 다중 가변 투여 치료법을 기술하며, 여기서, TNFα 억제제는 치료 단계보다는 유도 단계 동안 보다 많은 투여량으로 투여된다. 다중 가변 투여 계획은 PCT 출원 PCT/US05/12007에 기술되어 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "투여"는 치료학적 목적(예: 미란성 다발관절염)을 달성하기 위한 물질(예: 항-TNFα 항체)의 투여를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "격주 투여 계획", "격주 투여량", 및 "격주 투여"는 치료학적 목적(예: 미란성 다발관절염)를 달성하기 위해 피험체에 물질(예: 항-TNFα 항체)를 투여하는 시기 과정을 말한다. 격주 투여 계획은 매주 투여 계획을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 바람직하게는, 물질은 9 내지 19일 마다, 더욱 바람직하게는 11 내지 17일 마다, 심지어 더욱 바람직하게는 13 내지 15일 마다, 및 가장 바람직하게는 14일 마다 투여된다.
어구 "제2 제제와 병용된 제1 제제"에서 용어 "병용"은 예를 들면 동일한 약제학적으로 허용되는 담체에 용해되거나 혼합될 수 있는 제1 제제 및 제2 제제의 공동-투여, 또는 제1 제제의 투여 후 제2 제제의 투여, 또는 제2 제제의 투여후 제1 제제의 투여를 포함한다. 따라서, 본 발명은 병용 치료학적 치료 방법 및 병용 약제학적 조성물을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 항-TNF 항체를 투여하는 것을 포함하여, 미란성 다발관절염의 치료를 위한 병용 치료법을 제공한다.
어구 "동시 치료학적 치료"에서 용어 "동시"는 제2 제제의 존재하에 제제를 투여함을 포함한다. 동시 치료학적 치료법은, 제1, 제2, 제3 또는 추가의 제제를 공동-투여하는 방법을 포함한다. 동시 치료학적 치료법은 또한 제1 또는 추가의 제제를 제2 또는 추가의 제제의 존재하에서 투여하는 방법을 포함하며, 여기서, 예를 들면, 제2 또는 추가의 제제를 먼저 투여할 수 있다. 동시 치료학적 치료법은 상이한 시행자에 의해 단계적으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 하나의 시행자는 피험체에게 제1 제제를 투여하고 제2 시행자는 피험체에게 제2 제제를 투여할 수 있으며, 투여 단계는, 제1 제제(및 추가의 제제)가 제2 제제(및 추가의 제제)의 존재하에 투여되는 한, 동시에, 또는 거의 동시에, 또는 시간을 두고, 수행될 수 있다. 시행자 및 피험체는 동일한 실체(예: 사람)일 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "병용 치료요법"은 2개 이상의 치료 물질, 예를 들면, 항-TNFα 항체 및 다른 약물의 투여를 말한다. 다른 약물(들)은 항-TNFα 항체의 투여와 동시에, 투여전 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "키트"는 성분들을 포함하는 포장된 제품 또는 제품을 말한다. 당해 키트는 바람직하게는 키트의 성분들을 담고 있는 용기 또는 박스를 포함한다. 박스 또는 용기는 식품 의약국이 승인한 프로토콜 또는 표지가 첨부된다. 박스 또는 용기에는 플라스틱, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 또는 프로필렌 용기내에 함유된 본 발명의 성분을 보유한다. 당해 용기는 뚜껑이 있는 튜브 또는 병일 수 있다. 키트는 또한 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서 본 발명의 키트는 제PCT/IB03/04502호 및 미국 특허원 제10/222140호에 기술된 것으로서 사람 항체 D2E7을 함유하는 제형을 포함한다.
본 발명의 다양한 측면은 본원에 추가로 상세히 기술한다.
II . TNF α 억제제
본 발명은 TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 투여가 유익한 미란성 다발관절염의 치료방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 이들 방법은 사람 TNFα에 고 친화성 및 낮은 오프(off) 속도로 결합하고 높은 중화능을 갖는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원결합부위의 투여를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 사람 항체는 재조합, 중화 사람 항-hTNFα 항체이다.
일 양태에서, 본 발명에 사용되는 TNFα 억제제는 항-TNFα 항체 또는 이의 단편, 예컨대 인플릭시마브[Remicade®, 존슨 앤드 존슨(Johnson 및 Johnson) 제조원, 본 발명에 참고인용된 미국 특허 5,656,272에 기술], CDP 571(사람화된 모노클로날 항-TNFα IgG4 항체), CDP870(사람화된 모노클로날 항-TNFα 항체 단편), 항-TNF dAb[펩테크(Peptech)], CNTO 148(골리무마브; 메다렉스 앤드 센토코르(Medarex and Centocor), WO 02/12502 참조), 및 아달리무마브(Humira®, 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories) 제조원, 사람 항-TNFα mAb, US 6,090,382에 D2E7으로 기술된 것)이다. 본 발명에 사용될 수 있는 또 다른 TNF 항체는 본 발명에 각각 참고인용된 미국 특허 제6,593,458호; 제6,498,237호; 제6,451,983호; 및 제6,448,380호에 기술되어 있다.
본 발명의 가장 바람직한 재조합, 중화 항체는 본원에서 D2E7로 지칭되며, 또한 HUMIRA® 및 아달리무마브(D2E7 VL 영역의 아미노산 서열은 서열번호 1에 나타내며; D2E7 VH 영역의 아미노산 서열은 서열번호 2에 나타낸다)로도 지칭된다. D2E7 (HUMIRA®)의 특성은 본원에 각각 참조로 인용된 살펠트(Salfeld) 등의, 미국 특허 제6,090,382호, 제6,258,562호, 및 제6,509,015호에 기술되어 있다. TNFα 억제제의 다른 예는 류마티스 관절염의 치료용으로 임상 시험중인 키메라 및 사람화된 쥐 항-hTNFα 항체를 포함한다[참조: Elliott, M. J., et al. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E.C., et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342]. 다른 양태에서, 항-TNFα 항체는 다가 항체이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 미란성 다발관절염의 치료 방법은 D2E7 항체 및 항체부위, D2E7 관련 항체 및 항체부위, 및 hTNFα에 대한 높은 친화성 결합과 낮은 해리 역학 및 높은 중화능과 같은 D2E7와 동등한 특성을 갖는 다른 사람 항체 및 항체부위를 투여하는 것을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은, 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시, 사람 TNFα로 부터 1 x 10-8 M 이하의 Kd 및 1 x 10-3 s-l 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포독성을 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 중화시키는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부위를 사용하여 미란성 다발관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 더욱 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 사람 TNFα 로부터 5 x 10-4 s-1 이하의 Koff 또는 심지어 더욱 바람직하게는 1 x 10-4 s-l 이하의 Koff 속도 상수로 해리된다. 더욱 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원결합부위는 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포독성을 1 x 10-8 M 이하의 IC50, 심지어 더욱 바람직하게는 1 x 10-9M 이하의 IC50 및 더욱 더 바람직하게는 1 x 10-10 M 이하의 IC50으로 중화시킨다. 바람직한 양태에서, 항체는 분리된 사람 재조합 항체 또는 이의 항원결합부위이다.
항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인이 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화성에 있어서 중요한 역할을 한다는 사실은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은, hTNFα와의 결합을 위한 느린 해리 반응속도를 가지며 구조적으로 D2E7의 것과 동일하거나 이와 관련된 경쇄 및 중쇄 CDR3 도메인을 갖는 사람 항체를 투여함에 의해 미란성 다중관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다. D2E7 VL CDR3의 9번 위치는 Koff에 실질적인 영향을 미치지 않으면서 Ala 또는 Thr에 의해 점유될 수 있다. 따라서, D2E7 VL CDR3에 대한 컨센서스 모티프(consensus motif)는 아미노산 서열: Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (서열번호 3)을 포함한다. 또한, D2E7 VH CDR3의 12번 위치는 실질적으로 Koff에 영향을 미치지 않으면서 Tyr 또는 Asn에 의해 점유될 수 있다. 따라서, D2E7 VH CDR3에 대한 컨센서스 모티프는 아미노산 서열: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (서열번호 4)을 포함한다. 또한, 미국 특허 제6,090,382호의 실시예 2에서 입증된 바와 같이, D2E7 중쇄 및 경쇄의 CDR3 도메인은 실질적으로 Koff에 영향을 미치지 않으면서 단일 알라닌 잔기(VL CDR3내 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치 또는 VH CDR3내 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치)로 치환될 수 있다. 여전히 또한, 당해 분야의 숙련가는, 제공된 D2E7 VL 및 VH CDR3 도메인의 알라닌에 의한 치환이 가능하다면, CDR3 도메인내 다른 아미노산의 치환, 특히 보존적 아미노산으로의 치환이 항체의 낮은 off 속도 상수를 유지시키면서 가능할 수 있음을 인지할 것이다. 바람직하게는, 1 내지 5개 이하의 보존적 아미노산 치환이 D2E7 VL 및/또는 VH CDR3 도메인내에서 이루어진다. 더욱 바람직하게는, 1 내지 3개 이하의 보존적 아미노산 치환이 D2E7 VL 및/또는 VH CDR3 도메인내에서 이루어진다. 또한, 보존적 아미노산 치환은 hTNFα에 대한 결합에 중요한 아미노산 위치에서 이루어지지 않을 수 있다. D2E7 VL CDR3의 2번 및 5번 위치, 및 D2E7 VH CDR3의 1번 및 7번 위치는 hTNFα와의 상호작용에 중요한 것으로 여겨지므로, 보존적 아미노산 치환은 바람직하게는 이들 위치에서 이루어지지 않는다(비록 D2E7 VL CDR3의 5번 위치에서 알라닌 치환은 상기 기술한 바와 같이 가능하다고 해도)(참조: 미국 특허 제6,090,382호).
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 분리된 사람 항체 또는 이의 항원결합부위를 투여함으로써 미란성 다발관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 항체 또는 이의 항원결합부위는 바람직하게는 다음 특성을 포함한다:
a) 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시, 사람 TNFα로 부터 1 x 10-3 s-l 이하의 Koff 상수로 해리되고;
b) 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서 단일의 알라닌 치환에 의해 또는 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9번 위치에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
c) 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서 단일의 알라닌 치환에 의해 또는 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12번 위치에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가진다.
더욱 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원결합부위는 사람 TNFα로부터 5 x 10-4 s-l 이하의 Koff로 해리된다. 훨씬 더 바람직하게는, 항체, 또는 이의 항체결합부위는 사람 TNFα로부터 1 x 10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다.
다른 양태에서, 본 발명은 분리된 사람 항체 또는 이의 항원결합부위를 투여함으로써 미란성 다발관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 항체 또는 이의 항원결합부위는 서열번호 3의 아미노산 서열 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서 단일의 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR), 및 서열번호 4의 아미노산 서열 또는 서열번호 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서 단일의 알라닌 치환으로 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 함유한다. 바람직하게는, LCVR은 또한 서열번호 5의 아미노산 서열(즉, D2E7 VL CDR2)을 포함하는 CDR2 도메인을 가지며, HCVR는 또한 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인(즉, D2E7 VH CDR2)을 갖는다. 심지어 더욱 바람직하게는, LCVR은 또한 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDRl 도메인(즉, D2E7 VL CDRl)을 가지며, HCVR은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDRl 도메인(즉, D2E7 VH CDRl)을 갖는다. VL에 대한 골격 영역은 VκI 사람 생식세포 계열, 더욱 바람직하게는 A20 사람 생식세포 Vk 유전자 및 가장 바람직하게는 미국 특허 제6,090,382호의 도 1A 및 도 1B에 나타낸 D2E7 VL 골격 서열로부터 기원한다. VH에 대한 골격 영역은 VκI 사람 생식세포 계열, 더욱 바람직하게는 사람 생식세포 VH 유전자 및 가장 바람직하게는 미국 특허 제6,090,382호의 도 2A 및 도2B에 나타낸 D2E7 VH 골격 서열로부터 기원한다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 분리된 사람 항체 또는 이의 항원결합 부위를 투여함으로써 미란성 다발관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 항체 또는 이의 항원결합부위는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)(즉, D2E7 VL) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)(즉, D2E7 VH)를 함유한다. 특정 양태에서, 항체는 IgGl , IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역과 같은 중쇄 불변 영역을 포함한다. 바람직하게는 중쇄 불변 영역은 IgGl 중쇄 불변 영역 또는 IgG4 중쇄 불변 영역이다. 또한, 항체는 카파 경쇄 불변 영역 또는 람다 경쇄 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 항체는 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 달리는, 항체 부위는 예를 들면, Fab 단편 또는 단일쇄 Fv 단편일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 항-TNFα 항체의 투여에서 항체가 분리된 사람 항체 또는 이의 항원결합부위인 미란성 다발관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 항체 또는 이의 항원결합부위는 바람직하게는 D2E7-관련 VL 및 VH CDR3 도메인을 함유하며, 예를 들면, 항체 또는 이의 항원-결합 부위는 서열번호 3, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 및 서열번호 26으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 또는 서열번호 4, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34 및 서열번호 35로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 함유한다.
본 발명에 사용되는 TNFα 항체는 변형시킬 수 있다. 일부 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 화학적으로 변형시켜 목적한 효과를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 항체 및 항체 단편의 페길화는 예를 들면, 다음 문헌에 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지된 어떠한 페길화 반응으로도 수행할 수 있다: Focus on Growth Factors 3:4-10 (1992); EP 제0 154 316호; 및 EP 제0 401 384호(이의 각각의 전문이 본원에 참조로 인용됨). 바람직하게는, 페길화는 반응성 폴리에틸렌 글리콜 분자(또는 유사 반응성의 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본 발명의 항체 및 항체 단편의 페길화용으로 바람직한 수용성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 본원에 사용된 것으로서, "폴리에틸렌 글리콜"은 모노(Cl-ClO) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜과 같은 다른 단백질을 유도체화하는데 사용된 PEG의 어떠한 형태도 포함함을 의미한다.
본 발명의 페길화된 항체 및 항체 단편을 제조하는 방법은 일반적으로 (a) 항체 또는 항체 단편을 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데하이드 유도체와 같은 폴리에틸렌 글리콜과, 항체 또는 항체 단편이 하나 이상의 PEG 그룹에 부착되도록 하는 조건하에서 반응시키는 단계, 및 (b) 반응 생성물을 수득하는 단계를 일반적으로 포함할 것이다. 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에게는 공지된 매개변수 및 목적하는 결과를 바탕으로 하여 최적의 반응 조건 또는 아실화 반응을 선택하는 것이 명백할 것이다.
페길화 항체 및 항체 단편을 일반적으로 사용하여 본원에 기술된 TNFα 항체 및 항체 단편을 투여함으로써 본 발명의 미란성 다발관절염 및 TNFα-관련 질환을 치료할 수 있다. 일반적으로 페길화 항체 및 항체 단편은 비페길화된 항체 및 항체 단편과 비교하여 증가된 반감기를 갖는다. 페길화된 항체 및 항체 단편은 단독으로, 또는 다른 약제학적 조성물과 함께 또는 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, TNFα 항체 또는 이의 단편은 항체의 불변 영역을 변형시켜, 변형되지 않은 항체에 비해 하나 이상의 불변 영역-매개된 생물학적 효과인자 작용을 감소시키도록 변경시킬 수 있다. 본 발명의 항체를 변형시켜 Fc 수용체에 대한 감소된 결합을 나타내도록 하기 위하여, 항체의 면역글로불린 불변 영역 절편을 Fc 수용체(FcR) 상호작용에 필수적인 특정 영역에서 돌연변이시킬 수 있다[참조: Canfield, S.M. 및 S.L. Morrison (199I) J Exp. Med, 173:1483- 1491; 및 Lund, J. et al. (1991) J. of Immunol. 147:2657-2662]. 항체의 FcR 결합 능력에 있어서의 감소는 또한 옵소닌화 및 포식작용과 같은 FcR 상호작용 및 항원의존적 세포 세포독성에 의존한 다른 효과인자 작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체부위는 다른 작용성 분자(예: 다른 펩타이드 또는 단백질)로 유도체화되거나 연결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체 부위는 본원에 기술된 사람 항-hTNFα 항체의 유도체화 형태 및 다르게 변형된 형태, 예를 들면, 면역부착 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 항체 부위는, 하나 이상의 다른 분자 실체, 예를 들면 다른 항체[예: 이특이적 항체 또는 디아보디(diabody)], 검출가능한 제제, 세포독성제, 약제학적 제제, 및/또는 항체 또는 항체 부위와 다른 분자의 연합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩타이드(예: 스트렙트아비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)에 작용적으로 연결(화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 결합 또는 기타에 의해)시킬 수 있다.
한가지 유형의 유도체화된 항체는 2개 이상의 항체(동일한 유형 또는 상이한 유형, 예를 들면, 이특이적 항체를 생성시키기 위한)를 가교결합시킴으로써 생성시킨다. 적합한 가교결합제는 적절한 스페이서에 의해 분리된 2개의 명백한 반응성 그룹을 갖는 헤테로이작용성 (예: m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르) 또는 호모이작용성(예: 디석신이미딜 수베레이트)인 것들을 포함한다. 이러한 링커는 일리노이주 록포드 소재의 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Company)에서 시판된다.
본 발명의 항체 또는 항체부위를 유도체화시킬 수 있는 유용한 검출가능한 제제는 형광성 화합물을 포함한다. 예시적인 형광성의 검출가능한 제제는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코에리트린 등을 포함한다. 항체는 또한 알칼린 포스파타제, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 글루코즈 옥시다제 등과 같은 검출가능한 효소로 유도체화될 수 있다. 항체가 검출가능한 효소로 유도체화되는 경우, 이는, 효소가 검출가능한 반응 생성물을 생산하기 위해 사용하는 추가의 시약을 첨가함에 의해 검출된다. 예를 들어, 검출가능한 제제인 서양고추냉이 퍼옥시다제가 존재하는 경우, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가로 검출가능한 착색된 반응 생성물이 생성된다. 항체는 또한 바이오틴으로 유도체화시킬 수 있고, 아비딘 또는 스트렙트아비딘 결합의 간접적인 측정을 통해 검출할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 부위는 숙주 세포내에서 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자를 재조합 발현시켜 제조할 수 있다. 항체를 재조합적으로 발현시키기 위해, 숙주 세포를 항체의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA 단편을 수반하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질감염시킴으로써 경쇄 및 중쇄가 숙주 세포내에서 발현되고, 바람직하게는, 숙주 세포가 배양되는 배지로 분비되면, 배지로부터 항체를 회수할 수 있다. 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 항체 중쇄 및 경쇄 유전자를 수득하여, 이들 유전자를 재조합 발현 벡터내로 도입시키고 벡터를 숙주내로 도입시킨다[참조: Sambrook, Fritsch 및 Maniatis (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N. Y., (1989), Ausubel, F.M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) 및 보쓰(Boss) 등의 미국 특허 제4,816,397호].
D2E7 또는 D2E7-관련 항체를 발현시키기 위하여, 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 우선 수득한다. 이들 DNA는 폴리머라제 쇄 반응(PCR)을 사용하여 생식세포 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 증폭 및 변형시켜 수득할 수 있다. 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식세포 DNA 서열은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: "Vbase" human germline sequence database; see also Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH 공보 번호 제91-3242; Tomlinson, I.M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. MoI. Biol. 22T.116-198; 및 Cox, J.P.L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line V 78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836; 이의 각각의 내용이 본원에 참조로 인용]. D2E7 또는 D2E7-관련 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위하여, 사람 생식세포 VH 유전자의 VH3 계열의 일원을 표준 PCR로 증폭시킨다. 가장 바람직하게는, DP-31 VH 생식세포 서열을 증폭시킨다. D2E7 또는 D2E7-관련 항체의 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위하여, 사람 생식세포 VL 유전자의 VKI 계열의 일원을 표준 PCR로 증폭시킨다. 가장 바람직하게는, A20 VL 생식세포 서열을 증폭시킨다. DP-31 생식세포 VH 및 A20 생식세포 VL 서열을 증폭시키는데 사용하기에 적합한 PCR 프라이머는 표준 방법을 사용하여 상기 인용한 참조문헌에 기술된 뉴클레오타이드 서열을 기초로 설계할 수 있다.
생식세포 VH 및 VL 단편이 수득되면, 이들 서열을 돌연변이시켜 본원에 기술된 D2E7 또는 D2E7-관련 아미노산 서열을 암호화할 수 있다. 생식세포 VH 및 VL DNA 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열은 우선 D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 아미노산 서열과 비교하여 생식세포와 상이한 D2E7 또는 D2E7-관련 서열내 아미노산 잔기를 확인할 수 있다. 이후에, 생식세포 DNA 서열의 적절한 뉴클레오타이드를 돌연변이시킴으로서 돌연변이된 생식세포 서열은, 어떠한 뉴클레오타이드 변화가 이루어졌는지를 측정하기 위한 유전자 코드를 사용하여 D2E7 또는 D2E7-관련 아미노산을 암호화하도록 한다. 생식세포 서열의 돌연변이유발은 PCR-매개된 돌연변이유발(여기서, 돌연변이된 뉴클레오타이드는 PCR 프라이머내로 도입시킴으로써 PCR 생성물이 돌연변이를 함유하도록 한다) 또는 부위-지시된 돌연변이유발과 같은 표준 방법으로 수행한다.
일단 D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 분절을 암호화하는 DNA 단편이 수득되면(상기 기술된 바와 같이 생식세포 VH 및 VL 유전자의 증폭 및 돌연변이유발에 의해), 이들 DNA 단편을 또한 예를 들면 가변 영역 유전자를 완전한 길이의 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시키기 위한 표준 재조합 DNA 기술에 의해 추가로 조작할 수 있다. 이러한 조작에서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편은 항체 불변 영역 또는 가요성 링커와 같은 다른 단백질을 암호화하는 다른 DNA 단편에 작동적으로 연결시킨다. 본 내용에서 사용된 것으로서 용어 "작동적으로 연결된"은, 2개의 DNA 단편이 연결되어 이러한 2개의 DNA 단편에 의해 암호화된 아미노산 서열이 프레임내에 유지되도록 함을 의미하는 것으로 의도된다.
VH 영역을 암호화하는 분리된 DNA 단편은 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변 영역(CHl, CH2 및 CH3)을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결시킴으로서 완전한 길이의 중쇄 유전자로 전환시킬 수 있다. 사람 중쇄 불변 영역의 서열은 당해 분야에 공지되어 있으며[참조: 예를 들면, Kabat, et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH 공보 번호 제91-3242], 이러한 영역들을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득할 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있으나, 대부분 바람직하게는 IgGl 또는 IgG4 불변 영역이다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-암호화 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결시킬 수 있다.
VL 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 VL-암호화 DNA를 경쇄 불변 영역, CL을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결시킴으로써 완전한 길이의 경쇄 유전자(및 Fab 경쇄 유전자)로 전환시킬 수 있다. 사람 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당해 분야에 공지되어 있으며[참조: Kabat, et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH 공보 번호 제91-3242), 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득할 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 카파 불변 영역이다.
scFv 유전자를 제조하기 위하여, VH- 및 VL-암호화 DNA 단편을, 예를 들면 아미노산 서열 (Gly4-Ser)3을 암호화하는 가요성 링커를 암호화하는 다른 단편에 작동적으로 연결시킴으로써, VH 및 VL 서열이 연속의 단일쇄 단백질로서 발현될 수 있으며, 이때 VL 및 VH 영역은 가요성 링커에 의해 연결된다[참조: 예를 들면, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al, Nature (1990) 348:552-554].
본 발명의 항체 또는 항체부위를 발현시키기 위하여, 위에서 기술한 바와 같이 수득한, 부분 또는 완전한 길이의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA를 발현 벡터내로 유전자들이 전사 및 해독 조절 서열에 작동적으로 연결되도록 삽입시킨다. 이러한 상황에서, 용어 "작동적으로 연결된"은, 벡터내 전사 및 해독 조절 서열이 항체 유전자의 전사 및 해독을 조절하는 요구된 자체 기능을 제공하도록 항체 유전자가 벡터내로 연결된 것을 말하기 위한 것이다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 상용성이도록 선택한다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 별개의 벡터내로 삽입하거나, 또는 더욱 통상적으로 유전자 둘다를 동일한 발현 벡터내로 삽입시킨다. 항체 유전자는 표준 방법(예: 항체 유전자 단편 및 벡터상의 상보성 제한 부위의 연결, 또는 제한 부위가 존재하지 않을 경우 평활 말단 연결)에 의해 발현 벡터내로 삽입시킨다. D2E7 또는 D2E7-관련 경쇄 또는 중쇄 서열을 삽입시키기 전에, 발현 벡터는 항체 불변 영역 서열을 이미 수반할 수 있다. 예를 들어, D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 서열을 완전한 길이의 항체 유전자로 전환시키기 위한 한가지 시도는 이들을 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역 각각을 이미 암호화하는 발현 벡터내로 삽입시킴으로써, VH 절편이 벡터내에서 CH 절편에 작동적으로 연결되고 VL 분절이 벡터내에서 CL 절편에 작동적으로 연결되도록 한다. 추가로 또는 달리는, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 쇄의 분비를 촉진시키는 시그날 펩타이드를 암호화할 수 있다. 당해 항체 쇄 유전자는 벡터내로 클로닝시켜 단일 펩타이드가 프레임내에서(in-flame) 항체 쇄 유전자의 아미노 말단에 연결되도록 할 수 있다. 시그날 펩타이드는 면역글로불린 시그날 펩타이드 또는 이종 시그날 펩타이드(예: 비-면역글로불린 단백질로부터의 시그날 펩타이드)일 수 있다.
항체 쇄 유전자외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포내에서 항체 쇄 유전자의 발현을 조절하는 조절 서열을 수반한다. 용어 "조절 서열"은 항체 쇄 유전자의 전사 또는 해독을 조절하는 다른 발현 조절 성분(예: 폴리아데닐화 시그날), 인핸서(enhancer) 및 프로모터(promoter)를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 조절 서열은 예를 들면, 문헌[참조: Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 기술되어 있다. 당해 분야의 숙련가에게는, 조절 서열의 선택을 포함하는, 발현 벡터의 설계가 형질전환될 숙주 세포의 선택, 목적하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 의존할 수 있음이 익숙할 것이다. 포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은, 사이토메갈로바이러스(CMV)로부터 기원한 프로모터 및/또는 인핸서(예: CMV 프로모터/인핸서), 원숭이(Simian) 바이러스 40(SV40)(예: SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스[예: 아데노바이러스 주요 후기(late) 프로모터(AdMLP)] 및 폴리오마와 같은 포유동물 세포내에서 높은 수준의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 성분을 포함한다. 바이러스 조절 성분 및 이의 서열의 추가 기술을 위해 스틴스키(Stinski) 등의 미국 특허 제5,168,062호, 벨(Bell) 등의 미국 특허 제4,510,245호 및 샤프너(Schaffner) 등의 미국 특허 제4,968,615호를 참조한다.
항체 쇄 유전자 및 조절 서열외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포내에서 벡터의 복제를 조절하는 서열과 같은 추가의 서열(예: 복제 오리진) 및 선별가능한 마커 유전자를 수반할 수 있다. 선별가능한 마커 유전자는, 벡터가 도입되는 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다[참조: 악셀(Axel) 등의 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호]. 예를 들어, 통상적으로 선별가능한 마커 유전자는, 벡터가 도입되는 숙주 세포상에서 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대해 내성을 부여한다. 바람직한 선별가능한 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자[메토트렉세이트 선택/증폭을 사용한 dhfr- 숙주 세포에서의 사용을 위해) 및 neo 유전자 (G418 선택을 위해)을 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터를 표준 기술에 의해 숙주 세포내로 형질감염시킨다. 용어 "형질감염"의 각종 유형은 원핵 또는 진핵 숙주세포 내로 외인성 DNA의 도입을 위해 통상적으로 사용된 광범위한 기술, 예를 들면, 전기천공(electroporation), 칼슘-포스페이트 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하는 것으로 의도된다. 비록 원핵 또는 진핵 숙주 세포내에서 본 발명의 항체를 발현하는 것이 이론적으로 가능하다고 해도, 진핵 세포 및 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포내에서 항체의 발현이 가장 바람직한데, 이는, 진핵 세포, 및 특히 포유동물 세포가 원핵 세포보다 적절히 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 조립하여 분비하기 때문이다. 항체 유전자의 원핵 세포성 발현은 활성 항체의 고 수율 생산에는 덜 효과적인 것으로 보고되었다[참조: Boss, M. A. 및 Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6:12-13].
본 발명의 재조합 항체를 발현시키기 위한 바람직한 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO 세포)[예를 들면, 문헌(R. J. Kaufman 및 P.A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621)에 기술된 바와 같은 DHFR 선택성 마커와 함께 사용된 문헌(Urlaub 및 Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sd. USA 77:4216-4220)에 기술된 바와 같은 dhfr- CHO 세포를 포함], NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 항체 유전자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포유동물 숙주 세포내로 도입시키는 경우, 항체는, 숙주 세포내에서 항체를 발현시키거나, 더욱 바람직하게는 숙주 세포가 성장하는 배양 배지내로 항체를 분비하기에 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생산된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하는 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
숙주 세포는 또한 Fab 단편 또는 scFv 분자와 같은 온전한 항체의 일부를 생산하는데 사용할 수 있다. 상기 과정의 변형이 본 발명의 영역내에 있음은 이해된다. 예를 들어, 숙주 세포를 본 발명의 항체의 경쇄 또는 중쇄(이들 둘다는 아님)를 암호화하는 DNA로 형질감염시키는 것이 바람직할 수 있다. 재조합 DNA 기술을 또한 사용하여 hTNFα에 결합시키기에 필수적이지 않은 경쇄 및 중쇄중 어느 하나 또는 둘다를 암호화하는 DNA중 일부 또는 모두를 제거한다. 이러한 절두된(truncated) DNA 분자로부터 발현된 분자는 또한 본 발명의 항체에 의해 포함된다. 또한, 하나의 중쇄 및 경쇄가 본 발명의 항체이고 다른 중쇄 및 경쇄가 hTNFα 이외의 항원에 대해 특이적인 이작용성 항체는 본 발명의 항체를 표준 화학 가교결합 방법에 의해 제2 항체에 가교결합시킴으로써 생산할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원결합부위의 재조합 발현을 위한 바람직한 시스템에서, 항체 중쇄 및 항체 경쇄 둘다를 암호화하는 재조합 발현 벡터는 칼슘 포스페이트-매개된 형질감염에 의해 dhfr-CHO 세포내로 도입시킨다. 재조합 발현 벡터내에서, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자는 각각 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 성분에 작동적으로 연결시킴으로써 유전자의 높은 수준의 전사를 유도할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 또한 DHFR 유전자를 수반하며, 당해 유전자는 메토트렉세이트 선택/증폭을 사용하여 벡터로 형질감염시킨 CHO 세포의 선택을 허용한다. 선택된 형질전환체 숙주 세포는 항체 중쇄 및 경쇄의 발현을 허용하도록 하기 위한 배양물이며 온전한 항체가 배양 배지로부터 회수된다. 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키며, 형질전환체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하며 배양 배지로부터 항체를 회수할 수 있다.
본원에 기술된 D2E7 또는 이의 항원결합부위, 또는 D2E7 관련 항체 외에, 본 발명의 재조합 사람 항체는 사람 림프구로부터 기원한 mRNA로부터 제조된 사람 VL 및 VH cDNA를 사용하여 제조된 재조합체 조합 항체 라이브러리, 바람직하게는 scFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 스크리닝함으로써 분리할 수 있다. 이러한 라이브러리를 제조하고 스크리닝하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 파아지 디스플레이 라이브러리를 생성하기 위한 시판되는 키트[예: 파마시아 재조합체 파아지 항체 시스템(Pharmacia Recombinant Phage Antibody System), 제품 번호 제27-9400-01호; 및 스트라타젠 파아지 디스플레이 키트(Stratagene SurfZAPTM phage display kit), 제품 번호 제240612호]외에, 항체 디스플레이 라이브러리를 생성하고 선별하는데 사용하기 위해 특히 적합한 방법 및 시약의 예는 예를 들면, 문헌[참조: Ladner 등의 미국 특허 제5,223,409; 강(Kang) 등의 PCT 공보 제WO 92/18619호; 도버(Dower) 등의 PCT 공보 번호 제WO 91/17271호; 윈터(Winter) 등의 PCT 공보 번호 제WO 92/20791호; 마크랜드(Markland) 등의 PCT 공보 번호 제WO 92/15679호; 브라이틀링(Breitling) 등의 PCT 공보 번호 제WO 93/01288호; 맥카퍼티(McCafferty) 등의 PCT 공보 번호 제WO 92/01047호; 가라드(Garrard) 등의 PCT 공보 번호 제WO 92/09690호; Fuchs et al., (1991) Bio/Technology 9: 1370-1372; Hay et al., (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al., (1989) Science 246:1275- 1281; McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554; Griffiths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J MoI Biol 226:889-896; Clackson et al (1991) Nature 352:624-628; Gram et al (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrard et al (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; 및 Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982]에서 찾을 수 있다.
바람직한 양태에서, hTNFα에 대한 고 친화성 및 낮은 오프 속도 상수를 지닌 사람 항체를 분리하기 위하여, hTNFα에 대해 고 친화성 및 낮은 오프 속도 상수를 지닌 쥐 항-hTNFα 항체(예: MAK 195, 이에 대한 하이브리도마는 기탁 번호 제ECACC 87 050801호로 기탁되어 있다)를 우선 사용하여 hTNFα에 대해 유사한 결합 활성을 지닌 사람 중쇄 및 경쇄 서열을 문헌[참조: Hoogenboom et al, PCT 공보 번호 제WO 93/06213호]에 기술된 에피토프 임프린팅 방법(epitope imprinting method)으로 선택한다. 당해 방법에 사용된 항체 라이브러리는 문헌[참조: 맥카퍼티 등의, PCT 공보 번호 제WO 92/01047호, McCafferty et al, Nature (1990) 348:552-554; 및 Griffiths et al, (1993) EMBO J 12:725-734]에 기술된 바와 같이 제조되고 스크리닝된 scFv 라이브러리이다. scFv 항체 라이브러리는 바람직하게는 항원과 같은 재조합 사람 TNFα를 사용하여 스크리닝한다.
우선 초기 사람 VL 및 VH 절편을 분리한 후, 상이한 쌍의 초기 선택된 VL 및 VH 절편을 hTNFα 결합에 대해 스크리닝하는 "믹스 앤드 매치(mix and match)" 실험을 수행하여 바람직한 VL/VH 쌍 조합을 선택한다. 또한, hTNFα 결합에 대한 친화성을 더욱 향상시키고(거나) 오프 속도 상수를 더욱 저하시키기 위하여, 바람직한 VL/VH 쌍(들)의 VL 및 VH 절편을 바람직하게는 VH 및/또는 VL의 CDR3 영역내에서, 자연 면역 반응 동안 항체의 친화성 성숙에 관여하는 생체내 체세포 돌연변이 과정과 유사한 과정으로 무작위적으로 돌연변이시킨다. 이러한 시험관내 친화성 성숙은 VH CDR3 또는 VL CDR3 각각에 대해 상보성인 PCR 프라이머를 사용하여 VH 및 VL 영역을 증폭시킴으로써 달성할 수 있으며, 당해 프라이머는 특정의 위치에서 4개의 뉴클레오타이드 염기의 무작위적 혼합물로 "스파이크(spike)"됨으로써, 수득되는 PCR 생성물이, 무작위적 돌연변이가 VH 및/또는 VL CDR3 영역내로 도입된 VH 및 VL 절편을 암호화하도록 한다. 이들 무작위적으로 돌연변이된 VH 및 VL 절편은 hTNFα에 대한 결합에 대해 재스크리닝될 수 있으며, hTNFα 결합에 대한 고 친화성 및 낮은 오프(off) 속도를 나타내는 서열을 선택할 수 있도록 한다.
재조합 면역글로불린 디스플레이 라이브러리로부터 본 발명의 항-hTNFα 항체의 스크리닝 및 분리 후, 선택된 항체를 암호화하는 핵산을 디스플레이 패키지(예: 파아지 게놈)으로부터 회수하여 표준 재조합 DNA 기술에 의해 다른 발현 벡터내로 서브클로닝할 수 있다. 원한다면, 핵산을 또한 조작하여 본 발명의 다른 항체형을 제조할 수 있다(예를 들면, 추가의 불변 영역과 같은 추가의 면역글로불린 도메인을 암호화하는 핵산에 연결시킬 수 있다). 조합 라이브러리의 스크리닝에 의해 분리된 재조합 사람 항체를 발현시키기 위해, 항체를 암호화하는 DNA를 재조합 발현 벡터내로 클로닝시키고 상기 상세히 기술한 바와 같이 포유동물 숙주 세포내로 도입시킨다.
hTNFα에 대해 고 친화성 및 낮은 오프(off) 속도 상수를 지닌 사람 항체를 분리하는 방법은, 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,090,382호, 제6,258,562호, 및 제6,509,015호에 기술되어 있다.
TNFα 억제제는 또한 TNF 융합 단백질, 예컨대 에타네르셉트(Enbrel®, Amgen; 본원에 참고인용된 WO 91/03553 및 WO 09/406476에 기술되어 있음)일 수 있다. 다른 양태에서, TNFα 억제제는 재조합 TNF 결합 단백질(r-TBP-I)(Serono)이다.
III . 미란성 다발관절염 치료
본 발명은 미란성 다발관절염이 있는 피험체에서 TNFα 항체 등을 비롯한 TNFα 억제제를 투여하는 것을 포함하는 미란성 다발관절염의 치료방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 미란성 다발관절염을 치료하는 TNFα 억제제의 효능을 측정하는 방법에 대해 설명한다. TNFα는 사람 TNFα이고 피험체는 사람 피험체인 것이 바람직하다. 일 양태에서, TNFα 억제제는 아달리무마브로서, HUMIRA® 또는 D2E7로도 불린다. 미란성 다발관절염의 치료는 물론 미란성 다발관절염의 치료용 TNFα 억제제의 효능을 측정하는 방법에 사용되는 항체 및 항체부위를 비롯한 TNFα 억제제의 용도는 이하에 더 상세히 논의된다:
"다발관절염"이란 용어는 일반적으로 피험체의 2 이상의 관절에서 나타나는 염증, 즉 종창, 압통 또는 열감(warmth)을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "미란성 다발관절염"이란 용어는 관절에 손상을 끼치는 다발관절염이 있는 피험체를 의미한다.
본 발명은 TNFα 항체 등을 비롯하여 TNFα 억제제의 투여를 포함하는 미란성 다발관절염의 치료방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 미란성 다발관절염과 관련이 있는 관절 질환의 방사선학적 진행을 억제하는 방법을 제공한다. 미란성 다발관절염을 치료하기 위한 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 투여 방법에 대해서는 이하에 더 상세히 설명된다.
본 발명은 미란성 다발관절염에 대한 항-TNFα치료의 효능을 측정하는 방법을 제공한다. 이러한 효능을 측정하는 방법은 치료후 관절 파괴 또는 미란이 개선되었는지의 여부를 측정하는 검사를 포함한다. 예를 들어, 피험체의 mTSS는 피험체의 미란성 다발관절염의 개선을 측정하는데 사용할 수 있다. 또한, mTSS는 미란성 다발관절염의 치료 효능을 측정하는 검정으로서 사용될 수 있다.
샤프 점수(Sharp score)는 골 미란과 관절강 협착에 의해 평가된 총 관절 손상의 변화에 관한 X선 측정값이다(Sharp et al.(1971) Arthritis & Rheumatism 14:706; Sharp et al.(1985) Arthritis & Rheumatism 28:16). 이러한 mTSS는 환자의 손과 발을 x선 평가를 기반으로 하여 관절 손상의 정도와 병도를 측정한 것이다. 관절은 관절 미란과 관절강 협착에 대해 채점된다. mTSS는 미란 점수(ES)와 관절강 협착(JSN) 점수의 합이며, 예컨대 약 0 내지 약 398 범위(여기서, 0은 손상 없음)이다. ES는 46개 관절에서 수집된 관절 점수의 합이며, 예컨대 약 0 내지 약 230의 범위이다. JSN은 42개 관절에서 수집된 관절 점수의 합이며, 예컨대 약 0 내지 약 168 범위이다. 0의 점수는 무변화를 나타낸다. 본 발명이 일 양태에서, mTSS는 약 0 내지 192 범위인 관절강 협착 점수와 약 0 내지 378 범위인 미란 점수를 합한 값이다.
개선 또는 일정한 mTSS는 TNFα 억제제가 미란성 다발관절염의 치료에 효과적임을 입증한다. 일 양태에서, 미란성 다발관절염을 치료하는 TNFα 억제제의 효능은 미란성 다발관절염이 있는 피험체에서 경시적으로 나타나는 mTSS의 샤프 점수 무변화 등과 같은 관절 질환의 진행 결여에 의해 입증된다. 다른 양태에서, 미란성 다발관절염을 치료하는 TNFα 억제제의 효능은 미란성 다발관절염이 있는 피험체에서 경시적으로 나타나는 mTSS의 샤프 점수 감소 등과 같은 관절 질환의 방사선학적 진행 감소에 의해 입증된다.
일 양태에서, 기준값과 TNFα 억제제 치료 후의 시간 기간 사이에 mTSS의 총 변화는 약 0.9 내지 약 -0.2 사이이다. 다른 양태에서, 기준값과 TNFα 억제제 치료 후의 시간 기간 사이에 mTSS의 총 변화는 약 0.5 내지 약 -0.2 사이이다. 또 다른 양태에서, 기준값과 TNFα 억제제 치료 후의 시간 기간 사이에 mTSS의 총 변화는 약 0.2 내지 약 -0.2 사이이다.
상기 언급한 점수에 가까운 범위, 예컨대 약 -0.1 내지 약 0.3도 본 발명의 일부인 것으로 간주되어야 함은 자명한 것이다. 예를 들어, 상한 및/또는 하한으로서 전술한 값의 임의의 조합을 이용하는 범위의 값은 본 발명에 포함되는 것을 의미한다.
소염제를 이용한 염증 질환의 치료가 치료 후에 임상적 개선을 나타내더라도, 미란성 다발관절염 유래의 진행성 관절 손상이 여전히 존재할 수 있다(Gladman et al.(1990) J Rheumatol 17: 809; Hanly et al.(1988) Ann Rheum Dis 47: 386). 따라서, 본 발명의 특징은 다른 장애와 관련이 있을 수 있는 미란성 다발관절염의 치료방법을 제공하는 것이다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 류마티스양 관절염(유년기 류마티스 관절염), 크론병, 건선, 건선 관절염 및 강직 척추염을 비롯하여 이에 국한되지 않는, TNFα 활성이 유해한 질환과 관련이 있는 미란성 다발관절염의 치료방법을 포함한다. 또한, 미란성 다발관절염은 다중심 세망조직구증(MRH)와 관련이 있을 수도 있다(Santilli et al.(2002) Ann Rehum Dis 61: 485).
본 명세서에 사용된, "TNFα 활성이 유해한 질환"이란 용어는 질환을 앓고 있는 피험체에서 TNFα의 존재가 그 질환의 병태생리학에 원인인 것으로 밝혀져 있거나 의심되거나 또는 그 질환의 악화에 기여하는 요인인 것으로 밝혀져 있거나 의심되는 질환 및 다른 질환을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, TNFα 활성이 유해한 질환은 TNFα 활성의 억제가 증후군 및/또는 질환의 진행을 경감시킬 것으로 예측되는 질환이다. 이러한 질환은 예컨대 이 질환을 앓고 있는 피험체의 체액에 존재하는 TNFα 농도의 증가(예, 피험체의 혈청, 혈장, 윤활액 등에 존재하는 TNFα 농도의 증가)를 통해 입증될 수 있고, 이는 예컨대 전술한 항-TNFα 항체를 이용하여 검출할 수 있다. TNFα 활성이 유해한 질환의 예에는 많은 종류가 있다. 특정 질환과 관련이 있는 미란성 다발관절염의 치료에 사용되는 TNFα 억제제의 용도에 대해서는 이하에 더 상세히 논의된다:
A. 자가면역 질환
일 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환과 관련이 있는 미란성 다발관절염의 치료방법을 포함한다. 미란성 다발관절염은 류마티스양 관절염 및 유년기 류마티스 관절염의 형태를 비롯한 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에서 찾을 수 있다(Verloes(1998) Med Genet. 35: 943). 아달리무마브와 같은 TNFα 항체는 자가면역 질환, 특히 미란성 다발관절염과 관련이 있는 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 자가면역 질환의 예에는 류마티스양 관절염, 류마티스양 척추염, 골관절염 및 통풍 관절염, 알러지, 다발경화증, 자가면역 당뇨병, 자가면역 포도막염 및 콩팥증후군이 있다. 자가면역 질환의 다른 예에는 다중계통 자가면역 질환 및 자가면역 청력 소실이 있다. 자가면역 질환의 다른 예에 대해서는 본원에 참고인용된 미국 특허원 10/622932에 기술되어 있다.
유년기 류마티스 관절염
종양 괴사 인자는 유년기 류마티스 관절염을 포함하는 소아 관절염의 병태생리학에 연관되어 있다[참조: Grom et al. (1996) Arthritis Rheum. 39:1703; Mangge et al. (1995) Arthritis Rheum. 8:211]. 하나의 양태에서, 본 발명은 TNFα 항체는 유년기 류마티스 관절염을 치료하는데 사용된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "유년기 류마티스 관절염" 또는 "JRA"는 관절 또는 결합 조직 손상을 유발할 수 있는 16세 이하에서 발생하는 만성의 염증 질병을 말한다. JRA는 또한 소아 만성 다발관절염 및 스틸씨병(Still's disease)으로 언급된다.
JRA는 16세 이하의 어린이에서 6주 이상 동안 관절 염증 및 경직을 유발한다. 염증은 관절내 발적, 종창, 온점 및 동통을 유발한다. 어떠한 관절도 영향받을 수 있으며, 염증은 영향받은 관절의 운동성을 제한할 수 있다. JRA의 하나의 유형은 또한 내부 기관에 영향을 줄 수 있다.
JRA는 흔히 관여된 관절의 수, 증상 및 혈액 검사에 의해 밝혀진 특정 항체의 존재 또는 부재에 의해 3개 유형으로 분류된다. 이러한 분류는 의사들이 내부 기관 또는 피부가 영향을 받는지 및 질병이 진행될 방식을 결정하는데 도움을 준다. JRA의 분류는 다음을 포함한다:
a. 소수관절성 JRA, 여기서, 환자는 영향받은 4개 이하의 관절을 지닌다. 소수관절은 JRA의 가장 일반적인 형태이며 통상적으로 무릎과 같은 큰 관절에 영향을 미친다.
b. 여러관절 HRA, 여기서, 5개 이상의 관절이 영향받는다. 손 및 발에서와 같은 작은 관절이 가장 통상적으로 포함되나, 질병은 또한 큰 관절에 영향을 미칠 수 있다.
c. 전신계 JRA는 관절 팽윤, 열, 약간의 피부 발진으로 특징화되며 또한 심장, 간, 비장 및 림프절과 같은 내부 기관에 영향을 미칠 수 있다. 전신계 JRA는 또한 스틸씨병으로 언급된다. 이들 어린이중 약간의 퍼센트는 많은 관절에서 관절염으로 진행되며 성인까지 지속되는 심각한 관절염을 지닐 수 있다.
B. 척추관절병증
일 양태에서, 본 발명은 추관절병증과 관련 있는 미란성 다발관절염의 치료방법을 포함한다. 미란성 다발관절염은 유해한 TNFα 활성과 관련이 있는 척추관절병증과 같은 염증성 질환을 앓고 있는 환자에서 찾을 수 있다[참조: Moeller et al. (1990) Cytokine 2:162; 미국 특허 제5,231,024호; 유럽 특허 공보 번호 제260 610호].
본원에 사용된 것으로서, 용어 "척추관절병증" 또는 "척추관절병증들"은 척추의 관절에 영향을 미치는 몇몇 질병중 하나를 언급하는데 사용되며, 여기서, 당해 질병은 일반적인 임상, 방사선 및 조직학적 특징을 공유한다. 다수의 척추관절병증은 유전적 특징을 공유하는데, 즉, 이들은 HLA-B27 대립형질과 연관이 있다. 하나의 양태에서, 용어 척추관절병증은 강직척추염을 제외한, 척추의 관절에 영향을 미치는 일부 질병 중 어느 하나를 언급하는데 사용되며, 여기서, 이러한 질병들은 공통의 임상적, 방사선 및 조직학적 특징을 공유한다. 척추관절병증의 예는 강직 척추염, 건선 관절염/척추염, 창자병성 관절염, 반응성 관절염 또는 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 및 분화되지 않은 척추관절병증을 포함한다. 척추관절병증을 연구하는데 사용된 동물 모델의 예는 ank / ank 유전자전이된(transgenic) 마우스, HLA-B27 유전자전이된 랫트[참조: Taurog et al. (1998) The Spondylarthritides. Oxford:Oxford University Press]를 포함한다.
척추관절병증에 걸릴 위험이 있는 피험체의 예는 관절염으로 고생하는 사람을 포함한다. 척추관절병증은 류마티스양 관절염을 포함하는 다른 형태의 관절염과 관련이 있을 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, TNFα 억제제는 미란성 다발관절염과 관련 있는 척추관절병증을 앓고 있는 피험체를 치료하는데 사용된다. TNFα 억제제로 치료될 수 있는 척추관절병증의 예에 대해서는 이하에 설명한다:
강직척추염( AS )
일 양태에서, 본 발명은 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 이용하여 강직척추염과 관련이 있는 미란성 다발관절염의 치료방법을 포함한다. 종양 괴사 인자는 강직척추염의 병태생리학에 연관되어 있다[참조: Verjans et al (1991) Arthritis Rheum. 34:486; Verjans et al. (1994) Clin Exp Immunol. 97:45; Kaijtzel et al. (1999) Hum Immunol. 60:140]. 강직척추염(AS)은 하나 이상의 척추골의 염증을 포함하는 염증 질환이다. AS는 척추의 척추골과 천장골 관절 사이의 관절, 및 척추와 골반 사이의 관절을 포함하는 축 골격 및/또는 주변 관절에 영향을 미치는 만성 염증병이다. AS는 궁극적으로 영향받은 척추가 함께 융합되거나 성장하도록 한다. AS를 포함하는 척추관절병증은 건선 관절염(PsA) 및/또는 궤양성 결장염 및 크론병을 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)과 연관될 수 있다.
AS의 초기 징후는 CT 스캔 및 MRI 스캔을 포함하는 방사선 검사로 측정할 수 있다. AS의 초기 징후는 흔히 음낭염 및 연골밑 뼈의 피질 모서리의 혼탁에 이은 짓무름 및 경화증에 의해 입증되는 바와 같이 천장골 관절내 변화를 포함한다. 피로는 또한 AS의 일반적인 증상으로 주목되어 왔다[참조: Duffy (2002) ACR 66th Annual Scientific Meeting Abstract].
건선 관절염
일 양태에서, 본 발명은 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 이용한 건선 관절염과 관련이 있는 미란성 다발관절염의 치료방법을 포함한다. 종양 괴사 인자는 건선 관절염(PsA)의 병태생리학에 연관되어 있다[참조: Partsch et al. (1998) Ann Rheum Dis. 57:691; Ritchlin (1998) J Rheumatol. 25:1544]. 본원에서 언급된 것으로서, 건선 TNFα는 류마티스양 관절염에서 조직 염증을 활성화시키고 관절 파괴를 유발하는데 관련이 있다[참조: Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2:162-169; 뭘러 등의 미국 특허 제5,231,024호; 뮐러 에이. 등의 유럽 특허 공보 번호 제260 610 Bl호; Tracey 및 Cerami, supra; Arend, W.P. 및 Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38:151-160; Fava, R.A., et al. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261-266]. TNFα는 또한 섬 세포(islet cell)의 사멸을 촉진하고 당뇨병에서 인슐린 내성을 매개하는데 연관되어 있다[참조: 트라세이(Tracey) 및 세라미(Cerami)의 상기 참조; PCT 공보 번호 제WO 94/08609호]. TNFα는 또한 올리고덴드로사이트에 대한 세포독성을 매개하고 다발경화증에서 염증 플라크를 유도하는데 연관되어 있다(참조: 트라세이 및 세라미의 상기 문헌 참조). 키메라 및 사람화된 쥐 항-hTNFα 항체는 류마티스양 관절염의 치료에 대해 임상 시험중이다[참조: Elliott, M. J. , et al (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., et al (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E.C., et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342].
건선 관절염은 신체에서 붉은 반점을 유발하는 일반적인 만성 피부 상태인 건선과 연합된 만성 염증 관절염을 말한다. 건선을 지닌 개인 20명 중 약 1명이 피부 상태에 따라 건선으로 진행될 것이며, 약 75%의 경우에서, 건선은 관절염으로 진행된다. PsA는 자체적으로 약한 관절염에서 심각한 관절염에 이르는 범위에서 다양한 방식으로 나타나는데, 여기서, 관절염은 일반적으로 손가락 및 척추에 영향을 미친다. 척추가 영향을 받으면, 증상은 상기한 강직척추염의 것과 유사하다. 본 발명의 TNFα 항체 또는 이의 항원결합 단편은 PsA와 관련된 미란성 다발관절염의 치료에 사용될 수 있다.
PsA는 때로 절단 관절염과 관련이 있다. 절단 관절염은 관절을 절단하는 총체적인, 짓무른 변형을 초래하는 과도한 뼈 짓무름을 특징으로 하는 질병을 말한다.
PsA의 특징적인 방사선학적 특징은 관절 미란, 관절강 협착, 골증식, 예컨대 관절주위 및 줄기 골막염, 골용해, 예컨대 "펜슬인컵"(pencil in cup) 변형 및 말단골용해 강직, 돌기 형성 및 척추염을 포함한다(Wassenberg et al.(2001) Z Rheumatol 60: 156). 류마티스양 관절염(RA)과 달리, PsA의 관절 침습은 종종 비대칭성이고 소수성관절통일 수 있으며, 즉 골다공증이 비정형적이다. 초기 PsA의 미란성 변화는 RA에서와 같이 연변성이지만, 미란 주위의 골막 골형성으로 인해 질병 진행과 함께 불규칙적이고 불분명해진다. 중증 증례에서, 미란성 변화는 펜슬인컵 변형 또는 거대한 골용해의 발생으로 진행할 수 있다(Gold et al.(1988) Radiol Clin North Am 26: 1195; Resnick et al.(1977) J Can Assoc Radiol 28: 187). 비대칭 미란은 손목과 손의 중수지 관절(MCP), 근위지간 관절(PIP) 및 원위지간 관절(DIP)에서 방사선학적으로 관찰할 수 있으나, 최초 발생지는 흔히 DIP 관절이다. 이상은 수지 뭉치(phalangeal tuft)와 뼈에 건과 인대가 부착하는 지점에서 관찰된다. DIP 미란성 변화의 존재는 PsA의 진단을 지지하는 민감하고 특이적인 방사선학적 결과를 제공할 수 있다. 또한, 손은 발보다 거의 2:1의 비율로 훨씬 더 빈번하게 연루되는 경향이 있다.
척추관절병증의 다른 예는 본원에 참고인용된 미국 특허원 10/622932에 기술되어 있다.
C. 피부 및 손톱 질환
일 양태에서, 본 발명은 피부 및 손톱 질환과 관련 있는 미란성 다발관절염의 치료방법을 포함한다. 본 명세서에 사용된 "TNFα 활성이 유해한 피부 및 손톱 질환"은 피부 및/또는 손톱 질환은 물론, 이 질환을 앓고 있는 피험체에서의 TNFα의 존재가 이 질환의 병태생리학에 원인이거나 건선 등의 질환의 악화에 기여하는 요인인 것으로 밝혀져 있거나 의심되는 기타 질환을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, TNFα 활성이 유해한 피부 및 손톱 질환은 TNFα 활성의 억제가 질환의 증상 및/또는 진행을 완화시키는 것으로 예측되는 질환이다. 특이적인 피부 및 손톱 질환을 치료하기 위한 항체, 항체부위 및 다른 TNFα 억제제의 사용에 대해서는 이하에 더 상세히 논의된다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체, 항체부위 또는 다른 TNFα 억제제는 이하에 설명되는 다른 치료제와 함께 피험체에 투여된다. 일 양태에서, TNFα 항체는 건선과 관련이 있는 미란성 다발관절염의 치료 및 관절염과 관련이 있는 건선의 치료에 사용되는 다른 치료제와 함께 피험체에게 투여된다.
건선
종양 괴사 인자는 건선의 병태생리학에 연관되어 있다[참조: Takematsu et al (1989) Arch Dermatol Res. 281:398; Victor 및 Gottlieb (2002; J Drugs Dermatol. 1:264]. 건선은 피부상에 발적, 소양 및 두껍고, 건조한 은빛 비늘(silvery scale)의 빈번한 반응을 특징으로 하는 피부 염증(자극 및 발적)으로서 기술된다. 특히, 상피 증식에 있어서 1차 및 2차 변경, 피부의 염증 반응, 및 림포킨 및 염증 인자와 같은 조절 분자의 발현을 수반하는 병변이 형성된다. 건선 피부는 상피 세포의 증가된 전환, 비후된 표피, 비정상적인 각질화, 표피 및 다형핵 백혈구 내로의 염증 세포 침윤 및 기저 세포 주기의 증가를 초래하는 표피 내로의 림프구 침윤을 형태학적 특징으로 나타낸다. 건선은 흔히 함요, 손톱의 분리, 비후화 및 탈색을 나타내는 손톱을 수반한다. 건선은 종종 다른 염증 질환, 예를 들면, 류마티스양 관절염 등의 관절염, 염증성 장 질환(IBD), 및 크론병과 관련되어 있다.
건선의 증거는 몸통, 팔꿉, 무릎, 두피, 피부 주름 또는 손톱에서 가장 일반적으로 관측되나, 이는 피부의 어떠한 또는 모든 부위에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 새 피부 세포는 하부 층으로부터 표면으로 이동하는데 약 1개월이 걸린다. 건선에서는 이 과정이 단지 수일만에 이루어지고, 죽은 피부 세포의 축적 및 비후 비늘(scale) 형성을 초래한다. 건선의 증상에는 건조 또는 적색이고, 은빛 비늘로 덮인 피부 반(patch), 붉은 경계를 동반하며 균열될 수 있고 통증이 있을 수 있으며, 일반적으로 팔꿈치, 무릎, 몸통, 두피 및 손에 위치하는 융기된 피부 반; 고름물집, 피부의 균열 및 피부 발적을 포함하는 피부 병변; 관절염, 예를 들면, 건선 관절염과 관련될 수 있는 관절 통증 또는 쑤심이 포함된다.
건선에 대한 치료는 흔히 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체 및 국소 또는 경구 레티노이드, 또는 이의 조합물을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 TNFα 억제제는 이들 일반적인 치료중 하나와 함께 또는 이들의 존재하에 투여된다. 건선 치료를 위해 TNFα 억제제와 조합될 수 있는 추가의 치료제는 이하에 더욱 상세히 기술한다.
건선의 진단은 일반적으로 피부의 외관에 기초한다. 또한, 피부 생검 또는 피부 반의 찰과표본 및 배양이 기타 피부 질환의 배제를 위해 필요할 수 있다. 관절 통증이 존재하고 지속되는 경우에는 x-선을 사용하여 건선 관절염에 대해 점검할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, TNFα 억제제는 만성 판상 건선, 방울 건선, 역위 건선, 고름물집 건선, 심상성 건선, 홍피 건선, 염증성 장 질환(IBD)과 관련 있는 건선 및 류마티스양 관절염(RA)과 관련 있는 건선을 비롯한 건선 치료에 사용된다. 본 발명의 치료방법에 포함되는 건선의 구체적인 종류에는 만성 판상 건선, 방울 건선, 역위 건선, 고름물집 건선, 심상성 건선 및 홍피 건선이 있다. 건선의 다른 종류 및 피부 및 손톱 장애의 다른 종류에 대해서는 본원에 참고인용된 미국 특허원 10/622932에 기술되어 있다.
TNFα 활성이 유해한 질환과 관련 있는 미란성 다발관절염을 치료하는 TNFα 억제제의 효능을 측정하는 방법은 관절 파괴, 예컨대 관절강 협착 및/또는 관절 미란의 정도를 측정하는 모든 검정법을 포함한다. 일 양태에서, 관절 파괴는 방사선촬영술을 이용하여 측정한다. 이러한 검정법들은 TNFα 억제제 치료를 받은 피험체 또는 환자 집단에서 개선의 여부를 측정하여 TNFα 억제제의 효능을 조사하는데 사용될 수 있다. 일반적으로 개선은 치료전 측정한 기준 점수와 TNFα 억제제 치료 후 일정 시기에 측정한 점수를 비교하여 측정한다.
관절염 증상, 예컨대 Ra, PsA 및 JRA의 또 다른 개선은 ACR 반응을 측정하여 결정할 수 있다. ACR 역치, 예컨대 ACR20, ACR50, ACR70은 RA와 PsA의 개선을 정의하는데 사용될 수 있는 것으로서, 7가지 질병 활성 측정값의 개선백분율을 나타낸다. 평가기준은 압통과 종창성 관절 수의 개선백분율 및 다음과 같은 평가기준 중에서 적어도 3개의 개선을 포함한다: 환자 통증 평가, 환자의 총괄적 평가, 의사의 총괄적 평가, 환자 자신이 평가한 장해 또는 질환 활성의 실험실적 측정(즉, 적혈구침강속도 또는 C 반응성 단백질 농도)(Felson et al.(1993) Arthritis Rheum. 36(6): 729).
RA, JRA 및 PsA를 치료하는 소정의 치료법에 의한 개선을 측정하는데 사용되는 기타 검정법에는 EULAR 반응, DAS 점수, FACIT-F, HAQ 점수 및 SJC 및/또는 TJC 계수가 있다.
EULAR 평가기준은 반응 정의를 위해 DAS를 이용한다. 반응은 (a) 기준값으로부터 질병 활성의 변화 및 (b) 추적조사 동안 도달된 질병 활성의 수준으로 정의한다. DAS를 정의하는데 사용된 평가기준에는 릿치에(Ritchie) 관절염 지수, 종창성 관절 수(44-관절 계수), 적혈구 침강속도, 및 건강평가설문지가 있다. DAS 평가기준의 변형인 DAS28은 종창성 및 압통성 관절에 대한 28-관절 계수를 이용한다. 반응은 기준값으로부터의 유의적 변화와 달성된 질환 활성의 수준의 조합으로서 정의한다. 양호한 반응은 DAS의 유의적 감소(>1.2) 및 낮은 질병 활성 수준(2.4 이하)으로서 정의된다. 무반응은 0.6 이하 감소 또는 0.6 초과 1.2 이하 감소와 도달된 DAS >3.7으로서 정의된다. 다른 모든 점수는 보통 반응으로서 간주한다.
DAS는 릿치에 관절염 지수, 44 종창성 관절 계수, ESR 및 VAS에 대한 전반적인 건강 평가를 기초로 한 점수이다. 범위는 1 내지 9이다. DAS 및 DAS28의 연속 측정은 신체 장해 및 방사선학적 진행의 강력한 예측인자로서, 두 지수값 모두 고 및 저 질병 활성의 환자들과, 활성 및 위약 처리된 환자 그룹들 간에 민감한 식별인자이다.
FACIT-F(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)는 만성 질환에서 환자에 의한 피로 관련 요인 평가를 수행하도록 설계된 공인된 설문지이다(참조: Cella and Webster(1997) Oncology(Huntingt). 11:232 and Lai et al.(2003) Qual Life Res. 12(5): 485).
건강 평가 설문지(HAQ)는 특히 성인 관절염인 경우에, 일상 생활의 활동을 수행하는 환자의 능력을 평가하도록 설계된 공인된 설문지이다. 기구는 장해 및/신신체 기능과 삶의 질을 측정하는 HAQ 장해 지수(20항목), 통증 척도(1항목) 및 총괄적 건강 상태(1항목)으로 이루어진다(Fries et al.(1982) J Rheumatol. 9(5): 789).
종창성 및 압통 관절(SJC 및 TJC)은 RA의 가장 특징적인 특성으로서, 질병 병도는 종창성 및 압통 관절의 수와 직접적인 관계가 있다. 종창성 및 압통 관절의 계수는 RA의 임상적 평가에 사용되는 주요 요소이다.
또한, PsA 및 건선의 개선은 PASI 반응, DLQI 및 BSA 점수를 이용하여 측정할 수도 있다. DLQI(Dermatology Life Quality Index)는 PsA 및 건선을 비롯한 다양한 피부과 질환에 널리 사용되는 건강과 관련된 삶의 질의 척도이다. 체표면적(BSA) 점수는 키와 체중을 기초로 한 표면적의 척도를 제공하며, ㎡로 나타낸다. PASI(Psoriasis Area and Severity Index)는 특정 환자에서 건선이 침범된 체표면적, 상피탈락, 경화, 홍반의 복합 척도이다. 환자는 두부, 몸통, 상지 및 하지 병발에 대해 평가된다. 점수는 0(깨끗함)에서 72(최대 병도) 범위이다.
PsA 치료의 개선은 일련이 질환 활성에 대한 총괄적 평가와 함께 압통 및 종창성 관절 점수의 변화에 대한 임상적 척도를 제공하는 PsARC(Psoriatic Arthritis Response Criteria)를 이용하여 측정할 수도 있다.
AS의 개선은 다양한 AS 증상을 평가하는 모든 기구를 이용하여 측정할 수 있다. 일반적으로 사용되는 일부 척도에는 강직 척추염의 평가(ASAS), 욕조 강직척추염 질환 활성 지수(BASDAI)(Garrett et al.(1994) J Rheumatol 21: 2286), 욕조 강직척추염 도량형학 지수(BASMI)(Jenkinson et al.(1994) J Rheumatol 21: 1694), 및 욕조 강직척추염 기능 지수(BASFI)(Calin et al. (1994) J Rheumatol 21: 2281)가 있다. 이러한 지수들은 경시적으로 환자를 모니터하고 개선을 측정하는데 사용될 수 있다. AS의 개선을 평가하는 다른 측정법에 대해서는 본원에 참고인용된 미국 특허원 10/622932에 기술되어 있다.
IV . 약제학적 조성물 및 약제학적 투여
A. 조성물 및 투여
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체, 항체부위 및 기타 TNFα 억제제는 미란성 다발관절염이 있는 피험체에 투여하기 적합한 약제학적 조성물에 혼입시킬 수 있다. 통상적으로 약제학적 조성물은 본 발명의 항체, 항체 부위 또는 기타 TNFα 억제제와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, "약제학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 상용성인 어떠한 및 모든 용매, 분산 매질, 피복물, 항세균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 하나 이상의 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올, 및 이의 조합물을 포함한다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 당, 만니톨, 소르비톨과 같은 다가알콜 또는 염화나트륨을 조성물에 첨가하는 것이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 담체는 또한 미량의 보조 물질, 예를 들면, 습윤 또는 유화제, 방부제 또는 완충제를 포함할 수 있으며, 이들 제제는 항체, 항체 부위 또는 기타 TNFα 억제제의 반감기 또는 효능을 증진시킨다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은 예를 들면, 액체 용액(예: 주사가능하고 주입가능한 용액), 분산제 또는 현탁제, 정제, 환제, 산제, 리포좀 및 좌제와 같은 액체, 반-고체 및 고체 투여형을 포함한다. 바람직한 형은 투여 및 치료 용도의 의도된 유형에 따른다. 대표적으로 바람직한 조성물은 다른 항체 또는 다른 TNFα 억제제와 사람의 수동 면역화를 위해 사용된 것과 유사한 조성물과 같은 주사가능한 또는 주입가능한 용액의 형태이다. 바람직한 투여 유형은 비경구(예: 정맥내, 피하내, 복강내, 근육내)이다. 일 양태에서, 항체 또는 기타 TNFα 억제제는 정맥내 주입 또는 주사로 투여된다. 다른 바람직한 양태에서, 항체 또는 기타 TNFα 억제제는 근육내 또는 피하 주사로 투여된다.
치료학적 조성물은 통상적으로 제조 및 저장 조건하에서 안정하고 멸균성이어야 한다. 당해 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀 또는 고 약물 농도에 적합한 기타 주문된 구조로 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 할성 화합물(즉, 항체, 항체 부위 또는 기타 TNFα 억제제)의 요구량을 적절한 용매에 경우에 따라, 상기 나열한 성분들중 하나 또는 조합물과 함께 혼입시킨 후 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을, 기준 분산 매질 및 상기 나열한 것들 중에서 요구되는 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사가능한 용액을 제조하기 위한 멸균 산제의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 앞서 멸균-여과된 이의 용액으로부터의 추가의 바람직한 성분들의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다. 용액의 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 피복물을 사용하고, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시키고, 및 표면활성제를 사용함에 의해 유지시킬 수 있다. 주사가능한 조성물의 장기적 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 유발할 수 있다.
보충 활성 화합물을 또한 조성물에 혼입시킬 수 있다. 특정의 양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체 또는 항체 부위는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 공제형화하고/하거나 공투여한다. 예를 들어, 본 발명의 항-hTNFα 항체 또는 항체 부위는 미란성 다발관절염과 관련 있는 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가 항체(예: 다른 사이토킨에 결합하거나 세포 표면 분자에 결합하는 항체), 하나 이상의 사이토킨, 가용성 TNFα 수용체(참조: PCT 공보 번호 제WO 94/06476호) 및/또는 hTNFα 생산 또는 활성을 억제하는 하나 이상의 화학제(예: PCT 공보 번호 제WO 93/19751호에 기술된 바와 같은 사이클로헥산-일리덴 유도체) 또는 어떠한 이들이 조합물과 함께 공제형화하고/하거나 공투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 항체는 하나 이상의 전술한 치료제와 함께 사용할 수 있다. 이러한 조합 치료요법은 투여된 치료제의 보다 적은 용량을, 가능한 부작용, 합병증 또는 각종 단독치료요법과 관련된 환자의 낮은 반응 수준을 피하면서, 유리하게 이용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 TNFα 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 여기서, TNFα 억제제의 유효량이 미란성 다발관절염의 치료에 효과적일 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체 또는 항체 부위는 본원에 참조로 인용된 제PCT/IB03/04502호 및 미국 특허원 제10/222140호에 기술된 약제학적 제형내로 혼입된다. 당해 제형은 50 mg/ml의 항체 D2E7를 포함하여, 여기서, 하나의 예비-충전된 주사기는 피하 주사용 항체를 40 mg 함유한다. 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 D2E7을 포함한다.
본 발명의 항체, 항체부위 및 기타 TNFα 억제제는, 비록 많은 치료학적 용도에서 바람직한 투여 경로/유형이 피하 주사라고 해도, 당해 분야에 공지된 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 투여는 정맥내 주사 또는 주입이다. 당해 분야의 숙련가에게 인지되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 유형은 목적한 결과에 따라 변할 것이다. 특정 양태에서, 활성 화합물은 삽입물, 경피 패취 및 미세봉입 전달 시스템을 포함하는, 방출 조절 제형과 같이 신속한 방출에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해가능한, 생체적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 제형을 제조하기 위한 많은 방법은 특허되어 있거나 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다[참조: Sustained 및 Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978].
또한, TNFα 항체는 피복된 입자를 형성하기 위해 중합체성 담체속에 봉입된 단백질 결정의 조합물을 포함하는 단백질 결정 제형의 형태로 투여할 수 있다. 단백질 결정 제형중 피복 입자는 구체 형태 및 직경이 500 마이크로미터 이하인 미세구체를 지닐 수 있거나 이들은 일부 다른 형태를 지닐 수 있고 미세입자일 수 있다. 단백질 결정의 증가된 농도는, 본 발명의 항체가 피하 전달되도록 한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 TNFα 항체는 단백질 전달 시스템을 통해 전달되며, 여기서, 하나 이상의 단백질 결정 제형 또는 조성물이 TNFα-관련 질환을 가진 피험체에 투여된다. 전체 항체 결정 또는 항체 단편 결정의 안정한 제형을 제조하는 방법 및 조성물은 또한 본원에 참조로 인용된 제WO 02/072636호에 기술되어 있다. 하나의 양태에서, 본원에 참조로 인용된 제PCT/IB03/04502호 및 미국 특허원 제10/222140호에 기술된 결정화된 항체 단편을 포함하는 제형은 본 발명의 치료방법을 사용하여 미란성 다발관절염을 치료하는데 사용된다.
특정의 양태에서, 본 발명의 항체, 항체 부위 또는 기타 TNFα 억제제는 에를 들면, 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 화합물(및 경우에 따라, 다른 성분)은 또한 경질 또는 연질 껍질 젤라틴 캅셀속에 봉입되거나, 정제로 압착되거나, 또는 피험체의 식이에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료학적 투여의 경우, 화합물은 부형제들과 혼합되어 섭취가능한 정제, 볼 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 비경구 투여외의 방법으로 투여하기 위해서는, 화합물을 이의 불활성화를 방지하는 물질로 피복하거나 당해 화합물을 이들 물질과 공투여해야만 하기도 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 부위의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"은 목적한 치료 효과를 달성하는데 필요한 용량 및 기간 동안 효과적인 양을 말한다. 항체, 항체 부위 또는 기타 TNFα 항체의 치료학적 유효량은 개개인의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개개인에서 바람직한 반응을 일으키는 항체, 항체 부위, 기타 TNFα 억제제의 능력에 따라 변할 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 항체, 항체 부위 또는 기타 TNFα 억제제의 어떠한 독성 또는 유해한 효과가 치료학적으로 유리한 효과에 의해 상쇄되는 것이다. "예방학적 유효량"은 바람직한 예방학적 결과를 달성하는데 요구되는 용량 및 기간에서 효과적인 양을 말한다. 통상적으로, 예방학적 투여량은 질병 전 또는 질병 조기 단계에 피험체에게 사용되므로, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 훨씬 적을 것이다.
용량 용법은 최적의 바람직한 반응(예: 치료학적 또는 예방학적 반응)을 제공하기 위해 조절할 수 있다. 예를 들어, 단일 환제를 투여할 수 있으며, 몇 개로 분리된 투여량을 시간에 걸쳐 투여하거나 투여량을 치료학적 상황의 위급에 의해 지시되는 것에 따라 적절히 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 용이한 투여 및 용량 단일성을 위해 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 것으로서 용량 단위형은 치료할 포유동물 피험체에 대한 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 예정된 양을 함유한다. 본 발명의 용량 단위 형태에 대한 세부사항은 (a) 활성 화합물 고유의 특성, 및 (b) 개개인에서 민감성 치료를 위해 그러한 활성 화합물을 병용하는 기술 고유의 제한에 의해 결정되고 직접 좌우된다.
일 양태에서, 본 발명은 사람 항체와 같은 TNFα 억제제의 단일 투여량을 치료를 요하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하여, 미란성 다발관절염을 치료하는 단일 투여량 방법을 제공한다. 일 양태에서, TNFα 억제제는 항-TNFα 항체 아달리무마브이다. TNFα 억제제의 단일 투여량은 임의의 치료학적 또는 예방학적 유효량일 수 있다. 일 양태에서, 피험체는 20mg, 40mg 또는 80mg 단일 투여량의 아달리무마브(D2E7으로 지칭됨)를 투여받는다. 단일 투여량은 피하 투여를 비롯한 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다. 격주 투여 계획은 미란성 다발관절염의 치료에 사용될 수 있으며, US 특허원 10/163657에 더 상세히 설명되어 있다. 치료 또는 예방을 위한 다중 가변 투여량 방법도 미란성 다발관절염의 치료에 사용할 수 있으며, PCT 출원번호 PCT/US05/012007에 기술되어 있다.
용량 값은 완화되어야 하는 증상의 종류 및 병도에 따라 달라질 수 있음을 주지해야 한다. 또한 임의의 특정 피험체마다 특정 용량 계획은 개개인의 요구 및 조성물을 투여하거나 감독하는 자의 전문적 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하고, 전술한 용량 범위는 예시적일 뿐이며, 권리주장되는 조성물의 범주 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아니다. 또한, 본 발명은 질병의 단기적 관리 및 장기적 관리를 비롯한 미란성 다발관절염의 치료방법에 관한 것임을 주지해야 한다.
또한, 본 발명은 미란성 다발관절염을 치료하기 위해 본 발명의 항-TNFα 항체를 투여하기 위한 포장된 약제학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다. 본 발명의 일 양태에서, 키트는 항체와 같은 TNFα 억제제, 추가 치료제를 함유하는 제2 약제학적 조성물, 및 미란성 다발관절염의 치료를 위한 투여 지침서를 포함한다. 이 지침서는 방법, 예컨대 피하 투여, 및 시간, 예 0주 및 2주째, TNFα 억제제 및/또는 추가 치료제의 다른 투여량이 치료 피험체에게 투여될 수 있음에 대해 설명하고 있을 수 있다.
본 발명의 다른 관점은 항-TNFα 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물과 각각 미란성 다발관절염을 치료하는데 유용한 약물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 구비하는 키트에 관한 것이다. 대안적으로, 키트는 항-TNFα 항체를 함유하는 단일 약제학적 조성물, 미란성 다발관절염의 치료에 유용한 하나 이상의 약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 단일 약제학적 조성물을 포함한다. 키트는 미란성 다발관절염의 치료를 위한 약제학적 조성물의 투여 지침서를 구비한다.
패키지 또는 키트는 대안적으로 TNFα 억제제를 함유할 수 있고, 이는 본원에 기술된 질환의 치료 또는 사용을 위해, 첨부된 정보를 통해 또는 패키지 내에서의 사용이 장려될 수 있다. 포장된 약제 또는 키트는 또한 제2 제제(본원에 기술된 바와 같은)와 제1 제제(본원에 기술된 바와 같은)를 사용하기 위한 지침서와 함께 포장되거나 함께 장려된 제2 제제를 포함할 수 있다.
B. 추가의 치료제
본 발명은 추가 치료제와 함께 TNFα 억제제를 투여하는 것을 포함하는 미란성 다발관절염의 치료방법을 개시한다. 또한, 본 발명은 추가 치료제와 함께 미란성 다발관절염을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 여기서 약제학적 조성물은 미란성 다발관절염을 치료하는 제1 제제를 함유한다. 또한, 약제학적 조성물은 활성 약제학적 성분인 제2 제제를 함유할 수 있고, 즉 제2 제제는 치료학적 제제로서, 약제학적 담체, 방부제, 희석제 또는 완충액과 같은 불활성 성분 이상의 기능을 갖는다. 일 양태에서, 제2 제제는 미란성 다발관절염의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 다른 양태에서, 제2 제제는 건선 관절염과 같은 미란성 다발관절염과 관련 있는 질환에 관계된 하나 이상의 증상(들)을 저하시키거나 또는 치료할 수 있다. 또 다른 양태에서, 추가 제제는 미란성 다발관절염 및 기타 질환의 치료에 유용한 것이다. 제1 제제와 제2 제제는 작용 기전이 유사하거나 또는 무관하게 각각의 생물학적 효과를 발위할 수 있고; 또는 제1 제제와 제2 제제 중 하나 또는 둘 모두는 다양한 작용 기전에 의해 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 제3 화합물, 또는 심지어 그 이상의 화합물을 함유할 수도 있고, 이 때 제3( 및 제4 등) 화합물은 제2 제제와 동일한 특성인 것이다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 기술된 각 양태마다 동일한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 다른 약제학적으로 허용되는 담체에 제1 제제 및 제2 제제, 제3 제제 또는 추가 제제를 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 제1 제제, 제2 제제, 제3 제제 및 추가 제제는 기술된 양태들에서 동시에 또는 순차로 투여될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 대안적으로, 제1 제제와 제2 제제는 동시에 투여될 수 있고, 제3 제제와 추가 제제는 앞의 두 제제 이전 또는 이후에 투여될 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법 및 약제학적 조성물에 사용된 제제의 조합은 치료하고자 하는 증상(들) 또는 질환(들)에 추가적이거나 상승적인 치료 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물이나 방법에서 사용된 제제의 조합은 적어도 하나의 제제가 단독 투여 시 또는 특정 약제학적 조성물의 다른 제제(들) 없이 투여될 때 연관된 유해 효과를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 한 제제의 부작용에 의한 독성은 조성물의 다른 제제에 의해 약화될 수 있어, 용량을 증가시킬 수 있고 환자 순응도를 개선시킬 수 있으며 치료적 결과를 향상시킬 수 있다. 조성물의 추가적 또는 상승적 효과, 이익 및 장점은 치료제 클래스, 구조적 또는 기능적 클래스 또는 각 화합물들 자체에 기인한다.
또한, 보충 활성 화합물이 조성물에 첨가될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체부위는 미란성 다발관절염의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료제와 공제형화되고/되거나 공투여된다. 예를 들어, 본 발명의 항-hTNFα 항체, 항체 부위 또는 기타 TNFα 억제제는 다른 표적물에 결합하는 하나 이상의 추가 항체(예: 다른 사이토킨과 결합하거나 세포 표면 분자와 결합하는 항체), 하나 이상의 사이토킨, 가용성 TNFα 수용체(참조: PCT 공보 번호 제WO 94/06476호) 및/또는 TNFα 생산 또는 활성을 억제하는 하나 이상의 화학제(예: PCT 공보 번호 제WO 93/19751호에 기술된 사이클로헥산-일리덴 유도체)와 공제형화되고/되거나 공투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 기타 TNFα 억제제는 2개 이상의 전술한 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 병용 치료요법은 투여된 치료제의 보다 적은 용량을 유리하게 이용함으로써 각종 단독치료요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
본 명세서에 기술된 TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항체결합 부위는 미란성 다발관절염을 치료하기 위한 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 다른 약물은 질환 수식 항류마티스약(DMARD) 또는 비스테로이드성 소염약(NSAID) 또는 스테로이드, 또는 이의 임의의 조합이 바람직하다. DMARD의 바람직한 예는 하이드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 비경구용 금, 경구용 금 및 설파살라진이다.
또한, 미란성 다발관절염을 치료하기 위해 TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위와 함께 사용될 수 있는 다른 제제의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 비-스테로이드 소염 약물(들)(NSAIDs); 사이토킨 억제 소염 약물(들)(CSAIDs); CDP-571/BAY-10-3356[사람화된 항-TNFα 항체; 셀테크/바이엘(Celltech/Bayer) 제조원]; cA2/인플릭시마브[키메라 항-TNFα 항체; 센토코르(Centocor) 제조원]; 75kd TNFR-IgG/에타네르셉트[75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; 임뮤넥스(Immunex) 제조원; 참조: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A]; 55kd TNF-IgG[55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; 호프만-라로슈(Hoffmann-LaRoche) 제조원]; IDEC-CE9.1/SB 210396[비-고갈 영장류화된 항-CD4 항체; IDEC/스미쓰클라인(SmithKline) 제조원; 참조: Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S 185]; DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2[IL-2 융합 단백질; 세라젠(Seragen) 제조원; 참조: Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223]; 항Tac[사람화된 항-IL-2Rα; 단백질 디자인 랩스/로슈(Protein Design Labs/Roche) 제조원]; IL-4 (소염 사이토킨; DNAX/쉐링(Schering) 제조원]; IL-IO (SCH 52000; 재조합 IL-10, 소염 사이토킨; DNAX/쉐링 제조원); IL-4; IL-10 및/또는 IL-4 효능제(예: 효능제 항체); IL-IRA[IL-I 수용체 길항제; 시너젠/암젠(Synergen/Amgen) 제조원]; 아나킨라(Kineret®/암젠 제조원); TNF-bp/s-TNF[가용성 TNF 결합 단백질; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284; Amer. J. Physiol. - Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42]; R973401[포스포디에스테라제 제IV형 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282]; MK-966 (COX-2 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S81]; 일로프로스트[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S82]; 메토트렉세이트; 탈리도마이드[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282] 및 탈리도마이드-관련 약물(예: 켈젠); 레플루노마이드[소염제 및 사이토킨 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S131; Inflammation Research (1996) Vol. 45., pp. 103-107]; 트라넥사민산[플라스미노겐 활성화 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284]; T-614 [사이토킨 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282]; 프로스타글란딘 El[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282]; 테니댑[비스테로이드성 소염 약물; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S280]; 나프록센[비-스테로이드성 소염 약물; 참조: Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213]; 멜록시캄(비-스테로이드성 소염 약물); 이부프로펜(비스테로이드성 소염 약물); 피록시캄(비-스테로이드성 소염 약물); 디클로페낙(비스테로이드성 소염 약물); 인도메타신(비-스테로이드성 소염 약물); 술파살라진[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281]; 아자티오프린[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281]; ICE 억제제(인터루킨-lβ 전환 효소의 억제제); zap-70 및/또는 lck 억제제 (타이로신 키나제 zap-70 또는 lck의 억제제); VEGF 억제제 및/또는 VEGF-R 억제제 (혈관 내피세포 성장 인자 또는 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 억제제; 혈관형성 억제제); 코르티코스테로이드 소염 약물(예: SB203580); TNF-콘버타제 억제제; 항-IL-12 항체; 항-IL-18 항체; 인터루킨-11[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S296]; 인터루킨-13[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S308]; 인터루킨-17 억제제[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S120]; 금; 페니실아민; 클로로퀸; 클로람부실; 하이드록시클로로퀸; 사이클로스포린; 사이클로포스파미드; 총 림프구 자극; 항-티로사이트 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구-투여된 펩타이드 및 콜라겐; 로벤자리트 이나트륨; 사이토킨 조절제(CRAs) HP228 및 HP466[오프턴 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Houghten Pharmaceuticals, Inc.) 제조원]; ICAM-I 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드[ISIS 2302; 아이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Isis Pharmaceuticals, Inc.) 제조원]; 가용성 상보체 수용체 1[TPlO; T 셀 사이언스, 인코포레이티드(Cell Sciences, Inc.) 제조원]; 프레드니손; 오르고테인; 글리코사미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL2R 항체; 마린 및 식물 지질[어류 및 식물 종자 지방산; 참조: DeLuca et al. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21:759-777]; 아우라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남산; 정맥내 면역 글로불린; 질레우톤; 아자리빈; 마이코페놀산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스(라파마이신); 아미프리로즈(테라펙틴); 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신); 메토트렉세이트; 항바이러스제; 및 면역 조절제. 상술한 제제중 어느 제제도 TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체와 함께 미란성 다발관절염을 치료하거나 관절의 방사선학적 진행을 억제하기 위해 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 류마티스양 관절염을 치료하기 위해 하나의 다음 제제와 함께 투여된다: KDR의 소 분자 억제제(ABT- 123), Tie-2의 소 분자 억제제; 메토트렉세이트; 프레드니손; 셀레콕시브; 엽산; 하이드록시클로로퀸 설페이트; 로페콕시브; 에타네르셉트; 인플릭시마브; 아나킨라; 레플루노마이드; 나프록센; 발데콕시브; 설파살라진; 메틸프레드니솔론; 이부프로펜; 멜록시캄; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 금 나트륨 티오말레이트; 아스피린; 아자티오프린; 트리암시놀론 아세토나이드; 프로픽시펜 납실레이트/아파프; 폴레이트; 나부메톤; 디클로페낙; 피록시캄; 에토돌락; 디클로페낙 나트륨; 옥사프로진; 옥시코돈 hcl; 하이드로코돈 비타르트레이트/아파프/ 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨; 펜타닐; 아나킨라, 사람 재조합체; 트라마돌 hcl; 살살레이트; 술린닥; 시아노코발라민/fa/피리독신; 아세트아미노펜; 알렌드로네이트 나트륨; 프레드니솔론; 모르핀 설페이트; 리도카인 하이드로클로라이드; 인도메타신; 글루코사민 설페이트/콘드로이틴; 사이클로스포린; 아미트립틸린 hcl; 설파디아진; 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜; 올로파타딘 hcl; 미소프로스톨; 나트록센 나트륨; 오메프라졸; 마이코페놀레이트 모페틸; 사이클로포스파미드; 리툭시마브, IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-IG; IL-18 BP; ABT-874; ABT-325 (항-IL 18); 항-IL 15; BIRB-796; SCIO-469; VX-702; AMG-548; VX-740; 로플루밀라스트; IC-485; CDC-801; 및 메소프람. 다른 양태에서, 본 발명의 TNFα 항체는 류마티스양 관절염을 치료하기 위한 상기 언급한 제제중 하나와 함께 TNFα 관련 질환을 치료하기 위해 투여된다.
하나의 양태에서, TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 크론병 또는 크론-관련 질환을 치료하는데 사용되는 약물과 함께 사용된다. 크론병을 치료하는데 사용될 수 있는 치료제의 예는 메살라민, 프로드니손, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 인플릭시마브, 부데소나이드, 설파살라진, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 디페녹실레이트/아트로프 설프, 로페라미드 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 오메프라졸, 폴레이트, 시프로플록사신/덱스트로즈-물, 하이드로코돈 비타르트레이트/아파프, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 플루오시노나이드, 메트로니다졸, 티메로살/붕산, 콜레스티라민/슈크로즈, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 효스시아민 설페이트, 메페리딘 하이드로클로라이드, 미다졸람 하이드로클로라이드, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 프로메타진 하이드로클로라이드, 나트륨 포스페이트, 설파메톡사졸/트리메토프림, 셀레콕시브, 폴리카르보필, 프로폭시펜 납실레이트, 하이드로코르티손, 멀티비타민, 발살라자이드 이나트륨, 코데인 포스페이트/아파프, 콜레세벨람 hcl, 시아노코발라민, 엽산, 레보플록사신, 메틸프로드니솔론, 나탈리주마브, 및 인터페론-감마를 포함한다.
하나의 양태에서, TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 척추관절병증, 예컨대 AS를 치료하는데 일반적으로 사용되는 제제와 함께 투여된다. 이러한 제제의 예는 비스테로이드성 소염 약물(NSAIDs), COX2 억제제, 예를 들면, Celebrex®, Vioxx®, 및 Bextra®, 및 에토리콕시브를 포함한다. 물리치료는 일반적으로 비-스테로이드성 염증 약물과 함께 척추관절병증을 치료하는데 일반적으로 사용된다.
하나의 양태에서, TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 강직척추염을 치료하기 위한 추가의 치료제와 함께 투여된다. 강직척추염의 증상을 완화시키거나 억제하는데 사용할 수 있는 제제의 예는 이부프로펜, 디클로페낙 및 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 프레드니손, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 에타네르셉트 및 인플릭시마브를 포함한다.
하나의 양태에서, TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 건선 관절염을 치료하기 위한 추가의 치료제와 함께 투여된다. 건선 관절염의 증상을 완화시키거나 억제하는데 사용될 수 있는 제제의 예는 메토트렉세이트; 에타네르셉트; 로페콕시브; 셀레콕시브; 엽산; 설파살라진; 나프록센; 레플루노마이드; 메틸프로드니솔론 아세테이트; 인도메타신; 하이드록시클로로퀸 설페이트; 술린닥; 프레드니솔; 증강된 베타메타손 디프로프; 인플릭시마브; 메토트렉세이트; 폴레이트; 프리암시놀론 아세토나이드; 디클로페낙; 디메틸설폭사이드; 피록시캄; 디클로페낙 나트륨; 케토프로펜; 멜록시캄; 프레드니손; 메틸프레드니솔론; 나부메톤; 톨메틴 나트륨; 칼시포트리엔; 사이클로스포린; 디클로페낙; 나트륨/미소프로스톨; 플루오시노나이드; 글루코사민 설페이트; 금 나트륨 티오말레이트; 하이드로코돈; 비타르트레이트/아파프; 이부프로펜; 리세드로네이트 나트륨; 설파디아진; 티오구아닌; 발데콕시브; 알레파셉트; 및 에팔리주마브를 포함한다.
하나의 양태에서, TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 건선을 치료하기 위한 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체 및 국소 또는 경구 레티노이드, 또는 이의 배합물과 함께 투여된다. 또한, 본 발명의 TNFα 항체는 건선 치료용의 다음 제제중 하나와 함께 투여된다: KDR의 소 분자 억제제(ABT-123), Tie-2의 소 분자 억제제, 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노나이드, 증강된 베타메타손 디프로프, 플루오시놀론, 아세토나이드, 아시트레틴, 타르 삼푸, 베타메타손 발러레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발러레이트, 플루란드레놀라이드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 습윤화 제형, 엽산, 데소나이드, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타네르셉트, 폴레이트, 락트산, 메톡스살렌, hc/비스무쓰 수브갈/즈녹스(znox)/레소르, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 선스크린, 살리실산, 할시노나이드, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 숯 추출물, 콜타르/살리실산, 콜타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 피부연화제, 피메크롤리무스 피부연화제, 플루오시노나이드/피부연화제, 광오일/카스터 오일/나 락트(na lact), 광오일/땅콩 오일, 석유/이소프로필 미리스테이트, 프소랄렌, 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 알레파셉트, 에팔리주마브, 타크로리무스, 피메크롤리무스, PUVA, UVB 및 설파살라진.
항체, 항체 부위 또는 기타 TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 피부 상태를 치료하기 위한 기타 제제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체, 항체 부위 또는 기타 TNFα 억제제는 PUVA 치료요법과 병용된다. PUVA는 프소랄렌(P) 및 많은 상이한 피부 장애를 치료하는데 사용된 장-파장의 자외선 조사(UVA)의 조합이다. 본 발명의 항체, 항체 부위, 또는 기타 TNFα 억제제는 피메크롤리무스와 병용될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 건선을 치료하는데 사용되며, 여기서, 항체는 타크롤리무스와 함께 투여된다. 추가의 양태에서, 타크롤리무스 및 TNFα 억제제는 메토트렉세이트 및/또는 사이클로스포린과 함께 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 TNFα 억제제는 건선 치료용 엑시머 레이저 치료와 함께 투여된다.
TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 피부 또는 손톱 질환을 치료하기 위해 병용될 수 있는 기타 치료제의 비제한적 예는 UVA 및 UVB 광치료요법을 포함한다. TNFα 억제제와 함께 사용된 수 있는 기타 비제한적 예는 항IL-12 및 항IL-18 치료제, 예를 들면, 항체를 포함한다.
단독 또는 병용된 위에서 언급한 치료제중 어느 하나도 TNFα 억제제, 예컨대 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위와 함께, 미란성 다발관절염을 앓고 있는 피험체에 투여될 수 있다. TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 미란성 다발관절염이 있는 피험체의 단기적 관리에 효과적인 것으로 알려진 추가 치료제와 함께 사용될 수 있다. 또한, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위는 미란성 다발관절염이 있는 피험체의 관리에 효과적인 것으로 알려진 추가 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 이로써 한정되지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 나열된다. 본 명세서를 통해 인용된 모든 참조문헌, 특허 및 공개된 특허원의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
TNF 억제제를 이용한 건선 관절염이 있는 환자의 미란성 다발관절염 치료
미란성 다발관절염은 건선 관절염(PsA)이 있는 환자의 상당한 비율에서 나타난다. 통상의 비생물학적 DMARD가 이러한 질병에서 나타나는 관절 손상의 방사선학적 진행을 효과적으로 억제하는 지는 밝혀져 있지 않다.
미란성 다발관절염을 치료하는 TNFα 억제제, 더 구체적으로 항-TNF 항체 아달리무마브의 효능을 평가하기 위해 다음과 같은 연구를 수행했다. 본 연구는 중간 내지 심한 PsA가 있는 환자의 미란성 다발관절염과 관련 있는 관절 질병의 방사선학적 진행을 억제하는데 있어서 아달리무마브가 효과적인 지를 평가하기 위해 수행했다.
NSAID 치료요법이 실패한 중간 내지 심한 활성 PsA(종창성 관절 3 이상 및 압통 관절 3 이상)가 있는 성인 환자의 24주 이중맹 무작위, 위약 대조성 시험을 수행했다. 환자는 메토트렉세이트(MTX) 사용(유/무) 및 건선 정도(체표면적[BSA] 3% 미만 또는 3% 이상)에 따라 분류했다. 종창성 관절 3 이상 및 압통 관절 3 이상 외에, 산입 평가기준에는 NSAID 치료요법에 대한 부적당한 반응, 건선 이력 및 18세 이상의 연령이 있다. 배제 평가기준에는 다음과 같은 것이 있다: 종래 항-TNF 치료요법, 연구 시작 전 12주 안에 알레파셉트, 연구 시작 전 6주 안에 다른 생물학적제제, 연구 시작 전 4주 안에 건선에 대한 전신 치료요법, 및 연구 시작 전 2주 안에 광선요법 및 국소제제.
환자에게는 무작위로 아달리무마브 40mg 또는 위약을 24주 동안 격주로(eow) 피하 투여했다. 24주 시험을 끝낸 환자는 OLE(open-label extension) 연구에 등록할 수 있었고, 이 연구에서는 모든 환자에게 아달리무마브를 격주로 투여했다. OLE 요법으로 12주 치료한 후, 예정된 평가기준을 충족시키지 않는 환자에게는 40mg을 매주 투여했다.
방사선학적 평가는 맹검 시기(0주 내지 24주) 및 개방 표지 시기(48주) 동안에 모두 수행했다. 손과 발의 방사선사진은 PsA가 일반적으로 병발된 추가 관절을 부가한 mTSS에 의해 평가했고, PsA에서 나타나는 유의적인 골용해의 정량분석 개선을 위해, 수치적 척도를 확대했다. mTSS는 도 1a에 제시한 미란성 점수(0-378)와 관절강 협착 점수(0-192)를 조합하여 측정했다. 또한, 펜실인컵 변화와 같은 PsA와 관련된 임상적 결과도 평가했다. 본 연구에서 사용된 PsA와 관련된 mTSS 및 방사선학적 결과의 다이아그램은 각각 도 1a와 도 1b에 도시했다.
방사선사진 판독 절차는 다음과 같다. 모든 필름은 치료와 필름 순서에 대해 알지 못하는 2명의 판독자에게 각각 판독시켰다. 판독 번호 1은 기준선 및 24주 필름에서의 평가이다. 판독 번호 2는 기준선, 24주 및 48주 필름에서의 평가이다.
누락 방사선사진의 영향을 평가하기 위해 몇 가지 민감성 분석을 이용했다(0의 변화로 귀속, 최악 등급 변화, 기준선 점수가 유사한 환자를 기초로 한 50th/70th 백분위수 변화 및 복수의 방사선사진이 이용가능한 경우 직선 보외법).
24주 분석에는 다음과 같은 것이 포함된다: 24주 분석에 산입 평가기준에는 기준선 필름 및 24주 필름이 있어야 하며, 이 때 관절의 50% 이상이 평가가능했다. 48주 분석에는 다음과 같은 것이 포함되었다. 24주 분석의 모든 환자가 48주 분석에 포함되었다. 48주 필름이 이용가능하지 않다면(또는 평가가능한 관절이 <50%인 경우), 다음과 같은 전가를 수행했다: 본래 위약으로 임의 추출되었다면 0의 변화로 귀속시켰다; 본래 아달리무마브로 임의 추출되었다면 처음 두 필름을 이용한 직선 보외법을 수행했다.
기준선 인구통계학 결과 및 질병 병도 특성은 중간 내지 심한 PsA와 일치했고, 치료 상지들 간에 잘 부합했다(아달리무마브 N=151, 위약 N=162; 평균±SD): 연령 49.0±11.8세; PsA 기간 9.5±8.5년; SJC(76) 14±12; TJC(78) 25±18; HAQ 1.0±0.6; mTSS 20.8±40.9; 51%는 메토트렉세이트를 동반 투여했다. 총 296명의 환자는 기준선과 24주째 X선 촬영을 수행하고, 265명의 환자는 추가로 48주째 X선 촬영을 수행하게 했다.
종래 연구에서 보고된 바와 같이, 24주째 아달리무마브 처리된 환자에 대한 ACR 20, 50 및 70 반응과 PASI 50, 75 및 90 반응은 위약보다 상당히 우수했다. 24주째 ACR 및 PASI 반응 결과는 이하 표 1과 2에 제시했다(모든 결과는 p≤0.001 위약 vs. 아달리무마브):
[표 1]
Figure pat00001
[표 2]
Figure pat00002
이중맹 연구 기간(24주) 동안, 아달리무마브 환자는 위약 환자보다 mTSS의 진행이 훨씬 적었다(mTSS의 평균 변화 -0.2 vs. 1.0, p<0.001, 등급화된 ANCOVA). 통계적 유의성은 모든 민감성 분석에서 유지되었다. 도 2는 아달리무마브 치료를 받은 몇몇 환자에게서 24주 치료 동안에 위약에 비해 구조적 손상의 증가를 나타냈음을 입증하는 mTSS 점수의 분포를 보여준다. 분포의 차이는 24주째 평균 점수 및 연구 동안 샤프 점수의 증가를 나타낸 환자의 수와 백분율을 조사하여 관찰했다(표 3 참조). 치료 처음 24주 동안에 아달리무마브 처리된 환자에 비해 약 3배 많은 위약 처리된 환자에서 mTSS의 증가(>0.5 단위)가 나타났다.
[표 3]
Figure pat00003
통계적으로 유의적인 차이는 미란성 점수와 관절 협착 점수에 대하여 아달리무마브와 위약 처리된 피험체들간에 관찰되었다(p≤0.001, 등급화된 ANACOVA 이용). 24주째, 미란성 점수의 변화(기준선으로부터의 변화)는 위약 환자에서는 0.6이고 아달리무마브 환자에서는 0.0이었고(p<0.001, 등급화된 ANCOVA 이용), 관절강 협착 점수의 변화(기준선으로부터의 변화)는 위약 환자에서는 0.4이고 아달리무마브 환자에서는 -0.2였다(p<0.001, 등급화된 ANCOVA 이용).
환자의 누락 필름을 해명하기 위한 민감성 분석을 수행했고, 결과는 모든 분석에서 통계적 유의성을 유지했다. 그 이후 발과 DIP를 배제한 민감성 분석을 다음과 같이 수행했다: 1차 분석은 발과 DIP를 제외하고 수행하고, 2차 분석은 모든 DIP 관절을 제외하고 수행했다. 통계적 유의성은 모든 분석에서 유지되었다.
통계적 유의성 차이는 MTX가 동반 사용되었는지의 여부에 관계없이 아달리무마브 처리 피험체와 위약 처리 피험체 사이에서 관찰되었다. 차이 평균값은 MTX를 동반 투약한 환자에서 약간 높았다. 단독치료법으로 처리된 환자는 아달리무마브에 의해서는 기준선으로부터 -0.1의 변화를 나타냈고(n=68), 이에 반해 위약 처리군에서는 0.9의 변화를 나타냈다(n=74)(p≤0.001, 등급화된 ANACOVA 이용). MTX 동반 처리된 환자는 아달리무마브에 의해 기준선으로부터 -0.3의 변화를 나타냈고(n=76), 위약에 의해 1.2의 변화를 나타냈다(n=78)(p≤0.001, 등급화된 ANACOVA 이용). 도 3a와 도 3b는 MTX 존재 및 부재 하에 피험체의 mTSS의 누적 분포 함수 플롯을 도시한 것이다.
48주째 방사선사진 분석은 24주째 관찰된 진행 결여(mTSS에서 변화 결여)가 아달리무마브 환자의 경우 48주째까지 유지되었음을 증명했다(도 4 참조). 24주 동안 위약 처리된 환자는 개방 표지 시기 동안 질병의 방사선학적 진행을 나타내지 않았다. 어떠한 처리도 하지 않은 상지에서는 PsA 관련 특징의 유의적인 진행을 나타냈다. PsA 관련 결과의 유병률은 표 4에 제시했다. 기준선에서는 그룹 간에 유의적 차이가 관찰되지 않았고, 24주 연구 동안에도 어떠한 그룹에서든지 유의적인 진행이 관찰되지 않았다.
[표 4]
Figure pat00004
더욱이, 아달리무마브는 종래 보고된 바와 같이 일반적으로 충분히 관용적이다.
아달리무마브는 24주 동안 방사선학적 질병 진행의 억제에 있어서 위약에 비해 더욱 효과적이었다. 아달리무마브는 메토트렉세이트 동반 처리된 환자 및 단독요법으로 아달리무마브 처리된 환자 모두에서 위약에 비해 차이를 나타냈다. 24주째 아달리무마브 처리된 환자에서 관찰된 구조적 손상 진행의 억제는 1년 동안 유지되었다. 결론적으로, 본 연구는 중간 내지 심한 활성 PsA 도 있는 환자에 있어서 아달리무마브가 미란성 다발관절염 및 방사선학적 질병 진행을 치료하는데 1년 동안에 걸쳐 효과적이었음을 입증했다.
등가범위
당해 분야의 숙련가는 더 이상의 정규 실험없이도 본원에 기술된 본 발명의 특정 양태에 대해 많은 등가물을 사용하여 인지하거나 추정할 수 있을 것이다. 이러한 등량물은 하기 청구의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본 출원 전반에 인용된 모든 참조문헌, 특허공보 및 공개된 특허출원공보의 내용은 본 발명에 참고인용된 것이다.
<110> Abbott Biotechnology Ltd. <120> USE OF TNF INHIBITOR FOR TREATMENT OF EROSIVE POLYARTHRITIS <130> BBI-224CPPC <150> US 60/681,645 <151> 2005-05-16 <160> 37 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D2E7 light chain variable region <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D2E7 heavy chain variable region <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 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Claims (56)

  1. 미란성 다발관절염이 치료되도록 미란성 다발관절염을 앓고 있는 사람 피험체에게 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람 피험체를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 사람화된 항체, 키메라 항체 및 다가 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항체인 방법.
  3. 제1항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 인플릭시마브(infliximab) 또는 골리무마브(golimumab)인 방법.
  4. 제1항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 사람 항체인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가, 표면 플라스몬 공명으로 측정시, 사람 TNFα로부터 1 x 10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포독성을 1x10-7M 이하의 IC50으로 중화시키는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가
    a) 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리되고;
    b) 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서 하나의 알라닌 치환에 의해 또는 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9번에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
    c) 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4로 부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서 하나의 알라닌 치환에 의해 또는 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12번 위치에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가 서열번호 3의 아미노산 서열 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서 하나의 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 보유하는 경쇄 가변 영역(LCVR), 및 서열번호 4의 아미노산 서열 또는 서열번호 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서 하나의 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 보유하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 방법.
  8. 제4항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 방법.
  9. 제4항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가 아달리무마브(adalimumab)인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 격주 투여 계획으로 피험체에게 투여되는 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체가 TNFα 활성이 유해한 질환을 갖는 방법.
  12. 제11항에 있어서, TNFα 활성이 유해한 질환이 건선 관절염, 강직 척추염, 및 유년기 류마티스 관절염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  13. 제11항에 있어서, TNFα 활성이 유해한 질환이 건선 관절염인 방법.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체에게 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 다른 치료제가 메토트렉세이트인 방법.
  16. 미란성 다발관절염과 관련된 관절 질병이 있는 환자 집단의 변형된 총 샤프 점수(modified Total Sharp Score)(mTSS)와 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 투여한 후의 상기 환자 집단의 mTSS를 이용하여 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효능을 측정하는 단계를 포함하고, 이때 상기 mTSS의 무변화 또는 감소가, 미란성 다발관절염과 관련된 관절 질병의 방사선학적 질병 진행을 감소시키는데 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 효과적임을 시사하는, 미란성 다발관절염과 관련된 관절 질병의 방사선학적 질병 진행을 감소시키는 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효능을 검사하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 환자 집단이 TNFα 활성이 유해한 질환을 추가로 갖고 있는 방법.
  18. 제17항에 있어서, TNFα 활성이 유해한 질환이 건선 관절염, 강직 척추염 및 유년기 류마티스 관절염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, mTSS의 감소가 약 -0.2인 방법.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 사람화된 항체, 키메라 항체 및 다가 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항체인 방법.
  21. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 인플릭시마브 또는 골리무마브인 방법.
  22. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 사람 항체인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가, 표면 플라스몬 공명으로 측정시, 사람 TNFα로부터 1 x 10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포독성을 1x10-7M 이하의 IC50으로 중화시키는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가
    a) 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리되고;
    b) 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서 하나의 알라닌 치환에 의해 또는 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9번에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
    c) 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4로 부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서 하나의 알라닌 치환에 의해 또는 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12번 위치에서 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가 서열번호 3의 아미노산 서열 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서 하나의 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 보유하는 경쇄 가변 영역(LCVR), 및 서열번호 4의 아미노산 서열 또는 서열번호 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서 하나의 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 보유하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 방법.
  26. 제22항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 방법.
  27. 제22항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가 아달리무마브인 방법.
  28. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 격주 투여 계획으로 피험체에게 투여되는 방법.
  29. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원결합부위가 다른 치료제와 배합되어 투여되는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 다른 치료제가 메토트렉세이트인 방법.
  31. 미란성 다발관절염이 있는 환자 집단의 기본 변형된 총 샤프 점수(mTSS)와 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 투여한 후의 환자 집단의 mTSS 점수를 이용하여 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효과를 측정하는 단계를 포함하고, 이때,
    i) 상기 환자 집단의 약 9 내지 27%에서 mTSS의 감소;
    ii) 상기 환자 집단의 약 65 내지 73%에서 mTSS의 무변화; 및
    iii) 상기 환자 집단의 약 9 내지 28%에서 mTSS의 증가로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 결과가, 미란성 다발관절염의 치료에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 효과적임을 시사하는, 사람 피험체의 미란성 다발관절염의 치료 시에 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효과를 모니터하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 사람화된 항체, 키메라 항체 및 다가 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항체인 방법.
  33. 제31항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 인플릭시마브 또는 골리무마브인 방법.
  34. 제31항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 사람 항체인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가, 표면 플라스몬 공명으로 측정시, 사람 TNFα로부터 1 x 10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포독성을 1x10-7M 이하의 IC50으로 중화시키는 방법.
  36. 제34항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가 아달리무마브인 방법.
  37. 미란성 다발관절염이 있는 환자 집단의 기본 변형된 총 샤프 점수( mTSS) 및 기본 건선 부위 중증도 지표(PASI) 점수 또는 기본 ACR 점수와, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위를 투여한 후의 상기 환자 집단의 mTSS 및 PASI 또는 ACR 점수를 비교하여 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효능을 측정하는 단계를 포함하고, 이때 상기 환자 집단의 약 57% 이상에서 달성된 ACR20 반응 또는 환자 집단의 약 75% 이상에서 달성된 PASI 50 반응 및 mTSS의 무변화 또는 감소가, 건선 관절염과 관련된 미란성 다발관절염의 치료에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 효과적임을 시사하는, 건선 관절염과 관련된 미란성 다발관절염을 치료하는 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위의 효능을 검사하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 환자 집단의 약 39% 이상에서 ACR 50 반응이 추가로 달성되는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 환자 집단의 약 23% 이상에서 ACR 70 반응이 추가로 달성되는 방법.
  40. 제37항에 있어서, 환자 집단의 약 59% 이상에서 PASI 75 반응이 추가로 달성되는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 환자 집단의 약 42% 이상에서 PASI 90 반응이 추가로 달성되는 방법.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 아달리무마브인 방법.
  43. 미란성 다발관절염이 있는 피험체에게 아달리무마브를 격주 투여 계획으로 투여하는 것을 포함하는, 미란성 다발관절염의 치료방법.
  44. 제43항에 있어서, 아달리무마브의 용량이 약 40mg인 방법.
  45. TNFα 항체, 또는 이의 항원결합부위, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 및
    미란성 다발관절염의 치료용 약제학적 조성물의 투여 지침서를 포함하는 키트.
  46. 제45항에 있어서, 약제학적 조성물이 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위, 또는 아달리무마브를 포함하는 키트.
  47. 제46항에 있어서, 약제학적 조성물이 아달리무마브 약 40mg을 포함하는 키트.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 치료제를 추가로 포함하는 키트.
  49. 제48항에 있어서, 다른 치료제가 메토트렉세이트인 키트.
  50. a) 포장재;
    b) TNFα 항체, 또는 이의 항원결합부위; 및
    c) 상기 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 미란성 다발관절염의 치료에 사용될 수 있음을 나타내는 상기 포장재 내에 구비된 표지 또는 포장 전단지를 포함하는 제품.
  51. a) 포장재;
    b) TNFα 항체, 또는 이의 항원결합부위; 및
    c) 상기 TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 관절 질환의 방사선학적 진행을 억제하는데 사용될 수 있음을 나타내는 상기 포장재 내에 구비된 표지 또는 포장 전단지를 포함하는 제품.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 사람화된 항체, 키메라 항체 및 다가 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항체인 제품.
  53. 제50항 또는 제51항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 인플릭시마브 또는 골리무마브인 제품.
  54. 제50항 또는 제51항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원결합부위가 사람 항체인 제품.
  55. 제54항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가 표면 플라스몬 공명으로 측정시, 사람 TNFα로부터 1 x 10-8 M 이하의 Kd 및 1 x 10-3 s-l 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα 세포 독성을 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 중화시키는 제품.
  56. 제54항에 있어서, 사람 항체 또는 이의 항원결합부위가 아달리무마브인 제품.
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
RU2270030C2 (ru) * 1996-02-09 2006-02-20 Абботт Байотекнолоджи эЛтиди. СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО TNFα (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ ВЫДЕЛЕННОГО АНТИТЕЛА ЧЕЛОВЕКА ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩЕГО ФРАГМЕНТА В КАЧЕСТВЕ КОМПОНЕНТА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА (ВАРИАНТЫ) И ВЫДЕЛЕННОЕ ЧЕЛОВЕЧЕСКОЕ АНТИТЕЛО ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ
CA2817619A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
PT1944322E (pt) * 2002-07-19 2015-07-01 Abbvie Biotechnology Ltd Tratamento de distúrbios relacionados com tnf-alfa
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
TWI439284B (zh) 2004-04-09 2014-06-01 Abbvie Biotechnology Ltd 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
GB0414054D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
US20060083741A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Hoffman Rebecca S Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection
CN102961746B (zh) 2005-05-16 2016-06-15 艾伯维生物技术有限公司 TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途
US8874477B2 (en) 2005-10-04 2014-10-28 Steven Mark Hoffberg Multifactorial optimization system and method
CN101663048A (zh) 2005-11-01 2010-03-03 艾博特生物技术有限公司 使用生物标志物诊断强直性脊柱炎的方法和组合物
KR20090005315A (ko) 2006-04-05 2009-01-13 애보트 바이오테크놀로지 리미티드 항체 정제
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
EP2012586A4 (en) * 2006-04-10 2010-08-18 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS
WO2008063213A2 (en) 2006-04-10 2008-05-29 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US9605064B2 (en) * 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
US20080118496A1 (en) * 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
US9399061B2 (en) * 2006-04-10 2016-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20100021451A1 (en) * 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
CN101484199B (zh) 2006-06-30 2014-06-25 艾伯维生物技术有限公司 自动注射装置
NZ597676A (en) 2006-10-27 2013-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Crystalline anti-hTNFalpha antibodies
EP2165194A4 (en) * 2007-05-31 2010-09-08 Abbott Lab BIOMARKERS FOR PREDICTING RESPONSABILITY TO TNF ALPHA INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISEASES
US8999337B2 (en) * 2007-06-11 2015-04-07 Abbvie Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis by inhibition of TNFα
EP2173380A4 (en) * 2007-07-13 2011-08-31 Abbott Biotech Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION OF A TNFa HEMMER
JP2010535771A (ja) 2007-08-08 2010-11-25 アボット・ラボラトリーズ 抗体を結晶化させるための組成物及び方法
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
CA2707483A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Wolfgang Fraunhofer Protein formulations and methods of making same
EP2225276B1 (en) * 2007-12-31 2014-04-23 Bayer Intellectual Property GmbH Antibodies to tnf alpha
EP2238446A4 (en) * 2008-01-03 2011-07-20 Abbott Biotech Ltd PREDICTING THE LONG-TERM EFFECT OF A CONNECTION IN THE TREATMENT OF PSORIASIS
SG2013054218A (en) 2008-01-15 2014-10-30 Abbott Gmbh & Co Kg Powdered protein compositions and methods of making same
MX2010010265A (es) * 2008-03-18 2010-09-30 Abbott Lab Metodos para tratar psoriasis.
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
EP2918602A1 (en) * 2009-04-16 2015-09-16 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-TNF-alpha antibodies and their uses
MX2011011541A (es) * 2009-04-29 2012-02-28 Abbott Biotech Ltd Dispositivo de inyeccion automatico.
AU2010246168A1 (en) * 2009-05-04 2011-11-10 Abbvie Biotechnology Ltd Stable high protein concentration formulations of human anti-TNF-alpha-antibodies
US8758301B2 (en) * 2009-12-15 2014-06-24 Abbvie Biotechnology Ltd Firing button for automatic injection device
JP5944382B2 (ja) * 2010-06-03 2016-07-05 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド 汗腺膿瘍（ｈｓ）の治療のための使用および組成物
KR101841527B1 (ko) 2010-11-11 2018-03-23 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 개선된 고농도 항－ＴＮＦα 항체 액체 제형
ES2637979T3 (es) 2011-01-24 2017-10-18 Abbvie Biotechnology Ltd Dispositivos automáticos de inyección con superficies de agarre sobremoldeadas
US9062106B2 (en) 2011-04-27 2015-06-23 Abbvie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9505833B2 (en) 2012-04-20 2016-11-29 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human TNF-alpha and methods of preparing the same
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
WO2013176754A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
US9206390B2 (en) 2012-09-02 2015-12-08 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
WO2014159579A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
CA2913118A1 (en) * 2013-05-22 2014-11-27 Metabolic Engineering Laboratories Co., Ltd. Anti-tnf-.alpha./cxcl10 double-targeting antibody and use thereof
US9598667B2 (en) 2013-10-04 2017-03-21 Abbvie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
JP6526025B2 (ja) 2013-10-16 2019-06-05 オンコバイオロジクス，インコーポレイティド 抗体安定性を増強する緩衝液製剤
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
EP3247718B1 (en) 2015-01-21 2021-09-01 Outlook Therapeutics, Inc. Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition
EP3078675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders
MX2018009341A (es) 2016-02-03 2019-05-15 Oncobiologics Inc Formulaciones tamponadas para una mayor estabilidad de anticuerpos.
CN110234351A (zh) * 2017-01-30 2019-09-13 詹森生物科技公司 用于治疗活动性银屑病关节炎的抗tnf抗体、组合物和方法
MX2021014885A (es) * 2019-06-03 2022-04-06 Janssen Biotech Inc Composiciones de anticuerpos anti-tnf, y métodos para el tratamiento de la artritis psoriásica.
EP4261222A1 (en) 2020-12-09 2023-10-18 HK inno.N Corporation ANTI-OX40L ANTIBODY, ANTI-OX40L/ANTI-TNFalpha BISPECIFIC ANTIBODY, AND USES THEREOF

Family Cites Families (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
EP0609722A1 (en) 1981-09-08 1994-08-10 The Rockefeller University An in vitro method for detecting the presence of invasive stimuli in mammals
US4510245A (en) 1982-11-18 1985-04-09 Chiron Corporation Adenovirus promoter system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
US5672347A (en) 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
IL73883A (en) 1984-12-20 1990-12-23 Yeda Res & Dev Monoclonal antibodies against tnf-alpha,hybridomas producing them and method for the purification of tnf-alpha
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
DE3650150T2 (de) 1985-08-16 1995-04-27 Univ Rockefeller Modulator der anabolischen Aktivität und seine Verwendungen.
US4968615A (en) 1985-12-18 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Deoxyribonucleic acid segment from a virus
EP0230574A3 (en) 1986-01-31 1989-03-22 Yale University Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
NZ229922A (en) 1988-07-18 1992-04-28 Chiron Corp Monoclonal antibodies specifically binding cachectin (tumor necrosis factor) and compositions
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
EP0366043B1 (en) 1988-10-24 1994-03-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Monoclonal antibody
DE68927671T2 (de) 1988-12-19 1997-05-07 American Cyanamid Co Produkte zur Behandlung des Endotoxin -Schocks bei einem Säugetier
CA2006596C (en) 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
CA2003981C (en) 1988-12-27 2000-06-13 Hiroshi Ishimaru Pharmaceutical compositions and use thereof in the treatment of psoriasis
US5959087A (en) 1989-08-07 1999-09-28 Peptide Technology, Ltd. Tumour necrosis factor binding ligands
US6498237B2 (en) 1989-08-07 2002-12-24 Peptech Limited Tumor necrosis factor antibodies
CA2064915C (en) 1989-08-07 2001-05-29 Deborah A. Rathjen Tumour necrosis factor binding ligands
FR2651130B1 (fr) 1989-08-23 1991-12-13 Roussel Uclaf Sequence d'oligonucleotides anti-sens, anti-arn message du tnf alpha, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques.
WO1991003553A1 (en) 1989-09-05 1991-03-21 Immunex Corporation TUMOR NECROSIS FACTOR-α AND -β RECEPTORS
GB8921123D0 (en) 1989-09-19 1989-11-08 Millar Ann B Treatment of ards
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
DE4037604A1 (de) 1990-04-25 1991-10-31 Bayer Ag Verwendung von anti-tnf-antikoerpern als arzneimittel bei der behandlung von ischaemien und deren folgen
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ATE185601T1 (de) 1990-07-10 1999-10-15 Cambridge Antibody Tech Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
GB2279077B (en) 1990-12-21 1995-06-14 Celltech Ltd Therapeutic compositions comprising recombinant antibodies specific for the TNFalpha
US5994510A (en) 1990-12-21 1999-11-30 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibodies specific for TNFα
GB9028123D0 (en) 1990-12-28 1991-02-13 Erba Carlo Spa Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha
EP1820858B1 (en) 1991-03-01 2009-08-12 Dyax Corporation Chimeric protein comprising micro-protein having two or more disulfide bonds and embodiments thereof
CA2106079C (en) 1991-03-15 2000-04-25 Robert C. Thompson Pegylation of polypeptides
US5656272A (en) 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
DE10199067I2 (de) 1991-03-18 2006-03-16 Univ New York Fuer Menschlichen Tumornekrose-Faktor spezifische Monoklonale und Chimaere Antikoerper
US7192584B2 (en) 1991-03-18 2007-03-20 Centocor, Inc. Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies
US20070298040A1 (en) 1991-03-18 2007-12-27 Centocor, Inc. Methods of treating seronegative arthropathy with anti-TNF antibodies
US20040120952A1 (en) 2000-08-07 2004-06-24 Centocor, Inc Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060246073A1 (en) 1991-03-18 2006-11-02 Knight David M Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US6277969B1 (en) 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
EP0604418B1 (en) 1991-03-29 1998-09-23 Immunex Corporation Isolated viral protein cytokine antagonists
IE921169A1 (en) 1991-04-10 1992-10-21 Scripps Research Inst Heterodimeric receptor libraries using phagemids
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
ATE181571T1 (de) 1991-09-23 1999-07-15 Medical Res Council Methoden zur herstellung humanisierter antikörper
AU3244693A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Schering Corporation Use of the combination of anti-tumor necrosis factor plus interleukin-6 to treat septic shock
JP3251587B2 (ja) 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
DK0585705T3 (da) 1992-08-28 1999-07-26 Bayer Ag Anvendelse af monoklone anti-TNF-antistoffer til behandling af bakteriel meningitis
CA2123593C (en) 1992-09-15 2000-03-14 Craig A. Smith Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists
US6270766B1 (en) 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
JPH08509203A (ja) 1992-10-15 1996-10-01 ダナ−ファーバー キャンサー インステテュート インコーポレイテッド ＴＮＦ−α作用の拮抗剤を用いる肥満関連糖尿病▲ＩＩ▼型のインスリン耐性の治療
US5888511A (en) 1993-02-26 1999-03-30 Advanced Biotherapy Concepts, Inc. Treatment of autoimmune diseases, including AIDS
EP0614984B2 (en) 1993-03-05 2010-11-03 Bayer HealthCare LLC Anti-TNF alpha human monoclonal antibodies
CA2163032C (en) 1993-06-03 2001-02-06 John Landon Antibody fragments in therapy
EP0659766A1 (en) 1993-11-23 1995-06-28 Schering-Plough Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies
NZ278607A (en) 1994-02-07 1999-05-28 Knoll Ag Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above
EP0748338A4 (en) 1994-03-04 2001-03-28 Merck & Co Inc IN VITRO MATURATION OF ANTIBODIES BY MEANS OF ALANINE 'SCANNING' MUTAGENESIS
CN1153530A (zh) * 1995-03-09 1997-07-02 比奥美希奥公司 相关于类风湿性关节炎的msrv-1病毒和致病性和/或感染性msrv-2因子
CA2218522A1 (en) 1995-04-20 1996-10-24 The Kennedy Institute Of Rheumatology Multiple administrations of anti-tnf antibody
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
RU2270030C2 (ru) 1996-02-09 2006-02-20 Абботт Байотекнолоджи эЛтиди. СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО TNFα (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ ВЫДЕЛЕННОГО АНТИТЕЛА ЧЕЛОВЕКА ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩЕГО ФРАГМЕНТА В КАЧЕСТВЕ КОМПОНЕНТА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА (ВАРИАНТЫ) И ВЫДЕЛЕННОЕ ЧЕЛОВЕЧЕСКОЕ АНТИТЕЛО ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ
ES2168581T3 (es) 1996-06-27 2002-06-16 Pfizer Derivados de indazol sustituidos.
JP2000516594A (ja) 1996-07-26 2000-12-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 免疫細胞介在全身性疾患の改良された治療法
ES2200163T3 (es) 1996-11-15 2004-03-01 Darwin Discovery Limited Aril-carboxamidas biciclicas y su utilizacion terapeutica.
EP0975668B1 (en) 1997-04-15 2006-05-17 Pharmexa A/S MODIFIED TNFalpha MOLECULES, DNA ENCODING SUCH MODIFIED TNFalpha MOLECULES AND VACCINES COMPRISING SUCH MODIFIED TNFalpha MOLECULES AND DNA
US20040009166A1 (en) 1997-04-30 2004-01-15 Filpula David R. Single chain antigen-binding polypeptides for polymer conjugation
AU7345798A (en) 1997-05-12 1998-12-08 Kennedy Institute Of Rheumatology, The Suppression of tumor necrosis factor alpha and vascular endothelial growth factor in therapy
DE19734293A1 (de) 1997-08-08 1999-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von pharmazeutischen Kombinationspräparaten enthaltend Erythropoietin und Eisenpräparate zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
JPH11127882A (ja) 1997-10-27 1999-05-18 Nippon Kayaku Co Ltd 新規生理活性物質ｎｋ３０４２４ａ，ｎｋ３０４２４ｂ，それらの製造法およびそれらの用途
US6537549B2 (en) 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US20030113318A1 (en) 1999-02-24 2003-06-19 Tobinick Edward Lewis TNF inhibition for the treatment of pre-menstrual syndrome and primary dysmenorrhea
US6419944B2 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6423321B2 (en) 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US6379666B1 (en) 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6177077B1 (en) 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
ES2200783T3 (es) 1999-03-31 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Acidos dioxociclopentil hidroxamicos.
US20010021380A1 (en) 1999-04-19 2001-09-13 Pluenneke John D. Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
CA2366785C (en) 1999-04-19 2012-02-07 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
JP2003523940A (ja) 1999-05-11 2003-08-12 オーソ−マクネイル ファーマシューティカル インコーポレイテッド エリスロポエチン投与の薬物速度論的および薬力学的モデリング
CA2369145A1 (en) 1999-06-24 2001-01-04 Pharmacia Corporation Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors for the treatment of inflammation
ATE389414T1 (de) 1999-09-08 2008-04-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Stabile proteinlösung abgefüllt in einem behältnis aus hydrophobem harz und eine methode zur stabilisierung derselben
AU3082401A (en) 1999-11-24 2001-06-04 Centocor Inc. Therapy of psoriasis
ATE403437T1 (de) 1999-12-14 2008-08-15 Genentech Inc Lfa-1 antagonisten und tnf-alpha antagonisten zur behandlung von rheumatoiden arthritis
AR026801A1 (es) 2000-01-12 2003-02-26 Medidom Lab Sustancias para uso en el tratamiento de la psoriasis
JP4812921B2 (ja) 2000-04-14 2011-11-09 田辺三菱製薬株式会社 ベーチェット病治療剤
GB0013810D0 (en) 2000-06-06 2000-07-26 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
US7879328B2 (en) 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
US6984522B2 (en) 2000-08-03 2006-01-10 Regents Of The University Of Michigan Isolation and use of solid tumor stem cells
US20050249735A1 (en) 2000-08-07 2005-11-10 Centocor, Inc. Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060018907A1 (en) 2000-08-07 2006-01-26 Centocor, Inc. Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
UA81743C2 (uk) 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
KR100923514B1 (ko) 2000-12-28 2009-10-27 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 전항체 및 이의 단편의 결정과 이의 제조 및 사용 방법
US20030012786A1 (en) 2001-05-25 2003-01-16 Teoh Leah S. Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients
CA2817619A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
AR035119A1 (es) 2001-08-16 2004-04-14 Lilly Co Eli Anticuerpos humanos antagonistas anti-htnfsf13b
RS51829B (sr) 2001-08-23 2012-02-29 Genmab A/S. Ljudska antitela specifična za interleukin 15 (il-15)
AU2002365131B2 (en) 2001-10-15 2007-03-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Treatment of sepsis by low dose administration of tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
US20030161828A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure
US20030206898A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040009172A1 (en) 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
PT1944322E (pt) 2002-07-19 2015-07-01 Abbvie Biotechnology Ltd Tratamento de distúrbios relacionados com tnf-alfa
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
US20040038874A1 (en) 2002-08-22 2004-02-26 Osemwota Omoigui Method of treatment of persistent pain
US7026301B2 (en) 2002-10-17 2006-04-11 New York University Method of orally treating inflammatory skin conditions with prodrugs of 5-fluorouracil
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
KR101329843B1 (ko) 2002-11-15 2013-11-14 젠맵 에이/에스 Ｃｄ25에 대한 인간 모노클로날 항체
US7807389B2 (en) * 2003-03-14 2010-10-05 University Of Rochester Methods and compositions related to joint inflammation diseases
US7285256B2 (en) 2003-04-04 2007-10-23 Newmont Usa Limited Precious metal recovery using thiocyanate lixiviant
WO2005030196A2 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Zymogenetics, Inc. Methods of treating autoimmune diseases using il-21
TWI439284B (zh) 2004-04-09 2014-06-01 Abbvie Biotechnology Ltd 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
US20060083741A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Hoffman Rebecca S Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection
CN102961746B (zh) * 2005-05-16 2016-06-15 艾伯维生物技术有限公司 TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途
US20070041905A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
CN101663048A (zh) 2005-11-01 2010-03-03 艾博特生物技术有限公司 使用生物标志物诊断强直性脊柱炎的方法和组合物
KR20090005315A (ko) 2006-04-05 2009-01-13 애보트 바이오테크놀로지 리미티드 항체 정제
WO2008063213A2 (en) 2006-04-10 2008-05-29 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20090317399A1 (en) 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US9399061B2 (en) 2006-04-10 2016-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis
EP2012586A4 (en) 2006-04-10 2010-08-18 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS
US20080118496A1 (en) 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
US20080131374A1 (en) 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US20100021451A1 (en) 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20080311043A1 (en) 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
CN101484199B (zh) 2006-06-30 2014-06-25 艾伯维生物技术有限公司 自动注射装置
US7842709B2 (en) 2006-09-08 2010-11-30 Ore Pharmaceuticals Inc. Method for treating inflammatory diseases of the digestive tract
NZ575328A (en) 2006-09-13 2012-06-29 Abbott Lab Cell culture improvements
NZ597676A (en) 2006-10-27 2013-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Crystalline anti-hTNFalpha antibodies
RU2476442C2 (ru) 2007-03-29 2013-02-27 Эббот Лэборетриз Кристаллические антитела против il-12 человека
EP2165194A4 (en) 2007-05-31 2010-09-08 Abbott Lab BIOMARKERS FOR PREDICTING RESPONSABILITY TO TNF ALPHA INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISEASES
EP2152318A4 (en) 2007-06-01 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd COMPOSITIONS AND USES FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS AND CROHN'S DISEASE
US8999337B2 (en) 2007-06-11 2015-04-07 Abbvie Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis by inhibition of TNFα
EP2173380A4 (en) 2007-07-13 2011-08-31 Abbott Biotech Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION OF A TNFa HEMMER
JP2010535771A (ja) 2007-08-08 2010-11-25 アボット・ラボラトリーズ 抗体を結晶化させるための組成物及び方法
EP2193145A4 (en) 2007-08-28 2011-05-18 Abbott Biotech Ltd COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING BINDING PROTEINS FOR ADALIMUMAB
CA2707483A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Wolfgang Fraunhofer Protein formulations and methods of making same
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
EP2238446A4 (en) 2008-01-03 2011-07-20 Abbott Biotech Ltd PREDICTING THE LONG-TERM EFFECT OF A CONNECTION IN THE TREATMENT OF PSORIASIS
SG2013054218A (en) 2008-01-15 2014-10-30 Abbott Gmbh & Co Kg Powdered protein compositions and methods of making same
CN101970655B (zh) 2008-01-15 2014-03-05 Abbvie公司 改良哺乳动物表达载体及其用途
CA2713342A1 (en) 2008-01-30 2009-08-13 Abbott Laboratories Compositions and methods for crystallizing antibody fragments
CN102282173A (zh) 2008-03-24 2011-12-14 艾博特生物技术有限公司 用于治疗骨丢失的方法和组合物
MX2011011541A (es) 2009-04-29 2012-02-28 Abbott Biotech Ltd Dispositivo de inyeccion automatico.
AU2010246168A1 (en) 2009-05-04 2011-11-10 Abbvie Biotechnology Ltd Stable high protein concentration formulations of human anti-TNF-alpha-antibodies
US20120014956A1 (en) 2010-02-02 2012-01-19 Hartmut Kupper Methods and compositions for predicting responsiveness to treatment with tnf-alpha inhibitor
JP5944382B2 (ja) 2010-06-03 2016-07-05 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド 汗腺膿瘍（ｈｓ）の治療のための使用および組成物
KR101841527B1 (ko) 2010-11-11 2018-03-23 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 개선된 고농도 항－ＴＮＦα 항체 액체 제형

Also Published As

Publication number Publication date
CN101500607A (zh) 2009-08-05
US8808700B1 (en) 2014-08-19
US20160376360A9 (en) 2016-12-29
JP2008545662A (ja) 2008-12-18
US20150086569A1 (en) 2015-03-26
EP1885397A2 (en) 2008-02-13
HK1133397A1 (en) 2010-03-26
CN102961746A (zh) 2013-03-13
US8906373B2 (en) 2014-12-09
JP2015157821A (ja) 2015-09-03
CA2898009A1 (en) 2006-11-23
US9090689B1 (en) 2015-07-28
EP2500037A3 (en) 2012-10-24
TW200716673A (en) 2007-05-01
US20070071747A1 (en) 2007-03-29
MX2007014440A (es) 2008-02-11
NZ595225A (en) 2013-05-31
KR20080011665A (ko) 2008-02-05
IL187017A0 (en) 2008-02-09
EP1885397A4 (en) 2010-01-20
EP2500037A2 (en) 2012-09-19
CN102961746B (zh) 2016-06-15
US20150071938A1 (en) 2015-03-12
AU2006246721A1 (en) 2006-11-23
BRPI0610058A2 (pt) 2010-05-25
US20140286867A1 (en) 2014-09-25
AU2006246721B2 (en) 2012-12-13
CA2608728A1 (en) 2006-11-23
US20160272704A1 (en) 2016-09-22
US9085620B1 (en) 2015-07-21
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