KR20120092444A - 심혈관계 질환 치료 및 예방을 위한 복합생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

심혈관계 질환 치료 및 예방을 위한 복합생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 복합생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중, 고혈압, 동맥경화, 고지혈증으로 인한 혈관 병변 등의 심혈관계 질환을 치료 및 예방하기 위한 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로는 서목태 및 감국의 생약 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환을 치료 및 예방하기 위한 복합생약 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

심혈관계 질환 치료 및 예방을 위한 복합생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물 및 이의 제조 방법{A Composition comprising s for cerebral apoplexy, hypertension, arteriosclerosis and hyperlipidemia, and method for preparation thereof}
본 발명은 서목태 및 감국의 생약 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환을 치료 및 예방하기 위한 복합생약 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
식생활이나 문화 활동이 점차 서구화되고 있는 동양의 경우, 성인병은 심각한 사회문제로 대두되고 있다. 통계청 자료에 따르면, 성인병의 대표적인 질환인 심혈관계 질환은 전 세계 사망원인 1위로 연간 4,500만 명이 발병하고 있으며, 세계 200대 처방 중 44개가 심혈관계 치료제로 전체의 22%를 차지하고 있다.
또한, 고혈압은 만성 순환기계 질환 중 발생빈도가 가장 높은 질환으로 비교적 증상이 없는 편이다. 그러나 뇌, 심장, 신장, 눈 등 표적 장기의 손상으로 인한 치명적인 합병증을 유발할 수 있기 때문에 적극적인 관리와 치료가 요구된다.
현재 임상에서 널리 사용되는 고혈압 치료제들은 대다수 많은 부작용을 지니고 있다. 심혈관계 질환에 있어서 고혈압과 함께 가장 위험한 인자이며 40대 중반 층에서 호발하고, 대표적인 선진국병으로 알려진 고지혈증(hyperlipidemia) 역시 가장 흔한 성인병 중에 하나이다.
동맥경화증의 주요 원인이 되며 협심증, 심근경색 및 뇌졸중과도 깊은 관련이 있는 것으로 알려진 고지혈증은 일반적으로 혈중 콜레스테롤이 240㎎/㎗ 이상인 경우를 일컬으며, 정상 수치인 200㎎/㎗ 이하로 낮추어야 한다고 권장하고 있다.
이러한 혈액 내 지방질의 주요 구성 성분은 보통 콜레스테롤이라 부르는 총콜레스테롤, 중성지방(triglyceride), 저밀도 지단백(low density lipoprotein), 초저밀도 지단백(very low density lipoprotein) 및 고밀도 지단백(high density lipoprotein) 등으로 분류하고 있으며, 고지혈증의 원인으로는 유전, 알코올의 섭취, 고지방 및 고칼로리 식사, 비만, 당뇨병, 간기능 장애, 갑상선 기능 장애 등으로 알려져 있다.
고지혈증은 그 자체가 질병은 아니지만, 순환기 질환의 중요한 위험 요인으로 작용한다. 고지혈증으로 인한 합병증의 대표적인 것이 바로 동맥경화증이다. Albrink가 1950년 트리글리세리드(triglyceride, 중성지방) 혈증이 관상동맥질환의 발생과 밀접한 관계가 있다고 보고한 후, 많은 학자들이 고지혈증과 동맥경화의 정의 상관성에 대해 보고한 바 있다.
일반적으로 동맥경화증은 동맥벽이 비후해지면서 딱딱해져 탄력성을 잃고, 내경이 작아져 원활한 혈류 공급에 장애를 주는 병변으로, 대동맥으로부터 세동맥에 이르는 동맥계의 모든 부위에서 일어난다. 동맥경화의 발병요인으로는 동물실험, 역학조사, 병리학적 검토, 임상성적 등의 결과에 따라 고지혈증, 고혈압, 비만, 당뇨, 흡연 등의 인자가 지적되고 있다. 이 중 고콜레스테롤 혈증이 중요한데, 이 혈중 콜레스테롤은 관상동맥경화증의 발생빈도, 심근경색과 높은 정의 상관관계를 보이는 것으로 보고되고 있으며, 이러한 보고는 콜레스테롤 섭취가 많은 국가에서 관상동맥질환 또는 허혈성 심장질환에 의한 사망률이 높다는 보고(Keys, A., Circulation, 41(Suppl), 1, 1970; The Lipid Research Clinic Program, JAMA, pp.251-365, 1981; The Expert Panel, Arch , Intern , Med., 148, 36 (1988))와도 일치한다.
더욱이 동맥경화의 발생 및 진행 과정에 있어서 종래에 혈관벽에 침착되어 혈관의 내경을 좁게 하고, 혈관을 막게 되는 플라크 생성에 필요한 3가지 요소에 있어서 가장 중요한 것이 혈장 유래 콜레스테롤, 지방산, 지단백 등과 같은 혈중 지질이라는 점에 있어 고지혈증과 동맥경화증에 상관성을 충분히 가늠할 수 있다.
한편, 한국특허공개 제 10-2006-0062917호는 혈중 지질 농도의 증가 억제 및 체중감소효과가 있는 검은콩 펩타이드 조성물이 개시되어 있으며; 한국특허등록 제 10-0215711(B)에는 혈압 강하 인자가 함유된 대두 단백 가수분해물의 제조방법이 개시되어 있으며; 한국특허등록 제 10-0281760 (B)는 혈압 강하 인자가 함유된 대두 단백 효소분해물의 제조방법이 개시되어 있으며; 한국특허등록 제 10-0519064호에는 서리태를 원료로 한 기능성건강식품의 제조방법 및 상기 제조방법에 의해 제조된 기능성건강식품이 개시된 바가 있다.
최근까지 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 동맥경화증 등과 같은 선행질환과 함께 허혈성 심장질환(심근경색증, 협심증), 심부전증 등 심장질환, 뇌졸중(뇌출혈, 뇌경색) 등 뇌혈관 질환의 발병율이 지속적으로 상승하고 있으며, 이들은 독립적 병인 혹은 대사성 질환과 복잡한 연관성을 가지므로 그 근본적인 치료를 위한 유효한 천연물 신약의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
한편, 검정콩(Glycine max., small black soybean)은 흑대두(黑大豆)라고도 하는데 특정한 한 종류의 콩을 가리키는 것이 아니라 검은빛을 띠는 콩을 통칭한다. 흑태?서리태?서목태(여두) 등이 검정콩에 속한다. 흑태는 검은콩 가운데서도 크기가 가장 크며, 콩밥이나 콩자반 등에 사용된다. 서리태는 겉은 검은빛을 띠지만 속이 파랗다고 하여 속청이라고도 부르며, 콩떡이나 콩자반, 콩밥 등에 사용된다. 서목태는 다른 검은콩보다 크기가 작아 마치 쥐눈처럼 보인다고 하여 쥐눈이콩, 한방에서 약재로 쓰인다고 하여 약콩이라고도 부른다. 7월에 노란 꽃이 피어 타원형의 깍지 속에 지름 5?7㎜ 정도의 검고 둥근 열매가 여물면 수확한다.《본초강목》에 의하면 빛이 검으면서 반들반들하고 작은 수콩(雄豆)을 약으로 쓰는 것이 더 좋다고 한다. 유황을 뿌리고 재배하면 약성이 더욱 좋아지는 것으로 알려져 있다. 성질이 따뜻하고, 맛은 달며, 독이 없다고 알려진 바 있다.
감국 (野菊; Chrysanthemum indicum L.)은 국화과의 다년생 초본으로서 전국 산야에 분포하고 전초에는 정유, 리나린(linarin), 루테올린(luteolin), 크리산테민(Chrysanthemim) 등의 성분이 알려져 있으며, 청열 및 해독작용이 있는 것으로 알려진 바가 있다 (정보섭 외 1명, 도해 향약대사전, 영림사, pp.1038-1039, 1998).
그러나, 상기문헌의 어디에도 서목태 및 감국의 조합 추출물이 심혈관계 질환에 효능을 나타낸다는 의학적 효과에 대해서는 어떠한 개시 또는 교시된 바가 없다.
본 발명의 복합생약 추출물을 본태성 고혈압 쥐(SHR)에서의 혈압 조절 실험, 혈관 내피 세포 의존적 혈관 이완 실험, 내피세포 유래 산화질소(NO) 의존적 혈관 이완실험 및 혈관평활근 유래 cGMP 의존적 혈관 이완 등의 실험을 수행한 결과, 복합생약 추출물의 탁월한 심혈관계 질환에 대한 치료 및 예방효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 서목태 및 감국의 복합생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환을 치료 및 예방하기 위한 조성물을 제공함에 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서목태 및 감국의 복합생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환을 치료 및 예방하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 상기 서목태는 경북 인근, 특히 경북 안동에서 재배된 서목태를 탈지시킨 서목태 및 서목태 가수분해물을 포함한다.
본원에서 정의되는 상기 복합생약 추출물은 각각의 시료를 중량기준으로 서목태 및 감국 추출물이 1: 0.1-10의 상대적 중량 배합비(w/w%), 바람직하게는, 1: 0.5-5의 상대적 중량 배합비(w/w%), 보다 바람직하게는, 1: 1-3의 상대적 중량 배합비(w/w%) 로 배합된 배합물을 포함한다.
본원에서 정의되는 상기 추출물은 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 혼합용매로, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50 내지 90% 에탄올 용매에 가용한 추출물을 포함한다.
본원에서 정의되는 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 심부전증, 부정맥, 고지혈증, 동맥경화증, 협심증, 심근경색증 또는 뇌졸중, 말초혈관질환, 바람직하게는 고혈압, 고지혈증을 포함한다.
이하, 본 발명의 복합생약 추출물을 제조하는 방법을 상세히 설명한다.
본 발명의 탈지시킨 서목태는 경북 인근, 특히 경북 안동에서 재배된 서목태를 분쇄하고, 1내지 100배, 바람직하게는 1-50배, 보다 바람직하게는 1-10배 용량(v/v)의 헥산, 시클로헥산, 또는 클로로포름 등과 같은 비극성 용매, 바람직하게는 헥산 용매로 약 50 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 90℃에서 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 탈지하고 용매를 제거하는 제 1단계; 상기 단계에서 탈지시킨 탈지 쥐눈이콩의 시료 중량의 약 2 내지 15배, 바람직하게는 약 5 내지 10배에 달하는 부피의 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 혼합용매로, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50 내지 90% 에탄올 용매로 80 내지 120℃, 바람직하게는 90 내지 110℃에서 약 6 내지 72시간, 바람직하게는 12 내지 24시간 동안에서 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여, 바람직하게는 냉침 추출하여 추출한 후 감압여과 및 농축하여 본 발명의 탈지된 쥐눈이콩 추출물을 수득가능할 수 있다.
또한 본 발명의 서목태 가수분해물은 상기 제 1단계에서 얻은 탈지된 쥐눈이콩에 약 1 내지 20%(w/w), 바람직하게는 약 1 내지 10% 중량이 되도록 증류수에 분산하고 약 50 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 90℃에서 약 10분 내지 120분, 바람직하게는 20분 내지 60분 동안 가열하여 단백질을 변성시킨 후에 실온에서 냉각시키는 제 1단계; 상기 냉각물을 적정 pH인 6?7로 조정 후에 전체 용액 용량의 약 1 내지 20%(w/w), 바람직하게는 약 1 내지 5% (v/v%)의 비율의 가수분해효소, 바람직하게는, 알칼라제(Alcalase 2.4 L FG; Novozymes)로 20 내지 120℃, 바람직하게는 40 내지 90℃에서 약 1 내지 72시간, 바람직하게는 2 내지 8시간 동안에서 제 1차 가수분해하는 제 2단계; 상기 제 1차 가수분해물을 적정 pH 6-8, 바람직하게는 약 pH 7로 조정 후에 전체 용액 용량의 약 1 내지 20%(w/w%), 바람직하게는 약 1 내지 5% (v/v%)의 비율로 가수분해효소, 바람직하게는, 플라보자임(Flavourzyme 500 Mg; Novozymes)를 20 내지 120℃, 바람직하게는 40 내지 90℃에서 약 1 내지 72시간, 바람직하게는 2 내지 8시간 동안에서 제 2차 가수분해하는 제 2단계; 반응 완료 후 20 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서 약 10 내지 120분, 바람직하게는 10분 내지 60분간 가열하여 효소를 불활성화시키고 실온에서 냉각시켜 잔사를 침전시키는 제 3단계; 상기 제 3단계에서 얻은 침전물을 제거시킨 후에 상층액만 원심분리를 수행하고, 여과물을 여과, 농축 및 건조키는 제 4단계 공정을 통하여 본 발명의 탈지된 쥐눈이콩 가수분해물을 수득가능하다.
또한, 본 발명의 감국추출물은 건조한 감국을 마쇄한 후 시료 중량의 약 2 내지 15배, 바람직하게는 약 5 내지 10배에 달하는 부피의 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 혼합용매로, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50 내지 90% 에탄올 용매로 80 내지 120℃, 바람직하게는 90 내지 110℃에서 약 6 내지 72시간, 바람직하게는 12 내지 24시간 동안에서 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여, 바람직하게는 냉침 추출하여 추출한 후 감압여과 및 농축하여 본 발명의 감국 추출물을 수득할 수 있다.
또한 본 발명의 복합생약 추출물은 상기 공정에서 얻은 탈지 서목태 추출물 또는 서목태 가수분해물 및 감국 추출물이 1: 0.1-10의 상대적 중량 배합비(w/w%), 바람직하게는, 1: 0.5-5의 상대적 중량 배합비(w/w%), 보다 바람직하게는, 1: 1-3의 상대적 중량 배합비(w/w%) 로 배합하여 본 발명의 서목태 및 감국의 복합생약 추출물을 수득할 수 있다.
또한, 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다 (Harborne J.B., Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis, 3rd Ed., pp.6-7, 1998).
상기와 같은 방법으로 얻은 본 발명의 복합생약 추출물을 본태성 고혈압 쥐(SHR)에서의 혈압 조절 실험, 혈관 내피 세포 의존적 혈관 이완 실험, 내피세포 유래 산화질소(NO) 의존적 혈관 이완실험 및 혈관평활근 유래 cGMP 의존적 혈관 이완 등의 실험을 수행한 결과, 복합생약 추출물의 탁월한 심혈관계 질환에 대한 치료 및 예방효과를 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 복합생약 추출물은 오랫동안 식용되거나 생약으로 사용되어 오던 약재로서 이로부터 추출된 본 발명의 추출물들 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
상기 본 발명의 본 발명의 복합생약 추출물물을 함유하는 약학조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50% 중량백분율로 포함한다.
본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추출물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스 (Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (Witepsol), 마크로골, 트윈 (Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (Intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본원 발명의 상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향료 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다 (대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, pp.33-48, 1989).
또한, 본 발명은 서목태 및 감국의 복합생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 당뇨병 예방을 위한 건강기능식품은 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.01 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 80% 중량백분율로 포함한다.
또한, 상기 질환 예방을 위한 목적으로 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
본 발명은 심혈관계 질환의 예방 및 개선 효과를 나타내는 상기 서목태 및 감국의 복합생약 추출물을 포함하는 건강보조식품을 제공한다. 상기 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 상기 질환의 예방 및 치료 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100㎖를 기준으로 0.02 내지 5g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 시료는 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 시료 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 복합생약 추출물을 본태성 고혈압 쥐(SHR)에서 의 혈압 조절 실험, 혈관 내피 세포 의존적 혈관 이완 실험, 내피세포 유래 산화질소(NO) 의존적 혈관 이완실험 및 혈관평활근 유래 cGMP 의존적 혈관 이완 등의 실험을 수행한 결과, 복합생약 추출물의 탁월한 심혈관계 질환에 대한 치료 및 예방효과를 확인하여 심혈관계 질환 예방 및 치료를 위한 약학조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 시료의 수축기 혈압에 대한 영향을 나타낸 도이며(B.S : 500mg/kg 서목태, B.S.H : 500mg/kg 서목태 가수분해물, B.S+Ch : 500mg/kg 서목태와 감국 혼합물, *대조군에 비하여 유의적으로 상이함 (p < 0.05);
도 2는 시료의 체중 변화량에 대한 영향을 나타낸 도이며(B.S : 500mg/kg 서목태, B.S.H : 500mg/kg 서목태 가수분해물, B.S+Ch : 500mg/kg 서목태와 감국 혼합물, *대조군에 비하여 유의적으로 상이함 (p < 0.05);
도 3은 시료의 사료 섭취량에 대한 영향을 나타낸 도이며(B.S : 500mg/kg 서목태, B.S.H : 500mg/kg 서목태 가수분해물, B.S+Ch : 500mg/kg 서목태와 감국 혼합물, *대조군에 비하여 유의적으로 상이함 (p < 0.05);
도 4는 시료의 혈관 내피 세포 의존적 혈관 이완 효과를 나타낸 도이며(B.S : 500mg/kg 서목태, B.S.H : 500mg/kg 서목태 가수분해물, B.S+Ch : 500mg/kg 서목태와 감국 혼합물, *대조군에 비하여 유의적으로 상이함 (p < 0.05);
도 5은 시료의 내피세포 유래 산화질소(NO) 의존적 혈관 이완 효과를 나타낸 도이며(B.S : 500mg/kg 서목태, B.S.H : 500mg/kg 서목태 가수분해물, B.S+Ch : 500mg/kg 서목태와 감국 혼합물, *대조군에 비하여 유의적으로 상이함 (p < 0.05);
도 6은 시료의 혈관평활근 유래 cGMP 의존적 혈관 이완 효과를 나타낸 도이며(B.S : 500mg/kg 서목태, B.S.H : 500mg/kg 서목태 가수분해물, B.S+Ch : 500mg/kg 서목태와 감국 혼합물, *대조군에 비하여 유의적으로 상이함 (p < 0.05).
이하, 본 발명을 하기 실시예, 참고예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 참고예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 참고예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 서목태 및 감국 추출물의 제조
1-1. 서목태 추출물
서목태(경북 안동산)를 분쇄하여, 6배 용량(v/v)의 헥산으로 80℃에서 3시간 탈지한 후에 잔존하는 헥산을 제거하기 위해 3일간 후드내에서 건조하였다. 상기 단계에서 탈지시킨 서목태 300g을 70% 에탄올 3L를 가하여 상온에서 24시간 추출한 다음, 진공 여과하여 여과액을 회수하였다. 이 과정을 2회 반복하여 여과액을 모은 후, 감압 농축하고 동결 건조하여 서목태 70% 에탄올 추출물 44.22g(이하,“B.S"이라 함)을 수득하였다.
1-2. 서목태 가수분해물
서목태(경북 안동산)를 분쇄하여, 6배 용량의 헥산으로 80℃에서 3시간 탈지한 후에 잔존하는 헥산을 제거하기 위해 3일간 후드내에서 건조하였다. 상기 단계에서 탈지시킨 서목태 300g을 5% 중량이 되도록 증류수에 분산하여 85℃에서 30분간 가열하여 단백질을 변성시킨 후에 실온에서 냉각시켰다.
적정 pH인 6?7로 1N-염산으로 조정 후에 전체 용액 용량의 1%(v/v%)의 비율로 알칼라제(Alcalase 2.4 LFG; Novozymes) 2.4L을 첨가하여 65℃에서 4시간 동안, 가수 분해하였다. 2차 효소처리를 위해 1N-염산으로 적정 pH 7로 조정 후 플라보자임(Flavourzyme 500 Mg; Novozymes)을 1% 비율로 첨가하여 50℃에서 4시간 처리하였다. 반응 완료 후 85℃에서 30분간 가열하여 효소를 불활성화한 후 실온에서 냉각시켜 잔사를 가라 앉힌 후에 상층액만 7000rpm으로 30분간 원심분리를 원심분리기로(High-speed refrigerated centrifuge CR22GIII, HITACHI) 수행하였다. 이를 여과 후 농축하여 진공 동결 건조한 후 서목태 가수분해물 98g(이하,“B.S.H"이라 함)을 수득하였다.
1-3. 감국 추출물
감국 (옴니허브, www.omniherb.com) 500g에 10배 용량의 70% 에탄올을 가하여 상온에서 24시간 추출한 다음, 진공 여과하여 여과액을 회수하였다. 이 과정을 2회 반복하여 여과액을 모은 후, 감압 농축하고 동결 건조하여 감국 70% 에탄올 추출물 147g(이하,“CI70" 이라 함)을 수득하였다.
1-4. 조합 추출물
상기 서목태 70% 에탄올 추출물 100g에 감국 70% 에탄올 추출물 100g을 1:1(w/w)의 조합비로 혼합하여 본 발명의 서목태 및 감국 조합추출물 (이하,“B.S+Ch"이라 함)을 수득하여 하기 실험의 실험예로 사용하였다.
실험예 1. 본태성 고혈압 쥐(SHR)에서의 혈압 조절 효능 검
상기 실시예의 시료들의 혈압강하 효과를 확인하기 위하여 문헌에 개시된 방법을 변형하여 하기와 같은 과정으로 실험을 수행하였다 (Exp. Anim, 53(1), pp.67-72(2004); The journal of applied pharmacology, 8, pp.305-310(2000); Korean J. FOOD SCI . TECHNOL ., vol.41, No4, pp.428-434(2009)).
1-1. 실험동물 및 사육조건
본 실험에 사용한 실험동물은 고혈압 동물 모델인 10주령의 spontaneously hypertensive rat (SHR; 중앙실험동물, 수컷, 250-300g) 으로 SHR에서의 고혈압 유발은 나이뿐 아니라 성별에 따라서도 차이가 있어 실험동물은 수컷만을 사용하였다. 실험기간동안 표준사료와 물을 무제한 공급하였고, 독립된 사육실에서 사육하였으며 온도는 22 ± 2℃, 습도는 65 ± 3%, 명암은 12시간 간격으로 자동 조절하였다. 실험을 위한 군 분리는 실험물질 투여 전날 체중을 이용한 무작위법으로 실시하였다.
1-2. 투여용량 및 방법
실험군은 대조군, 양성대조군 (Captopril 투여), 서목태 추출물 투여군, 서목태 가수분해물 투여군, 서목태와 감국 혼합물 투여군으로 5군에 5마리씩으로 분류하였으며 추출물은 500mg/kg/day를 투여하고, 양성대조군인 captopril(C8856, Sigma aldrich Co.)은 30mg/kg/day를 4주간 존데를 이용하여 매일 오전 같은 시간에 경구투여 하였다.
1-3. 혈압 측정
SHR을 30℃에서 20분간 안정시킨 후 조용한 상태에서 비관혈 혈압측정계(IITC non-invasive blood pressure analyzer, IITC Inc, Woodland Hills, California)로 꼬리동맥에서 수축기 혈압을 6회 반복 측정하여 평균치를 나타내었다. 혈압측정용 용기에 적응시키기 위하여 실험약물 투여 전 2주 동안 매일 훈련하였다.
본태성고혈압쥐(SHR)는 고혈압과 심장혈관의 연구를 위해 일반적으로 사용되는 동물모델로서 12주령 이상의 수컷은 200mmHg 이상의 평균 수축혈압을 나타내는 것으로 알려져 있다. 본 실험에서 12주령의 본태성고혈압쥐에 서목태 추출물, 서목태 가수분해물, 서목태와 감국 혼합물을 4주 동안 투여하고 각 약물의 혈압강하 효과를 알아보았다.
본 실험 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 고혈압치료제인 captopril을 투여한 군은 4주 후 대조군이 212.6mmHg의 수축기 혈압을 나타낸 바에 비해 186.3mmHg로 26.3mmHg의 혈압 저하를 나타내는 것을 확인하였다. 또한 검정콩과 감국 혼합물 투여군 및 모든 추출물 투여군에서 생리식염수를 투여한 대조군에 비해 혈압 상승이 억제되어 투여 4주 후에는 수축기혈압이 유의하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 독성 검증
상기 실시예의 시료들의 체중, 식이섭취량, 장기 중량 및 간독성 등의 독성을 확인하기 위하여 상기 실시예 1의 실험 동물을 이용하여 하기와 같은 과정으로 실험을 수행하였다
2-1. 체중 및 식이 섭취량
상기 실시예의 시료들의 체중, 식이섭취량 등의 변화를 확인하기 위하여 문헌에 개시된 방법을 변형하여 하기와 같은 과정으로 실험을 수행하였다 (KOREAN J. FOOD SCI, TECHNOL, vol.32, No.1, pp.206-211(2000)).
실험기간 중 주 1회 체중 및 사료 섭취량을 측정하였다. 사료 섭취량은 사료 급여량 및 잔량을 측정하여 마리당 평균섭취량(g/rat/day)으로 산출하였다.
본 실험 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 대조군 및 약물 투여군에서 전반적으로 체중의 증가 비율이 비슷하게 나타났으나 서목태와 감국의 혼합물을 투여한 군은 주령이 증가할수록 체중의 변화율이 다소 감소하는 경향이 있었으나 유의성은 없었다.
본 실험 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 투여 3주째 서목태 가수분해물 투여군에서 식이섭취량이 감소하였으나 다시 증가하여 다른 군과 동일한 경향을 보여주어 유의한 차이가 없었다.
2-2. 장기 중량
상기 실시예의 시료들의 체중, 식이섭취량, 장기 중량 및 간독성 등의 독성을 확인하기 위하여 문헌에 개시된 방법을 변형하여 하기와 같은 과정으로 실험을 수행하였다 (J. Anim., Sci & Technol .( kor ), 46(1), pp.107-114(2004)).
실험기간 종료 후 마취시켜 희생시킨 후 개복하여 간, 신장, 비장, 심장, 폐를 적출하여 0.9% 생리 식염수로 세정 후 중량을 측정하였다.
투여한 추출물의 생체 내 독성 여부를 알아보기 위해 체내 중요 기관의 중량을 측정한 결과,
본 실험 결과, 표 1에 나타난 바와 같이, 대조군에 비해 서목태 추출물을 투여한 군에서 간의 무게가 증가한 경향이 있었으나 유의성은 없었으며 모든 기관에서 큰 차이를 볼 수 없었다.
　 Liver Lung Heart Kidney Spleen
Control 9.83±0.50 1.43±0.10 1.58±0.05 1.25±0.06 0.60±0.00
Captopril 9.13±0.39 1.38±0.10 1.28±0.05 1.20±0.00 0.55±0.06
B.S 10.35±0.32 1.45±0.13 1.33±0.10 1.25±0.06 0.60±0.12
B.S.H 9.70±0.32 1.50±0.27 1.30±0.08 1.18±0.06 0.50±0.00
B.S+Ch 9.68±0.62 1.38±0.05 1.33±0.05 1.15±0.06 0.53±0.05
2-3. GPT , GOT 측정
상기 실시예의 시료들의 간독성을 확인하기 위하여 문헌에 개시된 방법을 변형하여 하기와 같은 과정으로 실험을 수행하였다 (J. Anim., Sci & Technol .( kor ), 44(4), pp.483-490(2002)).
실험기간 종료 후 SHR을 희생하여 개복 후 대동맥에서 혈액을 채취하였으며 3000rpm에서 5분간 원심분리하여 혈청을 얻었다. 혈청의 GPT, GOT 측정은 생화학기기(Full auto chemistry analyzer, BS-220, MINDRAY)를 이용하여 측정하였다.
본 실험 결과, 표 2에 나타난 바와 같이, 대조군의 GPT, GOT값이 다른 약물 투여군에 비해 다소 높게 측정되었으나 유의성은 없었고 간 중량이 높게 나타났던 검정콩 추출물의 GPT, GOT값이 오히려 다른 모든 군보다 낮게 측정된 경향이 있었다.
　 GPT GOT
Control 177.8±43.9 79.0±9.2
Captopril 156.6±23.1 75.8±13.4
B.S 125.1±13.9 61.1±7.0*
B.S.H 152.4±43.9 67.0±11.6
B.S+Ch 150.0±23.6 67.9±11.2
실험예 3. 혈관 이완 효과 및 기전 연구
상기 실시예의 시료들의 혈관 이완 효과 및 기전을 확인하기 위하여 문헌에 개시된 방법을 변형하여 하기와 같은 과정으로 실험을 수행하였다 (Kor.J., Pharmacogn., 40(4), pp.400-407(2009); Kor.J., Pharmacogn., 30(2), pp.226-230(1999)).
3-1. 생리 영양액( Krebs - Henseleit Solution )의 제조
혈관 평활근의 정상적인 생리활성을 유지하기 위하여 Kreb's 용액을 사용하였으며, 조성에는 각각 119 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.17 mM MgSO4, 1.18 mM KH2PO4, 1.25 mM CaCl2, 25 mM NaHCO3, 11 mM glucose이며, 용액의 pH는 7.4로 보정하였다.
3-2. 혈관조직 절편의 제작
몸무게 약 320?350g의 건강한 수컷 Sprague-Dawley계 백서(효창사이언스)를 마취시킨 후, 즉시 복강을 열고 흉부 대동맥을 분리하였다. 분리된 흉부 대동맥을 4-6℃의 Kreb's 용액에서 연결 조직과 지방을 제거한 후, 약 2-3mm정도 길이의 고리형태 절편으로 만들었다.
3-3. 장력 측정
a. 흉부 대동맥 절편 중 한쪽은 95% O₂- 5% CO₂혼합기체로 포화시킨 37℃의 Kreb's 용액이 들어있는 organ bath의 저부에 끝을 고정시키고, 다른 쪽 끝은 force-displacement transducer (Grass FT 03, GRASS Instrument, MA, USA)에 연결하여 고정시킨 후 isometric tension을 생리 기록계 (Grass Model 7E, Grass Instrument, MA, USA)를 이용하여 측정하였고 이완율은 phenylephrine에 의한 수축에 대해 백분율로 계산하였다.
b. 약물 실험을 하기 전, 흉부 대동맥 절편에 10분 간격으로 Kreb's 용액을 갈아주면서 0.3, 0.6, 0.9, 1g의 기저 긴장도를 부여하여 1g의 장력이 유지되면 buffer만 교환하고 20분간 평형을 유지시켰다. 일정한 기저선이 유지되면 1×10-6 M의 phenylephrine으로 5분간 수축시키고 추출물을 농도 의존적으로 투여하여 혈관 이완반응정도를 측정하였다.
3-4. 시약
이 실험에서 사용된 acetylcholine (ACh), phenylephrine, HCl, NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME), 1H-[1,2,4]-oxadiazole-[4,3-α]-quinoxalin-1-one (ODQ) 등은 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA)으로부터 구입하여 사용하였다.
3-5. 통계처리
모든 실험 결과는 Sigmaplot을 이용하여 평균치와 표준오차로 나타내었으며, 각 그룹간의 유의적인 통계차를 분석하기 위하여 p<0.05의 유의수준에서 One-way ANOVA 및 Student's t-test에 의하여 각 실험군 간의 유의성을 검증하였다.
본 실험 결과, 도 4 내지 도 6에 나타난 바와 같이,
1) 서목태와 감국 추출 혼합물에 의한 혈관 이완
Organ bath 내에서 안정화된 혈관은 실험 전 phenylephrine (1×10-6 M)으로 미리 수축시킨 후 양성 대조군인 아세틸콜린 (ACh)으로 내피세포의 존재를 확인하였다. 혈관이완 실험 전 phenylephrine (1×10-6 M)으로 미리 수축시킨 혈관에서 서목태와 감국 추출물은 0.1ug/ml에서부터 300ug/ml까지 농도 의존적으로 혈관을 이완 시켰다.
2) 혈관 내피 세포 의존적 혈관 이완
Organ bath 내에서 안정화된 혈관은 실험 전 phenylephrine (1×10-6 M)으로 미리 수축시킨 후 양성 대조군인 아세틸콜린 (ACh)으로 내피세포의 존재를 확인하였다. 내피세포가 존재(e(+))하는 혈관평활근에 phenylephrine (1×10-6 M)으로 평활근을 미리 수축 시키고 서목태와 감국 추출 혼합물을 투여하여 혈관 이완효과를 측정한 결과, 혈관 평활근은 0.1?300ug/ml까지 농도 의존적으로 이완되었다. 그러나 혈관내피세포가 제거(e(-))된 혈관에서 서목태와 감국 추출 혼합물의 혈관이완효과는 나타나지 않았다. 이러한 결과는 서목태와 감국 추출 혼합물이 혈관내피세포 의존적으로 혈관을 이완시킨다는 것을 반증하는 것이다.
3) 내피세포 유래 산화질소(NO) 의존적 혈관 이완
Organ bath 내에서 안정화된 혈관은 실험 전 phenylephrine (1×10-6 M)으로 미리 수축시킨 후 양성 대조군인 아세틸콜린 (ACh)으로 내피세포의 존재를 확인하였다. 내피세포가 존재(e(+))하는 혈관에서 서목태와 감국 추출 혼합물은 0.1?300 ug/ml 농도까지 현저하게 혈관 평활근을 이완시켰다. 그러나 내피세포가 존재(e(+))하는 혈관에 산화질소(NO) 생성 효소 활성을 억제하는 L-NAME(100uM)를 전 처리 한 후에는 서목태와 감국 추출 혼합물의 혈관이완효과는 나타나지 않았다. 이러한 결과는 서목태와 감국 추출 혼합물이 혈관내피세포유래 NO에 의해 혈관을 이완시킨다는 것을 반증하는 것이다.
4) 혈관평활근 유래 cGMP 의존적 혈관 이완
Organ bath 내에서 안정화된 혈관은 실험 전 phenylephrine (1×10-6 M)으로 미리 수축시킨 후 양성 대조군인 아세틸콜린 (ACh)으로 내피세포의 존재를 확인하였다. 내피세포가 존재(e(+))하는 혈관에서 서목태와 감국 추출 혼합물은 0.1?300 ug/ml 농도까지 현저하게 혈관 평활근을 이완시켰다. 그러나 혈관내피세포가 존재(e(+))하는 혈관에 cGMP 생성을 억제하는 ODQ(10uM)를 전 처리 한 후에는 서목태와 감국 추출 혼합물의 혈관이완효과는 나타나지 않았다. 이러한 결과는 서목태와 감국 추출 혼합물이 평활근 내의 cGMP 생성을 활성화시켜 혈관 평활근을 이완시킨다는 것을 반증하는 것이다.
하기에 본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
B.S+Ch 추출물 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
B.S+Ch 추출물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
B.S+Ch 추출물 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
B.S+Ch 추출물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO412H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
B.S+Ch 추출물 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.

Claims (9)

  1. 서목태 및 감국의 복합생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환을 치료 및 예방하기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 서목태는 서목태를 탈지시킨 서목태 또는 서목태 가수분해물인 약학조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 서목태 및 감국 추출물이 1: 0.1-10의 상대적 중량 배합비(w/w%)로 배합된 배합물인 약학조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 추출물은 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 혼합용매에 가용한 추출물인 약학조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 협심증, 심근경색증 또는 뇌졸중인 약학조성물.
  6. 서목태 및 감국의 복합생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환을 예방 및 개선을 위한 건강기능식품.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 건강기능식품 형태는 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환의 형태인 건강기능식품.
  8. 심혈관계 질환의 예방 및 개선 효과를 나타내는 상기 서목태 및 감국의 복합생약 추출물을 포함하는 건강보조식품.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 식품은 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 또는 건강 기능성 식품류인 식품.





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CN108186986A (zh) * 2018-02-13 2018-06-22 刘国荣 治疗脑卒中的中药组合物及其制备方法和用途
CN108514528A (zh) * 2018-06-22 2018-09-11 中山遇美生物科技有限公司 一种儿童口腔护理牙液及其制备方法
WO2018226038A1 (ko) * 2017-06-09 2018-12-13 조전호 버드나무 변이종의 생약 성분을 포함하는 심혈관계 질환의 치료, 예방 또는 개선용 조성물

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