KR20120105565A - Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic - Google Patents

Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic Download PDF

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리차드 오웬 매니언
에드워드 패트릭 오도넬
윌리엄 헨리 맥케나
하이용 휴 후앙
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퍼듀 퍼머 엘피
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Abstract

본 발명은, 제약 제형, 예를 들어 오피오이드 진통제를 포함하는 변질 변조 방지 제형, 및 그의 제조 방법, 용도, 및 치료 방법에 관한 것이다.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to pharmaceutical formulations, such as tamper resistant formulations comprising opioid analgesics, and methods of making, using, and treating them.

Description

오피오이드 진통제를 포함하는 변질 변조 방지 경구용 제약 제형 {TAMPER RESISTANT ORAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS COMPRISING AN OPIOID ANALGESIC}Tamper-Resistant Oral Pharmaceutical Formulations With Opioid Analgesics {TAMPER RESISTANT ORAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS COMPRISING AN OPIOID ANALGESIC}

본원은, 개시내용이 본원에 참고로 도입된 2006년 8월 25일자로 출원된 미국 가출원 제60/840,244호로부터의 우선권을 청구한다.This application claims priority from US provisional application 60 / 840,244, filed August 25, 2006, the disclosure of which is incorporated herein by reference.

본 발명은, 제약 제형, 예를 들어 오피오이드 진통제를 포함하는 변질 변조 방지 제형, 및 그의 제조 방법, 용도, 및 치료 방법에 관한 것이다.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to pharmaceutical formulations, such as tamper resistant formulations comprising opioid analgesics, and methods of making, using, and treating them.

제약 제품은 때때로 남용의 문제를 갖는다. 예를 들어, 특정 투여량의 오피오이드 작용제는 비경구 투여되는 경우, 동일한 투여량으로 경구 투여되는 것에 비해 보다 강력할 수 있다. 일부 제제는 불법적 용도를 위해 그 안에 함유된 오피오이드 작용제를 제공하도록 변질 변조될 수 있다. 조절 방출형 오피오이드 작용제 제제는 때때로, 경구 또는 비경구 투여시 즉시 방출을 위해 그 안에 함유된 오피오이드를 제공하도록 약물 남용자에 의해 분쇄되거나 용매 (예를 들어, 에탄올)로 추출된다.Pharmaceutical products sometimes have the problem of abuse. For example, a particular dose of opioid agonist may be more potent when administered parenterally than when administered orally at the same dose. Some formulations may be altered to provide opioid agents contained therein for illegal use. Controlled release opioid agonist formulations are sometimes ground by drug abusers or extracted with a solvent (eg, ethanol) to provide opioids contained therein for immediate release upon oral or parenteral administration.

에탄올에 노출시 오피오이드의 일부를 유리시킬 수 있는 조절 방출형 오피오이드 작용제 제형은, 환자가 사용 지침을 무시하거나 제형과 함께 알콜을 동시에 사용하는 경우 환자가 의도된 것보다 더 빠르게 투여량을 수용하는 결과를 제공할 수 도 있다.Controlled release opioid agonist formulations that can liberate some of the opioids upon exposure to ethanol result in patients receiving the dosage faster than intended if the patient ignores the instructions for use or concurrently uses alcohol with the formulation. It can also provide.

알콜과 접촉되는 경우 오피오이드 방출 특성의 현저한 변화가 없고/거나 분쇄 내성을 갖는 오피오이드 작용제를 포함하는 경구용 제약 제형에 대한 필요성이 당업계에서 계속적으로 존재한다.There is a continuing need in the art for oral pharmaceutical formulations comprising opioid agonists that have no significant change in opioid release properties when contacted with alcohol and / or are resistant to grinding.

<발명의 목적 및 요약>Purpose and Summary of the Invention

본 발명의 특정 실시양태의 목적은, 변질 변조 방지성을 갖는 오피오이드 진통제 등의 활성제를 포함하는 서방형(extended release) 경구용 제형을 제공하는 것이다.It is an object of certain embodiments of the present invention to provide extended release oral formulations comprising an active agent, such as an opioid analgesic, having tamper resistance.

본 발명의 특정 실시양태의 목적은, 분쇄 내성을 갖는 오피오이드 진통제 등의 활성제를 포함하는 서방형 경구용 제형을 제공하는 것이다.It is an object of certain embodiments of the present invention to provide a sustained release oral formulation comprising an active agent, such as an opioid analgesic, which is resistant to grinding.

본 발명의 특정 실시양태의 목적은, 알콜과 접촉하여 또는 알콜과 함께 동시에 사용되는 경우, 알콜 추출에 대해, 또한 투여량 덤핑(dose dumping)에 대해 내성을 갖는 오피오이드 진통제 등의 활성제를 포함하는 서방형 경구용 제형을 제공하는 것이다.It is an object of certain embodiments of the present invention to provide a sustained release comprising an active agent, such as an opioid analgesic, which is resistant to alcohol extraction and also to dose dumping when used in contact with or concurrently with alcohol. It is to provide an oral dosage form.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 정제 또는 다수-미립자(multi particulate) 형태의 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자의 상응하는 시험관내 용해율로부터 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.In certain embodiments, the invention encompasses sustained release matrix formulations in the form of tablets or multiparticulates, wherein the tablets or individual multiparticulates can be flattened at least without crushing and after flattening Wherein the thickness of the tablets or individual multi-particulates corresponds to about 60% or less of the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening, wherein the flattened tablets or flattened multi-particulates, Measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C., the percentage amount of active agent released at 0.5 hours of dissolution was unflattened reference tablet or multiple of reference. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation which provides an in vitro dissolution rate characterized by a deviation of about 20 percentage points or less from the corresponding in vitro dissolution rate of the microparticles. will be.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 정제 또는 다수-미립자 형태의 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 편평화된 또는 비편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이, 편평화된 및 비편평화된 기준물 정제 또는 편평화된 및 비편평화된 기준물 다수-미립자를 각각 사용하여, 37℃에서 에탄올을 포함하지 않는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정된 상응하는 시험관내 용해율로부터 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.In certain embodiments, the invention encompasses sustained release matrix formulations in the form of tablets or multiparticulates, wherein the tablets or individual multiparticulates can be flattened at least without crushing and can be flattened or tableted after flattening The thickness of the multi-particulates is characterized in that it corresponds to up to about 60% of the thickness of the tablets prior to flattening or the individual multi-particulates, wherein the flattened or unflattened tablets or flattened or unflattened majority- Particulates, when measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% ethanol at 37 ° C., contained the percentage amount of active agent released upon dissolution of 0.5 hour. Enzyme-free simulated gastric juice (SGF) free of ethanol at 37 ° C., using purified and unflattened reference purified or flattened and unflattened reference multi-particulates, respectively A sustained release oral solid pharmaceutical formulation which provides an in vitro dissolution rate characterized by a deviation of about 20 percentage points or less from the corresponding in vitro dissolution rate measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 1종 이상의 활성제(2) one or more active agents

를 포함하며, 약 80 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물And at least about 80% by weight of polyethylene oxide

을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.

특정한 상기 실시양태에 따르면, 활성제는 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 조성물은 약 5 중량% 초과의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함한다.According to certain such embodiments, the active agent is oxycodone hydrochloride and the composition comprises more than about 5 weight percent oxycodone hydrochloride.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 1종 이상의 활성제; (1) one or more active agents;

(2) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및 (2) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(3) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 미만의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드(3) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of less than 1,000,000 based on rheology measurements

를 포함하는 조성물을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising a composition comprising a.

특정 실시양태에서, 본 발명은, In certain embodiments, the present invention,

(a) 적어도 (a) at least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및     (1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000, based on rheology measurements, and

(2) 1종 이상의 활성제     (2) one or more active agents

를 조합하여 조성물을 형성하는 단계;     Combining to form a composition;

(b) 조성물을 성형하여 서방형 매트릭스 제제를 형성하는 단계; 및(b) molding the composition to form a sustained release matrix formulation; And

(c) 상기 서방형 매트릭스 제제에 약 1분 이상의 시간 동안 상기 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 이상의 온도를 적용하는 하나 이상의 경화 단계를 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제제를 경화시키는 단계(c) curing the sustained release matrix formulation comprising one or more curing steps of applying the temperature above the softening temperature of the polyethylene oxide to the sustained release matrix formulation for at least about 1 minute.

를 적어도 포함하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형의 제조 방법에 관한 것이다.It relates to a method for producing a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising at least.

특정 실시양태에서, 본 발명은, In certain embodiments, the present invention,

(a) 적어도 (a) at least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및     (1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000, based on rheology measurements, and

(2) 1종 이상의 활성제     (2) one or more active agents

를 조합하여 조성물을 형성하는 단계;     Combining to form a composition;

(b) 조성물을 성형하여 서방형 매트릭스 제제를 형성하는 단계; 및(b) molding the composition to form a sustained release matrix formulation; And

(c) 상기 폴리에틸렌 옥시드가 적어도 부분적으로 용융되는 하나 이상의 경화 단계를 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제제를 경화시키는 단계(c) curing the sustained release matrix formulation comprising one or more curing steps at least partially melting the polyethylene oxide.

를 적어도 포함하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형의 제조 방법에 관한 것이다.It relates to a method for producing a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising at least.

특정 실시양태에서, 본 발명은, In certain embodiments, the present invention,

정제 또는 다수-미립자 형태의, 활성제를 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, Sustained release matrix preparations comprising the active agent, in tablet or multi-particulate form,

여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자의 상응하는 시험관내 용해율로부터 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.Wherein the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is less than or equal to about 60% of the thickness of the tablets or individual multi-particulates before flattening Characterized in that the flattened tablets or flattened multi-particulates, when measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Sustained release, which provides an in vitro dissolution rate characterized in that the percentage amount of active agent released upon dissolution of time deviates by less than about 20 percentage points from the corresponding in vitro dissolution rate of the unflattened reference tablet or reference multi-particulate. It relates to an oral solid pharmaceutical formulation.

특정 실시양태에서, 본 발명은, In certain embodiments, the present invention,

정제 또는 다수-미립자 형태의, 활성제를 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, Sustained release matrix preparations comprising the active agent, in tablet or multi-particulate form,

여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자 및 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 5 내지 약 40 중량%인 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.Wherein the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is less than or equal to about 60% of the thickness of the tablets or individual multi-particulates before flattening Characterized in that the flattened tablets or flattened multi-particulates and unflattened reference tablets or reference multi-particulates are 100 in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Sustained release oral solid pharmaceutical formulations, when measured in USP Apparatus 1 (basket) at rpm, provide an in vitro dissolution rate of about 5% to about 40% by weight of active agent released after 0.5 hours.

특정 실시양태에서, 본 발명은, In certain embodiments, the present invention,

정제 또는 다수-미립자 형태의, 활성제를 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, Sustained release matrix preparations comprising the active agent, in tablet or multi-particulate form,

여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 편평화된 또는 비편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이, 편평화된 및 비편평화된 기준물 정제 또는 편평화된 및 비편평화된 기준물 다수-미립자를 각각 사용하여, 37℃에서 에탄올을 포함하지 않는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정된 상응하는 시험관내 용해율로부터 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.Wherein the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is less than or equal to about 60% of the thickness of the tablets or individual multi-particulates before flattening Characterized in that the flattened or unflattened tablets or flattened or unflattened multiparticulates are 100 in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% ethanol at 37 ° C. As measured in USP Apparatus 1 (basket) at rpm, the percentage amount of active agent released upon dissolution of 0.5 hours is equivalent to flattened and unflattened reference tablets or flattened and unflattened reference multi-particulates, respectively. Approximately 20% from the corresponding in vitro dissolution rate measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) without ethanol at 37 ° C. Sustained release oral solid pharmaceutical formulations that provide an in vitro dissolution rate characterized by deviations below the ste.

특정 실시양태에서, 본 발명은, In certain embodiments, the present invention,

정제 또는 다수-미립자 형태의, 활성제를 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, Sustained release matrix preparations comprising the active agent, in tablet or multi-particulate form,

여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 편평화된 또는 비편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 40% 또는 0% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 5 내지 약 40 중량%인 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.Wherein the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is less than or equal to about 60% of the thickness of the tablets or individual multi-particulates before flattening Characterized in that the flattened or unflattened tablets or flattened or unflattened multiparticulates are enzyme-free mimic gastric juice (SGF) 900 comprising 40% or 0% ethanol at 37 ° C. Sustained release oral solid pharmaceutical formulations, as measured in USP Apparatus 1 (basket) at 100 rpm in mL, provide an in vitro dissolution rate of from about 5 to about 40 weight percent of the active agent released after 0.5 hours.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 오피오이드 진통제로부터 선택된 1종 이상의 활성제(2) one or more active agents selected from opioid analgesics

를 포함하며, 약 80 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물And at least about 80% by weight of polyethylene oxide

을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 10 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드(2) 10 mg oxycodone hydrochloride

를 포함하며, 약 85 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물And at least about 85 weight percent polyethylene oxide

을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 15 mg 또는 20 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드(2) 15 mg or 20 mg of oxycodone hydrochloride

를 포함하며, 약 80 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물And at least about 80% by weight of polyethylene oxide

을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 40 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드(2) 40 mg of oxycodone hydrochloride

를 포함하며, 약 65 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물And at least about 65% by weight of polyethylene oxide

을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 60 mg 또는 80 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드(2) 60 mg or 80 mg of oxycodone hydrochloride

를 포함하며, 약 60 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물And comprising about 60% or more by weight of polyethylene oxide

을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 8 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드(2) 8 mg hydromorphone hydrochloride

를 포함하며, 약 94 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물And at least about 94 weight percent polyethylene oxide

을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 12 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드(2) 12 mg hydromorphone hydrochloride

를 포함하며, 약 92 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물And at least about 92% by weight of polyethylene oxide

을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 32 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드(2) 32 mg of hydromorphone hydrochloride

를 포함하며, 약 90 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물And at least about 90% by weight of polyethylene oxide

을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 오피오이드 진통제로부터 선택된 1종 이상의 활성제; (1) one or more active agents selected from opioid analgesics;

(2) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및 (2) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(3) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드(3) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of less than 1,000,000 based on rheology measurements

를 포함하는 조성물을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising a composition comprising a.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 800,000 이상의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of at least 800,000 based on rheology measurements; And

(2) 오피오이드 진통제로부터 선택된 1종 이상의 활성제 (2) one or more active agents selected from opioid analgesics

를 포함하며, 약 80 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물And at least about 80% by weight of polyethylene oxide

을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 1종 이상의 활성제(2) one or more active agents

를 포함하는 조성물을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 서방형 매트릭스 제제가 압입(indentation) 테스트 적용시 약 110 N 이상의 균열 힘을 갖는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.A sustained release matrix formulation comprising a composition comprising a sustained release matrix formulation relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation having a cracking force of at least about 110 N upon application of an indentation test.

특정 실시양태에서, 본 발명은,In certain embodiments, the present invention,

적어도At least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And

(2) 1종 이상의 활성제(2) one or more active agents

를 포함하는 조성물을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 서방형 매트릭스 제제가 압입 테스트 적용시 약 1.0 mm 이상의 "균열까지의 침투 깊이 거리"를 갖는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.A sustained release matrix formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising a composition comprising a sustained release oral solid pharmaceutical formulation having a "permeation depth distance to crack" of at least about 1.0 mm upon application of an indentation test.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 오피오이드 진통제를 포함하는 본 발명에 따른 제형을 통증 치료를 위해 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 치료 방법에 관한 것이다.In certain embodiments, the invention relates to a method of treatment in which a formulation according to the invention comprising an opioid analgesic is administered to a patient in need thereof for the treatment of pain.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 오피오이드 진통제를 포함하는 본 발명에 따른 제형의, 통증 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.In certain embodiments, the invention relates to the use of a formulation according to the invention comprising an opioid analgesic in the manufacture of a medicament for the treatment of pain.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의, 오피오이드로부터 선택된 활성제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제형에 알콜 추출 내성을 부여하기 위한 상기 서방형 경구용 고체 제형 제조에서의 매트릭스 형성 물질로서의 용도에 관한 것이다.In certain embodiments, the present invention provides the above for imparting alcohol extraction resistance to a sustained release oral solid dosage form comprising an active agent selected from opioids of a high molecular weight polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements. It relates to the use as a matrix forming material in the preparation of a sustained release oral solid dosage form.

특정 실시양태에서, 본 발명은, In certain embodiments, the present invention,

(a) 적어도 (a) at least

(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및     (1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of at least 1,000,000, based on rheology measurements, and

(2) 1종 이상의 활성제     (2) one or more active agents

를 조합하여 조성물을 형성하는 단계;     Combining to form a composition;

(b) 조성물을 성형하여 서방형 매트릭스 제제를 형성하는 단계; 및(b) molding the composition to form a sustained release matrix formulation; And

(c) 상기 서방형 매트릭스 제제에 5분 이상의 시간 동안 상기 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 이상의 온도를 적용하는 하나 이상의 경화 단계를 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제제를 경화시키는 단계(c) curing the sustained release matrix formulation comprising one or more curing steps of applying the temperature above the softening temperature of the polyethylene oxide to the sustained release matrix formulation for at least 5 minutes.

를 적어도 포함하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형의 제조 방법에 관한 것이다.It relates to a method for producing a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising at least.

본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 서방형 고체 제약 제형은 좌약으로서 사용하기 위한 것이다.According to certain embodiments of the invention, the sustained release solid pharmaceutical formulation is for use as a suppository.

용어 "서방형"은, 본 발명의 목적상, 약물이 통상적인 제형으로서 (예를 들어, 용액 또는 속방형(immediate release) 제형으로서) 존재하는 약물에 비해 소화 후 연장된 기간 동안 이용가능하게 되어 투여 빈도수를 감소시키도록 제제화된 생성물을 지칭하도록 정의된다.The term "sustained release" means for the purposes of the present invention that the drug is available for an extended period of time after digestion as compared to the drug in which the drug is present as a conventional formulation (eg, as a solution or immediate release formulation). It is defined to refer to a product formulated to reduce the frequency of administration.

용어 "속방형"은, 본 발명의 목적상, 약물의 용해 또는 흡수를 지연시키거나 연장시킬 의도 없이 약물이 위장 내용물 중에 용해될 수 있도록 제제화된 생성물을 지칭하도록 정의된다.The term “immediate release” is defined for the purposes of the present invention to refer to a product formulated to allow the drug to be dissolved in the gastrointestinal contents without the intention of delaying or extending the dissolution or absorption of the drug.

용어 "서방형 경구용 고체 제약 제형"은, "서방형 매트릭스 제제"와 같이 서방형 의 활성제를 단위 투여량으로 포함하고, 임의로는 당업계에서 통상적인 다른 보조제 및 첨가제, 예컨대 보호 코팅 또는 캡슐 등, 또한 임의로는 제형에 사용되는 임의의 다른 추가의 특징물 또는 성분을 포함하는 투여 형태를 지칭한다. 달리 특정하게 지시되지 않는 한, 용어 "서방형 경구용 고체 제약 제형"은 무손상 형태, 즉 임의의 변질 변조 전의 상기 제형을 지칭한다. 서방형 제약 제형은, 예를 들어, 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 정제 또는 다수-미립자 형태의 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 캡슐일 수 있다. "서방형 제약 제형"은 서방형의 일부 활성제, 및 속방형의 또다른 일부 활성제 (예를 들어 제형을 둘러싼 속방형 활성제 층으로서, 또는 제형 내에 포함된 속방형 성분으로서)를 포함할 수 있다.The term “sustained oral solid pharmaceutical formulation” includes sustained release of the active agent in unit dosages, such as “sustained release matrix formulation,” and optionally other auxiliaries and additives conventional in the art, such as protective coatings or capsules, and the like. And also optionally to a dosage form comprising any other additional feature or component used in the formulation. Unless specifically indicated otherwise, the term "sustained release oral solid pharmaceutical formulation" refers to an intact form, ie said formulation before any alteration modulation. Sustained release pharmaceutical formulations can be, for example, tablets comprising sustained release matrix formulations or capsules comprising sustained release matrix formulations in multi-particulate form. A "sustained release pharmaceutical formulation" may include some actives in the sustained release, and some actives in the immediate release (eg, as an immediate release active agent layer surrounding the formulation, or as an immediate release component included in the formulation).

용어 "서방형 매트릭스 제제"는, 본 발명의 목적상, 1종 이상의 활성제, 및 1종 이상의 서방형 특징물, 예컨대 서방형 매트릭스 물질, 예를 들면 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물의 성형된 고체 형태로서 정의된다. 조성물은 임의로는 이들 두 화합물 이외의 화합물, 즉 추가의 활성제 및 추가의 지연제 및/또는 다른 물질 (저분자량 폴리에틸렌 옥시드, 및 당업계에서 통상적인 다른 보조제 및 첨가제 포함)을 포함할 수 있다. The term "sustained release matrix formulation" means, for the purposes of the present invention, a molded of a composition comprising at least one active agent and at least one sustained release feature, such as a sustained release matrix material, for example high molecular weight polyethylene oxide. It is defined as a solid form. The composition may optionally include compounds other than these two compounds, ie additional active agents and additional retardants and / or other materials (including low molecular weight polyethylene oxides and other auxiliaries and additives conventional in the art).

용어 "생물학적으로 동등한/생물학적 동등성"은, 본 발명의 목적상, 비율 (테스트/기준물)에 대해 추정된 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00% 범위 내에 있는, 활성제에 대한 Cmax, AUCt 및 AUCinf의 기하평균값을 제공하는 제형을 지칭하도록 정의된다. 바람직하게는, 평균값 Cmax, AUCt 및 AUCinf는 섭식 및 금식 상태 둘 다에서 측정시 80.00% 내지 125.00%의 범위 내에 있다.The term “biologically equivalent / biological equivalence” means, for the purposes of the present invention, C max , AUC t for an active agent with an estimated 90% confidence interval for the ratio (test / reference) within the range of 80.00% to 125.00%. And formulations that give a geometric mean value of AUC inf . Preferably, the mean values C max , AUC t and AUC inf are in the range of 80.00% to 125.00% as measured in both fed and fasted conditions.

용어 "폴리에틸렌 옥시드"는, 당업계에서 통상적인 바와 같이 측정시 25,000 이상의 분자량, 바람직하게는 100,000 이상의 분자량을 갖는 것으로 정의된다. 보다 작은 분자량을 갖는 조성물은 통상적으로 "폴리에틸렌 글리콜"로서 언급된다.The term "polyethylene oxide" is defined as having a molecular weight of at least 25,000, preferably at least 100,000, as measured in the art. Compositions having a lower molecular weight are commonly referred to as "polyethylene glycols".

용어 "고분자량 폴리에틸렌 옥시드"는, 본 발명의 목적상, 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 것으로 정의된다. 본 발명의 목적상, 대략적 분자량은 레올로지 측정을 기준으로 한 것이다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 10 rpm으로 브룩필드(Brookfield) 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 1의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 2 중량% 수용액이 400 내지 800 mPa·s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 1,000,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 10 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 3의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 2 중량% 수용액이 2000 내지 4000 mPa·s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 2,000,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 2 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 2의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1 중량% 수용액이 1650 내지 5500 mPa·s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 4,000,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 2 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 2의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1 중량% 수용액이 5500 내지 7500 mPa·s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 5,000,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 2 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 2의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1 중량% 수용액이 7500 내지 10,000 mPa·s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 7,000,000인 것으로 간주된다. 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 2 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 2의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1 중량% 수용액이 10,000 내지 15,000 mPa·s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 8,000,000인 것으로 간주된다. 보다 저분자량의 폴리에틸렌 옥시드에 대하여; 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 50 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVT, 스핀들 No. 1의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 5 중량% 수용액이 30 내지 50 mPa·s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 100,000인 것으로 간주되고, 또한 폴리에틸렌 옥시드는, 25℃에서 2 rpm으로 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 No. 2의 사용시 상기 폴리에틸렌 옥시드의 5 중량% 수용액이 8800 내지 17,600 mPa·s (cP)의 점도 범위를 나타내는 경우에 대략적 분자량이 900,000인 것으로 간주된다.The term "high molecular weight polyethylene oxide" is defined for the purposes of the present invention to have an approximate molecular weight of at least 1,000,000. For the purposes of the present invention, approximate molecular weights are based on rheological measurements. Polyethylene oxide is Brookfield viscometer model RVF, spindle no. An approximate molecular weight is considered to be 1,000,000 when the 2% by weight aqueous solution of said polyethylene oxide at the use of 1 exhibits a viscosity range of 400 to 800 mPa · s (cP). Polyethylene oxide, Brookfield Viscometer Model RVF, Spindle No. The use of 3 is considered to be an approximate molecular weight of 2,000,000 when a 2% by weight aqueous solution of said polyethylene oxide exhibits a viscosity range of 2000 to 4000 mPa · s (cP). Polyethylene oxide is Brookfield viscometer model RVF, spindle No. 2 at 25 ° C. at 2 rpm. The use of 2 is considered to be an approximate molecular weight of 4,000,000 when the 1% by weight aqueous solution of said polyethylene oxide exhibits a viscosity range of 1650 to 5500 mPa · s (cP). Polyethylene oxide is Brookfield viscometer model RVF, spindle No. 2 at 25 ° C. at 2 rpm. The use of 2 is considered to be an approximate molecular weight of 5,000,000 when the 1 wt% aqueous solution of said polyethylene oxide exhibits a viscosity range of 5500-7500 mPa · s (cP). Polyethylene oxide is Brookfield viscometer model RVF, spindle No. 2 at 25 ° C. at 2 rpm. The use of 2 is considered to be an approximate molecular weight of 7,000,000 when the 1% by weight aqueous solution of said polyethylene oxide exhibits a viscosity range of 7500 to 10,000 mPa · s (cP). Polyethylene oxide is Brookfield viscometer model RVF, spindle No. 2 at 25 ° C. at 2 rpm. The use of 2 is considered to be an approximate molecular weight of 8,000,000 when the 1% by weight aqueous solution of said polyethylene oxide exhibits a viscosity range of 10,000 to 15,000 mPa · s (cP). For lower molecular weight polyethylene oxide; Polyethylene oxide, Brookfield Viscometer Model RVT, Spindle No. When the 5% by weight aqueous solution of the polyethylene oxide in the use of 1 exhibits a viscosity range of 30 to 50 mPa · s (cP), the approximate molecular weight is considered to be 100,000, and the polyethylene oxide is also Brook at 25 ° C. at 2 rpm. Field Viscometer Model RVF, Spindle No. The use of 2 is considered to be an approximate molecular weight of 900,000 when the 5% by weight aqueous solution of said polyethylene oxide exhibits a viscosity range of 8800 to 17,600 mPa · s (cP).

용어 "저분자량 폴리에틸렌 옥시드"는, 본 발명의 목적상, 상기에서 요약된 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 것으로 정의된다.The term “low molecular weight polyethylene oxide” is defined for the purposes of the present invention as having an approximate molecular weight of less than 1,000,000 based on the rheology measurements summarized above.

용어 "직접적 압축"은, 본 발명의 목적상, 정제 또는 임의의 다른 압축된 제형이, 화합물을 건조 블렌딩하는 단계 및 건조 블렌드를 압축시켜 제형을 형성하는 단계 (예를 들어, 확산 블렌드 및/또는 대류 혼합 방법을 이용)를 포함하는 방법에 의해 제조되는 정제형성 방법을 지칭하도록 정의된다 (예를 들어, 문헌 [Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing 장비 Addendum]).The term "direct compression" means that for the purposes of the present invention, a tablet or any other compressed formulation comprises the steps of dry blending a compound and compressing the dry blend to form a formulation (eg, diffusion blend and / or It is defined to refer to a tablet forming method produced by a method comprising a convective mixing method (see, eg, Guidance for Industry, SUPAC-IR / MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing). Equipment Addendum]).

용어 "자유 유동하는 정제의 층"은, 본 발명의 목적상, 예를 들어 적합한 회전 속도로 설정된 코팅 팬 세트에서 또는 정제의 유동화 층에서와 같이, 서로에 대해 이동하며 유지되는 정제의 배치를 지칭하도록 정의된다. 자유 유동하는 정제의 층은 바람직하게는 정제가 서로에게 점착되는 것을 감소시키거나 방지한다.The term “layer of free flowing tablets” refers to a batch of tablets that are moved and held relative to one another for the purposes of the present invention, for example in a set of coating pans set at a suitable rotational speed or in a fluidized bed of tablets. It is defined to be. The layer of free flowing tablets preferably reduces or prevents the tablets from sticking to each other.

본 발명에 따른 정제 또는 다른 제형의 편평화의 경우에서 사용된 용어 "편평화" 및 관련 용어는, 정제에, 예를 들어 정제의 두께와 실질적으로 일렬인, 또한 직경에 대해 실질적으로 수직인 방향으로부터 적용되는 힘이 가해지는 것을 의미한다. 힘은 (달리 명백히 언급되지 않는 한) 카버형 벤치 프레스에 의해 표적 편평도/두께 감소를 달성하는 데 필요한 정도로 적용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 편평화는 정제를 조각들로 파쇄시키지는 않지만, 연부 분열 및 균열이 일어날 수 있다. 편평도는, 비편평화된 정제의 두께를 기준으로 하여, 비편평화된 정제의 두께와 비교한 편평화된 정제의 두께에 대하여 % 두께로 나타내어진다. 정제 이외에도, 편평화는 임의의 형상의 제형에 적용될 수 있고, 여기서 힘은, 형상이 구형 이외의 것인 경우 그 형상의 최소 직경 (즉, 두께)과 실질적으로 일렬인 방향으로부터, 또한 형상이 구형인 경우에는 임의의 방향으로부터 적용된다. 이 경우, 편평도는, 초기 형상이 비-구형인 경우에는 비편평화된 형상의 두께/최소 직경을 기준으로 하여, 비편평화된 형상의 두께/최소 직경과 비교한 편평화된 형상의 두께/최소 직경에 대하여 % 두께로, 또는 초기 형상이 구형인 경우에는 비편평화된 직경을 기준으로 하여 상기 % 두께로 나타내어진다. 두께는 두께 게이지 (예를 들어, 디지탈 두께 게이지 또는 디지탈 칼리퍼)를 사용하여 측정된다. 도 4 내지 6에는, 카버 벤치 프레스를 사용하여 편평화된 정제를 나타내었다. 정제의 초기 형상은 도 1 내지 3에서 사진의 왼쪽에 나타내었다.The term “flattening” and related terms used in the case of flattening tablets or other formulations according to the invention refer to tablets, for example, substantially in line with the thickness of the tablet and also substantially perpendicular to the diameter. This means that the force applied from is applied. Force can be applied to the extent necessary to achieve target flatness / thickness reduction by a carver type bench press (unless explicitly stated otherwise). According to certain embodiments of the present invention, flattening does not break the tablet into pieces, but soft splitting and cracking may occur. Flatness is expressed in% thickness relative to the thickness of the flattened tablet compared to the thickness of the unflattened tablet, based on the thickness of the unflattened tablet. In addition to tablets, flattening can be applied to formulations of any shape, where the force is from a direction that is substantially in line with the minimum diameter (ie, thickness) of the shape and the shape is spherical when the shape is other than spherical. If is applied from any direction. In this case, the flatness is the thickness / minimum diameter of the flattened shape compared to the thickness / minimum diameter of the unflattened shape, based on the thickness / minimum diameter of the unflattened shape when the initial shape is non-spherical. It is represented by the said thickness with respect to the% thickness with respect to, or based on the unflattened diameter when an initial shape is spherical. Thickness is measured using a thickness gauge (eg, digital thickness gauge or digital caliper). 4-6 show tablets flattened using a Carver bench press. The initial shape of the tablet is shown on the left side of the picture in FIGS.

본 발명의 특정 실시양태에서는, 벤치 프레스를 사용하는 것 이외에도, 해머를 정제/제형의 편평화에 사용할 수 있다. 이러한 편평화 방법에서, 해머 타격은 예를 들어 정제의 두께와 실질적으로 일렬인 방향으로부터 수동으로 적용된다. 이 경우에도, 편평도는, 초기 형상이 비-구형인 경우에는 비편평화된 형상의 두께/최소 직경을 기준으로 하여, 비편평화된 형상과 비교한 편평화된 형상의 두께/최소 직경에 대하여 % 두께로, 또는 초기 형상이 구형인 경우에는 비편평화된 직경을 기준으로 하여 상기 % 두께로 나타내어진다. 두께는 두께 게이지 (예를 들어, 디지탈 두께 게이지 또는 디지탈 칼리퍼)를 사용하여 측정된다. In certain embodiments of the present invention, in addition to using bench presses, hammers can be used for flattening tablets / formulations. In this flattening method, the hammer strike is applied manually, for example, from a direction that is substantially in line with the thickness of the tablet. Even in this case, the flatness is% thickness relative to the thickness / minimum diameter of the flattened shape compared to the unflattened shape, based on the thickness / minimum diameter of the unflattened shape when the initial shape is non-spherical. Furnace, or when the initial shape is spherical, it is represented by the above% thickness based on the unflattened diameter. Thickness is measured using a thickness gauge (eg, digital thickness gauge or digital caliper).

한편, 쉴로이니게르(Schleuniger) 장치를 사용하여, 본원에 참고로 도입된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Chapter 89 "Oral Solid Dosage Forms", pages 1633-1665]에 기재된 바와 같이 파쇄 강도 또는 정제 경도 테스트를 수행하는 경우에는, 정제/제형을 평행으로 배열된 한 쌍의 평판 사이에 배치하고, 정제의 두께에 대해 실질적으로 수직으로, 또한 정제의 직경과 실질적으로 일렬로 힘이 적용되어 이 방향으로 직경이 감소되도록 평판에 의해 압착시킨다. 이와 같이 감소된 직경은, 파쇄 강도 테스트 수행 전 정제의 직경을 기준으로 하여, % 직경으로 나타내어진다. 파쇄 강도 또는 정제 경도는, 테스트된 정제/제형이 파쇄될 때의 힘으로서 정의된다. 적용된 힘으로 인해 변형되어도 파쇄되지 않는 정제/제형은 이러한 특정 힘에서 파쇄-내성을 갖는 것으로 간주된다.On the other hand, using a Schleuniger device, shredding as described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th edition, 1990, Chapter 89 "Oral Solid Dosage Forms", pages 1633-1665, incorporated herein by reference. When performing a strength or tablet hardness test, the tablets / formulations are placed between a pair of flat plates arranged in parallel and the force applied substantially perpendicular to the thickness of the tablets and substantially in line with the diameter of the tablets. And pressed by a plate so that the diameter is reduced in this direction. This reduced diameter is expressed as% diameter based on the diameter of the tablet prior to the fracture strength test. Crush strength or tablet hardness is defined as the force at which the tablet / formulation tested is broken. Tablets / formulations that do not crush even if deformed due to the applied force are considered to have crush-resistant at this particular force.

정제/제형의 강도를 정량화하는 추가의 테스트는, 텍스쳐 아날라이저(Texture Analyzer), 예컨대 TA-XT2 텍스쳐 아날라이저 (미국 10583 뉴욕주 스카스데일 페어뷰 로드 18 소재의 텍스쳐 테크놀로지스 코포레이션(Texture Technologies Corp.))를 사용하는 압입 테스트이다. 이 방법에서는, 정제/제형을 약간 오목한 표면을 갖는 스테인레스 스탠드의 최상부에 배치하고, 이어서 텍스쳐 아날라이저의 하강하는 프로브, 예컨대 TA-8A 1/8 인치 직경 스테인레스강 볼 프로브에 의해 침투시킨다. 측정을 개시하기 전에, 정제를 프로브 바로 하부에 정렬시켜 하강하는 프로브가 정제를 환상으로(pivotally), 즉 정제의 중심 내로 침투하도록 하고, 또한 하강하는 프로브의 힘이 정제의 직경에 대해 실질적으로 수직으로, 또한 정제의 두께와 실질적으로 일렬로 적용되도록 한다. 먼저, 텍스쳐 아날라이저의 프로브가 테스트전 속도로 정제 샘플을 향해 이동하도록 개시된다. 프로브가 정제 표면과 접촉하고 트리거(trigger) 힘 설정에 도달되면, 프로브는 테스트 속도로 계속 이동하고, 정제로 침투된다. 각각의 프로브의 침투 깊이 (이하에서는, "거리"로서 언급됨)에 대해, 상응하는 힘을 측정하고, 데이타를 수집한다. 프로브가 목적한 최대 침투 깊이에 도달하면, 이는 방향을 바꾸어 테스트후 속도로 되돌아가며, 추가의 데이타를 수집할 수 있다. 균열 힘은 상응하는 힘/거리 도표에서 도달된 제1 극대값의 힘으로서 정의되며, 이는 예를 들어 텍스쳐 아날라이저 소프트웨어 "텍스쳐 익스퍼트 익시드(Texture Expert Exceed), 버젼 2.64 잉글리쉬(English)"를 이용하여 계산된다. 임의의 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 현 시점에서는 정제/제형에 대한 일부 구조적 손상이 균열 형태로 나타나는 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명의 특정 실시양태에 따른 균열된 정제/제형은, 하강하는 프로브에 대한 계속적인 저항에 의해 확인되는 바와 같이 응집성으로 유지된다. 제1 극대값에서의 상응하는 거리는 이하에서 "균열까지의 침투 깊이" 거리로서 언급된다. Additional tests to quantify the strength of tablets / formulations include texture analyzers such as the TA-XT2 texture analyzer (Texture Technologies Corp., Scarsdale Fairview Road 18, 10583, NY, USA). Indentation test using. In this method, the tablets / formulations are placed on top of a stainless stand with a slightly concave surface and then infiltrated by the descending probe of the texture analyzer, such as a TA-8A 1/8 inch diameter stainless steel ball probe. Prior to initiating the measurement, the tablet is aligned directly underneath the probe so that the descending probe penetrates the tablet pivotally, ie into the center of the tablet, and the force of the descending probe is substantially perpendicular to the diameter of the tablet. And also to be applied substantially in line with the thickness of the tablet. First, the probe of the texture analyzer is started to move toward the purified sample at the pre-test speed. Once the probe is in contact with the tablet surface and the trigger force setting is reached, the probe continues to move at the test rate and penetrates into the tablet. For the depth of penetration of each probe (hereinafter referred to as "distance"), the corresponding force is measured and data collected. Once the probe reaches the desired maximum penetration depth, it reverses direction and returns to the post-test rate, allowing additional data to be collected. The crack force is defined as the force of the first maximal value reached in the corresponding force / distance plot, which is calculated using, for example, the texture analyzer software "Texture Expert Exceed, Version 2.64 English". do. While not wishing to be bound by any theory, it is believed that at this point some structural damage to the tablets / formulations appears in cracked form. However, the cracked tablets / formulations according to certain embodiments of the present invention remain cohesive as evidenced by the continued resistance to the descending probe. The corresponding distance in the first maximal value is referred to below as the "permeation depth to crack" distance.

본 발명의 특정 실시양태의 목적상, 용어 "파쇄 강도"는 바람직하게는 쉴로이니게르 장치를 사용하여 측정된 정제/제형의 경도를 지칭하며, 용어 "균열 힘"은 바람직하게는 텍스쳐 아날라이저를 사용한 압입 테스트에서 측정된 정제/제형의 강도를 나타낸다.For the purposes of certain embodiments of the present invention, the term "crush strength" refers to the hardness of tablets / formulations, preferably determined using a Schloignier device, and the term "cracking force" preferably refers to texture analyzers. The strength of the tablets / formulations measured in the indentation test is shown.

상기한 바와 같은 압입 테스트로부터 유도될 수 있는 서방형 매트릭스 제제의 추가의 파라미터는 상기한 바와 같은 압입 테스트에서 서방형 매트릭스 제제에 적용되는 일이다. 일 값은 거리에 대한 힘의 적분에 상응한다.A further parameter of the sustained release matrix formulation that can be derived from the indentation test as described above is the one applied to the sustained release matrix formulation in the indentation test as described above. One value corresponds to the integral of the force over distance.

용어 "분쇄 내성"은, 본 발명의 특정 실시양태의 목적상, 파쇄되지 않고 상기한 바와 같은 벤치 프레스에 의해 적어도 약 60% 두께 이하, 바람직하게는 약 50% 두께 이하, 보다 바람직하게는 약 40% 두께 이하, 훨씬 더 바람직하게는 약 30% 두께 이하, 가장 바람직하게는 약 20% 두께, 10% 두께 또는 5% 두께 이하로 편평화될 수 있는 제형을 지칭하는 것으로 정의된다.The term "grinding resistance" is, for purposes of certain embodiments of the present invention, at least about 60% or less, preferably about 50% or less, more preferably about 40 or less, by a bench press as described above without being crushed. It is defined as referring to a formulation that can be flattened to less than or equal to% thickness, even more preferably less than or equal to about 30% thick, most preferably less than or equal to about 20% thick, 10% thick or 5% thick.

본 발명의 특정 실시양태의 목적상, 각각의 제형이, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간, 바람직하게는 0.5 및 0.75시간, 보다 바람직하게는 0.5, 0.75 및 1시간, 훨씬 더 바람직하게는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 가장 바람직하게는 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이, 37℃에서 에탄올을 포함하지 않는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정된 상응하는 시험관내 용해율로부터 상기 시점 각각에서 약 20% 포인트 이하 또는 바람직하게는 약 15% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공하는 경우에 제형이 "알콜 추출 내성"인 것으로 간주된다.For the purposes of certain embodiments of the invention, each formulation is measured at USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% ethanol at 37 ° C. for 0.5 hour. Release upon dissolution, preferably 0.5 and 0.75 hours, more preferably 0.5, 0.75 and 1 hour, even more preferably 0.5, 0.75, 1 and 1.5 hours, most preferably 0.75, 1, 1.5 and 2 hours The percentage amount of active agent was about 20 at each of these time points from the corresponding in vitro dissolution rate measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) without ethanol at 37 ° C. Formulations are considered to be "alcoholic extract resistant" when providing an in vitro dissolution rate characterized by deviations of no more than% points or preferably no more than about 15% points.

용어 "변질 변조 방지"는, 본 발명의 목적상, 적어도 상기에서 정의된 바와 같은 분쇄 내성 또는 알콜 추출 내성, 바람직하게는 이들 둘 다를 제공하는 제형을 지칭한다.The term "modulation tamper resistant" refers to formulations which, for the purposes of the present invention, provide at least grinding resistance or alcohol extraction resistance, preferably both as defined above.

본 발명의 목적상, 용어 "활성제"는, 오피오이드 진통제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 제약학적으로 활성인 물질로서 정의된다.For the purposes of the present invention, the term "active agent" is defined as a pharmaceutically active substance, including but not limited to opioid analgesics.

본 발명의 목적상, 용어 "오피오이드 진통제"는 오피오이드의 군으로부터 선택되고, 하나의 단일 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 작용제의 조합, 하나의 단일 혼합 오피오이드 작용제-길항제 또는 혼합 오피오이드 작용제-길항제의 조합, 또는 하나의 단일 부분 오피오이드 작용제 또는 부분 오피오이드 작용제의 조합 및 오피오이드 작용제, 혼합 오피오이드 작용제-길항제 및 부분 오피오이드 작용제와 1종 이상의 오피오이드 길항제의 조합, 이들의 입체이성질체, 에테르 또는 에스테르, 염, 수화물 및 용매화물, 임의의 상기한 것의 조성물 등과 같은 진통 효과를 제공하는 단일 화합물 및 화합물의 조성물을 포함한다.For the purposes of the present invention, the term “opioid analgesic” is selected from the group of opioids and includes one single opioid agonist or a combination of opioid agonists, one single mixed opioid agonist-antagonist or a combination of opioid agonist-antagonists, or one Combination of single partial opioid agonists or partial opioid agonists and opioid agonists, mixed opioid agonists-antagonists and combinations of partial opioid agonists with one or more opioid antagonists, stereoisomers, ethers or esters, salts, hydrates and solvates thereof, any Single compounds and compositions of compounds that provide analgesic effects, such as those described above.

본원에서 개시되는 본 발명은, 오피오이드 진통제의 임의의 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 형태의 사용을 포함하는 것을 특정적으로 의미한다.The invention disclosed herein specifically means including the use of any pharmaceutically acceptable salt form of the opioid analgesic.

제약학적으로 허용가능한 염은, 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등, 및 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfates, phosphates, and the like; Organic acid salts such as formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate and the like; Sulfonates such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like; Amino acid salts such as arginate, aspartinate, glutamate, and the like, and metal salts such as sodium salts, potassium salts, cesium salts, and the like; Alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts, and the like; Organic amine salts such as, but not limited to, triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N'-dibenzylethylenediamine salts, and the like. Do not.

본 발명에 따라 사용되는 오피오이드는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태를 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 모든 가능한 형태 뿐만 아니라 이들의 라세미 형태 및 분해 형태, 및 이들의 조성물의 사용을 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이는 E 및 Z 기하이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 모든 호변이성질체 또한 본 발명에 포함되도록 의도된다.Opioids used in accordance with the present invention may contain one or more asymmetric centers and may form enantiomers, diastereomers or other stereoisomeric forms. The invention also means including all such possible forms, as well as their racemic and degraded forms, and the use of their compositions. If the compounds described herein contain olefinic double bonds or other geometrically asymmetric centers, they are intended to include both E and Z geometric isomers. All tautomers are also intended to be included in the present invention.

본원에서 사용된 용어 "입체이성질체"는 공간적으로 분자의 원자 배향만이 상이한 개개의 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적 용어이다. 이는 거울상이성질체 및 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.As used herein, the term “stereoisomers” is a general term for all isomers of individual molecules that differ only in their spatial atomic orientation. This includes enantiomers and isomers (diastereomers) of compounds with more than one chiral center that are not mirror images of each other.

용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 지칭한다.The term "chiral center" refers to a carbon atom to which four different groups are attached.

용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체의"는 그의 거울상에 포개어질 수 없고, 따라서 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 여기서 거울상이성질체는 한 방향으로 편광된 빛의 평면을 회전시키고, 그의 거울상은 반대 방향으로 편광된 빛의 평면을 회전시킨다.The term “enantiomer” or “enantiomer” cannot refer to its mirror image and thus refers to an optically active molecule, where the enantiomer rotates the plane of light polarized in one direction, the mirror image of which is opposite Rotate the plane of light polarized in the direction.

용어 "라세미"는 동등한 비율의 거울상이성질체의 혼합물을 지칭하며 이는 광학적으로 불활성이다.The term "racemic" refers to a mixture of equal proportions of the enantiomers, which are optically inert.

용어 "분해"는, 분자의 2개의 거울상이성질체 형태 중 하나의 분리 또는 농축 또는 소모를 지칭한다.The term "degradation" refers to the separation or concentration or consumption of one of two enantiomeric forms of a molecule.

본 발명에서 유용한 오피오이드 작용제로는, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노를레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 임의의 상기한 것의 혼합물 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.Opioid agonists useful in the present invention include alfentanil, allylprodine, alphaprodine, aniredine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, butorpanol, clonitogen, codeine, desormorphine, dex Tromoramide, dezosin, diopramide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, etazosin, eto Heptazine, Ethylmethylthiambutene, Ethylmorphine, Etonitagen, Ethorphine, Dihydroetorphine, Fentanyl and derivatives, Hydrocodone, Hydromorphone, Hydroxypettidine, Isometadon, Ketobemidone, Levo Lepanol, levofenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, narcane, nicomorphine, norlebopanol, normethadon, nallopine , Nalbufen, normorphine, norfipanone, opi Um, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxone, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, pyminodine, pyritramide, propeptazine, promedol, properidine, propoxy Pens, sufentanil, tilidine, tramadol, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, mixtures of any of the foregoing, and the like.

상기한 바와 같은 오피오이드 작용제와 조합하기에 유용한 오피오이드 길항제는, 예를 들어 날록손, 날트렉손 및 날메펜 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 임의의 상기한 것의 혼합물 등이다. Opioid antagonists useful in combination with opioid agonists as described above are, for example, naloxone, naltrexone and nalmefene or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates, mixtures of any of the foregoing, and the like.

특정 실시양태에서는, 예를 들어 옥시코돈 HCl과 날록손 HCl의 2:1 비율의 조합이 사용된다.In certain embodiments, for example, a combination of a 2: 1 ratio of oxycodone HCl and naloxone HCl is used.

특정 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰 또는 옥시모르폰, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 임의의 상기한 것의 혼합물 등으로부터 선택된다.In certain embodiments, the opioid analgesic is selected from codeine, morphine, oxycodone, hydrocodone, hydromorphone or oxymorphone, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, mixtures of any of the foregoing, and the like. .

특정 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 옥시코돈, 히드로모르폰 또는 옥시모르폰, 또는 이들의 염, 예컨대 히드로클로라이드이다. 제형은 약 5 mg 내지 약 500 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드 또는 약 5 mg 내지 약 500 mg의 옥시모르폰 히드로클로라이드를 포함한다. 다른 염, 유도체 또는 형태가 사용되는 경우, 등몰량의 임의의 다른 제약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 또는 수화물 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 형태 또는 유리 염기를 사용할 수 있다. 제형은, 예를 들어 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 120 mg 또는 160 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드, 또는 등몰량의 임의의 다른 제약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 수화물 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 형태 또는 유리 염기를 포함한다. 제형은, 예를 들어 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 120 mg 또는 160 mg의 옥시모르폰 히드로클로라이드, 또는 등몰량의 임의의 다른 제약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 수화물 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 형태 또는 유리 염기를 포함한다. 제형은, 예를 들어 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg 또는 64 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드, 또는 등몰량의 임의의 다른 제약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 수화물 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 형태 또는 유리 염기를 포함한다.In certain embodiments, the opioid analgesic is oxycodone, hydromorphone or oxymorphone, or salts thereof, such as hydrochloride. The formulation comprises about 5 mg to about 500 mg of oxycodone hydrochloride, about 1 mg to about 100 mg hydromorphone hydrochloride or about 5 mg to about 500 mg oxymorphone hydrochloride. Where other salts, derivatives or forms are used, any other pharmaceutically acceptable salts or derivatives in equimolar amounts, or forms or free bases including but not limited to hydrates and solvates can be used. Formulations are, for example, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, or 80 mg, 90 mg, 120 mg or 160 mg of oxycodone hydrochloride, Or equimolar amounts of any other pharmaceutically acceptable salts, derivatives, or forms or free bases including but not limited to hydrates and solvates. The formulation may be, for example, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, or 80 mg, 90 mg, 120 mg or 160 mg of oxymorphone hydro Chloride, or any other pharmaceutically acceptable salt, derivative, or hydrate and solvate in equimolar amounts, or free base. The formulation can be, for example, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg or 64 mg of hydromorphone hydrochloride, or any other pharmaceutically acceptable molar amount. Possible salts, derivatives, or forms or free bases, including but not limited to hydrates and solvates.

WO 2005/097801 A1, US 7,129,248 B2 및 US 2006/0173029 A1 (이들 모두 본원에 참고로 도입됨)에는, 약 25 ppm 미만, 바람직하게는 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 또는 약 5 ppm 미만, 보다 바람직하게는 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만, 약 0.5 ppm 미만 또는 약 0.25 ppm 미만의 14-히드록시코데이논 농도를 갖는 옥시코돈 히드로클로라이드의 제조 방법이 기재되어 있다.WO 2005/097801 A1, US 7,129,248 B2 and US 2006/0173029 A1, all of which are incorporated herein by reference, contain less than about 25 ppm, preferably less than about 15 ppm, less than about 10 ppm, or less than about 5 ppm And, more preferably, a process for preparing oxycodone hydrochloride having a 14-hydroxycodeinone concentration of less than about 2 ppm, less than about 1 ppm, less than about 0.5 ppm or less than about 0.25 ppm.

본원에서 사용된 용어 "ppm"은, "백만분율"을 의미한다. 14-히드록시코데이논에 대하여, "ppm"은 특정 샘플 생성물 중의 14-히드록시코데이논의 백만분율을 의미한다. 14-히드록시코데이논 농도는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 바람직하게는 UV 검출을 이용한 HPLC 분석에 의해 측정할 수 있다.The term "ppm" as used herein, means "parts per million". For 14-hydroxycodeinone, "ppm" refers to the percentage of 14-hydroxycodeinone in a particular sample product. The 14-hydroxycodeinone concentration can be measured by any method known in the art, preferably by HPLC analysis using UV detection.

활성제가 옥시코돈 히드로클로라이드인 본 발명의 특정 실시양태에서는, 약 25 ppm 미만, 바람직하게는 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 또는 약 5 ppm 미만, 보다 바람직하게는 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만, 약 0.5 ppm 미만 또는 약 0.25 ppm 미만의 14-히드록시코데이논 농도를 갖는 옥시코돈 히드로클로라이드가 사용된다.In certain embodiments of the invention wherein the active agent is oxycodone hydrochloride, less than about 25 ppm, preferably less than about 15 ppm, less than about 10 ppm, or less than about 5 ppm, more preferably less than about 2 ppm, about 1 ppm Oxycodone hydrochloride is used having a 14-hydroxycodeinone concentration of less than, less than about 0.5 ppm or less than about 0.25 ppm.

다른 특정 실시양태에서는, 다른 치료 활성제를 본 발명에 따라 오피오이드와 함께 또는 오피오이드 대신에 사용할 수 있다. 이러한 치료 활성제의 예로는, 항히스타민제 (예를 들어, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 클로르페니라민 및 덱스클로르페니라민 말레에이트), 비스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 이부프로펜, 술린닥, Cox-2 억제제) 및 아세트아미노펜, 항구토제 (예를 들어, 메토클로프라미드, 메틸날트렉손), 항간질제 (예를 들어, 페니토인, 메프로브메이트 및 니트라제팜), 혈관확장제 (예를 들어, 니페디핀, 파파베린, 딜티아젬 및 니카르디핀), 진해제 및 거담제 (예를 들어, 코데인 포스페이트), 항천식제 (예를 들어, 테오필린), 제산제, 진경제 (예를 들어, 아트로핀, 스코폴라민), 항당뇨병제 (예를 들어, 인슐린), 이뇨제 (예를 들어, 에타크린산, 벤드로플루티아지드), 항저혈압제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 클로니딘), 항고혈압제 (예를 들어, 클로니딘, 메틸도파), 기관지확장제 (예를 들어, 알부테롤), 스테로이드제 (예를 들어, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 프레드니손), 항생제 (예를 들어, 테트라사이클린), 항치질제, 수면제, 정신작용제, 지사제, 점액용해제, 진정제, 충혈제거제 (예를 들어, 슈도에페드린), 설사제, 비타민제, 자극제 (식욕 억제제, 예컨대 페닐프로판올아민 포함) 및 칸나비노이드, 뿐만 아니라 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물이 포함된다.In other specific embodiments, other therapeutically active agents may be used in conjunction with or instead of opioids in accordance with the present invention. Examples of such therapeutically active agents include, but are not limited to, antihistamines (eg dimenhydrinate, diphenhydramine, chlorpheniramine and dexchlorfeniramine maleate), nonsteroidal anti-inflammatory agents (eg naproxen, diclofenac, indomethacin, Ibuprofen, sulindac, Cox-2 inhibitors) and acetaminophen, antiemetic (e.g., metoclopramide, methylnaltrexone), antiepileptics (e.g. phenytoin, meprobmate and nitrazepam), vasodilators (e.g. For example, nifedipine, papaverine, diltiazem and nicardipine), antitussives and expectorants (e.g. codeine phosphate), anti-asthmatic agents (e.g. theophylline), antacids, antispasmodics (e.g. atropine, Scopolamine), antidiabetic agents (e.g. insulin), diuretics (e.g. ethacrynic acid, bendrofluthiazide), antihypertensive agents (e.g. propranolol, clonidine), antihypertensive Agents (e.g., clonidine, methyldopa), bronchodilators (e.g. albuterol), steroids (e.g. hydrocortisone, triamcinolone, prednisone), antibiotics (e.g. tetracycline), anti hemorrhoids Agents, sleeping pills, psychoactive agents, anti-diarrheal agents, mucolytic agents, sedatives, decongestants (eg pseudoephedrine), laxatives, vitamins, stimulants (including appetite suppressants such as phenylpropanolamine) and cannabinoids, as well as pharmaceuticals thereof Academicly acceptable salts, hydrates and solvates are included.

특정 실시양태에서, 본 발명은 오피오이드 진통제와 조합되는 또는 오피오이드 진통제를 대신하는 활성제로서의 Cox-2 억제제의 용도, 예를 들어 본원에 참고로 도입된 미국 특허출원 제10/056,347호 및 동 제11/825,938호에 개시된 바와 같은 멜록시캄 (4-히드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드-1,1-디옥시드), 본원에 참고로 도입된 미국 특허출원 제10/056,348호에 개시된 바와 같은 나부메톤 (4-(6-메톡시-2-나프틸)-2-부탄온), 본원에 참고로 도입된 미국 특허출원 제11/698,394호에 개시된 바와 같은 셀레콕시브 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드), 본원에 참고로 도입된 미국 특허출원 제10/057,630호에 개시된 바와 같은 니메술리드 (N-(4-니트로-2-페녹시페닐)메탄술폰아미드), 및 본원에 참고로 도입된 미국 특허출원 제10/057,632호에 개시된 바와 같은 N-[3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일] 메탄술폰아미드 (T-614) 등의 Cox-2 억제제의 용도에 관한 것이다In certain embodiments, the present invention provides the use of a Cox-2 inhibitor as an active agent in combination with or in place of an opioid analgesic, for example, US Pat. Appl. Nos. 10 / 056,347 and 11/11 incorporated herein by reference. Meloxycamp (4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1, as disclosed in 825,938, 1-dioxide), nabumethone (4- (6-methoxy-2-naphthyl) -2-butanone), as disclosed in U.S. Patent Application No. 10 / 056,348, which is incorporated herein by reference, incorporated herein by reference. Celecoxib (4- [5- (4-methylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulphone as disclosed in US patent application Ser. No. 11 / 698,394, incorporated herein by reference. Amides), nimesulide (N- (4-nitro-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide), as disclosed in US Patent Application No. 10 / 057,630, which is incorporated herein by reference, and incorporated herein by reference.N- [3- (formylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl] methanesulfonamide (T-614, as disclosed in US Patent Application No. 10 / 057,632). To the use of a Cox-2 inhibitor such as

본 발명은 또한, 예를 들어 벤조디아제핀, 바르비투레이트 또는 암페타민 등의 활성제를 사용한 제형에 관한 것이다. 이들은 각각의 길항제와 조합될 수 있다.The present invention also relates to formulations using active agents such as, for example, benzodiazepines, barbiturates or amphetamines. These may be combined with the respective antagonist.

용어 "벤조디아제핀"은, 벤조디아제핀 및 중추신경계를 억제할 수 있는 벤조디아제핀의 유도체인 약물을 지칭한다. 벤조디아제핀은, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 메틸페니데이트 뿐만 아니라 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용할 수 있는 벤조디아제핀 길항제는, 플루마제닐 뿐만 아니라 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.The term "benzodiazepine" refers to a drug that is a derivative of benzodiazepine and benzodiazepine that can inhibit the central nervous system. Benzodiazepines are alprazolam, bromazepam, chlordiazepoxide, chlorazate, diazepam, estazollam, flulazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quar Zepam, temazepam, triazolam, methylphenidate as well as their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates. Benzodiazepines antagonists that may be used in the present invention include, but are not limited to, flumazenyl as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates.

바르비투레이트는, 바르비투르산 (2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘)으로부터 유도된 진정-수면제를 지칭한다. 바르비투레이트는, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 뿐만 아니라 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용할 수 있는 바르비투레이트 길항제는, 암페타민 뿐만 아니라 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Barbiturate refers to a soothing-hypnotic derived from barbituric acid (2,4,6-trioxohexahydropyrimidine). Barbiturates are Amobarbital, Aprobarbital, Butabarbital, Butalbital, Methohexital, Mepobarbital, Metaviral, Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital as well as their pharmaceutically acceptable Possible salts, hydrates, and solvates include, but are not limited to. Barbiturate antagonists that may be used in the present invention include, but are not limited to, amphetamines as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates.

자극제는 중추신경계를 자극하는 약물을 지칭한다. 자극제는, 암페타민, 예컨대 암페타민, 덱스트로암페타민 수지 복합체, 덱스트로암페타민, 메트암페타민, 메틸페니데이트 뿐만 아니라 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용할 수 있는 자극제 길항제는, 벤조디아제핀 뿐만 아니라 본원에 기재된 바와 같은 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Stimulants refer to drugs that stimulate the central nervous system. Stimulants include, but are not limited to, amphetamines such as amphetamines, dextroamphetamine resin complexes, dextroamphetamines, metamphetamines, methylphenidates as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates and mixtures thereof. Do not. Stimulant antagonists that may be used in the present invention include, but are not limited to, benzodiazepines, as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates as described herein.

도 1은, 쉴로이니게르 모델 6D 장치를 사용한 파쇄 강도 테스트 전 (좌측)과 후 (우측)의 실시예 7.1의 정제의 상부도 (정제의 두께와 일렬 방향으로 바라봄)를 나타내는 사진이다.
도 2는, 쉴로이니게르 모델 6D 장치를 사용한 파쇄 강도 테스트 전 (좌측)과 후 (우측)의 실시예 7.2의 정제의 상부도 (정제의 두께와 일렬 방향으로 바라봄)를 나타내는 사진이다.
도 3은, 쉴로이니게르 모델 6D 장치를 사용한 파쇄 강도 테스트 전 (좌측)과 후 (우측)의 실시예 7.3의 정제의 상부도 (정제의 두께와 일렬 방향으로 바라봄)를 나타내는 사진이다.
도 4는, 카버 수동 벤치 프레스 (유압 유닛 모델 #3912)를 사용한 편평화 후의 실시예 7.1의 정제의 상부도 (정제의 두께와 일렬 방향으로 바라봄)를 나타내는 사진이다.
도 5는, 카버 수동 벤치 프레스 (유압 유닛 모델 #3912)를 사용한 편평화 후의 실시예 7.2의 정제의 상부도 (정제의 두께와 일렬 방향으로 바라봄)를 나타내는 사진이다.
도 6은, 카버 수동 벤치 프레스 (유압 유닛 모델 #3912)를 사용한 편평화 후의 실시예 7.3의 정제의 상부도 (정제의 두께와 일렬 방향으로 바라봄)를 나타내는 사진이다.
도 7은, 수동으로 수행된 10회의 해머 타격 후의 실시예 7.1의 정제의 상부도 (정제의 두께와 일렬 방향으로 바라봄)를 나타내는 사진이다.
도 8은, 수동으로 수행된 10회의 해머 타격 후의 실시예 7.2의 정제의 상부도 (정제의 두께와 일렬 방향으로 바라봄)를 나타내는 사진이다.
도 9는, 수동으로 수행된 10회의 해머 타격 후의 실시예 7.3의 정제의 상부도 (정제의 두께와 일렬 방향으로 바라봄)를 나타내는 사진이다.
도 10은, 실시예 13.1에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 나타낸 도이다.
도 11은, 실시예 13.2에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 나타낸 도이다.
도 12는, 실시예 13.3에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 나타낸 도이다.
도 13은, 실시예 13.4에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 나타낸 도이다.
도 14는, 실시예 13.5에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 나타낸 도이다.
도 15는, 실시예 14.1에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 나타낸 도이다.
도 16은, 실시예 14.2에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 나타낸 도이다.
도 17은, 실시예 14.3에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 나타낸 도이다.
도 18은, 실시예 14.4에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 나타낸 도이다.
도 19는, 실시예 14.5에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 나타낸 도이다.
도 20은, 실시예 13.1의 정제 (30분 동안 경화되고, 코팅되지 않음)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 21은, 실시예 13.2의 정제 (30분 동안 경화되고, 코팅되지 않음)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 22는, 실시예 13.3의 정제 (30분 동안 경화되고, 코팅되지 않음)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 23은, 실시예 13.4의 정제 (30분 동안 경화되고, 코팅되지 않음)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 24는, 실시예 13.5의 정제 (30분 동안 경화되고, 코팅되지 않음)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 25는, 실시예 17.1의 정제 (72℃에서 15분 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 26은, 실시예 18.2의 정제 (72℃에서 15분 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 27은, 실시예 14.1의 정제 (1시간 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 28은, 실시예 14.2의 정제 (1시간 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 29는, 실시예 14.3의 정제 (1시간 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 30은, 실시예 14.4의 정제 (1시간 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 31은, 실시예 14.5의 정제 (1시간 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 32는, 실시예 16.1의 정제 (15분 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 33은, 실시예 16.2의 정제 (15분 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해 수행된 실시예 20의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 34는, 실시예 16.1의 정제 (15분 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해, 또한 시판용 옥시콘틴(Oxycontin)TM 60 mg의 정제에 대해 수행된 실시예 21의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 35는, 실시예 16.2의 정제 (15분 동안 경화되고, 코팅됨)에 대해, 또한 시판용 옥시콘틴TM 80 mg의 정제에 대해 수행된 실시예 21의 압입 테스트에 대한 도이다.
도 36은, 실시예 26에 따른 선형 스케일의 평균 혈장 옥시코돈 농도 대 시간 프로파일 [모집단: 전체 분석 (섭식 상태)]을 나타낸다.
도 37은, 실시예 26에 따른 로그-선형 스케일의 평균 혈장 옥시코돈 농도 대 시간 프로파일 [모집단: 전체 분석 (섭식 상태)]을 나타낸다.
도 38은, 실시예 26에 따른 선형 스케일의 평균 혈장 옥시코돈 농도 대 시간 프로파일 [모집단: 전체 분석 (금식 상태)]을 나타낸다.
도 39는, 실시예 26에 따른 로그-선형 스케일의 평균 혈장 옥시코돈 농도 대 시간 프로파일 [모집단: 전체 분석 (금식 상태)]을 나타낸다.
도 40은, 실시예 27에 따른, 분쇄된 옥시콘틴TM 10 mg 및 분쇄된 실시예 7.2의 정제의 대표적 이미지를 나타낸다.
도 41은, 실시예 27에 따른, 45분의 용해 전과 후의 밀링된 실시예 7.2 및 옥시콘틴TM 10 mg의 정제의 대표적 이미지를 나타낸다.
도 42는, 실시예 27에 따른, 밀링된 실시예 7.2의 정제 및 분쇄된 옥시콘틴TM 10 mg의 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 43은, 실시예 27에 따른, 밀링된 정제 (옥시콘틴TM 10 mg, 실시예 7.2 및 실시예 14.5의 정제)의 입도 분포 그래프를 나타낸다.
<발명의 상세한 설명>
특정 실시양태에서, 본 발명은,
(a) 적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및
(2) 1종 이상의 활성제
를 조합하여 조성물을 형성하는 단계;
(b) 조성물을 성형하여 서방형 매트릭스 제제를 형성하는 단계; 및
(c) 상기 서방형 매트릭스 제제에 약 1분 이상의 시간 동안 상기 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 이상의 온도를 적용하는 하나 이상의 경화 단계를 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제제를 경화시키는 단계
를 적어도 포함하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 경화를 대기압에서 수행한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
(a) 적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및
(2) 1종 이상의 활성제
를 조합하여 조성물을 형성하는 단계;
(b) 조성물을 성형하여 서방형 매트릭스 제제를 형성하는 단계; 및
(c) 상기 서방형 매트릭스 제제에 5분 이상의 시간 동안 상기 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 이상의 온도를 적용하는 하나 이상의 경화 단계를 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제제를 경화시키는 단계
를 적어도 포함하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 경화를 대기압에서 수행한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
(a) 적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및
(2) 1종 이상의 활성제
를 조합하여 조성물을 형성하는 단계;
(b) 조성물을 성형하여 서방형 매트릭스 제제를 형성하는 단계; 및
(c) 상기 폴리에틸렌 옥시드가 적어도 부분적으로 용융되는 하나 이상의 경화 단계를 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제제를 경화시키는 단계
를 적어도 포함하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 경화를 대기압에서 수행한다.
특정 실시양태에서는, 조성물을 단계 b)에서 성형하여 정제 형태의 서방형 매트릭스 제제를 형성한다. 정제 형태의 서방형 매트릭스 제제를 성형하기 위해서는, 직접적 압축 방법을 이용할 수 있다. 직접적 압축은 습윤 과립형성과 같은 공정 단계를 피함으로써 효율적이고 간단한 정제 성형 방법이다. 그러나, 습윤 과립형성 및 후속되는 과립 압착에 의해 정제를 형성하는 방법과 같이 당업계에 공지된 임의의 다른 정제 제조 방법을 이용할 수 있다.
일 실시양태에서, 단계 c)에서의 서방형 매트릭스 제제의 경화는, 서방형 매트릭스 제제 중의 고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 적어도 부분적으로 용융되는 하나 이상의 경화 단계를 포함한다. 예를 들어, 서방형 매트릭스 제제 중의 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 약 20% 이상 또는 약 30% 이상이 용융된다. 바람직하게는, 서방형 매트릭스 제제 중의 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 약 40% 이상 또는 약 50% 이상, 보다 바람직하게는 약 60% 이상, 약 75% 이상 또는 약 90% 이상이 용융된다. 바람직한 실시양태에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 약 100%가 용융된다.
다른 실시양태에서, 단계 c)에서의 서방형 매트릭스 제제의 경화는, 서방형 매트릭스 제제에 특정 시간 동안 승온을 적용하는 하나 이상의 경화 단계를 포함한다. 이러한 실시양태에서, 단계 c)에서 사용되는 온도, 즉 경화 온도는 적어도 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도만큼 높다. 임의의 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 적어도 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도만큼 높은 온도에서의 경화는 폴리에틸렌 옥시드 입자가 적어도 서로에게 접착되도록 또는 심지어 융합되도록 하는 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에 따르면, 경화 온도는 약 60℃ 이상 또는 약 62℃ 이상이거나, 또는 약 62℃ 내지 약 90℃ 또는 약 62℃ 내지 약 85℃ 또는 약 62℃ 내지 약 80℃ 또는 약 65℃ 내지 약 90℃ 또는 약 65℃ 내지 약 85℃ 또는 약 65℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 경화 온도는 바람직하게는 약 68℃ 내지 약 90℃ 또는 약 68℃ 내지 약 85℃ 또는 약 68℃ 내지 약 80℃, 보다 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 90℃ 또는 약 70℃ 내지 약 85℃ 또는 약 70℃ 내지 약 80℃, 가장 바람직하게는 약 72℃ 내지 약 90℃ 또는 약 72℃ 내지 약 85℃ 또는 약 72℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 경화 온도는 약 60℃ 이상 또는 약 62℃ 이상이면서, 약 90℃ 미만 또는 약 80℃ 미만일 수 있다. 바람직하게는, 이는 약 62℃ 내지 약 72℃, 특히 약 68℃ 내지 약 72℃의 범위이다. 바람직하게는, 경화 온도는 적어도 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한만큼 높거나, 또는 약 62℃ 이상 또는 약 68℃ 이상이다. 보다 바람직하게는, 경화 온도는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위 내에 있거나, 또는 약 70℃ 이상이다. 더욱 더 바람직하게는, 경화 온도는 적어도 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 상한만큼 높거나, 또는 약 72℃ 이상이다. 별법의 실시양태에서, 경화 온도는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 상한보다 더 높고, 예를 들어 경화 온도는 약 75℃ 이상 또는 약 80℃ 이상이다.
단계 c)에서의 서방형 매트릭스 제제의 경화가 서방형 메트릭스 제제에 특정 시간 동안 승온을 적용하는 하나 이상의 경화 단계를 포함하는 실시양태에서, 이 시간을 이하에서는 경화 시간으로서 언급한다. 경화 시간의 측정을 위해, 경화 단계의 개시점 및 종료점을 규정한다. 본 발명의 목적상, 경화 단계의 개시점은 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 규정된다.
특정 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은 경화의 개시점과 종료점 사이에서 평탄형의 형태를 나타낸다. 이러한 실시양태에서, 경화 단계의 종료점은, 예를 들어 가열의 종결 또는 감소에 의해 및/또는 후속되는 냉각 단계의 개시에 의해 가열이 중단되거나 적어도 감소되고, 이어서 온도가 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점으로 규정된다. 경화 온도에 도달하고, 그에 따라 경화 단계가 개시되는 경우, 경화 단계 동안 경화 온도로부터의 이탈이 일어날 수 있다. 이러한 이탈은 이들이 약 ±10℃, 바람직하게는 약 ±6℃, 보다 바람직하게는 약 ±3℃의 값을 초과하지 않는 한 용인된다. 예를 들어, 약 75℃ 이상의 경화 온도가 유지되어야 하는 경우, 측정 온도는 일시적으로 약 85℃, 바람직하게는 약 81℃, 보다 바람하게는 약 78℃의 값으로 증가할 수 있고, 측정 온도는 또한 일시적으로 약 65℃, 바람직하게는 약 69℃, 보다 바람직하게는 약 72℃의 값으로 강하될 수 있다. 보다 큰 온도 감소의 경우, 및/또는 온도가 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하되는 경우, 경화 단계가 중지되고, 즉 종료점에 도달된다. 경화는 다시 경화 온도에 도달함으로써 재개될 수 있다.
다른 실시양태에서는, 경화 단계 동안의 온도 프로파일이 경화의 개시점과 종료점 사이에서 포물선 또는 삼각형의 형태를 나타낸다. 이는, 개시점, 즉 경화 온도에 도달할 때의 시점 후에 온도가 최대값에 도달할 때까지 추가로 증가되고, 이어서 감소됨을 의미한다. 이러한 실시양태에서, 경화 단계의 종료점은 온도가 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 규정된다.
이와 관련하여, 경화에 사용되는 장치 (이하에서는, 경화 장치라고 부름)에 따라 상이한 종류의 경화 장치 내 온도를 측정하여 경화 온도를 특성화할 수 있음을 인지하여야 한다.
특정 실시양태에서는, 경화 단계를 오븐에서 수행할 수 있다. 이러한 실시양태에서는, 오븐 내부 온도를 측정한다. 이에 기초하여, 경화 단계를 오븐에서 수행하는 경우, 경화 온도는 오븐의 표적 내부 온도로 규정되고, 경화 단계의 개시점은 오븐의 내부 온도가 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 규정된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 가열이 중단되거나 적어도 감소되고, 이어서 오븐 내부 온도가 평탄형 온도 프로파일로 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점 또는 (2) 오븐 내부 온도가 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일로 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 규정된다. 바람직하게는, 경화 단계는 오븐 내부 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상 또는 약 70℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은 평탄형의 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 오븐의 내부 온도는 바람직하게는 약 68℃ 이상, 예를 들어 약 70℃ 또는 약 72℃ 또는 약 73℃이거나, 또는 약 70℃ 내지 약 75℃의 범위 내에 있고, 경화 시간은 바람직하게는 약 30분 내지 약 20시간, 보다 바람직하게는 약 30분 내지 약 15시간, 또는 약 30분 내지 약 4시간 또는 약 30분 내지 약 2시간의 범위이다. 가장 바람직하게는, 경화 시간은 약 30분 내지 약 90분의 범위이다.
다른 특정 실시양태에서는, 경화를, 예를 들어 코팅 팬 또는 유동화 층과 같은, 공기유동에 의해 가열되고 가열된 공기 공급구 (입구) 및 배출구를 포함하는 경화 장치에서 수행한다. 이러한 경화 장치를 이하에서는 대류 경화 장치라고 부른다. 이러한 경화 장치에서는, 입구 공기의 온도, 즉 대류 경화 장치로 들어가는 가열된 공기의 온도 및/또는 배출구 공기의 온도, 즉 대류 경화 장치로부터 빠져나오는 공기의 온도를 측정할 수 있다. 또한, 예를 들어 적외선 온도 측정 기기, 예컨대 IR 건(gun)을 사용함으로써, 또는 서방형 매트릭스 제제 근처의 경화 장치 내부에 배치되었던 온도 프로브를 사용하여 온도를 측정함으로써, 경화 단계 동안 대류 경화 장치 내부의 제제의 온도를 측정하거나 적어도 추정할 수 있다. 이에 기초하여, 경화 단계를 대류 경화 장치에서 수행하는 경우, 하기와 같이 경화 온도를 규정할 수 있고, 경화 시간을 측정할 수 있다.
방법 1에 따라 경화 시간을 측정하는 일 실시양태에서, 경화 온도는 표적 입구 공기 온도로 규정되고, 경화 단계의 개시점은 입구 공기 온도가 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 규정된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 가열이 중단되거나 적어도 감소되고, 이어서 입구 공기 온도가 평탄형 온도 프로파일로 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점 또는 (2) 입구 공기 온도가 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일로 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 규정된다. 바람직하게는, 방법 1에 따르면 경화 단계는, 입구 공기 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상 또는 약 70℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은 평탄형의 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 표적 입구 공기 온도는 바람직하게는 약 72℃ 이상, 예를 들어 약 75℃이고, 방법 1에 따라 측정되는 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 내지 약 2시간의 범위, 예를 들어 약 30분 또는 약 1시간이다.
방법 2에 따라 경화 시간을 측정하는 또다른 실시양태에서, 경화 온도는 표적 배출구 공기 온도로 규정되고, 경화 단계의 개시점은 배출구 공기 온도가 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 규정된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 가열이 중단되거나 적어도 감소되고, 이어서 배출구 공기 온도가 평탄형 온도 프로파일로 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점 또는 (2) 배출구 공기 온도가 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일로 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 규정된다. 바람직하게는, 방법 2에 따르면 경화 단계는, 배출구 공기 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상 또는 약 70℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은 평탄형의 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 표적 배출구 공기 온도는 바람직하게는 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상 또는 약 72℃ 이상이고, 예를 들어 표적 배출구 공기 온도는 약 68℃, 약 70℃, 약 72℃, 약 75℃ 또는 약 78℃이고, 방법 2에 따라 측정되는 경화 시간은 바람직하게는 약 1분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 5분 내지 약 90분의 범위이고, 예를 들어 경화 시간은 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 60분, 약 70분, 약 75분 또는 약 90분이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 방법 2에 따라 측정되는 경화 시간은 약 15분 내지 약 1시간의 범위이다.
방법 3에 따라 경화 시간을 측정하는 추가의 실시양태에서, 경화 온도는 서방형 매트릭스 제제의 표적 온도로 규정되고, 경화 단계의 개시점은, 예를 들어 IR 건에 의해 측정될 수 있는 서방형 매트릭스 제제의 온도가 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 규정된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 가열이 중단되거나 적어도 감소되고, 이어서 서방형 매트릭스 제제의 온도가 평탄형 온도 프로파일로 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점 또는 (2) 서방형 매트릭스 제제의 온도가 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일로 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 규정된다. 바람직하게는, 방법 3에 따르면 경화 단계는, 서방형 매트릭스 제제의 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상 또는 약 70℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다.
방법 4에 따라 경화 시간을 측정하는 또다른 실시양태에서, 경화 온도는, 서방형 매트릭스 제제 근처의 경화 장치 내부에 배치되었던 와이어 열전쌍과 같은 온도 프로브를 사용하여 측정된 표적 온도로 규정되고, 경화 단계의 개시점은, 서방형 매트릭스 제제 근처의 경화 장치 내부에 배치되었던 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 경화 온도에 도달할 때의 시점으로 규정된다. 경화 단계의 종료점은 (1) 가열이 중단되거나 적어도 감소되고, 이어서 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 평탄형 온도 프로파일로 경화 온도보다 약 10℃ 초과로 낮게 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점 또는 (2) 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일로 경화 온도 미만으로 강하될 때의 시점으로 규정된다. 바람직하게는, 방법 4에 따르면 경화 단계는, 서방형 매트릭스 제제의 근처의 경화 장치 내부에 배치되었던 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상 또는 약 70℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 경화 온도에 도달할 때 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 경화 단계 동안 온도 프로파일은 평탄형의 형태를 나타내고, 여기서 경화 온도, 즉 서방형 매트릭스 제제 근처의 경화 장치 내부에 배치되었던 온도 프로브를 사용하여 측정된 표적 온도는 바람직하게는 약 68℃ 이상이고, 예를 들어 이는 약 70℃이고, 방법 4에 따라 측정되는 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 내지 약 2시간의 범위이고, 예를 들어 경화 시간은 약 60분 또는 약 90분이다.
경화를 대류 경화 장치에서 수행하는 경우, 경화 시간은 방법 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나에 의해 측정할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 경화 시간은 방법 2에 따라 측정한다.
특정 실시양태에서, 경화 온도는 표적 온도 범위로서 규정되고, 예를 들어 경화 온도는 표적 입구 공기 온도 범위 또는 표적 배출구 공기 온도 범위로서 규정된다. 이러한 실시양태에서, 경화 단계의 개시점은 표적 온도 범위의 하한에 도달될 때의 시점으로 규정되고, 경화 단계의 종료점은 가열이 중단되거나 적어도 감소되고, 이어서 온도가 표적 온도 범위의 하한보다 약 10℃ 초과로 낮게 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도 범위의 하한 미만, 예를 들어 약 62℃ 미만으로 강하될 때의 시점으로 규정된다.
경화 시간, 즉 서방형 매트릭스 제제에, 예를 들어 상기한 바와 같은 방법 1, 2, 3 및 4에 따라 측정될 수 있는 경화 온도를 적용하는 시간은 약 1분 이상 또는 약 5분 이상이다. 경화 시간은 특정 조성에 따라, 또한 제제 및 경화 온도에 따라 약 1분 내지 약 24시간 또는 약 5분 내지 약 20시간 또는 약 10분 내지 약 15시간 또는 약 15분 내지 약 10시간 또는 약 30분 내지 약 5시간으로 달라질 수 있다. 조성, 경화 시간 및 경화 온도의 파라미터는 본원에 기재된 바와 같은 변질 변조 방지가 달성되도록 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 경화 시간은 약 15분 내지 약 30분으로 달라진다. 경화 온도가 약 60℃ 이상 또는 약 62℃ 이상, 바람직하게는 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상이거나 또는 약 62℃ 내지 약 85℃ 또는 약 65℃ 내지 약 85℃로 달라지는 추가의 실시양태에 따르면, 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 이상, 약 30분 이상, 약 60분 이상, 약 75분 이상, 약 90분 이상 또는 약 120분 이상이다. 경화 온도가 예를 들어 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상 또는 약 70℃ 이상, 바람직하게는 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상이거나 또는 약 62℃ 내지 약 80℃, 약 65℃ 내지 약 80℃, 약 68℃ 내지 약 80℃, 약 70℃ 내지 약 80℃ 또는 약 72℃ 내지 약 80℃의 범위인 바람직한 실시양태에서, 경화 시간은 바람직하게는 약 1분 이상 또는 약 5분 이상이다. 보다 바람직하게는, 경화 시간은 약 10분 이상, 약 15분 이상 또는 약 30분 이상이다. 이러한 특정 실시양태에서, 경화 시간은 여전히 목적한 변질 변조 방지를 달성하면서 가능한 한 짧게 선택될 수 있다. 예를 들어, 경화 시간은 바람직하게는 약 5시간 이하이고, 보다 바람직하게는 이는 약 3시간 이하이며, 가장 바람직하게는 이는 약 2시간 이하이다. 바람직하게는, 경화 시간은 약 1분 내지 약 5시간, 약 5분 내지 약 3시간, 약 15분 내지 약 2시간 또는 약 15분 내지 약 1시간의 범위이다. 본원에서 개시된 바와 같은 경화 온도와 경화 시간의 임의의 조합이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정 실시양태에서는, 조성물에 서방형 매트릭스 제제 중에 존재하는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 그의 연화 온도에 도달하고/거나 적어도 부분적으로 용융될 때까지만 경화 온도를 적용한다. 이러한 특정 실시양태에서, 경화 시간은 약 5분 미만일 수 있고, 예를 들어 경화 시간은 약 0분 내지 약 3시간 또는 약 1분 내지 약 2시간 또는 약 2분 내지 약 1시간으로 달라질 수 있다. 서방형 매트릭스 제제 중의 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 적어도 그의 연화 온도로 순간 가열하여 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 적어도 부분적으로 용융시키는 경화 장치를 선택함으로써 순간 경화가 가능하다. 이러한 경화 장치는 예를 들어 마이크로파 오븐, 초음파 장치, 광 조사 장치, 예컨대 UV-조사 장치, 극초단파 (UHF) 장 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법이다.
당업자는 서방형 매트릭스 제제의 크기가 목적한 변질 변조 방지를 달성하기 위해 요구되는 경화 시간 및 경화 온도를 결정할 수 있음을 인식한다. 임의의 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 크기가 큰 서방형 매트릭스 제제, 예컨대 크기가 큰 정제의 경우에는, 보다 작은 크기를 갖는 상응하는 제제의 경우에 비해 제제 내부로 열을 전도하기 위해 보다 긴 경화 시간이 필요한 것으로 여겨진다. 보다 고온은 열 전도율을 증가시키고, 그에 따라 요구되는 경화 시간을 감소시킨다.
경화 단계 c)는 오븐에서 수행할 수 있다. 유리하게는, 경화 단계 c)는 예를 들어 코팅 팬에서와 같이 자유 유동하는 서방형 매트릭스 제제의 층에서 수행한다. 코팅 팬은 효율적인 배치식 경화 단계를 가능하게 하고, 이후 제형, 예를 들어 정제를 옮길 필요 없이 코팅 단계가 이어질 수 있다. 이러한 방법은,
(a) 적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및
(2) 1종 이상의 활성제
를 조합하여 조성물을 형성하는 단계;
(b) 직접적 압축에 의해 상기 조성물을 성형하여 정제 형태의 서방형 매트릭스 제제를 형성하는 단계;
(c) - 코팅 팬에서, 자유 유동하는 정제의 층에 약 1분 이상 또는 약 5분 이상, 바람직하게는 약 30분 이상의 시간 동안 약 62℃ 내지 약 90℃, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도를 적용하고,
- 이어서 자유 유동하는 정제의 층을 약 50℃ 미만의 온도로 냉각시킴으로써,
상기 정제를 경화시키는 단계; 및 이어서
(d) 상기 코팅 팬에서 제형을 코팅하는 단계
를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서는, 제형을 코팅하는 단계 d) 후에 추가의 경화 단계가 이어질 수 있다. 추가의 경화 단계는 경화 단계 c)에 대해 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 추가의 경화 단계의 경화 온도는 바람직하게는 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상이고, 경화 시간은 바람직하게는 약 15분 내지 약 1시간의 범위, 예를 들어 약 30분이다.
특정 실시양태에서는, 조성물에 산화방지제, 예를 들어 BHT (부틸화 히드록시톨루엔)를 첨가한다.
특정 실시양태에서, 경화 단계 c)는 경화된 서방형 매트릭스 제제의 밀도가 경화 단계 c) 전의 서방형 매트릭스 제제의 밀도보다 더 낮아지도록 서방형 매트릭스 제제의 밀도 감소를 유도한다. 바람직하게는, 경화된 서방형 매트릭스 제제의 밀도는 비경화된 서방형 매트릭스 제제의 밀도에 비해 약 0.5% 이상 감소한다. 보다 바람직하게는, 경화된 서방형 매트릭스 제제의 밀도는 비경화된 서방형 매트릭스 제제의 밀도에 비해 약 0.7% 이상, 약 0.8% 이상, 약 1.0% 이상, 약 2.0% 이상 또는 약 2.5% 이상 감소한다. 임의의 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 서방형 매트릭스 제제는 경화 단계 c) 동안 상승된 압력의 부재로 인해 팽창되고, 그 결과 밀도가 감소하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 추가의 면에 따르면, 서방형 경구용 고체 제약 제형 중의, 바람직하게는 활성제로서 옥시코돈 HCl을 함유하는 제형 중의 서방형 매트릭스 제제의 밀도는 약 1.20 g/cm3 이하이다. 바람직하게는, 이는 약 1.19 g/cm3 이하, 약 1.18 g/cm3 이하, 또는 약 1.17 g/cm3 이하이다. 예를 들어, 서방형 매트릭스 제제의 밀도는 약 1.10 g/cm3 내지 약 1.20 g/cm3, 약 1.11 g/cm3 내지 약 1.20 g/cm3, 또는 약 1.11 g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3의 범위이다. 바람직하게는 이는 약 1.12 g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3 또는 약 1.13 g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3, 보다 바람직하게는 약 1.13 g/cm3 내지 약 1.18 g/cm3의 범위이다.
서방형 매트릭스 제제의 밀도는, 바람직하게는 기지의 밀도 (ρ0)를 갖는 액체를 사용하여 아르키메데스 원리에 의해 측정된다. 먼저 서방형 매트릭스 제제를 공기 중에서 칭량하고, 이어서 액체 중에 침적시키고 칭량한다. 이들 두 중량으로부터, 서방형 매트릭스 제제의 밀도 (ρ)를 하기 수학식에 의해 결정할 수 있다.

Figure pat00001

식 중, ρ는 서방형 매트릭스 제제의 밀도이고, A는 공기 중에서의 서방형 매트릭스 제제의 중량이며, B는 액체 중에 침적시 서방형 매트릭스 제제의 중량이고, ρ0 은 주어진 온도에서의 액체의 밀도이다.
기지의 밀도 (ρ0)를 갖는 적합한 액체는 예를 들어 헥산이다.
바람직하게는, 서방형 매트릭스 제제의 밀도는 탑-로딩 메틀러 톨레도 밸런스(Top-loading Mettler Toledo balance) 모델 # AB 135-S/FACT, 일련 # 1127430072 및 밀도 측정 키트 33360을 사용하여 측정한다. 바람직하게는, 기지의 밀도 (ρ0)를 갖는 액체로서 헥산을 사용한다.
본원 전반에 걸쳐 밀도값은 실온에서의 서방형 매트릭스 제제의 밀도에 상응한다.
서방형 매트릭스 제제의 밀도는, 바람직하게는 코팅되지 않은 제제의 밀도, 예를 들어 코어 정제의 밀도를 지칭한다. 서방형 매트릭스 제제가 코팅된, 예를 들어 서방형 매트릭스 제제에 경화 단계 c) 후에 코팅 단계 d)를 적용한 실시양태에서는, 서방형 매트릭스 제제의 밀도를 바람직하게는, 코팅 단계 수행 전에, 또는 코팅된 서방형 매트릭스 제제로부터 코팅을 제거하고, 이어서 코팅되지 않은 서방형 매트릭스 제제의 밀도를 측정함으로써 측정한다.
상기한 실시양태에서는, 레올로지 측정을 기준으로 2,000,000 내지 15,000,000 또는 2,000,000 내지 8,000,000의 대략적 분자량을 갖는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용할 수 있다. 특히, 레올로지 측정을 기준으로 2,000,000, 4,000,000, 7,000,000 또는 8,000,000의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 사용할 수 있다. 특히, 레올로지 측정을 기준으로 4,000,000의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 사용할 수 있다.
조성물이 1종 이상의 저분자량 폴리에틸렌 옥시드를 추가로 포함하는 실시양태에서는, 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 예컨대 레올로지 측정을 기준으로 100,000 내지 900,000의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 사용할 수 있다. 이러한 저분자량 폴리에틸렌 옥시드의 첨가를 이용하여 방출 속도를 특정하게 맞춤화(tailoring)할 수 있고, 예컨대 특정 목적을 위해 다른 방식으로 방출 속도 감소를 제공하는 제제의 방출 속도를 향상시킬 수 있다. 이러한 실시양태에서는, 레올로지 측정을 기준으로 100,000의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 사용할 수 있다.
이러한 특정 실시양태에서, 조성물은 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드 및 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하며, 여기서 조성물은 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 약 10 중량% 이상 또는 약 20 중량% 이상으로 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 경화 온도는 약 80℃ 미만 또는 심지어 약 77℃ 미만이다.
특정 실시양태에서, 조성물 중의 폴리에틸렌 옥시드의 총 함량은 약 80 중량% 이상이다. 임의의 이론으로 국한되길 바라지는 않지만, 고함량의 폴리에틸렌 옥시드는 파쇄 강도 및 알콜 추출 내성과 같은 본원에 기재된 바와 같은 변질 변조 방지를 제공하는 것으로 여겨진다. 이러한 특정 실시양태에 따르면, 활성제는 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 조성물은 약 5 중량% 초과의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함한다.
이러한 특정 실시양태에서, 조성물 중, 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드의 함량은 약 80 중량% 이상이다. 특정 실시양태에서, 조성물 중, 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드의 함량은 약 85% 이상 또는 약 90 중량% 이상이다. 이러한 실시양태에서는, 레올로지 측정을 기준으로 4,000,000 이상 또는 7,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 사용할 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 활성제는 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드이지만, 다른 활성제를 본 발명의 이러한 면에 따라 사용할 수도 있고, 조성물은 약 5 중량% 초과의 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함한다.
조성물 중 약물의 양이 약 20 중량% 이상인 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 옥시드 함량은 약 75 중량%만큼 낮을 수 있다. 조성물 중 약물의 양이 약 25 중량% 내지 약 35 중량%의 범위인 또다른 실시양태에서, 폴리에틸렌 옥시드 함량은 약 65 중량% 내지 약 75 중량%의 범위일 수 있다. 예를 들어, 조성물 중 약물의 양이 약 32 중량%인 실시양태에서, 폴리에틸렌 옥시드 함량은 약 67 중량%일 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서는, 정제가 함께 점착되는 것을 피하기 위해 경화 공정/경화 단계 동안 또는 그 후에 스테아르산마그네슘을 첨가한다. 이러한 특정 실시양태에서, 스테아르산마그네슘은 정제의 냉각 전에 또는 정제의 냉각 동안 경화 공정/경화 단계의 종료시 첨가한다. 사용할 수 있는 다른 점착방지제는 활석, 실리카, 흄드(fumed) 실리카, 콜로이드 실리카 디옥시드, 스테아르산칼슘, 카르나우바 왁스, 장쇄 지방 알콜 및 왁스, 예컨대 스테아르산 및 스테아릴 알콜, 광유, 파라핀, 미세결정 셀룰로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 추가로 또는 별법으로, 코팅을 고온에서 개시할 수 있다.
경화 단계 c)를 코팅 팬에서 수행하는 특정 실시양태에서는, 경화 단계 동안 또는 경화 단계 후에 (후자의 경우에는 예를 들어 정제의 냉각 전에 또는 정제의 냉각 동안) 팬 속도를 증가시킴으로써 정제의 점착을 피할 수 있거나 점착 정제를 분리할 수 있다. 팬 속도는 모든 정제가 분리되거나 점착이 일어나지 않는 속도까지 증가시킨다.
본 발명의 특정 실시태에서, 초기 필름 코팅 또는 일부 필름 코팅은 경화 단계 c)를 수행하기 전에 적용된다. 이러한 필름 코팅은, 점착방지제로서 기능하기 위한, 즉 서방형 매트릭스 제제 또는 정제가 함께 점착되는 것을 피하기 위한, 제제 또는 정제에 대한 "오버코트"를 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 경화 단계 전에 적용되는 필름 코팅은 오파드라이(Opadry) 필름 코팅이다. 경화 단계 c) 후에, 추가의 필름 코팅 단계를 수행할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기한 바와 같은 임의의 방법에 따른 방법에 의해 수득가능한 임의의 서방형 경구용 고체 제약 제형을 포함한다.
독립적으로, 본 발명은 또한 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 정제 또는 다수-미립자 형태의, 활성제를 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간, 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자의 상응하는 시험관내 용해율로부터 상기 시점 각각에서 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
이러한 특정 실시양태에서, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 16% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간, 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자의 상응하는 시험관내 용해율로부터 약 20% 포인트 이하 또는 약 15% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 정제 또는 다수-미립자 형태의, 활성제를 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자 및 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 5 내지 약 40 중량%인 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
이러한 특정 실시양태에서, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 16% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자 및 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 5 내지 약 40 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 5 내지 약 30 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 5 내지 약 20 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 10 내지 약 18 중량%인 시험관내 용해율을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 정제 또는 다수-미립자 형태의, 활성제를 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 편평화된 또는 비편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간, 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이, 편평화된 및 비편평화된 기준물 정제 또는 편평화된 및 비편평화된 기준물 다수-미립자를 각각 사용하여, 37℃에서 에탄올을 포함하지 않는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정된 상응하는 시험관내 용해율로부터 각각의 시점에서 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
이러한 특정 실시양태에서, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하, 또는 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 16% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 개개의 다수-미립자는, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간, 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이, 편평화된 및 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자를 각각 사용하여, 37℃에서 에탄올을 포함하지 않는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정된 상응하는 시험관내 용해율로부터 상기 시점 각각에서 약 20% 포인트 이하 또는 15% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 정제 또는 다수-미립자 형태의, 활성제를 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 편평화된 또는 비편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 40% 또는 0% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 5 내지 약 40 중량%인 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
이러한 특정 실시양태에서, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 16% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 편평화된 또는 비편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 40% 또는 0% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 5 내지 약 40 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 5 내지 약 30 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 5 내지 약 20 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 약 10 내지 약 18 중량%인 시험관내 용해율을 제공한다.
이러한 제형은 상기한 바와 같이 제조할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 바람직하게는 오피오이드 진통제로부터 선택된 1종 이상의 활성제
를 포함하며, 약 80 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물
을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
조성물은 또한 약 85 또는 90 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함할 수 있다. 조성물이 약 80 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 이러한 특정 실시양태에 따르면, 활성제는 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드이고, 조성물은 약 5 중량% 초과의 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함한다.
이러한 특정 실시양태에서, 조성물은 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 약 80 중량% 이상으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 10 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드
를 포함하며, 약 85 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물
을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 15 mg 또는 20 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드
를 포함하며, 약 80 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물
을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 40 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드
를 포함하며, 약 65 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물
을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 60 mg 또는 80 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드
를 포함하며, 약 60 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물
을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 8 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드
를 포함하며, 약 94 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물
을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 12 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드
를 포함하며, 약 92 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물
을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 32 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드
를 포함하며, 약 90 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물
을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 바람직하게는 오피오이드 진통제로부터 선택된 1종 이상의 활성제;
(2) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(3) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 미만의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드
를 포함하는 조성물을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
이러한 특정 실시양태에서, 조성물은 약 80 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 조성물은 또한 약 85 또는 90 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함할 수 있다. 조성물이 약 80 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 이러한 특정 실시양태에 따르면, 활성제는 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드이고, 조성물은 약 5 중량% 초과의 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함한다. 조성물은 또한 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 15 내지 30 중량%; 및 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 미만의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 65 내지 80 중량%를 포함할 수 있거나, 또는 조성물은 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 약 20 중량% 이상 또는 약 30 중량% 이상 또는 약 50 중량% 이상으로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 800,000 이상 또는 900,000 이상의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 오피오이드 진통제로부터 선택된 1종 이상의 활성제
를 포함하며, 약 80 중량% 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물
을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스는 약 1.20 g/cm3 이하의 밀도를 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제제의 밀도는 약 1.19 g/cm3 이하, 바람직하게는 약 1.18 g/cm3 이하 또는 약 1.17 g/cm3 이하이다. 예를 들어, 서방형 매트릭스 제제의 밀도는 약 1.10 g/cm3 내지 약 1.20 g/cm3, 약 1.11 g/cm3 내지 약 1.20 g/cm3, 또는 약 1.11 g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3의 범위이다. 바람직하게는 이는 약 1.12 g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3 또는 약 1.13 g/cm3 내지 약 1.19 g/cm3, 보다 바람직하게는 약 1.13 g/cm3 내지 약 1.18 g/cm3의 범위이다. 바람직하게는, 밀도는 상기한 바와 같이 아르키메데스 원리에 의해 측정된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 1종 이상의 활성제
를 포함하는 조성물을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 서방형 매트릭스 제제가 압입 테스트 적용시 약 110 N 이상의 균열 힘을 갖는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제제는 약 110 N 이상, 바람직하게는 약 120 N 이상, 약 130 N 이상 또는 약 140 N 이상, 보다 바람직하게는 약 150 N 이상, 약 160 N 이상 또는 약 170 N 이상, 가장 바람직하게는 약 180 N 이상, 약 190 N 이상 또는 약 200 N 이상의 균열 힘을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명은,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 1종 이상의 활성제
를 포함하는 조성물을 포함하는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 서방형 매트릭스 제제가 압입 테스트 적용시 약 1.0 mm 이상의 "균열까지의 침투 깊이 거리"를 갖는 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제제는 약 1.0 mm 이상 또는 약 1.2 mm 이상, 바람직하게는 약 1.4 mm 이상, 약 1.5 mm 이상 또는 약 1.6 mm 이상, 보다 바람직하게는 약 1.8 mm 이상, 약 1.9 mm 이상 또는 약 2.0 mm 이상, 가장 바람직하게는 약 2.2 mm 이상, 약 2.4 mm 이상 또는 약 2.6 mm 이상의 "균열까지의 침투 깊이" 거리를 갖는다.
본 발명의 이러한 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제제는 약 110 N 이상, 바람직하게는 약 120 N 이상, 약 130 N 이상 또는 약 140 N 이상, 보다 바람직하게는 약 150 N 이상, 약 160 N 이상 또는 약 170 N 이상, 가장 바람직하게는 약 180 N 이상, 약 190 N 이상 또는 약 200 N 이상의 균열 힘, 및/또는 약 1.0 mm 이상 또는 약 1.2 mm 이상, 바람직하게는 약 1.4 mm 이상, 약 1.5 mm 이상 또는 약 1.6 mm 이상, 보다 바람직하게는 약 1.8 mm 이상, 약 1.9 mm 이상 또는 약 2.0 mm 이상, 가장 바람직하게는 약 2.2 mm 이상, 약 2.4 mm 이상 또는 약 2.6 mm 이상의 "균열까지의 침투 깊이" 거리를 갖는다. 임의의 상기한 균열 힘 및 "균열까지의 침투 깊이" 거리의 값의 조합이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이러한 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제제는 압입 테스트 적용시 균열되지 않고 약 0.06 J 이상 또는 약 0.08 J 이상, 바람직하게는 약 0.09 J 이상, 약 0.11 J 이상 또는 약 0.13 J 이상, 보다 바람직하게는 약 0.15 J 이상, 약 0.17 J 이상 또는 약 0.19 J 이상, 가장 바람직하게는 약 0.21 J 이상, 약 0.23 J 이상 또는 약 0.25 J 이상의 일을 견뎌낸다.
파라미터 "균열 힘", "균열까지의 침투 깊이 거리" 및 "일"은, 텍스쳐 아날라이저, 예컨대 TA-XT2 텍스쳐 아날라이저 (미국 10583 뉴욕주 스카스데일 페어뷰 로드 18 소재의 텍스쳐 테크놀로지스 코포레이션)를 사용하여 상기한 바와 같은 압입 테스트에서 측정한다. 균열 힘 및/또는 "균열까지의 침투 깊이" 거리는 코팅되지 않거나 코팅된 서방형 매트릭스 제제를 사용하여 측정할 수 있다. 바람직하게는, 균열 힘 및/또는 "균열까지의 침투 깊이" 거리는 코팅되지 않은 서방형 매트릭스 제제에서 측정한다. 임의의 이론에 의해 국한되길 바라지는 않지만, 상기한 바와 같은 서방형 경구용 고체 제약 제형의 제조 방법의 단계 d)에서 적용되는 코팅과 같은 코팅은 관찰되는 균열 힘 및/또는 "균열까지의 침투 깊이" 거리에 유의하게 기여하지 않는 것으로 여겨진다. 따라서, 코팅된 특정 서방형 매트릭스 제제에 대해 측정된 균열 힘 및/또는 "균열까지의 침투 깊이" 거리는 코팅되지 않은 상응하는 서방형 매트릭스 제제에 대해 측정된 값을 실질적으로 변화시키지 않을 것으로 예상된다.
특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제제는 정제 또는 다수-미립자 형태이며, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 16% 이하에 상응하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 정제 또는 개개의 다수-미립자의 편평화는, 상기와 같이 카버형 벤치 프레스 등의 벤치 프레스를 사용하여, 또는 해머를 사용하여 수행한다.
이러한 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제제는 정제 또는 다수-미립자의 형태이며, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간, 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자의 상응하는 시험관내 용해율로부터 상기 시점 각각에서 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공한다. 바람직하게는, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 16% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간, 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자의 상응하는 시험관내 용해율로부터 상기 시점 각각에서 약 20% 포인트 이하 또는 약 15% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 정제 또는 다수-미립자 형태의 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 정제 또는 개개의 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 편평화된 또는 비편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간, 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이, 편평화된 및 비편평화된 기준물 정제 또는 편평화된 및 비편평화된 기준물 다수-미립자를 각각 사용하여, 37℃에서 에탄올을 포함하지 않는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정된 상응하는 시험관내 용해율로부터 각각의 시점에서 약 20% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 정제 또는 다수-미립자는 적어도 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 약 60% 이하, 또는 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 16% 이하에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 다수-미립자는, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간, 또는 0.5 및 0.75시간, 또는 0.5, 0.75 및 1시간, 또는 0.5, 0.75, 1 및 1.5시간, 또는 0.5, 0.75, 1, 1.5 및 2시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이, 편평화된 및 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자를 각각 사용하여, 37℃에서 에탄올을 포함하지 않는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정된 상응하는 시험관내 용해율로부터 상기 시점 각각에서 약 20% 포인트 이하 또는 약 15% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 시험관내 용해율을 제공한다.
이러한 특정 실시양태에서, 서방형 매트릭스 제제는 정제 경도 테스트에서 약 196 N 또는 약 439 N의 최대 힘 적용시 파쇄되지 않는다.
바람직하게는, 서방형 매트릭스 제제의 파쇄 강도 측정을 위한 정제 경도 테스트는 상기한 바와 같은 쉴로이니게르 장치에서 수행한다. 예를 들어, 파쇄 강도는 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하고 약 196 N의 최대 힘을 적용하여, 또는 쉴로이니게르 모델 6D 장치를 사용하고 약 439 N의 최대 힘을 적용하여 측정한다.
또한, 본 발명의 제제는, 1개월 이상, 보다 바람직하게는 2개월 이상, 3개월 이상 또는 6개월 이상 동안 25℃ 및 60%의 상대 습도 (RH) 또는 40℃ 및 75%의 상대 습도 (RH)에서 저장된 후의 서방형 매트릭스 제제가, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 1시간 또는 1 및 2시간, 또는 1 및 4시간, 또는 1, 2 및 4시간, 또는 1, 4 및 12시간, 또는 1, 2, 4 및 8시간 또는 1, 2, 4, 8 및 12시간의 용해시 방출된 활성제의 백분율 양이, 저장 전의 기준물 제제의 상응하는 시험관내 용해율로부터 상기 시점 각각에서 약 15% 포인트 이하, 바람직하게는 약 12% 포인트 이하 또는 약 10% 포인트 이하, 보다 바람직하게는 약 8% 포인트 이하 또는 약 6% 포인트 이하, 가장 바람직하게는 약 5% 포인트 이하로 벗어나는 것을 특징으로 하는 용해율을 제공하는, 저장 안정성 제제인 것으로 나타났다. 바람직하게는, 서방형 매트릭스 제제를 카운트 보틀(count bottle), 예컨대 100 카운트 보틀에 저장한다. 상기한 저장 시간, 용해 시점 및 이탈 한계의 임의의 조합이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
추가의 저장 안정성 측면에 따르면, 1개월 이상, 보다 바람직하게는 2개월 이상, 3개월 이상 또는 6개월 이상 동안 25℃ 및 60%의 상대 습도 (RH) 또는 40℃ 및 75%의 상대 습도 (RH)에서 저장된 후의 서방형 매트릭스 제제는, 서방형 매트릭스 제제에 대한 활성제의 라벨 클레임(label claim)에 대한 1종 이상의 활성제의 중량% 양을, 저장 전의 기준물 제제의 서방형 매트릭스 제제에 대한 활성제의 라벨 클레임에 대한 상응하는 활성제의 중량% 양으로부터 약 10% 포인트 이하, 바람직하게는 약 8% 포인트 이하 또는 약 6% 포인트 이하, 보다 바람직하게는 약 5% 포인트 이하 또는 약 4% 포인트 이하 또는 약 3% 포인트 이하로 벗어나도록 함유한다. 바람직하게는, 서방형 매트릭스 제제를 카운트 보틀, 예컨대 100 카운트 보틀에 저장한다. 상기한 저장 시간 및 이탈 한계의 임의의 조합이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이러한 특정 실시양태에서 따르면, 활성제는 옥시코돈 히드로클로라이드이다.
바람직하게는, 서방형 매트릭스 제제에 대한 활성제의 라벨 클레임에 대한 1종 이상의 활성제의 중량% 양은, 서방형 매트릭스 제제로부터 1종 이상의 활성제를 추출하고, 이어서 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 분석함으로써 측정한다. 1종 이상의 활성제가 옥시코돈 히드로클로라이드인 특정 실시양태에서, 바람직하게는 서방형 매트릭스 제제에 대한 옥시코돈 히드로클로라이드의 라벨 클레임에 대한 옥시코돈 히드로클로라이드의 중량% 양은, 서방형 매트릭스 제제가 완전히 분산될 때까지 또는 밤새 계속적 자기 교반 하에 아세토니트릴과 효소 비함유 모사 위액 (SGF)의 1:2 혼합물을 사용하여 서방형 매트릭스 제제로부터 옥시코돈 히드로클로라이드를 추출하고, 이어서 고성능 액체 크로마토그래피, 바람직하게는 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 분석함으로써 측정한다. 서방형 매트릭스 제제가 정제 형태인 이러한 특정 실시양태에서, 바람직하게는 정제에 대한 옥시코돈 히드로클로라이드의 라벨 클레임에 대한 옥시코돈 히드로클로라이드의 중량% 양은, 정제가 완전히 분산될 때까지 또는 밤새 계속적 자기 교반 하에 아세토니트릴과 효소 비함유 모사 위액 (SGF)의 1:2 혼합물 900 mL를 각각 사용하여 10개 정제의 2 세트로부터 옥시코돈 히드로클로라이드를 추출하고, 이어서 고성능 액체 크로마토그래피, 바람직하게는 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 분석함으로써 측정한다. 바람직하게는, 분석 결과는 2회 측정에 대한 평균값이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 제형이 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 1시간 후에 방출된 활성제가 12.5 내지 55 중량%인, 2시간 후에 방출된 활성제가 25 내지 65 중량%인, 4시간 후에 방출된 활성제가 45 내지 85 중량%인, 또한 6시간 후에 방출된 활성제가 55 내지 95 중량%인, 또한 임의로는 8시간 후에 방출된 활성제가 75 내지 100 중량%인 용해율을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 제형은 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 1시간 후에 방출된 활성제가 15 내지 45 중량%인, 2시간 후에 방출된 활성제가 30 내지 60 중량%인, 4시간 후에 방출된 활성제가 50 내지 80 중량%인, 또한 6시간 후에 방출된 활성제가 60 내지 90 중량%인, 또한 임의로는 8시간 후에 방출된 활성제가 80 내지 100 중량%인 용해율을 제공한다. 보다 바람직하게는, 제형은 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 1시간 후에 방출된 활성제가 17.5 내지 35 중량%인, 2시간 후에 방출된 활성제가 35 내지 55 중량%인, 4시간 후에 방출된 활성제가 55 내지 75 중량%인, 또한 6시간 후에 방출된 활성제가 65 내지 85 중량%인, 또한 임의로는 8시간 후에 방출된 활성제가 85 내지 100 중량%인 용해율을 제공한다.
이러한 특정 실시양태에서, 활성제는 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드이다.
이러한 제형은 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기한 바와 같은 실시양태에서는, 정제를 조성물의 직접적 압축에 의해 형성하고, 적어도 상기 정제에 약 1분 이상, 약 5분 이상 또는 약 15분 이상 동안 약 60℃ 이상, 약 62℃ 이상, 약 68℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 72℃ 이상 또는 약 75℃ 이상의 온도를 적용함으로써 경화시킬 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서는, 경화되거나 비경화된 정제에 코어를 둘러싸는 폴리에틸렌 옥시드의 분말 층을 도포하고, 상기한 바와 같이 분말 층을 갖는 정제를 경화시킴으로써, 상기한 바와 같은 정제를 폴리에틸렌 옥시드 분말 층으로 오버코팅할 수 있다. 이러한 외부 폴리에틸렌 옥시드 층은 활성제 방출이 개시되기 전에 지연 시간을 제공하고/거나 보다 느린 전체적 방출 속도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태에서는, 층들 중 하나 이상이 상기한 바와 같은 서방형 제제를 함유하고, 다른 층들 중 하나 이상이 서방형 제제에 함유된 활성제 또는 상이한 제2 활성제를 갖는 속방형 제제를 함유하는 적층된 2층 또는 다층 정제가 제조된다. 이러한 특정 실시양태에서, 정제는 본원에 기재된 바와 같은 서방형 제제 층 및 속방형 제제 층을 갖는 2층 정제이다. 이러한 특정 실시양태에서, 특히 2층 정제에서, 오피오이드 진통제는 서방형 층에 함유되고, 추가의 비-오피오이드 진통제는 속방형 층에 함유된다. 비-오피오이드 진통제는 비스테로이드성 항염증제 뿐만 아니라 아세트아미노펜 등의 비-오피오이드 진통제일 수 있다. 아세트아미노펜은, 예를 들어 오피오이드 진통제로서의 히드로코돈과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 정제는, 둘 이상의 조성물을 압축시켜 둘 이상의 조성물 중 하나를 각각 포함하는 2개 이상의 별개의 적층된 층을 갖는 정제를 형성시키는 특정 정제 압축 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 정제는 압축 공구를 제1 조성물로 충전시키고, 상기 제1 조성물을 압축시키고, 이어서 압축된 제1 조성물의 최상부에 제2 조성물을 충전시키고, 이어서 두 조성물을 압축시켜 최종 층상 정제를 형성함으로써 정제 프레스에서 제조될 수 있다. 속방형 조성물은 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 조성물일 수 있다.
본 발명은 또한, 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 이상의 대략적 분자량을 갖는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의, 오피오이드로부터 선택된 활성제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제형에 알콜 추출 내성을 부여하기 위한 상기 서방형 경구용 고체 제형 제조에서의 매트릭스 형성 물질로서의 용도를 포함한다. 상기 용도는 상기한 방법 또는 상기한 제제에 대해 본원에 기재된 바와 같이 또는 당업계에서 통상적인 임의의 다른 방식으로 달성될 수 있다.
고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 본 발명의 제제는 비편평화된 두께의 약 15 내지 약 18%의 두께로 편평화될 수 있고, 편평 정제는, 용해 동안 또한 발생하는 팽윤을 무시하면 용해 동안 그의 초기의 비편평화된 형상을 부분적으로 또는 실질적으로 회복하며, 즉 용해 동안 상당하게 정제의 두께는 증가하고 직경은 감소한다. 임의의 이론으로 국한되길 바라지는 않지만, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드는 형상 복원력을 갖고, 용해 테스트에 이용되는 수성 환경과 같은 복원을 가능하게 하는 환경에서, 변형 후에, 예를 들어 편평화 후에 초기 형상을 복원하는 능력을 갖는 것으로 여겨진다. 이러한 능력이 본 발명의 제형의 변질 변조 방지성, 특히 알콜 내성에 기여하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한, 제형을 치료, 특히 통증 치료를 필요로 하는 환자의 질병 또는 특정 질환의 치료를 위해 투여하는 치료 방법, 및 본 발명에 따른 제형의, 치료, 특히 통증 치료를 필요로 하는 환자의 질병 또는 특정 질환의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 포함한다.
본 발명의 일면에서는, 인간 대상체에게 단일 투여로 또는 정류 상태로 투여된 후에 약 2 내지 약 6시간 또는 약 2.5 내지 약 5.5시간 또는 약 2.5 내지 약 5시간의 평균 tmax를 제공하는 1일 2회 투여용 서방형 경구용 고체 제약 제형이 제공된다. 제형은 옥시코돈 또는 그의 염 또는 히드로모르폰 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일면에서는, 인간 대상체에게 단일 투여로 또는 정류 상태로 투여된 후에 약 3 내지 약 10시간 또는 약 4 내지 약 9시간 또는 약 5 내지 약 8시간의 평균 tmax를 제공하는 1일 1회 투여용 서방형 경구용 고체 제약 제형이 제공된다. 제형은 옥시코돈 또는 그의 염 또는 히드로모르폰 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 면에서는, 옥시코돈 또는 그의 염을 약 10 mg 내지 약 160 mg의 양으로 포함하고, 인간 대상체에게 단일 투여로 또는 정류 상태로 투여된 후에 약 240 ng/mL 이하 또는 약 6 ng/mL 내지 약 240 ng/mL의 옥시코돈의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)를 제공하는, 1일 2회 투여용 서방형 경구용 고체 제약 제형이 제공된다.
본 발명의 추가의 면에서는, 옥시코돈 또는 그의 염을 약 10 mg 내지 약 40 mg의 양으로 포함하고, 인간 대상체에게 정류 상태로 또는 단일 투여로 투여된 후에 약 6 ng/mL 내지 약 60 ng/mL의 옥시코돈의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)를 제공하는 서방형 경구용 고체 제형이 제공된다.
본 발명의 추가의 면에서는, 시판품 옥시콘틴TM과 생물학적으로 동등한 서방형 경구용 고체 제약 제형이 제공된다.
본 발명의 추가의 면에서는, 2005년 미국에서 시판되었던 시판품 팔라돈(Palladone)TM과 생물학적으로 동등한 서방형 경구용 고체 제약 제형이 제공된다.
본 발명의 추가의 면에서는,
활성제가 옥시코돈 히드로클로라이드이고,
10 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 제형이 비교 임상 연구에서 테스트시
a) 옥시코돈 히드로클로라이드: 10.0 mg/정제
b) 락토스 (분무-건조됨): 69.25 mg/정제
c) 포비돈 : 5.0 mg/정제
d) 유드라기트(Eudragit)® RS 30D (고체) : 10.0 mg/정제
e) 트리아세틴(Triacetin)®: 2.0 mg/정제
f) 스테아릴 알콜: 25.0 mg/정제
g) 활석: 2.5 mg/정제
h) 스테아르산마그네슘: 1.25 mg/정제
를 함유하는 매트릭스 제제 중에 10 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 함유하는 기준물 정제와 생물학적으로 동등하며,
여기서, 기준물 정제는
1. 유드라기트® RS 30D 및 트리아세틴®을 60 메쉬 스크린으로 통과시키며 조합하고, 대략 5분 동안 또는 균일한 분산이 나타날 때까지 저전단 하에 혼합하는 단계,
2. 옥시코돈 HCl, 락토스 및 포비돈을 유체 층 과립제조기/건조기 (FBD) 보울 내에 배치하고, 현탁액을 유체 층 내의 분말 상에 분무하는 단계,
3. 분무 후, 과립을 필요한 경우 #12 스크린으로 통과시켜 덩어리를 감소시키는 단계,
4. 건조 과립을 혼합기에 배치하는 단계,
5. 동시에, 필요량의 스테아릴 알콜을 대략 70℃의 온도에서 용융시키는 단계,
6. 용융된 스테아릴 알콜을 혼합하며 과립 내에 혼입하는 단계,
7. 왁스 도포된 과립을 유체 층 과립제조기/건조기 또는 트레이로 옮기고, 실온 이하로 냉각시키는 단계,
8. 이어서, 냉각된 과립을 #12 스크린으로 통과시키는 단계,
9. 왁스 도포된 과립을 혼합기/블렌더에 배치하고, 대략 3분 동안 필요량의 활석 및 스테아르산마그네슘으로 윤활시키는 단계,
10. 과립을 적합한 정제형성 기계에서 125 mg의 정제로 압축시키는 단계
에 의해 제조되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형이 제공된다.
혈장 곡선을 나타내는 Cmax 및 tmax, AUCt, AUCinf 등과 같은 약동학 파라미터는 임상 연구에서, 먼저 활성제, 예를 들어 옥시코돈을 많은 시험자, 예컨대 건강한 인간 대상체에게 단일 투여로 투여함으로써 얻을 수 있다. 이어서, 개개의 시험자들의 혈장 값을 평균내고, 예를 들어 평균 AUC, Cmax 및 tmax 값을 얻는다. 본 발명의 경우에서, AUC, Cmax 및 tmax 등의 약동학 파라미터는 평균값을 나타낸다. 또한, 본 발명의 경우에서, 생체내 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax, tmax의 값 또는 진통제 효능은 인간 환자에게 정류 상태로 또는 단일 투여로 투여된 후에 얻어진 파라미터 또는 값을 나타낸다.
Cmax 값은 활성제의 최대 혈장 농도를 나타낸다. tmax 값은 Cmax 값에 도달할 때의 시점을 나타낸다. 즉, tmax는 혈장 농도가 최대로 나타나는 시점이다.
AUC (곡선 하부 면적) 값은 농도 곡선의 면적에 상응한다. AUC 값은 전체적으로 혈액 순환 내에 흡수된 활성제의 양에 비례하고, 따라서 생체이용률의 척도가 된다.
AUCt 값은 최후 측정가능한 혈장 농도까지의 투여 시간으로부터의 혈장 농도-시간 곡선 하부 면적에 상응하며, 이는 선형 상승/로그 하강 사다리꼴 법칙에 의해 계산된다.
AUCinf는 무한대로 외삽된 혈장 농도-시간 곡선 하부 면적이며, 이는 하기 수학식을 이용하여 계산된다.
Figure pat00002

식 중, Ct는 최후 측정가능한 혈장 농도이고, λZ는 겉보기 종결기 속도 상수이다.
λZ는 겉보기 종결기 속도 상수이며, 여기서 λZ는 종결기 동안 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기 크기이다.
t1 /2Z는 겉보기 혈장 종결기 반감기이고, 이는 통상적으로 t1 /2Z = (ln2)/λZ로서 정해진다.
지연 시간 (tlag)은 최초의 측정가능한 혈장 농도 값 직전의 시점으로서 추정된다.
용어 "건강한" 인간 대상체는, 신장, 체중 및 생리학적 파라미터, 예컨대 혈압 등에 있어 평균값을 갖는 남성 또는 여성을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 건강한 인간 대상체는 임상 시험에 관한 국제 조화 회의(International Conference for Harmonization of Clinical Trials (ICH))의 권고를 기초로 하고 이에 따르는 포함 및 배제 기준에 따라 선택된다.
따라서, 포함 기준은 18 내지 50세 (경계값 포함) 연령의 50 내지 100 kg (110 내지 220 lbs) 범위의 체중 및 신체 질량 지수 (BMI) ≥18 및 ≤34 (kg/m2)를 갖는 남성 및 여성을 포함하며, 여기서 대상체들은 건강하며 의학적 이력, 신체 검사, 활력 징후, 및 심전도에 의해 측정시 유의한 비정상적 결과를 갖지 않고, 임신 가능성을 갖는 여성들은 추가의 살정제 포움 또는 젤리를 갖는 배리어, 자궁내 장치, 호르몬성 피임제 (호르몬성 피임제 단독은 허용가능하지 않음) 등과 같은 적절하고 신뢰성 있는 피임 방법을 사용하여야 하며, 폐경후 여성들은 폐경후 1년 이상 되어야 하며, 상승된 혈청 난포 자극 호르몬 (FSH)을 가져야 하고, 대상체들은 연구 동안 공급된 모든 음식을 기꺼이 먹는다.
추가의 포함 기준은 대상체들이 전체 연구 동안 격렬한 운동을 삼가하는 것, 또한 이들이 새로운 운동 프로그램을 시작하지 않고, 임의의 통상적이지 않은 격렬한 신체 활동에 참여하지 않는 것일 수 있다.
배제 기준은, 여성이 임신 중이거나 (양성 베타 인간 융모성 성선자극 호르몬 테스트) 수유 중인 경우, 5년 동안 약물 또는 알콜 남용에 대한 임의의 이력이 있거나 현재 이러한 남용이 진행 중인 경우, 약물 흡수, 분배, 대사 또는 배설을 방해할 수 있는 임의의 질환에 대한 이력이 있거나 현재 이러한 질환을 갖는 경우, 과거 30일 내에 오피오이드 함유 약물을 사용한 경우, 옥시코돈, 날트렉손 또는 관련 화합물에 대한 기지의 민감성 이력이 있는 경우, 병인과 관계 없는 빈번한 구역 또는 구토에 대한 임의의 이력이 있는 경우, 현재의 후유증을 갖는 두부 외상 또는 발작에 대한 임의의 이력이 있는 경우, 본 연구에서 초기 투여에 앞서 30일 동안 임상적 약물 연구에 참여한 경우, 본 연구에서 초기 투여에 앞서 30일 동안 임의의 유의한 질병이 있었던 경우, 초기 투여에 앞서 7일 동안 갑상선 호르몬 대체 요법 (호르몬성 피임 가능), 비타민, 약초 및/또는 무기질 보충제를 비롯한 임의의 약물을 사용한 경우, 연구 약물 투여에 앞서 10시간 동안 및 투여 후 4시간 동안 또는 연구 약물 투여 후 4시간 동안 음식 중단을 거부하고, 각각의 제한 동안 전체적으로 카페인 또는 크산틴 중단을 거부한 경우, 초기 연구 약물 투여 48시간 내에 (제1일) 또는 초기 연구 약물 투여 후 임의의 시간 내에 알콜성 음료를 소비한 경우, 연구 약물 투여 45일 내에 니코틴 생성물을 사용하거나 흡연한 이력, 또는 양성 소변 코티닌 테스트를 갖는 경우, 연구 약물 투여 전 30일 내에 또는 연구 동안 임의의 시간 내에 혈액 또는 혈액 생성물을 공여받은 경우 (임상 연구 프로토콜에 의해 요구되는 경우 제외), 각각의 주기의 체크-인(check-in)에서의 소변 약물 스크리닝, 알콜 스크리닝 및 B형 간염 표면 항원 (HBsAg), B형 간염 표면 항체 HBsAb (면역화되지 않은 경우), C형 간염 항체 (항-HCV)에 대한 양성 결과를 갖는 경우, 양성 날록손 HCl 부하 테스트의 경우, 길버트(Gilbert) 증후군 또는 임의의 공지된 간담즙성 이상증이 존재하는 경우, 및 연구자가 상기에 구체적으로 언급하지 않은 이유(들)로 대상체가 부적합하다고 믿는 경우를 포함한다.
모든 포함 기준을 충족하고, 어떠한 배제 기준에도 해당되지 않는 대상체들을 무작위로 연구에 선정한다.
등록된 모집단은 사전 동의를 제공한 대상체의 그룹이다.
무작위 선정된 안전성 모집단은, 무작위 선정되고, 연구 약물을 수용하고, 하나 이상의 투여후 안전성 검사를 수행한 대상체의 그룹이다.
PK 측정을 위한 전체 분석 모집단은, 무작위 선정되고, 연구 약물을 수용하고, 하나 이상의 타당한 PK 측정을 갖는 대상체의 그룹이다. 투여 후 12시간 내에 구토를 경험한 대상체는 데이타베이스 고정 전에 PK 프로파일의 가시적인 검사를 기초로 하여 포함될 수 있다. 분석 세트로부터 배제되는 대상체 및 프로파일/측정값은 문헌 [Statistical Analysis Plan]에 기재되어 있다.
날록손 HCl 부하 테스트를 위해서는, 활력 징후 및 맥박 산소측정 (SPO2)을 날록손 HCl 부하 테스트 전에 얻는다. 날록손 HCl 부하는 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 정맥내 방식에서는, 니들 또는 캐뉼라가 투여 동안 팔에 유지되어야 한다. 0.2 mg의 날록손 HCl (0.5 mL)을 정맥내 주사에 의해 투여한다. 금단 징후 또는 증상의 확인을 위해 대상체를 30초 동안 관찰한다. 이어서, 0.6 mg의 날록손 HCl (1.5 mL)을 정맥내 주사에 의해 투여한다. 대상체를 금단 징후 및 증상에 대해 20분 동안 관찰한다. 피하 방식에서는, 0.8 mg의 날록손 HCl (2.0 mL)을 투여하고, 대상체를 금단 징후 및 증상에 대해 20분 동안 관찰한다. 20분 관찰 후, 날록손 HCl 부하 테스트 후 활력 징후 및 SPO2를 얻는다.
활력 징후는 수축기 혈압, 확장기 혈압, 맥박수, 호흡수 및 구강 온도를 포함한다.
"느낌이 어떻습니까?"라는 질문을 위해, 각각의 활력 징후 측정에서, "스크리닝 이래로/당신이 최종 질문 받은 이래로 당신의 건강 상태에 임의의 변화가 있었습니까?"와 같은 비-유도적인 "느낌이 어떻습니까?"라는 질문을 대상체에게 한다. 대상체의 반응을 평가하여 유해 사례의 보고 여부를 결정한다. 또한 연구 동안의 임의의 다른 시간에 발생하는 유해 사례를 자발적으로 보고하도록 대상체를 장려한다.
섭식 치료를 받는 각각의 대상체는 문헌 ["Guidance for Industry: Food-Effect Bio이용률 and Fed Bioequivalence Studies" (US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, December 2002)]에 따라 표준 고지방 함량의 식사를 소비한다. 식사는 투여 30분 전에 제공되고, 식사를 25분의 시간 동안 안정된 속도로 수행하여 투여 5분 전까지 완료되도록 한다.
임상 연구 중에 수행되는 임상 검사실 평가는 생화학 (10시간 이상 금식), 혈액학, 혈청학, 소변검사, 약물 남용 스크리닝 및 추가의 테스트를 포함한다.
생화학 평가 (10시간 이상 금식)는 알부민, 알칼리 포스파타제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (알라닌 트랜스아미나제, ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (아스파테이트 트랜스아미나제, AST), 칼슘, 클로라이드, 크레아티닌, 글루코스, 무기 인산염, 칼륨, 나트륨, 총 빌리루빈, 총 단백질, 요소, 락테이트 탈수소효소 (LDH), 직접 빌리루빈 및 CO2의 측정을 포함한다.
혈액학 평가는, 적혈구용적률, 헤모글로빈, 혈소판 수, 적혈구 수, 백혈구 수, 백혈구 감별 (% 및 절대): 호염기구, 호산구, 림프구, 단핵구 및 호중구의 측정을 포함한다.
혈청학 평가는, B형 간염 표면 항원 (HBsAg), B형 간염 표면 항체 (HBsAb) 및 C형 간염 항체 (항-HCV)의 측정을 포함한다.
소변검사 평가는, 색, 외관, pH, 글루코스, 케톤, 우로빌리노겐, 니트라이트, 잠혈, 단백질, 백혈구 에스테라제, 현미경 및 육안 평가, 비중의 측정을 포함한다.
약물 남용 스크리닝은, 오피에이트, 암페타민, 칸나비노이드, 벤조디아제핀, 코카인, 코티닌, 바르비투레이트, 펜시클리딘, 메타돈 및 프로폭시펜에 대한 소변 스크리닝 및 혈중 알콜 및 음주측정기 테스트 등의 알콜 테스트를 포함한다.
여성만에 대한 추가의 테스트는, 혈청 임신 테스트, 소변 임신 테스트 및 혈청 난포 자극 호르몬 (FSH) 테스트 (자가 보고된 폐경후 여성에 대해서만)를 포함한다.FIG. 1 is a photograph showing the top view (looking in line with the thickness of the tablet) of the tablet of Example 7.1 before (left) and after (right) the breaking strength test using the Schloignier Model 6D apparatus.
FIG. 2 is a photograph showing the top view (looking in line with the thickness of the tablets) of the tablet of Example 7.2 before (left) and after (right) the breaking strength test using the Schloignier model 6D apparatus.
FIG. 3 is a photograph showing a top view (looking in line with the thickness of the tablet) of the tablet of Example 7.3 before (left) and after (right) the breaking strength test using the Schloignier Model 6D apparatus.
4 is a photograph showing a top view (looking in line with the thickness of the tablet) of the tablet of Example 7.1 after flattening using a Carver manual bench press (hydraulic unit model # 3912).
FIG. 5 is a photograph showing a top view (looking in line with the thickness of the tablet) of the tablet of Example 7.2 after flattening using a Carver manual bench press (hydraulic unit model # 3912).
6 is a photograph showing a top view (looking in line with the thickness of the tablet) of the tablet of Example 7.3 after flattening using a Carver manual bench press (hydraulic unit model # 3912).
FIG. 7 is a photograph showing a top view (looking in line with the thickness of the tablet) of the tablet of Example 7.1 after 10 manual hammer strokes.
FIG. 8 is a photograph showing a top view (looking in line with the thickness of the tablet) of the tablet of Example 7.2 after 10 manual hammer strokes.
FIG. 9 is a photograph showing a top view (looking in line with the thickness of the tablet) of the tablet of Example 7.3 after ten manual hammer strokes.
10 is a diagram showing a temperature profile of a curing step in Example 13.1.
11 is a diagram showing a temperature profile of a curing step in Example 13.2.
12 is a diagram showing a temperature profile of a curing step in Example 13.3.
13 is a diagram showing a temperature profile of a curing step in Example 13.4.
14 is a diagram showing a temperature profile of the curing step in Example 13.5.
15 is a diagram showing a temperature profile of a curing step in Example 14.1.
16 is a diagram showing a temperature profile of a curing step in Example 14.2.
17 is a diagram showing a temperature profile of a curing step in Example 14.3.
18 is a diagram showing a temperature profile of a curing step in Example 14.4.
19 is a diagram showing a temperature profile of a curing step in Example 14.5.
20 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 13.1 (cured for 30 minutes, uncoated).
21 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 13.2 (cured for 30 minutes, uncoated).
FIG. 22 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 13.3 (cured for 30 minutes, uncoated).
FIG. 23 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 13.4 (cured for 30 minutes, uncoated).
FIG. 24 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 13.5 (cured for 30 minutes, uncoated).
FIG. 25 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 17.1 (cured and coated at 72 ° C. for 15 minutes).
FIG. 26 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 18.2 (cured and coated at 72 ° C. for 15 minutes).
FIG. 27 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 14.1 (cured for 1 hour, coated).
FIG. 28 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 14.2 (cured for 1 hour, coated).
FIG. 29 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 14.3 (cured for 1 hour, coated).
FIG. 30 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 14.4 (cured for 1 hour, coated).
FIG. 31 is a diagram of Example 20 indentation test performed on a tablet of Example 14.5 (cured for 1 hour, coated).
32 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 16.1 (cured for 15 minutes, coated).
FIG. 33 is a diagram of Example 20 indentation test performed on the tablet of Example 16.2 (cured for 15 minutes, coated).
FIG. 34 is a diagram of Example 21 indentation test performed on the tablet of Example 16.1 (cured for 15 minutes, coated) and also on a tablet of commercial Oxycontin 60 mg.
FIG. 35 is a diagram of Example 21 indentation test performed for the tablet of Example 16.2 (cured for 15 minutes, coated) and for a tablet of 80 mg of commercially available oxycontin .
FIG. 36 shows mean plasma oxycodone concentration vs. time profile [population: global analysis (eating state)] on a linear scale according to Example 26. FIG.
37 shows mean plasma oxycodone concentration vs. time profile [population: global analysis (feeding state)] on a log-linear scale according to Example 26.
38 shows mean plasma oxycodone concentration vs. time profile [Population: Overall Analysis (fasting state)] on a linear scale according to Example 26. FIG.
FIG. 39 shows mean plasma oxycodone concentration vs. time profile [population: global analysis (fasting state)] on log-linear scale according to Example 26. FIG.
40 shows representative images of tablets of ground OxyContin 10 mg and ground Example 7.2, according to Example 27.
FIG. 41 shows a representative image of tablets of milled Example 7.2 and OxyContin 10 mg before and after 45 minutes of dissolution, according to Example 27.
FIG. 42 shows dissolution profile of tablets of milled Example 7.2 and tablets of milled OxyContin 10 mg, according to Example 27.
FIG. 43 shows a particle size distribution graph of milled tablets (oxycontin 10 mg, tablets of Example 7.2 and Example 14.5), according to Example 27.
<Detailed Description of the Invention>
In certain embodiments, the present invention,
(a) at least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000, based on rheology measurements, and
(2) one or more active agents
Combining to form a composition;
(b) molding the composition to form a sustained release matrix formulation; And
(c) curing the sustained release matrix formulation comprising one or more curing steps of applying the temperature above the softening temperature of the polyethylene oxide to the sustained release matrix formulation for at least about 1 minute.
It relates to a method for producing a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising at least.
Preferably, curing is carried out at atmospheric pressure.
In certain embodiments, the present invention,
(a) at least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of at least 1,000,000, based on rheology measurements, and
(2) one or more active agents
Combining to form a composition;
(b) molding the composition to form a sustained release matrix formulation; And
(c) curing the sustained release matrix formulation comprising one or more curing steps of applying the temperature above the softening temperature of the polyethylene oxide to the sustained release matrix formulation for at least 5 minutes.
It relates to a method for producing a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising at least.
Preferably, curing is carried out at atmospheric pressure.
In certain embodiments, the present invention,
(a) at least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000, based on rheology measurements, and
(2) one or more active agents
Combining to form a composition;
(b) molding the composition to form a sustained release matrix formulation; And
(c) curing the sustained release matrix formulation comprising one or more curing steps at least partially melting the polyethylene oxide.
It relates to a method for producing a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising at least.
Preferably, curing is carried out at atmospheric pressure.
In certain embodiments, the composition is molded in step b) to form a sustained release matrix formulation in tablet form. In order to mold the sustained release matrix formulation in tablet form, a direct compression method can be used. Direct compression is an efficient and simple tablet molding method by avoiding process steps such as wet granulation. However, any other method of making a tablet known in the art can be used, such as a method of forming a tablet by wet granulation and subsequent granulation compaction.
In one embodiment, the curing of the sustained release matrix formulation in step c) comprises at least one curing step at least partially melting the high molecular weight polyethylene oxide in the sustained release matrix formulation. For example, at least about 20% or at least about 30% of the high molecular weight polyethylene oxide in the sustained release matrix formulation is melted. Preferably, at least about 40% or at least about 50%, more preferably at least about 60%, at least about 75% or at least about 90% of the high molecular weight polyethylene oxide in the sustained release matrix formulation is melted. In a preferred embodiment, about 100% of the high molecular weight polyethylene oxide is melted.
In other embodiments, the curing of the sustained release matrix formulation in step c) comprises at least one curing step of applying an elevated temperature to the sustained release matrix formulation for a certain time. In this embodiment, the temperature used in step c), ie the curing temperature, is at least as high as the softening temperature of the high molecular weight polyethylene oxide. While not wishing to be bound by any theory, it is believed that curing at a temperature at least as high as the softening temperature of the high molecular weight polyethylene oxide causes the polyethylene oxide particles to at least adhere to each other or even fuse. According to some embodiments, the curing temperature is about 60 ° C. or higher or about 62 ° C. or higher, or about 62 ° C. to about 90 ° C. or about 62 ° C. to about 85 ° C., or about 62 ° C. to about 80 ° C., or about 65 ° C. to about 90 ° C. or about 65 ° C. to about 85 ° C. or about 65 ° C. to about 80 ° C. The curing temperature is preferably about 68 ° C to about 90 ° C or about 68 ° C to about 85 ° C or about 68 ° C to about 80 ° C, more preferably about 70 ° C to about 90 ° C or about 70 ° C to about 85 ° C or About 70 ° C to about 80 ° C, most preferably about 72 ° C to about 90 ° C or about 72 ° C to about 85 ° C or about 72 ° C to about 80 ° C. The curing temperature may be at least about 60 ° C. or at least about 62 ° C., but less than about 90 ° C. or less than about 80 ° C. Preferably, it ranges from about 62 ° C to about 72 ° C, in particular from about 68 ° C to about 72 ° C. Preferably, the curing temperature is at least as high as the lower limit of the softening temperature range of the high molecular weight polyethylene oxide, or at least about 62 ° C or at least about 68 ° C. More preferably, the curing temperature is within the softening temperature range of the high molecular weight polyethylene oxide or is at least about 70 ° C. Even more preferably, the curing temperature is at least as high as the upper limit of the softening temperature range of the high molecular weight polyethylene oxide, or at least about 72 ° C. In an alternative embodiment, the curing temperature is higher than the upper limit of the softening temperature range of the high molecular weight polyethylene oxide, for example the curing temperature is at least about 75 ° C or at least about 80 ° C.
In embodiments wherein the curing of the sustained release matrix formulation in step c) comprises at least one curing step of applying an elevated temperature to the sustained release matrix formulation for a certain time, this time is referred to as curing time in the following. For the measurement of the curing time, the starting and ending points of the curing step are defined. For the purposes of the present invention, the starting point of the curing step is defined as the time point when the curing temperature is reached.
In certain embodiments, the temperature profile during the curing step is in the form of a planar shape between the start and end points of the cure. In such embodiments, the end point of the curing step is stopped or at least reduced, for example by termination or reduction of the heating and / or by subsequent initiation of the cooling step, and the temperature is then about 10 ° C. above the curing temperature. As low as and / or at the time when it falls below the lower limit of the softening temperature range of the high molecular weight polyethylene oxide, for example below about 62 ° C. If the curing temperature is reached and thus the curing step is initiated, deviations from the curing temperature may occur during the curing step. Such deviations are tolerated as long as they do not exceed a value of about ± 10 ° C, preferably about ± 6 ° C, more preferably about ± 3 ° C. For example, if a curing temperature of about 75 ° C. or higher should be maintained, the measurement temperature may temporarily increase to a value of about 85 ° C., preferably about 81 ° C., more preferably about 78 ° C., and the measurement temperature may be It may also be temporarily dropped to a value of about 65 ° C, preferably about 69 ° C, more preferably about 72 ° C. In the case of larger temperature reductions and / or when the temperature drops below the lower limit of the softening temperature range of the high molecular weight polyethylene oxide, for example below about 62 ° C., the curing step is stopped, ie the end point is reached. Curing can be resumed by reaching the curing temperature again.
In other embodiments, the temperature profile during the curing step is in the form of a parabola or triangle between the start and end points of the cure. This means that after the start point, i.e., at the time when the curing temperature is reached, the temperature is further increased until the maximum value is reached and then decreased. In this embodiment, the end point of the curing step is defined as the time point when the temperature drops below the curing temperature.
In this regard, it should be appreciated that the curing temperature can be characterized by measuring the temperature in the different types of curing apparatus depending on the apparatus used for curing (hereinafter referred to as curing apparatus).
In certain embodiments, the curing step may be performed in an oven. In this embodiment, the temperature inside the oven is measured. Based on this, when the curing step is carried out in the oven, the curing temperature is defined as the target internal temperature of the oven, and the starting point of the curing step is defined as the point in time when the internal temperature of the oven reaches the curing temperature. The end point of the curing step is (1) the heating is stopped or at least reduced, and then the oven internal temperature is lower than about 10 ° C. above the curing temperature with a flat temperature profile and / or below the lower limit of the softening temperature range of the high molecular weight polyethylene oxide. For example, when the temperature falls below about 62 ° C or (2) when the temperature inside the oven falls below the curing temperature in a parabolic or triangular temperature profile. Preferably, the curing step is initiated when the temperature inside the oven reaches a curing temperature of at least about 62 ° C, at least about 68 ° C or at least about 70 ° C, more preferably at least about 72 ° C or at least about 75 ° C. In a preferred embodiment, the temperature profile during the curing step is in the form of flat, wherein the curing temperature, ie the internal temperature of the oven, is preferably at least about 68 ° C, for example at least about 70 ° C or at about 72 ° C or about 73 ° C. Or in the range of about 70 ° C. to about 75 ° C., and the curing time is preferably about 30 minutes to about 20 hours, more preferably about 30 minutes to about 15 hours, or about 30 minutes to about 4 hours or From about 30 minutes to about 2 hours. Most preferably, the curing time is in the range of about 30 minutes to about 90 minutes.
In other specific embodiments, the curing is performed in a curing apparatus comprising an air inlet and outlet heated and heated by airflow, such as, for example, a coating pan or fluidizing layer. Such a curing device is hereinafter referred to as a convection curing device. In such a curing apparatus, the temperature of the inlet air, ie the temperature of the heated air entering the convection curing apparatus and / or the temperature of the outlet air, ie the temperature of the air exiting from the convection curing apparatus, can be measured. It is also possible to measure the temperature inside the convection curing device during the curing step, for example by using an infrared temperature measuring device such as an IR gun or by measuring the temperature using a temperature probe that has been placed inside the curing device near the sustained release matrix formulation. The temperature of the formulation of can be measured or at least estimated. Based on this, when the curing step is performed in a convection curing apparatus, the curing temperature can be defined as follows, and the curing time can be measured.
In one embodiment where the curing time is measured in accordance with Method 1, the curing temperature is defined as the target inlet air temperature and the starting point of the curing step is defined as the point in time when the inlet air temperature reaches the curing temperature. The end point of the curing step is (1) heating is stopped or at least reduced, and then the inlet air temperature is lower than about 10 ° C. above the curing temperature with a flat temperature profile and / or below the lower limit of the softening temperature range of the high molecular weight polyethylene oxide. , For example, when it drops below about 62 ° C. or (2) when the inlet air temperature drops below the curing temperature in a parabolic or triangular temperature profile. Preferably, according to Method 1, the curing step is performed when the inlet air temperature reaches a curing temperature of at least about 62 ° C, at least about 68 ° C or at least about 70 ° C, more preferably at least about 72 ° C or at least about 75 ° C. Is initiated. In a preferred embodiment, the temperature profile during the curing step is in the form of a flat, wherein the curing temperature, ie the target inlet air temperature, is preferably at least about 72 ° C., for example about 75 ° C., measured according to Method 1 The curing time is preferably in the range of about 15 minutes to about 2 hours, for example about 30 minutes or about 1 hour.
In another embodiment in which the curing time is measured according to Method 2, the curing temperature is defined as the target outlet air temperature and the starting point of the curing step is defined as the point when the outlet air temperature reaches the curing temperature. The end point of the curing step is (1) the heating is stopped or at least reduced, and then the outlet air temperature is lower than about 10 ° C. above the curing temperature with a flat temperature profile and / or below the lower limit of the softening temperature range of the high molecular weight polyethylene oxide. For example, when it drops below about 62 ° C. or (2) when the outlet air temperature drops below the curing temperature in a parabolic or triangular temperature profile. Preferably, the curing step according to method 2 is achieved when the outlet air temperature reaches a curing temperature of at least about 62 ° C., at least about 68 ° C. or at least about 70 ° C., more preferably at least about 72 ° C. or at least about 75 ° C. Is initiated. In a preferred embodiment, the temperature profile during the curing step is in the form of a flat, wherein the curing temperature, ie the target outlet air temperature, is preferably at least about 68 ° C., at least about 70 ° C. or at least about 72 ° C., for example The target outlet air temperature is about 68 ° C., about 70 ° C., about 72 ° C., about 75 ° C. or about 78 ° C., and the curing time measured according to Method 2 is preferably from about 1 minute to about 2 hours, preferably about And a curing time of about 5 minutes, about 10 minutes, about 15 minutes, about 30 minutes, about 60 minutes, about 70 minutes, about 75 minutes or about 90 minutes. In a more preferred embodiment, the curing time measured according to Method 2 ranges from about 15 minutes to about 1 hour.
In a further embodiment in which the curing time is determined according to method 3, the curing temperature is defined as the target temperature of the sustained release matrix formulation and the starting point of the curing step is for example a sustained release matrix which can be measured by an IR gun. It is defined as the point in time when the temperature of the formulation reaches the curing temperature. The end point of the curing step is (1) the heating is stopped or at least reduced, then the temperature of the sustained release matrix formulation is lower than the curing temperature by more than about 10 ° C. with a flat temperature profile and / or softening temperature range of high molecular weight polyethylene oxide. It is defined as the time when the temperature falls below the lower limit, for example, below about 62 ° C. or (2) when the temperature of the sustained release matrix formulation drops below the curing temperature in a parabolic or triangular temperature profile. Preferably, according to method 3, the curing step is carried out at a curing temperature of at least about 62 ° C., at least about 68 ° C. or at least about 70 ° C., more preferably at least about 72 ° C. or at least about 75 ° C. It starts when it reaches.
In another embodiment where the curing time is measured in accordance with Method 4, the curing temperature is defined as a target temperature measured using a temperature probe such as a wire thermocouple that has been placed inside the curing apparatus near the sustained release matrix formulation and the curing step. The starting point of is defined as the point in time when the temperature measured using the temperature probe that was placed inside the curing apparatus near the sustained release matrix formulation reached the curing temperature. The end point of the curing step is (1) the heating is stopped or at least reduced, and then the temperature measured using the temperature probe is lower than about 10 ° C. below the curing temperature with a flat temperature profile and / or softening of the high molecular weight polyethylene oxide. Defined as the time when the temperature falls below the lower limit of the temperature range, eg, below about 62 ° C. or (2) when the temperature measured using the temperature probe drops below the curing temperature in a parabolic or triangular temperature profile. . Preferably, according to method 4, the curing step has a temperature measured using a temperature probe that has been placed inside the curing apparatus near the sustained release matrix formulation, wherein the temperature is at least about 62 ° C, at least about 68 ° C or at least about 70 ° C, more It is preferably initiated when a curing temperature of at least about 72 ° C. or at least about 75 ° C. is reached. In a preferred embodiment, the temperature profile during the curing step is in the form of a flat, wherein the curing temperature, ie the target temperature measured using a temperature probe that has been placed inside the curing apparatus near the sustained release matrix formulation, is preferably about 68 Or higher, for example it is about 70 ° C, and the curing time measured according to Method 4 is preferably in the range of about 15 minutes to about 2 hours, for example the curing time is about 60 minutes or about 90 minutes. .
When curing is carried out in a convection curing apparatus, the curing time can be measured by any of methods 1, 2, 3 or 4. In a preferred embodiment, the curing time is measured according to method 2.
In certain embodiments, the curing temperature is defined as the target temperature range, for example the curing temperature is defined as the target inlet air temperature range or target outlet air temperature range. In this embodiment, the starting point of the curing step is defined as the point of time when the lower limit of the target temperature range is reached, and the ending point of the curing step is either stopped heating or at least reduced, and the temperature is then about 10 below the lower limit of the target temperature range. It is defined as the point at which it falls below &lt; RTI ID = 0.0 &gt; and / or &lt; / RTI &gt;
The curing time, ie the time of applying the curing temperature which can be measured according to the methods 1, 2, 3 and 4 as described above, for example, is at least about 1 minute or at least about 5 minutes. The curing time may vary from about 1 minute to about 24 hours or from about 5 minutes to about 20 hours or from about 10 minutes to about 15 hours or from about 15 minutes to about 10 hours or about 30 minutes depending on the particular composition and the formulation and curing temperature. To about 5 hours. The parameters of composition, cure time and cure temperature are selected such that tamper resistance prevention as described herein is achieved. According to certain embodiments, the curing time varies from about 15 minutes to about 30 minutes. The curing temperature is at least about 60 ° C. or at least about 62 ° C., preferably at least about 68 ° C., at least about 70 ° C., at least about 72 ° C. or at least about 75 ° C. or at least about 62 ° C. to about 85 ° C. or about 65 ° C. to about According to a further embodiment varying to 85 ° C., the curing time is preferably at least about 15 minutes, at least about 30 minutes, at least about 60 minutes, at least about 75 minutes, at least about 90 minutes or at least about 120 minutes. The curing temperature is for example about 62 ° C. or higher, about 68 ° C. or higher or about 70 ° C. or higher, preferably about 72 ° C. or higher or about 75 ° C. or higher, or about 62 ° C. to about 80 ° C., about 65 ° C. to about 80 ° C. In a preferred embodiment in the range of about 68 ° C. to about 80 ° C., about 70 ° C. to about 80 ° C. or about 72 ° C. to about 80 ° C., the curing time is preferably at least about 1 minute or at least about 5 minutes. More preferably, the curing time is at least about 10 minutes, at least about 15 minutes or at least about 30 minutes. In this particular embodiment, the curing time may be chosen as short as possible while still achieving the desired tamper resistance. For example, the curing time is preferably about 5 hours or less, more preferably it is about 3 hours or less, and most preferably it is about 2 hours or less. Preferably, the curing time ranges from about 1 minute to about 5 hours, from about 5 minutes to about 3 hours, from about 15 minutes to about 2 hours, or from about 15 minutes to about 1 hour. Any combination of curing temperature and curing time as disclosed herein is included within the scope of the present invention.
In certain embodiments, the curing temperature is applied only until the high molecular weight polyethylene oxide present in the sustained release matrix formulation reaches and / or at least partially melts its softening temperature. In this particular embodiment, the curing time may be less than about 5 minutes, for example the curing time may vary from about 0 minutes to about 3 hours or from about 1 minute to about 2 hours or from about 2 minutes to about 1 hour. Instant curing is possible by selecting a curing device that instantaneously heats the high molecular weight polyethylene oxide in the sustained release matrix formulation to at least its softening temperature to melt at least partially the high molecular weight polyethylene oxide. Such curing devices are for example microwave ovens, ultrasonic devices, light irradiation devices such as UV-irradiation devices, microwave (UHF) fields or any method known to those skilled in the art.
One skilled in the art recognizes that the size of the sustained release matrix formulation can determine the cure time and cure temperature required to achieve the desired tamper resistance. While not wishing to be bound by any theory, in the case of larger, sustained release matrix formulations, such as larger tablets, they are longer to conduct heat into the formulation than in the case of corresponding formulations having smaller sizes. It is believed that curing time is required. Higher temperatures increase the thermal conductivity and thus reduce the curing time required.
Curing step c) can be carried out in an oven. Advantageously, curing step c) is carried out in a layer of free flowing sustained release matrix formulation, such as in a coating pan. The coating pan allows for an efficient batch curing step, which can then be followed by a coating step without the need to transfer the formulation, for example a tablet. This way,
(a) at least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000, based on rheology measurements, and
(2) one or more active agents
Combining to form a composition;
(b) molding the composition by direct compression to form a sustained release matrix formulation in tablet form;
(c) in a coating pan, from about 62 ° C. to about 90 ° C., preferably from about 70 ° C. to about 90 minutes, for at least about 1 minute or at least about 5 minutes, preferably at least about 30 minutes, to the layer of free flowing tablets. Apply a temperature of 90 ° C.,
Then cooling the layer of free flowing tablet to a temperature below about 50 ° C.,
Curing the tablet; And then
(d) coating the formulation in the coating pan
. &Lt; / RTI &gt;
In certain embodiments, an additional curing step may follow after step d) of coating the formulation. Additional curing steps can be carried out as described for curing step c). In this particular embodiment, the curing temperature of the further curing step is preferably at least about 70 ° C., at least about 72 ° C. or at least about 75 ° C., and the curing time is preferably in the range of about 15 minutes to about 1 hour, eg For example, about 30 minutes.
In certain embodiments, antioxidants, such as BHT (butylated hydroxytoluene), are added to the composition.
In certain embodiments, curing step c) induces a decrease in density of the sustained release matrix formulation such that the density of the cured sustained release matrix formulation is lower than the density of the sustained release matrix formulation before curing step c). Preferably, the density of the cured sustained release matrix formulation is reduced by at least about 0.5% relative to the density of the uncured sustained release matrix formulation. More preferably, the density of the cured sustained release matrix formulation is reduced by at least about 0.7%, at least about 0.8%, at least about 1.0%, at least about 2.0%, or at least about 2.5% relative to the density of the uncured sustained release matrix formulation. do. While not wishing to be bound by any theory, it is believed that the sustained release matrix formulation expands due to the absence of elevated pressure during curing step c), resulting in a decrease in density.
According to a further aspect of the invention, the density of the sustained release matrix formulation in the sustained release oral solid pharmaceutical formulation, preferably in the formulation containing oxycodone HCl as the active agent, is up to about 1.20 g / cm 3 . Preferably, it is about 1.19 g / cm 3 or less, about 1.18 g / cm 3 or less, or about 1.17 g / cm 3 or less. For example, the sustained release matrix formulation has a density of about 1.10 g / cm 3 to about 1.20 g / cm 3 , about 1.11 g / cm 3 to about 1.20 g / cm 3 , or about 1.11 g / cm 3 to about 1.19 g / cm 3 is in the range. Preferably it is from about 1.12 g / cm 3 to about 1.19 g / cm 3 or about 1.13 g / cm 3 to about 1.19 g / cm 3 , more preferably from about 1.13 g / cm 3 to about 1.18 g / cm 3 Range.
The density of the sustained release matrix formulation is preferably measured by the Archimedes principle using a liquid having a known density (ρ 0 ). The sustained release matrix formulation is first weighed in air and then deposited and weighed in the liquid. From these two weights, the density ρ of the sustained release matrix formulation can be determined by the following equation.
Figure pat00001

Where ρ is the density of the sustained release matrix formulation, A is the weight of the sustained release matrix formulation in air, B is the weight of the sustained release matrix formulation when deposited in the liquid, and ρ 0 is the density of the liquid at a given temperature to be.
Suitable liquids having a known density (ρ 0 ) are, for example, hexane.
Preferably, the density of the sustained release matrix formulation is measured using Top-loading Mettler Toledo balance Model # AB 135-S / FACT, Serial # 1127430072 and Density Kit 33360. Preferably, hexane is used as the liquid having a known density (ρ 0 ).
Throughout this application the density value corresponds to the density of the sustained release matrix formulation at room temperature.
The density of the sustained release matrix formulation preferably refers to the density of the uncoated formulation, for example the density of the core tablet. In embodiments in which the sustained-release matrix formulation is coated, for example, after the curing step c) is applied to the sustained-release matrix formulation, the coating step d) is applied, the density of the sustained-release matrix formulation is preferably, before performing the coating step, or coated It is measured by removing the coating from the sustained release matrix formulation and then measuring the density of the uncoated sustained release matrix formulation.
In the above embodiments, high molecular weight polyethylene oxides having approximate molecular weights of 2,000,000 to 15,000,000 or 2,000,000 to 8,000,000 can be used based on rheology measurements. In particular, polyethylene oxides with approximate molecular weights of 2,000,000, 4,000,000, 7,000,000 or 8,000,000 can be used based on rheological measurements. In particular, polyethylene oxides having an approximate molecular weight of 4,000,000 can be used, based on rheology measurements.
In embodiments in which the composition further comprises one or more low molecular weight polyethylene oxides, polyethylene oxides having an approximate molecular weight of less than 1,000,000 based on rheology measurements, such as approximate molecular weights of 100,000 to 900,000 based on rheology measurements, Polyethylene oxide having can be used. The addition of such low molecular weight polyethylene oxides can be used to tailor tailoring the release rate specifically, for example to improve the release rate of a formulation that provides a release rate reduction in other ways for certain purposes. In such embodiments, one or more polyethylene oxides may be used having an approximate molecular weight of 100,000 based on rheology measurements.
In this particular embodiment, the composition comprises at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on the rheology measurement and at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of less than 1,000,000 based on the rheology measurement, Wherein the composition comprises at least about 10 wt% or at least about 20 wt% polyethylene oxide having an approximate molecular weight of less than 1,000,000 based on rheology measurements. In this particular embodiment, the curing temperature is less than about 80 ° C or even less than about 77 ° C.
In certain embodiments, the total content of polyethylene oxide in the composition is at least about 80% by weight. While not wishing to be bound by any theory, it is believed that high content of polyethylene oxide provides tamper resistance as described herein, such as fracture strength and alcohol extraction resistance. According to this particular embodiment, the active agent is oxycodone hydrochloride and the composition comprises more than about 5 weight percent oxycodone hydrochloride.
In this particular embodiment, the content of at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 in the composition is at least about 80% by weight based on rheology measurements. In certain embodiments, the content of at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000, based on rheology measurements, is at least about 85% or at least about 90% by weight. In such embodiments, polyethylene oxides having an approximate molecular weight of at least 4,000,000 or at least 7,000,000 can be used based on rheology measurements. In this particular embodiment, the active agent is oxycodone hydrochloride or hydromorphone hydrochloride, but other active agents may also be used in accordance with this aspect of the invention, and the composition may comprise more than about 5% by weight of oxycodone hydrochloride or hydromorphone hydrochloride. It includes.
In certain embodiments wherein the amount of drug in the composition is at least about 20% by weight, the polyethylene oxide content may be as low as about 75% by weight. In another embodiment in which the amount of drug in the composition is in the range of about 25% to about 35% by weight, the polyethylene oxide content may range from about 65% to about 75% by weight. For example, in embodiments where the amount of drug in the composition is about 32% by weight, the polyethylene oxide content may be about 67% by weight.
In certain embodiments of the invention, magnesium stearate is added during or after the curing process / cure step to avoid sticking together the tablets. In this particular embodiment, magnesium stearate is added at the end of the curing process / cure step before cooling of the tablet or during cooling of the tablet. Other anti-sticking agents that can be used are talc, silica, fumed silica, colloidal silica dioxide, calcium stearate, carnauba wax, long chain fatty alcohols and waxes such as stearic acid and stearyl alcohol, mineral oil, paraffin, fine Crystalline cellulose, glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol. Additionally or alternatively, the coating can be started at high temperatures.
In certain embodiments in which curing step c) is carried out in a coating pan, sticking of the tablets can be avoided by increasing the fan speed during or after the curing step (in the latter case, for example before or during cooling of the tablet). Or sticky tablets may be separated. The fan speed is increased to the rate at which all tablets do not separate or stick.
In certain embodiments of the invention, the initial film coating or some film coating is applied before carrying out the curing step c). Such film coatings provide an "overcoat" for the formulation or tablet to function as an anti-sticking agent, i.e. to avoid the sustained release matrix formulation or tablet sticking together. In this particular embodiment, the film coating applied before the curing step is an Opadry film coating. After curing step c), an additional film coating step can be carried out.
The invention also encompasses any sustained release oral solid pharmaceutical formulations obtainable by a method according to any of the above methods.
Independently, the present invention also relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
In certain embodiments, the invention encompasses sustained release matrix formulations comprising the active agent, in tablet or multi-particulate form, wherein the tablets or individual multi-particulates can be flattened and at least uncrushed and flattened The thickness of the tablets or individual multi-particulates afterwards corresponds to about 60% or less of the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening, wherein the flattened tablets or flattened multi-particulates , 0.5 hours, or 0.5 and 0.75 hours, or 0.5, 0.75 and 1 hour, or 0.5, 0.75, measured at USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. The percentage amounts of active agent released upon dissolution of 1 and 1.5 hours, or 0.5, 0.75, 1, 1.5 and 2 hours, each at these time points from the corresponding in vitro dissolution rates of unflattened reference tablets or reference multi-particulates. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation which provides an in vitro dissolution rate characterized by a deviation of about 20 percentage points or less.
In this particular embodiment, the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is determined by the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening. About 50% or less, or about 40% or less, or about 30% or less, or about 20% or less, or about 16% or less, wherein the flattened tablet or flattened multi-particulate is 0.5 hour, or 0.5 and 0.75 hours, or 0.5, 0.75 and 1 hour, or 0.5, 0.75, 1, measured at USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. And the percentage amount of active agent released upon dissolution of 1.5 hours, or 0.5, 0.75, 1, 1.5, and 2 hours is about 20 percentage points or less from the corresponding in vitro dissolution rate of the unflattened reference tablet or the reference multi-particulate, or About 15 percentage points or less Provide an in vitro dissolution rate characterized by deviation.
In certain embodiments, the invention encompasses sustained release matrix formulations comprising the active agent, in tablet or multi-particulate form, wherein the tablets or individual multi-particulates can be flattened and at least uncrushed and flattened The thickness of the tablets or individual multi-particulates afterwards corresponds to about 60% or less of the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening, wherein the flattened tablets or flattened multi-particulates and Unflattened reference tablets or reference multi-particulates had about 5 active agents released after 0.5 hours, measured at USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation which provides an in vitro dissolution rate of from about 40% by weight.
In this particular embodiment, the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is determined by the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening. About 50% or less, or about 40% or less, or about 30% or less, or about 20% or less, or about 16% or less, wherein said flattened tablets or flattened multi-particulates and chips Peaceful reference tablets or reference multi-particulates have an active agent released after 0.5 hours, measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. From about 5 to about 30 weight percent of the active agent released after 0.5 hours, or from about 5 to about 20 weight% of the active agent released after 0.5 hours, or from about 10 weight percent of the active agent released after 0.5 hours To about An in vitro dissolution rate of 18% by weight is provided.
In certain embodiments, the invention encompasses sustained release matrix formulations comprising the active agent, in tablet or multi-particulate form, wherein the tablets or individual multi-particulates can be flattened and at least uncrushed and flattened The thickness of the subsequent tablets or individual multi-particulates is characterized in that it corresponds to about 60% or less of the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening, wherein the flattened or unflattened tablets or flattened or Unflattened multi-particulates, measured at USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% ethanol at 37 ° C., 0.5 hours, or 0.5 and 0.75 hours, Or the percentage amount of active agent released upon dissolution of 0.5, 0.75 and 1 hour, or 0.5, 0.75, 1 and 1.5 hours, or 0.5, 0.75, 1, 1.5 and 2 hours, flattened and unflattened reference tablets. Or flatten Corresponding in vitro as measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) without ethanol at 37 ° C., respectively, using purified and unflattened reference multi-particulates, respectively. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation which provides an in vitro dissolution rate characterized by a deviation of up to about 20 percentage points at each time point from the dissolution rate.
In this particular embodiment, the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is determined by the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening. A flattened or unflattened tablet, characterized in that it corresponds to about 60% or less, or about 50% or less, or about 40% or less, or about 30% or less, or about 20% or less, or about 16% or less. Or individual multi-particulates, measured at USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% ethanol at 37 ° C., 0.5 hours, or 0.5 and 0.75 hours, Or the percentage amount of active agent released upon dissolution of 0.5, 0.75 and 1 hour, or 0.5, 0.75, 1 and 1.5 hours, or 0.5, 0.75, 1, 1.5 and 2 hours, flattened and unflattened reference tablets. Or using reference multi-particulates, respectively. Up to about 20% or less than 15% points at each of these time points from the corresponding in vitro dissolution rates measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) without ethanol at 37 ° C. It provides an in vitro dissolution rate characterized by falling below.
In certain embodiments, the invention encompasses sustained release matrix formulations comprising the active agent, in tablet or multi-particulate form, wherein the tablets or individual multi-particulates can be flattened and at least uncrushed and flattened The thickness of the subsequent tablets or individual multi-particulates is characterized in that it corresponds to about 60% or less of the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening, wherein the flattened or unflattened tablets or flattened or Unflattened multi-particulates released after 0.5 h as measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free mimicking gastric juice (SGF) containing 40% or 0% ethanol at 37 ° C. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation that provides an in vitro dissolution rate of about 5 to about 40 weight percent.
In this particular embodiment, the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is determined by the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening. About 50% or less, or about 40% or less, or about 30% or less, or about 20% or less, or about 16% or less, and are flattened or unflattened tablets or flattened or unflattened. Peaceful multi-particulates, when measured on USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% or 0% ethanol at 37 ° C. Active agent released from about 5 to about 40 weight percent, or after 0.5 hours active agent released from 0.5 to about 30 weight percent, or active agent released after 0.5 hours, from about 5 to about 20 weight percent, or released after 0.5 hours About 1 In vitro dissolution rates of 0 to about 18 weight percent are provided.
Such formulations may be prepared as described above.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(2) at least one active agent, preferably selected from opioid analgesics
And at least about 80% by weight of polyethylene oxide
It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.
The composition may also include at least about 85 or 90 weight percent polyethylene oxide. According to this particular embodiment wherein the composition comprises at least about 80% by weight polyethylene oxide, the active agent is oxycodone hydrochloride or hydromorphone hydrochloride, and the composition is greater than about 5% by weight oxycodone hydrochloride or hydromorphone hydrochloride. It includes.
In this particular embodiment, the composition comprises at least about 80% by weight polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 10 mg oxycodone hydrochloride
And at least about 85 weight percent polyethylene oxide
It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 15 mg or 20 mg of oxycodone hydrochloride
And at least about 80% by weight of polyethylene oxide
It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 40 mg of oxycodone hydrochloride
And at least about 65% by weight of polyethylene oxide
It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 60 mg or 80 mg of oxycodone hydrochloride
And comprising about 60% or more by weight of polyethylene oxide
It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 8 mg hydromorphone hydrochloride
And at least about 94 weight percent polyethylene oxide
It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 12 mg hydromorphone hydrochloride
And at least about 92% by weight of polyethylene oxide
It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 32 mg of hydromorphone hydrochloride
And at least about 90% by weight of polyethylene oxide
It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one active agent, preferably selected from opioid analgesics;
(2) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(3) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of less than 1,000,000 based on rheology measurements
It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising a composition comprising a.
In this particular embodiment, the composition comprises at least about 80% by weight polyethylene oxide. The composition may also include at least about 85 or 90 weight percent polyethylene oxide. According to this particular embodiment wherein the composition comprises at least about 80% by weight polyethylene oxide, the active agent is oxycodone hydrochloride or hydromorphone hydrochloride, and the composition is greater than about 5% by weight oxycodone hydrochloride or hydromorphone hydrochloride. It includes. The composition may also comprise from 15 to 30% by weight polyethylene oxide, having a molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And 65 to 80 weight percent polyethylene oxide having a molecular weight of less than 1,000,000 based on rheology measurements, or the composition comprises at least about 20 weight percent of polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 or more based on rheology measurements Or about 30% by weight or more or about 50% by weight or more.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of at least 800,000 or at least 900,000 based on rheology measurements; And
(2) one or more active agents selected from opioid analgesics
And at least about 80% by weight of polyethylene oxide
It relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising.
In certain embodiments of the invention, the sustained release matrix has a density of about 1.20 g / cm 3 or less. In this particular embodiment, the sustained release matrix formulation has a density of about 1.19 g / cm 3 or less, preferably about 1.18 g / cm 3 or less or about 1.17 g / cm 3 or less. For example, the sustained release matrix formulation has a density of about 1.10 g / cm 3 to about 1.20 g / cm 3 , about 1.11 g / cm 3 to about 1.20 g / cm 3 , or about 1.11 g / cm 3 to about 1.19 g / cm 3 is in the range. Preferably it is from about 1.12 g / cm 3 to about 1.19 g / cm 3 or about 1.13 g / cm 3 to about 1.19 g / cm 3 , more preferably from about 1.13 g / cm 3 to about 1.18 g / cm 3 Range. Preferably, the density is measured by the Archimedes principle as described above.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(2) one or more active agents
A sustained release matrix formulation comprising a composition comprising a sustained release matrix formulation relates to a sustained release oral solid pharmaceutical formulation having a cracking force of at least about 110 N upon indentation test application.
In certain embodiments of the invention, the sustained release matrix formulation is at least about 110 N, preferably at least about 120 N, at least about 130 N or at least about 140 N, more preferably at least about 150 N, at least about 160 N or At least about 170 N, most preferably at least about 180 N, at least about 190 N or at least about 200 N.
In certain embodiments, the present invention,
At least
(1) at least one polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements; And
(2) one or more active agents
A sustained release matrix formulation comprising a sustained release matrix formulation comprising a composition comprising a sustained release oral solid pharmaceutical formulation having a "permeation depth distance to crack" of at least about 1.0 mm upon application of an indentation test.
In certain embodiments of the invention, the sustained release matrix formulation has at least about 1.0 mm or at least about 1.2 mm, preferably at least about 1.4 mm, at least about 1.5 mm or at least about 1.6 mm, more preferably at least about 1.8 mm, At least about 1.9 mm or at least about 2.0 mm, most preferably at least about 2.2 mm, at least about 2.4 mm, or at least about 2.6 mm.
In this particular embodiment of the invention, the sustained release matrix formulation is at least about 110 N, preferably at least about 120 N, at least about 130 N or at least about 140 N, more preferably at least about 150 N, at least about 160 N Or at least about 170 N, most preferably at least about 180 N, at least about 190 N or at least about 200 N, and / or at least about 1.0 mm or at least about 1.2 mm, preferably at least about 1.4 mm, about 1.5 at least about or at least about 1.6 mm, more preferably at least about 1.8 mm, at least about 1.9 mm or at least about 2.0 mm, most preferably at least about 2.2 mm, at least about 2.4 mm, or at least about 2.6 mm Depth "distance. Combinations of any of the above crack forces and values of the “penetration depth to crack” distance are included within the scope of the present invention.
In this particular embodiment, the sustained release matrix formulation is not cracked upon indentation test application and is at least about 0.06 J or at least about 0.08 J, preferably at least about 0.09 J, at least about 0.11 J or at least about 0.13 J, more preferably Withstands at least about 0.15 J, at least about 0.17 J or at least about 0.19 J, most preferably at least about 0.21 J, at least about 0.23 J or at least about 0.25 J.
The parameters "crack force", "permeation depth distance to crack" and "work" are determined using texture analyzers such as the TA-XT2 texture analyzer (Textures Corporation, Scarsdale Fairview Road 18, 10583, NY). It is measured in the indentation test as described above. Cracking forces and / or “permeation depth to crack” distances can be measured using uncoated or coated sustained release matrix formulations. Preferably, the cracking force and / or “permeation depth to crack” distance is measured in the uncoated sustained release matrix formulation. Without wishing to be bound by any theory, a coating such as the coating applied in step d) of the process for the preparation of a sustained release oral solid pharmaceutical formulation as described above may have a cracking force observed and / or a depth of penetration up to "cracking.""Is not believed to contribute significantly to distance. Thus, it is expected that the crack force and / or “penetration depth to crack” distance measured for a particular coated sustained release matrix formulation will not substantially change the value measured for the corresponding uncoated sustained release matrix formulation.
In certain embodiments, the sustained release matrix formulation is in tablet or multi-particulate form, wherein the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without crushing, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is flat Or about 60% or less of the thickness of the tablet or individual multi-particulates prior to peace. Preferably, the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is about 50 times the thickness of the tablets or individual multi-particulates before flattening Or up to about 40%, or up to about 30%, or up to about 20%, or up to about 16%.
Preferably, the tableting or flattening of the individual multi-particulates is carried out using a bench press such as a Carver-type bench press or by using a hammer as described above.
In this particular embodiment, the sustained release matrix formulation is in the form of tablets or multi-particulates, wherein the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening Is equivalent to about 60% or less of the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening, wherein the flattened tablets or flattened multi-particulates at 37 ° C. SGF) measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL at 0.5 hours, or 0.5 and 0.75 hours, or 0.5, 0.75 and 1 hour, or 0.5, 0.75, 1 and 1.5 hours, or 0.5, 0.75, The percentage amount of active agent released upon dissolution of 1, 1.5 and 2 hours deviates to about 20 percentage points or less at each of these time points from the corresponding in vitro dissolution rate of the unflattened reference tablet or the reference multi-particulates. To provide an in vitro dissolution rate, it characterized. Preferably, the tablets or individual multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is about 50 times the thickness of the tablets or individual multi-particulates before flattening Or up to about 40%, or up to about 30%, or up to about 20%, or up to about 16%, wherein the flattened tablet or flattened multiparticulate is 37 0.5 hour, or 0.5 and 0.75 hours, or 0.5, 0.75 and 1 hour, or 0.5, 0.75, 1 and measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at &lt; RTI ID = 0.0 &gt; The percentage amount of active agent released upon dissolution of 1.5 hours, or 0.5, 0.75, 1, 1.5 and 2 hours is about 20% at each of these time points from the corresponding in vitro dissolution rate of the unflattened reference tablet or the reference multi-particulates. Below point or about 15% Provide an in vitro dissolution rate characterized by a deviation below the point.
In certain embodiments, the invention encompasses sustained release matrix formulations in the form of tablets or multiparticulates, wherein the tablets or individual multiparticulates can be flattened at least without crushing and can be flattened or tableted after flattening The thickness of the multi-particulates is characterized in that it corresponds to up to about 60% of the thickness of the tablets prior to flattening or the individual multi-particulates, wherein the flattened or unflattened tablets or flattened or unflattened majority- The microparticles were measured at USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% ethanol at 37 ° C. for 0.5 hours, or 0.5 and 0.75 hours, or 0.5, 0.75 and The percentage amounts of active agent released upon dissolution of 1 hour, or 0.5, 0.75, 1 and 1.5 hours, or 0.5, 0.75, 1, 1.5 and 2 hours, are either flattened and unflattened reference tablets or flattened and An unflattened flag At each time point from the corresponding in vitro dissolution rates measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free mimetic gastric juice (SGF) without ethanol at 37 ° C., each using a multi-particulate multiparticulate. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation that provides an in vitro dissolution rate characterized by deviations of about 20 percentage points or less. Preferably, the tablets or multi-particulates can be flattened at least without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is no greater than about 60% of the thickness of the tablets or individual multi-particulates before flattening Or about 50% or less, or about 40% or less, or about 30% or less, or about 20% or less, or about 16% or less, wherein the flattened or unflattened tablet or multi- The microparticles were measured at USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% ethanol at 37 ° C. for 0.5 hours, or 0.5 and 0.75 hours, or 0.5, 0.75 and The percentage amount of active agent released upon dissolution of 1 hour, or 0.5, 0.75, 1 and 1.5 hours, or 0.5, 0.75, 1, 1.5, and 2 hours, results in a flattened and unflattened reference tablet or reference multiple- Using fine particles respectively, ethanol at 37 Deviation from the corresponding in vitro dissolution rate measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of non-enzyme-free simulated gastric juice (SGF) to less than about 20 percentage points or less than about 15 percentage points at each of these time points. In vitro dissolution rates are characterized.
In this particular embodiment, the sustained release matrix formulation does not fracture upon application of a maximum force of about 196 N or about 439 N in a tablet hardness test.
Preferably, the tablet hardness test for determination of the crush strength of the sustained release matrix formulation is carried out in a Schlossiniger device as described above. For example, the fracture strength is measured using a Schlossiniger 2E / 106 device and applying a maximum force of about 196 N, or by using a Schloignier model 6D device and applying a maximum force of about 439 N.
In addition, the formulations of the present invention may have a relative humidity (RH) of 25 ° C and 60% or a relative humidity (RH) of 40 ° C and 75% for at least 1 month, more preferably at least 2 months, at least 3 months or at least 6 months. Sustained release matrix formulations after storage in) were measured for 1 hour or 1 and 2 hours, or 1 and 4 hours when measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Or the percentage amount of active agent released upon dissolution of 1, 2 and 4 hours, or 1, 4 and 12 hours, or 1, 2, 4 and 8 hours or 1, 2, 4, 8 and 12 hours, before storage Up to about 15% point, preferably up to about 12% point or up to about 10% point, more preferably up to about 8% point or up to about 6% point at each of these time points from the corresponding in vitro dissolution rate of the reference formulation Most preferably less than about 5 percentage points It has been shown to be a storage stable formulation that provides a dissolution rate. Preferably, the sustained release matrix formulation is stored in a count bottle, such as a 100 count bottle. Any combination of the above storage times, dissolution times and departure limits are included within the scope of the present invention.
According to a further storage stability aspect, 25 ° C. and 60% relative humidity (RH) or 40 ° C. and 75% relative humidity (RH) for at least 1 month, more preferably at least 2 months, at least 3 months or at least 6 months. Sustained release matrix formulations after storage) are weighted amounts of one or more active agents relative to the label claim of the active agent relative to the sustained release matrix formulation of the active agent relative to the sustained release matrix formulation of the reference formulation prior to storage. About 10% or less, preferably about 8% or less, or about 6% or less, more preferably about 5% or less, or about 4% or less, or about 10% by weight of the corresponding active agent relative to the label claim It contains so that it may deviate to 3% or less. Preferably, the sustained release matrix formulation is stored in a count bottle, such as a 100 count bottle. Any combination of the above storage times and departure limits are included within the scope of the present invention.
According to this particular embodiment, the active agent is oxycodone hydrochloride.
Preferably, the weight percent amount of the at least one active agent relative to the label claim of the active agent relative to the sustained release matrix formulation is determined by extracting the at least one active agent from the sustained release matrix formulation and then analyzing using high performance liquid chromatography. . In certain embodiments wherein the at least one active agent is oxycodone hydrochloride, preferably the weight percent amount of oxycodone hydrochloride relative to the label claim of oxycodone hydrochloride relative to the sustained release matrix formulation is until the sustained release matrix formulation is fully dispersed or Extract oxycodone hydrochloride from sustained release matrix formulations using a 1: 2 mixture of acetonitrile and enzyme-free simulated gastric juice (SGF) under continuous magnetic stirring overnight, followed by high performance liquid chromatography, preferably reverse phase high performance liquid chromatography Measure by analyzing using. In this particular embodiment wherein the sustained release matrix formulation is in tablet form, preferably the weight percent amount of oxycodone hydrochloride relative to the label claim of oxycodone hydrochloride for the tablet is aceto until the tablet is fully dispersed or overnight Extract oxycodone hydrochloride from two sets of 10 tablets using 900 mL of a 1: 2 mixture of nitrile and enzyme-free simulated gastric juice (SGF), respectively, followed by high performance liquid chromatography, preferably reverse phase high performance liquid chromatography. Measure by using. Preferably, the analytical result is the mean value for two measurements.
In certain embodiments, the invention provides that 12.5 to 55% by weight of active agent released after 1 hour, when the formulation is measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Phosphorus, 25 to 65% by weight of active agent released after 2 hours, 45 to 85% by weight of active agent released after 4 hours, and 55 to 95% by weight of active agent released after 6 hours, optionally 8 hours A sustained release oral solid pharmaceutical formulation which provides a dissolution rate of 75 to 100% by weight of active agent released afterwards. Preferably, the formulation is measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C., after 2 hours, with 15 to 45% by weight of active agent released after 1 hour. 50 to 80% by weight of active agent released after 4 hours, 30 to 60% by weight of active agent released, and 60 to 90% by weight of active agent released after 6 hours, and optionally after 8 hours It provides a dissolution rate of 80 to 100% by weight. More preferably, the formulation is measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. for 2 hours with 17.5 to 35% by weight of active agent released after 1 hour. Activators released after 4 hours having 35 to 55% by weight active agent released after 4 hours and 65 to 85% by weight active agent released after 6 hours and optionally after 8 hours Provides a dissolution rate of 85 to 100% by weight.
In this particular embodiment, the active agent is oxycodone hydrochloride or hydromorphone hydrochloride.
Such formulations may be prepared by methods as described herein.
In an embodiment as described above, the tablet is formed by direct compression of the composition and at least about 60 ° C., at least about 62 ° C., at least about 68 ° C. for at least about 1 minute, at least about 5 minutes or at least about 15 minutes to the tablet. It can be cured by applying a temperature of at least about ℃, at least about 70 ℃, at least about 72 ℃ or about 75 ℃.
In certain embodiments of the present invention, a tablet as described above is prepared by applying a powder layer of polyethylene oxide surrounding the core to the cured or uncured tablet and curing the tablet with the powder layer as described above. It can be overcoated with a seed powder layer. This outer polyethylene oxide layer provides a delay time and / or a slower overall release rate before the active agent release is initiated.
In certain embodiments of the invention, at least one of the layers contains a sustained release formulation as described above, and at least one of the other layers contains an immediate release formulation having an active agent contained in the sustained release formulation or a different second active agent. Stacked two-layer or multilayer tablets are prepared. In this particular embodiment, the tablet is a two layer tablet having a sustained release formulation layer and immediate release formulation layer as described herein. In this particular embodiment, especially in two-layer tablets, the opioid analgesic is contained in the sustained release layer and further non-opioid analgesics are contained in the immediate release layer. Non-opioid analgesics may be nonsteroidal anti-inflammatory agents as well as non-opioid analgesics such as acetaminophen. Acetaminophen can be used, for example, in combination with hydrocodone as an opioid analgesic. Such tablets may be prepared by specific tablet compression techniques that compress two or more compositions to form tablets having two or more separate stacked layers, each comprising one of two or more compositions. For example, such tablets can be used to fill a compression tool with a first composition, compress the first composition, then fill a second composition on top of the compressed first composition, and then compress both compositions to form a final layered tablet. Can be prepared in a tablet press. Immediate release compositions can be any composition as known in the art.
The present invention also provides a sustained release oral formulation for imparting alcohol extraction resistance to a sustained release oral solid formulation comprising an active agent selected from opioids of a high molecular weight polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 based on rheology measurements. Use as matrix forming material in the preparation of solid dosage forms. The use may be accomplished as described herein for the above methods or for the above formulations or in any other manner conventional in the art.
Formulations of the present invention comprising high molecular weight polyethylene oxide may be flattened to a thickness of about 15 to about 18% of the unflattened thickness, and flat tablets may be initially dissolved during dissolution, ignoring swelling that also occurs during dissolution. Partially or substantially recovers the unflattened shape of ie during dissolution significantly the thickness of the tablet increases and the diameter decreases. While not wishing to be bound by any theory, the high molecular weight polyethylene oxide has shape resilience and restores the initial shape after deformation, for example after flattening, in an environment that allows for restoration such as an aqueous environment used for dissolution testing. It is believed to have the ability to do so. It is believed that this ability contributes to the tamper resistance of the formulations of the invention, in particular alcohol resistance.
The invention also provides a method of treatment in which a formulation is administered for the treatment of a disease or a particular disease in a patient in need thereof, and in particular a patient in need of the treatment, in particular for the treatment of pain in accordance with the invention. Use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or a specific disease.
In one aspect of the invention, twice daily to provide an average t max of about 2 to about 6 hours or about 2.5 to about 5.5 hours or about 2.5 to about 5 hours after administration to a human subject in a single dose or in a rectified state. Sustained release oral solid pharmaceutical formulations are provided for administration. The formulations may comprise oxycodone or salts thereof or hydromorphone or salts thereof.
In one aspect of the invention, once a day to provide a mean t max of about 3 to about 10 hours or about 4 to about 9 hours or about 5 to about 8 hours after administration to a human subject in a single dose or in a rectified state Sustained release oral solid pharmaceutical formulations are provided for administration. The formulations may comprise oxycodone or salts thereof or hydromorphone or salts thereof.
In a further aspect of the invention, the oxycodone or salt thereof is included in an amount of about 10 mg to about 160 mg, and up to about 240 ng / mL or about 6 ng / after administration to a human subject in a single dose or in a steady state Sustained release oral solid pharmaceutical formulations for twice-daily administration are provided that provide an average maximum plasma concentration (C max ) of oxycodone from mL to about 240 ng / mL.
In a further aspect of the invention, from about 6 ng / mL to about 60 ng / mL comprising oxycodone or a salt thereof in an amount from about 10 mg to about 40 mg and after being administered to a human subject in a steady state or as a single dose Sustained release oral solid dosage forms are provided that provide an average maximum plasma concentration (C max ) of oxycodone.
In a further aspect of the present invention, there is provided a sustained release oral solid pharmaceutical formulation which is biologically equivalent to a commercial product OxyContin .
In a further aspect of the invention, there is provided a sustained release oral solid pharmaceutical formulation that is biologically equivalent to a commercial product, Palladone , which was marketed in the United States in 2005.
In a further aspect of the invention,
The active agent is oxycodone hydrochloride,
Formulations Containing 10 mg Oxycodone Hydrochloride When Tested in Comparative Clinical Studies
a) Oxycodone hydrochloride: 10.0 mg / tablet
b) lactose (spray-dried): 69.25 mg / tablet
c) povidone: 5.0 mg / tablet
d) Eudragit ® RS 30D (solid): 10.0 mg / tablet
e) Triacetin ® : 2.0 mg / tablet
f) stearyl alcohol: 25.0 mg / tablet
g) talc: 2.5 mg / tablet
h) magnesium stearate: 1.25 mg / tablet
Biologically equivalent to a reference tablet containing 10 mg of oxycodone hydrochloride in a matrix formulation containing
Here, the reference purification
1. Combine Eudragit ® RS 30D and Triacetin ® through a 60 mesh screen and mix under low shear for approximately 5 minutes or until uniform dispersion appears,
2. placing oxycodone HCl, lactose and povidone into the fluid bed granulator / dryer (FBD) bowl and spraying the suspension onto the powder in the fluid bed,
3. After spraying, pass the granules through # 12 screen if necessary to reduce lumps,
4. placing the dry granules in the mixer,
5. simultaneously, melting the required amount of stearyl alcohol at a temperature of approximately 70 ° C.,
6. mixing the molten stearyl alcohol into the granules,
7. Transfer the waxed granules to a fluid bed granulator / dryer or tray and cool to below room temperature,
8. Then, pass the cooled granules through the # 12 screen,
9. Place the waxed granules in the mixer / blend and lubricate with the required amount of talc and magnesium stearate for approximately 3 minutes,
10. Compressing the granules into 125 mg tablets in a suitable tablet forming machine
Sustained release oral solid pharmaceutical formulations are provided.
Pharmacokinetic parameters such as C max and t max , AUC t , AUC inf, etc., representing the plasma curve, can be obtained in clinical studies by first administering an active agent, eg, oxycodone, in a single dose to many investigators, such as healthy human subjects. The plasma values of the individual testers are then averaged and the mean AUC, C max and t max values are obtained, for example. In the case of the present invention, pharmacokinetic parameters such as AUC, C max and t max represent mean values. In addition, in the case of the present invention, in vivo parameters such as the value of AUC, C max , t max or analgesic efficacy refer to the parameters or values obtained after administration to a human patient in a rectified state or as a single dose.
The C max value represents the maximum plasma concentration of the active agent. The t max value represents the time point when the C max value is reached. In other words, t max is the point at which plasma concentration appears to be maximum.
The AUC (bottom curve area) value corresponds to the area of the concentration curve. The AUC value is proportional to the amount of active agent absorbed in the blood circulation as a whole and thus is a measure of bioavailability.
The AUC t value corresponds to the area under the plasma concentration-time curve from the time of administration to the last measurable plasma concentration, which is calculated by the linear rise / log down trapezoidal law.
AUC inf is the area under the plasma concentration-time curve extrapolated to infinity, which is calculated using the following equation.
Figure pat00002

Where C t is the last measurable plasma concentration and λ Z is the apparent terminator rate constant.
λ Z is the apparent terminator rate constant, where λ Z is the magnitude of the slope of the linear regression of the log concentration versus time profile during the terminator.
and t 1 / 2Z is the apparent plasma terminating half-life period, which are determined typically t 1 / 2Z = (ln2) / λ Z a.
The delay time t lag is estimated as the time point immediately before the first measurable plasma concentration value.
The term “healthy” human subject refers to a male or female having an average value in height, weight and physiological parameters such as blood pressure. For the purposes of the present invention, healthy human subjects are selected based on the recommendations of the International Conference for Harmonization of Clinical Trials (ICH) and according to inclusion and exclusion criteria.
Thus, the inclusion criterion is for men with a weight and body mass index (BMI) ≧ 18 and ≦ 34 (kg / m 2 ) in the range of 50 to 100 kg (110 to 220 lbs) of age 18 to 50 years (including boundary values). And females, wherein the subjects are healthy and have no significant abnormal results as measured by medical history, physical examination, vital signs, and electrocardiogram, and women who are likely to conceive may have additional sperm foam or jelly, Appropriate and reliable contraceptive methods such as intrauterine devices and hormonal contraceptives (hormonal contraceptives alone are unacceptable) should be used. FSH) and subjects are willing to eat all the food supplied during the study.
Additional inclusion criteria may be that subjects refrain from strenuous exercise during the entire study, and also that they do not start a new exercise program and do not participate in any unusual strenuous physical activity.
Exclusion criteria are drug absorption, distribution, if a woman is pregnant (positive beta human chorionic gonadotropin test), or is lactating, if there is any history of drug or alcohol abuse for five years, or if such abuse is currently in progress , Have a history of any disease that may interfere with metabolism or excretion, or have such a disease, have a history of known sensitivity to oxycodone, naltrexone, or related compounds when opioid-containing drugs have been used within the past 30 days If there is any history of frequent nausea or vomiting independent of the etiology, or if there is any history of head trauma or seizures with current sequelae, the clinical drug study for 30 days prior to initial administration in this study Had any significant illness for 30 days prior to initial administration in this study. , Using any drug, including thyroid hormone replacement therapy (hormonal contraceptives), vitamins, herbs and / or mineral supplements for 7 days prior to initial administration, for 10 hours prior to study drug administration and for 4 hours after administration Or refusal of food discontinuation for 4 hours after study drug administration, and overall caffeine or xanthine discontinuation during each restriction, within 48 hours of initial study drug administration (day 1) or any time after initial study drug administration. Blood or blood within 30 days prior to study drug administration, or any time during the study, if the alcoholic beverages were consumed within the study drug history, or with a history of using or smoking nicotine products within 45 days of study drug administration, or with a positive urine cotinine test. When product is donated (except as required by the clinical research protocol), check-in of each cycle Urine drug screening in n), alcohol screening and positive results for hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B surface antibody HBsAb (if not immunized), hepatitis C antibody (anti-HCV), Positive naloxone HCl loading tests include the presence of Gilbert's syndrome or any known hepatobiliary dysfunction, and the case that the subject believes that the subject is ineligible for reasons (s) not specifically mentioned above. do.
Subjects who meet all inclusion criteria and do not meet any exclusion criteria are randomly selected for the study.
A registered population is a group of subjects who provided prior consent.
A randomized safety population is a group of subjects who were randomly selected, received study drug, and performed one or more post-dose safety tests.
The overall analysis population for PK measurements is a group of subjects randomly selected, receiving study drugs, and having one or more valid PK measurements. Subjects who experience vomiting within 12 hours after dosing may be included based on visual examination of the PK profile prior to database fixation. Subjects and profiles / measures excluded from the analysis set are described in the Statistical Analysis Plan.
For naloxone HCl loading test, vital signs and pulse oximetry (SPO 2 ) are obtained before the naloxone HCl loading test. Naloxone HCl load can be administered intravenously or subcutaneously. In the intravenous mode, a needle or cannula must be maintained in the arm during administration. 0.2 mg of naloxone HCl (0.5 mL) is administered by intravenous injection. Subjects are monitored for 30 seconds to identify withdrawal signs or symptoms. 0.6 mg of naloxone HCl (1.5 mL) is then administered by intravenous injection. Subjects are monitored for withdrawal signs and symptoms for 20 minutes. In the subcutaneous mode, 0.8 mg of naloxone HCl (2.0 mL) is administered and the subject is observed for withdrawal signs and symptoms for 20 minutes. After 20 min observation, vital signs and SPO 2 are obtained after naloxone HCl loading test.
Vital signs include systolic blood pressure, diastolic blood pressure, pulse rate, respiratory rate and oral temperature.
For the question "What do you feel?", In each vital sign measurement, a non-inductive "feel" such as "has any change in your health since screening / since you were asked the final question?" What about this? " The subject's response is evaluated to determine whether to report adverse events. In addition, subjects are encouraged to voluntarily report adverse events occurring at any other time during the study.
Each subject undergoing feeding is described in "Guidance for Industry: Food-Effect Bio Utilization and Fed Bioequivalence Studies" (US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, December 2002). Consume a meal of standard high fat content. Meals are provided 30 minutes prior to dosing and the meal is performed at a stable rate for a time period of 25 minutes to be completed 5 minutes prior to dosing.
Clinical laboratory evaluations performed during clinical studies include biochemistry (fasting for more than 10 hours), hematology, serology, urinalysis, drug abuse screening and further testing.
Biochemical assessments (fasting for more than 10 hours) include albumin, alkaline phosphatase, alanine aminotransferase (alanine transaminase, ALT), aspartate aminotransferase (aspartate transaminase, AST), calcium, chloride, creatinine, glucose, Measurement of inorganic phosphate, potassium, sodium, total bilirubin, total protein, urea, lactate dehydrogenase (LDH), direct bilirubin and CO 2 .
Hematology evaluation includes measurement of erythrocyte volume ratio, hemoglobin, platelet count, erythrocyte count, leukocyte count, leukocyte differentiation (% and absolute): basophils, eosinophils, lymphocytes, monocytes and neutrophils.
Serological evaluations include determination of hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B surface antibody (HBsAb) and hepatitis C antibody (anti-HCV).
Urine test evaluations include color, appearance, pH, glucose, ketones, urobilinogens, nitrites, occult blood, proteins, leukocyte esterases, microscopic and visual evaluations, and measurement of specific gravity.
Drug abuse screening includes alcohol tests, such as urine screening for opiates, amphetamines, cannabinoids, benzodiazepines, cocaine, cotinine, barbiturates, penciclidine, methadone and propoxyphene and blood alcohol and breathalyzer tests do.
Additional tests for women only include serum pregnancy test, urine pregnancy test, and serum follicle stimulating hormone (FSH) test (only for self-reported postmenopausal women).

<실시예><Examples>

<바람직한 실시양태의 상세한 설명><Detailed Description of the Preferred Embodiments>

이제, 본 발명을 첨부된 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 설명할 것이다. 그러나, 하기 설명은 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하도록 의도되어선 안된다는 것을 이해하여야 한다.The invention will now be described in more detail with reference to the accompanying examples. However, it should be understood that the following description is exemplary only and is not intended to limit the invention in any way.

실시예Example 1 One

실시예 1에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 히드록시프로필 셀룰로스와 조합하여 사용하여 10 mg의 옥시코돈 HCl을 포함하는 200 mg의 정제를 제조하였다.In Example 1, 200 mg tablets were prepared comprising 10 mg of oxycodone HCl using high molecular weight polyethylene oxide in combination with hydroxypropyl cellulose.

조성:Furtherance:

Figure pat00003
Figure pat00003

제조 방법:Manufacturing method:

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 옥시코돈 HCl, 폴리에틸렌 옥시드 및 히드록시프로필 셀룰로스를 1.5 컵 용량으로 저/고전단 블랙 & 덱커 핸디 쵸퍼(Black & Decker Handy Chopper) 이중 블레이드 혼합기에서 건식 혼합하였다.1. Oxycodone HCl, polyethylene oxide and hydroxypropyl cellulose were dry mixed in a low / high shear Black & Decker Handy Chopper dual blade mixer at a 1.5 cup capacity.

2. 단계 1 블렌드를 단일 위치 정제 마네스티(Manesty) 타입 F 3 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.2. Step 1 The blend was compressed to the target weight in a single position tablet Manesty Type F 3 press.

3. 단계 2 정제를 트레이 상에 분산시키고, 70℃에서 대략 14.5시간 동안 핫팩(Hotpack) 모델 435304 오븐에 배치하여 정제를 경화시켰다.3. Step 2 The tablets were dispersed on a tray and placed in a Hotpack Model 435304 oven at 70 ° C. for approximately 14.5 hours to cure the tablets.

변질 변조 방지성 테스트 (해머 및 파쇄 강도 테스트) 및 알콜 추출 내성 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests, including alteration tamper resistance tests (hammer and fracture strength tests) and alcohol extraction resistance tests, were performed as follows.

정제를, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) UV/VIS 분광측정계 람다 20 (UV, 230 nM)을 사용하여, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)를 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 결과를 하기 표 1.1에 기재하였다.Purification was carried out using a Perkin Elmer UV / VIS spectrometer lambda 20 (UV, 230 nM) and USP Apparatus 2 (paddle) at 50 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. And tested in vitro. The results are shown in Table 1.1 below.

비경화된 정제, 경화된 정제 및 변질 변조되고, 즉 편평화되고, 경화된 정제를 테스트하였다. 경화된 정제를 수동으로 수행되는 7회의 해머 타격을 이용하여 편평화시켜 물리적 변질 변조를 부여하였다. 편평화 전과 후의 정제 치수 및 용해 프로파일을 별도의 샘플에서 평가하였다. 결과를 하기 표 1.1에 기재하였다.Uncured tablets, cured tablets and altered modulated, ie flattened, cured tablets were tested. The cured tablets were flattened using seven manual hammer strikes to give physical alteration modulation. Tablet dimensions and dissolution profiles before and after flattening were evaluated in separate samples. The results are shown in Table 1.1 below.

추가의 변질 변조 방지성 테스트로서, 경화된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 파쇄 내성을 평가하였다. 결과를 또한 하기 표 1.1에 기재하였다.As an additional tamper resistance test, the cured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons using a Schloignier 2E / 106 device to evaluate fracture resistance. The results are also listed in Table 1.1 below.

추가로, 경화된 정제를 0%, 20% 및 40%의 에탄올 농도에서 에탄올/SGF 매질을 사용하여 시험관내에서 테스트하여 알콜 추출성을 평가하였다. 테스트는, 퍼킨 엘머 UV/VIS 분광측정계 람다 20 (UV, 220 nM)을 사용하여, 37℃에서 매질 500 mL 중에서 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)를 사용하여 수행하였다. 샘플 시점은 0.5 및 1시간을 포함하였다. 결과를 또한 하기 표 1.2에 기재하였다.In addition, the cured tablets were tested in vitro using ethanol / SGF media at ethanol concentrations of 0%, 20% and 40% to assess alcohol extractability. The test was performed using a USP Apparatus 2 (paddle) at 50 rpm in 500 mL of medium at 37 ° C., using Perkin Elmer UV / VIS spectrometer lambda 20 (UV, 220 nM). Sample time points included 0.5 and 1 hour. The results are also listed in Table 1.2 below.

<표 1.1>TABLE 1.1

Figure pat00004
Figure pat00004

1 n = 3회 측정의 중앙값 2 n = 5회 측정의 중앙값 1 n = median of 3 measurements 2 n = median of 5 measurements

3 196+는 196 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음을 의미함, n = 3회 측정의 중앙값 3 196+ means that the tablet did not break when the maximum force of 196 Newtons was applied, n = median of three measurements

<표 1.2><Table 1.2>

Figure pat00005
Figure pat00005

실시예Example 2 2

실시예 2에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 및 임의로는 히드록시프로필 셀룰로스를 사용하여 10 및 20 mg의 옥시코돈 HCl을 포함하는 3종의 상이한 100 mg의 정제를 제조하였다.In Example 2, three different 100 mg tablets were prepared comprising 10 and 20 mg of oxycodone HCl using high molecular weight polyethylene oxide and optionally hydroxypropyl cellulose.

조성:Furtherance:

Figure pat00006
Figure pat00006

제조 방법:Manufacturing method:

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 옥시코돈 HCl, 폴리에틸렌 옥시드 및 히드록시프로필 셀룰로스를 1.5 컵 용량으로 저/고전단 블랙 & 덱커 핸디 쵸퍼 이중 블레이드 혼합기에서 건식 혼합하였다.1. Oxycodone HCl, polyethylene oxide and hydroxypropyl cellulose were dry mixed in a low / high shear black & decker handy chopper double blade mixer at a 1.5 cup capacity.

2. 단계 1 블렌드를 단일 위치 정제 마네스티 타입 F 3 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.2. Step 1 The blend was compressed to the target weight in a single position tablet Manestee Type F 3 press.

3. 단계 2 정제를 트레이 상에 분산시키고, 70 내지 75℃에서 대략 6 내지 9시간 동안 핫팩 모델 435304 오븐에 배치하여 정제를 경화시켰다.3. Step 2 The tablets were dispersed on a tray and placed in a hotpack model 435304 oven at 70-75 ° C. for approximately 6-9 hours to cure the tablets.

변질 변조 방지성 테스트 (벤치 프레스 및 파쇄 강도 테스트)를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests, including alteration tamper resistance tests (bench press and crush strength test), were performed as follows.

경화된 정제를, 퍼킨 엘머 UV/VIS 분광측정계 람다 20 (UV, 220 nM)을 사용하여, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 500 mL 중에서 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)를 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 경화된 정제 및 경화되고 편평화된 정제를 테스트하였다. 정제를 카버형 벤치 프레스로 2500 psi를 이용하여 편평화시켜 물리적 변질 변조를 부여하였다. 결과를 하기 표 2에 기재하였다.The cured tablets were prepared using USP Apparatus 2 (paddle) at 50 rpm in 500 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C., using Perkin Elmer UV / VIS Spectrometer Lambda 20 (UV, 220 nM). Tested in vitro. Cured tablets and cured and flattened tablets were tested. Tablets were flattened using 2500 psi with a Carver type press to give physical alteration modulation. The results are shown in Table 2 below.

추가의 변질 변조 방지성 테스트로서, 경화된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 파쇄 내성을 평가하였다. 결과를 하기 표 2에 기재하였다. As an additional tamper resistance test, the cured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons using a Schloignier 2E / 106 device to evaluate fracture resistance. The results are shown in Table 2 below.

<표 2><Table 2>

Figure pat00007
Figure pat00007

1 196+는 196 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음을 의미함. 1 196+ means the tablet did not break at 196 Newtons maximum force.

실시예Example 3 3

실시예 3에서는, 10 mg 옥시코돈 HCl 및 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 200 mg의 정제를 제조하였다.In Example 3, 200 mg tablets were prepared comprising 10 mg oxycodone HCl and high molecular weight polyethylene oxide.

조성:Furtherance:

Figure pat00008
Figure pat00008

제조 방법:Manufacturing method:

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 옥시코돈 HCl, 폴리에틸렌 옥시드 및 스테아르산마그네슘을 1.5 컵 용량으로 저/고전단 블랙 & 덱커 핸디 쵸퍼 이중 블레이드 혼합기에서 건식 혼합하였다.1. Oxycodone HCl, polyethylene oxide and magnesium stearate were dry mixed in a low / high shear black & decker handy chopper double blade mixer at a 1.5 cup capacity.

2. 단계 1 블렌드를 단일 위치 정제 마네스티 타입 F 3 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.2. Step 1 The blend was compressed to the target weight in a single position tablet Manestee Type F 3 press.

3. 단계 2 정제를 트레이 상에 분산시키고, 70℃에서 1 내지 14시간 동안 핫팩 모델 435304 오븐에 배치하여 정제를 경화시켰다.3. Step 2 The tablets were dispersed on a tray and placed in a Hotpack Model 435304 oven at 70 ° C. for 1-14 hours to cure the tablets.

변질 변조 방지성 테스트 (파쇄 강도 테스트)를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.An in vitro test including a tamper resistance test (break strength test) was performed as follows.

정제를, 2, 3, 4, 8 및 14시간 동안 경화시킨 후, 퍼킨 엘머 UV/VIS 분광측정계 람다 20 USP 장치 (UV, 220 nM)를 사용하여, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 비경화된 정제 및 경화된 정제의 정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 3에 기재하였다.After curing the tablets for 2, 3, 4, 8 and 14 hours, enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C., using a Perkin Elmer UV / VIS spectrometer lambda 20 USP apparatus (UV, 220 nM). Test in vitro using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL. Tablet dimensions and dissolution results of the uncured and cured tablets are shown in Table 3 below.

추가의 변질 변조 방지성 테스트로서, 경화된 정제 및 비경화된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 파쇄 내성을 평가하였다. 결과를 하기 표 3에 기재하였다.As an additional tamper resistance test, the cured and uncured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons using a Schloignier 2E / 106 device to evaluate fracture resistance. The results are shown in Table 3 below.

<표 3><Table 3>

Figure pat00009
Figure pat00009

1 정제 치수 n = 4 1 tablet dimension n = 4

2 정제 치수 n = 10 2 tablet dimensions n = 10

3 196+는 196 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음을 의미함. 3 196+ means that the tablet did not break at 196 Newtons maximum force.

실시예Example 4 4

실시예 4에서는, 사용되는 폴리에틸렌 옥시드의 양 및 분자량을 변화시켜, 10 mg의 옥시코돈 HCl을 포함하는 6종의 상이한 100 mg의 정제 (실시예 4.1 내지 4.6)를 제조하였다.In Example 4, six different 100 mg tablets (Examples 4.1 to 4.6) were prepared containing 10 mg of oxycodone HCl by varying the amount and molecular weight of the polyethylene oxide used.

조성:Furtherance:

Figure pat00010
Figure pat00010

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 옥시코돈 HCl 및 폴리에틸렌 옥시드 (또한 필요한 경우 BHT)를 저/고전단 블랙 & 덱커 핸디 쵸퍼 이중 블레이드 혼합기에서 30초 동안 건식 혼합하였다.1. Oxycodone HCl and polyethylene oxide (also BHT if necessary) were dry mixed for 30 seconds in a low / high shear black & decker handy chopper double blade mixer.

2. 단계 1 블렌드에 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 추가의 30초 동안 혼합하였다.2. Magnesium stearate was added to the blend of Step 1 and mixed for an additional 30 seconds.

3. 단계 2 블렌드를 표준 원형 (0.2656 인치) 오목 툴링(tooling)을 사용하여 단일 위치 정제 마네스티 타입 F 3 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.3. Step 2 The blend was compressed to the target weight on a single position tablet Manestee Type F 3 press using standard round (0.2656 inch) concave tooling.

4. 단계 3 정제를 1개의 배플이 장착된 38 rpm의 15 인치 코팅 팬 (LCDS 벡터 래보래토리 디벨롭먼트 코팅 시스템(LCDS Vector Laboratory Development Coating System)) 내에 로딩하였다. 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 정제의 층 근처의 코팅 팬 내부에 배치하여 층 온도를 모니터링하였다. 정제층을 최소 30분 및 최대 2시간 동안 약 70 내지 약 80℃의 온도 (각각의 실시예에 대해 온도는 표 4.1 내지 4.6으로부터 유도될 수 있음)로 가열하였다. 이어서, 정제층을 냉각시키고 배출시켰다.4. Step 3 Tablets were loaded into a 38 rpm 15 inch coating pan (LCDS Vector Laboratory Development Coating System) equipped with one baffle. A temperature probe (wire thermocouple) was placed inside the coating pan near the layer of tablets to monitor the layer temperature. The purification layer was heated to a temperature of about 70 to about 80 ° C. (temperature can be derived from Tables 4.1 to 4.6 for each example) for at least 30 minutes and up to 2 hours. The tablet layer was then cooled and discharged.

변질 변조 방지성 테스트 (파쇄 강도 및 해머 테스트)를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests, including alteration tamper resistance tests (break strength and hammer test), were performed as follows.

비경화된 정제, 및 0.5, 1, 1.5 및 2시간의 경화로 경화된 정제를, 퍼킨 엘머 UV/VIS 분광측정계 람다 20 (UV 파장, 220 nM)을 사용하여, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 각각의 경화 시간 및 온도에 상응하는 정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 4.1 내지 4.6에 기재하였다.Uncured tablets and cured tablets cured at 0.5, 1, 1.5 and 2 hours using Perkin Elmer UV / VIS Spectrometer Lambda 20 (UV wavelength, 220 nM) at 37 ° C. (SGF) Test in vitro using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL. Tablet dimensions and dissolution results corresponding to each curing time and temperature are shown in Tables 4.1-4.6 below.

추가의 변질 변조 방지성 테스트로서, 경화된 정제 및 비경화된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 파쇄 내성을 평가하였다. 결과를 하기 표 4.1 내지 4.6에 기재하였다.As an additional tamper resistance test, the cured and uncured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons using a Schloignier 2E / 106 device to evaluate fracture resistance. The results are shown in Tables 4.1 to 4.6 below.

추가로, 정제를 수동으로 수행되는 10회의 해머 타격을 이용하여 해머로 편평화시켜 물리적 변질 변조를 부여하였다 (해머 테스트). In addition, the purification was flattened with a hammer using 10 hammer strikes performed manually to impart physical alteration modulation (hammer test).

<표 4.1>TABLE 4.1

Figure pat00011
Figure pat00011

1 파쇄 강도 테스트 동안 정제가 으깨어지고 부스러졌음. 1 Tablet crushed and shattered during crush strength test.

2 196+는 196 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음을 의미함. 2 196+ means that the tablet did not break at 196 Newtons maximum force.

3 10회 해머 타격 적용시 정제가 편평화되었지만 파쇄되지는 않았고, 해머 타격은 일부 연부 분열을 부여하였음. 3 Tablets were flattened but not broken after 10 hammer strikes, and hammer strikes gave some soft breaks.

<표 4.2>TABLE 4.2

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Figure pat00012

2 파쇄 강도 테스트 동안 정제가 으깨어지고 부스러졌음. 2 Tablets crushed and shattered during the fracture strength test.

3 196+는 196 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음을 의미함. 3 196+ means that the tablet did not break at 196 Newtons maximum force.

<표 4.3>TABLE 4.3

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Figure pat00013

2 파쇄 강도 테스트 동안 정제가 으깨어지고 부스러졌음. 2 Tablets crushed and shattered during the fracture strength test.

3 196+는 196 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음을 의미함. 3 196+ means that the tablet did not break at 196 Newtons maximum force.

<표 4.4>TABLE 4.4

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Figure pat00014

2 파쇄 강도 테스트 동안 정제가 으깨어지고 부스러졌음. 2 Tablets crushed and shattered during the fracture strength test.

3 196+는 196 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음을 의미함. 3 196+ means that the tablet did not break at 196 Newtons maximum force.

<표 4.5>TABLE 4.5

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Figure pat00015

2 파쇄 강도 테스트 동안 정제가 으깨어지고 부스러졌음. 2 Tablets crushed and shattered during the fracture strength test.

3 196+는 196 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음을 의미함. 3 196+ means that the tablet did not break at 196 Newtons maximum force.

<표 4.6>TABLE 4.6

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Figure pat00016

1 파쇄 강도 테스트 동안 정제가 으깨어지고 부스러졌음. 1 Tablet crushed and shattered during crush strength test.

2 196+는 196 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음을 의미함. 2 196+ means that the tablet did not break at 196 Newtons maximum force.

3 정제가 편평화되었지만 파쇄되지는 않았고, 해머 타격은 일부 연부 분열을 부여하였음. 3 Tablets flattened but did not break, and hammer strikes gave some soft breaks.

실시예Example 5 5

실시예 5에서는, 10 중량%의 옥시코돈 HCl을 포함하는 3종의 추가의 정제를 제조하였다.In Example 5, three additional tablets were prepared comprising 10% by weight of oxycodone HCl.

조성:Furtherance:

Figure pat00017
Figure pat00017

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 폴리에틸렌 옥시드를 20 메쉬 스크린이 장착된 스웨코 시프터(Sweco Sifter)를 통해 별도의 적합한 용기 내로 통과시켰다.1. Polyethylene oxide was passed through a Sweco Sifter equipped with a 20 mesh screen into a separate suitable container.

2. 겜코(Gemco) "V" 블렌더 (I 바 적용) - 10 cu. ft.를 하기 순서로 충전시켰다.2. Gemco "V" blender with I bar-10 cu. ft. was charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301About 1/2 polyethylene oxide WSR 301

옥시코돈 히드로클로라이드Oxycodone Hydrochloride

폴리에틸렌 옥시드 N10 (실시예 5.3에서만)Polyethylene Oxide N10 (only in Example 5.3)

나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301Remnant Polyethylene Oxide WSR 301

3. 단계 2 물질을 I 바 적용 하에 10분 (실시예 5.1) 또는 20분 (실시예 5.2) 및 15분 (실시예 5.3) 동안 블렌딩하였다.3. Step 2 The material was blended for 10 minutes (Example 5.1) or 20 minutes (Example 5.2) and 15 minutes (Example 5.3) under I bar application.

4. 스테아르산마그네슘을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.4. Magnesium stearate was charged into the Gemco “V” blender.

5. 단계 4 물질을 I 바 차단 하에 3분 동안 블렌딩하였다.5. Step 4 The material was blended for 3 minutes under I bar blocking.

6. 단계 5 블렌드를 용기 중량 측정된 투명한 스테인레스강 용기 내에 충전시켰다.6. Step 5 The blend was filled into a container weighed clear stainless steel container.

7. 단계 5 블렌드를 9/32 표준 원형 오목 (평면) 툴링을 사용하여 135,000 tph 속도로 40개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.7. Step 5 The blend was compressed to target weight on a 40 position tablet press at 135,000 tph speed using 9/32 standard circular concave (flat) tooling.

8. 단계 7 정제를 98.6 kg (실시예 5.1), 92.2 kg (실시예 5.2) 및 96.9 kg (실시예 5.3)의 팬 로딩으로 7 rpm으로 48 인치 악셀라-코트(Accela-Coat) 코팅 팬에 로딩하고, 정제층을 대략 80℃ (실시예 5.2 및 5.3) 및 75℃ (실시예 5.1)의 입구 온도를 달성하도록 배출구 공기 온도를 이용하여 가열하고, 표적 입구 온도에서 1시간 동안 경화시켰다.8. Step 7 Tablets were placed in a 48 inch Accela-Coat coated pan at 7 rpm with a pan loading of 98.6 kg (Example 5.1), 92.2 kg (Example 5.2) and 96.9 kg (Example 5.3). Loaded and the purified layer was heated using outlet air temperature to achieve inlet temperatures of approximately 80 ° C. (Examples 5.2 and 5.3) and 75 ° C. (Example 5.1) and cured at the target inlet temperature for 1 hour.

9. 팬 속도를 7 내지 10 rpm으로 유지하고, 정제층을 층 온도가 30 내지 34℃에 도달할 때까지 25℃의 입구 온도를 달성하도록 배출구 공기 온도를 이용하여 냉각시켰다.9. The fan speed was maintained at 7-10 rpm and the tablet bed was cooled using outlet air temperature to achieve an inlet temperature of 25 ° C. until the bed temperature reached 30-34 ° C.

10. 정제층을 55℃의 입구 온도를 달성하도록 배출구 공기 온도를 이용하여 가온시켰다. 출구 온도가 39℃에 접근하면 필름 코팅을 개시하고, 3%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다.10. The purification bed was warmed using the outlet air temperature to achieve an inlet temperature of 55 ° C. Film coating was initiated when the exit temperature approached 39 ° C. and continued until a 3% target weight increase was achieved.

11. 코팅이 완료된 후, 팬 속도를 1.5 rpm으로 설정하고, 배출구 온도를 27℃로 설정하고, 공기유동을 현재 설정으로 유지하고, 시스템을 27 내지 30℃의 배출구 온도로 냉각시켰다.11. After the coating was complete, the fan speed was set to 1.5 rpm, the outlet temperature was set to 27 ° C., the air flow was maintained at the current setting, and the system was cooled to an outlet temperature of 27 to 30 ° C.

12. 정제를 배출시켰다.12. The tablets were drained.

변질 변조 방지성 테스트 (파쇄 강도 및 해머 테스트) 및 알콜 추출 내성 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests, including alteration tamper resistance tests (break strength and hammer tests) and alcohol extraction resistance tests, were performed as follows.

0.5시간 경화된 정제 및 1.0시간 경화되고 코팅된 정제를, 애질런트(Agilent) UV/VIS 분광측정계 모델 HP8453 (UV 파장, 220 nM)을 사용하여, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 각각의 경화 시간 및 온도에 상응하는 정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 5.1 내지 5.3에 기재하였다.0.5 hour cured tablets and 1.0 hour cured and coated tablets, 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C., using an Agilent UV / VIS spectrometer model HP8453 (UV wavelength, 220 nM). Was tested in vitro using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm. Tablet dimensions and dissolution results corresponding to each curing time and temperature are shown in Tables 5.1 to 5.3 below.

1.0시간 경화되고 코팅된 정제를, 40% 에탄올 농도에서 에탄올/SGF 매질을 사용하여 시험관내에서 테스트하여 알콜 추출성을 평가하였다. 애질런트 UV/VIS 분광측정계 모델 HP8453 (UV 파장, 230 nM)을 사용하여, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 테스트를 수행하였다. 정제 용해 결과를 하기 표 5.3에 기재하였다.The 1.0 hour cured and coated tablets were tested in vitro using ethanol / SGF medium at 40% ethanol concentration to assess alcohol extractability. Testing was performed using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. using an Agilent UV / VIS spectrometer model HP8453 (UV wavelength, 230 nM). Tablet dissolution results are shown in Table 5.3 below.

추가의 변질 변조 방지성 테스트로서, 비경화된 정제 및 경화된 정제에 쉴로이니게르 모델 6D 장치를 사용하여 439 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 파쇄 내성을 평가하였다. 결과를 하기 표 5.1 내지 5.3에 기재하였다.As an additional tamper resistance test, crush resistance was assessed by applying a crush strength test that applied a maximum force of 439 Newton to a uncured tablet and cured tablet using a Schloignier Model 6D device. The results are shown in Tables 5.1 to 5.3 below.

추가로, 정제를 수동으로 수행되는 10회의 해머 타격을 이용하여 해머에 의해 편평화시켜 물리적 변질 변조를 부여하였다 (해머 테스트). In addition, purification was flattened by hammer using 10 hammer strokes performed manually to impart physical alteration modulation (hammer test).

<표 5.1>TABLE 5.1

Figure pat00018
Figure pat00018

1 14개의 제조 과정 중의 샘플을 취하여 (각각의 샘플 당 40개의 정제) 각각의 샘플을 평균내었음. 기록된 값은 평균값들의 평균임. 1 Samples from 14 preparations were taken (40 tablets per sample) and each sample averaged. The recorded value is the average of the mean values.

2 n = 39 2 n = 39

3 n = 130 3 n = 130

4 n = 10; 438 N/439 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 4 n = 10; Tablets did not break at maximum force of 438 N / 439 N.

<표 5.2>TABLE 5.2

Figure pat00019
Figure pat00019

1 9개의 제조 과정 중의 샘플을 취하여 (각각의 샘플 당 40개의 정제) 각각의 샘플을 평균내었음. 기록된 값은 평균값들의 평균임. 1 Samples from 9 preparations were taken (40 tablets per sample) and each sample averaged. The recorded value is the average of the mean values.

2 n = 27 2 n = 27

3 n = 90 3 n = 90

4 n = 10; 438 N/439 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 4 n = 10; Tablets did not break at maximum force of 438 N / 439 N.

<표 5.3>TABLE 5.3

Figure pat00020
Figure pat00020

1 12개의 제조 과정 중의 샘플을 취하여 (각각의 샘플 당 40개의 정제) 각각의 샘플을 평균내었음. 기록된 값은 평균값들의 평균임. 1 Samples were taken from 12 manufacturing procedures (40 tablets per sample) and each sample averaged. The recorded value is the average of the mean values.

2 n = 33 2 n = 33

3 n = 130 3 n = 130

4 n = 10; 438 N/439 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 4 n = 10; Tablets did not break at maximum force of 438 N / 439 N.

실시예Example 6 6

실시예 6에서는, 날트렉손 HCl을 포함하는 정제를 제조하였다.In Example 6, a tablet comprising naltrexone HCl was prepared.

조성:Furtherance:

Figure pat00021
Figure pat00021

실시예 5에 기재된 바와 같이 정제를 제조하였고, 여기서는 겜코 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 2 cu.ft, 24,000 tph 속도로 설정된 8개 위치 회전 정제 프레스 (9/32 표준 원형 오목 (상부는 엠보싱됨/하부는 평면) 툴링 사용) 및 24 인치 콤푸-랩(Compu-Lab) 코터를 사용하였다. 단계 2에서 블렌딩 시간은 8분이었고, 팬 로딩은 9.2 kg이었으며, 경화 시간은 2시간이었다. Tablets were prepared as described in Example 5, here Gemco “V” blender with I bar—8 position rotary tablet press (9/32 standard circular concave (top part) set at 2 cu.ft, 24,000 tph speed Embossed / bottom using flat) tooling) and a 24 inch Compu-Lab coater. The blending time in step 2 was 8 minutes, the pan loading was 9.2 kg and the curing time was 2 hours.

실시예Example 7 7

각각 10 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 3종의 추가의 실시예를 제조하고, 테스트하였다.Three additional examples, each containing 10 mg of oxycodone hydrochloride, were prepared and tested.

조성:Furtherance:

Figure pat00022
Figure pat00022

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 스테아르산마그네슘을 20 메쉬 스크린이 장착된 스웨코 시프터를 통해 별도의 적합한 용기 내로 통과시켰다.1. Magnesium stearate was passed through a Swecco shifter equipped with a 20 mesh screen into a separate suitable container.

2. 겜코 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 10 cu. ft.를 하기 순서로 충전시켰다.2. Gemco "V" blender with I bar-10 cu. ft. was charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301About 1/2 polyethylene oxide WSR 301

옥시코돈 히드로클로라이드Oxycodone Hydrochloride

폴리에틸렌 옥시드 N10 (실시예 7.3에서만)Polyethylene Oxide N10 (only in Example 7.3)

나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301Remnant Polyethylene Oxide WSR 301

3. 단계 2 물질을 I 바 적용 하에 10분 동안 블렌딩하였다.3. Step 2 The material was blended for 10 minutes under I bar application.

4. 스테아르산마그네슘을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.4. Magnesium stearate was charged into the Gemco “V” blender.

5. 단계 4 물질을 I 바 차단 하에 3분 동안 블렌딩하였다.5. Step 4 The material was blended for 3 minutes under I bar blocking.

6. 단계 5 블렌드를 용기 중량 측정된 투명한 스테인레스강 용기 내에 충전시켰다.6. Step 5 The blend was filled into a container weighed clear stainless steel container.

7. 단계 5 블렌드를 표준 원형 오목 (평면) 툴링 (실시예 7.1 및 7.2)을 사용하고, 또한 1/4 인치 표준 원형 오목 (평면) 툴링 (실시예 7.3)을 사용하여, 135,000 tph 속도로 40개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.7. Step 5 Blend the standard at 135,000 tph speed using standard circular concave (planar) tooling (Examples 7.1 and 7.2) and also 1/4 inch standard circular concave (planar) tooling (Example 7.3). Compressed to target weight in dog position tablet press.

8. 단계 7 정제를 97.388 kg (실시예 7.1), 91.051 kg (실시예 7.2) 및 89.527 kg (실시예 7.3)의 로딩으로 48 인치 악셀라-코트 코팅 팬에 로딩하였다. 8. Step 7 The tablets were loaded into a 48 inch Axella-Coated coating pan with loading of 97.388 kg (Example 7.1), 91.051 kg (Example 7.2) and 89.527 kg (Example 7.3).

9. 팬 속도를 7 rpm으로 설정하고, 정제층을 대략 75℃의 입구 온도가 달성되도록 배출구 공기 온도를 설정하여 가열하였다. 정제를 1시간 동안 (실시예 7.1 및 7.2) 및 30분 동안 (실시예 7.3) 표적 입구 온도에서 경화시켰다.9. The fan speed was set to 7 rpm and the purification bed was heated by setting the outlet air temperature so that an inlet temperature of approximately 75 ° C. was achieved. The tablets were cured at the target inlet temperature for 1 hour (Examples 7.1 and 7.2) and 30 minutes (Example 7.3).

10. 팬 속도를 6 내지 8 rpm으로 유지하고, 정제층을 배출구 온도가 30 내지 34℃에 도달할 때까지 25℃의 입구 온도를 달성하도록 배출구 공기 온도를 이용하여 냉각시켰다.10. The fan speed was maintained at 6-8 rpm and the tablet bed was cooled using the outlet air temperature to achieve an inlet temperature of 25 ° C. until the outlet temperature reached 30-34 ° C.

11. 정제층을 55℃의 입구 온도를 표적으로 하여 배출구 공기 온도를 이용하여 가온시켰다. 출구 온도가 39℃에 접근하면 필름 코팅을 개시하고, 3%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다.11. The purification bed was warmed using the outlet air temperature with a target inlet temperature of 55 ° C. Film coating was initiated when the exit temperature approached 39 ° C. and continued until a 3% target weight increase was achieved.

12. 코팅이 완료된 후, 팬 속도를 1.5 rpm으로 설정하고, 배출구 온도를 27℃로 설정하고, 공기유동을 현재 설정으로 유지하고, 시스템을 27 내지 30℃의 배출구 온도로 냉각시켰다.12. After the coating was complete, the fan speed was set to 1.5 rpm, the outlet temperature was set to 27 ° C., the air flow was maintained at the current setting, and the system was cooled to an outlet temperature of 27 to 30 ° C.

13. 정제를 배출시켰다.13. The tablet was drained.

변질 변조 방지성 테스트 (파쇄 강도, 해머 테스트 및 편평화된 정제) 및 알콜 추출 내성 테스트 뿐만 아니라 안정성 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests including the tamper resistance test (break strength, hammer test and flattened tablets) and alcohol extraction resistance test as well as stability test were performed as follows.

경화되고 코팅된 정제 (전체, 편평화됨)를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 230 nm의 UV 검출로 아세토니트릴 및 비-염기성 인산칼륨 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18 3.0 x 150 mm, 3 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 0.5, 0.75, 1.0, 1.5 및 2.0시간을 포함하였다. 추가로 샘플 시점은 1.0, 4.0 및 12시간을 포함하였다.Cured and coated tablets (whole, flattened) were tested in vitro using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Samples were subjected to reverse phase high performance liquid chromatography on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 150 mm, 3 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and non-basic potassium phosphate buffer (pH 3.0) with 230 nm UV detection. Analysis by chromatography (HPLC). Sample time points included 0.5, 0.75, 1.0, 1.5 and 2.0 hours. In addition, sample time points included 1.0, 4.0 and 12 hours.

경화되고 코팅된 정제 (전체, 편평화됨)를 0% 및 40% 농도의 에탄올/SGF 매질을 사용하여 시험관내에서 테스트하여 알콜 추출성을 평가하였다. 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 테스트를 수행하였다. 샘플을, 230 nm의 UV 검출로 아세토니트릴 및 비-염기성 인산칼륨 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 150 mm, 3 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 0.5, 0.75, 1.0, 1.5 및 2.0시간을 포함하였다. Cured and coated tablets (whole, flattened) were tested in vitro using ethanol / SGF medium at 0% and 40% concentrations to assess alcohol extractability. Tests were performed using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Samples were reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 150 mm, 3 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and non-basic potassium phosphate buffer (pH 3.0) with UV detection at 230 nm. Analyzed. Sample time points included 0.5, 0.75, 1.0, 1.5 and 2.0 hours.

경화된 정제에, 쉴로이니게르 모델 6D 장치를 사용하여 439 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 정제의 파쇄 내성을 평가하였다.The cured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 439 Newtons using a Schloignier Model 6D apparatus to assess the tablet's fracture resistance.

경화된 정제에, 카버 수동 벤치 프레스 (유압 유닛 모델 #3912)를 사용하여 고압을 적용하여 정제를 편평화시킴으로써 물리적 변질 변조를 부여하였다.The cured tablets were given physical alteration modulation by flattening the tablets by applying high pressure using a Carver manual bench press (hydraulic unit model # 3912).

경화된 정제에, 10회의 해머 타격을 수동 적용하여 물리적 변질 변조를 부여함으로써 추가의 파쇄 강도 테스트를 적용하였다.Additional cured strength tests were applied to the cured tablets by applying 10 hammer strikes manually to impart physical tampering.

경화되고 코팅된 정제에, 정제를 특정 시간 동안 상이한 저장 조건 (25℃/60%의 상대 습도 또는 40℃/75%의 상대 습도)에서 100 카운트 보틀 내에 저장하고, 이어서 상기한 바와 같이 정제를 시험관내에서 테스트함으로써 안정성 테스트를 적용하였다. 저장에 있어서 샘플 시점은 초기 샘플 (즉, 저장 전), 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월의 저장을 포함하였고, 용해 테스트에 있어서 샘플 시점은 1.0, 4.0 및 12.0시간을 포함하였다.In the cured and coated tablets, the tablets are stored in 100 count bottles at different storage conditions (25 ° C./60% relative humidity or 40 ° C./75% relative humidity) for a specific time period, and then the tablets are tested as described above. The stability test was applied by testing in vitro. Sample time points for storage included initial samples (ie, before storage), 1 month, 2 months, 3 months, and 6 months of storage, and for dissolution testing sample time points included 1.0, 4.0, and 12.0 hours.

경화되고 코팅된 정제에, 정제를 특정 시간 동안 상이한 저장 조건 (25℃/60%의 상대 습도 또는 40℃/75%의 상대 습도)에서 100 카운트 보틀 내에 저장하고, 이어서 정제에 분석 테스트를 적용하여 정제 샘플 중 옥시코돈 HCl의 함량을 라벨 클레임에 대한 %로 측정함으로써 추가의 안정성 테스트를 적용하였다. 저장에 있어서 샘플 시점은 초기 샘플 (즉, 저장 전), 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월의 저장을 포함하였다. 분석 테스트에서는, 옥시코돈 히드로클로라이드를 모든 정제가 완전히 분산될 때까지 또는 밤새 1000-mL 부피 플라스크 내에서 계속적 자기 교반 하에 아세토니트릴과 효소 비함유 모사 위액 (SGF)의 1:2 혼합물 900 mL를 각각 사용하여 10개 정제의 2 세트로부터 추출하였다. 샘플 용액을 희석하고, 280 nm에서의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)로 구성된 이동상을 사용하여 60℃에서 유지되는 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다.In the cured and coated tablets, the tablets are stored in 100 count bottles at different storage conditions (25 ° C./60% relative humidity or 40 ° C./75% relative humidity) for a specific time period, and then the tablets are subjected to analytical test An additional stability test was applied by measuring the content of oxycodone HCl in the tablet sample in% relative to the label claim. Sample time points for storage included storage of initial samples (ie, before storage), 1 month, 2 months, 3 months and 6 months. In analytical tests, 900 mL of a 1: 2 mixture of acetonitrile and enzyme-free simulated gastric juice (SGF), respectively, was used with oxycodone hydrochloride until all tablets were completely dispersed or under continuous magnetic stirring in a 1000-mL volumetric flask overnight. Extracted from two sets of 10 tablets. Reverse phase high performance on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 μm column maintained at 60 ° C. using a mobile phase consisting of diluting the sample solution and UV detection at 280 nm and acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0). Analyzed by liquid chromatography (HPLC).

경화되고 코팅된 정제에, 정제를 특정 시간 동안 상이한 저장 조건 (25℃/60%의 상대 습도 또는 40℃/75%의 상대 습도)에서 100 카운트 보틀 내에 저장하고, 이어서 정제에 옥시코돈-N-옥시드 (ONO) 테스트를 적용하여 분해 생성물 옥시코돈-N-옥시드의 함량을 옥시코돈 HCl 라벨 클레임에 대한 %로 측정함으로써 추가의 안정성 테스트를 적용하였다. 저장에 있어서 샘플 시점은 초기 샘플 (즉, 저장 전), 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월의 저장을 포함하였다. ONO 테스트에서는, 옥시코돈 히드로클로라이드 및 그의 분해 생성물을 모든 정제가 완전히 분산될 때까지 또는 밤새 1000-mL 부피 플라스크 내에서 계속적 자기 교반 하에 아세토니트릴과 효소 비함유 모사 위액 (SGF)의 1:2 혼합물 900 mL를 사용하여 10개 정제의 1 세트로부터 추출하였다. 샘플 용액을 희석하고, 206 nm에서의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)로 구성된 이동상을 사용하여 60℃에서 유지되는 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다.In the cured and coated tablets, the tablets are stored in a 100 count bottle at different storage conditions (25 ° C./60% relative humidity or 40 ° C./75% relative humidity) for a specific time period and then oxycodone-N-jade in the tablets. An additional stability test was applied by measuring the content of degradation product oxycodone-N-oxide in percent relative to the oxycodone HCl label claim by applying a seed (ONO) test. Sample time points for storage included storage of initial samples (ie, before storage), 1 month, 2 months, 3 months and 6 months. In the ONO test, the oxycodone hydrochloride and its degradation products were subjected to a 1: 2 mixture of acetonitrile and enzyme-free simulated gastric juice (SGF) 900 under continuous magnetic stirring until all the tablets were completely dispersed or overnight in a 1000-mL volumetric flask. Extracted from 1 set of 10 tablets using mL. Reverse phase high performance on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 μm column maintained at 60 ° C. using a mobile phase consisting of diluting the sample solution and UV detection at 206 nm and acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0). Analyzed by liquid chromatography (HPLC).

결과를 하기 표 7.1 내지 7.3에 기재하였다.The results are shown in Tables 7.1 to 7.3 below.

<표 7.1.1>TABLE 7.1.1

Figure pat00023
Figure pat00023

1 정제 당 3회 측정 1 3 measurements per tablet

2 정제 당 2회 측정 2 measurements per 2 tablets

3 438 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 3 438 Tablets did not break at maximum force of Newton.

<표 7.1.2>TABLE 7.1.2

Figure pat00024
Figure pat00024

1 [Mo = 개월(들)]; 2 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 [Mo = month (s)]; 2 for label claim of oxycodone HCl.

<표 7.2.1>Table 7.2.1

Figure pat00025
Figure pat00025

1 정제 당 3회 측정 1 3 measurements per tablet

2 정제 당 2회 측정 2 measurements per 2 tablets

3 438 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 3 438 Tablets did not break at maximum force of Newton.

<표 7.2.2>Table 7.2.2

Figure pat00026
Figure pat00026

1 [Mo = 개월(들)]; 2 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 [Mo = month (s)]; 2 for label claim of oxycodone HCl.

<표 7.3.1>Table 7.3.1

Figure pat00027
Figure pat00027

1 정제 당 3회 측정 1 3 measurements per tablet

2 정제 당 2회 측정 2 measurements per 2 tablets

3 439 뉴튼의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 3 439 Tablets did not break at maximum force of Newton.

<표 7.3.2>Table 7.3.2

Figure pat00028
Figure pat00028

1 [Mo = 개월(들)]; 2 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 [Mo = month (s)]; 2 for label claim of oxycodone HCl.

실시예Example 8 8

2종의 추가의 160 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드 정제 (실시예 8.1 및 8.2)를 제조하였다.Two additional 160 mg oxycodone hydrochloride tablets (Examples 8.1 and 8.2) were prepared.

조성:Furtherance:

Figure pat00029
Figure pat00029

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 옥시코돈 HCl 및 폴리에틸렌 옥시드를 30초 동안 1.5 컵 용량으로 저/고전단 블랙 & 덱커 핸디 쵸퍼 이중 블레이드 혼합기에서 건식 혼합하였다.1. Oxycodone HCl and polyethylene oxide were dry mixed in a low / high shear black & decker handy chopper double blade mixer at 1.5 cup capacity for 30 seconds.

2. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 추가의 30초 동안 단계 1 블렌드와 혼합하였다. 2. Magnesium stearate was added and mixed with the Step 1 blend for an additional 30 seconds.

3. 단계 2 블렌드를 캡슐 형상의 툴링 (7.937 x 14.290 mm)을 사용하여 단일 위치 정제 마네스티 타입 F 3 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.3. The Step 2 blend was compressed to target weight on a single position tablet Manestee Type F 3 press using capsule shaped tooling (7.937 x 14.290 mm).

4. 단계 2 정제를 트레이 상에 배치하고, 73℃에서 3시간 동안 핫팩 모델 435304 오븐에 배치하여 정제를 경화시켰다.4. Step 2 The tablets were placed on a tray and placed in a hotpack model 435304 oven at 73 ° C. for 3 hours to cure the tablets.

변질 변조 방지성 테스트 (파쇄 강도 테스트)를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.An in vitro test including a tamper resistance test (break strength test) was performed as follows.

정제를 3시간 동안 경화시킨 후, 애질런트 UV/VIS 분광측정계 모델 HP8453 (UV 파장, 280 nM)을 사용하여, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 비경화된 정제 및 경화된 정제의 정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 8에 기재하였다.After curing for 3 hours, the USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. using Agilent UV / VIS spectrometer model HP8453 (UV wavelength, 280 nM). ) Was tested in vitro. Tablet dimensions and dissolution results of the uncured and cured tablets are shown in Table 8 below.

추가의 변질 변조 방지성 테스트로서, 경화된 정제 및 비경화된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 파쇄 내성을 평가하였다. 결과를 하기 표 8에 기재하였다.As an additional tamper resistance test, the cured and uncured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons using a Schloignier 2E / 106 device to evaluate fracture resistance. The results are shown in Table 8 below.

추가로, 정제를 수동으로 수행되는 10회의 해머 타격을 이용하여 해머에 의해 편평화시켜 물리적 변질 변조를 부여하였다 (해머 테스트). 결과를 하기 표 8에 기재하였다.In addition, purification was flattened by hammer using 10 hammer strokes performed manually to impart physical alteration modulation (hammer test). The results are shown in Table 8 below.

<표 8><Table 8>

Figure pat00030
Figure pat00030

1 경도 테스트기는 196+ 뉴튼과 등가인 20+ Kp에서 최대가 되고 (1 Kp = 9.807 뉴튼), 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The hardness tester peaked at 20+ Kp equivalent to 196+ Newtons (1 Kp = 9.807 Newtons), and tablets were not broken at a maximum force of 196 N.

실시예Example 9 9

각각 12 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 3종의 실시예를 제조하고, 테스트하였다.Three examples were prepared and tested, each containing 12 mg of hydromorphone hydrochloride.

조성:Furtherance:

Figure pat00031
Figure pat00031

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 히드로모르폰 HCl 및 스테아르산마그네슘을 20 메쉬 스크린이 장착된 스웨코 시프터를 통해 별도의 적합한 용기 내로 통과시켰다.1. Hydromorphone HCl and magnesium stearate were passed through a Swecco shifter equipped with a 20 mesh screen into a separate suitable container.

2. 겜코 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 10 cu. ft.를 하기 순서로 충전시켰다.2. Gemco "V" blender with I bar-10 cu. ft. was charged in the following order.

대략 25 kg의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303Approximately 25 kg of polyethylene oxide WSR 303

히드로모르폰 히드로클로라이드Hydromorphone hydrochloride

대략 25 kg의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303Approximately 25 kg of polyethylene oxide WSR 303

3. 단계 2 물질을 I 바 적용 하에 10분 동안 블렌딩하였다.3. Step 2 The material was blended for 10 minutes under I bar application.

4. 나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.4. The remaining polyethylene oxide WSR 303 was charged into a Gemco "V" blender.

5. 단계 4 물질을 I 바 적용 하에 10분 동안 블렌딩하였다.5. Step 4 The material was blended for 10 minutes under I bar application.

6. 스테아르산마그네슘을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.6. Magnesium stearate was charged into the Gemco “V” blender.

7. 단계 6 물질을 I 바 차단 하에 3분 동안 블렌딩하였다.7. Step 6 The material was blended for 3 minutes under I bar blocking.

8. 단계 7 블렌드를 용기 중량 측정된 투명한 스테인레스강 용기 내에 충전시켰다.8. Step 7 The blend was filled into a container weighed clear stainless steel container.

9. 단계 8 블렌드를 표준 원형 오목 (평면) 툴링을 사용하여 135,000 tph 속도로 40개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.9. Step 8 The blend was compressed to target weight on a 40 position tablet press at 135,000 tph speed using standard circular concave (planar) tooling.

10. 단계 9 정제를 80 kg (실시예 9.1 및 9.3) 및 79 kg (실시예 9.2)의 로딩으로 48 인치 악셀라-코트 코팅 팬에 로딩하였다.10. Step 9 The tablets were loaded into a 48 inch Axella-Coat coated pan at a loading of 80 kg (Examples 9.1 and 9.3) and 79 kg (Example 9.2).

11. 팬 속도를 2 rpm으로 설정하고, 정제층을 대략 75℃의 표적 입구 온도를 달성하도록 배출구 공기 온도를 설정하여 가열하였다. 정제를 하기 입구 온도 범위에서 1시간 15분 동안 경화시켰다: 75 내지 87℃ (실시예 9.1), 75 내지 89℃ (실시예 9.2) 및 75 내지 86℃ (실시예 9.3).11. The fan speed was set to 2 rpm and the purification bed was heated by setting the outlet air temperature to achieve a target inlet temperature of approximately 75 ° C. The tablets were cured for 1 hour 15 minutes in the following inlet temperature range: 75-87 ° C. (Example 9.1), 75-89 ° C. (Example 9.2) and 75-86 ° C. (Example 9.3).

12. 냉각 개시시, 팬 속도를 7 rpm으로 증가시키고, 정제층을 배출구 온도가 30 내지 34℃에 도달할 때까지 25℃의 입구 온도를 달성하도록 배출구 공기 온도를 이용하여 냉각시켰다. 냉각 공정 동안, 정제층에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 정제 점착을 감소시켰다.12. At the beginning of cooling, the fan speed was increased to 7 rpm and the purification bed was cooled using the outlet air temperature to achieve an inlet temperature of 25 ° C. until the outlet temperature reached 30-34 ° C. During the cooling process, magnesium stearate was added to the tablet layer to reduce tablet adhesion.

13. 정제층을 55℃의 입구 온도를 표적으로 하여 배출구 공기 온도를 이용하여 가온시켰다. 출구 온도가 39℃에 접근하면 필름 코팅을 개시하고, 3%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다.13. The purification bed was warmed using the outlet air temperature with a target inlet temperature of 55 ° C. Film coating was initiated when the exit temperature approached 39 ° C. and continued until a 3% target weight increase was achieved.

14. 코팅이 완료된 후, 팬 속도를 1.5 rpm으로 설정하고, 배출구 온도를 27℃로 설정하고, 공기유동을 현재 설정으로 유지하고, 시스템을 27 내지 30℃의 배출구 온도로 냉각시켰다.14. After the coating was complete, the fan speed was set to 1.5 rpm, the outlet temperature was set to 27 ° C., the air flow was maintained at the current setting, and the system was cooled to an outlet temperature of 27 to 30 ° C.

15. 정제를 배출시켰다.15. The tablets were drained.

실시예Example 10 10

12 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 추가의 정제를 제조하였다.Additional tablets were prepared comprising 12 mg of hydromorphone hydrochloride.

조성: Furtherance:

Figure pat00032
Figure pat00032

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 히드로모르폰 HCl 및 스테아르산마그네슘을 20 메쉬 스크린이 장착된 스웨코 시프터를 통해 별도의 적합한 용기 내로 통과시켰다.1. Hydromorphone HCl and magnesium stearate were passed through a Swecco shifter equipped with a 20 mesh screen into a separate suitable container.

2. 겜코 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 10 cu. ft.를 하기 순서로 충전시켰다.2. Gemco "V" blender with I bar-10 cu. ft. was charged in the following order.

대략 60 kg의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303Approximately 60 kg of polyethylene oxide WSR 303

히드로모르폰 히드로클로라이드Hydromorphone hydrochloride

3. 단계 2 물질을 I 바 적용 하에 10분 동안 블렌딩하였다.3. Step 2 The material was blended for 10 minutes under I bar application.

4. 나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.4. The remaining polyethylene oxide WSR 303 was charged into a Gemco "V" blender.

5. 단계 4 물질을 I 바 적용 하에 10분 동안 블렌딩하였다.5. Step 4 The material was blended for 10 minutes under I bar application.

6. 스테아르산마그네슘을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.6. Magnesium stearate was charged into the Gemco “V” blender.

7. 단계 6 물질을 I 바 차단 하에 3분 동안 블렌딩하였다.7. Step 6 The material was blended for 3 minutes under I bar blocking.

8. 단계 7 블렌드를 용기 중량 측정된 투명한 스테인레스강 용기 내에 충전시켰다.8. Step 7 The blend was filled into a container weighed clear stainless steel container.

9. 단계 8 블렌드를 1/2 인치 표준 원형 오목 (평면) 툴링을 사용하여 150,000 tph 속도로 40개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.9. Step 8 The blend was compressed to target weight on a 40 position tablet press at 150,000 tph speed using 1/2 inch standard circular concave (flat) tooling.

10. 단계 9 정제를 92.887 kg의 로딩으로 48 인치 악셀라-코트 코팅 팬에 로딩하였다.10. Step 9 Tablets were loaded into a 48 inch Axella-Coated Coating Pan at a loading of 92.887 kg.

11. 팬 속도를 1.9 rpm으로 설정하고, 정제층을 대략 80℃의 표적 입구 온도를 달성하도록 배출구 공기 온도를 설정하여 가열하였다. 정제를 80 내지 85℃의 입구 온도 범위에서 2시간 동안 경화시켰다.11. The fan speed was set to 1.9 rpm and the purification bed was heated by setting the outlet air temperature to achieve a target inlet temperature of approximately 80 ° C. The tablets were cured for 2 hours in the inlet temperature range of 80-85 ° C.

12. 경화 종료 및 냉각 개시시, 정제층은 응집되기 시작하였다 (정제가 함께 점착됨). 팬 속도를 2.8 rpm까지 증가시켰으나, 정제층은 완전히 응집되었고, 코팅을 위해 회수가능하지 않았다.12. At the end of cure and at the start of cooling, the tablet layer began to agglomerate (tablets stick together). The fan speed was increased to 2.8 rpm, but the tablet layer was completely aggregated and was not recoverable for coating.

정제의 응집은, 예를 들어 경화 온도 감소에 의해, 팬 속도 증가에 의해, 점착방지제로서의 스테아르산마그네슘의 사용에 의해, 또는 경화 전 서브-코팅 적용에 의해 피할 수 있다고 가정된다.Agglomeration of tablets is assumed to be avoided, for example by decreasing the curing temperature, by increasing the fan speed, by the use of magnesium stearate as an antitack agent, or by sub-coating applications before curing.

그러나, 일부 정제를 샘플링한 후에 냉각시켜 하기와 같이 시험관내 테스트를 수행하였다.However, after ingesting some tablets, the in vitro tests were performed as follows.

경화된 정제를, 아세토니트릴, SDS 및 일염기성 인산나트륨 완충제 (pH 2.9)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 노바팩(Waters Novapak) C18 3.9 mm x 150 mm 컬럼이 장착된 워터스 알리안스 시스템(Waters Alliance System)을 사용하여, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 75 rpm으로 USP 장치 2 (패들)를 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 검출은 PDA 검출기를 사용하여 수행하였다. 샘플 시점은 1, 2, 4, 8, 12, 18 및 22시간을 포함하였다.The cured tablets were prepared using a waters Novapak C 18 3.9 mm x 150 mm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile, SDS and monobasic sodium phosphate buffer (pH 2.9). Waters Alliance System) was tested in vitro using USP Apparatus 2 (paddle) at 75 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Detection was performed using a PDA detector. Sample time points included 1, 2, 4, 8, 12, 18 and 22 hours.

<표 10><Table 10>

Figure pat00033
Figure pat00033

실시예Example 11 11

12 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 추가의 정제를 제조하였다.Additional tablets were prepared comprising 12 mg of hydromorphone hydrochloride.

조성:Furtherance:

Figure pat00034
Figure pat00034

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 히드로모르폰 HCl 및 스테아르산마그네슘을 20 메쉬 스크린이 장착된 스웨코 시프터를 통해 별도의 적합한 용기 내로 통과시켰다.1. Hydromorphone HCl and magnesium stearate were passed through a Swecco shifter equipped with a 20 mesh screen into a separate suitable container.

2. 겜코 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 10 cu. ft.를 하기 순서로 충전시켰다.2. Gemco "V" blender with I bar-10 cu. ft. was charged in the following order.

대략 60 kg의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303Approximately 60 kg of polyethylene oxide WSR 303

히드로모르폰 히드로클로라이드Hydromorphone hydrochloride

3. 나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 303을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.3. The remaining polyethylene oxide WSR 303 was charged into a Gemco "V" blender.

4. 단계 4 물질을 I 바 적용 하에 10분 동안 블렌딩하였다.4. Step 4 The material was blended for 10 minutes under I bar application.

5. 스테아르산마그네슘을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.5. Magnesium stearate was charged into the Gemco “V” blender.

6. 단계 5 물질을 I 바 차단 하에 3분 동안 블렌딩하였다.6. Step 5 The material was blended for 3 minutes under I bar blocking.

7. 단계 6 블렌드를 용기 중량 측정된 투명한 스테인레스강 용기 내에 충전시켰다.7. Step 6 The blend was filled into a container weighed clear stainless steel container.

8. 단계 7 블렌드를 1/2 인치 표준 원형 오목 (평면) 툴링을 사용하여 150,000 tph 속도로 40개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.8. Step 7 The blend was compressed to target weight on a 40 position tablet press at 150,000 tph speed using 1/2 inch standard circular concave (flat) tooling.

9. 단계 8 정제를 80.000 kg의 로딩으로 48 인치 악셀라-코트 코팅 팬에 로딩하였다.9. Step 8 Tablets were loaded into a 48 inch Axella-Coated Coating Pan at a loading of 80.000 kg.

10. 팬 속도를 1.8 rpm으로 설정하고, 정제층을 대략 80℃의 표적 입구 온도를 달성하도록 배출구 공기 온도를 설정하여 가열하였다. 정제를 75 내지 85℃의 입구 온도 범위에서 1.25시간 동안 경화시켰다.10. The fan speed was set to 1.8 rpm and the purification bed was heated by setting the outlet air temperature to achieve a target inlet temperature of approximately 80 ° C. The tablets were cured for 1.25 hours in the inlet temperature range of 75-85 ° C.

11. 경화 종료 및 냉각 개시시, 정제층은 응집되기 시작하였다 (정제가 함께 점착됨). 팬 속도를 10 rpm까지 증가시켰고, 정제가 분리되었다.11. At the end of curing and the start of cooling, the tablet layer began to agglomerate (the tablets stick together). The fan speed was increased to 10 rpm and the tablets separated.

12. 팬 속도를 대략 10 rpm으로 유지하고, 정제층을 배출구 온도가 30 내지 34℃에 도달할 때까지 25℃의 입구 온도를 달성하도록 배출구 공기 온도를 이용하여 냉각시켰다.12. The fan speed was maintained at approximately 10 rpm and the tablet bed was cooled using the outlet air temperature to achieve an inlet temperature of 25 ° C. until the outlet temperature reached 30-34 ° C.

13. 정제층을 55℃의 입구 온도를 표적으로 하여 배출구 공기 온도를 이용하여 가온시켰다. 출구 온도가 39℃에 접근하면 필름 코팅을 개시하고, 3%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다.13. The purification bed was warmed using the outlet air temperature with a target inlet temperature of 55 ° C. Film coating was initiated when the exit temperature approached 39 ° C. and continued until a 3% target weight increase was achieved.

14. 코팅이 완료된 후, 팬 속도를 1.5 rpm으로 설정하고, 배출구 온도를 27℃로 설정하고, 공기유동을 현재 설정으로 유지하고, 시스템을 27 내지 30℃의 배출구 온도로 냉각시켰다.14. After the coating was complete, the fan speed was set to 1.5 rpm, the outlet temperature was set to 27 ° C., the air flow was maintained at the current setting, and the system was cooled to an outlet temperature of 27 to 30 ° C.

15. 정제를 배출시켰다.15. The tablets were drained.

시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests were performed as follows.

코팅된 정제를, 아세토니트릴, SDS 및 일염기성 인산나트륨 완충제 (pH 2.9)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 노바팩 C18 3.9 mm x 150 mm 컬럼이 장착된 워터스 알리안스 시스템을 사용하여, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 75 rpm으로 USP 장치 2 (패들)를 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 검출은 PDA 검출기를 사용하여 수행하였다. 샘플 시점은 1, 2, 4, 8, 12, 18, 22 및 24시간을 포함하였다. 결과를 하기 표 11에 기재하였다.The coated tablets were prepared using a Waters Alliance system equipped with a Waters Novapak C 18 3.9 mm x 150 mm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile, SDS and monobasic sodium phosphate buffer (pH 2.9). Tests in vitro using USP Apparatus 2 (paddle) at 75 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at ° C. Detection was performed using a PDA detector. Sample time points included 1, 2, 4, 8, 12, 18, 22 and 24 hours. The results are shown in Table 11 below.

<표 11><Table 11>

Figure pat00035
Figure pat00035

실시예Example 12 12

실시예 2.3에 기재된 바와 같은 코어 정제를 포함하는 10 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 2종의 추가의 실시예를 제조하고, 이를 폴리에틸렌 옥시드 코팅으로 코팅하여 방출 지연을 제공하였다.Two additional examples were prepared comprising 10 mg of oxycodone hydrochloride comprising a core tablet as described in Example 2.3 and coated with a polyethylene oxide coating to provide a release delay.

조성: 코어 정제Composition: Core Tablets

Figure pat00036
Figure pat00036

조성: 코어 정제 상의 압축 코트Composition: Compression Coat on Core Tablets

Figure pat00037
Figure pat00037

제조 방법:Manufacturing method:

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 실시예 2.3으로부터의 정제를 정제 코어로서 사용하였다.1. The tablets from Example 2.3 were used as tablet cores.

2. 단일 위치 마네스티 타입 F 3 정제 프레스에 0.3125 인치 원형 표준 오목 평면 툴링을 장착시켰다.2. The 0.3125 inch circular standard concave flat tooling was fitted to a single position Manestee type F 3 tablet press.

3. 실시예 12.1에서는, 대략 100 mg의 폴리에틸렌 옥시드를 다이에 배치하고, 정제 코어를 수동으로 다이 내 중심에 (분말 층의 최상부에) 놓고, 추가의 100 mg의 폴리에틸렌 옥시드를 다이 내의 정제의 최상부에 배치하였다.3. In Example 12.1, approximately 100 mg of polyethylene oxide is placed in the die, the tablet core is manually centered in the die (top of the powder layer) and an additional 100 mg of polyethylene oxide is purified in the die Placed on top of the.

4. 압축 휠을 회전시켜 물질을 수동으로 압축시켰다.4. The compression wheel was rotated to manually compress the material.

5. 실시예 12.2에서는, 대략 50 mg의 폴리에틸렌 옥시드를 다이에 배치하고, 정제 코어를 수동으로 다이 내 중심에 (분말 층의 최상부에) 놓고, 추가의 50 mg의 폴리에틸렌 옥시드를 다이 내의 정제의 최상부에 배치하였다.5. In Example 12.2, approximately 50 mg of polyethylene oxide was placed in the die, the tablet core was manually centered in the die (top of the powder layer) and an additional 50 mg of polyethylene oxide was purified in the die. Placed on top of the.

6. 압축 휠을 회전시켜 물질을 수동으로 압축시켰다.6. The compression wheel was rotated to manually compress the material.

7. 단계 4 및 단계 6 정제를 트레이 상에 배치하고, 75℃를 표적으로 하여 3시간 동안 핫팩 모델 435304 오븐에 배치하여 압축 코팅된 정제를 경화시켰다.7. Step 4 and Step 6 The tablets were placed on a tray and placed in a Hotpack Model 435304 oven for 3 hours at 75 ° C. to cure the compression coated tablets.

시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests were performed as follows.

정제를, 퍼킨 엘머 UV/VIS 분광측정계 람다 20 USP 장치 (UV, 220 nM)를 사용하여, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 경화되고 압축 코팅된 정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 12에 기재하였다.Purification was carried out using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C., using a Perkin Elmer UV / VIS spectrometer lambda 20 USP apparatus (UV, 220 nM). Tested in vitro. Cured and compression coated tablet dimensions and dissolution results are listed in Table 12 below.

<표 12><Table 12>

Figure pat00038
Figure pat00038

실시예Example 13 13

실시예 13에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 10, 15, 20, 30 및 40 mg의 옥시코돈 HCl을 포함하는 5종의 상이한 156 mg의 정제 (실시예 13.1 내지 13.5)를 제조하였다.In Example 13, five different 156 mg tablets (Examples 13.1 to 13.5) were prepared using high molecular weight polyethylene oxide, including 10, 15, 20, 30 and 40 mg of oxycodone HCl.

조성:Furtherance:

Figure pat00039
Figure pat00039

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 패터슨 켈리(Patterson Kelly) "V" 블렌더 (I 바 적용) - 16 쿼트를 하기 순서로 충전시켰다.1. Patterson Kelly "V" blender with I bar-16 quarts were charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301About 1/2 polyethylene oxide WSR 301

옥시코돈 히드로클로라이드Oxycodone Hydrochloride

나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301Remnant Polyethylene Oxide WSR 301

2. 단계 1 물질을 I 바 적용 하에 5분 동안 블렌딩하였다.2. Step 1 The material was blended for 5 minutes under I bar application.

3. 스테아르산마그네슘을 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.3. Magnesium stearate was charged into a "V" blender.

4. 단계 3 물질을 I 바 차단 하에 1분 동안 블렌딩하였다.4. Step 3 The material was blended for 1 minute under I bar blocking.

5. 단계 4 블렌드를 플라스틱 백 내에 충전시켰다.5. Step 4 The blend was filled into a plastic bag.

6. 단계 5 블렌드를 9/32 인치 표준 원형 오목 (엠보싱됨) 툴링을 사용하여 35,000 tph 속도로 8개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.6. Step 5 The blend was compressed to target weight on an 8 position tablet press at 35,000 tph speed using 9/32 inch standard circular concave (embossed) tooling.

7. 단계 6 정제를 8.754 kg (실시예 13.1), 9.447 kg (실시예 13.2), 9.403 kg (실시예 13.3), 8.717 kg (실시예 13.4), 8.902 kg (실시예 13.5)의 팬 로딩으로 24 인치 콤푸-랩 코팅 팬에 로딩하였다. 7. Step 6 Tablets were loaded with a pan loading of 8.754 kg (Example 13.1), 9.447 kg (Example 13.2), 9.403 kg (Example 13.3), 8.717 kg (Example 13.4), 8.902 kg (Example 13.5). Loaded in inch Compu-Lap coating pan.

8. 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 프로브 팁이 이동하는 정제의 층 근처에 있도록 정제층 바로 위에 팬 내에 배치하였다.8. The temperature probe (wire thermocouple) was placed in a pan directly above the tablet layer such that the probe tip was near the layer of tablet to which it moved.

9. 팬 속도를 7 rpm으로 설정하고, 정제층을 75℃의 프로브 표적 온도를 달성하도록 입구 온도를 설정하여 가열하였다. 온도 프로브가 대략 70℃ (실시예 13.1에서는 68.3℃, 실시예 13.2에서는 69.9℃, 실시예 13.3 및 13.4에서는 70.0℃, 또한 실시예 13.5에서는 71.0℃)를 나타내면 경화 개시점 (방법 4로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 표적 프로브 온도가 달성되면, 입구 온도를 필요에 따라 조정하여 상기 표적 프로브 온도를 유지하였다. 정제를 90분 동안 경화시켰다. 팬 속도를 대략 60분의 경화시 12 rpm으로 증가시켰다 (단, 실시예 13.5에서는 팬 속도를 경화 전반에 걸쳐 7 rpm으로 유지하였음). 30분, 60분 및 90분의 경화 후에 샘플을 취하였다. 실시예 13.1 내지 13.5에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 하기 표 13.1.1 내지 13.5.1에, 또한 도 10 내지 14에 나타내었다.9. The fan speed was set to 7 rpm and the purification bed was heated by setting the inlet temperature to achieve a probe target temperature of 75 ° C. When the temperature probe shows approximately 70 ° C. (68.3 ° C. in Example 13.1, 69.9 ° C. in Example 13.2, 70.0 ° C. in Examples 13.3 and 13.4, and 71.0 ° C. in Example 13.5), as described in Method 4 ) Is disclosed. Once the target probe temperature was achieved, the inlet temperature was adjusted as needed to maintain the target probe temperature. The tablets were cured for 90 minutes. The fan speed was increased to 12 rpm on approximately 60 minutes of cure (but in Example 13.5 the fan speed was maintained at 7 rpm throughout the cure). Samples were taken after 30, 60 and 90 minutes of cure. The temperature profile of the curing process in Examples 13.1 to 13.5 is shown in Tables 13.1.1 to 13.5.1 and also in Figures 10 to 14 below.

10. 경화 종료시, 정제의 이동부에 점착방지제로서 스테아르산마그네슘을 첨가하였다. 스테아르산마그네슘의 첨가량은 8.75 g (실시예 13.1), 1.8887 g (실시예 13.2), 1.8808 g (실시예 13.3), 1.7400 g (실시예 13.4) 및 1.784 g (실시예 13.5)이었다. 스테아르산마그네슘을 칭량 보트 내에서 칭량하고, 이동하는 정제층을 가로질러 분말을 수동으로 분배 (살포)하여 적용하였다. 팬 속도를 12 rpm (실시예 13.5에서는 7 rpm)으로 유지하고, 정제층을 입구 온도를 21℃로 설정하여 냉각시켰다. 정제층을 < 41℃의 배출구 온도로 냉각시켰다.10. At the end of curing, magnesium stearate was added to the moving part of the tablet as an anti-sticking agent. The amounts of magnesium stearate added were 8.75 g (Example 13.1), 1.8887 g (Example 13.2), 1.8808 g (Example 13.3), 1.7400 g (Example 13.4), and 1.784 g (Example 13.5). Magnesium stearate was weighed in a weighing boat and applied by manually dispensing (spraying) the powder across the moving tablet bed. The fan speed was maintained at 12 rpm (7 rpm in Example 13.5) and the purification bed was cooled by setting the inlet temperature to 21 ° C. The purification layer was cooled to an outlet temperature of <41 ° C.

11. 정제층을 55℃의 입구 설정을 이용하여 가온시켰다. 배출구 온도가 대략 43℃에 도달하면 필름 코팅을 개시하고, 4%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다.11. The purification layer was warmed using an inlet setting of 55 ° C. Film coating was initiated when the outlet temperature reached approximately 43 ° C. and continued until a target weight increase of 4% was achieved.

12. 필름 코팅이 완료된 후, 팬 속도를 감소시키고 (3 내지 6 rpm), 입구 온도를 21℃ 내지 25℃로 설정하여 시스템을 냉각시키고, 공기유동을 현재 설정으로 유지하였다.12. After film coating was completed, the fan speed was reduced (3-6 rpm), the inlet temperature was set at 21 ° C.-25 ° C. to cool the system and the air flow was maintained at the current setting.

13. 정제를 배출시켰다.13. The tablet was drained.

파쇄 강도 테스트 및 밀도 측정을 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests including fracture strength testing and density measurements were performed as follows.

30분 및 60분 동안 경화된 정제, 및 90분 동안 경화되고 코팅된 정제를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 230 nm에서의 UV 검출로 아세토니트릴 및 비-염기성 인산칼륨 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 150 mm, 3 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 12.0시간을 포함하였다. 각각의 경화 시간 및 온도에 상응하는 정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 13.1.2 내지 13.5.2에 기재하였다.Tablets cured for 30 and 60 minutes, and tablets cured for 90 minutes, were tested in vitro using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. It was. Samples were reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 150 mm, 3 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and non-basic potassium phosphate buffer (pH 3.0) with UV detection at 230 nm. ). Sample time points included 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 and 12.0 hours. Tablet dimensions and dissolution results corresponding to each curing time and temperature are listed in Tables 13.1.2 to 13.5.2 below.

비경화된 정제, 경화된 정제 및 경화되고 코팅된 정제에, 쉴로이니게르 모델 6D 장치를 사용하여 439 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 정제의 파쇄 내성을 평가하거나, 또는 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 파쇄 내성을 평가하였다.Uncured tablets, cured tablets, and cured coated tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 439 Newtons using a Schloignier Model 6D device to evaluate the fracture resistance of the tablet, or The fracture resistance test was applied using a Ger 2E / 106 device to apply a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons.

하기 절차에 따라, 비경화된 정제 및 상이한 시간 (30, 60 및 90분 샘플) 동안 경화된 정제의 밀도를 탑-로딩 메틀러 톨레도 밸런스 모델 # AB 135-S/FACT, 일련 # 1127430072 및 밀도 측정 키트 33360을 사용하여 아르키메데스 원리에 의해 측정하였다.According to the following procedure, the density of uncured tablets and cured tablets for different time periods (30, 60 and 90 minute samples) was measured using Top-loading METTLER TOLEDO Balance Model # AB 135-S / FACT, serial # 1127430072 and density measurements. It was measured by the Archimedes principle using kit 33360.

1. 밀도 측정 키트와 함께 메틀러 톨레도 밸런스를 구성함.1. Configure METTLER TOLEDO Balance with Density Kit.

2. 적절하게 크기조절된 비커 (200 mL)를 헥산으로 충전시킴.2. Fill a properly sized beaker (200 mL) with hexanes.

3. 공기 중에서 정제를 칭량하고, 그 중량을 중량 A로서 기록함.3. Weigh the tablet in air and record its weight as weight A.

4. 상기 정제를 헥산으로 충전된 비커 내의 하부 코일 상으로 옮김.4. Transfer the tablets onto the lower coils in a beaker filled with hexanes.

5. 헥산 중 정제의 중량을 측정하고, 그 중량을 중량 B로서 기록함.5. Weigh the tablets in hexane and record the weight as weight B.

6. 하기 수학식에 따라 밀도 계산을 수행함.6. Perform density calculation according to the following equation.

Figure pat00040
Figure pat00040

식 중, Wherein,

ρ: 정제의 밀도ρ: density of the tablet

A: 공기 중 정제의 중량A: weight of tablet in air

B: 액체 중에 침적시 정제의 중량B: weight of tablet upon immersion in liquid

ρ0: 주어진 온도에서의 액체의 밀도 (20℃에서의 헥산의 밀도 = 0.660 g/mL (머크 인덱스(Merck Index))ρ 0 : density of the liquid at a given temperature (density of hexane at 20 ° C = 0.660 g / mL (Merck Index)

7. 밀도를 기록함.7. Record the density.

기록된 밀도값은 3개의 정제에 대한 평균값이고, 모두 코팅되지 않은 정제를 나타낸다. The density values reported are averages for three tablets, all representing uncoated tablets.

결과를 하기 표에 기재하였다.The results are shown in the table below.

<표 13.1.1>Table 13.1.1

Figure pat00041
Figure pat00041

1 방법 4에 따라 측정됨; 1 measured according to method 4;

2 입구에서 측정된 온도; 2 temperature measured at inlet;

3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도;Temperature measured using a 3 temperature probe (wire thermocouple);

4 배출구에서 측정된 온도. 4 Temperature measured at outlet.

<표 13.1.2>Table 13.1.2

Figure pat00042
Figure pat00042

1 경도 테스트기의 최대 힘, 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 196 N was applied.

2 경도 테스트기의 최대 힘, 438 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 2 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 438 N was applied.

<표 13.2.1>Table 13.2.1

Figure pat00043
Figure pat00043

1 방법 4에 따라 측정됨; 1 measured according to method 4;

2 입구에서 측정된 온도; 2 temperature measured at inlet;

3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도;Temperature measured using a 3 temperature probe (wire thermocouple);

4 배출구에서 측정된 온도. 4 Temperature measured at outlet.

<표 13.2.2>Table 13.2.2

Figure pat00044
Figure pat00044

1 경도 테스트기의 최대 힘, 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 196 N was applied.

<표 13.3.1>Table 13.3.1

Figure pat00045
Figure pat00045

1 방법 4에 따라 측정됨; 1 measured according to method 4;

2 입구에서 측정된 온도; 2 temperature measured at inlet;

3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도;Temperature measured using a 3 temperature probe (wire thermocouple);

4 배출구에서 측정된 온도. 4 Temperature measured at outlet.

<표 13.3.2>Table 13.3.2

Figure pat00046
Figure pat00046

1 경도 테스트기의 최대 힘, 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 196 N was applied.

<표 13.4.1>Table 13.4.1

Figure pat00047
Figure pat00047

1 방법 4에 따라 측정됨; 1 measured according to method 4;

2 입구에서 측정된 온도; 2 temperature measured at inlet;

3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도;Temperature measured using a 3 temperature probe (wire thermocouple);

4 배출구에서 측정된 온도. 4 Temperature measured at outlet.

<표 13.4.2>Table 13.4.2

Figure pat00048
Figure pat00048

1 경도 테스트기의 최대 힘, 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 196 N was applied.

<표 13.5.1>Table 13.5.1

Figure pat00049
Figure pat00049

1 방법 4에 따라 측정됨; 1 measured according to method 4;

2 입구에서 측정된 온도; 2 temperature measured at inlet;

3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도; Temperature measured using a 3 temperature probe (wire thermocouple);

4 배출구에서 측정된 온도. 4 Temperature measured at outlet.

<표 13.5.2>Table 13.5.2

Figure pat00050
Figure pat00050

1 경도 테스트기의 최대 힘, 438 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 438 N was applied.

<표 13.6>TABLE 13.6

Figure pat00051
Figure pat00051

1 밀도값은 3개의 정제 측정값의 평균값임; 1 density value is the average of three tablet measurements;

2 경화 후 밀도 변화는 비경화된 정제와 비교하여 90분 동안 경화된 정제의 측정 밀도 변화 (%)에 상응함. 2 Density change after curing corresponds to percent measured density change of the cured tablets for 90 minutes compared to uncured tablets.

실시예Example 14 14

실시예 14에서는, 실시예 13에 비해 보다 큰 배치 크기로, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 10, 15, 20, 30 및 40 mg의 옥시코돈 HCl을 포함하는 5종의 상이한 156 mg의 정제 (실시예 14.1 내지 14.5)를 제조하였다. In Example 14, five different 156 mg tablets containing 10, 15, 20, 30, and 40 mg of oxycodone HCl using a higher molecular weight polyethylene oxide than in Example 13 (Example Examples 14.1 to 14.5) were prepared.

조성:Furtherance:

Figure pat00052
Figure pat00052

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 스테아르산마그네슘을 20 메쉬 스크린이 장착된 스웨코 시프터를 통해 별도의 적합한 용기 내로 통과시켰다.1. Magnesium stearate was passed through a Swecco shifter equipped with a 20 mesh screen into a separate suitable container.

2. 겜코 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 10 cu. ft.를 하기 순서로 충전시켰다.2. Gemco "V" blender with I bar-10 cu. ft. was charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301About 1/2 polyethylene oxide WSR 301

옥시코돈 히드로클로라이드Oxycodone Hydrochloride

나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301Remnant Polyethylene Oxide WSR 301

3. 단계 2 물질을 I 바 적용 하에 10분 동안 블렌딩하였다.3. Step 2 The material was blended for 10 minutes under I bar application.

4. 스테아르산마그네슘을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.4. Magnesium stearate was charged into the Gemco “V” blender.

5. 단계 4 물질을 I 바 차단 하에 3분 동안 블렌딩하였다.5. Step 4 The material was blended for 3 minutes under I bar blocking.

6. 단계 5 블렌드를 용기 중량 측정된 투명한 스테인레스강 용기 내에 충전시켰다.6. Step 5 The blend was filled into a container weighed clear stainless steel container.

7. 단계 6 블렌드를 9/32 인치 표준 원형 오목 (엠보싱됨) 툴링을 사용하여 135,000 tph 속도로 40개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.7. Step 6 The blend was compressed to target weight on a 40 position tablet press at 135,000 tph speed using 9/32 inch standard circular concave (embossed) tooling.

8. 단계 7 정제를 97.480 kg (실시예 14.1), 98.808 kg (실시예 14.2), 97.864 kg (실시예 14.3), 99.511 kg (실시예 14.4) 및 98.788 kg (실시예 14.5)의 로딩으로 48 인치 악셀라-코트 코팅 팬에 로딩하였다.8. Step 7 Tablets were loaded 48 inches with loading of 97.480 kg (Example 14.1), 98.808 kg (Example 14.2), 97.864 kg (Example 14.3), 99.511 kg (Example 14.4) and 98.788 kg (Example 14.5). It was loaded into an Axella-coat coating pan.

9. 팬 속도를 7 rpm으로 설정하고, 정제층을 75℃의 입구 공기 온도를 달성하도록 배출구 온도를 설정하여 가열하였다. 정제를 1시간 동안 표적 입구 온도에서 경화시켰다 (실시예 14.1 내지 14.5). 방법 1에 따른 경화 시간 측정에 사용되는 개시점은 입구 온도가 75℃의 표적 온도를 달성할 때의 시점이었다. 실시예 14.1 내지 14.5에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 하기 표 14.1.1 내지 14.5.1, 또한 도 15 내지 19에 나타내었다.9. The fan speed was set to 7 rpm and the tablet bed was heated to set the outlet temperature to achieve an inlet air temperature of 75 ° C. Tablets were cured at the target inlet temperature for 1 hour (Examples 14.1-14.5). The starting point used for measuring the curing time according to Method 1 was the time point when the inlet temperature achieved a target temperature of 75 ° C. The temperature profiles of the curing process in Examples 14.1 to 14.5 are shown in Tables 14.1.1 to 14.5.1, and also FIGS. 15 to 19 below.

10. 실시예 14.2, 14.4 및 14.5에서는 팬 속도를 7 rpm으로 유지하였다. 팬 속도를 실시예 14.1에서는 10 rpm으로, 또한 실시예 14.3에서는 8 rpm으로 증가시켰다. 실시예 14.2 내지 14.5에서는, 점착방지제로서 20 g의 스테아르산마그네슘을 첨가하였다. 정제층을 30 내지 34℃의 특정 배출구 온도에 도달할 때까지 배출구 온도 설정을 서서히 감소시키거나 (실시예 14.1), 또는 배출구 온도 설정을 25℃ (실시예 14.2) 또는 30℃ (실시예 14.3 내지 14.5)로 즉시 설정하여 냉각시켰다.10. In Examples 14.2, 14.4 and 14.5 the fan speed was maintained at 7 rpm. The fan speed was increased to 10 rpm in Example 14.1 and 8 rpm in Example 14.3. In Examples 14.2 to 14.5, 20 g of magnesium stearate was added as an anti-sticking agent. Slowly reduce the outlet temperature setting (Example 14.1) or set the outlet temperature setting to 25 ° C. (Example 14.2) or 30 ° C. (Examples 14.3 to 14) until the purification bed reaches a specific outlet temperature of 30 to 34 ° C. 14.5) was immediately set to cool.

11. 정제층을 55℃의 입구 온도를 표적으로 하여 배출구 공기 온도를 이용하여 가온시켰다. 배출구 온도가 39℃에 접근하면 필름 코팅을 개시하고, 4%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다.11. The purification bed was warmed using the outlet air temperature with a target inlet temperature of 55 ° C. Film coating was initiated when the outlet temperature approached 39 ° C. and continued until a 4% target weight increase was achieved.

12. 코팅이 완료된 후, 팬 속도를 1.5 rpm으로 설정하고, 배출구 온도를 27℃로 설정하고, 공기유동을 현재 설정으로 유지하고, 시스템을 27 내지 30℃의 배출구 온도로 냉각시켰다.12. After the coating was complete, the fan speed was set to 1.5 rpm, the outlet temperature was set to 27 ° C., the air flow was maintained at the current setting, and the system was cooled to an outlet temperature of 27 to 30 ° C.

13. 정제를 배출시켰다.13. The tablet was drained.

파쇄 강도 테스트 및 안정성 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests, including fracture strength test and stability test, were performed as follows.

1시간 동안 경화되고 코팅된 정제를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 230 nm의 UV 검출로 아세토니트릴 및 비-염기성 인산칼륨 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 150 mm, 3 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 12.0시간을 포함하였다. 각각의 경화 시간 및 온도에 상응하는 정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 14.1.2 내지 14.5.2에 기재하였다.Cured and coated tablets for 1 hour were tested in vitro using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Samples were reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 150 mm, 3 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and non-basic potassium phosphate buffer (pH 3.0) with UV detection at 230 nm. Analyzed. Sample time points included 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 and 12.0 hours. Tablet dimensions and dissolution results corresponding to each curing time and temperature are shown in Tables 14.1.2 to 14.5.2 below.

비경화된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 정제의 파쇄 내성을 평가하였다.The uncured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons using the Schloignier 2E / 106 device to evaluate the fracture resistance of the tablets.

경화되고 코팅된 정제에, 정제를 특정 시간 동안 상이한 저장 조건 (25℃/60%의 상대 습도 또는 40℃/75%의 상대 습도)에서 100 카운트 보틀 내에 저장하고, 이어서 정제를 상기한 바와 같이 시험관내에서 테스트함으로써 안정성 테스트를 적용하였다. 저장에 있어서 샘플 시점은 초기 샘플 (즉, 저장 전), 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월의 저장을 포함하였고, 용해 테스트에 있어서 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 12.0시간을 포함하였다. In the cured and coated tablets, the tablets are stored in a 100 count bottle at different storage conditions (25 ° C./60% relative humidity or 40 ° C./75% relative humidity) for a certain time, and then the tablets are tested as described above. The stability test was applied by testing in vitro. The sample time points for storage included initial samples (ie, before storage), 1 month, 2 months, 3 months and 6 months of storage, and for dissolution testing the sample time points were 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 and 12.0 hours. Included.

경화되고 코팅된 정제에, 정제를 특정 시간 동안 상이한 저장 조건 (25℃/60%의 상대 습도 또는 40℃/75%의 상대 습도)에서 100 카운트 보틀 내에 저장하고, 이어서 정제에 분석 테스트를 적용하여 정제 샘플 중 옥시코돈 HCl의 함량을 측정함으로써 추가의 안정성 테스트를 적용하였다. 저장에 있어서 샘플 시점은 초기 샘플 (즉, 저장 전), 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월의 저장을 포함하였다. 분석 테스트에서는, 옥시코돈 히드로클로라이드를 모든 정제가 완전히 분산될 때까지 또는 밤새 1000-mL 부피 플라스크 내에서 계속적 자기 교반 하에 아세토니트릴과 효소 비함유 모사 위액 (SGF)의 1:2 혼합물 900 mL를 각각 사용하여 10개 정제의 2 세트로부터 추출하였다. 샘플 용액을 희석하고, 280 nm에서의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)로 구성된 이동상을 사용하여 60℃에서 유지되는 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다.In the cured and coated tablets, the tablets are stored in 100 count bottles at different storage conditions (25 ° C./60% relative humidity or 40 ° C./75% relative humidity) for a specific time period, and then the tablets are subjected to analytical test An additional stability test was applied by measuring the content of oxycodone HCl in the purified sample. Sample time points for storage included storage of initial samples (ie, before storage), 1 month, 2 months, 3 months and 6 months. In analytical tests, 900 mL of a 1: 2 mixture of acetonitrile and enzyme-free simulated gastric juice (SGF), respectively, was used with oxycodone hydrochloride until all tablets were completely dispersed or under continuous magnetic stirring in a 1000-mL volumetric flask overnight. Extracted from two sets of 10 tablets. The sample solution was diluted and reversed on a Waters Atlantis dC 18 3.0 × 250 mm, 5 μm column maintained at 60 ° C. using a mobile phase consisting of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) by UV detection at 280 nm. Analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).

경화되고 코팅된 정제에, 정제를 특정 시간 동안 상이한 저장 조건 (25℃/60%의 상대 습도 또는 40℃/75%의 상대 습도)에서 100 카운트 보틀 내에 저장하고, 이어서 정제에 옥시코돈-N-옥시드 (ONO) 테스트를 적용하여 분해 생성물 옥시코돈-N-옥시드 및 미지의 분해 생성물의 함량을 옥시코돈 HCl 라벨 클레임에 대한 중량%로 측정함으로써 추가의 안정성 테스트를 적용하였다. 저장에 있어서 샘플 시점은 초기 샘플 (즉, 저장 전), 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월의 저장을 포함하였다. ONO 테스트에서는, 옥시코돈 히드로클로라이드 및 그의 분해 생성물을 모든 정제가 완전히 분산될 때까지 또는 밤새 1000-mL 부피 플라스크 내에서 계속적 자기 교반 하에 아세토니트릴과 효소 비함유 모사 위액 (SGF)의 1:2 혼합물 900 mL를 사용하여 10개 정제의 1 세트로부터 추출하였다. 샘플 용액을 희석하고, 206 nm에서의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)로 구성된 이동상을 사용하여 60℃에서 유지되는 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다.In the cured and coated tablets, the tablets are stored in a 100 count bottle at different storage conditions (25 ° C./60% relative humidity or 40 ° C./75% relative humidity) for a specific time period and then oxycodone-N-jade in the tablets. An additional stability test was applied by measuring the content of degradation product oxycodone-N-oxide and unknown degradation product in weight percent relative to the oxycodone HCl label claim by applying a seed (ONO) test. Sample time points for storage included storage of initial samples (ie, before storage), 1 month, 2 months, 3 months and 6 months. In the ONO test, the oxycodone hydrochloride and its degradation products were subjected to a 1: 2 mixture of acetonitrile and enzyme-free simulated gastric juice (SGF) 900 under continuous magnetic stirring until all the tablets were completely dispersed or overnight in a 1000-mL volumetric flask. Extracted from 1 set of 10 tablets using mL. The sample solution was diluted and reversed on a Waters Atlantis dC 18 3.0 × 250 mm, 5 μm column maintained at 60 ° C. using a mobile phase consisting of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) by UV detection at 206 nm. Analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).

비경화된 정제, 경화된 정제 및 경화/코팅된 정제의 밀도를 실시예 13에 기재된 바와 같이 측정하였다.The density of uncured tablets, cured tablets, and cured / coated tablets was measured as described in Example 13.

결과를 하기 표에 기재하였다.The results are shown in the table below.

<표 14.1.1>TABLE 14.1.1

Figure pat00053
Figure pat00053

1 방법 1에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 1, 2 Temperature measured at inlet, 3 Temperature measured at outlet.

<표 14.1.2>TABLE 14.1.2

Figure pat00054
Figure pat00054

1 경도 테스트기의 최대 힘, 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 196 N was applied.

<표 14.1.3>Table 14.1.3

Figure pat00055
Figure pat00055

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

<표 14.1.4>Table 14.1.4

Figure pat00056
Figure pat00056

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

<표 14.2.1>Table 14.2.1

Figure pat00057
Figure pat00057

1 방법 1에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 1, 2 Temperature measured at inlet, 3 Temperature measured at outlet.

<표 14.2.2>Table 14.2.2

Figure pat00058
Figure pat00058

1 경도 테스트기의 최대 힘, 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 196 N was applied.

<표 14.2.3>Table 14.2.3

Figure pat00059
Figure pat00059

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

<표 14.2.4>Table 14.2.4

Figure pat00060
Figure pat00060

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

<표 14.3.1>Table 14.3.1

Figure pat00061
Figure pat00061

1 방법 1에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 1, 2 Temperature measured at inlet, 3 Temperature measured at outlet.

<표 14.3.2>Table 14.3.2

Figure pat00062
Figure pat00062

1 경도 테스트기의 최대 힘, 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 196 N was applied.

<표 14.3.3>Table 14.3.3

Figure pat00063
Figure pat00063

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

<표 14.3.4>Table 14.3.4

Figure pat00064
Figure pat00064

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

<표 14.4.1>Table 14.4.1

Figure pat00065
Figure pat00065

1 방법 1에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 정제층 온도, 즉 IR 건을 사용하여 측정된 서방형 매트릭스 제제의 온도, 4 배출구에서 측정된 온도, 5 팬 속도는 경화 공정 전반에 걸쳐 7 rpm이었음. 1 measured according to Method 1, 2 temperature measured at the inlet, 3 tablet bed temperature, ie the temperature of the sustained release matrix formulation measured using an IR gun, 4 measured at the outlet, 5 fan speeds throughout the curing process Was on at 7 rpm.

<표 14.4.2>Table 14.4.2

Figure pat00066
Figure pat00066

1 경도 테스트기의 최대 힘, 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 196 N was applied.

<표 14.4.3>Table 14.4.3

Figure pat00067
Figure pat00067

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

<표 14.4.4>Table 14.4.4

Figure pat00068
Figure pat00068

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

<표 14.5.1>Table 14.5.1

Figure pat00069
Figure pat00069

1 방법 1에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 정제층 온도, 즉 IR 건을 사용하여 측정된 서방형 매트릭스 제제의 온도, 4 배출구에서 측정된 온도, 5 팬 속도는 경화 공정 전반에 걸쳐 7 rpm이었음. 1 measured according to Method 1, 2 temperature measured at the inlet, 3 tablet bed temperature, ie the temperature of the sustained release matrix formulation measured using an IR gun, 4 measured at the outlet, 5 fan speeds throughout the curing process Was on at 7 rpm.

<표 14.5.2>Table 14.5.2

Figure pat00070
Figure pat00070

1 경도 테스트기의 최대 힘, 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음. 1 The tablets did not break when the maximum force of the hardness tester, a maximum force of 196 N was applied.

<표 14.5.3>Table 14.5.3

Figure pat00071
Figure pat00071

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

<표 14.5.4>Table 14.5.4

Figure pat00072
Figure pat00072

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

<표 14.6>TABLE 14.6

Figure pat00073
Figure pat00073

실시예Example 15 15

실시예 15에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 2종의 상이한 옥시코돈 HCl 정제 제제를 제조하였다. 하나의 제제는 60 mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 정제 중량 234 mg의 제제 (실시예 15.1)였고, 하나의 제제는 80 mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 정제 중량 260 mg의 제제 (실시예 15.2)였다.In Example 15, two different oxycodone HCl tablet formulations were prepared using high molecular weight polyethylene oxide. One formulation was a tablet weight of 234 mg formulation (Example 15.1) containing 60 mg of oxycodone HCl and one formulation was a tablet weight of 260 mg formulation (Example 15.2) containing 80 mg of oxycodone HCl.

조성:Furtherance:

Figure pat00074
Figure pat00074

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 패터슨 켈리 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 16 쿼트를 하기 순서로 충전시켰다.1. Patterson Kelly "V" Blender with I Bar-16 quarts were charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301About 1/2 polyethylene oxide WSR 301

옥시코돈 히드로클로라이드 (20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝됨)Oxycodone Hydrochloride (screened through 20 mesh screens)

나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301Remnant Polyethylene Oxide WSR 301

2. 단계 1 물질을 I 바 적용 하에 5분 동안 블렌딩하였다.2. Step 1 The material was blended for 5 minutes under I bar application.

3. 스테아르산마그네슘을 "V" 블렌더 내에 충전시켰다 (20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝됨).3. Magnesium stearate was charged into a "V" blender (screened through a 20 mesh screen).

4. 단계 3 물질을 I 바 차단 하에 1분 동안 블렌딩하였다.4. Step 3 The material was blended for 1 minute under I bar blocking.

5. 단계 4 블렌드를 플라스틱 백 내에 충전시켰다 (주: 2개의 5 kg 블렌드를 제조하여 압축을 위해 10 kg의 정제 블렌드를 제공하였음).5. Step 4 The blend was filled into a plastic bag (note: two 5 kg blends were prepared to provide 10 kg tablet blend for compression).

6. 단계 5 블렌드를 3/8 인치 표준 원형 오목 (엠보싱됨) 툴링을 사용하여 35,000 tph 속도로 8개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다. 정제 코어의 샘플을 취하였다.6. Step 5 The blend was compressed to target weight on an 8 position tablet press at 35,000 tph speed using 3/8 inch standard circular concave (embossed) tooling. A sample of tablet cores was taken.

7. 단계 6 정제를 8.367 kg (실시예 15.1) 및 8.205 kg (실시예 15.2)의 팬 로딩으로 24 인치 콤푸-랩 코팅 팬에 로딩하였다. 7. Step 6 The tablets were loaded into a 24-inch Compu-Lap coated pan at 8.367 kg (Example 15.1) and 8.205 kg (Example 15.2) pan loading.

8. 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 프로브 팁이 정제의 익렬유동(cascading) 층 근처에 있도록 정제층 바로 위에 팬 내에 배치하였다.8. The temperature probe (wire thermocouple) was placed in a pan directly above the tablet layer such that the probe tip was near the cascading layer of the tablet.

9. 팬 속도를 10 rpm으로 설정하고, 정제층을 72℃의 배출구 표적 온도를 달성하도록 입구 온도를 설정하여 가열하였다. 배출구 온도가 72℃에 도달하면 경화 개시점 (방법 2로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 입구 온도를 필요에 따라 조정하여 표적 배출구 온도를 유지하였다. 정제를 15분 동안 경화시켰다. 팬 속도를 10 rpm으로 유지하였다. 실시예 15.1 및 15.2에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 하기 표 15.1.1 및 15.2.1에 기재하였다.9. The fan speed was set to 10 rpm and the purification bed was heated with the inlet temperature set to achieve an outlet target temperature of 72 ° C. The curing start point (as described in Method 2) was initiated when the outlet temperature reached 72 ° C. The inlet temperature was adjusted as needed to maintain the target outlet temperature. The tablets were cured for 15 minutes. The fan speed was maintained at 10 rpm. The temperature profiles of the curing processes in Examples 15.1 and 15.2 are set forth in Tables 15.1.1 and 15.2.1 below.

10. 팬 속도를 10 rpm으로 유지하였다. 입구 온도를 22℃로 설정하고, 30.0℃의 배출구 온도가 달성될 때까지 정제층을 냉각시켰다. 냉각 종료시 경화된 정제의 샘플을 취하였다.10. The fan speed was maintained at 10 rpm. The inlet temperature was set to 22 ° C. and the purification bed was cooled until an outlet temperature of 30.0 ° C. was achieved. A sample of cured tablets was taken at the end of cooling.

11. 정제층을 53℃의 입구 설정을 이용하여 가온시켰다. 배출구 온도가 대략 41℃에 도달하면 필름 코팅을 개시하고, 4%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다. 필름 코팅 동안 팬 속도를 20 rpm까지 증가시켰다.11. The purification layer was warmed using an inlet setting of 53 ° C. Film coating was started when the outlet temperature reached approximately 41 ° C. and continued until a 4% target weight increase was achieved. The fan speed was increased to 20 rpm during film coating.

12. 필름 코팅이 완료된 후, 팬 속도를 감소시키고, 입구 온도를 22℃로 설정하고, 공기유동을 현재 설정으로 유지하고, 시스템을 < 30℃의 배출구 온도로 냉각시켰다. 경화/코팅된 정제의 샘플을 취하였다.12. After the film coating was completed, the fan speed was reduced, the inlet temperature was set to 22 ° C., the air flow was maintained at the current setting, and the system was cooled to an outlet temperature of <30 ° C. Samples of cured / coated tablets were taken.

13. 정제를 배출시켰다.13. The tablet was drained.

파쇄 강도 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests including fracture strength tests were performed as follows.

코어 정제 (비경화됨), 15분 동안 경화된 정제 및 경화/코팅된 정제를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (정제가 샤프트의 기저부에 점착되는 경향성을 감소시키기 위해 바스켓의 최상부에 배치된 유지 스프링을 갖는 바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 230 nm에서의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 및 16.0시간을 포함하였다. Core tablets (uncured), tablets cured for 15 minutes and cured / coated tablets were used at USP Apparatus 1 (tablet adhered to base of shaft at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C). Test in vitro using a retaining spring disposed on top of the basket) to reduce Samples were reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) with UV detection at 230 nm. Analyzed. Sample time points included 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 and 16.0 hours.

코어 정제 (비경화됨), 15분 동안 경화된 정제 및 경화/코팅된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 정제의 파쇄 내성을 평가하였다.Core tablets (uncured), tablets cured for 15 minutes, and cured / coated tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons using a Schloignier 2E / 106 device to assess the tablet's fracture resistance It was.

정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 15.1.2 내지 15.2.2에 기재하였다.Tablet dimensions and dissolution results are listed in Tables 15.1.2 to 15.2.2 below.

<표 15.1.1>Table 15.1.1

Figure pat00075
Figure pat00075

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at the inlet, 3 Temperature measured using a temperature probe (wire thermocouple), 4 Temperature measured at the outlet.

<표 15.1.2>TABLE 15.1.2

Figure pat00076
Figure pat00076

<표 15.2.1>Table 15.2.1

Figure pat00077
Figure pat00077

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at the inlet, 3 Temperature measured using a temperature probe (wire thermocouple), 4 Temperature measured at the outlet.

<표 15.2.2>Table 15.2.2

Figure pat00078
Figure pat00078

1 경도 테스트기의 최대 힘, 196 N의 최대 힘 적용시 정제가 파쇄되지 않았음, 1 Maximum force of the hardness tester, tablets not broken when applying a maximum force of 196 N,

2 196 N의 최대 힘 적용시 4개의 정제는 파쇄되지 않았고, 1개의 정제는 185 N의 파쇄 강도를 제공하였음 (샘플의 평균, n = 5, 194 N).Four tablets were not broken at a maximum force of 2 196 N and one tablet gave a breaking strength of 185 N (mean of sample, n = 5, 194 N).

실시예Example 16 16

실시예 16에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 2종의 상이한 옥시코돈 HCl 정제 제제를 제조하였다. 하나의 제제는 60 mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 정제 중량 234 mg의 제제 (실시예 16.1)였고, 하나의 제제는 80 mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 정제 중량 260 mg의 제제 (실시예 16.2)였다. 제제를 실시예 15에 비해 보다 큰 배치 크기로 제조하였다.In Example 16, two different oxycodone HCl tablet formulations were prepared using high molecular weight polyethylene oxide. One formulation was a tablet weight of 234 mg formulation (Example 16.1) containing 60 mg of oxycodone HCl and one formulation was a tablet weight of 260 mg formulation (Example 16.2) containing 80 mg of oxycodone HCl. The formulations were prepared in larger batch sizes as compared to Example 15.

조성:Furtherance:

Figure pat00079
Figure pat00079

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 옥시코돈 HCl 및 스테아르산마그네슘을 20 메쉬 스크린이 장착된 스웨코 시프터를 통해 별도의 적합한 용기 내로 통과시켰다.1. Oxycodone HCl and magnesium stearate were passed through a Swaco shifter equipped with a 20 mesh screen into a separate suitable container.

2. 겜코 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 10 cu. ft.를 하기 순서로 충전시켰다.2. Gemco "V" blender with I bar-10 cu. ft. was charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301About 1/2 polyethylene oxide WSR 301

옥시코돈 히드로클로라이드Oxycodone Hydrochloride

나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301Remnant Polyethylene Oxide WSR 301

3. 단계 2 물질을 I 바 적용 하에 10분 동안 블렌딩하였다.3. Step 2 The material was blended for 10 minutes under I bar application.

4. 스테아르산마그네슘을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.4. Magnesium stearate was charged into the Gemco “V” blender.

5. 단계 4 물질을 I 바 차단 하에 2분 동안 블렌딩하였다.5. Step 4 The material was blended for 2 minutes under I bar blocking.

6. 단계 5 블렌드를 용기 중량 측정된 투명한 스테인레스강 용기 내에 충전시켰다.6. Step 5 The blend was filled into a container weighed clear stainless steel container.

7. 단계 6 블렌드를, 3/8 인치 표준 원형 오목 엠보싱된 툴링, 및 실시예 16.1에서는 16.5 kN의 압축 힘을, 또한 실시예 16.2에서는 16.0 kN의 압축 힘을 사용하여, 135,000 tph 속도로 40개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다. 코어 정제의 샘플을 취하였다.7. Step 6 40 blends at 135,000 tph speed using a 3/8 inch standard circular concave embossed tooling, and a compressive force of 16.5 kN in Example 16.1, and a compressive force of 16.0 kN in Example 16.2. Compressed to the target weight in a site tablet press. Samples of core tablets were taken.

8. 단계 7 정제를 94.122 kg (실시예 16.1) 및 93.530 kg (실시예 16.2)의 로딩으로 48 인치 악셀라-코트 코팅 팬에 로딩하였다.8. Step 7 The tablets were loaded into a 48 inch Axella-Coat coated pan at a loading of 94.122 kg (Example 16.1) and 93.530 kg (Example 16.2).

9. 팬 속도를 7 rpm으로 설정하고, 정제층을 72℃의 배출구 온도를 달성하도록 배출구 공기 온도를 설정하여 가열하였다. 배출구 온도가 72℃에 도달하면 경화 개시점 (방법 2로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 정제를 15분 동안 표적 배출구 온도에서 경화시켰다. 실시예 16.1 및 16.2에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 하기 표 16.1.1 및 16.2.1에 나타내었다.9. The fan speed was set to 7 rpm and the tablet bed was heated by setting the outlet air temperature to achieve an outlet temperature of 72 ° C. The curing start point (as described in Method 2) was initiated when the outlet temperature reached 72 ° C. The tablets were cured at the target outlet temperature for 15 minutes. The temperature profiles of the curing processes in Examples 16.1 and 16.2 are shown in Tables 16.1.1 and 16.2.1 below.

10. 팬 속도를 7 rpm으로 유지하였다. 배출구 온도를 25℃로 설정하고, 30℃의 배출구 온도가 달성될 때까지 정제층을 냉각시켰다.10. The fan speed was maintained at 7 rpm. The outlet temperature was set to 25 ° C. and the purification bed was cooled until an outlet temperature of 30 ° C. was achieved.

11. 정제층을 30℃ 내지 38℃의 배출구 설정을 이용하여 가온시켰다. 배출구 온도가 40℃에 도달하면 필름 코팅을 개시하고, 4%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다. 필름 코팅 동안 팬 속도를 7 rpm으로 유지하였다.11. The tablet layer was warmed using an outlet setting of 30 ° C. to 38 ° C. Film coating was started when the outlet temperature reached 40 ° C. and continued until a target weight increase of 4% was achieved. The fan speed was maintained at 7 rpm during film coating.

12. 필름 코팅이 완료된 후, 팬 속도를 1.5 rpm으로 감소시키고, 배출구 온도를 27℃로 설정하고, 공기유동을 현재 설정으로 유지하고, 정제층을 < 30℃의 배출구 온도로 냉각시켰다.12. After film coating was completed, the fan speed was reduced to 1.5 rpm, the outlet temperature was set at 27 ° C., the air flow was maintained at the current setting, and the tablet bed was cooled to an outlet temperature of <30 ° C.

13. 정제를 배출시켰다.13. The tablet was drained.

파쇄 강도 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests including fracture strength tests were performed as follows.

코팅된 정제를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (정제가 샤프트의 기저부에 점착되는 경향성을 감소시키기 위해 바스켓의 최상부에 배치된 유지 스프링을 갖는 바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 230 nm의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 12.0시간을 포함하였다.Coated tablets were USP Apparatus 1 (a basket with a retaining spring disposed on top of the basket to reduce the tendency for tablets to adhere to the base of the shaft) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Was tested in vitro. Samples were subjected to reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) with 230 nm UV detection. Analyzed. Sample time points included 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 and 12.0 hours.

비경화된 정제에, 키 체크웨이어(Key Checkweigher)에 의해 온라인으로 중량, 두께 및 경도 테스트를 적용하였다.For uncured tablets, weight, thickness and hardness tests were applied online by a Key Checkweigher.

정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 16.1.2 내지 16.2.2에 기재하였다.Tablet dimensions and dissolution results are listed in Tables 16.1.2 to 16.2.2 below.

<표 16.1.1>Table 16.1.1

Figure pat00080
Figure pat00080

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 IR 건을 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at inlet, 3 Temperature measured using IR gun, 4 Temperature measured at outlet.

<표 16.1.2>Table 16.1.2

Figure pat00081
Figure pat00081

<표 16.2.1>Table 16.2.1

Figure pat00082
Figure pat00082

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 IR 건을 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at inlet, 3 Temperature measured using IR gun, 4 Temperature measured at outlet.

<표 16.2.2>Table 16.2.2

Figure pat00083
Figure pat00083

실시예Example 17 17

실시예 17에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 60 mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 2종의 옥시코돈 HCl 정제 제제를 제조하였다. 실시예 17.1은 실시예 15.1에 기재된 것과 동일한 제제였다. 제2 제제 (실시예 17.2)는 0.1%의 부틸화 히드록시톨루엔을 함유하였다. 각각의 정제 제제를 15분 동안 72℃ 및 75℃의 표적 배출구 온도에서 경화시킨 후, 필름 코팅을 수행하고, 이어서 30분 동안 표적 배출구 온도에서 추가의 경화 단계를 수행하였다.In Example 17, two oxycodone HCl tablet formulations containing 60 mg of oxycodone HCl were prepared using high molecular weight polyethylene oxide. Example 17.1 was the same formulation as described in Example 15.1. The second formulation (Example 17.2) contained 0.1% butylated hydroxytoluene. Each tablet formulation was cured at target outlet temperatures of 72 ° C. and 75 ° C. for 15 minutes, followed by film coating followed by an additional curing step at the target outlet temperature for 30 minutes.

조성:Furtherance:

Figure pat00084
Figure pat00084

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 패터슨 켈리 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 16 쿼트를 하기 순서로 충전시켰다.1. Patterson Kelly "V" Blender with I Bar-16 quarts were charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301About 1/2 polyethylene oxide WSR 301

옥시코돈 히드로클로라이드 (20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝됨)Oxycodone Hydrochloride (screened through 20 mesh screens)

나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301Remnant Polyethylene Oxide WSR 301

2. 단계 1 물질을 I 바 적용 하에 5분 동안 블렌딩하였다.2. Step 1 The material was blended for 5 minutes under I bar application.

3. 스테아르산마그네슘을 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.3. Magnesium stearate was charged into a "V" blender.

4. 단계 3 물질을 I 바 차단 하에 1분 동안 블렌딩하였다.4. Step 3 The material was blended for 1 minute under I bar blocking.

5. 단계 4 블렌드를 플라스틱 백 내에 충전시켰다 (주: 실시예 17.2에서는 2개의 5 kg 블렌드를 제조하여 압축을 위해 10 kg의 정제 블렌드를 제공하였음).5. Step 4 The blend was filled into a plastic bag (Note: two 5 kg blends were prepared in Example 17.2 to provide 10 kg tablet blend for compression).

6. 단계 5 블렌드를 3/8 인치 표준 원형 오목 (엠보싱됨) 툴링을 사용하여 30,000 tph 속도로 8개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다. 실시예 17.1은 12 kN의 압축 힘으로, 실시예 17.2는 6 kN, 12 kN 및 18 kN의 압축 힘으로 압축시켰다.6. Step 5 The blend was compressed to target weight on an 8 position tablet press at 30,000 tph speed using 3/8 inch standard circular concave (embossed) tooling. Example 17.1 was compressed with a compression force of 12 kN and Example 17.2 with a compression force of 6 kN, 12 kN and 18 kN.

7. 단계 6 정제를 15 인치 (2 kg 배치 사이즈에 대해) 또는 24 인치 (6 kg 배치 사이즈에 대해) 악셀라-코트 코팅 팬에 로딩하였다.7. Step 6 Tablets were loaded into 15 inch (for 2 kg batch size) or 24 inch (for 6 kg batch size) Axella-coat coated pans.

8. 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 프로브 팁이 정제의 익렬유동 층 근처에 있도록 정제층 바로 위에 팬 내에 배치하였다.8. A temperature probe (wire thermocouple) was placed in the pan directly above the tablet layer such that the probe tip was near the cascade of tablets.

9. 팬 속도를 7 또는 10 rpm으로 설정하고, 정제층을 72℃ 또는 75℃의 표적 배출구 온도를 달성하도록 입구 온도를 설정하여 가열하였다. 배출구 온도가 표적에 도달하면 경화 개시점 (방법 2로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 입구 온도를 필요에 따라 조정하여 표적 배출구 온도를 유지하였다. 정제를 15분 동안 경화시켰다. 팬 속도를 현재의 rpm으로 유지하였다. 실시예 17.1 및 17.2에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 하기 표 17.1.1 및 17.2.1에 기재하였다.9. The fan speed was set to 7 or 10 rpm and the purification bed was heated by setting the inlet temperature to achieve a target outlet temperature of 72 ° C or 75 ° C. The onset of curing (as described by Method 2) was initiated when the outlet temperature reached the target. The inlet temperature was adjusted as needed to maintain the target outlet temperature. The tablets were cured for 15 minutes. The fan speed was maintained at the current rpm. The temperature profiles of the curing processes in Examples 17.1 and 17.2 are set forth in Tables 17.1.1 and 17.2.1 below.

10. 팬 속도를 현재의 rpm으로 유지하였다. 입구 온도를 20℃ 또는 22℃로 설정하고, 대략 30℃의 배출구 온도가 달성될 때까지 정제층을 냉각시켰다. 주: 스테아르산마그네슘은 사용하지 않았다.10. The fan speed was maintained at the current rpm. The inlet temperature was set to 20 ° C. or 22 ° C. and the purification bed was cooled until an outlet temperature of approximately 30 ° C. was achieved. Note: Magnesium stearate was not used.

11. 정제층을 52℃ 내지 54℃의 입구 설정을 이용하여 가온시켰다. 배출구 온도가 대략 39℃ 내지 42℃에 도달하면 필름 코팅을 개시하고, 4%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다. 필름 코팅 동안 팬 속도를 15 또는 20 rpm까지 증가시켰다.11. The purification layer was warmed using an inlet setting of 52 ° C. to 54 ° C. Film coating was started when the outlet temperature reached approximately 39 ° C. to 42 ° C. and continued until a target weight increase of 4% was achieved. The fan speed was increased to 15 or 20 rpm during film coating.

12. 필름 코팅이 완료된 후, 팬 속도를 경화 동안 사용된 수준으로 감소시켰다. 정제층을 72℃ 또는 75℃의 표적 배출구 온도를 달성하도록 입구 온도를 설정하여 가열하였다. 배출구 온도가 표적에 도달하면 경화 개시점 (방법 2로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 입구 온도를 필요에 따라 조정하여 표적 배출구 온도를 유지하였다. 코팅된 정제를 추가의 30분 동안 경화시켰다. 팬 속도를 현재의 rpm으로 유지하였다. 실시예 17.1 및 17.2에서의 추가의 경화 공정의 온도 프로파일을 하기 표 17.1.1 및 17.2.1에 기재하였다.12. After film coating was completed, the fan speed was reduced to the level used during curing. The purification bed was heated by setting the inlet temperature to achieve a target outlet temperature of 72 ° C or 75 ° C. The onset of curing (as described by Method 2) was initiated when the outlet temperature reached the target. The inlet temperature was adjusted as needed to maintain the target outlet temperature. The coated tablets were cured for an additional 30 minutes. The fan speed was maintained at the current rpm. The temperature profiles of the additional curing processes in Examples 17.1 and 17.2 are set forth in Tables 17.1.1 and 17.2.1 below.

13. 정제를 배출시켰다.13. The tablet was drained.

파쇄 강도 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests including fracture strength tests were performed as follows.

코어 정제 (비경화됨), 경화된 정제 및 경화/코팅된 정제를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (정제가 샤프트의 기저부에 점착되는 경향성을 감소시키기 위해 바스켓의 최상부에 배치된 유지 스프링을 갖는 바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 230 nm의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 및 16.0시간을 포함하였다. Core tablets (uncured), cured tablets, and cured / coated tablets at 37 ° C. at 900 rpm at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) to reduce the tendency for tablets to adhere to the base of the shaft. Test basket in vitro using a retaining spring disposed on top of the basket. Samples were subjected to reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) with 230 nm UV detection. Analyzed. Sample time points included 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 and 16.0 hours.

비경화된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 정제의 파쇄 내성을 평가하였다. The uncured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons using the Schloignier 2E / 106 device to evaluate the fracture resistance of the tablets.

정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 17.1.2 내지 17.2.2에 기재하였다.Tablet dimensions and dissolution results are listed in Tables 17.1.2 to 17.2.2.

<표 17.1.1>Table 17.1.1

Figure pat00085
Figure pat00085

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at the inlet, 3 Temperature measured using a temperature probe (wire thermocouple), 4 Temperature measured at the outlet.

<표 17.1.2>Table 17.1.2

Figure pat00086
Figure pat00086

<표 17.2.1>Table 17.2.1

Figure pat00087
Figure pat00087

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at the inlet, 3 Temperature measured using a temperature probe (wire thermocouple), 4 Temperature measured at the outlet.

<표 17.2.2>Table 17.2.2

Figure pat00088
Figure pat00088

실시예Example 18 18

실시예 18에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 250 mg의 정제 중량으로 80 mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 4종의 상이한 옥시코돈 HCl 정제 제제를 제조하였다. 두가지 제제 (실시예 18.2 및 18.3)는 0.1%의 부틸화 히드록시톨루엔을 함유하였다. 하나의 제제 (실시예 18.4)는 0.5%의 부틸화 히드록시톨루엔을 함유하였다. 세가지 제제 (실시예 18.1, 18.2 및 18.4)는 1%의 스테아르산마그네슘을 함유하였다. 하나의 제제 (실시예 18.3)는 0.5%의 스테아르산마그네슘을 함유하였다.In Example 18, four different oxycodone HCl tablet formulations were prepared containing 80 mg of oxycodone HCl at 250 mg tablet weight using high molecular weight polyethylene oxide. Both formulations (Examples 18.2 and 18.3) contained 0.1% butylated hydroxytoluene. One formulation (Example 18.4) contained 0.5% butylated hydroxytoluene. Three formulations (Examples 18.1, 18.2 and 18.4) contained 1% magnesium stearate. One formulation (Example 18.3) contained 0.5% magnesium stearate.

조성:Furtherance:

Figure pat00089
Figure pat00089

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 패터슨 켈리 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 16 쿼트를 하기 순서로 충전시켰다.1. Patterson Kelly "V" Blender with I Bar-16 quarts were charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301About 1/2 polyethylene oxide WSR 301

옥시코돈 히드로클로라이드Oxycodone Hydrochloride

BHT (필요한 경우)BHT (if needed)

나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301Remnant Polyethylene Oxide WSR 301

2. 단계 1 물질을 I 바 적용 하에 10분 (실시예 18.1, 6.3 kg의 배치 크기), 6분 (실시예 18.2) 또는 5분 (실시예 18.1, 5 kg의 배치 크기, 실시예 18.3 및 18.4) 동안 블렌딩하였다.2. Applying step 1 material to I bar for 10 minutes (Example 18.1, 6.3 kg batch size), 6 minutes (Example 18.2) or 5 minutes (Example 18.1, 5 kg batch size, Examples 18.3 and 18.4 Blending).

3. 스테아르산마그네슘을 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.3. Magnesium stearate was charged into a "V" blender.

4. 단계 3 물질을 I 바 차단 하에 1분 동안 블렌딩하였다.4. Step 3 The material was blended for 1 minute under I bar blocking.

5. 단계 4 블렌드를 플라스틱 백 내에 충전시켰다.5. Step 4 The blend was filled into a plastic bag.

6. 단계 5 블렌드를 8개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다. 압축 파라미터는 하기 표 18.1 내지 18.4에 기재하였다.6. Step 5 The blend was compressed to the target weight in an eight position tablet press. Compression parameters are listed in Tables 18.1 to 18.4 below.

7. 단계 6 정제를 1.5 kg (72℃에서 경화된 실시예 18.1), 2.0 kg (75℃ 및 78℃에서 경화된 실시예 18.1), 1.975 kg (72℃ 및 75℃에서 경화된 실시예 18.2), 2.0 kg (실시예 18.3), 2.0 kg (72℃ 및 75℃에서 경화된 실시예 18.4)의 팬 로딩으로 18 인치 콤푸-랩 코팅 팬에 로딩하였다. 7. Step 6 The tablets were treated with 1.5 kg (Example 18.1 cured at 72 ° C.), 2.0 kg (Example 18.1 cured at 75 ° C. and 78 ° C.), 1.975 kg (Example 18.2 cured at 72 ° C. and 75 ° C.) , 18 kg (Example 18.3), 2.0 kg (Example 18.4 cured at 72 ° C. and 75 ° C.) were loaded into an 18 inch Compu-Lap coated pan.

8. 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 프로브 팁이 이동하는 정제의 층 근처에 있도록 정제층 바로 위에 팬 내에 배치하였다.8. The temperature probe (wire thermocouple) was placed in a pan directly above the tablet layer such that the probe tip was near the layer of tablet to which it moved.

9. 실시예 18.1 내지 18.4에서는, 정제층을 72℃, 75℃ 또는 78℃의 표적 배출구 온도를 달성하도록 입구 온도를 설정하여 가열하였다. 배출구 온도가 표적 배출구 온도에 도달하면 경화 개시점 (방법 2로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 표적 배출구 온도가 달성되면, 입구 온도를 필요에 따라 조정하여 표적 배출구 온도를 유지하였다. 정제를 15분 내지 90분 이하의 지속 기간 동안 경화시켰다. 경화 후, 정제층을 냉각시켰다. 실시예 18.1 내지 18.4에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 하기 표 18.1.1 내지 18.4.1에 기재하였다.9. In Examples 18.1 to 18.4, the purification bed was heated with the inlet temperature set to achieve a target outlet temperature of 72 ° C, 75 ° C or 78 ° C. Cure initiation point (as described by Method 2) was initiated when the outlet temperature reached the target outlet temperature. Once the target outlet temperature was achieved, the inlet temperature was adjusted as needed to maintain the target outlet temperature. The tablets were cured for a duration of 15 minutes up to 90 minutes. After curing, the tablet layer was cooled. The temperature profile of the curing process in Examples 18.1 to 18.4 is set forth in Tables 18.1.1 to 18.4.1 below.

10. 냉각 후, 정제층을 53℃의 입구 설정을 이용하여 가온시켰다 (실시예 18.2 및 18.3, 실시예 18.1 및 18.4에서 필름 코팅은 수행하지 않았음). 배출구 온도가 대략 40℃에 도달하면 필름 코팅을 개시하고, 3% (실시예 18.2) 및 4% (실시예 18.3)의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다.10. After cooling, the tablet layer was warmed using an inlet setting of 53 ° C. (no film coating was performed in Examples 18.2 and 18.3, Examples 18.1 and 18.4). Film coating was started when the outlet temperature reached approximately 40 ° C. and continued until a target weight increase of 3% (Example 18.2) and 4% (Example 18.3) was achieved.

11. 필름 코팅이 완료된 후 (실시예 18.2), 정제층을 표적 배출구 온도 (하나의 배치에서는 72℃이고, 하나의 배치에서는 75℃)를 달성하도록 입구 온도를 설정하여 가열하였다. 배출구 온도가 표적 배출구 온도에 도달하면 경화 개시점 (방법 2로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 표적 배출구 온도가 달성되면, 입구 온도를 필요에 따라 조정하여 표적 배출구 온도를 유지하였다. 필름 코팅된 정제를 추가의 30분 동안 경화시켰다. 추가의 경화 후, 정제층을 냉각시켰다. 실시예 18.2에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 하기 표 18.2.1에 기재하였다.11. After film coating was completed (Example 18.2), the tablet layer was heated with the inlet temperature set to achieve a target outlet temperature (72 ° C. in one batch, 75 ° C. in one batch). Cure initiation point (as described by Method 2) was initiated when the outlet temperature reached the target outlet temperature. Once the target outlet temperature was achieved, the inlet temperature was adjusted as needed to maintain the target outlet temperature. The film coated tablets were cured for an additional 30 minutes. After further curing, the tablet layer was cooled. The temperature profile of the curing process in Example 18.2 is set forth in Table 18.2.1 below.

12. 팬 속도를 감소시키고, 입구 온도를 22℃로 설정하였다. 시스템을 30℃의 배출구 온도로 냉각시켰다.12. The fan speed was reduced and the inlet temperature was set to 22 ° C. The system was cooled to an outlet temperature of 30 ° C.

13. 정제를 배출시켰다.13. The tablet was drained.

파쇄 강도 테스트 및 안정성 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests, including fracture strength test and stability test, were performed as follows.

코어 정제 (비경화됨), 경화된 정제 및 경화/코팅된 정제를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (일부 테스트는 정제가 샤프트의 기저부에 점착되는 경향성을 감소시키기 위해 바스켓의 최상부에 배치된 유지 스프링을 갖는 바스켓을 포함하였음)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 230 nm의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 12.0시간을 포함하였다. Core tablets (uncured), cured tablets, and cured / coated tablets at 37 rpm at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) USP Apparatus 1 (some tests tend to stick to the base of the shaft) Was tested in vitro using a basket having a retaining spring disposed on top of the basket. Samples were subjected to reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) with 230 nm UV detection. Analyzed. Sample time points included 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 and 12.0 hours.

비경화된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 N의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 정제의 파쇄 내성을 평가하였다.The uncured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 N using a Schlossiniger 2E / 106 device to evaluate the fracture resistance of the tablets.

실시예 18.4 정제 (각각 72℃ 및 75℃에서 경화됨)에, 정제를 특정 시간 동안 상이한 저장 조건 (25℃/60%의 상대 습도 또는 40℃/75%의 상대 습도 또는 50℃)에서 6 카운트 보틀 내에 저장하고, 이어서 상기한 바와 같이 정제를 시험관내에서 테스트함으로써 안정성 테스트를 적용하였다. 저장에 있어서 샘플 시점은 초기 샘플 (즉, 저장 전), 2주 및 1개월을 포함하였고, 용해 테스트에 있어서 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 12.0시간을 포함하였다.Example 18.4 For tablets (cured at 72 ° C. and 75 ° C. respectively), the tablets were counted 6 at different storage conditions (25 ° C./60% relative humidity or 40 ° C./75% relative humidity or 50 ° C.) for a specific time period. The stability test was applied by storing in a bottle and then testing the tablet in vitro as described above. Sample time points for storage included initial samples (ie, before storage), 2 weeks and 1 month, and sample time points for dissolution testing included 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 and 12.0 hours.

정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 18.2.2 내지 18.4.2에 기재하였다.Tablet dimensions and dissolution results are shown in Tables 18.2.2 to 18.4.2 below.

<표 18.1.1>Table 18.1.1

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Figure pat00091
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1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at the inlet, 3 Temperature measured using a temperature probe (wire thermocouple), 4 Temperature measured at the outlet.

<표 18.1.2>Table 18.1.2

Figure pat00092
Figure pat00092

<표 18.2.1>Table 18.2.1

Figure pat00093
Figure pat00093

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at the inlet, 3 Temperature measured using a temperature probe (wire thermocouple), 4 Temperature measured at the outlet.

<표 18.2.2>Table 18.2.2

Figure pat00094
Figure pat00094

* 일부 테스트는 정제가 샤프트의 기저부에 점착되는 경향성을 감소시키기 위해 바스켓의 최상부에 배치된 유지 스프링의 사용을 포함하였음; 1 괄호 안의 값은 상대적 표준 편차를 나타냄.Some tests included the use of a retaining spring disposed on top of the basket to reduce the tendency for tablets to stick to the base of the shaft; 1 Values in parentheses indicate relative standard deviation.

<표 18.3.1>Table 18.3.1

Figure pat00095
Figure pat00095

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at the inlet, 3 Temperature measured using a temperature probe (wire thermocouple), 4 Temperature measured at the outlet.

<표 18.3.2>Table 18.3.2

Figure pat00096
Figure pat00096

* 일부 테스트는 정제가 샤프트의 기저부에 점착되는 경향성을 감소시키기 위해 바스켓의 최상부에 배치된 유지 스프링의 사용을 포함하였음; Some tests included the use of a retaining spring disposed on top of the basket to reduce the tendency for tablets to stick to the base of the shaft;

1 괄호 안의 값은 상대적 표준 편차를 나타냄. 1 Values in parentheses indicate relative standard deviation.

<표 18.4.1>Table 18.4.1

Figure pat00097
Figure pat00097

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at the inlet, 3 Temperature measured using a temperature probe (wire thermocouple), 4 Temperature measured at the outlet.

<표 18.4.2>Table 18.4.2

Figure pat00098
Figure pat00098

Figure pat00099
Figure pat00099

1 저장 조건, 즉 25℃/60% RH 또는 40℃/75% RH 1 storage conditions, i.e. 25 ° C./60% RH or 40 ° C./75% RH

실시예Example 19 19

실시예 19에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 250 mg의 정제 중량으로 80 mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 2종의 상이한 옥시코돈 HCl 정제 제제를 제조하였다. 하나의 제제 (실시예 19.1)는 폴리에틸렌 옥시드 N60K를 함유하였고, 하나의 제제 (실시예 19.2)는 폴리에틸렌 옥시드 N12K를 함유하였다.In Example 19, two different oxycodone HCl tablet formulations were prepared containing 80 mg of oxycodone HCl at 250 mg tablet weight using high molecular weight polyethylene oxide. One formulation (Example 19.1) contained polyethylene oxide N60K and one formulation (Example 19.2) contained polyethylene oxide N12K.

조성:Furtherance:

Figure pat00100
Figure pat00100

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 패터슨 켈리 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 8 쿼트를 하기 순서로 충전시켰다.1. Patterson Kelly "V" Blender with I Bar-8 quarts were charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드Approximately 1/2 of polyethylene oxide

옥시코돈 히드로클로라이드Oxycodone Hydrochloride

나머지 폴리에틸렌 옥시드Remaining polyethylene oxide

주: 폴리에틸렌 옥시드를 20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였고, 유지 물질은 사용하지 않았다.Note: Polyethylene oxide was screened through a 20 mesh screen and no retaining material was used.

2. 단계 1 물질을 I 바 적용 하에 5분 동안 블렌딩하였다.2. Step 1 The material was blended for 5 minutes under I bar application.

3. 스테아르산마그네슘을 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.3. Magnesium stearate was charged into a "V" blender.

4. 단계 3 물질을 I 바 차단 하에 1분 동안 블렌딩하였다.4. Step 3 The material was blended for 1 minute under I bar blocking.

5. 단계 4 블렌드를 플라스틱 백 내에 충전시켰다.5. Step 4 The blend was filled into a plastic bag.

6. 단계 5 블렌드를 3/8 인치 표준 원형 오목 (엠보싱됨) 툴링을 사용하여 30,000 tph 속도로 8개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다. 압축 파라미터는 하기 표 19.1 및 19.2에 기재하였다.6. Step 5 The blend was compressed to target weight on an 8 position tablet press at 30,000 tph speed using 3/8 inch standard circular concave (embossed) tooling. Compression parameters are listed in Tables 19.1 and 19.2 below.

7. 단계 6 정제를 18 인치 콤푸-랩 코팅 팬에 로딩하였다. 7. Step 6 Tablets were loaded into 18 inch Compu-Lap coating pans.

8. 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 프로브 팁이 이동하는 정제의 층 근처에 있도록 정제층 바로 위에 팬 내에 배치하였다.8. The temperature probe (wire thermocouple) was placed in a pan directly above the tablet layer such that the probe tip was near the layer of tablet to which it moved.

9. 정제층을 72℃의 표적 배출구 온도를 달성하도록 입구 온도를 설정하여 가열하였다. 배출구 온도가 표적 온도에 도달하면 경화 개시점 (방법 2로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 표적 배출구 온도가 달성되면, 입구 온도를 필요에 따라 조정하여 표적 배출구 온도를 유지하였다. 정제를 15분 동안 경화시켰다. 경화 후, 입구 온도를 22℃로 설정하고, 정제층을 냉각시켰다. 실시예 19.1 및 19.2에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 하기 표 19.1.1 및 19.2.1에 기재하였다.9. The purification bed was heated with the inlet temperature set to achieve a target outlet temperature of 72 ° C. The onset of curing (as described by Method 2) was initiated when the outlet temperature reached the target temperature. Once the target outlet temperature was achieved, the inlet temperature was adjusted as needed to maintain the target outlet temperature. The tablets were cured for 15 minutes. After curing, the inlet temperature was set to 22 ° C. and the purified layer was cooled. The temperature profiles of the curing processes in Examples 19.1 and 19.2 are set forth in Tables 19.1.1 and 19.2.1 below.

10. 냉각 후, 정제층을 53℃의 입구 설정을 이용하여 가온시켰다. 배출구 온도가 대략 41℃에 도달하면 필름 코팅을 개시하고, 4%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다.10. After cooling, the purification layer was warmed using an inlet setting of 53 ° C. Film coating was started when the outlet temperature reached approximately 41 ° C. and continued until a 4% target weight increase was achieved.

11. 필름 코팅이 완료된 후, 정제층을 입구 온도를 22℃로 설정하여 냉각시켰다. 정제층을 30℃ 이하의 배출구 온도로 냉각시켰다.11. After the film coating was completed, the tablet layer was cooled by setting the inlet temperature to 22 ° C. The purification layer was cooled to outlet temperature below 30 ° C.

13. 정제를 배출시켰다.13. The tablet was drained.

파쇄 강도 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests including fracture strength tests were performed as follows.

코어 정제 (비경화됨), 경화된 정제 및 경화/코팅된 정제를 37.0℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (정제가 샤프트의 기저부에 점착되는 경향성을 감소시키기 위해 바스켓의 최상부에 배치된 유지 스프링을 갖는 바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 230 nm의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 및 16.0시간을 포함하였다. Core tablets (uncured), cured tablets, and cured / coated tablets were used at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37.0 ° C. to reduce the tendency of USP Apparatus 1 (tablets to adhere to the base of the shaft). Test basket in vitro using a retaining spring disposed on top of the basket. Samples were subjected to reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) with 230 nm UV detection. Analyzed. Sample time points included 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 and 16.0 hours.

비경화된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 정제의 파쇄 내성을 평가하였다.The uncured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons using the Schloignier 2E / 106 device to evaluate the fracture resistance of the tablets.

정제 치수 및 용해 결과를 하기 표 19.1.2 및 19.2.2에 기재하였다.Tablet dimensions and dissolution results are listed in Tables 19.1.2 and 19.2.2.

<표 19.1.1>Table 19.1.1

Figure pat00101
Figure pat00101

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도; * 배출구 온도와 비교하여 낮은 온도 값임. 실시예 19.2 공정 전에 배터리를 교체하였음. 1 measured according to method 2, 2 temperature measured at inlet, 3 temperature measured using temperature probe (wire thermocouple), 4 temperature measured at outlet; * Lower temperature value compared to outlet temperature. Example 19.2 The Battery was Replaced Before the Process.

<표 19.1.2>Table 19.1.2

Figure pat00102
Figure pat00102

<표 19.2.1>Table 19.2.1

Figure pat00103
Figure pat00103

1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 온도 프로브 (와이어 열전쌍)를 사용하여 측정된 온도, 4 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at the inlet, 3 Temperature measured using a temperature probe (wire thermocouple), 4 Temperature measured at the outlet.

<표 19.2.2>Table 19.2.2

Figure pat00104
Figure pat00104

실시예Example 20:  20: 압입Indent 테스트 Test

실시예 20에서는, 실시예 13.1 내지 13.5, 14.1 내지 14.5, 16.1, 16.2, 17.1 및 18.2에 상응하는 정제에 텍스쳐 아날라이저를 사용하는 압입 테스트를 적용하여 정제 농도를 정량화하였다.In Example 20, tablet concentrations were applied to tablets corresponding to Examples 13.1 to 13.5, 14.1 to 14.5, 16.1, 16.2, 17.1 and 18.2 using a texture analyzer to quantify the tablet concentration.

TA-8A 1/8 인치 직경의 스테인레스강 볼 프로브가 장착된 TA-XT2 텍스쳐 아날라이저 (미국 10583 뉴욕주 스카스데일 페어뷰 로드 18 소재의 텍스쳐 테크놀로지스 코포레이션)를 사용하여 압입 테스트를 수행하였다. 프로브 높이를 약간 오목한 표면을 갖는 스테인레스 스탠드 상부 6 mm로 보정하였다. 정제를 스테인레스 스탠드의 최상부에 배치하고, 프로브 바로 하부에 정렬시켰다. 각각의 유형의 정제를 1회 이상 테스트하였다. 단일 측정값을 기록하였다. 동일한 유형의 정제에 대해 수행된 테스트는 정제와 프로브가 잘못 정렬되지 않는 한 유사한 결과를 제공하였다. 이러한 경우, 데이타는 테스트된 정제의 가시적인 검사에 의한 확인에 따라 제외되었다.Indentation tests were performed using a TA-XT2 texture analyzer equipped with a TA-8A 1/8 inch diameter stainless steel ball probe (Textures Corporation, Scarsdale Fairview Road 18, 10583, USA). The probe height was corrected to 6 mm above the stainless stand with a slightly concave surface. The tablet was placed on top of the stainless stand and aligned just under the probe. Each type of tablet was tested one or more times. Single measurements were recorded. Tests performed on the same type of tablet gave similar results unless the tablet and probe were misaligned. In this case, the data were excluded following confirmation by visual inspection of the tested tablets.

압입 테스트를 하기 파리미터로 수행하였다.The indentation test was performed with the following parameters.

테스트 전 속도 0.5 mm/s,Pre-test speed 0.5 mm / s,

테스트 속도 0.5 mm/s,Testing speed 0.5 mm / s,

자동 트리거 힘 10 그램, Auto trigger force 10g,

테스트 후 속도 1.0 mm/s,Speed after testing 1.0 mm / s,

테스트 거리 3.0 mm.Testing distance 3.0 mm.

결과를 하기 표 20.1 내지 20.3 및 도 20 내지 33에 나타내었다. The results are shown in Tables 20.1 to 20.3 and FIGS. 20 to 33.

<표 20.1>TABLE 20.1

Figure pat00105
Figure pat00105

1 압입 테스트를 30분 동안 경화되고 코팅되지 않은 정제에 대해 수행하였음 (경화 시간은 방법 4에 따라 측정하였고, 프로브 온도가 70℃에 도달할 때 경화를 개시하였음, 실시예 13 참조); 1 indentation test was performed on cured and uncoated tablets for 30 minutes (cure time was measured according to method 4 and curing was initiated when the probe temperature reached 70 ° C., see Example 13);

2 압입 테스트를 15분 동안 72℃에서 경화되고 코팅된 정제에 대해 수행하였음 (경화 시간은 방법 2에 따라 측정하였고, 배출구 공기 온도가 72℃에 도달할 때 경화를 개시하였음, 실시예 17 및 18 참조); 2 indentation test was performed on the cured and coated tablets at 72 ° C. for 15 minutes (cure time was measured according to Method 2 and curing started when the outlet air temperature reached 72 ° C., Examples 17 and 18 Reference);

3 압입 테스트를 1시간 동안 경화되고 코팅된 정제에 대해 수행하였음 (경화 시간은 방법 1에 따라 측정하였고, 입구 공기 온도가 75℃에 도달할 때 경화를 개시하였음, 실시예 14 참조); 3 indentation test was performed on cured and coated tablets for 1 hour (cure time was measured according to Method 1 and curing started when the inlet air temperature reached 75 ° C., see Example 14);

4 압입 테스트를 15분 동안 경화되고 코팅된 정제에 대해 수행하였음 (경화 시간은 방법 2에 따라 측정하였고, 배출구 공기 온도가 72℃에 도달할 때 경화를 개시하였음, 실시예 16 참조); 4 indentation test was performed on cured and coated tablets for 15 minutes (cure time was measured according to Method 2 and curing was initiated when outlet air temperature reached 72 ° C., see Example 16);

5 피크 힘이 검출 한계를 초과하였음; 6 상기에 주어진 테스트 조건 하에 정제가 균열되지 않는 압입 테스트에서, 균열 힘 대신에 3.0 mm의 침투 깊이에서의 최대 힘이 주어짐; 5 peak force exceeded detection limit; 6 In the indentation test where the tablet does not crack under the test conditions given above, a maximum force at a penetration depth of 3.0 mm is given instead of the cracking force;

7 "균열까지의 침투 깊이" 거리; 8 대략적 값, 수학식: 일

Figure pat00106
1/2·힘 [N] x 거리 [m]을 이용하여 계산하였음; 7 "depth of penetration to crack"distance; 8 approximate value, equation: day
Figure pat00106
Calculated using 1/2 · force [N] × distance [m];

<표 20.2>TABLE 20.2

Figure pat00107
Figure pat00107

1 2.0825 mm의 거리에서의 힘 값Force value at a distance of 1 2.0825 mm

<표 20.3>TABLE 20.3

Figure pat00108
Figure pat00108

실시예Example 21:  21: 압입Indent 테스트 Test

실시예 21에서는, 실시예 16.1 (60 mg의 옥시코돈 HCl) 및 16.2 (80 mg의 옥시코돈 HCl)에 상응하는 정제 및 시판용 옥시콘틴TM 60 mg 및 옥시콘틴TM 80 mg의 정제에 텍스쳐 아날라이저를 사용하는 압입 테스트를 적용하여 정제 농도를 정량화하였다. In Example 21, indentation using a texture analyzer in tablets corresponding to Examples 16.1 (60 mg oxycodone HCl) and 16.2 (80 mg oxycodone HCl) and tablets of commercially available oxycontin 60 mg and oxycontin 80 mg A test was applied to quantify the tablet concentration.

실시예 20에 기재된 바와 같이 압입 테스트를 수행하였다.The indentation test was performed as described in Example 20.

결과를 하기 표 21 및 도 34 및 35에 나타내었다.The results are shown in Table 21 below and FIGS. 34 and 35.

<표 21> TABLE 21

Figure pat00109
Figure pat00109

비교예Comparative example 22 22

비교예 22에서는, 실시예 13에 기재된 바와 같은 조성물을 사용하여 10, 15, 20, 30 및 40 mg의 옥시코돈 HCl을 포함하는 5종의 상이한 150 mg의 정제 (실시예 22.1 내지 22.5)를 제조하고, 정제에 경화 단계 대신에 성형 단계를 적용하였다는 점에서 실시예 13의 제조 방법을 변형시켰다.In Comparative Example 22, five different 150 mg tablets (Examples 22.1 to 22.5) were prepared comprising 10, 15, 20, 30 and 40 mg of oxycodone HCl using the composition as described in Example 13. The preparation method of Example 13 was modified in that the tableting step was applied to the tablet instead of the curing step.

조성:Furtherance:

Figure pat00110
Figure pat00110

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 패터슨 켈리 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 16 쿼트를 하기 순서로 충전시켰다.1. Patterson Kelly "V" Blender with I Bar-16 quarts were charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301About 1/2 polyethylene oxide WSR 301

옥시코돈 히드로클로라이드Oxycodone Hydrochloride

나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301Remnant Polyethylene Oxide WSR 301

2. 단계 1 물질을 I 바 적용 하에 5분 동안 블렌딩하였다.2. Step 1 The material was blended for 5 minutes under I bar application.

3. 스테아르산마그네슘을 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.3. Magnesium stearate was charged into a "V" blender.

4. 단계 3 물질을 I 바 차단 하에 1분 동안 블렌딩하였다.4. Step 3 The material was blended for 1 minute under I bar blocking.

5. 단계 4 블렌드를 플라스틱 백 내에 충전시켰다.5. Step 4 The blend was filled into a plastic bag.

6. 단계 5 블렌드를 9/32 인치 표준 원형 오목 (엠보싱됨) 툴링을 사용하여 35,000 tph 속도로 8개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.6. Step 5 The blend was compressed to target weight on an 8 position tablet press at 35,000 tph speed using 9/32 inch standard circular concave (embossed) tooling.

7. 단계 6 정제를 온도 조절된 스페캑(Specac) 프레스를 사용하여 성형하였다. 단계 6으로부터의 압축된 정제를 120℃로 예열된 2개의 가열 판 사이에 배치하고, 이어서 1000 kg의 가압 설정으로 압축시키고 3분 동안 유지하였다. 성형된 정제를 실온으로 냉각시킨 후 밀도를 측정하였다.7. Step 6 Tablets were molded using a temperature controlled Specac press. The compressed tablet from step 6 was placed between two heating plates preheated to 120 ° C., then compressed to a pressure setting of 1000 kg and held for 3 minutes. The density was measured after the molded tablet was cooled to room temperature.

밀도 측정을 하기와 같이 수행하였다.Density measurements were performed as follows.

하기 절차에 따라, 성형 단계 전과 후의 정제의 밀도를 탑-로딩 메틀러 톨레도 밸런스 모델 # AB 135-S/FACT, 일련 # 1127430072 및 밀도 측정 키트 33360을 사용하여 아르키메데스 원리에 의해 측정하였다.According to the following procedure, the density of the tablets before and after the molding step was measured by the Archimedes principle using Top-Loading METTLER Toledo Balance Model # AB 135-S / FACT, Serial # 1127430072 and Density Measurement Kit 33360.

1. 밀도 측정 키트와 함께 메틀러 톨레도 밸런스를 구성함.1. Configure METTLER TOLEDO Balance with Density Kit.

2. 적절하게 크기조절된 비커 (200 mL)를 헥산으로 충전시킴.2. Fill a properly sized beaker (200 mL) with hexanes.

3. 공기 중에서 정제를 칭량하고, 그 중량을 중량 A로서 기록함.3. Weigh the tablet in air and record its weight as weight A.

4. 상기 정제를 헥산으로 충전된 비커 내의 하부 코일 상으로 옮김.4. Transfer the tablets onto the lower coils in a beaker filled with hexanes.

5. 헥산 중 정제의 중량을 측정하고, 그 중량을 중량 B로서 기록함.5. Weigh the tablets in hexane and record the weight as weight B.

6. 하기 수학식에 따라 밀도 계산을 수행함.6. Perform density calculation according to the following equation.

Figure pat00111
Figure pat00111

식 중, Wherein,

ρ: 정제의 밀도ρ: density of the tablet

A: 공기 중 정제의 중량A: weight of tablet in air

B: 액체 중에 침적시 정제의 중량B: weight of tablet upon immersion in liquid

ρ0: 주어진 온도에서의 액체의 밀도 (20℃에서의 헥산의 밀도 = 0.660 g/mL (머크 인덱스)ρ 0 : density of the liquid at a given temperature (density of hexane at 20 ° C = 0.660 g / mL (Merck index)

7. 밀도를 기록함.7. Record the density.

기록된 밀도값은 3개의 정제에 대한 평균값이고, 모두 코팅되지 않은 정제를 나타낸다. The density values reported are averages for three tablets, all representing uncoated tablets.

결과를 하기 표 22.1에 기재하였다.The results are shown in Table 22.1 below.

<표 22.1>TABLE 22.1

Figure pat00112
Figure pat00112

1 밀도값은 3개의 정제 측정값의 평균값임; 2 "비성형된 정제"의 밀도는 실시예 13.1 내지 13.5의 "비경화된 정제"의 밀도에 상응함; 3 성형 후 밀도 변화는 비성형된 정제와 비교하여 성형된 정제의 측정 밀도 변화 (%)에 상응함. 1 density value is the average of three tablet measurements; 2 the density of “unshaped tablets” corresponds to the density of “uncured tablets” of Examples 13.1 to 13.5; 3 Density change after molding corresponds to the measured density change (%) of the shaped tablet compared to the unmolded tablet.

실시예Example 23 23

실시예 23에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 30 mg의 히드로모르폰 HCl을 포함하는 154.5 mg의 정제를 제조하였다.In Example 23, 154.5 mg of tablets containing 30 mg of hydromorphone HCl were prepared using high molecular weight polyethylene oxide.

조성:Furtherance:

Figure pat00113
Figure pat00113

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. PK V-블렌더 (I 바 적용) - 16 쿼트를 하기 순서로 충전시켰다.1. PK V-Blend (with I bar)-16 quarts were charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 301Approximately 1/2 of polyethylene oxide 301

히드로모르폰 HClHydromorphone HCl

나머지 폴리에틸렌 옥시드 301Remnant Polyethylene Oxide 301

2. 단계 1 물질을 강화 바 적용 하에 5분 동안 블렌딩하였다.2. Step 1 The material was blended for 5 minutes under application of a strengthening bar.

3. 스테아르산마그네슘을 PK V-블렌더 내에 충전시켰다.3. Magnesium stearate was charged into a PK V-blender.

4. 단계 3 물질을 강화 바 차단 하에 1분 동안 블렌딩하였다.4. Step 3 The material was blended for 1 minute under stiffening bar blocking.

5. 단계 4 블렌드를 플라스틱 백 내에 충전시켰다 (주: 2개의 5 kg 블렌드를 제조하여 압축을 위해 이용가능한 10 kg을 제공하였음).5. Step 4 The blend was filled into a plastic bag (note: two 5 kg blends were prepared to provide 10 kg available for compression).

6. 단계 5 블렌드를 5 내지 8 kN의 압축 힘을 이용하여 9/32 인치 표준 원형 오목 (엠보싱됨) 툴링을 사용하여 35,000 내지 40,800 tph 속도로 8개 위치 회전 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다. 6. Step 5 The blend was compressed to target weight on an 8 position rotary tablet press at a speed of 35,000 to 40,800 tph using 9/32 inch standard circular concave (embossed) tooling using a compression force of 5 to 8 kN.

7. 단계 6 정제를 9.068 kg의 팬 로딩으로 24 인치 콤푸-랩 코팅 팬에 로딩하였다. 7. Step 6 Tablets were loaded into a 24-inch Compu-Lap coated pan with 9.068 kg of pan loading.

8. 팬 속도를 10 rpm으로 설정하고, 정제층을 대략 72℃의 배출구 온도를 달성하도록 입구 공기 온도를 설정하여 가열하였다. 배출구 온도가 72℃에 도달하면 경화 개시점 (방법 2로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 정제를 1시간 동안 표적 배출구 온도에서 경화시켰다. 30분의 경화 후에 정제 샘플을 취하였다.8. The fan speed was set to 10 rpm and the purification bed was heated by setting the inlet air temperature to achieve an outlet temperature of approximately 72 ° C. The curing start point (as described in Method 2) was initiated when the outlet temperature reached 72 ° C. The tablets were cured at the target outlet temperature for 1 hour. A tablet sample was taken after 30 minutes of cure.

9. 72℃의 표적 배출구 온도에서의 1시간의 경화 후에, 입구 온도를 90℃로 설정하여 배출구 온도 (층 온도)를 증가시켰다.9. After 1 hour of curing at the target outlet temperature of 72 ° C., the inlet temperature was set to 90 ° C. to increase the outlet temperature (bed temperature).

10. 10분의 증가된 가열 후에, 배출구 온도가 82℃에 도달하였다. 정제가 양호한 유동/층 이동을 계속 유지하였다. 점착은 나타나지 않았다.10. After 10 minutes of increased heating, the outlet temperature reached 82 ° C. Purification continued to maintain good flow / bed movement. Adhesion did not appear.

11. 입구 온도를 22℃로 설정하여 냉각을 개시하였다. (42℃의 배출구 온도로의) 냉각 기간 동안, 정제의 점착 또는 응집은 나타나지 않았다.11. Cooling was initiated by setting the inlet temperature to 22 ° C. During the cooling period (to outlet temperature of 42 ° C.), no sticking or agglomeration of the tablets appeared.

12. 단계 11 정제를 8.835 kg의 팬 로딩으로 24 인치 콤푸-랩 코팅 팬에 로딩하였다. 12. Step 11 Tablets were loaded into a 24-inch Compu-Lap coated pan at 8.835 kg of pan loading.

13. 정제층을 입구 공기 온도를 55℃로 설정하여 가온시켰다. 배출구 온도가 42℃에 접근하면 필름 코팅을 개시하고, 3%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다.13. The tablet layer was warmed by setting the inlet air temperature to 55 ° C. Film coating was initiated when the outlet temperature approached 42 ° C. and continued until a 3% target weight increase was achieved.

14. 필름 코팅을 40 내지 45 g/분의 분무 속도로, 공기유동 표적을 350 cfm으로 하여 수행하고, 팬 속도를 10 rpm으로 개시하여 15 rpm으로 증가시켰다. 코팅이 완료된 후, 팬 속도를 3.5 rpm으로 설정하고, 정제를 냉각시켰다.14. The film coating was carried out at a spray rate of 40 to 45 g / min with the airflow target at 350 cfm and the fan speed was increased to 15 rpm starting at 10 rpm. After coating was complete, the fan speed was set to 3.5 rpm and the tablets were cooled.

15. 정제를 배출시켰다. 15. The tablets were drained.

용해, 분석 및 함량 균일성 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests including dissolution, analysis and content uniformity testing were performed as follows.

30분 동안 경화된 (코팅되지 않음) 정제를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 220 nm의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 12.0시간을 포함하였다.Cured (uncoated) tablets cured for 30 minutes were tested in vitro using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Samples were subjected to reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) with UV detection at 220 nm. Analyzed. Sample time points included 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 and 12.0 hours.

30분 동안 경화된 (코팅되지 않음) 정제에 분석 테스트를 적용하였다. 옥시코돈 히드로클로라이드를, 모든 정제가 완전히 분산될 때까지 또는 밤새 1000-mL 부피 플라스크 내에서 계속적 자기 교반 하에 아세토니트릴과 효소 비함유 모사 위액 (SGF)의 1:2 혼합물 900 mL를 각각 사용하여 10개 정제의 2 세트로부터 추출하였다. 샘플 용액을 희석하고, 280 nm에서의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)로 구성된 이동상을 사용하여 60℃에서 유지되는 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다.Analytical tests were applied to the tablets that had cured for 30 minutes (uncoated). Ten oxycodone hydrochlorides, each using 900 mL of a 1: 2 mixture of acetonitrile and enzyme-free simulated gastric juice (SGF), each under continuous magnetic stirring until all the tablets have been completely dispersed or overnight in a 1000-mL volumetric flask. Extracted from two sets of tablets. The sample solution was diluted and reversed on a Waters Atlantis dC 18 3.0 × 250 mm, 5 μm column maintained at 60 ° C. using a mobile phase consisting of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) by UV detection at 280 nm. Analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).

30분 동안 경화된 (코팅되지 않음) 정제에 함량 균일성 테스트를 적용하였다. 옥시코돈 히드로클로라이드를, 정제가 완전히 분산될 때까지 또는 밤새 100-mL 부피 플라스크 내에서 계속적 자기 교반 하에 아세토니트릴과 효소 비함유 모사 위액 (SGF)의 1:2 혼합물 90 mL를 각각 사용하여 10개의 별도의 정제로부터 추출하였다. 샘플 용액을 희석하고, 280 nm에서의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)로 구성된 이동상을 사용하여 60℃에서 유지되는 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다.A content uniformity test was applied to the cured (uncoated) tablets for 30 minutes. Oxycodone hydrochloride was separated into 10 separate aliquots using 90 mL of a 1: 2 mixture of acetonitrile and enzyme-free simulated gastric juice (SGF), each under continuous magnetic stirring until the tablets were fully dispersed or overnight in a 100-mL volumetric flask. Was extracted from the tablets. The sample solution was diluted and reversed on a Waters Atlantis dC 18 3.0 × 250 mm, 5 μm column maintained at 60 ° C. using a mobile phase consisting of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) by UV detection at 280 nm. Analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).

결과를 하기 표 23에 기재하였다.The results are shown in Table 23 below.

<표 23>TABLE 23

Figure pat00114
Figure pat00114

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

실시예Example 24 24

실시예 24에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 2 mg의 히드로모르폰 HCl을 포함하는 150 mg의 정제를 제조하였다. In Example 24, 150 mg tablets were prepared comprising 2 mg of hydromorphone HCl using high molecular weight polyethylene oxide.

조성:Furtherance:

Figure pat00115
Figure pat00115

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. PK V-블렌더 (I 바 적용) - 4 쿼트를 하기 순서로 충전시켰다.1. PK V-blend (with I bar)-4 quarts were charged in the following order.

대략 600 g의 폴리에틸렌 옥시드 301Approximately 600 g of polyethylene oxide 301

히드로모르폰 HClHydromorphone HCl

대략 600 g의 폴리에틸렌 옥시드 301Approximately 600 g of polyethylene oxide 301

2. 단계 1 물질을 I 바 적용 하에 2분 동안 블렌딩하고, 이어서 배출시켰다.2. Step 1 The material was blended for 2 minutes under I bar application and then drained.

3. PK V-블렌더 (I 바 적용) - 16 쿼트를 하기 순서로 충전시켰다.3. PK V-blend (with I bar)-16 quarts were charged in the following order.

대략 1/2의 나머지 폴리에틸렌 옥시드 301Approximately 1/2 of remaining polyethylene oxide 301

예비-블렌드 물질 (단계 2로부터)Pre-blend material (from step 2)

나머지 폴리에틸렌 옥시드 301Remnant Polyethylene Oxide 301

4. 단계 3 물질을 강화 바 적용 하에 5분 동안 블렌딩하였다.4. Step 3 The material was blended for 5 minutes under application of the strengthening bar.

5. 스테아르산마그네슘을 PK V-블렌더 내에 충전시켰다.5. Magnesium stearate was charged into a PK V-blender.

6. 단계 5 물질을 강화 바 차단 하에 1분 동안 블렌딩하였다.6. Step 5 The material was blended for 1 minute under stiffening bar blocking.

7. 단계 6 블렌드를 플라스틱 백 내에 충전시켰다 (주: 2개의 5 kg 블렌드를 제조하여 압축을 위해 이용가능한 10 kg을 제공하였음).7. Step 6 The blend was filled into a plastic bag (note: two 5 kg blends were prepared to provide 10 kg available for compression).

8. 단계 7 블렌드를 2 kN 압축 힘을 이용하여 9/32 인치 표준 원형 오목 (엠보싱됨) 툴링을 사용하여 40,800 tph 속도로 8개 위치 회전 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.8. Step 7 The blend was compressed to target weight in an 8 position rotary tablet press at 40,800 tph speed using 9/32 inch standard circular concave (embossed) tooling using 2 kN compression force.

9. 단계 8 정제를 9.146 kg의 팬 로딩으로 24 인치 콤푸-랩 코팅 팬에 로딩하였다.9. Step 8 Tablets were loaded into a 24-inch Compu-Lap coated pan with 9.146 kg of pan loading.

10. 팬 속도를 10 rpm으로 설정하고, 정제층을 대략 72℃의 배출구 온도를 달성하도록 입구 공기 온도를 설정하여 가열하였다. 배출구 온도가 72℃에 도달하면 경화 개시점 (방법 2로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 정제를 1시간 동안 표적 배출구 온도에서 경화시켰다. 30분의 경화 후에 샘플을 취하였다.10. The fan speed was set to 10 rpm and the purification bed was heated by setting the inlet air temperature to achieve an outlet temperature of approximately 72 ° C. The curing start point (as described in Method 2) was initiated when the outlet temperature reached 72 ° C. The tablets were cured at the target outlet temperature for 1 hour. Samples were taken after 30 minutes of cure.

11. 배출구 온도가 72℃에 도달하면 팬 속도를 15 rpm으로 증가시켰다.11. When the outlet temperature reached 72 ° C., the fan speed was increased to 15 rpm.

12. 표적 배출구 온도에서의 1시간의 경화 후에, 입구 온도를 22℃로 설정하여 냉각을 개시하였다. 3분의 냉각 후, 정제층이 덩어리화되어 큰 정제 응집물을 형성하였다. 코팅은 가능하지 않았다.12. After 1 hour of curing at the target outlet temperature, cooling was initiated by setting the inlet temperature to 22 ° C. After 3 minutes of cooling, the tablet layer clumped to form large tablet aggregates. Coating was not possible.

13. 정제를 배출시켰다. 13. The tablet was drained.

정제의 응집은, 예를 들어 팬 속도 증가에 의해, 점착방지제로서의 스테아르산마그네슘의 사용에 의해, 또는 경화 전 서브-코팅에 의해 피할 수 있다고 가정된다.Agglomeration of tablets is assumed to be avoided, for example by increasing the fan speed, by the use of magnesium stearate as an tackifier, or by sub-coating before curing.

용해, 분석 및 함량 균일성 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests including dissolution, analysis and content uniformity testing were performed as follows.

30분 동안 경화된 (코팅되지 않음) 정제를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 220 nm의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 12.0시간을 포함하였다.Cured (uncoated) tablets cured for 30 minutes were tested in vitro using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Samples were subjected to reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) with UV detection at 220 nm. Analyzed. Sample time points included 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 and 12.0 hours.

30분 동안 경화된 (코팅되지 않음) 정제에 분석 테스트를 적용하였다. 옥시코돈 히드로클로라이드를, 모든 정제가 완전히 분산될 때까지 또는 밤새 1000-mL 부피 플라스크 내에서 계속적 자기 교반 하에 아세토니트릴과 효소 비함유 모사 위액 (SGF)의 1:2 혼합물 900 mL를 각각 사용하여 10개 정제의 2 세트로부터 추출하였다. 샘플 용액을 희석하고, 280 nm에서의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)로 구성된 이동상을 사용하여 60℃에서 유지되는 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다.Analytical tests were applied to the tablets that had cured for 30 minutes (uncoated). Ten oxycodone hydrochlorides, each using 900 mL of a 1: 2 mixture of acetonitrile and enzyme-free simulated gastric juice (SGF), each under continuous magnetic stirring until all the tablets have been completely dispersed or overnight in a 1000-mL volumetric flask. Extracted from two sets of tablets. The sample solution was diluted and reversed on a Waters Atlantis dC 18 3.0 × 250 mm, 5 μm column maintained at 60 ° C. using a mobile phase consisting of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) by UV detection at 280 nm. Analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).

30분 동안 경화된 (코팅되지 않음) 정제에 함량 균일성 테스트를 적용하였다. 옥시코돈 히드로클로라이드를, 정제가 완전히 분산될 때까지 또는 밤새 100-mL 부피 플라스크 내에서 계속적 자기 교반 하에 아세토니트릴과 효소 비함유 모사 위액 (SGF)의 1:2 혼합물 90 mL를 각각 사용하여 10개의 별도의 정제로부터 추출하였다. 샘플 용액을 희석하고, 280 nm에서의 UV 검출로 아세토니트릴 및 인산칼륨 일염기성 완충제 (pH 3.0)로 구성된 이동상을 사용하여 60℃에서 유지되는 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다.A content uniformity test was applied to the cured (uncoated) tablets for 30 minutes. Oxycodone hydrochloride was separated into 10 separate aliquots using 90 mL of a 1: 2 mixture of acetonitrile and enzyme-free simulated gastric juice (SGF), each under continuous magnetic stirring until the tablets were fully dispersed or overnight in a 100-mL volumetric flask. Was extracted from the tablets. The sample solution was diluted and reversed on a Waters Atlantis dC 18 3.0 × 250 mm, 5 μm column maintained at 60 ° C. using a mobile phase consisting of acetonitrile and potassium phosphate monobasic buffer (pH 3.0) by UV detection at 280 nm. Analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).

결과를 하기 표 24에 기재하였다.The results are shown in Table 24 below.

<표 24>TABLE 24

Figure pat00116
Figure pat00116

1 옥시코돈 HCl의 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claim of oxycodone HCl.

실시예Example 25 25

실시예 25에서는, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 및 저분자량 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 60 mg (실시예 25.1 및 25.2) 및 80 mg (실시예 25.3 및 25.4)의 옥시코돈 HCl을 포함하는 2종의 상이한 400 mg의 정제를 제조하였다. 각각의 제제에 대해 2개의 100 kg 배치를 제조하였다.In Example 25, two different 400 mg containing 60 mg (Examples 25.1 and 25.2) and 80 mg (Examples 25.3 and 25.4) oxycodone HCl using high molecular weight polyethylene oxide and low molecular weight polyethylene oxide Was prepared. Two 100 kg batches were prepared for each formulation.

Figure pat00117
Figure pat00117

정제 제조를 위한 공정 단계는 하기와 같았다.Process steps for tablet preparation were as follows.

1. 스테아르산마그네슘을 20 메쉬 스크린이 장착된 스웨코 시프터를 통해 별도의 적합한 용기 내로 통과시켰다.1. Magnesium stearate was passed through a Swecco shifter equipped with a 20 mesh screen into a separate suitable container.

2. 겜코 "V" 블렌더 (I 바 적용) - 10 cu. ft.를 하기 순서로 충전시켰다.2. Gemco "V" blender with I bar-10 cu. ft. was charged in the following order.

대략 1/2의 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301About 1/2 polyethylene oxide WSR 301

옥시코돈 히드로클로라이드Oxycodone Hydrochloride

폴리에틸렌 옥시드 WSR N10Polyethylene Oxide WSR N10

나머지 폴리에틸렌 옥시드 WSR 301Remnant Polyethylene Oxide WSR 301

3. 단계 2 물질을 I 바 적용 하에 10분 동안 블렌딩하였다.3. Step 2 The material was blended for 10 minutes under I bar application.

4. 스테아르산마그네슘을 겜코 "V" 블렌더 내에 충전시켰다.4. Magnesium stearate was charged into the Gemco “V” blender.

5. 단계 4 물질을 I 바 차단 하에 2분 동안 블렌딩하였다.5. Step 4 The material was blended for 2 minutes under I bar blocking.

6. 단계 5 블렌드를 용기 중량 측정된 투명한 스테인레스강 용기 내에 충전시켰다.6. Step 5 The blend was filled into a container weighed clear stainless steel container.

7. 단계 6 블렌드를 13/32 인치 표준 원형 오목 (엠보싱됨) 툴링을 사용하여 124,000 tph로 40개 위치 정제 프레스에서 표적 중량으로 압축시켰다.7. Step 6 The blend was compressed to target weight on a 40 position tablet press at 124,000 tph using 13/32 inch standard circular concave (embossed) tooling.

8. 단계 7 정제를 91.440 kg (실시예 25.1), 96.307 kg (실시예 25.2), 95.568 kg (실시예 25.3) 및 98.924 kg (실시예 25.4)의 팬 로딩으로 48 인치 악셀라-코트 코팅 팬에 로딩하였다.8. Step 7 Tablets were placed in a 48 inch Axella-coat coated pan with a pan loading of 91.440 kg (Example 25.1), 96.307 kg (Example 25.2), 95.568 kg (Example 25.3) and 98.924 kg (Example 25.4). Loaded.

9. 팬 속도를 6 내지 10 rpm으로 유지하고, 정제층을 55℃의 입구 온도를 표적으로 하여 배출구 공기 온도를 이용하여 가온시켰다. 배출구 온도가 40℃에 접근하면 필름 코팅을 개시하고, 10, 15 또는 16분 동안 계속하였다. 이 초기 필름 코트는 경화 공정 동안 점착방지제로서 기능하는 정제에 대한 "오버코트"를 제공하도록 수행하였다.9. The fan speed was maintained at 6-10 rpm, and the tablet bed was warmed using the outlet air temperature with a target inlet temperature of 55 ° C. Film coating started when the outlet temperature approached 40 ° C. and continued for 10, 15 or 16 minutes. This initial film coat was performed to provide an "overcoat" for tablets that functioned as antitack agents during the curing process.

10. "오버코트"가 완료된 후, 정제층을 75℃의 표적 입구 온도를 달성하도록 (실시예 25.1 및 25.3) 또는 78℃의 표적 배출구 온도를 달성하도록 (실시예 25.2 및 25.4) 배출구 공기 온도를 설정하여 가열하였다. 정제를 65분 (실시예 25.1), 52분 (실시예 25.2), 80분 (실시예 25.3) 및 55분 (실시예 25.4) 동안 표적 온도에서 경화시켰다. 실시예 25.1 및 25.3에서는, 입구 온도가 표적 입구 온도에 도달하면 경화 개시점 (방법 1로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 실시예 25.2 및 25.4에서는, 배출구 온도가 표적 배출구 온도에 도달하면 경화 개시점 (방법 2로 기재된 바와 같음)을 개시하였다. 실시예 25.1 내지 25.4에서의 경화 공정의 온도 프로파일을 하기 표 25.1.1 내지 25.4.1에 기재하였다.10. After the “overcoat” is complete, set the outlet air temperature to allow the tablet bed to achieve a target inlet temperature of 75 ° C. (Examples 25.1 and 25.3) or to achieve a target outlet temperature of 78 ° C. (Examples 25.2 and 25.4). Heated. The tablets were cured at the target temperature for 65 minutes (Example 25.1), 52 minutes (Example 25.2), 80 minutes (Example 25.3) and 55 minutes (Example 25.4). In Examples 25.1 and 25.3, the onset of curing (as described in Method 1) was initiated when the inlet temperature reached the target inlet temperature. In Examples 25.2 and 25.4, the onset of curing (as described in Method 2) was initiated when the outlet temperature reached the target outlet temperature. The temperature profile of the curing process in Examples 25.1 to 25.4 is set forth in Tables 25.1.1 to 25.4.1 below.

11. 경화 공정 동안, 팬 속도를 7 내지 9 rpm으로 (실시예 25.1 및 25.3), 또한 10 내지 12 rpm으로 (실시예 25.2 및 25.4) 증가시켰다. 실시예 25.1 내지 25.4에서는, 20 g의 스테아르산마그네슘을 점착방지제로서 첨가하였다. 배출구 온도를 30℃로 설정하여 정제층을 냉각시켰다.11. During the curing process, the fan speed was increased to 7 to 9 rpm (Examples 25.1 and 25.3) and also to 10 to 12 rpm (Examples 25.2 and 25.4). In Examples 25.1 to 25.4, 20 g of magnesium stearate was added as an anti-sticking agent. The tablet layer was cooled by setting the outlet temperature to 30 ° C.

12. 냉각 후, 정제층을 53℃의 입구 설정을 이용하여 가온시켰다. 배출구 온도가 대략 39℃에 도달하면 필름 코팅을 개시하고, 4%의 표적 중량 증가가 달성될 때까지 계속하였다.12. After cooling, the purification layer was warmed using an inlet setting of 53 ° C. Film coating was initiated when the outlet temperature reached approximately 39 ° C. and continued until a target weight increase of 4% was achieved.

13. 필름 코팅이 완료된 후, 정제층을 배출구 온도를 27℃로 설정하여 냉각시켰다. 정제층을 30℃ 이하의 배출구 온도로 냉각시켰다.13. After the film coating was completed, the tablet layer was cooled by setting the outlet temperature to 27 ° C. The purification layer was cooled to outlet temperature below 30 ° C.

13. 정제를 배출시켰다.13. The tablet was drained.

파쇄 강도 테스트를 포함하는 시험관내 테스트를 하기와 같이 수행하였다.In vitro tests including fracture strength tests were performed as follows.

경화되고 코팅된 정제를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 테스트하였다. 샘플을, 230 nm의 UV 검출로 아세토니트릴 및 비-염기성 인산칼륨 완충제 (pH 3.0)의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 150 mm, 5 ㎛ 컬럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 샘플 시점은 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 12.0시간을 포함하였다.Cured and coated tablets were tested in vitro using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Samples were reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) on a Waters Atlantis dC18 3.0 x 150 mm, 5 μm column using a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile and non-basic potassium phosphate buffer (pH 3.0) with 230 nm UV detection. Analyzed. Sample time points included 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 and 12.0 hours.

비경화된 정제에 쉴로이니게르 2E/106 장치를 사용하여 196 뉴튼의 최대 힘을 적용하는 파쇄 강도 테스트를 적용하여 정제의 파쇄 내성을 평가하였다.The uncured tablets were subjected to a fracture strength test applying a maximum force of 196 Newtons using the Schloignier 2E / 106 device to evaluate the fracture resistance of the tablets.

결과를 하기 표 25.1.2 내지 25.4.2에 기재하였다.The results are shown in Tables 25.1.2 to 25.4.2 below.

<표 25.1.1>TABLE 25.1.1

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1 방법 1에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 1, 2 Temperature measured at inlet, 3 Temperature measured at outlet.

<표 25.1.2>TABLE 25.1.2

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<표 25.2.1>Table 25.2.1

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1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at inlet, 3 Temperature measured at outlet.

<표 25.2.2>Table 25.2.2

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<표 25.3.1>Table 25.3.1

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1 방법 1에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 1, 2 Temperature measured at inlet, 3 Temperature measured at outlet.

<표 25.3.2>Table 25.3.2

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<표 25.4.1>Table 25.4.1

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1 방법 2에 따라 측정됨, 2 입구에서 측정된 온도, 3 배출구에서 측정된 온도. 1 Measured according to Method 2, 2 Temperature measured at inlet, 3 Temperature measured at outlet.

<표 25.4.2>Table 25.4.2

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<표 25.5>TABLE 25.5

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1 밀도를 실시예 13에 기재된 바와 같이 측정하였음. 밀도값은 3개의 정제 측정값의 평균값임; 2 경화 후 밀도 변화는 비경화된 정제와 비교하여 60분 동안 경화된 정제의 측정 밀도 변화 (%)임. 1 Density was measured as described in Example 13. The density value is the average of three tablet measurements; 2 Density change after cure is the measured change in density (%) of the cured tablet for 60 minutes compared to the uncured tablet.

실시예Example 26 26

실시예 26에서는, 건강한 인간 대상체에 대하여 무작위 선정, 개방-표지, 단일 투여, 4-처리, 4-주기, 4-방식의 교차 연구를 수행하여, 금식 및 섭식 상태에서의, 시판용 옥시콘틴® 제제 (10 mg)에 대한 3종의 옥시코돈 변질 변조 방지 제제 (실시예 7.1 내지 7.3의 10 mg의 옥시코돈 HCl 정제)의 약동학적 특징 및 상대적 생체 이용률을 평가하였다.In Example 26, a commercially available oxycontin ® formulation in a fasted and fed state, by performing randomized, open-label, single dose, 4-treatment, 4-cycle, 4-way crossover studies on healthy human subjects. The pharmacokinetic characteristics and relative bioavailability of three oxycodone alteration modulating agents (10 mg oxycodone HCl tablets of Examples 7.1 to 7.3) for (10 mg) were evaluated.

연구 처리제는 하기와 같았다.The study treatment was as follows.

테스트 Test 처리제Treatment ::

* 처리제 1A: 금식 또는 섭식 상태에서 투여된 실시예 7.3의 1x 옥시코돈 HCl 10 mg의 정제 (제제 1A).Treatment 1A: Tablet of 10 mg of 1x Oxycodone HCl of Example 7.3 administered as fasted or fed (Formulation 1A).

* 처리제 1B: 금식 또는 섭식 상태에서 투여된 실시예 7.2의 1x 옥시코돈 HCl 10 mg의 정제 (제제 1B).Treatment 1B: Tablet of 10 mg of 1x Oxycodone HCl of Example 7.2 administered in the fasted or fed state (Formulation 1B).

* 처리제 1C: 금식 또는 섭식 상태에서 투여된 실시예 7.1의 1x 옥시코돈 HCl 10 mg의 정제 (제제 1C).Treatment 1C: Tablet of 10 mg of 1x Oxycodone HCl of Example 7.1 administered in the fasted or fed state (Formulation 1C).

기준물Reference 처리제Treatment ::

* 처리제 OC: 금식 또는 섭식 상태에서 투여된 1x 옥시콘틴® 10 mg의 정제 .* Treatment OC: tablet of 1x OxyContin ® 10 mg administered in a fasted or fed state.

처리제를 각각 금식 또는 섭식 상태에서 8 oz. (240 mL)의 물과 함께 단일 투여로 경구 투여하였다.8 oz with fasting or feeding respectively. It was administered orally in a single dose with (240 mL) of water.

본 연구는 건강한 인간 대상체에 대해 수행한 것이므로, 오피오이드 관련 유해 사례을 최소화하도록 오피오이드 길항제 날트렉손 히드로클로라이드를 투여하였다.Since this study was conducted on healthy human subjects, the opioid antagonist naltrexone hydrochloride was administered to minimize opioid related adverse events.

대상체Object 선택 Selection

스크리닝 절차Screening Procedure

제1 투여량 투여 전 28일 내에 수행된 스크리닝 방문으로 모든 가능한 대상체에 대해 하기 스크리닝 절차를 수행하였다.The following screening procedure was performed on all possible subjects with a screening visit performed within 28 days prior to the first dose administration.

- 사전 동의.-Prior consent.

- 체중, 신장, 신체 질량 지수 (BMI) 및 인구학적 데이타.Weight, height, body mass index (BMI) and demographic data.

- 포함/배제 기준의 평가.-Evaluation of inclusion / exclusion criteria.

- 병용 약물을 포함한, 의약 및 약물 이력.-Medication and drug history, including concomitant medications.

- 활력 징후 - 혈압, 호흡수, 구강 온도 및 맥박수 (대략 5분 동안 앉은 채로 유지한 후), 및 대략 2분 동안 선 채로 유지한 후의 혈압 및 맥박수 - 및 맥박 산소측정법 (SPO2) ("느낌이 어떻습니까?"라는 질문 포함).Vital signs-blood pressure, respiratory rate, oral temperature and pulse rate (after sitting for approximately 5 minutes), and blood pressure and pulse rate after standing for approximately 2 minutes-and pulse oximeter (SPO 2 ) ("feel" How about this? "

- 통상적 신체 검사 (이는 교대로 주기 1의 체크-인에서 수행될 수 있음).Conventional physical examination, which in turn can be carried out at check-in of cycle 1;

- 임상 검사실 평가 (생화학, 혈액학 및 소변검사 [UA] 포함).Clinical laboratory evaluation (including biochemistry, hematology and urinalysis [UA]).

- 12-유도 심전도 (ECG).12-induced electrocardiogram (ECG).

- 간염 (B형 간염 표면 항원 [HBsAg], B형 간염 표면 항체 [HBsAb], C형 간염 항체 [항-HCV] 포함), 및 선택된 남용 약물에 대한 스크리닝. Screening for hepatitis (including hepatitis B surface antigen [HBsAg], hepatitis B surface antibody [HBsAb], hepatitis C antibody [anti-HCV]), and selected abuse drugs.

- 혈청 임신 테스트 (여성 대상체만).Serum pregnancy test (female subjects only).

- 혈청 난포 자극 호르몬 (FSH) 테스트 (폐경후 여성만)Serum follicle stimulating hormone (FSH) test (postmenopausal women only)

포함 기준Inclusion Criteria

하기 기준을 충족하는 대상체를 연구에 포함시켰다.Subjects who met the following criteria were included in the study.

- 18 내지 50세 (경계값 포함) 연령의 남성 및 여성.Men and women of age 18 to 50 years (inclusive).

- 50 내지 100 kg (110 내지 220 lbs) 범위의 체중 및 BMI≥18 및 ≤34 (kg/m2).A body weight in the range from 50 to 100 kg (110 to 220 lbs) and BMI ≧ 18 and ≦ 34 (kg / m 2 ).

- 건강하고, 의학적 이력, 신체 검사, 활력 징후 및 ECG에서 측정시 유의한 비정상적 결과를 갖지 않음.Healthy, no medical history, no physical examination, no vital signs and no significant abnormal results when measured at ECG.

- 임신 가능성을 갖는 여성들은 적절하고 신뢰성 있는 피임 방법 (예를 들어, 추가의 살정제 포움 또는 젤리를 갖는 배리어, 자궁내 장치, 호르몬성 피임제 (호르몬성 피임제 단독은 허용가능하지 않음))을 사용하여야 함. 폐경후 여성들은 폐경후 1년 이상 되어야 하며, 상승된 혈청 FSH를 가져야 함.Women with pregnancy potential should use appropriate and reliable contraceptive methods (eg barriers with additional sperm foam or jelly, intrauterine devices, hormonal contraceptives (hormonal contraceptives alone are not acceptable)) box. Postmenopausal women should be at least 1 year after menopause and have elevated serum FSH.

- 연구 동안 공급된 모든 음식을 기꺼이 먹음.-Willing to eat all foods supplied during the study.

배제 기준Exclusion Criteria

하기 기준에 의해 가능한 대상체를 연구로부터 배제시켰다.Possible subjects were excluded from the study by the following criteria.

- 임신 중이거나 (양성 베타 인간 융모성 성선자극 호르몬 테스트) 수유 중인 여성.-Pregnant or lactating women (positive beta human chorionic gonadotropin test).

- 5년 동안의 약물 또는 알콜 남용에 대한 임의의 이력이 있거나, 현재 이러한 남용이 진행 중임.-Any history of drug or alcohol abuse for 5 years, or this abuse is currently in progress.

- 약물 흡수, 분배, 대사 또는 배설을 방해할 수 있는 임의의 질환에 대한 이력이 있거나 현재 이러한 질환을 가짐.-Have or have a history of any disease that may interfere with drug absorption, distribution, metabolism or excretion.

- 과거 30일 내에 오피오이드 함유 약물을 사용함.Use of opioid-containing drugs in the past 30 days.

- 옥시코돈, 날트렉손 또는 관련 화합물에 대한 기지의 민감성 이력이 있음.History of known sensitivity to oxycodone, naltrexone or related compounds.

- 병인과 관계 없는 빈번한 구역 또는 구토에 대한 임의의 이력이 있음.-Any history of frequent nausea or vomiting, not related to etiology.

- 현재의 후유증을 갖는 두부 외상 또는 발작에 대한 임의의 이력이 있음.-Any history of head trauma or seizures with current sequelae.

- 본 연구에서 초기 투여에 앞서 30일 동안 임상적 약물 연구에 참여함.Participation in clinical drug study for 30 days prior to initial administration in this study.

- 본 연구에서 초기 투여에 앞서 30일 동안 임의의 유의한 질병이 있었음.There was any significant disease for 30 days prior to initial administration in this study.

- 초기 투여에 앞서 7일 동안 갑상선 호르몬 대체 요법 (호르몬성 피임 가능), 비타민, 약초 및/또는 무기질 보충제를 비롯한 임의의 약물을 사용함.Use any drug, including thyroid hormone replacement therapy (hormonal contraceptives), vitamins, herbs and / or mineral supplements for 7 days prior to initial administration.

- 연구 약물 투여에 앞서 10시간 동안 및 투여 후 4시간 동안 음식 중단을 거부하고, 각각의 제한 동안 전체적으로 카페인 또는 크산틴 중단을 거부함.Refuse to stop food for 10 hours prior to study drug administration and for 4 hours after dosing, and to reject caffeine or xanthine as a whole during each restriction.

- 초기 연구 약물 투여 48시간 내에 (제1일) 또는 초기 연구 약물 투여 후 임의의 시간 내에 알콜성 음료를 소비함.Consume an alcoholic beverage within 48 hours of initial study drug administration (day 1) or any time after initial study drug administration.

- 연구 약물 투여 45일 내에 니코틴 생성물을 사용하거나 흡연한 이력이 있거나, 양성 소변 코티닌 테스트를 가짐.Have a history of using or smoking nicotine products within 45 days of study drug administration, or have a positive urine cotinine test.

- 연구 약물 투여 전 30일 내에 또는 연구 동안 임의의 시간 내에 혈액 또는 혈액 생성물을 공여받음 (본 프로토콜에 의해 요구되는 경우 제외).Blood or blood product is donated within 30 days prior to study drug administration or at any time during the study (except as required by this protocol).

- 각각의 주기의 체크-인에서의 소변 약물 스크리닝, 알콜 스크리닝 및 HBsAg, HBsAb (면역화되지 않은 경우), 항-HCV에 대한 양성 결과를 가짐.Urine drug screening, alcohol screening at each check-in of each cycle and positive results for HBsAg, HBsAb (if not immunized), anti-HCV.

- 양성 날록손 HCl 부하 테스트.Positive naloxone HCl loading test.

- 길버트 증후군 또는 임의의 공지된 간담즙성 이상증이 존재함.Gilbert's syndrome or any known hepatobiliary dystrophy is present.

- 연구자가 배제 기준에서 구체적으로 언급하지 않은 이유(들)로 대상체가 부적합하다고 믿음.The subject believes that the subject is inadequate for reasons (s) not specifically stated in the exclusion criteria.

모든 포함 기준을 충족하고, 어떠한 배제 기준에도 해당되지 않는 대상체들을 무작위로 연구에 선정하였다. 대략 34명의 대상체가 무작위 선정되고, 30명의 대상체가 연구 완료를 표적으로 한 것으로 예상되었다. 중지한 임의의 대상체는 교체될 수 있었다.Subjects who met all inclusion criteria and did not meet any exclusion criteria were randomly selected for the study. Approximately 34 subjects were randomly selected and 30 subjects were expected to target study completion. Any subject that stopped could be replaced.

대상체에게 금식 또는 섭식 상태에 대해 2:1 비율로 무작위 할당 스케쥴 (RAS)이 부여되었고, 20명의 대상체가 금식 상태로 무작위 선정되었고, 10명의 대상체가 섭식 상태로 무작위 선정되었다.Subjects were assigned a random assignment schedule (RAS) at a 2: 1 ratio to the fasting or eating state, 20 subjects were randomly selected to fasting, and 10 subjects were randomly selected to eat.

체크-인 절차Check-in Procedure

주기 1의 제1일에, 대상체를 연구 유닛에 도입하여 날록손 HCl 부하 테스트를 적용하였다. 연구에서 계속되기 위해서는 테스트 결과가 대상체에 대해 음성이어야 했다. 날록손 HCl 전과 후에 활력 징후 및 SPO2를 측정하였다.On day 1 of cycle 1, subjects were introduced into the study unit to apply the naloxone HCl loading test. To continue in the study, the test results had to be negative for the subject. Vital signs and SPO 2 were measured before and after naloxone HCl.

각각의 주기에 대해 체크-인에서 모든 대상체에 대해 하기 절차를 또한 수행하였다.The following procedure was also performed for all subjects at check-in for each cycle.

- 포함/배제 기준의 확인 (카페인 또는 크산틴 제한 기준을 기꺼이 따르는 것의 확인 포함).-Confirmation of inclusion / exclusion criteria (including confirmation of willingness to follow caffeine or xanthine restriction criteria).

- 단지 주기 1의 체크-인에서의 통상의 신체 검사 (스크리닝에서 수행되지 않은 경우).Normal physical examination only at check-in of Cycle 1 (if not performed at screening).

- 활력 징후 - 혈압, 호흡수 및 맥박수 (대략 5분 동안 앉은 채로 유지한 후), 및 SPO2 ("느낌이 어떻습니까?"라는 질문 포함).Vital signs-blood pressure, respiratory rate and pulse rate (after sitting for about 5 minutes), and SPO 2 (including the question "How do you feel?").

- 알콜 (음주측정기 테스트에 의함), 코티닌 및 선택된 남용 약물에 대한 스크리닝.Screening for alcohol (by alcohol test), cotinine and selected drugs of abuse.

- 소변 임신 테스트 (모든 여성 대상체).-Urine pregnancy test (all female subjects).

- 약물 및 의학적 이력의 확인.-Confirmation of drug and medical history.

- 병용 약물 모니터링 및 기록.-Concurrent drug monitoring and recording.

- 유해 사례 모니터링 및 기록. -Adverse event monitoring and recording.

연구에 계속해서 참여하는 대상체에서, 약물 스크리닝 (알콜 및 코티닌 포함)의 결과는 투여 전에 이용가능하고 음성이어야 했다. 추가로, 계속하여 병용 약물을 따르는 것과 다른 제한을 적절한 참고 문헌에서 체크-인에서 또한 연구 전반에 걸쳐 확인하였다. In subjects who continued in the study, the results of drug screening (including alcohol and cotinine) had to be available and negative before administration. In addition, other restrictions along with continuing to follow the concomitant drug were identified at check-in in the appropriate references and throughout the study.

주기 1에서 제1 투여 전에, 대상체를 테스트 및 기준물 처리제를 특정 순서로 수용하는 처리제 순서에 대해 무작위 선정하였다. 연구 결과 평가에 참여하지 않은 생물통계학자가 무작위 할당 스케쥴 (RAS)에 따른 처리제 순서를 구성하였다. 본 연구에서는 무작위 선정을 이용하여 처리 전반에 걸친 통계적 비교의 타당성을 향상시켰다.Prior to the first dose in Cycle 1, subjects were randomly selected for a treatment sequence that received the test and reference treatments in a specific order. Biostatisticians who did not participate in the evaluation of the study constructed treatment sequences according to the Random Assignment Schedule (RAS). In this study, random selection was used to improve the validity of statistical comparisons across treatments.

본 연구에서의 처리제 순서를 하기 표 26.1에 기재하였다.The order of treatments in this study is shown in Table 26.1 below.

<표 26.1>TABLE 26.1

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Figure pat00127

연구 절차Research procedure

연구는 각각 단일 투여량 투여를 갖는 4개의 연구 주기를 포함하였다. 각각의 연구 주기에서 투여량 투여 사이에 7일의 약효세척 기간이 있었다. 각각의 주기 동안, 대상체를 연구 약물 투여 전날부터 연구 약물 투여 후 48시간 내내 연구 위치 내에서 제한하고, 72시간 절차를 위해 연구 위치로 복귀시켰다.The study included four study cycles, each with a single dose dose. There was a 7-day washout period between dose administrations in each study cycle. During each cycle, subjects were confined within the study site for 48 hours after study drug administration from the day before study drug administration and returned to the study site for a 72 hour procedure.

각각의 연구 주기에서는, 대상체에게 10시간 동안 밤새 금식시킨 후 (금식 처리제를 위함) 240 mL의 물과 함께 테스트 옥시코돈 제제 (10 mg) 또는 옥시콘틴® 10 mg의 정제 (OC) 중 하나를 투여하였다. 금식 처리제를 받은 대상체는 투여 후 4시간 동안 금식을 계속하였다. 섭식 처리제를 받은 대상체는 약물 투여 30분 전에 표준 식사 (FDA 고지방 아침식사)를 개시하였다. 대상체에게 식사 개시 후 30분에 투여하고, 투여 후 4시간 이상 동안 음식을 허용하지 않았다.In each study cycle, subjects were fasted overnight for 10 hours (for fasting) and then administered either test oxycodone preparation (10 mg) or oxycontin ® 10 mg tablets (OC) with 240 mL of water. . Subjects who received fasting treatment continued to fast for 4 hours after administration. Subjects receiving the feeding treatment initiated a standard meal (FDA high fat breakfast) 30 minutes prior to drug administration. Subjects were administered 30 minutes after meal initiation and no food was allowed for more than 4 hours post dose.

대상체는 각각의 테스트 제제 또는 옥시콘틴® 투여에 대해 -12, 0, 12, 24 및 36시간에 날트렉손 HCl 50 mg의 정제를 수용하였다.The subject was receiving a naltrexone HCl 50 mg tablets of the -12, 0, 12, 24 and 36 hours for each test formulation or Oxycontin ® dosing.

대상체는 이들이 연구 약물 투여를 수용하는 동안 선 채로 유지하거나, 또는 똑바로 선 좌위에 있었다. 대상체는 똑바로 선 자세를 최소 4시간 동안 유지하였다.Subjects stayed upright or stayed upright while they were receiving study drug administration. Subjects held the upright posture for at least 4 hours.

음식 (물은 포함하지 않음)의 금지 (즉, 10시간 이상) 후에 임상 검사실 샘플링을 수행하였다. 투여가 없는 연구일에는 금식이 요구되지 않았다.Clinical laboratory sampling was performed after the prohibition of food (not including water) (ie, 10 hours or longer). Fasting was not required on study days without administration.

연구 동안, 유해 사례 및 병용 약물을 기록하고, 활력 징후 (혈압, 체온, 맥박수 및 호흡수 포함) 및 SPO2를 모니터링하였다.During the study, adverse events and concomitant medications were recorded and vital signs (including blood pressure, body temperature, pulse rate and respiratory rate) and SPO 2 were monitored.

옥시코돈 혈장 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 각각의 대상체에서 각각의 주기에 대해 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 및 72시간에 얻었다.0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 before and after administration of blood samples for oxycodone plasma concentration measurement for each cycle in each subject At 24, 28, 32, 36, 48 and 72 hours.

각각의 샘플에 대해, 6 mL의 정맥혈을 유치 카테터 및/또는 직접적 정맥천자에 의해 K2EDTA 항응고제를 함유하는 튜브 내로 유인하였다 (6 mL-유인 K2EDTA 바쿠태이너(Vacutainer)® 배기 수집 튜브). 옥시코돈의 혈장 농도를 타당한 액체 크로마토그래피 연계 질량 분광측정 방법에 의해 정량화하였다.For each sample, 6 mL of venous blood was drawn into a tube containing K 2 EDTA anticoagulant by induction catheters and / or direct venipuncture (6 mL-induced K 2 EDTA Vacutainer ® exhaust collection tube. ). Plasma concentrations of oxycodone were quantified by a suitable liquid chromatography linked mass spectrometry method.

연구 완료 절차Study Completion Procedure

연구 종료 (연구 완료)시, 또는 연구 중지시, 모든 대상체에 대해 하기 절차를 클리닉 내에서 수행하였다.At study termination (study completion), or at study termination, the following procedure was performed in the clinic for all subjects.

- 병용 약물 평가.-Concomitant medication evaluation.

- 활력 징후 및 SPO2 ("느낌이 어떻습니까?"라는 질문 포함).-Vital signs and SPO 2 (including the question "How do you feel?").

- 신체 검사.- Physical examination.

- 12-유도 ECG.12-derived ECG.

- 임상 검사실 평가 (생화학 [10시간 이상 금식], 혈액학 및 소변검사 포함).Clinical laboratory assessments (including biochemistry [fasting 10+ hours], hematology and urinalysis).

- 유해 사례 평가.-Adverse event assessment.

- 혈청 임신 테스트 (여성 대상체만).Serum pregnancy test (female subjects only).

본 연구 결과를 하기 표 26.2 내지 26.5에 기재하였다. The results of this study are described in Tables 26.2 to 26.5 below.

<표 26.2>TABLE 26.2

평균 혈장 약동학 측정 데이타Average Plasma Pharmacokinetic Measurement Data

처리제 1A, 1B, 1C 및 OC (섭식 상태)Treatments 1A, 1B, 1C, and OC (feeding state)

Figure pat00128
Figure pat00128

NA = 적용가능하지 않음. NA = not applicable.

<표 26.3>TABLE 26.3

Figure pat00129
Figure pat00129

Figure pat00130
Figure pat00130

NA = 적용가능하지 않음. NA = not applicable.

<표 26.4>TABLE 26.4

Figure pat00131
Figure pat00131

a ANOVA로부터의 최소 제곱 평균. 자연 log (ln) 평균을 다시 선형 스케일로 변환시켜 계산한 ln 측정 평균, 즉 기하평균; ln-변환 측정에 대한 측정 평균의 비율 (%로 나타냄). ln-변환된 비율을 다시 선형 스케일로 변환하였음 (테스트 = 처리제 1A, 1B, 1C; 기준물 = 처리제 OC); b 측정 평균의 비율 (%로 나타냄)에 대한 90% 신뢰 구간. ln-변환된 신뢰 한계를 다시 선형 스케일로 변환하였음. a least squared mean from ANOVA. Ln measurement mean, or geometric mean, calculated by converting the natural log (ln) mean back to a linear scale; The ratio of the mean of the measurements to the ln-conversion measurements, expressed in%. the ln-transformed ratio was converted back to a linear scale (test = treatment 1A, 1B, 1C; reference = treatment OC); b 90% confidence interval for the ratio (expressed in%) of the measurement mean. The ln-transformed confidence limit was converted back to a linear scale.

<표 26.5>TABLE 26.5

Figure pat00132
Figure pat00132

a ANOVA로부터의 최소 제곱 평균. 자연 log (ln) 평균을 다시 선형 스케일로 변환시켜 계산한 ln 측정 평균, 즉 기하평균; ln-변환 측정에 대한 측정 평균의 비율 (%로 나타냄). ln-변환된 비율을 다시 선형 스케일로 변환하였음 (테스트 = 처리제 1A, 1B, 1C; 기준물 = 처리제 OC); b 측정 평균의 비율 (%로 나타냄)에 대한 90% 신뢰 구간. ln-변환된 신뢰 한계를 다시 선형 스케일로 변환하였음. a least squared mean from ANOVA. Ln measurement mean, or geometric mean, calculated by converting the natural log (ln) mean back to a linear scale; The ratio of the mean of the measurements to the ln-conversion measurements, expressed in%. the ln-transformed ratio was converted back to a linear scale (test = treatment 1A, 1B, 1C; reference = treatment OC); b 90% confidence interval for the ratio (expressed in%) of the measurement mean. The ln-transformed confidence limit was converted back to a linear scale.

실시예Example 27 27

실시예 27에서는, 각각 10, 15, 20, 30 및 40 mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 실시예 7.2, 및 실시예 14.2 내지 14.5의 옥시코돈 HCl 정제에, 기계적 힘 및 화학적 추출을 이용한 각종 변질 변조 방지성 테스트를 적용하여 물리적 및 화학적 조작에 대한 이들의 내성을 평가하였다.In Example 27, various altered tamper resistances using mechanical force and chemical extraction were used for the oxycodone HCl tablets of Example 7.2, and Examples 14.2 to 14.5, containing 10, 15, 20, 30 and 40 mg of oxycodone HCl, respectively. Tests were applied to assess their resistance to physical and chemical manipulations.

테스트 결과를, 45분 동안 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 중에서의 시험관내 용해 후, 무손상 정제에 대한 방출된 활성 제약 성분 (API)의 백분율로서 정의된 대조군 데이타와 비교하였다. 이러한 비교값을, 생성물이 지시된 바와 같이 흡수될 때 체내에 존재하는 (45분 후)API의 양에 접근하는 기준점으로서 선택하였다. 현재 시판되는 제제, 옥시콘틴TM에 대한 이용가능한 결과를 또한 비교를 위해 제공하였다.The test results were compared to control data defined as the percentage of released active pharmaceutical ingredient (API) for intact tablets after in vitro dissolution in enzyme-free simulated gastric juice (SGF) for 45 minutes. This comparison was chosen as a reference point to approach the amount of API present in the body (after 45 minutes) when the product is absorbed as indicated. The available results for the currently commercially available formulation, OxyContin , were also provided for comparison.

5종의 상이한 농도의 정제 (10, 15, 20, 30 및 40 mg의 옥시코돈 HCl, 실시예 7.2, 및 실시예 14.2 내지 14.5에 상응함)를 제조하였다. 모든 정제 농도는 대략 동일한 크기와 중량이었고, 따라서 모든 테스트를 최저 API 대 부형제 비율 (10 mg, 실시예 7.2) 및 최고 API 대 부형제 비율 (40 mg, 실시예 14.5)에서 정제 농도를 일괄분류(bracketing)하여 수행하였다. 추가로, 레벨 1 테스트를 중간 정제 농도 (15, 20 및 30 mg, 실시예 14.2, 14.3 및 14.4)에 대해 수행하여, 막자사발 및 막자 사용시 물리적 조작, 또한 후속되는 화학적 추출에 대한 내성을 평가하였다. 보다 높은 레벨의 테스트에서는 커피 밀을 사용하는데, 이는 밀링된 일괄분류 정제 (실시예 7.2 및 14.5)에 대해 유사한 입도 분포 및 유사한 양의 추출된 API를 제공하였기 때문에 이들 정제에 대해 추가의 테스트는 수행하지 않았다.Five different concentrations of tablets (10, 15, 20, 30 and 40 mg of oxycodone HCl, corresponding to Examples 7.2, and Examples 14.2 to 14.5) were prepared. All tablet concentrations were approximately the same size and weight, so all tests performed bracketing tablet concentrations at the lowest API to excipient ratio (10 mg, Example 7.2) and the highest API to excipient ratio (40 mg, Example 14.5). Was performed. In addition, level 1 tests were performed on intermediate tablet concentrations (15, 20 and 30 mg, Examples 14.2, 14.3 and 14.4) to assess the resistance to physical manipulation and subsequent chemical extraction in the use of mortar and pestle. . Higher levels of testing use coffee mills, which provided additional particle size distribution and similar amounts of extracted API for milled batch-type tablets (Examples 7.2 and 14.5), so additional tests were performed on these tablets. Did not do it.

본 테스트에 이용된 실험 기술은 남용에 대한 통상의 방법을 모사하고 평가하는 절차를 제공하도록 고안하였다. 4가지 레벨의 변질 변조 방지를 폭넓게 정의하여 변질 변조 방지의 상대적 레벨에 대한 근사값을 제공하였다. 여러 변질 변조 접근법을 고려하였고, 이들은 기계적 힘 (약물 생성물 손상에 적용됨), 추출 용매의 이용률 및 독성, 추출 길이 및 열 처리를 포함하였다. 각각의 보다 높은 레벨의 변질 변조 방지는 약물 생성물을 성공적으로 변질 변조시키는 데 필요한 난이도의 증가를 나타낸다. 변질 변조 방지의 레벨에 대한 정의 (장비 및 시약의 예 포함)를 하기 표 27.1에 기재하였다.The experimental techniques used in this test are designed to provide a procedure to simulate and evaluate common methods for abuse. Four levels of tamper resistance have been broadly defined to provide an approximation to the relative levels of tamper resistance. Several alteration modulation approaches were considered and these included mechanical forces (applied to drug product damage), utilization and toxicity of the extraction solvent, extraction length and heat treatment. Each higher level of tamper resistance indicates an increase in the difficulty required to successfully tamper with the drug product. Definitions (including examples of equipment and reagents) for the level of tamper resistance are listed in Table 27.1 below.

<표 27.1> TABLE 27.1

테스트의 정의 및 예Test Definitions and Examples

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Figure pat00133

테스트 결과Test results

대조군 Control group 데이타Data ("지시된 바와 같이 흡수됨") 및 특정 한계 ("Absorbed as indicated") and certain limits

무손상 실시예 7.2, 및 실시예 14.2 내지 14.5 정제에 대한 용해 테스트를 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 시험관내에서 수행하였다. 45분의 용해시 샘플을 취하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 3회 분석의 평균 결과를 하기 표 27.2에 기록하였고, 이를 옥시콘틴TM 10 mg의 정제에 대한 동등한 데이타와 비교하였다.Dissolution tests for intact Example 7.2, and Examples 14.2-14.5 tablets were performed in vitro using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Samples were taken at 45 minutes of dissolution and analyzed by reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC). The average results of three analyzes are reported in Table 27.2 below and compared with equivalent data for the purification of 10 mg of OxyContin .

<표 27.2>TABLE 27.2

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Figure pat00134

1 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claims.

추가로, 하기 표 27.3에, 연구된 정제 각각에 대한 1시간의 용해 특정 한계를 나타내었다. 이는 본 연구에서 테스트한 모든 제제에 대한 1시간에서의 허용가능한 약물 방출 범위를 나타낸다. 옥시콘틴 10 mg의 정제로부터 옥시코돈 HCl의 1시간의 시험관내 방출에 대한 허용가능한 상한은 49%임을 인지하여야 한다.In addition, Table 27.3 below shows the 1 hour dissolution specific limits for each of the tablets studied. This represents an acceptable drug release range at 1 hour for all formulations tested in this study. It should be appreciated that the upper limit for an hour of in vitro release of oxycodone HCl from a tablet of 10 mg of oxycontin is 49%.

<표 27.3>TABLE 27.3

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Figure pat00135

레벨 1 테스트Level 1 test

레벨 1 테스트는 막자사발 및 막자를 사용한 분쇄 및 단순 추출을 포함하였다. Level 1 tests included grinding and simple extraction with mortar and pestle.

레벨 1 결과 - 분쇄Level 1 Result-Smash

막자사발 및 막자에서의 분쇄 후, 대조군 데이타에 대해 상기한 바와 같이, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용하여 각각의 생성물에 대해 시험관내 용해 테스트를 3회 수행하였다. 실시예 7.2 정제는 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄할 수 없었고, 따라서 API의 방출은 대조군 결과에 비해 유의하게 증가하지 않았다. 실시예 14.2 내지 14.5의 정제 (15, 20, 30 및 40 mg의 정제)는, 어렵기는 했으나, 막자사발 및 막자를 사용하여 큰 조각으로 파쇄되어 분말을 거의 내지 전혀 형성하지 않았다. 이러한 입도 감소는 보다 높은 API의 방출을 제공하였으나, 45분 후에 API의 절반 미만이 방출됨에 따라, SGF 중에 용해시 정제 매트릭스의 팽윤은 투여량 덤핑에 대해 보호를 제공하였다. 옥시콘틴TM 정제는 막자사발 및 막자를 사용하여 용이하게 분말로 감소되었고, 이는 대부분의 API의 방출을 제공하였다. 도 40에 분쇄된 정제의 대표적 이미지를 나타내었다. 하기 표 27.4에 분쇄 후 방출된 API의 백분율에 대한 평균 결과를 나타내었다.After grinding in the mortar and pestle, each product was tested using USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C., as described above for control data. In vitro dissolution test was performed three times. Example 7.2 Tablets could not be ground using a mortar and pestle, so the release of API did not significantly increase compared to the control results. The tablets of Examples 14.2-14.5 (15, 20, 30 and 40 mg tablets), although difficult, were broken into large pieces using a mortar and pestle to form little to no powder. This particle size reduction provided higher release of API, but as less than half of the API was released after 45 minutes, swelling of the tablet matrix upon dissolution in SGF provided protection against dose dumping. OxyContin tablets were easily reduced to powder using a mortar and pestle, which provided the release of most APIs. Representative images of milled tablets are shown in FIG. 40. Table 27.4 below shows the average results for the percentage of API released after grinding.

<표 27.4>Table 27.4

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Figure pat00136

1 라벨 클레임에 대한 것임. 1 For label claims.

추가로, 실시예 14.5 정제는 2개의 스푼 사이에서 분쇄될 수 없었고, 이는 정제를 분쇄하기 위해 추가의 공구가 사용될 필요가 있음을 나타낸다. 반면, 옥시콘틴TM 정제는 2개의 수푼 사이에서 용이하게 분쇄되었다.In addition, Example 14.5 tablets could not be milled between two spoons, indicating that additional tools need to be used to mill tablets. In contrast, oxycontin tablets were easily milled between two spoons.

레벨 1 결과 - 단순 추출Level 1 Result-Simple Extraction

실시예 7.2, 및 실시예 14.2 내지 14.5 정제를 막자사발 및 막자에서 분쇄하고, 실온에서 다양한 용매 중에서 15분 동안 10°각도로 팔 달린(wrist-action) 진탕기에서 격렬히 진탕시켰다. 상기한 바와 같이, 실시예 7.2 정제는 막자사발 및 막자에서의 분쇄에 의해 영향받지 않았고, 따라서 추출량은 증가하지 않았다. 실시예 14.2 내지 14.5 정제를 추출 전에 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하였다. 테스트된 용매 중에서의 정제 매트릭스의 팽윤으로 인해, 분쇄된 정제는 포괄적인 투여량 덤핑에 대해 내성을 유지하였으며, 옥시콘틴TM 정제는 거의 모든 API를 방출시켰다. 하기 표 27.5에 각각의 용매 중에서의 API의 평균 방출량을 나타내었다.Example 7.2, and Examples 14.2-14.5 tablets were ground in a mortar and pestle and shaken vigorously on a wist-action shaker at 10 ° angle for 15 minutes in various solvents at room temperature. As noted above, Example 7.2 tablets were not affected by grinding in the mortar and pestle, so the extraction amount did not increase. Examples 14.2 to 14.5 Tablets were ground using a mortar and pestle before extraction. Due to the swelling of the tablet matrix in the solvents tested, the milled tablets remained resistant to comprehensive dose dumping, and the OxyContin tablets released almost all APIs. Table 27.5 below shows the average amount of release of API in each solvent.

<표 27.5>TABLE 27.5

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Figure pat00137

1 라벨 클레임에 대한 것임 1 for label claim

레벨 2 테스트 Level 2 test

레벨 2 테스트는 밀링, 모사된 정맥내 (IV) 제제, 열 처리 및 추출을 포함하였다.Level 2 tests included milling, simulated intravenous (IV) formulations, heat treatment and extraction.

레벨 2 결과 - Level 2 Results- 밀링milling

실시예 7.2 및 실시예 14.5 정제를 스테인레스강 블레이드를 갖는 쿠이사나르트(Cuisanart)® 커피 밀 (모델 DCG-12BC)에서 1분 동안 분쇄하였다. 커피 밀 (1분)의 에너지 출력은 10.5 kJ로 측정되었다. 3회 측정에서, 하나의 투여량 단위와 동등한 물질이 제거되었고, 이를 대조군 데이타에 대해 상기한 바와 같이, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)을 사용한 용해 테스트에서 분석하였다. 1분 후, 실시예 7.2 및 실시예 14.5 정제는 유사한 입도 분포로 밀링되었고, 그 결과 두 정제 농도 모두에서 API의 대략 절반이 방출되었다. 옥시콘틴TM 정제는 보다 큰 조각과 일부 분말의 혼합물로 밀링되었고, 그 결과 API의 거의 완전한 방출이 제공되었다. 하기 표 27.6에 밀링된 정제로부터의 API의 평균 방출량을 나타내었다. 상기한 바와 같이, 분쇄된 실시예 7.2 및 14.5 정제는 팽윤되었고, 젤라틴화되었다. 이러한 현상은 투여량 덤핑에 대한 보호를 제공한다. 도 41에 용해 전과 후의 밀링된 정제의 대표적 이미지를 나타내었다.Example 7.2 and Example 14.5 tablets were milled for 1 min in the Ku or moving Stuttgart (Cuisanart) ® coffee mill (model DCG-12BC) with a stainless steel blade. The energy output of the coffee mill (1 minute) was measured at 10.5 kJ. In three measurements, material equivalent to one dosage unit was removed, which was USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C., as described above for control data. Analyze in dissolution test using. After 1 minute, Example 7.2 and Example 14.5 tablets were milled with similar particle size distribution, resulting in approximately half of the API released at both tablet concentrations. OxyContin tablets were milled into a mixture of larger pieces and some powder, resulting in nearly complete release of the API. Table 27.6 below shows the average release of API from milled tablets. As noted above, milled Example 7.2 and 14.5 tablets were swollen and gelatinized. This phenomenon provides protection against dose dumping. Representative images of milled tablets before and after dissolution are shown in FIG. 41.

<표 27.6>TABLE 27.6

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Figure pat00138

1 라벨 클레임에 대한 것임 1 for label claim

상대적 Relative 시험관내In vitro 용해율 Dissolution rate

API의 상대적 방출률을 평가하기 위해, 밀링된 실시예 7.2 정제 (커피 밀) 및 분쇄된 옥시콘틴TM 10 mg의 정제 (막자사발 및 막자)에 대해 용해 샘플을 t = 0으로부터 t = 40분까지 5분마다 수집하였다. 옥시콘틴TM 정제는 막자사발 및 막자를 사용하여 보다 용이하게 또한 효과적으로 분쇄되었다. 45분 동안 밀링된 실시예 7.2 정제로부터 API의 대략 절반이 방출되었으나, 이는 조절 방출형 생성물의 특징이 되는 점진적인 속도로 방출되었다. 투여량 덤핑은 나타나지 않았다. 반면, 밀링된 옥시콘틴TM 정제의 용해는 10분 내에 완전한 투여량 덤핑을 제공하였다. 이를 도 42에 나타내었다.To assess the relative release rate of the API, dissolve samples were collected from t = 0 to t = 40 minutes for milled Example 7.2 tablets (coffee mill) and milled tablets of 10 mg milled oxycontin (mortar and pestle). Collected every minute. OxyContin tablets were ground more easily and effectively using a mortar and pestle. Approximately half of the API was released from the Example 7.2 tablet milled for 45 minutes, but at a gradual rate which was characteristic of the controlled release product. Dose dumping did not appear. In contrast, dissolution of the milled OxyContin tablets provided complete dose dumping within 10 minutes. This is shown in FIG. 42.

밀링된Milled 정제의 입도 분포 Particle size distribution of tablets

밀링된 실시예 7.2 및 14.5 정제 (커피 밀) 및 분쇄된 옥시콘틴TM 10 mg의 정제 (막자사발 및 막자)를 체질에 의해 분석하여 밀링된 물질의 입도 분포를 평가하였다. 정제를 진동을 이용하여 12분 동안 체질하였다. 사용된 체 및 상응하는 메쉬 크기를 하기 표 27.7에 기재하였다. 도 43의 입도 분포 그래프에서 나타난 바와 같이, 밀링된 실시예 7.2 및 14.5 정제의 70 내지 80%는 600 ㎛ 초과였다. 밀링된 물질의 큰 입도는 흡입에 거슬릴 것이다. 옥시콘틴TM 10 mg은 훨씬 더 작은 입도 분포를 제공하였다.Milled Examples 7.2 and 14.5 tablets (coffee mill) and milled tablets of oxycontin 10 mg (mortar and pestle) were analyzed by sieving to evaluate the particle size distribution of the milled material. The tablets were sieved for 12 minutes using vibration. The sieves and corresponding mesh sizes used are listed in Table 27.7 below. As shown in the particle size distribution graph of FIG. 43, 70-80% of the milled Example 7.2 and 14.5 tablets were greater than 600 μm. The large particle size of the milled material will be annoying. OxyContin 10 mg provided a much smaller particle size distribution.

<표 27.7>TABLE 27.7

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레벨 2 결과 - 모사된 Level 2 Results-Simulated 정맥내Intravenous 제제 Formulation

실시예 7.2 및 14.5 정제를 커피 밀에서 밀링하고 (상기한 바와 같음) 스푼 상에 배치하였다. 옥시콘틴TM 10 mg의 정제를 2개의 스푼 사이에 분쇄하였다. 각각의 스푼에 2 밀리리터의 물을 첨가하여 약물 생성물을 추출하거나 용해시켰다. 물 첨가 후에 밀링된 실시예 7.2 및 14.5 정제는 점성이 되었고, 그 결과 소량 (< 0.3 mL)의 액체가 인슐린 시린지 내로 유인될 수 있었고, 이를 API 함량에 대해 분석하였다. 매우 소량의 API가 회수되었다. 분쇄된 옥시콘틴 10 mg의 정제에 대해 API의 절반을 함유하는 대략 1 mL를 회수하였다. 하기 표 27.8에 모사된 정맥내 제제 결과를 나타내었다. Examples 7.2 and 14.5 tablets were milled in a coffee mill (as described above) and placed on a spoon. Tablets of 10 mg of OxyContin were milled between two spoons. To each spoon 2 milliliters of water was added to extract or dissolve the drug product. Milled Example 7.2 and 14.5 tablets after the addition of water became viscous, with the result that a small amount (<0.3 mL) of liquid could be attracted into the insulin syringe and analyzed for API content. Very little API was recovered. Approximately 1 mL containing half of the API was recovered for 10 mg of ground oxycontin. The intravenous formulation results simulated in Table 27.8 below are shown.

<표 27.8>Table 27.8

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1 라벨 클레임에 대한 것임 1 for label claim

레벨 2 결과 - 열 처리Level 2 Results-Heat Treatment

마이크로파 내에서 열 처리를 시도하였으나, 소량의 물 중에서 테스트는 성공적이지 못했다. 밀링된 실시예 7.2 및 14.5 정제 물질은 10 내지 20 mL의 비등수 중에 함유될 수 없었고, 따라서 물의 양을 100 mL로 증가시켰다. 800 와트의 마이크로파 오븐 (GE 모델 JE835) 내에서 고출력으로 3분 후에, 나머지 액체를 API 함량에 대해 분석하였다. 추가로, 밀링된 정제를 함유하는 바이알에 10 mL의 비등수를 첨가함으로써 소량의 비등수 중에서의 추출을 평가하였다. 바이알을 15분 동안 격렬히 진탕시켰다. 하기 표 27.9에 나타낸 바와 같이, 열 처리 적용 후, 밀링된 정제는 완전한 투여량 덤핑을 막는 조절 방출 특성을 보유하였다. 분쇄된 옥시콘틴 정제에 대해서는 마이크로파 실험을 수행하지 않았으나, 비등수 실험으로부터의 데이타 비교는 제공되었다.Heat treatment was attempted in the microwave, but the test was not successful in small amounts of water. Milled Examples 7.2 and 14.5 purified material could not be contained in 10-20 mL of boiling water, thus increasing the amount of water to 100 mL. After 3 minutes at high power in an 800 watt microwave oven (GE model JE835), the remaining liquid was analyzed for API content. In addition, extraction in small amounts of boiling water was evaluated by adding 10 mL of boiling water to the vial containing milled tablets. The vial was shaken vigorously for 15 minutes. As shown in Table 27.9 below, after heat treatment application, the milled tablets had controlled release properties that prevented full dose dumping. No microwave experiments were performed on the milled oxycontin tablets, but data comparisons from the boiling water experiments were provided.

<표 27.9>TABLE 27.9

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Figure pat00141

1 라벨 클레임에 대한 것임 1 for label claim

레벨 2 결과 - 추출Level 2 Result-Extract

실시예 7.2 및 14.5 정제를 커피 밀에서 분쇄하고 (상기한 방법에 따름), 이어서 실온에서 각종 용매 중에서 15분 동안 진탕시켰다. 옥시콘틴TM 정제를 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하였다. 하기 표 27.10에 각각의 용매 중에서의 API의 평균 방출량을 나타내었다. 밀링된 정제는 각종 용매 중에서 포괄적인 투여량 덤핑에 대한 내성을 보유하였다.Examples 7.2 and 14.5 tablets were ground in a coffee mill (according to the method described above) and then shaken for 15 minutes in various solvents at room temperature. OxyContin tablets were ground using a mortar and pestle. Table 27.10 below shows the average amount of release of API in each solvent. The milled tablets retained resistance to comprehensive dose dumping in various solvents.

<표 27.10>Table 27.10

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1 라벨 클레임에 대한 것임 1 for label claim

레벨 3 테스트Level 3 test

레벨 3 테스트는 실온 (RT) 및 50℃에서 60분 동안의 추출을 포함하였다.Level 3 tests included extraction for 60 minutes at room temperature (RT) and 50 ° C.

레벨 3 결과 - 고도의 추출 (Level 3 Results-Advanced Extraction ( RTRT , 50℃), 50 ℃)

실시예 7.2 및 14.5 정제를 커피 밀에서 밀링하고 (상기한 방법에 따름), 이어서 실온에서 각종 용매 중에서 60분 동안 격렬히 진탕시켰다. 추가로, 밀링된 정제를 가열된 수조를 사용하여 60분 동안 50℃에서 유지되는 각종 용매 중에서 추출하였다. 각각의 바이알에 교반 바를 배치하여 액체를 교반하였다. 1시간의 추출 후, 분쇄된 정제는 완전한 투여량 덤핑에 대한 보호를 제공하는 일부 조절 방출 특성을 보유하였다. 승온에서의 추출은 테스트된 대부분의 용매 중에서의 고온에서의 정제 매트릭스의 증가된 용해도로 인해 유의하게 더 효과적이지 않았다. 하기 표 27.11에서, 실시예 7.2 및 14.5 정제에 대한 방출량을 분쇄된 옥시콘틴TM 10 mg의 정제에 대한 15분 추출과 비교하였다.Examples 7.2 and 14.5 tablets were milled in a coffee mill (according to the method described above) and then vigorously shaken for 60 minutes in various solvents at room temperature. In addition, the milled tablets were extracted in various solvents maintained at 50 ° C. for 60 minutes using a heated water bath. A stir bar was placed in each vial to agitate the liquid. After 1 hour of extraction, the milled tablet retained some controlled release properties that provided protection against full dose dumping. Extraction at elevated temperature was not significantly more effective due to the increased solubility of the purification matrix at high temperatures in most solvents tested. In Table 27.11 below, the release amounts for Example 7.2 and 14.5 tablets were compared to the 15 minute extraction for 10 mg of ground oxycontin tablets.

<표 27.11>Table 27.11

Figure pat00143
Figure pat00143

1 라벨 클레임에 대한 것임; *비교를 위한 15분에서의 분쇄된 옥시콘틴 데이타. 1 for label claims; * The grinding of the data Oxycontin 15 minutes for comparison.

실시예Example 28 28

실시예 28에서는, 건강한 인간 대상체에 대하여 무작위 선정, 개방-표지, 단일-중심, 단일 투여, 2-처리, 2-주기, 2-방식의 교차 연구를 수행하여, 섭식 상태에서의, 시판용 옥시콘틴® 제제 (10 mg)에 대한 실시예 14.1 옥시코돈 HCl (10 mg) 제제의 생물학적 동등성을 평가하였다.In Example 28, a commercially available oxycontin in the fed state was conducted by performing a randomized, open-label, single-centered, single-dose, 2-treatment, 2-cycle, 2-way crossover study on healthy human subjects. example 14.1 oxycodone HCl (10 mg) bioequivalence of a formulation of the ® formulation (10 mg) was evaluated.

연구 처리제는 하기와 같았다.The study treatment was as follows.

테스트 처리제 : 1x 실시예 14.1 정제 (10 mg의 옥시코돈 HCl) Test Treatment : 1x Example 14.1 Tablet (10 mg Oxycodone HCl)

기준물 처리제 : 1x 옥시콘틴® 10 mg의 정제 Reference Treatment: 1x oxy purification kontin ® 10 mg

처리제를 각각 섭식 상태에서 8 oz. (240 mL)의 물과 함께 단일 투여로 경구 투여하였다.8 oz with each feeding of treatment. It was administered orally in a single dose with (240 mL) of water.

본 연구는 건강한 인간 대상체에 대해 수행한 것이므로, 오피오이드 관련 유해 사례을 최소화하도록 오피오이드 길항제 날트렉손 히드로클로라이드를 투여하였다.Since this study was conducted on healthy human subjects, the opioid antagonist naltrexone hydrochloride was administered to minimize opioid related adverse events.

대상체Object 선택 Selection

실시예 26에 기재한 바와 같이 스크리닝 절차를 수행하였다.The screening procedure was performed as described in Example 26.

실시예 26에 기재한 바와 같은 포함 기준을 충족하는 대상체들을 연구에 포함시켰다. 실시예 26에 기재한 바와 같은 배제 기준에 따라 가능한 대상체를 연구로부터 배제시키되, 단 본 연구에서는 배제 기준의 항목 11은 "연구 약물 투여 후 4시간 동안 음식 중단을 거부하고, 각각의 제한 동안 전체적으로 카페인 또는 크산틴 중단을 거부한 경우"를 나타내었다.Subjects who met the inclusion criteria as described in Example 26 were included in the study. Possible subjects were excluded from the study according to the exclusion criteria as described in Example 26, except that in this study, item 11 of the exclusion criterion states, “Refuse food disruption for 4 hours after study drug administration and overall caffeine during each restriction. Or when xanthine was discontinued. "

모든 포함 기준을 충족하고, 어떠한 배제 기준에도 해당되지 않는 대상체들을 무작위로 연구에 선정하였다. 대략 84명의 대상체가 무작위 선정되고, 대략 76명의 대상체가 연구 완료를 표적으로 한 것으로 예상되었다. Subjects who met all inclusion criteria and did not meet any exclusion criteria were randomly selected for the study. Approximately 84 subjects were randomly selected and approximately 76 subjects were expected to target study completion.

체크-인 절차Check-in Procedure

주기 1의 제1일에 체크-인 절차를 수행하였고, 각각의 주기에서의 체크-인은 실시예 26에 기재된 바와 같이 수행하였다. 투여 전 (제1일, 주기 1만) 실험실 샘플 (혈액학, 생화학 및 소변검사)을 활력 징후 후에 수집하고, SPO2를 밤새 금식한 (10시간) 후 측정하였다.The check-in procedure was performed on day 1 of cycle 1, and the check-in in each cycle was performed as described in Example 26. Before administration (day 1, cycle 1 only), laboratory samples (hematology, biochemistry and urinalysis) were collected after signs of vitality and measured after overnight fasting (10 hours) of SPO 2 .

주기 1에서 최초 투여 전에, 대상체들을 실시예 26에 기재된 바와 같은 무작위 할당 스케쥴 (RAS)에 따라 처리제 순서에 대해 무작위 선정하였다. 본 연구에서의 처리제 순서를 하기 표 28.1에 기재하였다.Prior to initial dosing in Cycle 1, subjects were randomized to treatment order according to the Random Allocation Schedule (RAS) as described in Example 26. The treatment agent sequence in this study is shown in Table 28.1 below.

<표 28.1>TABLE 28.1

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Figure pat00144

연구 절차Research procedure

연구는 각각 단일 투여량 투여를 갖는 2개의 연구 주기를 포함하였다. 각각의 연구 주기에서 투여량 투여 사이에 6일 이상의 약효세척 기간이 있었다. 각각의 주기 동안, 대상체를 연구 약물 투여 전날부터 연구 약물 투여 후 48시간 내내 연구 위치 내에서 제한하고, 72시간 절차를 위해 연구 위치로 복귀시켰다.The study included two study cycles, each with a single dose dose. There was at least 6 days of washout period between dose administrations in each study cycle. During each cycle, subjects were confined within the study site for 48 hours after study drug administration from the day before study drug administration and returned to the study site for a 72 hour procedure.

각각의 연구 주기에서는, 대상체에게 10시간 동안 밤새 금식시킨 후, 대상체에게 240 mL의 물과 함께 실시예 14.1 제제 또는 옥시콘틴® 10 mg의 정제 투여 30분 전에 표준 식사 (FDA 고지방 아침식사)를 공급하였다. 투여 후 4시간 이상 동안 음식을 허용하지 않았다.In each study cycle, subjects were fasted overnight for 10 hours, and then subjects were fed a standard meal (FDA high fat breakfast) 30 minutes prior to administration of the Example 14.1 formulation or tablet of oxycontin ® 10 mg with 240 mL of water. It was. No food was allowed for more than 4 hours after dosing.

대상체는 실시예 14.1 제제 또는 옥시콘틴® 투여에 대해 -12, 0 및 12시간에 날트렉손 HCl 25 mg의 정제를 수용하였다.Receiving a target object was Example 14.1 formulation or tablet of naltrexone HCl 25 mg to -12, 0, and 12 hours for the Oxycontin ® dosing.

대상체는 이들이 실시예 14.1 제제 또는 옥시콘틴®의 투여를 수용하는 동안 선 채로 유지하거나, 또는 똑바로 선 좌위에 있었다. 대상체는 똑바로 선 자세를 최소 4시간 동안 유지하였다.An object is they Example 14.1 was maintained in the line, or an upright sitting position while receiving during the administration of the formulation or Oxycontin ®. Subjects held the upright posture for at least 4 hours.

투여가 없는 연구일에는 금식이 요구되지 않았다.Fasting was not required on study days without administration.

연구 동안, 유해 사례 및 병용 약물을 기록하고, 활력 징후 (혈압, 체온, 맥박수 및 호흡수 포함) 및 SPO2를 모니터링하였다.During the study, adverse events and concomitant medications were recorded and vital signs (including blood pressure, body temperature, pulse rate and respiratory rate) and SPO 2 were monitored.

옥시코돈 혈장 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 각각의 대상체에서 각각의 주기에 대해 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 및 72시간에 얻었다.0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, prior to and after dosing blood samples for each cycle in each subject for oxycodone plasma concentration measurements At 16, 24, 28, 32, 36, 48 and 72 hours.

각각의 샘플에 대해, 6 mL의 정맥혈을 유치 카테터 및/또는 직접적 정맥천자에 의해 K2EDTA 항응고제를 함유하는 튜브 내로 유인하였다. 옥시코돈의 혈장 농도를 타당한 액체 크로마토그래피 연계 질량 분광측정 방법에 의해 정량화하였다.For each sample, 6 mL of venous blood was drawn into the tube containing K 2 EDTA anticoagulant by indwelling catheter and / or direct venipuncture. Plasma concentrations of oxycodone were quantified by a suitable liquid chromatography linked mass spectrometry method.

실시예 26에 기재된 바와 같이 연구 완료 절차를 수행하였다.The study completion procedure was performed as described in Example 26.

본 연구의 결과를 하기 표 28.2에 기재하였다. The results of this study are described in Table 28.2 below.

<표 28.2>Table 28.2

Figure pat00145
Figure pat00145

a ANOVA로부터의 최소 제곱 평균. 자연 log (ln) 평균을 다시 선형 스케일로 변환시켜 계산한 ln 측정 평균, 즉 기하평균. a least squared mean from ANOVA. Ln measurement mean, or geometric mean, calculated by converting the natural log (ln) mean back to a linear scale.

b 테스트 = 실시예 14.1 정제; 기준물 = 옥시콘틴® 10 mg의 정제. b test = Example 14.1 purification; Reference = tablets of OxyContin ® 10 mg.

c ln-변환 측정에 대한 측정 평균의 비율 (%로 나타냄). ln-변환된 비율을 다시 선형 스케일로 변환하였음. c The ratio (measured in%) of the mean of the measurements to the ln-conversion measurements. The ln-transformed ratio was converted back to a linear scale.

d 측정 평균의 비율 (%로 나타냄)에 대한 90% 신뢰 구간. ln-변환된 신뢰 한계를 다시 선형 스케일로 변환하였음. d 90% confidence interval for the ratio of the mean of measurement (in%). The ln-transformed confidence limit was converted back to a linear scale.

결과는 섭식 상태에서 실시예 14.1 정제가 옥시콘틴® 10 mg의 정제와 생물학적으로 동등함을 보여준다.The results show that Example 14.1 tablets in the fed state are biologically equivalent to tablets of OxyContin ® 10 mg.

실시예Example 29 29

실시예 29에서는, 건강한 인간 대상체에 대하여 무작위 선정, 개방-표지, 단일-중심, 단일 투여, 2-처리, 2-주기, 2-방식의 교차 연구를 수행하여, 금식 상태에서의, 시판용 옥시콘틴® 제제 (10 mg)에 대한 실시예 14.1 옥시코돈 HCl (10 mg) 제제의 생물학적 동등성을 평가하였다.In Example 29, a commercially available oxycontin, in a fasted state, was conducted with a healthy, human subject in a randomized, open-label, single-centered, single-dose, two-treatment, two-cycle, two-way crossover study. example 14.1 oxycodone HCl (10 mg) bioequivalence of a formulation of the ® formulation (10 mg) was evaluated.

연구 처리제는 하기와 같았다.The study treatment was as follows.

테스트 처리제 : 1x 실시예 14.1 정제 (10 mg의 옥시코돈 HCl) Test Treatment : 1x Example 14.1 Tablet (10 mg Oxycodone HCl)

기준물 처리제 : 1x 옥시콘틴® 10 mg의 정제 Reference Treatment: 1x oxy purification kontin ® 10 mg

처리제를 각각 금식 상태에서 8 oz. (240 mL)의 물과 함께 단일 투여로 경구 투여하였다.8 oz each with fasting treatment. It was administered orally in a single dose with (240 mL) of water.

본 연구는 건강한 인간 대상체에 대해 수행한 것이므로, 오피오이드 관련 유해 사례을 최소화하도록 오피오이드 길항제 날트렉손 히드로클로라이드를 투여하였다.Since this study was conducted on healthy human subjects, the opioid antagonist naltrexone hydrochloride was administered to minimize opioid related adverse events.

대상체Object 선택 Selection

실시예 26에 기재한 바와 같이 스크리닝 절차를 수행하였다.The screening procedure was performed as described in Example 26.

실시예 26에 기재한 바와 같은 포함 기준을 충족하는 대상체들을 연구에 포함시켰다. 실시예 26에 기재한 바와 같은 배제 기준에 따라 가능한 대상체를 연구로부터 배제시켰다.Subjects who met the inclusion criteria as described in Example 26 were included in the study. Possible subjects were excluded from the study according to the exclusion criteria as described in Example 26.

모든 포함 기준을 충족하고, 어떠한 배제 기준에도 해당되지 않는 대상체들을 무작위로 연구에 선정하였다. 대략 84명의 대상체가 무작위 선정되고, 대략 76명의 대상체가 연구 완료를 표적으로 한 것으로 예상되었다. Subjects who met all inclusion criteria and did not meet any exclusion criteria were randomly selected for the study. Approximately 84 subjects were randomly selected and approximately 76 subjects were expected to target study completion.

체크-인 절차Check-in Procedure

주기 1의 제1일에 체크-인 절차를 수행하였고, 각각의 주기에서의 체크-인은 실시예 26에 기재된 바와 같이 수행하였다. 투여 전 (제1일, 주기 1만) 실험실 샘플 (혈액학, 생화학 및 소변검사)을 활력 징후 후에 수집하고, SPO2를 밤새 금식한 (10시간) 후 측정하였다.The check-in procedure was performed on day 1 of cycle 1, and the check-in in each cycle was performed as described in Example 26. Before administration (day 1, cycle 1 only), laboratory samples (hematology, biochemistry and urinalysis) were collected after signs of vitality and measured after overnight fasting (10 hours) of SPO 2 .

주기 1에서 최초 투여 전에, 대상체들을 실시예 26에 기재된 바와 같은 무작위 할당 스케쥴 (RAS)에 따라 처리제 순서에 대해 무작위 선정하였다. 본 연구에서의 처리제 순서를 하기 표 29.1에 기재하였다.Prior to initial dosing in Cycle 1, subjects were randomized to treatment order according to the Random Allocation Schedule (RAS) as described in Example 26. The order of treatments in this study is shown in Table 29.1 below.

<표 29.1>TABLE 29.1

Figure pat00146
Figure pat00146

연구 절차Research procedure

연구는 각각 단일 투여량 투여를 갖는 2개의 연구 주기를 포함하였다. 각각의 연구 주기에서 투여량 투여 사이에 6일 이상의 약효세척 기간이 있었다. 각각의 주기 동안, 대상체를 연구 약물 투여 전날부터 연구 약물 투여 후 48시간 내내 연구 위치 내에서 제한하고, 72시간 절차를 위해 연구 위치로 복귀시켰다.The study included two study cycles, each with a single dose dose. There was at least 6 days of washout period between dose administrations in each study cycle. During each cycle, subjects were confined within the study site for 48 hours after study drug administration from the day before study drug administration and returned to the study site for a 72 hour procedure.

각각의 연구 주기에서는, 대상체에게 10시간 동안 밤새 금식시킨 후, 대상체에게 240 mL의 물과 함께 실시예 14.1 제제 또는 옥시콘틴® 10 mg 정제를 투여하였다. 대상체를 투여 후 4시간 이상 동안 계속 금식시켰다.In each study cycle, subjects were fasted overnight for 10 hours, and then subjects received Example 14.1 formulations or OxyContin ® 10 mg tablets with 240 mL of water. Subjects continued to fast for at least 4 hours after administration.

대상체는 실시예 14.1 제제 또는 옥시콘틴® 투여에 대해 -12, 0 및 12시간에 날트렉손 HCl 25 mg의 정제를 수용하였다.Receiving a target object was Example 14.1 formulation or tablet of naltrexone HCl 25 mg to -12, 0, and 12 hours for the Oxycontin ® dosing.

대상체는 이들이 실시예 14.1 제제 또는 옥시콘틴®의 투여를 수용하는 동안 선 채로 유지하거나, 또는 똑바로 선 좌위에 있었다. 대상체는 똑바로 선 자세를 최소 4시간 동안 유지하였다.An object is they Example 14.1 was maintained in the line, or an upright sitting position while receiving during the administration of the formulation or Oxycontin ®. Subjects held the upright posture for at least 4 hours.

음식 (물은 포함하지 않음)의 금지 (즉, 10시간 이상) 후에 임상 검사실 샘플링 (제1일)을 수행하였다. 투여가 없는 연구일에는 금식이 요구되지 않았다.Clinical laboratory sampling (day 1) was performed after the prohibition of food (not including water) (ie, 10 hours or more). Fasting was not required on study days without administration.

연구 동안, 유해 사례 및 병용 약물을 기록하고, 활력 징후 (혈압, 체온, 맥박수 및 호흡수 포함) 및 SPO2를 모니터링하였다.During the study, adverse events and concomitant medications were recorded and vital signs (including blood pressure, body temperature, pulse rate and respiratory rate) and SPO 2 were monitored.

옥시코돈 혈장 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 각각의 대상체에서 각각의 주기에 대해 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 및 72시간에 얻었다.0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, prior to and after dosing blood samples for each cycle in each subject for oxycodone plasma concentration measurements At 16, 24, 28, 32, 36, 48 and 72 hours.

각각의 샘플에 대해, 6 mL의 정맥혈을 유치 카테터 및/또는 직접적 정맥천자에 의해 K2EDTA 항응고제를 함유하는 튜브 내로 유인하였다. 옥시코돈의 혈장 농도를 타당한 액체 크로마토그래피 연계 질량 분광측정 방법에 의해 정량화하였다.For each sample, 6 mL of venous blood was drawn into the tube containing K 2 EDTA anticoagulant by indwelling catheter and / or direct venipuncture. Plasma concentrations of oxycodone were quantified by a suitable liquid chromatography linked mass spectrometry method.

실시예 26에 기재된 바와 같이 연구 완료 절차를 수행하였다.The study completion procedure was performed as described in Example 26.

본 연구의 결과를 하기 표 29.2에 기재하였다. The results of this study are described in Table 29.2 below.

<표 29.2>Table 29.2

Figure pat00147
Figure pat00147

a ANOVA로부터의 최소 제곱 평균. 자연 log (ln) 평균을 다시 선형 스케일로 변환시켜 계산한 ln 측정 평균, 즉 기하평균. a least squared mean from ANOVA. Ln measurement mean, or geometric mean, calculated by converting the natural log (ln) mean back to a linear scale.

b 테스트 = 실시예 14.1 정제; 기준물 = 옥시콘틴® 10 mg의 정제. b test = Example 14.1 purification; Reference = tablets of OxyContin ® 10 mg.

c ln-변환 측정에 대한 측정 평균의 비율 (%로 나타냄). ln-변환된 비율을 다시 선형 스케일로 변환하였음. c The ratio (measured in%) of the mean of the measurements to the ln-conversion measurements. The ln-transformed ratio was converted back to a linear scale.

d 측정 평균의 비율 (%로 나타냄)에 대한 90% 신뢰 구간. ln-변환된 신뢰 한계를 다시 선형 스케일로 변환하였음. d 90% confidence interval for the ratio of the mean of measurement (in%). The ln-transformed confidence limit was converted back to a linear scale.

결과는 금식 상태에서 실시예 14.1 정제가 옥시콘틴® 10 mg의 정제와 생물학적으로 동등함을 보여준다.The results show that Example 14.1 tablets are biologically equivalent to tablets of OxyContin ® 10 mg in the fasted state.

실시예Example 30 30

실시예 30에서는, 건강한 인간 대상체에 대하여 무작위 선정, 개방-표지, 단일-중심, 단일 투여, 2-처리, 2-주기, 2-방식의 교차 연구를 수행하여, 섭식 상태에서의, 시판용 옥시콘틴® 제제 (40 mg)에 대한 실시예 14.5 옥시코돈 HCl (40 mg)의 생물학적 동등성을 평가하였다.In Example 30, a commercially available oxycontin in the fed state was conducted by performing randomized, open-label, single-centered, single-dose, two-treatment, two-cycle, two-way crossover studies on healthy human subjects. The bioequivalence of Example 14.5 Oxycodone HCl (40 mg) for the formulation (40 mg) was evaluated.

연구 처리제는 하기와 같았다.The study treatment was as follows.

테스트 처리제 : 1x 실시예 14.5 정제 (40 mg의 옥시코돈 HCl) Test Treatment : 1x Example 14.5 Tablets (40 mg Oxycodone HCl)

기준물 처리제 : 1x 옥시콘틴® 40 mg의 정제 Reference Treatment: 1x oxy purification kontin ® 40 mg

처리제를 각각 섭식 상태에서 8 oz. (240 mL)의 물과 함께 단일 투여로 경구 투여하였다.8 oz with each feeding of treatment. It was administered orally in a single dose with (240 mL) of water.

본 연구는 건강한 인간 대상체에 대해 수행한 것이므로, 오피오이드 관련 유해 사례을 최소화하도록 오피오이드 길항제 날트렉손 히드로클로라이드를 투여하였다.Since this study was conducted on healthy human subjects, the opioid antagonist naltrexone hydrochloride was administered to minimize opioid related adverse events.

대상체Object 선택 Selection

실시예 26에 기재한 바와 같이 스크리닝 절차를 수행하였다.The screening procedure was performed as described in Example 26.

실시예 26에 기재한 바와 같은 포함 기준을 충족하는 대상체들을 연구에 포함시켰다. 실시예 26에 기재한 바와 같은 배제 기준에 따라 가능한 대상체를 연구로부터 배제시키되, 단 본 연구에서는 배제 기준의 항목 11은 "연구 약물 투여 후 4시간 동안 음식 중단을 거부하고, 각각의 제한 동안 전체적으로 카페인 또는 크산틴 중단을 거부한 경우"를 나타내었다.Subjects who met the inclusion criteria as described in Example 26 were included in the study. Possible subjects were excluded from the study according to the exclusion criteria as described in Example 26, except that in this study, item 11 of the exclusion criterion states, “Refuse food disruption for 4 hours after study drug administration and overall caffeine during each restriction. Or when xanthine was discontinued. "

모든 포함 기준을 충족하고, 어떠한 배제 기준에도 해당되지 않는 대상체들을 무작위로 연구에 선정하였다. 대략 84명의 대상체가 무작위 선정되고, 대략 76명의 대상체가 연구 완료를 표적으로 한 것으로 예상되었다. Subjects who met all inclusion criteria and did not meet any exclusion criteria were randomly selected for the study. Approximately 84 subjects were randomly selected and approximately 76 subjects were expected to target study completion.

체크-인 절차Check-in Procedure

주기 1의 제1일에 체크-인 절차를 수행하였고, 각각의 주기에서의 체크-인은 실시예 26에 기재된 바와 같이 수행하였다. 투여 전 (제1일, 주기 1만) 실험실 샘플 (혈액학, 생화학 및 소변검사)을 활력 징후 후에 수집하고, SPO2를 최소 4시간 동안 금식한 후 측정하였다.The check-in procedure was performed on day 1 of cycle 1, and the check-in in each cycle was performed as described in Example 26. Before administration (day 1, cycle 1 only), laboratory samples (hematology, biochemistry and urinalysis) were collected after vital signs and measured after fasting SPO 2 for at least 4 hours.

주기 1에서 최초 투여 전에, 대상체들을 실시예 26에 기재된 바와 같은 무작위 할당 스케쥴 (RAS)에 따라 처리제 순서에 대해 무작위 선정하였다. 본 연구에서의 처리제 순서를 하기 표 30.1에 기재하였다.Prior to initial dosing in Cycle 1, subjects were randomized to treatment order according to the Random Allocation Schedule (RAS) as described in Example 26. The order of treatment agents in this study is shown in Table 30.1 below.

<표 30.1>TABLE 30.1

Figure pat00148
Figure pat00148

연구 절차Research procedure

연구는 각각 단일 투여량 투여를 갖는 2개의 연구 주기를 포함하였다. 각각의 연구 주기에서 투여량 투여 사이에 6일 이상의 약효세척 기간이 있었다. 각각의 주기 동안, 대상체를 연구 약물 투여 전날부터 연구 약물 투여 후 48시간 내내 연구 위치 내에서 제한하고, 72시간 절차를 위해 연구 위치로 복귀시켰다.The study included two study cycles, each with a single dose dose. There was at least 6 days of washout period between dose administrations in each study cycle. During each cycle, subjects were confined within the study site for 48 hours after study drug administration from the day before study drug administration and returned to the study site for a 72 hour procedure.

각각의 연구 주기에서는, 대상체에게 10시간 동안 밤새 금식시킨 후, 대상체에게 240 mL의 물과 함께 실시예 14.5 제제 또는 옥시콘틴® 40 mg의 정제 투여 30분 전에 표준 식사 (FDA 고지방 아침식사)를 공급하였다. 투여 후 4시간 이상 동안 음식을 허용하지 않았다.In each study cycle, subjects were fasted overnight for 10 hours, then subjects were fed a standard meal (FDA high fat breakfast) 30 minutes prior to administration of the Example 14.5 formulation or tablet of oxycontin ® 40 mg with 240 mL of water. It was. No food was allowed for more than 4 hours after dosing.

대상체는 실시예 14.5 제제 또는 옥시콘틴® 투여에 대해 -12, 0, 12, 24 및 36시간에 날트렉손 HCl 50 mg의 정제를 수용하였다.Receiving a target object was Example 14.5 formulation or oxy -12 for kontin ® administration, 0, 12, naltrexone HCl 50 mg tablets of the 24 and 36 hours.

대상체는 이들이 실시예 14.5 제제 또는 옥시콘틴®의 투여를 수용하는 동안 선 채로 유지하거나, 또는 똑바로 선 좌위에 있었다. 대상체는 똑바로 선 자세를 최소 4시간 동안 유지하였다.An object is they Example 14.5 was maintained in the line, or an upright sitting position while receiving during the administration of the formulation or Oxycontin ®. Subjects held the upright posture for at least 4 hours.

투여가 없는 연구일에는 금식이 요구되지 않았다.Fasting was not required on study days without administration.

연구 동안, 유해 사례 및 병용 약물을 기록하고, 활력 징후 (혈압, 체온, 맥박수 및 호흡수 포함) 및 SPO2를 모니터링하였다.During the study, adverse events and concomitant medications were recorded and vital signs (including blood pressure, body temperature, pulse rate and respiratory rate) and SPO 2 were monitored.

옥시코돈 혈장 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 각각의 대상체에서 각각의 주기에 대해 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 및 72시간에 얻었다.0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, prior to and after dosing blood samples for each cycle in each subject for oxycodone plasma concentration measurements At 16, 24, 28, 32, 36, 48 and 72 hours.

각각의 샘플에 대해, 6 mL의 정맥혈을 유치 카테터 및/또는 직접적 정맥천자에 의해 K2EDTA 항응고제를 함유하는 튜브 내로 유인하였다. 옥시코돈의 혈장 농도를 타당한 액체 크로마토그래피 연계 질량 분광측정 방법에 의해 정량화하였다.For each sample, 6 mL of venous blood was drawn into the tube containing K 2 EDTA anticoagulant by indwelling catheter and / or direct venipuncture. Plasma concentrations of oxycodone were quantified by a suitable liquid chromatography linked mass spectrometry method.

실시예 26에 기재된 바와 같이 연구 완료 절차를 수행하였다.The study completion procedure was performed as described in Example 26.

본 연구의 결과를 하기 표 30.2에 기재하였다. The results of this study are described in Table 30.2 below.

<표 30.2>TABLE 30.2

Figure pat00149
Figure pat00149

a ANOVA로부터의 최소 제곱 평균. 자연 log (ln) 평균을 다시 선형 스케일로 변환시켜 계산한 ln 측정 평균, 즉 기하평균. a least squared mean from ANOVA. Ln measurement mean, or geometric mean, calculated by converting the natural log (ln) mean back to a linear scale.

b 테스트 = 실시예 14.5 정제; 기준물 = 옥시콘틴® 40 mg의 정제. b test = Example 14.5 purification; Reference = Tablet of OxyContin ® 40 mg.

c ln-변환 측정에 대한 측정 평균의 비율 (%로 나타냄). ln-변환된 비율을 다시 선형 스케일로 변환하였음. c The ratio (measured in%) of the mean of the measurements to the ln-conversion measurements. The ln-transformed ratio was converted back to a linear scale.

d 측정 평균의 비율 (%로 나타냄)에 대한 90% 신뢰 구간. ln-변환된 신뢰 한계를 다시 선형 스케일로 변환하였음. d 90% confidence interval for the ratio of the mean of measurement (in%). The ln-transformed confidence limit was converted back to a linear scale.

결과는 섭식 상태에서 실시예 14.5 정제가 옥시콘틴® 40 mg의 정제와 생물학적으로 동등함을 보여준다.The results show that Example 14.5 tablets in the fed state are biologically equivalent to tablets of 40 mg OxyContin ® .

실시예Example 31 31

실시예 31에서는, 건강한 인간 대상체에 대하여 무작위 선정, 개방-표지, 단일-중심, 단일 투여, 2-처리, 2-주기, 2-방식의 교차 연구를 수행하여, 금식 상태에서의, 시판용 옥시콘틴® 제제 (40 mg)에 대한 실시예 14.5 옥시코돈 HCl (40 mg)의 생물학적 동등성을 평가하였다.In Example 31, a commercially available oxycontin, in a fasted state, was performed with a randomized, open-label, single-centered, single-dose, two-treatment, two-cycle, two-way crossover study on healthy human subjects. The bioequivalence of Example 14.5 Oxycodone HCl (40 mg) for the formulation (40 mg) was evaluated.

연구 처리제는 하기와 같았다.The study treatment was as follows.

테스트 처리제 : 1x 실시예 14.5 정제 (40 mg의 옥시코돈 HCl) Test Treatment : 1x Example 14.5 Tablets (40 mg Oxycodone HCl)

기준물 처리제 : 1x 옥시콘틴® 40 mg의 정제 Reference Treatment: 1x oxy purification kontin ® 40 mg

처리제를 각각 금식 상태에서 8 oz. (240 mL)의 물과 함께 단일 투여로 경구 투여하였다.8 oz each with fasting treatment. It was administered orally in a single dose with (240 mL) of water.

본 연구는 건강한 인간 대상체에 대해 수행한 것이므로, 오피오이드 관련 유해 사례을 최소화하도록 오피오이드 길항제 날트렉손 히드로클로라이드를 투여하였다.Since this study was conducted on healthy human subjects, the opioid antagonist naltrexone hydrochloride was administered to minimize opioid related adverse events.

대상체Object 선택 Selection

실시예 26에 기재한 바와 같이 스크리닝 절차를 수행하였다.The screening procedure was performed as described in Example 26.

실시예 26에 기재한 바와 같은 포함 기준을 충족하는 대상체들을 연구에 포함시켰다. 실시예 26에 기재한 바와 같은 배제 기준에 따라 가능한 대상체를 연구로부터 배제시켰다.Subjects who met the inclusion criteria as described in Example 26 were included in the study. Possible subjects were excluded from the study according to the exclusion criteria as described in Example 26.

모든 포함 기준을 충족하고, 어떠한 배제 기준에도 해당되지 않는 대상체들을 무작위로 연구에 선정하였다. 대략 84명의 대상체가 무작위 선정되고, 대략 76명의 대상체가 연구 완료를 표적으로 한 것으로 예상되었다. Subjects who met all inclusion criteria and did not meet any exclusion criteria were randomly selected for the study. Approximately 84 subjects were randomly selected and approximately 76 subjects were expected to target study completion.

체크-인 절차Check-in Procedure

주기 1의 제1일에 체크-인 절차를 수행하였고, 각각의 주기에서의 체크-인은 실시예 26에 기재된 바와 같이 수행하였다. 투여 전 (제1일, 주기 1만) 실험실 샘플 (혈액학, 생화학 및 소변검사)을 활력 징후 후에 수집하고, SPO2를 최소 4시간 동안 금식한 후 측정하였다.The check-in procedure was performed on day 1 of cycle 1, and the check-in in each cycle was performed as described in Example 26. Before administration (day 1, cycle 1 only), laboratory samples (hematology, biochemistry and urinalysis) were collected after vital signs and measured after fasting SPO 2 for at least 4 hours.

주기 1에서 최초 투여 전에, 대상체들을 실시예 26에 기재된 바와 같은 무작위 할당 스케쥴 (RAS)에 따라 처리제 순서에 대해 무작위 선정하였다. 본 연구에서의 처리제 순서를 하기 표 31.1에 기재하였다.Prior to initial dosing in Cycle 1, subjects were randomized to treatment order according to the Random Allocation Schedule (RAS) as described in Example 26. The order of treatments in this study is shown in Table 31.1 below.

<표 31.1>TABLE 31.1

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연구 절차Research procedure

연구는 각각 단일 투여량 투여를 갖는 2개의 연구 주기를 포함하였다. 각각의 연구 주기에서 투여량 투여 사이에 6일 이상의 약효세척 기간이 있었다. 각각의 주기 동안, 대상체를 연구 약물 투여 전날부터 연구 약물 투여 후 48시간 내내 연구 위치 내에서 제한하고, 72시간 절차를 위해 연구 위치로 복귀시켰다.The study included two study cycles, each with a single dose dose. There was at least 6 days of washout period between dose administrations in each study cycle. During each cycle, subjects were confined within the study site for 48 hours after study drug administration from the day before study drug administration and returned to the study site for a 72 hour procedure.

각각의 연구 주기에서는, 대상체에게 10시간 동안 밤새 금식시킨 후, 대상체에게 240 mL의 물과 함께 실시예 14.5 제제 또는 옥시콘틴® 40 mg의 정제를 투여하였다. 대상체를 투여 후 4시간 이상 동안 계속 금식시켰다.In each study period, it was administered after an overnight fast for 10 hours, to a subject, Example 14.5 formulation or oxy purification kontin ® 40 mg together with 240 mL of water to a subject. Subjects continued to fast for at least 4 hours after administration.

대상체는 실시예 14.5 제제 또는 옥시콘틴® 투여에 대해 -12, 0, 12, 24 및 36시간에 날트렉손 HCl 50 mg의 정제를 수용하였다.Receiving a target object was Example 14.5 formulation or oxy -12 for kontin ® administration, 0, 12, naltrexone HCl 50 mg tablets of the 24 and 36 hours.

대상체는 이들이 실시예 14.5 제제 또는 옥시콘틴®의 투여를 수용하는 동안 선 채로 유지하거나, 또는 똑바로 선 좌위에 있었다. 대상체는 똑바로 선 자세를 최소 4시간 동안 유지하였다.An object is they Example 14.5 was maintained in the line, or an upright sitting position while receiving during the administration of the formulation or Oxycontin ®. Subjects held the upright posture for at least 4 hours.

투여가 없는 연구일에는 금식이 요구되지 않았다.Fasting was not required on study days without administration.

연구 동안, 유해 사례 및 병용 약물을 기록하고, 활력 징후 (혈압, 체온, 맥박수 및 호흡수 포함) 및 SPO2를 모니터링하였다.During the study, adverse events and concomitant medications were recorded and vital signs (including blood pressure, body temperature, pulse rate and respiratory rate) and SPO 2 were monitored.

옥시코돈 혈장 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 각각의 대상체에서 각각의 주기에 대해 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 및 72시간에 얻었다.0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, prior to and after dosing blood samples for each cycle in each subject for oxycodone plasma concentration measurements At 16, 24, 28, 32, 36, 48 and 72 hours.

각각의 샘플에 대해, 6 mL의 정맥혈을 유치 카테터 및/또는 직접적 정맥천자에 의해 K2EDTA 항응고제를 함유하는 튜브 내로 유인하였다. 옥시코돈의 혈장 농도를 타당한 액체 크로마토그래피 연계 질량 분광측정 방법에 의해 정량화하였다.For each sample, 6 mL of venous blood was drawn into the tube containing K 2 EDTA anticoagulant by indwelling catheter and / or direct venipuncture. Plasma concentrations of oxycodone were quantified by a suitable liquid chromatography linked mass spectrometry method.

실시예 26에 기재된 바와 같이 연구 완료 절차를 수행하였다.The study completion procedure was performed as described in Example 26.

본 연구의 결과를 하기 표 31.2에 기재하였다. The results of this study are described in Table 31.2 below.

<표 31.2>TABLE 31.2

Figure pat00151
Figure pat00151

a ANOVA로부터의 최소 제곱 평균. 자연 log (ln) 평균을 다시 선형 스케일로 변환시켜 계산한 ln 측정 평균, 즉 기하평균. a least squared mean from ANOVA. Ln measurement mean, or geometric mean, calculated by converting the natural log (ln) mean back to a linear scale.

b 테스트 = 실시예 14.5 정제; 기준물 = 옥시콘틴® 40 mg의 정제. b test = Example 14.5 purification; Reference = Tablet of OxyContin ® 40 mg.

c ln-변환 측정에 대한 측정 평균의 비율 (%로 나타냄). ln-변환된 비율을 다시 선형 스케일로 변환하였음. c The ratio (measured in%) of the mean of the measurements to the ln-conversion measurements. The ln-transformed ratio was converted back to a linear scale.

d 측정 평균의 비율 (%로 나타냄)에 대한 90% 신뢰 구간. ln-변환된 신뢰 한계를 다시 선형 스케일로 변환하였음. d 90% confidence interval for the ratio of the mean of measurement (in%). The ln-transformed confidence limit was converted back to a linear scale.

결과는 금식 상태에서 실시예 14.5 정제가 옥시콘틴® 40 mg의 정제와 생물학적으로 동등함을 보여준다.The results show that Example 14.5 tablets are equivalent to the biological purification of Oxycontin ® 40 mg in the fasting state.

본 발명은, 본 발명의 몇몇 측면에 대한 예로서 의도된 실시예에 개시된 특정 실시양태에 의해 범위가 제한되어선 안되며, 기능상 동등한 임의의 실시양태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 실제로, 본원에 나타내고 기재한 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 명백해질 것이며, 이들은 첨부된 청구의 범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다.The present invention should not be limited in scope by the specific embodiments disclosed in the examples which are intended as examples of some aspects of the invention, and any functionally equivalent embodiments are included within the scope of the invention. Indeed, various modifications of the invention in addition to those shown and described herein will be apparent to those skilled in the art, which are intended to be included within the scope of the appended claims.

많은 참고 문헌이 인용되었고, 이들 전체 개시내용이 모든 목적상 본원에 참고로 도입된다.Many references have been cited, the entire disclosures of which are incorporated herein by reference for all purposes.

Claims (92)

(a) 적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및
(2) 1종 이상의 활성제
를 조합하여 조성물을 형성하는 단계;
(b) 조성물을 성형하여 서방형 매트릭스 제제를 형성하는 단계; 및
(c) 상기 서방형 매트릭스 제제에 1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도를 적용하는 하나 이상의 경화 단계를 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제제를 경화시키는 단계
를 적어도 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형의 제조 방법에 의해 수득가능한 서방형 경구용 고체 제약 제형.
(a) at least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements, and
(2) one or more active agents
Combining to form a composition;
(b) molding the composition to form a sustained release matrix formulation; And
(c) curing the sustained release matrix formulation comprising one or more curing steps of applying a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for the duration of 1 minute to 24 hours to the sustained release matrix formulation.
Sustained release oral solid pharmaceutical formulations obtainable by a process for producing a sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising at least.
제1항에 있어서, 단계 c)에서, 서방형 매트릭스 제제에 5분 내지 20시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도가 적용되거나;
단계 c)에서, 서방형 매트릭스 제제에 15분 내지 10시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도가 적용되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
The process of claim 1, wherein in step c), the sustained release matrix formulation is subjected to a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 5 minutes to 20 hours;
In step c), the sustained release oral solid pharmaceutical formulation is subjected to a sustained release matrix formulation at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 15 minutes to 10 hours.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)에서, 조성물이 성형되어 정제 형태의 서방형 매트릭스 제제가 형성되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 1, wherein in step b) the composition is molded to form a sustained release matrix formulation in tablet form. 제3항에 있어서, 단계 b)에서, 조성물이 직접적 압축에 의해 성형되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 3, wherein in step b), the composition is molded by direct compression. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 c)에서, 서방형 매트릭스 제제에 60℃ 내지 90℃ 또는 62℃ 내지 90℃의 온도가 적용되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 1, wherein in step c), a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. or 62 ° C. to 90 ° C. is applied to the sustained release matrix formulation. 제5항에 있어서, 서방형 매트릭스 제제에 62℃ 내지 90℃, 65℃ 내지 90℃, 또는 68℃ 내지 90℃의 온도가 적용되거나;
서방형 매트릭스 제제에 1분 내지 5시간 또는 5분 내지 3시간의 기간 동안 62℃ 내지 90℃ 또는 68℃ 내지 90℃의 온도가 적용되거나;
서방형 매트릭스 제제에 15분 내지 10시간의 기간 동안 62℃ 내지 90℃ 또는 68℃ 내지 90℃의 온도가 적용되거나;
제형에 15분 내지 10시간, 30분 내지 5시간, 60분 내지 5시간, 또는 90분 내지 5시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃, 62℃ 내지 90℃, 68℃ 내지 90℃, 70℃ 내지 90℃, 72℃ 내지 90℃, 75℃ 내지 90℃, 또는 62℃ 내지 85℃의 온도가 적용되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
The method of claim 5, wherein a temperature of 62 ° C. to 90 ° C., 65 ° C. to 90 ° C., or 68 ° C. to 90 ° C. is applied to the sustained release matrix formulation;
Sustained-release matrix formulations are subjected to a temperature of 62 ° C. to 90 ° C. or 68 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 5 hours or 5 minutes to 3 hours;
Sustained-release matrix formulations are subjected to a temperature of 62 ° C. to 90 ° C. or 68 ° C. to 90 ° C. for a period of 15 minutes to 10 hours;
60 to 90 ° C., 62 ° to 90 ° C., 68 ° C. to 90 ° C., 70 ° C. to 90 ° C. for a period of 15 minutes to 10 hours, 30 minutes to 5 hours, 60 minutes to 5 hours, or 90 minutes to 5 hours. Sustained release oral solid pharmaceutical formulations wherein a temperature of 90 ° C., 72 ° C. to 90 ° C., 75 ° C. to 90 ° C., or 62 ° C. to 85 ° C. is applied.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 c)에서 서방형 매트릭스 제제에 60℃ 내지 80℃ 또는 62℃ 내지 80℃의 온도가 적용되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 1, wherein a temperature of 60 ° C. to 80 ° C. or 62 ° C. to 80 ° C. is applied to the sustained release matrix formulation in step c). 제1항 또는 제2항에 있어서, 경화 단계 c)가 일정한 내부 온도를 갖는 오븐에서 수행되는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, wherein the curing step c) is carried out in an oven having a constant internal temperature. 제8항에 있어서, 단계 c)의 온도가 오븐의 표적 내부 온도이고, 오븐의 내부 온도가 상기 온도에 도달할 때 경화 단계가 개시되고, 가열이 중단되거나 감소되고 이어서 오븐의 내부 온도가 평탄형 온도 프로파일로 상기 온도보다 10℃ 초과로 낮게 또는 62℃ 미만으로 강하될 때, 또는 오븐의 내부 온도가 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일로 상기 온도 미만으로 강하될 때 경화 단계가 종료되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The process of claim 8, wherein the temperature of step c) is the target internal temperature of the oven, and the curing step is initiated when the internal temperature of the oven reaches said temperature, the heating is stopped or reduced and then the internal temperature of the oven is flat. Sustained release oral solids, wherein the curing step ends when the temperature profile drops below 10 ° C. or below 62 ° C., or when the oven's internal temperature drops below the temperature in a parabolic or triangular temperature profile. Pharmaceutical formulations. 제9항에 있어서, 경화 단계 동안 온도 프로파일이 평탄형의 형태를 나타내고, 상기 온도가 68℃ 내지 90℃이며, 경화 시간이 30분 내지 10시간의 범위인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 9, wherein the temperature profile during the curing step is in the form of a flat, wherein the temperature is 68 ° C. to 90 ° C. and the curing time is in the range of 30 minutes to 10 hours. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경화 단계 c)가 입구 공기 온도, 배출구 공기 온도 및 온도 프로브; 또는 입구 공기 온도 및 배출구 공기 온도; 또는 온도 프로브를 포함하는 대류 경화 장치에서 수행되는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The process of claim 1 or 2, wherein the curing step c) comprises: an inlet air temperature, an outlet air temperature and a temperature probe; Or inlet air temperature and outlet air temperature; Or in a convective curing device comprising a temperature probe. 제11항에 있어서, 단계 c)의 온도가 표적 입구 공기 온도로 규정되고, 입구 공기 온도가 상기 온도에 도달할 때 경화 단계가 개시되고, 가열이 중단되거나 감소되고 이어서 입구 공기 온도가 평탄형 온도 프로파일로 상기 온도보다 10℃ 초과로 낮게 또는 62℃ 미만으로 강하될 때, 또는 입구 공기 온도가 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일로 상기 온도 미만으로 강하될 때 경화 단계가 종료되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.12. The method of claim 11, wherein the temperature of step c) is defined as the target inlet air temperature, the curing step is initiated when the inlet air temperature reaches the temperature, heating is stopped or reduced, and then the inlet air temperature is at a flat temperature. Sustained release oral solid pharmaceutical formulation in which the curing step ends when the profile drops below 10 ° C. above or below 62 ° C., or when the inlet air temperature drops below the temperature with a parabolic or triangular temperature profile. . 제12항에 있어서, 경화 단계 동안 온도 프로파일이 평탄형의 형태를 나타내고, 상기 온도가 72℃ 내지 90℃이며, 경화 시간이 15분 내지 2시간의 범위인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 12, wherein the temperature profile exhibits a flat form during the curing step, wherein the temperature is in the range of 72 ° C. to 90 ° C. and the curing time is in the range of 15 minutes to 2 hours. 제11항에 있어서, 단계 c)의 온도가 표적 배출구 공기 온도이고, 배출구 공기 온도가 상기 온도에 도달할 때 경화 단계가 개시되고, 가열이 중단되거나 감소되고 이어서 배출구 공기 온도가 평탄형 온도 프로파일로 상기 온도보다 10℃ 초과로 낮게 또는 62℃ 미만으로 강하될 때, 또는 배출구 공기 온도가 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일로 상기 온도 미만으로 강하될 때 경화 단계가 종료되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.12. The process of claim 11 wherein the temperature of step c) is the target outlet air temperature and the curing step is initiated when the outlet air temperature reaches the temperature, heating is stopped or reduced and then the outlet air temperature is returned to the flat temperature profile. The sustained release oral solid pharmaceutical formulation, wherein the curing step ends when the temperature drops below 10 ° C. or below 62 ° C. or when the outlet air temperature drops below the temperature in a parabolic or triangular temperature profile. 제14항에 있어서, 경화 단계 동안 온도 프로파일이 평탄형의 형태를 나타내고, 상기 온도가 68℃ 내지 90℃이며, 경화 시간이 1분 내지 2시간의 범위인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 14, wherein the temperature profile exhibits a flat form during the curing step, wherein the temperature is 68 ° C. to 90 ° C. and the curing time is in the range of 1 minute to 2 hours. 제11항에 있어서, 단계 c)의 온도가 서방형 매트릭스 제제의 표적 온도이고, 서방형 매트릭스 제제의 온도가 상기 온도에 도달할 때 경화 단계가 개시되고, 가열이 중단되거나 감소되고 이어서 서방형 매트릭스 제제의 온도가 평탄형 온도 프로파일로 상기 온도보다 10℃ 초과로 낮게 또는 62℃ 미만으로 강하될 때, 또는 서방형 매트릭스 제제의 온도가 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일로 상기 온도 미만으로 강하될 때 경화 단계가 종료되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The process of claim 11, wherein the temperature of step c) is the target temperature of the sustained release matrix formulation and the curing step is initiated when the temperature of the sustained release matrix formulation reaches said temperature, the heating is stopped or reduced and then the sustained release matrix. The curing step occurs when the temperature of the formulation drops below 10 ° C. or below 62 ° C. in the flat temperature profile, or when the temperature of the sustained release matrix formulation falls below the temperature in a parabolic or triangular temperature profile. Sustained release oral solid pharmaceutical formulation. 제11항에 있어서, 단계 c)의 온도가 온도 프로브를 사용하여 측정된 표적 온도이고, 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 상기 온도에 도달할 때 경화 단계가 개시되고, 가열이 중단되거나 감소되고 이어서 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 평탄형 온도 프로파일로 상기 온도보다 10℃ 초과로 낮게 또는 62℃ 미만으로 강하될 때, 또는 온도 프로브를 사용하여 측정된 온도가 포물선 또는 삼각형 온도 프로파일로 상기 온도 미만으로 강하될 때 경화 단계가 종료되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The method of claim 11, wherein the temperature of step c) is a target temperature measured using a temperature probe and the curing step is initiated when the temperature measured using the temperature probe reaches the temperature, and heating is stopped or reduced. The temperature measured using the temperature probe is then lowered by more than 10 ° C. below the temperature or below 62 ° C. with the flat temperature profile, or the temperature measured using the temperature probe is measured as the parabolic or triangular temperature profile. The sustained release oral solid pharmaceutical formulation, wherein the curing step ends when lowered below. 제17항에 있어서, 경화 단계 동안 온도 프로파일이 평탄형의 형태를 나타내고, 상기 온도가 68℃ 내지 90℃이며, 경화 시간이 15분 내지 2시간의 범위인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 17, wherein the temperature profile during the curing step is in the form of a flat, wherein the temperature is 68 ° C. to 90 ° C. and the curing time is in the range of 15 minutes to 2 hours. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경화 단계 c)가 자유 유동하는 서방형 매트릭스 제제의 층에서 수행되는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, wherein the curing step c) is carried out in a layer of free flowing sustained release matrix formulation. 제19항에 있어서, 경화가 코팅 팬에서 수행되거나, 스테아르산마그네슘이 경화 단계 동안 또는 경화 단계 후, 또는 둘 다에 첨가되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 19, wherein the curing is carried out in a coating pan, or magnesium stearate is added during or after the curing step, or both. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법이 경화된 서방형 매트릭스 제제를 코팅하는 추가의 단계를 포함하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, wherein the method comprises the additional step of coating the cured sustained release matrix formulation. 제21항에 있어서, 상기 방법이
(a) 적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및
(2) 1종 이상의 활성제
를 조합하여 조성물을 형성하는 단계;
(b) 직접적 압축에 의해 상기 조성물을 성형하여 정제 형태의 서방형 매트릭스 제제를 형성하는 단계;
(c) - 코팅 팬에서, 자유 유동하는 정제의 층에 1분 내지 24시간의 기간 동안 62℃ 내지 90℃의 온도를 적용하고,
- 이어서 자유 유동하는 정제의 층을 20℃ 내지 50℃의 온도로 냉각시킴으로써,
상기 정제를 경화시키는 단계; 및 이어서
(d) 상기 코팅 팬에서 제형을 코팅하는 단계
를 포함하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
The method of claim 21 wherein the method is
(a) at least
(1) one or more polyethylene oxides having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements, and
(2) one or more active agents
Combining to form a composition;
(b) molding the composition by direct compression to form a sustained release matrix formulation in tablet form;
(c)-in a coating pan, applying a temperature of 62 ° C to 90 ° C for a period of 1 minute to 24 hours to the layer of free flowing tablets,
The layer of free flowing tablet is then cooled to a temperature of from 20 ° C. to 50 ° C.,
Curing the tablet; And then
(d) coating the formulation in the coating pan
Including, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
(a) 적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및
(2) 1종 이상의 활성제
를 조합하여 조성물을 형성하는 단계;
(b) 조성물을 성형하여 서방형 매트릭스 제제를 형성하는 단계; 및
(c) 상기 폴리에틸렌 옥시드가 적어도 부분적으로 용융되는 하나 이상의 경화 단계를 포함하는, 상기 서방형 매트릭스 제제를 경화시키는 단계
를 적어도 포함하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형의 제조 방법에 의해 수득가능한 서방형 경구용 고체 제약 제형.
(a) at least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements, and
(2) one or more active agents
Combining to form a composition;
(b) molding the composition to form a sustained release matrix formulation; And
(c) curing the sustained release matrix formulation comprising one or more curing steps at least partially melting the polyethylene oxide.
Sustained release oral solid pharmaceutical formulations obtainable by a process for the preparation of sustained release oral solid pharmaceutical formulations comprising at least.
제23항에 있어서, 단계 b)에서, 조성물이 성형되어 정제 형태의 서방형 매트릭스 제제가 형성되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 23, wherein in step b) the composition is molded to form a sustained release matrix formulation in tablet form. 제24항에 있어서, 단계 b)에서, 조성물이 직접적 압축에 의해 성형되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 24, wherein in step b), the composition is molded by direct compression. 제25항에 있어서, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 20% 내지 100%, 40% 내지 100%, 또는 75% 내지 100%가 용융되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 25, wherein 20% to 100%, 40% to 100%, or 75% to 100% of the high molecular weight polyethylene oxide is melted. 제26항에 있어서, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 100%가 용융되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 26, wherein 100% of the high molecular weight polyethylene oxide is melted. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 경화 단계 c)가 오븐에서 수행되거나;
경화 단계 c)가 대류 경화 장치에서 수행되거나;
경화 단계 c)가 자유 유동하는 서방형 매트릭스 제제의 층에서 수행되는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
The process of claim 23, wherein the curing step c) is carried out in an oven;
Curing step c) is carried out in a convection curing device;
A sustained release oral solid pharmaceutical formulation wherein the curing step c) is carried out in a layer of free flowing sustained release matrix formulation.
제28항에 있어서, 경화 단계 c)가 코팅 팬에서 수행되는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The extended release oral solid pharmaceutical formulation of claim 28, wherein curing step c) is performed in a coating pan. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 경화된 서방형 매트릭스 제제를 코팅하는 추가의 단계를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.28. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation according to any one of claims 23 to 27, wherein the method comprises the additional step of coating the cured sustained release matrix formulation. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 오피오이드 진통제인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.28. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation according to any one of claims 1, 2 and 23 to 27, wherein the active agent is an opioid analgesic. 제31항에 있어서, 오피오이드 진통제가 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노를레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 임의의 상기한 것의 혼합물의 군으로부터 선택되거나;
코데인, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰 또는 옥시모르폰, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 임의의 상기한 것의 혼합물의 군으로부터 선택된 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
The opioid analgesic of claim 31 wherein the opioid analgesic is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, buttorfanol, clonitogen, codeine, desormorphine, dex Tromoramide, dezosin, diopramide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, etazosin, eto Heptazine, Ethylmethylthiambutene, Ethylmorphine, Etonitagen, Ethorphine, Dihydroetorphine, Fentanyl and derivatives, Hydrocodone, Hydromorphone, Hydroxypettidine, Isometadon, Ketobemidone, Levo Lepanol, levofenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, narcane, nicomorphine, norlebopanol, normethadon, nallopine , Nalbufen, normorphine, norfipanone, opium, jade Sicodone, oxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxone, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, pyminodine, pyritramide, propeptazine, promethol, properidine, propoxyphene , Sufentanil, tilidine, tramadol, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, mixtures of any of the foregoing;
Sustained release oral solids selected from the group of codeine, morphine, oxycodone, hydrocodone, hydromorphone or oxymorphone, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, mixtures of any of the foregoing Pharmaceutical formulations.
제32항에 있어서, 오피오이드 진통제가 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 제형이 5 mg 내지 500 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 32, wherein the opioid analgesic is oxycodone hydrochloride and the formulation comprises 5 mg to 500 mg of oxycodone hydrochloride. 제33항에 있어서, 제형이 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg 또는 160 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The formulation of claim 33 wherein the formulation is 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg or 160 mg of oxycodone hydrochloride. That will include, sustained release oral solid pharmaceutical formulation. 제33항에 있어서, 옥시코돈 히드로클로라이드가 0 ppm 내지 25 ppm, 0 ppm 내지 15 ppm, 0 ppm 내지 10 ppm, 또는 0 ppm 내지 5 ppm의 14-히드록시코데이논 농도를 갖는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release according to claim 33, wherein the oxycodone hydrochloride has a 14-hydroxycodeinone concentration of 0 ppm to 25 ppm, 0 ppm to 15 ppm, 0 ppm to 10 ppm, or 0 ppm to 5 ppm. Oral Solid Pharmaceutical Formulations. 제31항에 있어서, 오피오이드 진통제가 옥시모르폰 히드로클로라이드이고, 제형이 1 mg 내지 500 mg의 옥시모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 31, wherein the opioid analgesic is oxymorphone hydrochloride and the formulation comprises 1 mg to 500 mg of oxymorphone hydrochloride. 제36항에 있어서, 제형이 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg 또는 160 mg의 옥시모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The oxymorphone of claim 36 wherein the formulation is 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg or 160 mg. Sustained release oral solid pharmaceutical formulation, comprising hydrochloride. 제31항에 있어서, 오피오이드 진통제가 히드로모르폰 히드로클로라이드이고, 제형이 1 mg 내지 100 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 31, wherein the opioid analgesic is hydromorphone hydrochloride and the formulation comprises 1 mg to 100 mg hydromorphone hydrochloride. 제38항에 있어서, 제형이 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg 또는 64 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 것인 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid according to claim 38, wherein the formulation comprises 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg or 64 mg of hydromorphone hydrochloride. Pharmaceutical formulations. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드가 레올로지 측정을 기준으로 2,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 것인 서방형 경구용 고체 제약 제형.28. The sustained release oral solid pharmaceutical formulation according to any one of claims 1, 2 and 23 to 27, wherein the at least one polyethylene oxide has a molecular weight of 2,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements. . 제40항에 있어서, 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드가 레올로지 측정을 기준으로 2,000,000, 4,000,000, 7,000,000 또는 8,000,000의 분자량을 갖는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.41. The extended release oral solid pharmaceutical formulation of claim 40, wherein the at least one polyethylene oxide has a molecular weight of 2,000,000, 4,000,000, 7,000,000 or 8,000,000 based on rheology measurements. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 레올로지 측정을 기준으로 100,000 내지 900,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 추가로 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.28. The composition of any one of claims 1, 2 and 23-27, wherein the composition further comprises at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 100,000 to 900,000 based on rheology measurements. Sustained release oral solid pharmaceutical formulations. 제42항에 있어서, 추가로 포함된 폴리에틸렌 옥시드가 레올로지 측정을 기준으로 100,000의 분자량을 갖는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The extended release oral solid pharmaceutical formulation of claim 42, wherein the further included polyethylene oxide has a molecular weight of 100,000 based on rheology measurements. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 폴리에틸렌 옥시드의 총 함량이 80 중량% 내지 98.2 중량%인, 서방형 경구용 고체 제약 제형. 28. The sustained release oral solid pharmaceutical formulation according to any one of claims 1, 2 and 23 to 27, wherein the total content of polyethylene oxide in the composition is from 80% to 98.2% by weight. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 조성물 중 옥시코돈 히드로클로라이드의 총 함량이 5 중량% 내지 32 중량%인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.28. The sustained release oral according to any one of claims 1, 2 and 23 to 27, wherein the active agent is oxycodone hydrochloride and the total content of oxycodone hydrochloride in the composition is between 5% and 32% by weight. Solid pharmaceutical formulations. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중, 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드의 함량이 80 중량% 내지 98.2 중량%인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.28. The method of any one of claims 1, 2 and 23-27, wherein the content of polyethylene oxide in the composition having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements is from 80% to 98.2% by weight. %, Sustained release oral solid pharmaceutical formulation. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드, 및 레올로지 측정을 기준으로 100,000 내지 900,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하며, 여기서 조성물이 레올로지 측정을 기준으로 100,000 내지 900,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 10 중량% 내지 30 중량% 또는 20 중량% 내지 30 중량%로 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.28. The composition of any one of claims 1, 2 and 23-27, wherein the composition is based on a rheology measurement based on at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000, and a rheology measurement At least one polyethylene oxide having a molecular weight of 100,000 to 900,000, wherein the composition comprises from 10% to 30% or 20% to 20% by weight of polyethylene oxide having a molecular weight of 100,000 to 900,000 based on rheology measurements. Sustained release oral solid pharmaceutical formulation, comprising 30% by weight. 제47항에 있어서, 제형에 60℃ 내지 80℃ 또는 60℃ 내지 77℃의 온도가 적용되는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.48. The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 47, wherein the formulation is subjected to a temperature of 60 ° C to 80 ° C or 60 ° C to 77 ° C. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 경화 단계 c)가 서방형 매트릭스 제제의 밀도 감소를 유도하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.28. The sustained release oral solid pharmaceutical formulation according to any one of claims 1, 2 and 23 to 27, wherein curing step c) leads to a decrease in the density of the sustained release matrix formulation. 제49항에 있어서, 경화된 서방형 매트릭스 제제의 밀도가 비경화된 서방형 매트릭스 제제의 밀도에 비해 0.5% 내지 5.56% 감소되는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 49, wherein the density of the cured sustained release matrix formulation is reduced by 0.5% to 5.56% relative to the density of the uncured sustained release matrix formulation. 제49항에 있어서, 경화된 서방형 매트릭스 제제의 밀도가 비경화된 서방형 매트릭스 제제의 밀도에 비해 0.7% 내지 5.56% 감소되는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 49, wherein the density of the cured sustained release matrix formulation is reduced by 0.7% to 5.56% relative to the density of the uncured sustained release matrix formulation. 제1항, 제2항, 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 경화가 대기압에서 수행되는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation according to claim 1, wherein the curing is carried out at atmospheric pressure. 정제 또는 다수-미립자 형태의 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형으로서, 상기 서방형 매트릭스 제제는 1종 이상의 활성제 및 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물을 포함하며, 1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화된 것이고, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 5% 내지 60%에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간의 용출시 방출된 활성제의 백분율 양이 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자의 상응하는 시험관내 용출률로부터 0% 포인트 내지 20% 포인트 범위의 편차를 나타내는 것을 특징으로 하는 시험관내 용출률을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.A sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation in tablet or multi-particulate form, wherein the sustained release matrix formulation has one or more active agents and at least one molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements A composition comprising polyethylene oxide, wherein the composition is cured at a temperature between 60 ° C. and 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, and the tablets or individual multi-particulates can be flattened without fracture and flattened The thickness of the subsequent tablets or individual multi-particulates is characterized by corresponding to 5% to 60% of the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening, wherein the flattened tablets or flattened multi-particulates Is a bow released upon elution of 0.5 h, measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. Sustained release oral, providing an in vitro dissolution rate, wherein the percentage amount of the agent exhibits a deviation from 0% point to 20% point from the corresponding in vitro dissolution rate of the unflattened reference tablet or the reference multi-particulate. Solid pharmaceutical formulations. 제53항에 있어서, 정제 또는 다수-미립자는 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 또는 5% 내지 16%에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간의 용출시 방출된 활성제의 백분율 양이 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자의 상응하는 시험관내 용출률로부터 0% 포인트 내지 20% 포인트 범위의 편차를 나타내는 것을 특징으로 하는 시험관내 용출률을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The tablet or multi-particulates of claim 53, wherein the tablets or multi-particulates can be flattened without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is from 5% to the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening. 50%, 5% to 40%, 5% to 30%, 5% to 20%, or 5% to 16%, wherein the flattened tablets or flattened multi-particulates, Measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C., the percentage amount of active agent released at 0.5 hours of elution was unflattened reference tablet or multiple of reference. A sustained-release oral solid pharmaceutical formulation which provides an in vitro dissolution rate characterized by a deviation in the range of 0% point to 20% point from the corresponding in vitro dissolution rate of the microparticles. 정제 또는 다수-미립자 형태의 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형으로서, 상기 서방형 매트릭스 제제는 1종 이상의 활성제 및 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물을 포함하며, 1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화된 것이고, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 5% 내지 60%에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자 및 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간 후에 방출된 활성제가 5 내지 40 중량%인 시험관내 용출률을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.A sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation in tablet or multi-particulate form, wherein the sustained release matrix formulation has one or more active agents and at least one molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements A composition comprising polyethylene oxide, wherein the composition is cured at a temperature between 60 ° C. and 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, and the tablets or individual multi-particulates can be flattened without fracture and flattened The thickness of the subsequent tablets or individual multi-particulates is characterized by corresponding to 5% to 60% of the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening, wherein the flattened tablets or flattened multi-particulates And unflattened reference tablets or reference multi-particulates were USP intestine at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation, as measured at a value of 1 (basket), which provides an in vitro dissolution rate of 5 to 40% by weight of active agent released after 0.5 hours. 제55항에 있어서, 정제 또는 다수-미립자는 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 또는 5% 내지 16%에 상응하는 것을 특징으로 하며, 상기 편평화된 정제 또는 편평화된 다수-미립자 및 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자는, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간 후에 방출된 활성제가 5 내지 40 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 5 내지 30 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 5 내지 20 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 10 내지 18 중량%인 시험관내 용출률을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The tablet or multi-particulates of claim 55, wherein the tablets or multi-particulates can be flattened without being crushed, wherein the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is from 5% to the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening. Corresponding to 50%, 5% to 40%, 5% to 30%, 5% to 20%, or 5% to 16%, said flattened tablets or flattened multi-particulates and unflattened Prepared reference tablets or reference multi-particulates, when measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C., 5 to 40 weights of active agent released after 0.5 hours. In vitro dissolution rate of 5% to 30% by weight of the active agent released after 0.5 hour, or 5 to 20% by weight of active agent released after 0.5 hour, or 10 to 18% by weight of active agent released after 0.5 hour To provide a sustained release oral high Pharmaceutical formulations. 정제 또는 다수-미립자 형태의 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형으로서, 상기 서방형 매트릭스 제제는 1종 이상의 활성제 및 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물을 포함하며, 1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화된 것이고, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 5% 내지 60%에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 편평화된 또는 비편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간의 용출시 방출된 활성제의 백분율 양이, 편평화된 및 비편평화된 기준물 정제 또는 편평화된 및 비편평화된 기준물 다수-미립자를 각각 사용하여, 37℃에서 에탄올을 포함하지 않는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정된 상응하는 시험관내 용출률로부터 0% 포인트 내지 20% 포인트 범위의 편차를 나타내는 것을 특징으로 하는 시험관내 용출률을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.A sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation in tablet or multi-particulate form, wherein the sustained release matrix formulation has one or more active agents and at least one molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements A composition comprising polyethylene oxide, wherein the composition is cured at a temperature between 60 ° C. and 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, and the tablets or individual multi-particulates can be flattened without fracture and flattened The thickness of the subsequent tablets or individual multi-particulates is characterized by corresponding to 5% to 60% of the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening, wherein the flattened or unflattened tablets or flattened Or unflattened multiparticulates were USP intestine at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% ethanol at 37 ° C. As measured at value 1 (basket), the percentage amount of active agent released at 0.5 hours of elution was determined using either flattened and unflattened reference tablets or flattened and unflattened reference multi-particulates, respectively. A deviation of 0% to 20% points from the corresponding in vitro dissolution rate measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) without ethanol at 37 ° C. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation which provides an in vitro dissolution rate. 제57항에 있어서, 정제 또는 다수-미립자는 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 5% 내지 60%, 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 또는 5% 내지 16%에 상응하는 것을 특징으로 하며, 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 개개의 다수-미립자는, 37℃에서 40% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간의 용출시 방출된 활성제의 백분율 양이, 편평화된 및 비편평화된 기준물 정제 또는 기준물 다수-미립자를 각각 사용하여, 37℃에서 에탄올을 포함하지 않는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정된 상응하는 시험관내 용출률로부터 0% 포인트 내지 20% 포인트 범위의 편차를 나타내는 것을 특징으로 하는 시험관내 용출률을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.The tablet or multi-particulates of claim 57, wherein the tablets or multi-particulates can be flattened without being crushed, wherein the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is from 5% to the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening. 60%, 5% to 50%, 5% to 40%, 5% to 30%, 5% to 20%, or 5% to 16%, and are flattened or unflattened tablets or The individual multi-particulates, as measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% ethanol at 37 ° C., the percentage of active agent released upon elution of 0.5 hour. USP Apparatus 1 (at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) free of ethanol at 37 ° C., using a flattened and unflattened reference tablet or a reference multi-particulate, respectively. Corresponding in vitro content measured in the basket) 0 percent to 20 percent range in vitro, controlled-release oral solid pharmaceutical dosage form for providing a dissolution rate, characterized in that represents the deviation from the ratio. 정제 또는 다수-미립자 형태의 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형으로서, 상기 서방형 매트릭스 제제는 1종 이상의 활성제 및 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물을 포함하며, 1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화된 것이고, 정제 또는 개개의 다수-미립자는 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 5% 내지 60%에 상응하는 것을 특징으로 하며, 여기서 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 편평화된 또는 비편평화된 다수-미립자는, 37℃에서 40% 또는 0% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간 후에 방출된 활성제가 5 내지 40 중량%인 시험관내 용출률을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.A sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a sustained release matrix formulation in tablet or multi-particulate form, wherein the sustained release matrix formulation has one or more active agents and at least one molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements A composition comprising polyethylene oxide, wherein the composition is cured at a temperature between 60 ° C. and 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, and the tablets or individual multi-particulates can be flattened without fracture and flattened The thickness of the subsequent tablets or individual multi-particulates is characterized by corresponding to 5% to 60% of the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening, wherein the flattened or unflattened tablets or flattened Or unflattened multiparticulates, 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% or 0% ethanol at 37 ° C. In USP apparatus 1 (basket) measurement, the active agent release after 0.5 hours from 5 to 40% by weight solids for in vitro that, the sustained release oral dosage form provides a dissolution rate from pharmaceutical. 제59항에 있어서, 정제 또는 다수-미립자는 파쇄되지 않고 편평화될 수 있고, 편평화 후의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께는 편평화 전의 정제 또는 개개의 다수-미립자의 두께의 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 또는 5% 내지 16%에 상응하는 것을 특징으로 하며, 편평화된 또는 비편평화된 정제 또는 개개의 다수-미립자는, 37℃에서 40% 또는 0% 에탄올을 포함하는 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 0.5시간 후에 방출된 활성제가 5 내지 40 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 5 내지 30 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 5 내지 20 중량%인, 또는 0.5시간 후에 방출된 활성제가 10 내지 18 중량%인 시험관내 용출률을 제공하는, 서방형 경구용 고체 제약 제형.60. The tablet or multi-particulates of claim 59, wherein the tablets or multi-particulates can be flattened without fracture, and the thickness of the tablets or individual multi-particulates after flattening is from 5% to the thickness of the tablets or individual multi-particulates prior to flattening. 50%, 5% to 40%, 5% to 30%, 5% to 20%, or 5% to 16%, wherein the flattened or unflattened tablet or individual multiparticulates , 5-40% by weight of active agent released after 0.5 h, measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) containing 40% or 0% ethanol at 37 ° C. Or 5 to 30 weight percent of active agent released after 0.5 hour, or 5 to 20 weight% of active agent released after 0.5 hour, or 10 to 18 weight% of active agent released after 0.5 hour. Sustained-release oral solid pharmaceuticals . 1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 오피오이드 진통제로부터 선택된 1종 이상의 활성제
를 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 80 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(2) one or more active agents selected from opioid analgesics
A composition comprising a composition, wherein the composition comprises 80% to 98.2% by weight of polyethylene oxide, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
제61항에 있어서, 오피오이드 진통제가 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드이고, 조성물이 5 중량% 내지 32 중량%의 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 히드로모르폰 히드로클로라이드를 오피오이드 진통제로서 포함하거나;
조성물이 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 80 중량% 내지 98.2 중량%로 포함하거나; 또는
조성물이 둘 다를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
62. The method of claim 61, wherein the opioid analgesic is oxycodone hydrochloride or hydromorphone hydrochloride and the composition comprises from 5% to 32% by weight of oxycodone hydrochloride or hydromorphone hydrochloride as an opioid analgesic;
The composition comprises 80% to 98.2% by weight of polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on the rheology measurement; or
Sustained release oral solid pharmaceutical formulation, wherein the composition comprises both.
1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 10 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드
를 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 85 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 10 mg oxycodone hydrochloride
A composition comprising a composition, wherein the composition comprises 85% to 98.2% by weight of polyethylene oxide, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 15 mg 또는 20 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드
를 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 80 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 15 mg or 20 mg of oxycodone hydrochloride
A composition comprising a composition, wherein the composition comprises 80% to 98.2% by weight of polyethylene oxide, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 40 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드
를 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 65 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 40 mg of oxycodone hydrochloride
A composition comprising a composition, wherein the composition comprises 65 to 98.2 weight percent polyethylene oxide, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 60 mg 또는 80 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드
를 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 60 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 60 mg or 80 mg of oxycodone hydrochloride
A composition comprising a composition, wherein the composition comprises from 60% to 98.2% by weight of polyethylene oxide, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 8 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드
를 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 94 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 8 mg hydromorphone hydrochloride
A composition comprising a composition, wherein the composition comprises 94 to 98.2 weight percent polyethylene oxide, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 12 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드
를 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 92 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 12 mg hydromorphone hydrochloride
A composition comprising a composition, wherein the composition comprises 92 to 98.2 weight percent polyethylene oxide, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 32 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드
를 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 90 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(2) 32 mg of hydromorphone hydrochloride
A composition comprising a composition, wherein the composition comprises 90% to 98.2% by weight of polyethylene oxide, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 오피오이드 진통제로부터 선택된 1종 이상의 활성제;
(2) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(3) 레올로지 측정을 기준으로 100,000 내지 900,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드
를 포함하는 조성물
을 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) one or more active agents selected from opioid analgesics;
(2) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(3) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 100,000 to 900,000 based on rheology measurements
Composition comprising
That will comprise, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
제70항에 있어서, 조성물이 80 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하거나;
조성물이 적어도
1. 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 15 내지 30 중량%; 및 레올로지 측정을 기준으로 100,000 내지 900,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 65 내지 80 중량%; 또는
2. 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 20 중량% 내지 98.2 중량%, 30 중량% 내지 98.2 중량%, 또는 50 중량% 내지 98.2 중량%
을 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
The composition of claim 70, wherein the composition comprises 80 weight percent to 98.2 weight percent polyethylene oxide;
The composition is at least
1. 15-30 weight percent polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And 65 to 80 weight percent polyethylene oxide having a molecular weight of 100,000 to 900,000 based on rheology measurements; or
2. 20 wt% to 98.2 wt%, 30 wt% to 98.2 wt%, or 50 wt% to 98.2 wt% polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements
That will comprise, sustained release oral solid pharmaceutical formulation.
1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 800,000 내지 8,000,000 또는 900,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 오피오이드 진통제로부터 선택된 1종 이상의 활성제
를 포함하는 조성물
을 포함하는 것이고,
상기 조성물은 80 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 800,000 to 8,000,000 or 900,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(2) one or more active agents selected from opioid analgesics
Composition comprising
To include,
The composition of claim 1, wherein the composition comprises 80 to 98.2 weight percent polyethylene oxide.
제1항, 제2항, 제23항 내지 제27항, 및 제53항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 매트릭스 제제의 밀도가 1.10 g/cm3 내지 1.20 g/cm3 범위인 서방형 경구용 고체 제약 제형.73. The method of any one of claims 1, 2, 23-27, and 53-72, wherein the sustained release matrix formulation has a density in the range of 1.10 g / cm 3 to 1.20 g / cm 3. Phosphorus sustained release oral solid pharmaceutical formulation. 1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃의 온도에서 경화되는 서방형 매트릭스 제제를 포함하며, 여기서 서방형 매트릭스 제제는,
적어도
(1) 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 1종 이상의 폴리에틸렌 옥시드; 및
(2) 1종 이상의 활성제
를 포함하는 조성물을 포함하고, 압입 테스트 적용시 110 N 내지 250 N의 균열 힘 또는 1.0 mm 내지 3 mm의 "균열까지의 침투 깊이 거리", 또는 둘 다를 갖는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
Sustained release matrix formulations that cure at a temperature of 60 ° C. to 90 ° C. for a period of 1 minute to 24 hours, wherein the sustained release matrix formulation is
At least
(1) at least one polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements; And
(2) one or more active agents
Sustained release oral solid pharmaceutical formulations comprising a composition comprising a and having a cracking force of 110 N to 250 N or an “infiltration depth distance to crack” of 1.0 mm to 3 mm, or both, when applying an indentation test application .
제74항에 있어서,
(1) 120 N 내지 250 N, 130 N 내지 250 N, 또는 140 N 내지 250 N의 균열 힘;
(2) 1.2 mm 내지 3 mm, 1.4 mm 내지 3 mm, 1.5 mm 내지 3 mm, 또는 1.6 mm 내지 3 mm의 "균열까지의 침투 깊이" 거리; 및
(3) 균열 없이 0.06 J 내지 0.284 J의 일을 견딤
중 하나, 둘, 또는 셋 모두를 만족시키는 것인 서방형 경구용 고체 제약 제형.
The method of claim 74, wherein
(1) a cracking force of 120 N to 250 N, 130 N to 250 N, or 140 N to 250 N;
(2) a “penetration depth to crack” distance of 1.2 mm to 3 mm, 1.4 mm to 3 mm, 1.5 mm to 3 mm, or 1.6 mm to 3 mm; And
(3) withstands 0.06 J to 0.284 J without cracking
Sustained release oral solid pharmaceutical formulations satisfying one, two, or all three.
제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제61항, 제63항 내지 제70항, 제72항 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
1개월 동안 25℃ 및 60%의 상대 습도 (RH) 또는 40℃ 및 75%의 상대 습도 (RH)에서 저장된 후의 서방형 매트릭스 제제가, 37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시, 1, 4 및 12시간의 용출시 방출된 활성제의 백분율 양이, 저장 전의 기준물 제제의 상응하는 시험관내 용출률로부터 0% 포인트 내지 15% 포인트 범위의 편차를 나타내는 것을 특징으로 하는 용출률을 제공하거나;
1개월 동안 25℃ 및 60%의 상대 습도 (RH) 또는 40℃ 및 75%의 상대 습도 (RH)에서 저장된 후의 서방형 매트릭스 제제가, 서방형 매트릭스 제제에 대한 활성제의 라벨 클레임에 비한 1종의 활성제의 양의 중량%가 저장 전의 기준물 제제의 서방형 매트릭스 제제에 대한 활성제의 라벨 클레임에 비한 상응하는 활성제의 양의 중량%로부터 0% 포인트 내지 10% 포인트 범위의 편차를 나타내도록 활성제를 함유하거나;
37℃에서 효소 비함유 모사 위액 (SGF) 900 mL 중에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정시 1시간 후에 방출된 활성제가 12.5 내지 55 중량%, 2시간 후에 방출된 활성제가 25 내지 65 중량%, 4시간 후에 방출된 활성제가 45 내지 85 중량%이고, 6시간 후에 방출된 활성제가 55 내지 95 중량%인 용출률을 제공하거나;
활성제가 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 제형이 비교 임상 연구에서 테스트시 시판품 옥시콘틴TM과 생물학적으로 동등하거나;
활성제가 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 10 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 제형이 비교 임상 연구에서 테스트시
a) 옥시코돈 히드로클로라이드: 10.0 mg/정제
b) 락토스 (분무-건조됨): 69.25 mg/정제
c) 포비돈 : 5.0 mg/정제
d) 유드라기트® RS 30D (고체) : 10.0 mg/정제
e) 트리아세틴®: 2.0 mg/정제
f) 스테아릴 알콜: 25.0 mg/정제
g) 활석: 2.5 mg/정제
h) 스테아르산마그네슘: 1.25 mg/정제
를 함유하는 매트릭스 제제 중에 10 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 함유하는 기준물 정제와 생물학적으로 동등하며,
여기서, 기준물 정제는
1. 유드라기트® RS 30D 및 트리아세틴®을 60 메쉬 스크린으로 통과시키며 조합하고, 5분 동안 또는 균일한 분산이 나타날 때까지 저전단 하에 혼합하는 단계,
2. 옥시코돈 HCl, 락토스 및 포비돈을 유체 층 과립제조기/건조기 (FBD) 보울 내에 배치하고, 현탁액을 유체 층 내의 분말 상에 분무하는 단계,
3. 분무 후, 과립을 필요한 경우 #12 스크린으로 통과시켜 덩어리를 감소시키는 단계,
4. 건조 과립을 혼합기에 배치하는 단계,
5. 동시에, 필요량의 스테아릴 알콜을 70℃의 온도에서 용융시키는 단계,
6. 용융된 스테아릴 알콜을 혼합하며 과립 내에 혼입하는 단계,
7. 왁스 도포된 과립을 유체 층 과립제조기/건조기 또는 트레이로 옮기고, 실온 이하로 냉각시키는 단계,
8. 이어서, 냉각된 과립을 #12 스크린으로 통과시키는 단계,
9. 왁스 도포된 과립을 혼합기/블렌더에 배치하고, 3분 동안 필요량의 활석 및 스테아르산마그네슘으로 윤활시키는 단계,
10. 과립을 적합한 정제형성 기계에서 125 mg의 정제로 압축시키는 단계
에 의해 제조되는 것인, 서방형 경구용 고체 제약 제형.
78. The method of any one of claims 53, 55, 57, 59, 61, 63-70, 72, and 74,
The sustained release matrix formulation after storage at 25 ° C. and 60% relative humidity (RH) or 40 ° C. and 75% relative humidity (RH) for 1 month was 100 in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. As measured in USP Apparatus 1 (basket) at rpm, the percentage amount of active agent released upon elution of 1, 4 and 12 hours ranges from 0% point to 15% point from the corresponding in vitro dissolution rate of the reference formulation before storage. Providing a dissolution rate, said dissolution rate being indicative of a deviation;
The sustained release matrix formulation after storage at 25 ° C. and 60% relative humidity (RH) or 40 ° C. and 75% relative humidity (RH) for one month is one of the ones compared to the label claim of the active agent for the sustained release matrix formulation. The active agent is contained such that the weight percent of the active agent exhibits a deviation of 0% to 10% point range from the weight percent of the corresponding active agent relative to the label claim of the active agent relative to the sustained release matrix formulation of the reference formulation prior to storage. do or;
12.5 to 55% by weight of active agent released after 1 hour and 25 to 65% by weight of active agent released after 2 hours as measured in USP Apparatus 1 (Basket) at 100 rpm in 900 mL of enzyme-free simulated gastric juice (SGF) at 37 ° C. %, 45-85% by weight of active agent released after 4 hours and 55-95% by weight of active agent released after 6 hours;
The active agent is oxycodone hydrochloride and the formulation is biologically equivalent to a commercially available oxycontin when tested in a comparative clinical study;
When the active agent is oxycodone hydrochloride and a formulation comprising 10 mg of oxycodone hydrochloride is tested in a comparative clinical study
a) Oxycodone hydrochloride: 10.0 mg / tablet
b) lactose (spray-dried): 69.25 mg / tablet
c) povidone: 5.0 mg / tablet
d) Eudragit ® RS 30D (solid): 10.0 mg / tablet
e) triacetin ® : 2.0 mg / tablet
f) stearyl alcohol: 25.0 mg / tablet
g) talc: 2.5 mg / tablet
h) magnesium stearate: 1.25 mg / tablet
Biologically equivalent to a reference tablet containing 10 mg of oxycodone hydrochloride in a matrix formulation containing
Here, the reference purification
1. Combine Eudragit ® RS 30D and Triacetin ® through a 60 mesh screen and mix under low shear for 5 minutes or until uniform dispersion appears,
2. placing oxycodone HCl, lactose and povidone into the fluid bed granulator / dryer (FBD) bowl and spraying the suspension onto the powder in the fluid bed,
3. After spraying, pass the granules through # 12 screen if necessary to reduce lumps,
4. placing the dry granules in the mixer,
5. simultaneously, melting the required amount of stearyl alcohol at a temperature of 70 ° C.,
6. mixing the molten stearyl alcohol into the granules,
7. Transfer the waxed granules to a fluid bed granulator / dryer or tray and cool to below room temperature,
8. Then, pass the cooled granules through the # 12 screen,
9. Place the waxed granules in the mixer / blend and lubricate with the required amount of talc and magnesium stearate for 3 minutes,
10. Compressing the granules into 125 mg tablets in a suitable tablet forming machine
Sustained release oral solid pharmaceutical formulation, which is prepared by.
제74항 또는 제75항에 있어서, 조성물이 80 중량% 내지 98.2 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형.76. The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 74 or 75, wherein the composition comprises 80% to 98.2% by weight polyethylene oxide. 제77항에 있어서, 조성물이 레올로지 측정을 기준으로 1,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 80 중량% 내지 98.2 중량%로 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형.78. The extended release oral solid pharmaceutical formulation of claim 77, wherein the composition comprises 80% to 98.2% by weight of polyethylene oxide having a molecular weight of 1,000,000 to 8,000,000 based on rheology measurements. 제53항 내지 제72항, 제74항 및 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 오피오이드 진통제인 서방형 경구용 고체 제약 제형.76. A sustained oral solid pharmaceutical formulation according to any of claims 53 to 72, 74 and 75 wherein the active agent is an opioid analgesic. 제79항에 있어서, 오피오이드 진통제가 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노를레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 임의의 상기한 것의 혼합물의 군으로부터 선택되거나;
오피오이드 진통제가 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰 또는 옥시모르폰, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 임의의 상기한 것의 혼합물의 군으로부터 선택된 것인 서방형 경구용 고체 제약 제형.
80. The method of claim 79, wherein the opioid analgesic is alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anilridedine, benzylmorphine, benzitramide, buprenorphine, buttorfanol, clonitogen, codeine, desormorphine, dex Tromoramide, dezosin, diopramide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefetanol, dimethylthiambutene, dioxafetyl butyrate, dipiphanone, etazosin, eto Heptazine, Ethylmethylthiambutene, Ethylmorphine, Etonitagen, Ethorphine, Dihydroetorphine, Fentanyl and derivatives, Hydrocodone, Hydromorphone, Hydroxypettidine, Isometadon, Ketobemidone, Levo Lepanol, levofenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, miropine, narcane, nicomorphine, norlebopanol, normethadon, nallopine , Nalbufen, normorphine, norfipanone, opium, jade Sicodone, oxymorphone, papaveretum, pentazosin, phenadoxone, phenomorphan, phenazosin, phenoferidine, pyminodine, pyritramide, propeptazine, promethol, properidine, propoxyphene , Sufentanil, tilidine, tramadol, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, mixtures of any of the foregoing;
Sustained release oral wherein the opioid analgesic is selected from the group of codeine, morphine, oxycodone, hydrocodone, hydromorphone or oxymorphone, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, mixtures of any of the foregoing Solid pharmaceutical formulations.
제80항에 있어서, 오피오이드 진통제가 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 제형이 5 mg 내지 500 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 80, wherein the opioid analgesic is oxycodone hydrochloride and the formulation comprises 5 mg to 500 mg of oxycodone hydrochloride. 제81항에 있어서, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg 또는 160 mg의 옥시코돈 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형.84. The composition of claim 81 comprising 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg or 160 mg of oxycodone hydrochloride. Sustained release oral solid pharmaceutical formulation. 제79항에 있어서, 오피오이드 진통제가 0 ppm 내지 25 ppm, 0 ppm 내지 15 ppm, 0 ppm 내지 10 ppm, 또는 0 ppm 내지 5 ppm의 14-히드록시코데이논 농도를 갖는 옥시코돈 히드로클로라이드인 서방형 경구용 고체 제약 제형.80. The sustained release of claim 79 wherein the opioid analgesic is oxycodone hydrochloride with a 14-hydroxycodeinone concentration of 0 ppm to 25 ppm, 0 ppm to 15 ppm, 0 ppm to 10 ppm, or 0 ppm to 5 ppm. Oral Solid Pharmaceutical Formulations. 제79항에 있어서, 오피오이드 진통제가 옥시모르폰 히드로클로라이드이고, 제형이 1 mg 내지 500 mg의 옥시모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형.80. The extended release oral solid pharmaceutical formulation of claim 79 wherein the opioid analgesic is oxymorphone hydrochloride and the formulation comprises 1 mg to 500 mg of oxymorphone hydrochloride. 제84항에 있어서, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg 또는 160 mg의 옥시모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형.85. The oxymorphone hydrochloride of claim 84, wherein 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg or 160 mg. Sustained release oral solid pharmaceutical formulation comprising a. 제79항에 있어서, 오피오이드 진통제가 히드로모르폰 히드로클로라이드이고, 제형이 1 mg 내지 100 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형.The sustained release oral solid pharmaceutical formulation of claim 79, wherein the opioid analgesic is hydromorphone hydrochloride and the formulation comprises 1 mg to 100 mg hydromorphone hydrochloride. 제86항에 있어서, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg 또는 64 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형.The extended release oral solid pharmaceutical formulation of claim 86 comprising 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg or 64 mg of hydromorphone hydrochloride. 제53항 내지 제72항, 제74항 및 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 직접적 압축에 의해 정제가 형성되고, 상기 정제에 1분 내지 24시간의 기간 동안 60℃ 내지 90℃ 또는 62℃ 내지 90℃의 온도가 적용되어 경화된 정제 형태의 서방형 경구용 고체 제약 제형.78. The tablet of any one of claims 53-72, 74, and 75, wherein the tablet is formed by direct compression of the composition, wherein the tablet has a temperature of 60 ° C to 90 ° C or for a period of 1 minute to 24 hours, or Sustained release oral solid pharmaceutical formulations in the form of tablets cured by applying a temperature of 62 ° C. to 90 ° C. 제88항에 있어서, 5분 내지 20시간 또는 15분 내지 10시간 동안 상기 온도가 적용되어 경화된 서방형 경구용 고체 제약 제형.89. The extended release oral solid pharmaceutical formulation of claim 88, wherein said temperature is applied and cured for 5 minutes to 20 hours or 15 minutes to 10 hours. 제53항 내지 제72항, 제74항 및 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 옥시드 분말 층으로 오버코팅되어 코어 정제 및 코어 정제를 둘러싼 폴리에틸렌 옥시드의 층을 갖는 정제를 형성한 정제 형태; 또는
층들 중 하나가 서방형 제제를 함유하고, 다른 층들 중 하나가 속방형 제제를 함유하는, 적층된 2층 또는 다층 정제 형태인 서방형 경구용 고체 제약 제형.
76. The tablet of any one of claims 53-72, 74, and 75, wherein the tablet is overcoated with a layer of polyethylene oxide powder to form a tablet having a core tablet and a layer of polyethylene oxide surrounding the core tablet. shape; or
Sustained release oral solid pharmaceutical formulation in the form of a laminated two-layer or multilayer tablet, in which one of the layers contains a sustained release formulation and one of the other layers contains an immediate release formulation.
제90항에 있어서, 서방형 제제 및 속방형 제제가 동일하거나 상이한 활성제를 함유하거나;
서방형 제제가 오피오이드 진통제를 포함하고, 속방형 제제가 비-오피오이드 진통제를 포함하는 서방형 경구용 고체 제약 제형.
91. The method of claim 90, wherein the sustained release formulation and the immediate release formulation contain the same or different active agents;
Sustained release oral solid pharmaceutical formulations wherein the sustained release formulation comprises an opioid analgesic and the immediate release formulation comprises a non-opioid analgesic.
제53항 내지 제72항, 제74항, 및 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 진통제를 포함하며 통증 치료를 위한 것인 서방형 경구용 고체 제약 제형.76. A sustained release oral solid pharmaceutical formulation according to any one of claims 53 to 72, 74, and 75 for opioid analgesics and for pain treatment.
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