KR20110101187A - 자동화된 품질 제어 장치 및 방법 - Google Patents
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Abstract
사용자 간섭 없이, 또한 규정 가이드라인에 따라, 자동화된 방식으로, PCT 트레이서와 같은, 이미징용의 방사능 성분들의 공개에 유용한 품질 관리의 현재 측면들을 평가하기 위한 방법 및 장치들이 개시되어 있다. 본 방법 및 시스템은 다수의 인라인 품질 제어 시험들용의 단일 샘플 주사를 활용하는 물질의 통합된 자동 품질 제어 분석에 관한 것이다. 복수의 품질 제어 시험들을 통한 샘플의 정량 분석이 수행된다. 복수의 품질 제어 변수들 각각의 측정치가 결정되고, 복수의 품질 제어 변수들의 각 측정치와 소정의 해당 기준치의 비교가 이루어진다. 상기 샘플용의 누적 품질 평점이 결정되고, 상기 인증된 샘플은 상기 품질 평점에 기초하여 공개된다.
Description
우선권 주장
본 출원은 본원에 그대로 참조로 포함되는 2008년 12월 4일 출원된 미국 가출원 제61/119,899호에 기반한 것으로, 그에 대한 우선권을 주장한다.
본원에서 또는 본원에 참조로 포함되는 다른 문서에서 언급된 제조자의 지시, 기재, 제품 명세, 제품 시트들과 함께, 상술한 출원, 본원에 또는 그들의 절차 진행 중에 인용된 모든 문서들("출원이 인용된 문서들"), 및 본원에서 인용되거나 참조되는 모든 문서들("본원에서 인용 문서들"), 및 본원에 인용된 문서들에서 인용되거나 참조되는 모든 문서들은 본원에 참조로 포함되며, 본 발명의 실시에 채용될 수 있다.
본 발명은 일반적으로 화학물의 자동화된 품질 제어 분석용의 장치 및 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 일부 시험 스테이션들이 로봇 기술을 통해 그 샘플을 받고 일부는 샘플을 요하지 않으면서, 일부 시험 스테이션들이 인라인 형태로 된 다수의 인라인 품질 제어 시험들 용의 단일 샘플 주사를 이용하는, 화합물의 자동화된 품질 제어 분석용의 시스템 및 방법에 관한 것이다.
품질 제어(QC) 장치 및 방법들이 지난 수십 년간 건강 분야에 있어서 보다 더 중요한 역할을 하여 왔다. 특히, 건강 분야에서, QC는 사용의 관점과는 반대되게 전통적으로 제조업체에서 하여 왔다. 그러나, 새로운 조영제들과 다른 짧은 반감기 의약 제품들의 개발로 인해, 환자에게 투입하기 바로 전에 합성 또는 처리 단계들을 수행할 필요가 있을 수 있다. 주사 이전에, 물질의 안정성과 유효성이 확보되어야 한다. 이와 같이, 품질 제어는 임상 및 연구 환경에서 사용될 수 있는 방사성 합성된 양전자 방출 단층촬영(PET) 트레이서에 중요하다. 방사성 트레이서의 QC는 색상 및 외관, pH, 방사성 농도, 방사화학적 순도, 등과 같은 시험에서 수동적 실행과 주관적 분석을 일반적으로 포함한다.
방사성 트레이서용의 품질 요건들이 미국 약전(USP), 영국 약전(BP), 유럽 약전(EP), 등을 포함하는 여러 약전에 기재되어 있다. 여러 방사성 트레이서의 품질 제어 요건들은 나라마다 다른 표준을 채택하므로 나라마다 다름에 유의해야 한다.
본 발명의 일 실시예는 자동화된 품질 제어용의 방법 및 장치를 목적으로 한다. 상기 방법은 다수의 인라인 품질 제어 시험용의 단일 샘플 주사의 사용을 포함하는 화합물의 통합된 자동화된 품질 제어 분석을 위한 것이다. 상기 복수의 품질 제어 시험들을 통한 상기 샘플의 정량적 분석을 수행하고, 상기 복수의 품질 제어 변수들 각각의 측정치를 결정한다. 상기 품질 제어 변수들의 각 측정치를 소정의 해당 기준치와 비교하고, 상기 샘플에 대한 누적 품질 평점을 결정한다. 상기 인증된 샘플을 상기 품질 평점에 기초하여 공개한다.
본 발명의 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 입자 및 색상 정보의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 필터 멤브레인 무결성의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 방사성 핵종 순도의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 방사성 농도의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, pH의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 크립토픽스(Kryptofix) 농도의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 방사화학적 정체의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 방사화학적 순도의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 샘플의 비 활성도(specific activity)의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 세균 내독소 농도의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 잔류 용매 농도의 제어 변수를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 화합물에 대한 누적 품질 평점을 측정함을 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 상기 품질 평점에 기초한 상기 샘플의 인증된 복용량을 방출시킴을 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 상기 화합물은 PET 트레이서를 구비할 수 있는 방사 의약품을 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 단일 GC 주사로부터의 K222 농도 및 용매 농도의 결정을 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, GC에 의한 K222 농도의 결정을 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 단일 HPLC 주사로부터의 비활성도의 결정을 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 방법을 목적으로 하며, 마이크로유체 K222 시험의 수행을 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 PCT 트레이서 샘플의 자동화된 품질 제어 분석용의 장치, 또는 시스템을 목적으로 한다. 상기 장치는, 주사기를 거쳐 유리병으로부터 샘플 라인 내로 샘플을 전달하도록 구성된 주입 밸브를 구비한다. 복수의 품질 제어 시험들을 위한 샘플로 채워지는 적어도 하나의 샘플 라인이 제공된다. 상기 장치는 또한 분배 밸브와 필터 멤브레인의 무결성을 시험하기 위한 스테이션을 구비한다. 또한, 색상 및/또는 외관 시험용으로 사용되는 광학셀이 광섬유를 거쳐 광원 및/또는 레이저와 분광계에 연결된다. 상기 장치는 또한 HPLC 펌프, HPLC 컬럼, 광섬유를 거쳐 UV 광원 및 UV 검출기에 연결된 UV 셀을 구비한다. 상기 장치는 또한 방사성 검출 모듈, GC 컬럼, 및 pH전극을 갖는 pH 시험 셀을 구비한다. 다양한 모듈들을 이용하여 시험들이 수행되고, 실험 데이터의 정량적 처리와 소정 표준에 대한 상기 샘플의 품질을 반영하는 리포트의 발생을 위해 프로세서가 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 장치를 목적으로 하며, 상기 장치는 휴대용이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 장치를 목적으로 하며, 상기 장치는 상기 구성요소들 중 하나 또는 그 이상에 근접하게 배치되는 방사선 차폐장치를 더 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 장치를 목적으로 하며, 상기 장치에는 컴퓨터 시스템이 상기 장치로부터 원격지에 위치한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 샘플의 자동화된 품질 제어 분석용의 장치 및 샘플을 생성시키는 합성 모듈을 구비하는 품질 제어 시스템을 목적으로 한다. 상기 장치는,
유리병으로부터 상기 샘플을 전달하도록 구성된 유입 모듈;
복수의 품질 제어 시험들을 위해 상기 샘플로 채워지는 적어도 하나의 샘플 라인;
분배 밸브;
필터 멤브레인 무결성 시험 셋업;
광섬유를 거쳐 광원 및/또는 레이저와 분광계에 연결된 색상 및/또는 외관 시험용의 광학 셀;
HPLC 컬럼;
광섬유를 거쳐 UV 광원과 UV 검출기에 연결되는 UV 셀;
방사능 검출 모듈;
GC 컬럼;
pH 시험 셀; 및
실험 데이터의 정량적 처리와 소정 표준에 대한 상기 샘플의 품질을 반영하는 리포트의 발생을 위해 상기 구성요소들을 컴퓨터 시스템에 작동적으로 결합시키기 위한 하나 또는 그 이상의 포트들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 시스템을 목적으로 하며, 상기 유리병은 방사선 차폐장치를 구비한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 시스템을 목적으로 하며, 상기 장치는 상기 합성 모듈에 작동적으로 결합된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 시스템을 목적으로 하며, 상기 장치는 상기 합성 모듈에 유체 공학적으로 결합된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 시스템을 목적으로 하며, 상기 장치는 상기 합성 모듈에 기계적으로 결합된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상술한 시스템을 목적으로 하며, 상기 장치는 상기 합성 모듈에 전자적으로 결합된다.
본 발명의 다른 실시예들은:
1. 인라인 구조: 한번의 주사로 대부분의 시험 모듈들을 채운다.
2. 가변 방사성 검출 감도: 분석 시간을 현저히 줄인다.
3. 유기 용매 및 크립토픽스용의 GC 시험
4. 색상 및 외관(투명도) 시험들을 위한 하나의 광학 셀
5. 필터 멤브레인 시험을 위한 압력 강하
6. 마이크로유체 크립토픽스 테스트
본 발명의 이러한 또한 기타 실시예들은, 그 조직 및 동작 방식과 함께, 첨부된 도면들과 연관될 때 하기의 상세한 설명으로부터 명확할 것이다. 본 출원에 있는 모든 특허 및 인용문헌의 개시가 그 전체에 걸쳐 참조에 의해 합체된다.
개시된 내용, 특히 청구항 및/또는 문단에서, "포함하다", "포함하는" 등의 용어는 미국 특허법 상의 용어의 의미를 갖는다. 예를 들어, "구비하다", "구비된", "구비하는" 등을 의미할 수 있다. 용어 "필수적으로 구성되는"와 "필수적으로 구성되다"는 미국 특허법 상의 용어의 의미를 갖는다. 예를 들어, 이들은 명확히 언급되지 않는 구성요소를 허용하나, 종래에서 볼 수 있거나 본 발명의 기본 또는 신규한 특징에 영향을 주는 구성요소들을 배제한다.
본 발명의 실시예들은 첨부된 도면들을 참조하여 기술될 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 단계들의 순서도를 도시한다.
도 2A 및 도 2B는 본 발명에 따른 장치의 실시예들을 도시한다.
도 3은 필터 멤브레인 무결성 시험에 대한 개략도를 보여준다.
도 4는 자동 방사화학적 QC 시스템에 대한 개략도를 보여준다.
도 5는 GC 유닛, HPLC 유닛, 방사성 핵종 순도 유닛, 색상 및 외관(투명도) 유닛 및 pH 유닛을 구비하는 개략도를 보여준다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 멤브레인 무결성 시험 결과들을 보여준다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 HPLC 분리 및 [18F]FLT의 검출을 통해 발생되는 UV 흡수 및 방사성 크로마그램들을 보여준다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]FLT의 붕괴 측정에 기반한 방사성 핵종 시험 결과들을 보여준다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 에탄올, 아세토니트릴, 크립토픽스 시험 결과들을 보여준다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 샘플에서 크립토픽스 정보를 특징짓기 위해 사용되는 마이크로유체 구조를 보여준다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 필터의 방출 구멍들을 차단하기 위한 장치를 도시한다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 시험 변수들에 대한 개략도를 보여준다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 다른 색상 및 외관 시험에 대한 개략도를 보여준다.
도 14는 본 발명에 따른 다수의 시험용의 QC 시스템의 예를 보여준다.
도 15는 색상 및 외관 시험과 필터 멤브레인 무결성 시험에 대한 개략도를 보여준다.
도 16은 방사성 핵종 시험, 방사성 농도 시험, pH 시험 및 크립토픽스 시험을 포함하는 자동화된 방사화학적 QC 시스템에 대한 개략도를 보여준다.
도 17은 자동화된 QC 장치의 사시도를 보여준다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 단계들의 순서도를 도시한다.
도 2A 및 도 2B는 본 발명에 따른 장치의 실시예들을 도시한다.
도 3은 필터 멤브레인 무결성 시험에 대한 개략도를 보여준다.
도 4는 자동 방사화학적 QC 시스템에 대한 개략도를 보여준다.
도 5는 GC 유닛, HPLC 유닛, 방사성 핵종 순도 유닛, 색상 및 외관(투명도) 유닛 및 pH 유닛을 구비하는 개략도를 보여준다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 멤브레인 무결성 시험 결과들을 보여준다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 HPLC 분리 및 [18F]FLT의 검출을 통해 발생되는 UV 흡수 및 방사성 크로마그램들을 보여준다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]FLT의 붕괴 측정에 기반한 방사성 핵종 시험 결과들을 보여준다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 에탄올, 아세토니트릴, 크립토픽스 시험 결과들을 보여준다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 샘플에서 크립토픽스 정보를 특징짓기 위해 사용되는 마이크로유체 구조를 보여준다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 필터의 방출 구멍들을 차단하기 위한 장치를 도시한다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 시험 변수들에 대한 개략도를 보여준다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 다른 색상 및 외관 시험에 대한 개략도를 보여준다.
도 14는 본 발명에 따른 다수의 시험용의 QC 시스템의 예를 보여준다.
도 15는 색상 및 외관 시험과 필터 멤브레인 무결성 시험에 대한 개략도를 보여준다.
도 16은 방사성 핵종 시험, 방사성 농도 시험, pH 시험 및 크립토픽스 시험을 포함하는 자동화된 방사화학적 QC 시스템에 대한 개략도를 보여준다.
도 17은 자동화된 QC 장치의 사시도를 보여준다.
설명을 목적으로 하며 한정을 의도하지 않는 하기의 기재에 있어서, 본 발명에 대한 완전한 이해를 제공하기 위해 상세사항 및 기재내용들이 설명된다. 그러나, 본 발명의 이러한 상세사항과 기재내용들로부터 벗어나지 않고 다른 실시예로 실시될 수 있음은 당업자에게 명확할 것이다.
본 출원에서 사용되는 바와 같이, 용어들 "성분"과 "시스템"은 하드웨어, 하드웨어와 소프트웨어의 조합, 소프트웨어 또는 실행되는 소프트웨어와 같은 컴퓨터 관련 존재들을 지칭하도록 의도된다. 예를 들어, 성분은 그에 한정되지 않으나 프로세서에서 작동하는 프로세스, 프로세서, 대상, 실행가능한 것, 실행 스레드, 프로그램, 및/또는 컴퓨터일 수 있다. 도시에 의해, 서버상에서 작동하는 애플리케이션 및 상기 서버가 성분이 될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 성분들은 프로세스 및/또는 실행 스레드 내에 존재할 수 있으며, 성분은 하나의 컴퓨터에 자리잡거나 2개 또는 그 이상의 컴퓨터들 사이에서 분산될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예들로서, 다수의 제어 변수들을 위한 자동화된 품질 시험을 수행하기 위한 방법 및 장치들이 개시되어 있다. 예들 들어, 본 발명의 실시예들은 다수의 시험들을 포함할 수 있다.
PET 트레이서용의 전형적인 수동 QC(품질 제어) 조작은 노동집약적이고 시간 소모적이다. 수동 시험의 일부 결과들은 숙련된 조작자의 해석에 의존한다. 수동 조작은 조작자에게 위험한 노출을 제공한다. 또한, 수동 QC는 많은 측면에 있어서 비정량적 데이터 및 제약자의 의견에 의존한다.
본 발명의 실시예들에 따른 자동화된 QC 시스템은, 예를 들어, 1. 입자 및 색상 정보; 2. 필터 멤브레인 무결성에 기반하는 무균성; 3. 방사성 핵종 순도; 4. 방사성 농도; 5. 샘플 용액의 pH; 6. 크립토픽스 농도; 7. 방사화학적 정체; 8. 방사화학적 순도; 9. 샘플의 비 활성도; 10. 세균 내독소 농도; 및 11. 잔류 용매 체적을 평가하는 다수의 시험들을 포괄하면서, 방사 합성된 트레이서들 용으로 예를 들어 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들은 단순하고 자동화된 조작을 가능하게 한다. 시험 결과들은 정량적이고, 시험 모듈들은 인라인 형태로 되어 있으며, 시험들은 병렬로 수행될 수 있다. 그 결과, 시험 결과들은 더욱 신뢰가 있으며, 조작자는 방사성에 덜 영향을 받고, QC를 위한 시간과 인력이 현저히 감소함에 따라 전체 공정이 더욱 경제적이고 효율적이다.
또한, 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 실시예들은 샘플의 승인성을 결정하기 위해 다중 변수들 용의 단일 주사 샘플 시험 절차를 제공한다. 각각의 특정 시험은 샘플이 통과해야 하는 관련된 소정의 기준을 갖는다. 모든 인라인 시험들을 수행하는 시간은 대략 15분이다; 그러나, 본원에 기재된 자동화된 인라인 방법 및 장치들을 이용하여 수행하는데에는 변수가 1분 이내로 걸리므로, 1인의 조작자 내지 기술자가 시험을 감독할 수 있다.
설명을 목적으로 하며 한정을 의도하지 않는 하기의 기재에 있어서, 본 발명에 대한 완전한 이해를 제공하기 위해 상세사항 및 기재내용들이 설명된다. 그러나, 본 발명의 이러한 상세사항과 기재내용들로부터 벗어나지 않고 다른 실시예로 실시될 수 있음은 당업자에게 명확할 것이다.
용어에 대한 정의들
"방사성 표지된 화합물"은 분자내의 하나 또는 그 이상의 원자들이 방사성 트레이서에서와 같이 방사성 동위원소로 대체되는 화합물이다. 방사성 표지된 화합물은, 예들 들어, 뇌를 포함하며 그에 한정되지 않는 신체의 목표지점들과 결합할 수 있는 화합물이다.
용어 "방사성 동위원소"는 방사성 붕괴를 보여주는(예: 양전자들을 방출하는) 동위원소들이다. 이러한 동위원소들은 또한 본 분야에서 방사성 동위원소들 또는 방사성 핵종들로 지칭된다. 방사성 동위원소들 또는 불화물 이온들과 같은 해당 이온들은 본원에서 원소의 이름 내지 기호와 그 질량수로 이루어진 다양한 통상 사용되는 조합들을 이용하여 명명되며, 상호 대체적으로 사용된다(예: 18F, [18F], F-18, [F-18], 불소-18). 예시적인 방사성 동위원소들은 124I, 18F, 11C, 13N 및 15O를 포함하며, 이들은 각각 4.2일, 110분, 20분, 10분, 및 2분의 반감기를 갖는다.
양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomography)(PET)는 질병의 검출에 점점 더 많이 사용되는 분자 영상 기술이다. PET 영상 시스템들은 환자의 조직에서의 양전자 방출 동위원소들의 분포에 기반하여 영상들을 형성한다. 상기 동위원소들은 일반적으로 신체 내에서 쉽게 신진대사되고 자리를 잡는 분자에 부착되거나 신체 내에서 리셉터 위치에 화학적으로 결합되는, 예를 들어, 탄소-11, 질소-13, 산소-15, 또는 불소-18과 같은 양전자 방출 동위원소를 포함하는, 검지 분자들을 주사기로 주입하여 환자에게 투입된다. 양전자 방출자의 짧은 반감기는 프로브의 합성, 정제, 및 분석, 예컨대, QC가 신속하게 완료되는 것을 필요로 한다. 이러한 성분들은 이에 한정되지 않으나, 18-FLT([18F]플루오로티미딘), 18F-FDDNP(2-(1-{6-[(2-[F-18]플루오로에틸)(메틸)아미노]2-나프틸}에틸리덴)말로니트릴), 18F-FHBG(9-[4-[18F]플루오로-3-(히드록시메틸)부틸]구아닌 또는 [18F]-펜시클로버), 18F-FESP([18F]-플루오로에틸스피페론), 18F-p-MPPF(4-(2-메톡시페닐)-1-[2-(N-2-피리디닐)-p-[18p]플루오로벤즈아미도]에틸피페라진) 및 18F-FDG([18F]-2-데옥시-2-플루오로-D-글루코스)를 포함한다.
"방사성 농도"는 샘플에서의 어떠한 특성 동위원소의 양이며, 통상 리터당 큐리로서 측정되고, 이때 리터당 큐리(Ci/L)는 L이 길이이고 T가 시간일 때 L-3T1의 차원을 갖는다.
"크립토픽스" 또는 "K222"는 상업적으로 이용가능한 크립탄드의 상표이름이다. 크립탄드들은 다양한 양이온들용의 합성 이중 및 다환 여러자리 리간드들의 패밀리이다. 이러한 분자들은 크라운 에테르의 3차원 유사체들이나 보다 선택적이고 복잡하다. 가장 일반적이면서 중요한 크리판드는 N[CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2]3N이다. 이 성분은 [2.2.2]크리판드로 명명되며, 그 수들은 아민 질소 "캡들" 사이의 3개의 다리들 각각에서의 산소 원자들(및 따라서 결합 장소들)의 수를 지칭한다. 모든 아민 크립탄드들은 알칼리 금속 양이온들과 특히 높은 친화성을 보이며, 이는 K 염들의 고립을 허용하여 왔다.
세균 내독소들은, 예를 들어, 그램 음성균 세포 벽들의 성분인 농도를 포함한다. 예를 들어, 내독소들은 특정 세균과 연관된 독소들이다. 내독소 정보를 시험하기 위해 Charles River에 의해 만들어진 Endosafe-PTSTM과 같은 집적된 장치를 이용하여 이 변수를 시험하는 것이 가능하다. 이 장치는 QC 및 참조 샘플을 다루기 위해 카트리지를 이용한다. EU/ml 단위로 측정치의 범위가 존재한다.
용어 "컬럼"은 화합물들을 분리하거나, 정제하거나, 농축하기 위해 사용될 수 있는 장치를 의미한다. 이러한 컬럼들은, 이에 한정되지 않으나, 다양한 형태의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼들과 기체 크로마토그래피(GC) 컬럼들을 포함한다. 예를 들어, HPLC는 액상 분리/검출 기구이다. GC는 기상 분리/검출 기구이다. HPLC와 GC는 컬럼들을 이용한다. 통상 GC가 코팅된 모세관 컬럼을 이용하는데 반해, HPLC는 패킹된 컬럼을 일반적으로 이용한다.
용어 "샘플"은 일반적으로 균질 또는 비균질의 유체를 지칭한다. 용액은 균질 유체의 일례이다. 예를 들어, 현탁액이나 슬러리와 같은 비균질 유체는, 예를 들어, 불용성 시약들 또는 산물들, 또는 비드들(고체 담지체 상의 시약들)과 같은 고체 입자들을 포함한다. 비균질 유체는 또한 에멀션 또는 콜로이드를 포함한다. 본 발명의 실시예들은 일반적으로 균질 용액에서 보다 나은 결과들을 갖게 되며, 이는 이러한 용액들이 특히 색상 및 외관 시험들에 대해 보다 나은 결과들을 제공하기 때문이다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 실시예에 따라 분석될 수 있는 방사성 동위원소 식별성분들의 일부 예는 2-데옥시-2-[18F]플루오로-D-글루코스([18F]FDG), 6-[18F]플루오로-L-3,4-디히드록시페닐알라닌(18F]FDOPA), 6-[18F]플루오로-L-메타-티록신([18F]FMT), 9-[4-[18F]플루오로-3-(히드록시메틸)부틸]구아닌([18F]FHBG, 9-[(3-[18F]플루오로-1-히드록시-2-프로폭시)메틸]구아닌([18F]FHPG), 3-(2'-플루오로-1-히드록시-2-프로폭시)메틸]구아닌([18F]FHPG), 3-(2'-[18F]플루오로에틸)스피페론(18F]FESP), 3'-데옥시-3-[18F]플루오로티미딘(18F]FLT), 4-[18F]플루오로-N-[2-[1-(2-메톡시페닐)-1-피페라진일]에틸]-N-2-피리디닐-벤즈아미드([18F]p-MPPF), 2-(1-{6-[(2-[18F]플루오로에틸)(메틸)아미노]-2-나프틸}에틸리딘)말로노니트릴([18F]FDDNP), 2-[18F]플루오로-α-메틸티로신, [18F]플루오로이소니다졸([18F]FMISIO) 및 5-[18F]플루오로-2'-데옥시우리딘([18F]FdUrd)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들을 포함한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 단계들(10)의 순서도를 도시한다. 순서도(10)는 일반적으로, 예를 들어, RAM, ROM, EEPROM, CD, DVD, 비휘발성 메모리, 분리식 메모리카드, 또는 비천이성 전자 저장 매체와 같은 컴퓨터 판독 가능 매체 또는 기타 전자 저장 매체에 저장될 수 있는 인라인 형태의 단계들 또는 실행 가능한 프로그램 코드, 또는 컴퓨터 코드이다. 상기 단계들은 프로세서에 의해 실행되거나 규정된 기능들을 수행하기 위해 실행되거나 이행될 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 전자 메모리들에 또한 저장될 수 있다.
도 1에 도시된 방법은 PET 트레이서와 같은 물질의 자동화된 품질 제어 분석에 사용되며, 시작 단계(100)를 포함한다. 단일의 주사로부터의 동일 샘플 또는 동일 소스가 품질 시험을 수행하는데 사용되므로, 도 1에 도시된 공정은 그때마다 즉시 처리된다. 단계(102)는 샘플의 단일의 주사가 완전한 분석을 위하여 로딩됨을 보여준다. 단계(104)에서는 입자 및 색상 정보에 대한 측정치가 결정된다. 단계(106)에서는 필터 멤브레인 무결성에 기초하여 무균에 대한 측정치가(제품의 전체 양이 단계(106)를 통과한 후에) 결정된다. 사용 후 필터 멤브레인의 무결성을 보장하는데 필터 멤브레인 시험이 주로 사용된다. 단계(108)에서는 세균 내독소 농도에 대한 측정치가 결정된다. 선(105)에 의하여 보여준 바와 같이, 필터 멤브레인 무결성을 위한 시험은 어떤 샘플을 필요로 하지 않는다. 또한, 선(107)에 의하여 보여준 바와 같이, 내독소 농도 시험은 추가적인 샘플 로딩을 사용할 수 있다. 필터 멤브레인 무결성 시험 및 내독소 농도 시험은 두 개의 별도의 시험들이다.
단계(110)에서는 방사화학적 순도에 대한 측정치가 결정된다.
단계(112)에서는 방사화학적 정체에 대한 측정치가 결정된다. 단계(114)에서는 방사성 핵종 순도에 대한 측정치가 결정된다. 단계(116)에서는 방사성 농도에 대한 측정치가 결정된다. 단계(118)에서는 비 활성도에 대한 측정치가 결정된다. 단계(120)에서는 크립토픽스 농도에 대한 측정치가 결정된다. 단계(122)에서는 잔류 용매 체적에 대한 측정치가 결정된다. 단계(124)에서는 샘플 용액의 pH에 대한 측정치가 결정된다. 단계(128)에서는 각 측정된 수치가 관련된 소정량과 비교되어 각 측정된 변수가 만족스러운지(즉, 통과되는지)의 여부를 결정한다. 단계(128)는 또한 선(103)을 거쳐서 도달되는데, 이는 변수들이 병렬로 측정될 수 있음을 보여준다.
실제로, 각 시험은 다른 시험들이 수행되는 동안 수행될 수 있다. 즉, 모든 측정들은 순차적으로 수행되지 않는다. 이러한 병렬적 결정들의 특징은 시험들이 수행될 수 있는 속도를 높인다. 단계(130)는, 샘플이 통과하는 관련된 시험을 각 측정된 변수가 통과해야 함을 보여준다. 구체적으로, “아니오” 선(132)은, 샘플이 각 시험을 통과하지 못하면 단계(170)뿐만 아니라 리포트를 생성하는 단계(146) 및/또는 실패에 대한 이유를 제공하는 단계(164)에 도달됨을 보여준다.
샘플이 특정 시험을 통과할 때, “예” 선(134)은, 모든 원하는 시험 변수들이 고려되었는지의 여부를 결정하는 단계(136)로 이어진다. 추가적인 변수들이 있다면, “예” 선(138)은 단계(128)로 이어진다. 모든 원하는 변수들이 확인되고 만족스럽다고 생각될 때, 샘플에 대한 누적 평점이 선(140)을 거쳐서 단계(144)에서 결정된다. 단계(146)에서 리포트가 생성된다. 이 리포트는 수행된 각 시험의 설명 및 각 시험의 결과를 제공할 수 있다. 상기 리포트는 단계(150)에서 저장될 수 있으며, 단계(154)에서 전송될 수 있으며, 및/또는 단계(158)에서 출력될 수 있다.
상기 샘플을 방출할지의 여부는 단계(160)에서 결정된다. 상기 샘플을 방출하기로 결정되면, “예” 선(166)은, 상기 샘플이 단계(168)에서 보여준 바와 같이 공개되고 종료 단계(170)에 도달됨을 보여준다.
샘플이 각 시험을 통과할지라도, 상기 샘플은, 실패에 대한 이유를 제공하는 리포트가 단계(164)에서 보여준 바와 같이 생성될 수 있음을 보여주는, “아니오" 선(162)에 의하여 보여준 바와 같이, 다른 이유로 방출되지 않을 수 있다. 특정 시험의 통과 실패와 다른, 그러한 실패에 대한 이유는 부적합한 시험 조건들, 부적절한 샘플 크기 혹은 다른 이유일 수 있다. 종료 단계(170)는 그 다음에 도달된다.
도 2A는 품질 제어에 사용되는 다수의 시험 모듈들을 포함하는 장치(20), 즉 품질 제어 시스템의 개략도이다. 도 2A에 도시된 바와 같이, 시스템(20)은, 다양한 시험 모듈들이 네트워크(240)를 통하여 동작되도록 서로 연결되며 프로세서 모듈(242)에 연결된 네트워크 시스템이다.
상기 네트워크(240)는 예를 들면, 데이터의 전송(전송 및/또는 수신) 및 처리에 적합한, 연결된 컴퓨터들 혹은 처리 기기들의 어떤 조합이다. 상기 네트워크(240)는 무선 및 유선의 전송 능력을 포함할 수 있다. 상기 네트워크(240)는, 월드 와이드 웹 브라우징 기능을 활용할 수 있는 인터넷과 같은, 공용 인터넷 프로토콜 네트워크 뿐만 아니라 사설 인터넷 프로토콜 네크워크일 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 네트워크(240)는 이더넷 네트워크, 즉 정보를 공유할 수 있는, 어떤 두 개 이상의 동작되도록 연결된 처리 기기들일 수 있다.
유선 네트워크의 예는, 통신 버스들 및 모뎀들 혹은 DSL 라인들을 사용하는 네트워크, 혹은 단말들(예를 들면, 프로세서 모듈(242) 및 시험 혹은 측정 모듈들(204, 206, 208, 210, 211, 212 및 214)) 간의 데이터를 전송하고 수신하기 위한 근거리 통신망(LAN) 혹은 광역 통신망(WAN)이다. 무선 네트워크의 예는 무선 근거리 통신망이다. 전지구적 이동 통신 시스템(GSM)은 무선 네트워크의 다른 예이다. 상기 전지구적 이동 통신 시스템은, 스위칭 시스템, 기지국 시스템, 그리고 동작 및 지원 시스템인 세 가지 주요한 시스템들로 구분된다. 또한, IEEE 802.11(Wi-Fi)는, 와이파이(Wi-Fi) 기능을 갖는 인터넷 혹은 다른 기계들로의 연결을 가능하게 하는 컴퓨터 시스템들에서 보통 사용되는 무선 네트워크이다. 서로 다른 컴퓨터들에 연결된 와이파이 수신기들에 의하여 잡힐 수 있는 무선파는 와이파이 네트워크들이 전송한다. 도 2A에 도시된 바와 같이, 상기 네트워크(240)는 유선 혹은 무선 양방향 통신 매체(230)를 통하여 프로세서 모듈(242)에 연결된다.
상기 장치(20)는 품질 제어를 위한 다수의 시험들을 수행하기 위한 직렬 시험에 사용될 수 있다. 예를 들면, 입자 및 색상 정보 모듈(206)은 입자 및 색상 변수들을 결정하는데 사용된다. 예를 들면, 이 시험은 확인된 색상을 색상 수용가능성에 대한 소정의 범위와 비교한다.
멤브레인이 가스로 가압된 후에(상기 멤브레인이 제품을 선별하는데 사용된 후에), 필터 멤브레인 무결성 모듈(204)은 압력 강하의 속도에 기초하여 샘플의 무균을 결정하는데 사용된다. 필터 멤브레인 무결성 시험에 대한 개략도가 도 3에 도시되어 있다.
방사화학적 모듈(210)이 방사화학적 정체, 방사화학적 순도, 방사능 농도 및 비 활성도의 결정에 사용된다. 이러한 시험들의 개략도가 도 5 및 도 12에 도시되어 있다.
방사능 핵종 순도 모듈(211)이 샘플의 방사능 핵종 순도를 결정하는데 사용된다. 이 시험에 대한 개략도가 도 5 및 도 12에 도시되어 있다.
샘플 용액의 pH가 pH 모듈(214)을 사용하여 결정된다. 상기 pH 시험에 대한 개략도가 도 5에 도시되어 있다.
GC 모듈(212)은 크립토픽스 농도 및 잔류 용매 농도를 결정하는데 사용된다. 상기 크립토픽스 시험에 대한 개략도가 도 5에 도시되어 있다.
세균 내독소 농도 모듈(208)이 어떤 세균과 관련된 독소인 내독소 시험을 수행한다.
프로세서 모듈(242)은, 상기한 모듈들로부터 얻어진 제어 변수들을 소정의 해당 기준치들과 비교하여 상기 샘플에 대한 누적 품질 평점을 생성하는데 사용된다.
리포트 모듈(246)은 상기 품질 평점에 기초하여 상기 샘플의 대한 리포트를 생성하는데 사용된다. 이 리포트는, 치료 혹은 연구에 더 사용될 생물 지표의 복용량 샘플에 대한 정보를 제공하도록 약사 혹은 연구자에게 전송될 수 있다. 상기 리포트는 다른 목적지(미도시)로 네트워크(240)를 통하여 전송될 수 있다.
상기한 각 모듈은 하나 이상의 처리 모듈로 연결될 수 있다. 단일의 프로세서 모듈(242)이 기술 목적을 위하여 도시되어 있지만, 추가적인 처리 모듈들이 효율을 위하여 사용될 수 있다.
도 2B는 본 발명에 따른 장치의 다른 실시예(25)를 도시한다. 도 2B는 프로세서 모듈(242)의 부분으로서의 모듈들을 도시한다. 도 2B에 도시된 모듈들은 일반적으로, 도 2A에 도시된 바와 같이 측정된 데이터에 기초하여 값들을 계산하는 알고리즘들을 포함하는 프로그램 코드이다.
프로세서 유닛, 즉 모듈(242)은 일반적으로, 리포트를 생성하고, 네트워크(240) 상에서 처리를 수행하며 데이터를 전송하고, 상기 처리된 데이터를 표시하고(236), 및/또는 인쇄하고(232) 및/또는 저장하는(234) 시스템 제어 유닛이다.
프로세서 모듈(242)은 일반적으로, 필요한 데이터 처리 및 저장 기능들을 수행하기 위한 CPU(296) 및 메모리(292)를 포함한다.
처리 유닛, 혹은 기, 혹은 모듈, 혹은 단말(242)은 일반적으로, 하나 이상의 컴퓨터들 즉 다른 처리기들, 무선 처리기, 개인용 컴퓨터, 사무용 컴퓨터, 노트북, 정보 기기 등이다. 상기 프로세서 모듈(242)은 일반적으로, CPU(296) 및 저장 모둘(292)을 포함한다. 상기 프로세서 모듈(242)은 양방향 통신 매체(230)를 통하여 네트워크(240)에 연결된다.
상기 영상 디스플레이 유닛, 즉 모듈(236)은, 일반적으로 버스 혹은 유선 연결, 혹은 무선 연결인, 양방향 통신 매체를 통하여 프로세서 모듈(242)에 연결된다. 상기 디스플레이 유닛(236)은, 프로세서 모듈(242)에 의하여 생성된 리포트 혹은 출력 데이터를 표시하는데 사용된다. 상기 디스플레이 유닛(236)은 예를 들면, 모니터, 액정 디스플레이(LCD), 플라즈마 스크린, 그래픽 사용자 인터페이스(GUI) 혹은 화소들의 표현에 의하여 일반적으로 출력 데이터를 표시하기에 적합한 다른 모듈일 수 있다.
상기 프로세서 모듈(242)은 또한 출력을 인쇄하도록 프린터(232)에 연결될 수 있으며, 혹은 출력을 제2의 위치 혹은 다른 디스플레이 모듈로 전송하도록 DSL 라인(미도시)과 같은 전송 모듈 혹은 무선 모뎀(미도시)과 같은 모뎀에 연결될 수 있다. 이 전송은 또한, 웹 브라우징 능력을 갖는 인터넷, 혹은 동작되도록 연결된 컴퓨터들, 프로세서들 혹은 출력 기기들의 다른 네트워크와 같은 네트워크(240)를 사용하여 달성될 수 있다. 메모리 모듈(234)은 추가적인 전자 저장 기기이며, 데이터를 저장하는데 사용될 수 있다.
메모리 모듈(292)은 예를 들면, 서버 혹은 데이터를 저장할 수 있는 다른 전자 저장소와 같은 전자 저장 매체이다. 상기 메모리 모듈(292)은 예를 들면, 디지털 정보가 비트 형태로 저장되는, RAM, ROM, EPROM, 혹은, 광 디스크, 광 테이프, CD, 혹은 플로피 디스크, 하드 디스크, 혹은 탈착가능한 카트리지와 같은 다른 메모리 매체들을 포함할 수 있다. 상기 메모리 모듈(292)은, 유선 혹은 무선 양방향 통신 매체를 통하여 CPU(296)에 연결되는 것으로서 도시되어 있다. 상기 메모리 모듈은 프로그램 저장(294)을 갖는다.
상기 CPU(296)는 일반적으로, 산술 및 논리 연산들을 수행하는 산술 논리 연산 유닛(ALU), 필요시 상기 산술 논리 연산 유닛을 활용하여 메모리로부터 명령들을 추출하고 추출된 명령들을 복호화하고 실행하는 제어 유닛(CU)을 포함하는 프로세서이다.
메모리 모듈(292)은 일반적으로, 디지털 정보가 비트 형태로 저장되는, RAM, ROM, EPROM과 같은 전자 저장 매체, 혹은, 광 디스크, 광 테이프, CD, 혹은 플로피 디스크, 하드 디스크, 혹은 탈착가능한 카트리지와 같은 다른 메모리 기기이다. 상기 메모리 모듈(292)은 또한, 광 디스크들, 자기 디스크들, 플래시 반도체 디스크들과 같은 대용량 저장 기기들로/로부터 데이터를 기록하거나 읽는 리코더, 및 임시적인 혹은 영구적일 수 있는 다른 유형의 저장 기기들을 포함할 수 있다.
상기 메모리 모듈(292)은 프로그램 모듈(294)에 프로그램들을 저장한다. 프로그램 모듈(294)은 예를 들면, 웹 브라우저(미도시), 입자 정보 모듈(252). 색상 정보 모듈(254), 필터 멤브레인 무결성 모듈(256), 세균 내독소 모듈(270), 크립토픽스 농도 모듈(272), 잔류 용매 체적 모듈(274), 방사화학적 정체 모듈(258), 방사화학적 순도 모듈(266), 방사성 핵종 순도 모듈(260), 방사능 농도 모듈(264), 비 활성도 모듈(262), pH 모듈(268), 표준 저장 모듈(290), 비교 모듈(280) 및 리포트 모듈(286)을 포함한다. 이러한 모듈들 각각은 여기에서 기술되는 관련 기능을 수행한다.
표준 저장 모듈(290)은 다양한 변수들에 대한 소정의 기준을 저장하는데 사용된다. 비교 모듈(280)은 각 측정된 수치가 관련된 소정량과 비교되어 각 측정된 변수가 만족스러운지(즉, 통과되는지)의 여부를 결정한다. 리포트 모듈(286)은, 각 시험의 결과 및 샘플이 모든 시험들을 통과했는지의 여부를 확인하는 리포트를 생성한다.
상기 프로세서 모듈(242)은 또한, 일반적인 운영 체제 프로그램들(미도시), 입출력 프로그램들(미도시) 및 프로세서 모듈(242)의 운영을 용이하게 하는 다른 프로그램들을 포함한다.
메모리 모듈 혹은 퍼실리티(292)는 상기 CPU(296)에 의하여 사용되거나 생성된 데이터를 저장하는데 사용된다. 메모리 모듈(292)은, 상기 메모리 모듈의 컨텐츠가 상기 CPU(296)에게 제공되는 방식으로 접근될 수 있다. 일단 상기 데이터가 접근되면, 일반적으로 메모리에 저장된 원하는 데이터를 찾아오는 프로그램 코드에 의하여, 상기 접근된 데이터는 여기서 기술되는 하나 이상의 알고리즘에 따라 처리될 수 있다.
도 3은 필터 무결성 시험을 수행하기 위한 설정(30)의 일례를 보여준다.
일반적으로, 액체 제약품 및 액체 바이오 제약품은 여과에 의하여 살균된다. 상기 살균 여과 과정은, 독자 생존 가능한 그리고 독자 생존 가능하지 않은 입자들을 필터를 통과하는 상기 액체로부터 제거하도록 설계된다. 상기 액체로부터 제거된 상기 입자들은 필터 멤브레인의 표면 상에 잔류하거나 상기 멤브레인 행렬 내에 갇힌다. 무결성 시험은 젖은 멤브레인들을 통한 가스 흐름의 측정에 의존한다. 멤브레인 내의 액체로 채워진 구멍들을 통한 시험 가스의 확산은, 시험 온도에서 상기 액체 내의 시험 가스의 확산 상수 및 용해도, 상기 멤브레인을 가로지르는 상기 시험 가스의 압력 차이, 액체 층의 두께, 및 상기 멤브레인의 면적과 다공성의 함수이다. 일반적으로, 필터 물질을 적신 후, 가스 압력은 주입구 측에 가해지며, 바람직하게는 측정된 젖은 필터 물질을 통한 확산성의 흐름에 가해진다. 상기 압력은 그 다음에 시간의 함수로서 배출구 도관 내에서 측정된다. 그 다음에, 미리 선택된 시간에서 측정된 압력이 소정의 양만큼 기준 압력을 초과하는지의 여부가 결정된다. 상기 필터는 샘플(예를 들면, PET 트레이서)을 살균하는데 사용된다. 이 시험은, 필터 멤브레인이 아직 양호한 조건에 있거나, 상기 여과가 종료된 후 상기 필터 멤브레인이 그것의 무결성을 유지함을 확인하는 것이다. 그렇지 않으면, 상기 PET 트레이서는 의심스럽게 된다. 상기 시험이 상기 멤브레인을 손상시킬 수 있더라도, 그것은 시험 단계에서 대단히 중요하지는 않다. 그 시험의 의의는, 임계 압력에서 필터가 아직도 허용가능한지의 여부이다.
상기 필터(318)의 특징은 작은 분출 구멍들임에 주의하여야 한다. 필터 소자(도 11에 도시됨)는, 상기 필터 멤브레인 무결성 시험 시에 상기 분출 구멍들을 차단하도록 설계된다. 만일 그렇지 않으면, 상기 방출 구멍들은 개방된 채로 남는다. 밸브를 열면, 예를 들어, 질소원(302)으로의 3방 밸브(312) 및 질소원(302)으로부터의 압력이 정제된 샘플 용액을 유리병(308) 밖으로 밀어서 필터(318)를 통해서 유리병(326)을 상기 정제된 샘플 용액으로 채운다. 이는 트레이서 샘플을 살균하는데 사용되는 과정이다. 샘플의 부분 표본이 다음의 품질 제어를 위하여 주사기를 사용하여 유리병(326)에서 꺼내어 질 수 있다. 상기 살균한 샘플 유리병은 또한 추가적인 필터 구멍(322)을 구비할 수 있다. 상기 필터 구멍(322)은, 배관(346)과 같은 도관을 통하여 유리병(236)에 연결된 밸브(312) 내에 배치된다. 그 다음에, 상기 3방 밸브(312)는 전환되어 질소원(302)을 닫고 질소원(304)을 연다. 밸브(예를 들면, 2방 밸브(316))는 그 다음에 열려서 압력 게이지(314)를 써서 질소원(304)의 압력이 원하는 수치로 조절된다.
상기 2방 밸브(316)는 그 다음에 닫힌다. 상기 필터(318)는 이제 밀폐된, 압력이 가해지는 환경에 있게 된다. 상기 필터 멤브레인이 그것의 무결성을 유지하면, 상기 압력은 상당히 일정하게 되거나 시간이 지나면서 천천히 떨어져야 한다. 예를 들면, 허용가능한 멤브레인 무결성에 대한 압력은 일반적으로 50 psig 이상이다. 그렇지 않으면, 압력의 빠른 하락이 관찰된다. 상기 멤브레인 무결성 시험의 결과들이 도 6에 도시되어 있다.
도 4는 자동화된 방사화학적 QC 시스템에 대한 개략도(40)를 보여준다. 개략도(40)에서 보여준 모듈들은 대략 15분 내에 QC 과정을 완료하도록 설계된다. 이로써, 분석의 증명서인 PET 트레이서에게 11개의 변수들을 제공한다. 이러한 11개의 변수들은 다음처럼 얻어진다. 1) 압력 하락 측정; 2) 내안전 PTS 측정; 3) HPLC 분석; 4) 감쇠 측정; 5) 색상/입자 측정; 6) pH 측정; 및 7) GC 분석. 컴퓨터, 즉 처리 단말은 병렬 QC 처리들을 제어하고, 모든 측정 단계들(모듈들)로부터 데이터를 얻는다. 도 4에서 보여준 바와 같이, 제어 명령들은 통신 매체(435)를 통하여 컴퓨터(440)로부터 각 모듈로 제공되며, 데이터는 데이터 통신 매체(437)를 통하여 시험 모듈들로부터 컴퓨터(440)로 제공된다. 리포트는, 통신 경로(442)를 통하여 컴퓨터(440)로부터 수신되는 데이터에 기초하여 리포트 혹은 분석의 증명서로서 생성되거나 모듈(446)에 의하여 제공된다.
구체적으로, 모듈(406)은 필터 멤브레인 무결성 시험이 수행됨을 보여준다. 모듈(408)은 내독소 시험이 수행됨을 보여준다. 모듈(412)은 방사화학적 정체 시험, 방사능 농도 시험, 방사화학적 순도 시험, 및 비 활성도 시험이 수행됨을 보여준다. 모듈(414)은 방사성 핵종 순도 시험이 수행됨을 보여준다. 모듈(415)은 색상/입자성물질/투명도 시험이 수행됨을 보여준다. 모듈(424)은 pH 시험이 수행됨을 보여준다. 모듈(426)은 유기 용매 시험 및 크립토픽스 시험이 수행됨을 보여준다.
도 5는 GC 유닛, HPLC 유닛, 방사성 핵종 순도를 결정하기 위한 방사성 핵종 검출 유닛, 색상 및 외관(투명도) 유닛 및 pH 유닛을 구비하는 개략도(50)를 보여준다. 도 5는 방사화학적 정체 시험, 방사화학적 순도 시험, 및 비 활성도 시험을 위한 직렬 HPLC 관련 분석을 보여준다. 상기 주사기(501)가 샘플 용액을 전달하여 상기 GC 주사 밸브(503), 상기 HPLC 주사 밸브(502) 및 다운스트림 검출/측정 유닛들을 샘플 용액으로 채운다. 샘플의 양은 일반적으로 약 1 나노리터와 약 1 마이크로리터 사이이므로, HPLC 및 GC로의 샘플의 로딩은 마이크로유체공학적으로 고려될 수 있다. 더욱이, 상기 밸브들(502)(503) 내의 샘플은 고성능 액체 색층 분석법 (HPLC) 및 GC 관련 분석에 사용되는 반면, 방사선 검출 모듈(505)의 밑의 다운스트림 배관(508)의 부분 내의 샘플은 일정 기간 동안 방사능의 감쇠를 기록하는데 사용된다. 지수함수적인 곡선 적합함이 감쇠 기록을 따른다.
상기 GC 유닛은 주사기(501)로부터 샘플을 받는 GC 주사 밸브(503)를 포함한다. 상기 GC 유닛은 유기 용매 정보 및 크립토픽스 정보 분석을 결정하는데 사용된다. 2개의 추가적인 병렬 분석들인, 잔류 용매 체적을 위한 GC 분석 및 세균 내독소 농도 분석은 여기에 기술된 QC 시스템을 완전하게 만들기 위해 포함될 수 있다. 이러한 양자의 분석들을 위한 기구들은 상업적으로 이용가능하다. GC가 수 분 내에 유기 불순물들의 정보를 분석할 수 있는 반면에, 찰스 리버가 창안한 내안전 pts는 대략 15분 내에 정량적인 내독소 결과들을 제공하는 사용 현장 시험 시스템이다. 샘플 크기는 GC 분석을 위한 수 마이크로 리터에서 내독소 시험을 위한 25 마이크로 리터까지이다. 로봇 시스템이 이러한 시험 모듈들로 샘플을 로딩하는데 사용될 수 있다. 이러한 시스템들 양자는 자동 QC 기구로 통합된다. 이로써, QC 동안 통계적으로 가장 큰 오류원인 수동의 주사들을 사용자가 수행할 필요가 없는 것이다.
GC에 기초한 시험에 대한 대안으로서, 샘플이 크립토픽스 시험 유닛을 채워서 주사기(미도시)에 의하여 로딩된 요오드와 혼합된다. 크립토픽스는 요오드와 반응하여, 광원 및 광검출기로 용이하게 검출될 수 있는 착색 물질을 생성한다. T자 형상의 마이크로 채널 구조(도 10에 도시)가 크립토픽스의 철저한 혼합 및 빠른 검출을 확실하게 하도록 설계된다.
대안으로, 소규모 채널(폭이 1 mm이고, 깊이가 100 μm) 안에 유체의 세 개의 스트림들의 층이지는 흐름의 혼합에 기초하여 7.5 cm x 2.5 cm 아크릴 재질의 베이스(도 10 참조) 위에 만들어진, 크립토픽스 시험에 마이크로유체공학이 사용될 수 있다. 실리콘 접착제가, 채널 시스템을 위한 말단벽을 형성한 베이스의 상면에 부착된다. 양측 포트들이 표준 및 샘플 용액들을 로딩하는데 사용되는 반면, 중간 포트는 요오드 용액을 로딩하는데 사용된다. 용액들이 채널의 아래 방향으로 흐르면서, 확산, 믹싱 및 반응이 진행된다. 발생된 색상은, 샘플의 크립토픽스의 농도를 표준 용액의 농도와 비교해서 수량화하는데 사용된다.
GC 주사 밸브(503)는 그 다음에 샘플이 도관 혹은 배관을 통하여 상기 HPLC 유닛으로 진입하는 것을 허락한다.
상기 HPLC 유닛은, 일반적으로 고압 액체 펌프(미도시), 루프 밸브(502)(주사 위치에서 도시됨), 루프(560), 컬럼(미도시), 및 적절한 검출부들로 이루어져서, 방사화학적 정체 시험, 방사능 농도 시험, 방사화학적 순도 시험, 및 비 활성도 시험을 수행하는, 분석적인 기구이다. 상기 HPLC 유닛은 혼합물을 성분들로 나누는 분해 능력을 갖추어 추후의 분석을 가능하게 한다.
각 HPLC 분리는 크로마토그램에서 두 개의 트레이스들, UV 흡광도 트레이스 및 방사능 트레이스를 생성한다. 원하는 성분에 대한 보유 시간은 방사화학적 정체로서 정의된다. 고정된 체적으로부터의 원하는 PET 트레이서의 방사능은 방사능 농도라고 한다. 방사능 트레이스에서, 모든 성분들의 총 피크 넓이 대 원하는 성분의 피크 면적의 비는 방사화학적 순도로서 정의된다. PET 트레이서와 같은 원하는 성분에 대하여, 상기 UV 트레이스에서의 피크 면적에 대한 방사능 트레이스에서의 피크 면적은 비 활성도를 의미한다.
방사능 검출 유닛(505)은 샘플의 방사능 핵종 순도를 결정하는 데 사용된다. 상기 모듈(505)로부터의 상기 방사능 신호는 샘플의 방사능 핵종 순도를 결정하는데 사용된다. 상기 샘플은 도관(508)을 통하여 방사능 검출 모듈(505)에 도달한다. 적합한 곡선의 지수함수적인 방정식으로부터의 반감기(T1/2)는 방사성 핵종 정보 및 순도를 암시한다.
볼 발명의 실시예들은 비 활성도 측정(집중적인) 및 방사화학적 순도(희석된)가 샘플의 단일의 주사로 수행됨을 허락한다(예를 들면, 도 12의 대표적인 개략도(1200) 참조). 이것은 직렬 방사선 검출기에 의하여 측정된 신호에 기초하여 HPLC의 방사선 검출기의 감도를 변화시킴으로써 달성된다.
색상 및 외관 유닛(580)은 입자(외관) 및 색상 정보에 대하여 샘플을 분석한다. 색상 시험은 일반적으로 가시 광원(미도시) 및 분광계, 예를 들면 광섬유를 구비한 CCD 분광계(미도시)를 사용한다. 흐름 셀 내의 채색된 시험 용액은 어떤 파장의 광을 흡수한다. 상기 흡광도 스펙트럼은 상기 샘플의 색상을 특징짓는데 사용될 수 있다. 상기 CCD 분광계는 외관을 측정하는데 사용된다. 색상 시험의 상세한 내용은 도 13을 참조하여 제공될 것이다.
색상 및 외관(투명도) 시험들은 모세관 채널 내에서 발생하기 때문에, 이들은 택일적으로 마이크로유체일 수 있다.
pH 유닛(570)은 전형적으로 마이크로-리터 pH 시험을 할 수 있는 마이크로 pH 전극을 갖는 pH 셀이다. 6 위치, 7-포트 분배 밸브(도시하지 않음)와 같은 밸브가 3개의 표준 pH 용액들 예를 들어, pH 4.01, pH 7.01 및 pH 10.01, 및 전극 저장 용액을 포함하는 용액들을 선택하기 위해 사용될 수 있다. pH 전극이 비사용 중인 경우 저장 용액이 pH 유닛(570)에 유입되는 동안, 3개의 pH 표준들이 pH 유닛(570)의 pH 전극의 정기적인 조절하기 위해 사용될 수 있다.
폐기 장소(552)가 또한 도시되어 있다. 샘플은 시험 공정에 따라 폐기 장소(552)에 침전된다. 샘플의 시험 결과를 기초로, 샘플의 잔여물은 사용 요건을 통과하거나 또는 실패할 것이다.
UV 흡수 및 방사성을 나타내는 샘플 크로마토그램을 도 7에 예시하였다.
상술한 GC 유닛의 선택적 옵션은 칩 기반이고 자동 로딩 메커니즘을 포함하는 미니 GC 또는 마이크로 GC를 포함하며, 그에 따라 주사 바늘이 필요 없다. 미니 GC 또는 마이크로 GC는 특정 기능을 수행하기 위해 소형화되고 특화된 기기들이다. 장치들이 유기 불순물들을 분리 및 검출하기 위해 사용된다.
샘플의 분석이 한번 수행되면, 모든 시험들의 결과들이 사전에 설정된 제한들 내에서 자동으로 분석되며, 복용량이 시험들 각각 및 전체에서의 통과 또는 실패로서 한정된다. 이러한 정보는 사용자에게 원격으로 전달되며(사용자는 연구실에 있을 필요 조차 없다), 인간 사용을 위한 복용량을 배출한다.
예를 들어, 기술자는 명령을 실행할 수 있으며, 리포트가 원격으로 약사에게 제출된다. 한 명의 약사가 확인/배출할 수 있는 이러한 방식은 최소의 직원으로 여러 장소에서 이행된다.
최종적으로, 최대 QC 실행이 수행될 때, 시스템은 자체 세척 및 조절 사이클을 자동으로 수행한 후, 다음 실행에 대기한다.
도 6은 본 발명의 실시 예에 따른 멤브레인 무결성 시험 결과들(60)을 보여준다. 도 6에 나타낸 바와 같이, X-축(602)에 초 단위의 시간을 그리고 psi 단위의 압력을 Y-축(604)에 나타내었다. 선(606)은 시간에 대해 상대적으로 느린 압력 저하를 보여주는 반면 선(608)은 훨씬 보다 빠른 상대적인 압력 저하를 보여준다. 필터 멤브레인이 그 무결성을 유지할 때, 압력은 상대적으로 급격하게 압력이 저하되는 라인(608)보다는 라인(606)을 따라 저하된다. 이것은 초기 10초 동안 특히 명백히 나타난다.
도 7은 본 발명의 실시 예에 따른 HPLC 분류 및 [18F] FLT의 검출을 통해 발생되는 UV 흡수 및 방사성 크로마트그램(70)을 보여준다. 도 7에 나타낸 바와 같이, UV 흡수성 크로마토그램(72)은 X-축(702)에 초 단위의 시간 그리고 Y-축(704)에 흡수 상수를 나타내었다. 선(720)은 UV 흡수성의 구획을 나타낸다. 대략 240초의 보유 시간을 갖는 FLT 성분의 존재를 가리키는 피크(740)가 뒤따르는 제 1 피크(742)가 나타난다.
방사성 크로마토그램(74)은 X-축(752)에 초 단위의 시간을 나타내었으며, 0부터 1600까지의 방사성 범위가 Y-축(754) 상에 나타내었다. 선(760)은 방사성의 구획을 나타낸다. 대략 1500의 선행 방사성을 갖는 피크(762)는 FLT 성분에 대응한다.
도 8은 본 발명의 일 실시 예에 따른 [18F]FLT의 붕괴 측정에 기반한 방사성 핵종 시험 결과들(80)을 보여준다. 초 단위의 시간이 X-축(802)에 나타내었으며, 방사성은 Y-축(804)에 나타내었다. 선(820)은 점들(840)로 나타낸, 측정된 신호에 대해 [18F]FLT의 붕괴의 지수적 적응성을 보여준다.
도 9는 본 발명의 일 실시 예에 따른 에탄올, 아세토니트릴, 크립토픽스 시험 결과들(90)을 보여준다. 초 단위의 시간이 X-축(902)에 나타내었으며, μV 단위의 이온화 신호는 Y-축(904)에 나타내었다.(Y-축(904)은 904(a) 및 904(b)를 포함하며, 904(b)는 904(a)의 확장된 부분이다.) 크로마토그램(910)은 확장된 부분들(920 및 940)을 포함한다. 확장된 부분(920)은 에탄올(922) 및 아세토니트릴(924)의 피크들을 포함한다. 확장된 부분(940)은 크립토픽스(Kryptofix: 944)의 피크를 보여준다. 여기서 설명하고 있는 크립토픽스 시험은 앞서 개별적으로 수행되는 두 개의 단계들을 단일의 GC 동작으로 통합하는 자동화된 시험이다. 이것은 도 9에 나타내었으며, 유기 솔벤트들(에탄올 및 아세토니트릴) 및 크립토픽스 모두 단일 GC 공정에서 측정된다.
도 10은 본 발명의 일 실시 예에 따른 샘플에서 크립토픽스 정보를 특징짓기 위해 사용되는 마이크로유체 구조(1000)를 보여준다. 구조(1000)는 3개의 입구들(1004, 1006 및 1008) 및 공통 폐기 출구(1030)를 포함하는 기판부(1002)를 포함한다. 중간 입구(1008)는 요오드 용액을 공급하며, 측면 입구들(1004, 1006)은 샘플 용액 및 표준을 공급한다. 채널(1010)은 입구들(1004, 1006 및 1008)로부터 폐기(1030)까지의 도관 또는 유체로를 제공한다. 모든 장치들은 수작업 또는 자동으로 작동될 수 있도록 설계된다.
도 11은 본 발명의 일 실시 예에 따른 방출 구멍들을 차단할 수 있는 필터 장치(1100)를 도시한다. 장치(1100)는 제 1 직사각형 판(1102) 및 제 2 직사각형 판(1108)을 포함한다. 제 1 판(1102) 및 제 2 판(1108)이 직사각형의 형상으로 나타내었으나, 어떤 적절한 형상이 사용될 수 있다. 판(1102)은 상부 표면(1104) 및 채널(1106)을 갖는다. 판(1108)은 원형 필터 부재(1116) 상에 장착되며, 멤브레인을 수용한다. 원형 필터 부재(1116)는 표면(1104)에 근접한다. 두 개의 구멍들 또는 비아들(1120 및 1130)이 판(1108) 내에 보인다. 이 홀들(1120, 1130)은 필터(1116)의 통풍 구멍들을 봉합하기 위해 함께 두 개의 판들(1104 및 1108)을 단단히 조이는데에 사용된다.
도 12는 본 발명의 일 실시 예에 따른 시험 변수들에 대한 개략도(1200)를 보여준다. 주사기(1201)는 단일의 샘플 주사를 제공한다. 주사기(1201)로부터의 샘플은 또한 질소를 받을 수 있는 GC 주사 밸브(1203)에 제공된다. 압축 가스 소스(1209)는 GC 밸브(1203)에 작동하게 결합된다. 주사기(1201)로부터의 샘플은 나타낸 바와 같이, 하류의 모듈들을 채운다. 샘플은 또한 도관(1211)을 통해 HPLC 주사 밸브(1202)로 흐른다. HPLC 주사 밸브(1202)는 로딩 모드 또는 주사 모드일 수 있다. 로딩 모드에서, 샘플은 루프(1260)로 흐르지 않는다. 주사 모드에서, 밸브(1202)는 샘플의 루프(1260)로의 흐름을 허용한다.
HPLC 펌프(1240)는 HPLC 컬럼(1242)을 통해 샘플을 펌핑하기 위해 사용된다. 적절한 배관과 같은 흐름 채널인 도관(1206)은 샘플을 가변 방사 감지 유닛 또는 모듈(1212)에 제공한다. 가변 방사 감지 모듈(1212)은 제 1 방사성 검출 모듈(1204) 및 제 2 방사성 검출 모듈(1205)을 포함한다. 제 1 방사성 검출 모듈(1204)은 도관(1206)을 통해 HPLC 컬럼(1242)으로부터 오는 샘플의 일부분을 수신한다. 제 2 방사성 검출 모듈(1205)은 도관(1208)을 통해 샘플의 일부분을 수신한다.
제 2 방사성 검출 모듈(1205)로부터의 방사성 신호를 기초로, 양 방사성 검출 모듈들(1204, 1205) 아래의, 배관의 길이 또는 검출 크기는 공기압 액츄에이터들(도시하지 않음)에 의해 동시에 조절될 수 있다. 이러한 특징은 방사성 검출기들(1204, 1205)이 선 검출 영역에서 작동하게 한다. 이러한 감도 조절은 단지 몇 초 소요되지만, 추가적인 HPLC 분리 동안 10분 이상 줄일 수 있다. (수작업 QC에서, 두 개의 HPLC 주사들이 필요할 수 있다 - 특정 활성을 위한 샘플의 농축 및 방사화학적 순도를 위한 샘플의 희석). 도 12에 나타낸 바와 같이, 이들 분석 모두는 주사기(1201)로부터의 단일의 샘플 주사로 수행될 수 있다.
방사성 검출 모듈(1204)로부터의 샘플 일부분은 추가적인 시험을 위해 UV 검출기(1228)로 흐르고 이어 폐기 장소(1250)로 흐른다.
방사성 검출 모듈(1205)로부터의 샘플 일부분은 색상 및 외관을 시험하기 위해 사용되는 광학 유동 셀(1280)로 흐른다. 색상 시험은 광 섬유가 장착된 시각적 광원 및 CCD 분광계를 사용한다. 색상 시험을 도 13에 대해서뿐 아니라 위에서 보다 상세히 설명했다.
샘플의 나머지 부분은 pH 유동 셀(1270)을 채우며, 마이크로 pH 전극은 마이크로-리터 pH 시험을 할 수 있다. pH 시험을 여기서 설명한다,(도 5 참조) 샘플 일부분은 폐기 장소(1252)로 흐른다.
다른 실시 예에서, 본 발명은 가변 방사 감지 메커니즘을 제공한다. 수작업 QC에서, 두 개의 HPLC 주사들이 보통 요구된다-비 활성화를 위한 농축된 샘플 및 방사화학적 순도를 위한 희석된 샘플. 본 발명의 실시 예들은 단일의 샘플 주사로 수행할 수 있는 이러한 분석들을 모두 허용한다. 이것은 방사 감도를 조절함으로써 성취할 수 있으며, 그에 따라 농축된 샘플의 방사화학적 분석을 수행할 수 있게 된다. 모듈(1212)로부터의 방사활성도 신호를 기초로, 두 방사성 검출 모듈들(1204, 1205) 아래의, 배관의 길이 또는 검출 크기를 공기압 액튜에이터(도시하지 않음)로 동시에 조절할 수 있다. 이러한 특징은 방사 검출기들이 항상 선형 검출 범위에서 작동하게 한다. 이러한 감도 조절은 단지 수 초 소요되나, 추가적인 HPLC 분리에 대해 10분 이상 줄일 수 있다.
전통적으로, GC가 유기 용제 분석을 위해 사용되며, 요오드 반점이 크립토픽스 시험을 위해 사용된다. 본 발명은 단일의 GC 동작으로 둘을 결합한다.
GC 샘플은 주사기 또는 열 샘플 주입 밸브로 주입될 수 있다. 밸브는 GC가 시험 동작의 잔여와 일직선상에 놓이게 한다.
도 13은 본 발명의 일 실시 예에 색상 및 외관 시험에 대한 개략도(1300)를 보여준다. 시험 샘플의 일부분은 샘플 유입구(1368)를 통해 광학 유동 셀(1350)에 유입된다. 색상 시험은 광 섬유들(1342 및 1340)이 각각 장착되는 가시 광원(1324) 및 CCD 분광계(1328)를 사용한다. 광학 유동 셀(1350) 내의 착색된 샘플은 어떤 파장의 광을 흡수한다. 흡수 스텍트럼은 샘플의 색을 특징짓기 위해 사용될 수 있다. CCD 분광계(1328)은 외관을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 외관을 위한 광원은 대략적으로 검출 광 섬유(1340)에 수직하게 위치하는 고체 레이저(1332)로부터이다. 광 산란의 각도는 샘플의 특정 정보 또는 외관을 반사시킨다. 샘플 출구(1370)는 광학 유동 셀(1350)로부터 시험 샘플에 출력을 제공한다.
도 14는 본 발명에 따른 다수의 시험용의 QC 시스템(1400)을 보여준다. 이들 시험들은 방사화학적 정체, 방사화학적 순도, 비 활성도, pH, 방사성 핵종 순도 방사능 농도 및 K222를 포함한다.
시스템(1400)은 단일 주사로부터 루프(1460)까지 샘플을 주사하는데에 사용되는 주사 밸브(1402)를 포함한다. 루프(1460)에서, 방사화학적 정체, 방사화학적 순도 및 비 활성도 시험들이 수행된다.
샘플은 도관(1462) 통해 루프(1460)로부터 공급 밸브(1406)로 흐른다. 샘플의 일부는 pH, 방사성 핵종 순도 및 방사능 농도 시험들을 수행하기 위한 전극(1408)을 갖는 모듈(1410)에 제공된다.
샘플의 일부는 밸브(1464), 배관 또는 도관(1466)을 통해 시험용 K222 모듈(1474)로 흐른다. K222 모듈(1474)은 조합된 광원(1472) 및 검출기(1476)를 갖는다. 요오드가 소스(1470)를 통해 3방 밸브(1412)로 유입된다. 샘플의 일부는 주사기(1420)를 통해 배출될 수 있다. 일부는 이어 폐기 장소(1450)로 흐를 수 있다.
도 15는 색상 및 외관 시험과 필터 멤브레인 무결성 시험을 수행하기 위한 셋업(1500)의 예를 도시한 도면이다.
전형적으로, 액체 약제 및 바이오약제 제품들은 여과로써 살균된다. 살균 여과 공정은 필터를 통과하는 액체로부터 생존 가능한 및 생존 불가능한 입자들을 제거하도록 설계된다. 유체로부터 제거된 입자들은 필터 멤브레인의 표면에 남거나 또는 멤브레인 매트릭스 내부에 포획된다. 무결성 시험은 젖은 멤브레인을 통과하여 가스 흐름의 측정에 의존한다. 멤브레인 내부의 기공들을 채운 액체를 통과하는 시험 가스의 확산은 시험 온도에서 액체에서의 시험 가스의 확산 상수 및 용해성, 멤브레인을 가로지는 시험 가스의 압력차, 액체 층의 두께, 및 멤브레인의 면적 및 다공성의 함수이다. 보통, 필터 재료를 적신 후, 가스 압력이 입구 측 및 바람직하게는 측정된 젖은 필터 재료를 통과하는 확산성 흐름에 적용된다. 이어 압력은 시간의 함수로서 출구 도관에서 측정된다. 사전에 선택된 시간에 측정된 압력이 소정의 양씩 기준 압력을 초과하는지를 이어 판단한다. 필터는 샘플 예를 들어, PET 트레이서를 살균하기 위해 사용된다. 이러한 시험은 필터 멤브레인이 아직 양호한 상태 또는 그 무결성을 유지하고 있음을 확인할 수 있게 한다. 그렇지 않다면, PET 트레이서는 의심된다. 시험은 멤브레인을 손상시킬 수 있지만, 그것이 시험 단계에서 중대하거나 또는 중요하지는 않다. 시험의 중요성은 문턱 압력에서 필터가 여전히 수용가능한지 그 여부이다.
필터(318)는 작은 배출 구멍들이 특징임을 주목해야 한다. 필터 장치(도 11에 나타낸)는 필터 멤블레인 무결성 시험 때 배출 구멍들을 봉쇄하도록 설계된다. 만약 그렇지 않다면, 배출 구멍들은 개방을 유지한다. 밸브 예를 들어, 3방 밸브(1512)를 질소 소스(1502)로 열었을 때, 질소 소스(1502)로부터의 압력은 유리병(1508) 밖으로 순수 샘플 용액을 밀어, 필터(1518)를 통해 유리병(1526)을 채운다. 트레이서 샘플을 살균하기 위한 공정이 이용된다. 샘플의 약수는 주사기(1520)에 의한 다음 QC 시험들을 위해 유리병(1526)으로부터 배출시킬 수 있다. 살균 샘플 유리병은 또한 배관(1546)과 같은 도관을 통해 유리병(1526)과 연결되는 추가적인 필터 구멍(1522)이 설치될 수 있다. 이어, 3방 밸브(1512)는 질소 소스(1502)를 닫고 질소 소스(1502)를 열기 위해 스위칭된다. 밸브 예를 들어 2방 밸브(1516)는 이어 열리고, 질소 소스(1504)의 압력은 압력 게이지(1514)의 도움으로 원하는 값으로 조절된다.
이어 2방 밸브(1516)는 닫힌다. 필터(1518)는 현재 닫혀 기밀된 환경에 있다. 만일 필터 멤브레인이 그 무결성을 유지한다면, 압력은 명백히 일정하거나 또는 시간을 갖고 천천히 저하될 것이다. 예를 들어, 수용할 수 있는 멤브레인 무균성을 위한 압력은 전형적으로 50psig보다 크거나 같다. 멤브레인 무균성 시험의 결과들을 도 6에 나타내었다.
상술한 바와 같이, 멤브레인 무균성 시험뿐만 아니라, 유리병(1526) 내의 샘플은 입자(외관) 및 색상 정보를 위해 분석될 수 있다. 색상 시험은 나타낸 바와 같이, 광섬유들(1524 및 1540)이 모두 설치되는 가시 광원(1524) 및 광학계(1528) 예를 들어, CCD 광학계를 사용한다. 유동 셀 내의 색상 시험 용액은 어떤 파장의 빛을 흡수한다. 흡수 스펙트럼은 샘플의 색상을 특징하기 위해 사용될 수 있다. CCD 광학계(1528)가 외관을 측정하기 위해 사용된다.
외관을 위한 광원(1530)은 검출 광섬유에 수직으로 위치하는 고체 레이저로부터이다. 광 분산 각은 샘플의 특정 정보 또는 외관을 반사한다. 유리병(1526)은 광 흡수 및 레이저 분산이 적절히 수행되게 하는 적절한 광 특성이 있다. 실시 예에서, 한 광 섬유(1542)는 광원(1524)으로부터 유리병(1526)으로 빛을 유도하며, 유리병(1526)의 반대편의 다른 광 섬유(1540)는 흡수된 빛을 광학계(1528)로 유도한다. 착색된 샘플에 대한 흡수 각은 파장에 의존한다. 일반적으로, 착색된 샘플은 단지 한 파장의 빛만을 흡수한다.
두 파장 영역들에서 흡수에서의 차이 또는 비율은 샘플의 색상 정보를 결정한다. 입자 정보를 판단하기 위해, 광원(1524)을 막고, 레이저(1530)를 회전시킬 수 있다. 레이저(1530)는 광학계(1528)에 연결된 광섬유(1540)에 대해(수직인) 예를 들어, 대략 90도에 위치한다. 입자들의 존재는 레이저 빛을 분산시키며 이는 광학계(1528)에 의해 검출된다. 분산된 빛의 세기는 샘플의 입자 정보 또는 외관과 관련된다.
도 16은 방사성 핵종 정체 시험, 방사성 농도 시험, pH 시험 및 크립토픽스 시험을 위한 개략도(1600)를 보여준다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 주사기(1620)가 시험을 위한 샘플의 분배를 위해 사용된다. 루프 밸브(1602)는 작동하게 주사기(1620) 및 샘플 루프(1660)에 연결된다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 루프 밸브(1602)는 샘플을 로딩하기 위한 로딩 위치에 있다.
주사기(1620)는 샘플 용액의 소량의 마이크로리터들을 용제 분석 및 내독소 시험을 위한 GC에 분배하기 위해 사용된다.
주사기(1620)는 샘플 용액을 분배하여 샘플 루프(4160) 및 하방의 검출/측정 유닛들을 채운다. 루프(1660) 내의 샘플은 HPLC(High Performance Liquid Chromatography) 관련 분석을 위한 사용되지만, 방사 검출 모듈(1604) 아래 하류의 배관의 일부분 내의 샘플은 주기적인 방사능의 감소를 기록하기 위해 사용된다. 반감 기록은 지수 곡선 조정에 의해 뒤따른다.
조정된 곡선의 지수 함수로부터의 반감기(T1 /2)는 방사성 핵종 순도의 척도이다. 동일한 모듈(1604)이 용액 부피당 방사능으로부터 정의되는 샘플의 방사능 농도를 결정학 위해 사용된다. 공급 밸브(1606)는 방사능 검출 모듈(1604)을 뒤따른다.
배관(1664) 통한 공급 밸브(1606)로부터의 하류는 마이크로-리터 pH 시험을 할 수 있는 마이크로 pH 전극(1608)을 갖는 pH 셀(1610)이다. 6 위치, 7-포트 공급 밸브(1606)가 세 개의 표준 pH 용액들 예를 들어, pH 4.01, pH 7.01 및 pH 10.01, 및 전극 저장 용액을 포함하는 용액들을 선택하기 위해 사용된다. pH 전극(1608)이 사용되지 않는 경우, 저장 용액이 pH 셀(1610)에 유입되는 동안, 세 개의 pH 표준들은 pH 전극(1608)의 정기적인 조절을 위해 사용된다.
샘플의 마지막 부분은 크립토픽스 시험 유닛(1614)을 채우고, 주사기(1624)에 의해 로딩되는 요드와 혼합된다. 크립토픽스는 요드와 반응하여, 각가 광섬유들(1642 및 1644)이 장착된 광원(1624) 및 포토-검출기(1612)에 의해 쉽게 검출될 수 있는 착색된 재료를 발생시킨다. T-형 마이크로-채널 구조(도 10에 나타낸)가 크립토픽스 및 요오드의 완전 혼합 및 빠른 검출의 확실성을 위해 설계되었다.
도 17은 자동화된 QC 장치(1700)의 사시도를 보여준다. 도 17에 나타낸 바와 같이, 장치(1700)는 HPLC용 광원(1703)을 포함한다. 광원(1705)은 샘플의 색상 시험을 위해 사용된다. HPLC 펌프(1707) 및 방사 검출기들(1709 및 1711)이 도시되어 있다. 방사 검출기(1709)는 HPLC 시험과 연계하여 사용되며, 방사 검출기(1711)는 샘플의 방사성 감소를 검출하기 위해 사용된다. 방사 시험 증폭기들(1713 및 1715)이 또한 도시되어 있다.
장치(1700)는 또한 여기서의 설명과 같이, 시험을 위한 광을 검출하기 위해 CCD 광 검출기들(1719 및 1721)을 포함한다. pH 시험 모듈(1723) 및 내독소 스테이션(1725)이 또한 도시되어 있다.
주입 스테이션(1727)이 장치(1700)에 샘플을 주입하기 위해 사용된다. 주입 스테이션(1727)은 예를 들어, 주사 스테이션일 수 있으며, 그 결과 샘플은 주사기를 사용하여 주사될 수 있으며, 선택적으로 주입 스테이션은 장치(1700)에 공급하기 위해 유리병 또는 통합 모듈로부터 샘플링할 수 있는 유동 포트일 수 있다. 장치는 또한 다른 유체, 유동성을 허용하기 위한 전자 및/또는 기계적인 포트들, 추가적인 모듈들 및/또는 장치들과 장치의 전자 및/또는 기계적인 결합을 포함한다. 따라서, 장치(1700)는 추가적인 기능 및 시험을 용인하도록 그 밖의 모듈들과 작동적으로 결합될 수 있다.
샘플 취급 로봇(1729) 및 로터리 밸브들(1731 및 1733)이 또한 도시되어 있다.
장치(1700)는 예를 들어 자체-수용 휴대 유닛이며, 이동 또는 수송될 수 있다. 위에서 제시한 바와 같이, 유닛(1700)은 USB와 같은 하나 이상의 통신 포트들 또는 다른 모듈들, 장치, 또는 디바이스들과 유동적으로, 기계적으로 및/또는 전자적으로 연결되는 것을 장치(1700)에 허용하는 그 밖의 연결자들을 가질 수 있다. 예를 들어, 장치(1700)는 샘플의 생성을 위해 사용되는 통합 모듈(도시하지 않음)과 유동적으로 결합될 수 있다. 선택적으로, 장치는 샘플의 원격 분석을 허용하고 시험 결과들의 다른 목적지 장소로의 전송을 제공하기 위해 네트워크와 결합될 수 있다. 장치(1700)는 주사기 보다는 오히려, 수송 유리병과 같은, 유리병, 카트리지, 튜브, 또는 그 밖의 적절한 용기로부터 샘플들을 또한 수신할 수 있다. 유리병, 카트리지 또는 용기는 유리병 내부의 방사성 물질에 대한 노출을 방지하기 위해 방사-봉합될 수 있다. 이것은 기술자 또는 조작자가 특히 통합 모듈 및 시험 장치 사이에서 샘플을 이송 또는 이동 또는 조작할 수 있게 한다.
여기서 설명한 실시 예들은 설명한 시험들의 모두 또는 어떤 조합에 대해 인라인 형태의 시험의 전형들이다.
위의 샘플 시험 후, 결과들은 복용량 품질의 자동적인 판단(사전에 정의된 기준을 기초로 한 통과 또는 실패)을 위해 분석된다. 이러한 정보는 원격으로 사용자에게 전송될 수 있으며(사용자가 연구소에 상주할 필요가 없다), 사람 사용을 위한 복용량을 방출할 수 있게 한다.
| 항목 | 변수 | 범위 | 방법 |
| 무균성 | 멤브레인 필터 무결성 | ≥50 psig | 압력 저하 속도 |
| 방사화학적 정체 | 유지 시간 | 합치 여부 | HPLC |
| 방사화학적 순도 | 면적 비-FLT 및 불순물 | ≥95% | HPLC |
| 비 활성도 | 면적 비-카운트/Abs. | ≥0.40 Ci/mmol | HPLC |
| 유기 용제 | (에탄올, 아세토니트릴) 부피 % | 4.0-8.8%; ≤0.04% |
GC |
| 외관 | 색상 및 투명도 | 문턱 초과? | CCD/레이저 분산 |
| 방사성 핵종 순도 | T1 /2 | 105-115min | 감소 모니터링 |
| 방사능 농도 | 카운트/부피 | 1-75 mCi/ml | 신틸레이션 |
| pH | pH | 5.5-8.0 | 전극 |
| K222 | 농도 | ≤50㎍/ml | 계기 반응 |
| 내독소 | 농도 | ≤175EU/dose | 엔도세이프(Endosafe) |
예와 같이, 18F-FLT 방사성 트레이서 샘플의 자동 품질 제어 실행이 약 15분 이내에 완료되었음을 입증하였다. 발행된 보고서는 다음과 같은 데이터를 포함한다:
| 시험 | 상세 | 모든 결과들 |
| 외관 | 색상 및 투명도:<10X 기준의 표준 편차 |
색상 2.43 X 표준 편차 |
| 멤브레인 필터 무결점 시험 |
50 psi 압력이 0.5까지 저하 3분<에서 그 값 |
5.6분 |
| 방사화학적 정체 | 정체: 표준의 +/-5% HPLC 유지 시간 | 확인 |
| 방사화학적 순도 | ≥95% | 100% |
| 비 활성도 | ≥0.40 Ci/μmol | 6.50 Ci/μmol |
| 방사성 핵종 순도 | T1 /2 :105-115 min | 109.9min |
| 잔류 용매들 | 에탄올: 4.0-8.8 무게 % 아세토니트릴:≤0.04% |
6.63% 0% |
| 방사능 농도 | EOS에서 1-75 mCi/mL | 28.4 mCi/mL |
| pH | 5.5-8.0 | 6.0 |
| K222 | ≤50㎍/mL | 20㎍/mL |
| 엔도토신(Endotoxins) | ≤175EU/dose | 100EU/dose |
또한, 본 발명의 다양한 실시예들에 따른 방법 및 장치들은 하기의 추가적인 특징 및 이점을 제공할 수 있다.
본 장치의 이러한 또한 다른 특징들은 마이크로유체 기술을 이용하여 큰 범위의 방사성 동위원소에 의해 식별된 성분들의 품질 제어를 허용한다.
일 실시예에 있어서, 외간 시험, 또는 투명도 시험의 표준이 체적의 단위당 입자들의 함수나, 단위 체적당 입자들의 양으로 정해진다. 투명도에 대한 종래의 시험은 주관적인 반면, 본 발명은 성분에 대한 표준 임계치가 단위 체적당 일정량의 입자들일 수 있다. 상기 샘플이 표준보다 단위 체적당 더 적은 입자들을 가지면, 상기 샘플은 투명도 시험을 통과한다. 상기 샘플이 표준보다 단위 체적당 더 많은 입자들을 가지면, 상기 샘플은 투명도 시험에서 실패하게 된다. 상기 표준은 어떠한 분산도 보여주지 않는 명료한 샘플을 필터링함으로써 세팅될 수 있다. 최초 분산이 성분에 대해 세팅될 수 있다.
다른 실시예에서, 멤브레인 필터 무결성의 함수로서의 무균성의 측정치는 3분 임계치를 넘어서는 5.6분에 50 psi 내지 1/2 수치일 수 있다.
다른 실시예에서, 방사화학적 순도의 측정치는 100%의 결과로서 보여진다.
다른 실시예에서, 방사화학적 순도의 측정치는 약 95% 미만일 수 있다.
다른 실시예에서, 비 활성도의 측정치는 0.40 Ci/μmol 이하이다.
다른 실시예에서, 잔류 유기 용매 농도의 측정치는 0.04% v/v이다.
다른 실시예에서, 색상 정보와 투명도 또는 입자 정보의 측정치는 각 개별 성분에 대해 규정된 한계 이하이다.
다른 실시예에서, F-18, T1/2에 대한 방사성 핵종 순도의 측정치는 약 105 내지 115분이다.
다른 실시예에서, 방사성 농도의 측정치는 약 1 내지 약 75 mCi/mL이다.
다른 실시예에서, pH의 측정치는 약 5.5 내지 약 8.0의 범위 내에 있다.
다른 실시예에서, 크립토픽스 농도의 측정치는 50 μg/mL를 넘지 않는다.
다른 실시예에서, 내독소 농도의 측정 수치는 175 EU/dose를 넘지 않는다.
일반적으로, 본 발명의 실시예들은 PCT 트레이서들과 같이 방사성 동위원소에 의해 식별된 성분들의 자동화된 품질 제어 분석용의 방법 및 장치들(시스템)에 관한 것으로서, 이러한 운용의 품질 및 효율을 향상시키는데 목적이 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 분석된 물질에 대한 데이터를 발생시키는 다수의 인라인 모듈들 또는 시험 장치들을 제공한다. 이러한 시스템의 인라인 구조는 샘플 라인(동일한 시간에 상기 QC 시스템의 다양한 시험 모듈들로 동일한 샘플을 전달하도록 구성된 튜빙)내로 채워질 수 있는 동일한 샘플 상에서 다수의 병렬 시험들을 수행하는데 이용될 수 있다. 상기 샘플 라인은 단일 샘플 주사에 의해 채워진다.
다른 실시예에서, 본 발명은 유기 용매의 잔류 체적과 크립토픽스 농도 용의 GC 테스트를 제공한다. 전통적으로, GC는 유기 용매 분석용으로 사용되고 요오드 스폿은 크립토픽스 시험용으로 사용된다. 현재의 자동화된 조작은 상기 2개의 이전에 분리된 단계를 단일 GC 조작으로 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 추가적인 시험들이 다양한 성분들에 의해 요구되는 것으로 추가될 수 있다. 또한, 각 성분에 대해 모든 시험들이 요구되지는 않는다. 실제로, 모든 성분들이 본원에서 기재된 각 시험을 요하지 않을 것이며, 다른 시험들을 요할 수 있다.
실시예들의 상술한 기재는 도시와 기재를 목적으로 제공된 것이다. 상술한 기재는 소모적이거나 정확한 형태로 본 발명의 실시예를 한정하기 위한 것이 아니고, 수정과 변형이 상기 교시의 관점에서 가능하며, 다양한 실시예들의 형태로 얻어질 수 있다.
본원에서 언급된 실시예들은 당업자가 다양한 실시예들로 또한 숙고된 특정 용도에 맞춰 다양한 변형이 가능하도록 본 발명을 활용하도록 다양한 실시예들의 원리와 성질 및 그 실제 응용을 설명하기 위해 선택되고 기재된 것이다. 본원에서 기재된 실시예들의 특징들은 방법들, 장치들, 모듈들, 시스템들 및 컴퓨터 프로그램 제품들의 모든 가능한 조합으로 조합될 수 있다.
본 발명이 상세한 바람직한 실시예들이 기재되었으나, 위 문단들에서 정의된 본 발명이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 많은 변형이 가능하도록 상술된 특정 사항에 한정되지 않음을 이해하여야 한다.
Claims (42)
- 화합물의 일체화된 자동 품질 제어 분석을 위한 방법에 있어서,
다수의 인라인 품질 제어 시험들을 위해 단일의 샘플 주사를 활용하는 단계;
상기 복수의 품질 제어 시험을 거쳐 상기 샘플의 정량적 분석을 실시하는 단계;
복수의 품질 제어 변수들 각각의 측정 수치를 결정하는 단계;
상기 복수의 품질 제어 변수들의 각 측정치와 소정의 해당 기준치를 비교하는 단계;
상기 샘플에 대한 누적 품질 평점을 결정하는 단계; 및
상기 품질 평점에 기반하여 상기 샘플을 인증하는 리포트를 공개하는 단계를 포함하고,
상기 단일의 샘플 주사는 상기 샘플에 요구되는 모든 제어 시험에 대해 사용되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 입자 및 색상 정보의 결정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 2 항에 있어서,
색상의 결정을 위해 단일 광학 셀이 이용되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 2 항에 있어서,
색상 변수와 외관 변수의 결정을 위해 단일 광학 셀이 이용되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 필터 멤브레인 무결성 시험을 통한 무균성의 결정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 방사성 핵종 순도의 결정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 방사성 농도의 결정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 7 항에 있어서,
방사성 농도의 결정은 가변 검출 감도를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 샘플 용액의 pH의 결정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 크립토픽스 농도의 결정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 10 항에 있어서,
크립토픽스 농도의 결정은 마이크로유체 시험을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 방사화학적 정체의 결정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 방사화학적 순도의 결정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 샘플의 비 활성도의 결정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 세균 내독소 농도의 결정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
복수의 품질 제어 시험들은 잔류 용매 정보의 결정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
잔류 용매 정보 및 크립토픽스의 결정을 위한 G.C. 시험을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
단일 GC 주사로부터 K222 농도 및 용매 농도를 결정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
GC에 의해 K222 농도를 결정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
단일 HPLC 주사로부터 비 활성도를 결정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
마이크로유체 K222 시험을 수행하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
2개 또는 그 이상의 시험들이 인라인 형태인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
2개 또는 그 이상의 시험들이 병렬로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물은 방사성 의약품인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물은 PET 트레이서인 것을 특징으로 하는 방법. - PEC 트레이서의 자동화된 품질 제어 분석을 위한 방법에 있어서,
하기의 품질 제어 변수들 각각에 대한 측정치를 결정하는 단계;
입자 및 색상 정보;
필터 멤브레인 무결성;
방사성 핵종 순도;
방사성 농도;
샘플 용액의 pH;
크립토픽스 농도;
방사화학적 정체;
방사화학적 순도;
상기 샘플의 비 활성도;
세균 내독소 농도; 및
잔류 용매 농도,
품질 제어 변수들의 각 측정치를 소정의 해당 기준치와 비교하는 단계;
방사성 의약품제를 위한 누적 품질 평점을 결정하는 단계; 및
상기 품질 평점에 기반하여 상기 샘플을 인증하는 리포트를 공개하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 26 항에 있어서,
2개 또는 그 이상의 시험들은 인라인 형태인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 26 항에 있어서,
2개 또는 그 이상의 시험들은 병렬로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법. - PET 트레이서의 자동화된 품질 제어 분석을 위한 장치로서,
주사기를 거쳐 유리병으로부터 샘플 라인 내로 샘플을 전달하도록 구성된 주입 밸브;
복수의 품질 제어 시험들을 위한 샘플로 채워지는 적어도 하나의 샘플 라인;
분배 밸브;
필터 멤브레인 무결성 시험 셋업;
광섬유를 거쳐 광원 및/또는 레이저와 분광계에 연결된 색상 및/또는 외관 시험용의 광학 셀;
HPLC 컬럼;
광섬유를 거쳐 UV 광원 및 UV 검출기에 연결된 UV 셀;
방사성 검출 모듈;
GC 컬럼;
pH 시험 셀;
실험 데이터의 정량적 처리와 소정 표준에 대한 상기 샘플의 품질을 반영하는 리포트의 발생을 위해 상기 구성요소들을 컴퓨터 시스템에 작동적으로 결합시키기 위한 하나 또는 그 이상의 포트들을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 29 항에 있어서,
2개 또는 그 이상의 구성요소들은 인라인 형태인 것을 특징으로 하는 장치. - 제 29 항에 있어서,
2개 또는 그 이상의 시험들은 병렬로 이루어지는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 29 항에 있어서,
2개 또는 그 이상의 시험들은 순차적으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 29 항에 있어서,
자동화된 자가 세정 및 재보정 사이클을 수행할 수 있는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 29 항에 있어서,
상기 장치는 휴대용인 것을 특징으로 하는 장치. - 제 29 항에 있어서,
상기 구성요소들 중 하나 또는 그 이상에 근접하게 배치되는 방사 실드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 29 항에 있어서,
상기 컴퓨터 시스템은 상기 장치로부터 원격지에 위치하는 것을 특징으로 하는 장치. - 품질 제어 시스템에 있어서,
샘플의 자동화된 품질 제어 분석용의 장치; 및
상기 샘플을 발생시키는 합성 모듈을 포함하고,
상기 장치는,
유리병으로부터 상기 샘플을 전달하도록 구성된 유입 모듈;
복수의 품질 제어 시험들을 위해 상기 샘플로 채워지는 적어도 하나의 샘플 라인;
분배 밸브;
필터 멤브레인 무결성 시험 셋업;
광섬유를 거쳐 광원 및/또는 레이저와 분광계에 연결된 색상 및/또는 외관 시험용의 광학 셀;
HPLC 컬럼;
광섬유를 거쳐 UV 광원과 UV 검출기에 연결되는 UV 셀;
방사능 검출 모듈;
GC 컬럼;
pH 시험 셀; 및
실험 데이터의 정량적 처리와 소정 표준에 대한 상기 샘플의 품질을 반영하는 리포트의 발생을 위해 상기 구성요소들을 컴퓨터 시스템에 작동적으로 결합시키기 위한 하나 또는 그 이상의 포트들을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템. - 제 37 항에 있어서,
상기 유리병은 방사선 차폐장치를 구비하는 것을 특징으로 하는 시스템. - 제 37 항에 있어서,
상기 장치는 상기 합성 모듈에 작동적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 시스템. - 제 37 항에 있어서,
상기 장치는 상기 합성 모듈에 유체 공학적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 시스템. - 제 37 항에 있어서,
상기 장치는 상기 합성 모듈에 기계적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 시스템. - 제 37 항에 있어서,
상기 장치는 상기 합성 모듈에 전자적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 시스템.
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