KR20100055431A - Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics - Google Patents

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KR20100055431A
KR20100055431A KR1020107003775A KR20107003775A KR20100055431A KR 20100055431 A KR20100055431 A KR 20100055431A KR 1020107003775 A KR1020107003775 A KR 1020107003775A KR 20107003775 A KR20107003775 A KR 20107003775A KR 20100055431 A KR20100055431 A KR 20100055431A
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산딥 두타
외르크 로젠베르크
웨이 류
프리드리히 베. 리히터
게르트 뵈를
외르크 브라이텐바흐
토마스 입실론. 케쓸러
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애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
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Abstract

The preferred exemplary embodiments in the present application provide formulations and methods for the delivery of drugs, particularly drugs of abuse, having an abuse-relevant drug substantially confined in the core and a non-abuse relevant drug in a non-core region. These formulations have reduced potential for abuse. In the formulation, preferably the abuse relevant drug is an opioid and the non-abuse relevant drug is acetaminophen or ibuprofen. More preferably, the opioid is hydrocodone, and the non-abuse relevant analgesic is acetaminophen. In certain preferred embodiments, the dosage forms are characterized by resistance to solvent extraction; tampering, crushing or grinding. Certain embodiments of the inventions provide dosage forms that provide an initial burst of release of drug followed by a prolonged period of controllable drug release.

Description

비오피오이드 및 한정된 오피오이드 진통제의 제형{Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics} Non-opioid and formulation {Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics} limited opioid analgesics

본 발명은 경구 투여용 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a composition for oral administration. 바람직하게, 본 발명은 남용 가능성을 갖는 약물을 전달하기 위한 1종 이상의 남용-저항성 조성물, 이들 투여형(dosage form)의 제조방법, 및 치료를 요하는 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다. Preferably, the present invention is one or more kinds of abuse for delivering drugs with abuse potential - the step of administering a composition of the present invention to a patient in need of the method, and treatment of resistant composition, these dosage forms (dosage form) It relates to a method of treating a patient comprising. 더욱 바람직하게, 이들 조성물은 1종 이상의 비오피오이드 진통제 및 1종 이상의 한정된 오피오이드 진통제를 포함한다. More preferably, these compositions comprise one or more non-opioid analgesic and one or more limited opioid analgesic species.

처방 약물의 남용은 다수의 집단에서 공중 보건의 문제가 되고 있다. Abuse of prescription drugs has become a public health problem in a number of groups. 오피오이드는 남용되기 쉬운 한 통상적 부류의 약물이다. Opioid drugs are typically one of the easiest classes to be abused. 오피오이드는 이들의 효능, 적정의 용이함, 및 유리한 유해/유익 비율 때문에 미국에서 중등증 내지 중증의 통증 처리에 사용되는 주요한 부류의 진통제이다. Opioid analgesics are the main classes used for their effectiveness, ease of titration, and favorable hazardous / benefit ratio moderate to severe pain treatment in the United States since.

오피오이드 투여의 한 효과는 이러한 약물이 일부의 개체에서 치료적 개선 효과와 별개로 생각되는 매력적인 "행복감"을 제공하는 방식으로 기분과 감정을 변화시키는 것이다. One effect of opioid administration is to change the mood and feelings in a way that provides an attractive "Euphoria" is considered a separate drugs such as therapeutic improvement in some of the objects. 반복적인 비합법적 남용은 또한 특정 사용자들에게 오피오이드 중독을 불러일으킨다. Repeated illegal abuse also raises opioid addiction to a particular user. 오피오이드와 마찬가지로, 남용의 양식과 효과는 다르지만 다수의 다른 약물 부류들도 남용되기 쉽다. As with opioids, forms and effects of abuse are likely to be different, but also a number of other drug abuse class.

따라서, 당업계에서는 다양한 양식의 남용, 예컨대 우발적 또는 의도적인 알코올 내 용량 덤핑, 파쇄 및 흡입 등과 관련한 남용을 감소 또는 제거하기 위한 각종 방법 및 제형이 개시되어 있다. Therefore, in the art there are a variety of methods and formulations to reduce or eliminate start abuse related as abuse, for example, accidental or intentional in the alcohol dose dumping, shredding and inhalation of various forms.

2007년 1월 22일자 출원된 미국 특허 출원 제11/625,705호 및 PCT 출원 제PCT/US07/60864호(이들의 전문을 모든 목적상 본 명세서에 참조로서 인용한다)에는 남용성 약물을 갖는 남용 저항성 제형의 각종 조성물 및 방법이 개시되어 있다. January 22, 2007 the date of U.S. Patent Application No. 11/625 705 and (cite these specialized by reference for all purposes herein) PCT Application No. PCT / US07 / 60864 discloses abuse resistant with abuse of drugs the various compositions and methods of formulation are disclosed. 이들 특허 출원에서는 마약성 약물인 하이드로코돈 비타르트레이트 2.5-하이드레이트를 위한 이상(biphasic) 시험관내 약물 용출(1시간 후 >30%, 8시간 후 >80%)을 나타내는 적합한 압출물 제형을 동정하기 위하여 광범위한 제형 선별 프로그램을 사용하였다. These patent applications in identifying the appropriate extrusion formulation showing a narcotic drug, non-dihydro codon tartrate 2.5 or more (biphasic) tested for in vitro drug dissolution hydrate (1 hour> 30%, after 8 hours> 80%) a comprehensive screening program formulation was used. 그러나, 아세트아미노펜, aka 파라세타몰 또는 APAP에 관하여는 부차적 약제의 약물 용출이 상기 이상 약물 용출(1시간 후 >30%, 8시간 후 >80%)을 위한 기준을 만족시키지 못하는 것으로 밝혀졌다. However, it was found that acetaminophen, a drug that do not aka elution of drugs is secondary with respect to paracetamol or APAP meets the criteria for the above drug-eluting (1 hour> 30%, after 8 hours> 80%). 하이드로코돈 비타르트레이트 2.5-하이드레이트와 아세트아미노펜 약물은 둘 다 균일하게 배합된 고체 혼합물로부터 압출 및 캘린더링되지만 생성된 투여형에 대한 모든 연구는 이 두 활성 성분이 서로 다른 속도로 방출된다는 것을 보여준다. Dihydro codon non-tartrate 2.5-hydrate and the acetaminophen drug shows that from both uniformly blending the solid mixture that extrusion and calendering, but all the studies on the resulting dosage form has two active ingredients are released at different rates from each other. 이러한 시험관내 데이터들은 이들 투여형을 사용하여 수행한 실험 동물 연구(미니피그) 및 임상 연구에서도 확인된다. These in vitro data are confirmed in experimental animal studies (mini-pig) and clinical studies performed using these dosage forms. 임상 연구는 하이드로코돈 비타르트레이트 2.5-하이드레이트에 대해서는 목적하는 동력학이 달성되지만 아세트아미노펜에 대해서는 그렇지 못하다는 것도 보여준다. Clinical studies to achieve the dynamics desired for the hydro-codon non-tartrate 2.5-hydrate, but shows it is not true for acetaminophen. 따라서, 아세트아미노펜에 대한 필수의 이상 약물 용출을 함께 달성하기 위한 새로운 제형을 찾아야 한다. Therefore, to find a new formulation to achieve with mandatory adverse drug elution for acetaminophen.

더우기, 미국 특허 출원 제11/625,705호 및 특허 출원 제PCT/US07/60864호에 따라 제조된 캘린더링된 압출물 정제는 대부분의 경우 거친 표면을 갖기 때문에 이들의 외양상 시판 정제에 대한 기준을 모든 경우에 만족시키지 못한다. Moreover, United States because of Patent Application No. 11/625 705 Ho, and Patent Application No. PCT / US07 / calendar prepared according to the 60 864 No. A ring extrudate tablets have in most cases a rough surface all the criteria for these other aspects commercially available tablets If it does not meet the. 따라서 이러한 측면에서도 개선이 필요한 것으로 파악된다. Thus it identified as needing improvement in this respect.

약물의 남용을 다루기 위한 다수의 조성물, 제형 및 방법이 존재하지만 이들 조성물, 제형 및 방법은 정도 차이는 있으나 모두 한계를 갖는다. A number of compositions to address the abuse of the drug, the formulation and methods exist, but these compositions, formulations and methods of varying degrees but all have limitations.

따라서, 남용 가능성을 갖는 약물의 남용을 막기 위한 신규하고/거나 개선된 제형, 조성물 및 방법의 제공이 요구된다. Thus, a novel and / or the provision of improved formulations, compositions and methods for preventing the abuse of drugs with abuse potential are required. 더욱 상세하게는, 이상 약물 용출 프로파일을 만족시키고 약물 억제성 및 시판 정제의 기준을 만족시키는 바람직한 외양을 포함하는 특성을 갖는 경구 제형의 개발이 요구된다. More specifically, more than satisfies the drug dissolution profile and drug-restraining property and the development of oral formulations having the desired properties including appearance that meets the standard of commercially available tablets is required.

이 배경 정보는 본 출원인이 본 발명과 관련이 있을 수 있다고 믿는 일부의 정보를 공지하기 위한 목적으로 제공된다. This background information is provided for the purpose known some information of the belief that can be related to the present invention by the present applicant. 전술된 어떠한 정보에 의해서도 종래 기술을 본 발명으로 인정하는 것은 허락되지 않으며 그렇게 해석되어서도 안된다. It is not allowed to recognize the present the prior art by the above-mentioned information, the invention should not be any doeeoseodo so construed.

발명의 개요 Summary of the Invention

본 발명의 바람직한 특정 양태는 용매 추출, 탬퍼링(tampering), 파쇄 또는 분쇄에 대한 저항성을 갖고 약물의 급속한 초기 방출 이후 지속적인 조절형 약물 방출을 제공함을 특징으로 하는, 약물, 특히 남용성 약물의 전달을 위한 투여형 및 방법을 제공한다. A preferred specific embodiment of the invention is a solvent extraction, tampering (tampering), the delivery of drugs, in particular abuse of drugs, characterized by providing a constant control type of drug release has a resistance after rapid initial release of the drug for the crushing or pulverizing It provides a dosage form and method for. 바람직하게, 당해 투여형은 1종 이상의 비-오피오이드 진통제 및 1종 이상의 한정된 오피오이드 진통제를 포함한다. Preferably, the art dosage forms at least one non-opioid analgesics include the opioid analgesic and one or more limited kinds.

바람직한 한 양태에서, 본 발명은, (a) 하이드로코돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 (b) 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 포함하는, 코어 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. In a preferred aspect, the present invention, (a) hydro-codon, salts a pharmaceutically acceptable thereof, pharmaceutical or a hydrate thereof, and (b) including acetaminophen or ibuprofen, core and non- provides a pharmaceutical composition having a core layer . 이 양태에서, 하이드로코돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 75% 이상은 코어에 존재하고, 아세트아미노펜 또는 이부프로펜은 비-코어 층이다. In this embodiment, the hydro-codon, 75% or more of the salt or hydrate thereof, a pharmaceutically acceptable agent is present in the core, acetaminophen or ibuprofen, is a non-core layer. 또한, 이 조성물은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하기에 유용하도록 제조된다. In addition, the compositions are prepared so that a person useful to three times a day, administered twice or once daily oral. 바람직하게는, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 90% 이상이 코어에 존재한다. Preferably, at least 90% of the salt or hydrate thereof that is acceptable as chemical agent present in the core. 더욱 바람직하게는, 실질적으로 모든 하이드로코돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 코어에 존재한다. More preferably, substantially all of the hydro-codons, a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament, or a hydrate thereof is present in the core. 다른 양태에서, 코어는 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 추가로 포함한다. In another embodiment, the core further comprises acetaminophen or ibuprofen. 더욱 바람직하게, 코어는 아세트아미노펜을 추가로 포함한다. More preferably, the core further comprises acetaminophen.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.4ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.8ng/㎖/㎎ 내지 7.9ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. Preferably the art pharmaceutical compositions after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.4ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.8ng / ㎖ / ㎎ to 7.9ng / ㎖ / It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen ㎎. 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.4ng/㎖/㎎ 내지 약 1.9ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.0ng/㎖/㎎ 내지 약 10.4ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition is a single dose after about 0.4ng / ㎖ / ㎎ to Cmax for about dihydro codon of 1.9ng / ㎖ / ㎎ and from about 2.0ng / ㎖ / ㎎ to about 10.4ng / ㎖ / ㎎ It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.0ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 3.0ng/㎖/㎎ 내지 약 5.2ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition comprises from about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.0ng / ㎖ / Cmax and from about 3.0ng / ㎖ for hydro codon of ㎎ / ㎎ to about 5.2ng / ㎖ / ㎎ after single dose the Cmax for a acetaminophen provides a plasma profile characterized. 당해 투여형의 다른 양태는 약 5 내지 20㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 400 내지 600㎎의 아세트아미노펜을 포함한다. The art further aspect of the dosage form comprises from about 5 to codon non-dihydro 20㎎ of Penta-tartrate hemihydrate, and acetaminophen from about 400 to 600㎎. 당해 투여형의 또 다른 양태는 10 내지 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500 내지 600㎎의 아세트아미노펜을 포함한다. Another aspect of such dosage forms include from 10 to 15㎎ of codons non-dihydro-pentamethyl-tartrate hemihydrate, and acetaminophen from about 500 to 600㎎.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 당해 투여형은 사람 환자에게 투여시 약 9.1ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 19.9ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.6ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 59.1ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. From about 9.1ng when administered to a human patient the dosage form is art * hr / ㎖ / ㎎ to about 19.9ng * hr AUC and around 28.6ng for hydro codon / ㎖ / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 59.1ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 7.0ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 26.2ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 18.4ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 79.9ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another aspect, the art dosage form is from about 7.0ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 26.2ng * hr / ㎖ / AUC and around 18.4ng for hydro codon of ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 79.9ng * hr / It provides an AUC for the ㎖ / ㎎ acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 11.3ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 18.7ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.7ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 53.5ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another embodiment, the dosage form is art about 11.3ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 18.7ng * hr / ㎖ AUC and around 28.7ng for hydro codon / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 53.5ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 바람직하게 이 양태에서 약제학적 조성물의 시험관내 방출 속도는 이상 방출 프로파일을 갖고 각각의 상에서 시험관내 방출 속도는 아세트아미노펜에 대해 0차 또는 1차이고 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트에 대해 0차 또는 1차이다. Preferably in vitro release rate of the pharmaceutical composition in this aspect has the above release profile in vitro release rate on each is for acetaminophen zero-order or first coach dihydro codon non tartrate penta for hemihydrate zero-order or first difference.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 당해 투여형은 약 0.18ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 7.24ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 1시간째의 혈장 농도 C1을 제공한다. Art dosage form of about 0.18ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.34ng / ㎖ / ㎎ to about 7.24ng / ㎖ / ㎎ It provides a plasma concentration C1 of the second hour for acetaminophen. 제형 15와 같은 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.32ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 5.50ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, such as the formulation 15, the art dosage form of about 0.32ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / C1, and for about dihydro codon of ㎖ / ㎎ 2.34ng / ㎖ / ㎎ to about 5.50ng / ㎖ / ㎎ It provides a C1 to acetaminophen.

다른 특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In another specific embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 당해 투여형은 약 0.30ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 5.57ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. Art dosage form of about 0.30ng / ㎖ / ㎎ to about 1.06ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to about 5.57ng / ㎖ / ㎎ It provides a C1 to acetaminophen. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.45ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 4.43ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form for about 0.45ng / ㎖ / ㎎ to C1 to about dihydro codon of 1.06ng / ㎖ / ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to about acetaminophen of 4.43ng / ㎖ / ㎎ It provides C1.

다른 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량의 공복시 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 3.63㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In another embodiment, the dosage form is in the art a non-codon 15㎎ dihydro-tartrate penta after fasting administration of a single dose of acetaminophen in the hemihydrate and 500㎎ about 1.18㎍ / ㎖ to about 3.63㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen of to provide a full-C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 2.76㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.18㎍ / ㎖ to about 2.76㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

특정 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.79㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. Total for In certain embodiments, the dosage form is approximately the art 1.38㎍ / ㎖ to about 2.79㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen after administration of a single dose of acetaminophen in the non-dihydro codon tartrate hemihydrate and penta 500㎎ of 15㎎ It provides C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.23㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.38㎍ / ㎖ to about 2.23㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후, 1.80±0.42㎍/㎖(평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.61㎍/㎖ 내지 약 2.00㎍/㎖)의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form after single dose administration of acetaminophen of codons non-dihydro-pentamethyl-tartrate hemihydrate and 500㎎ of 15㎎, 1.80 ± 0.42㎍ / ㎖ (95% confidence interval of the mean value is approximately 1.61㎍ / ㎖ and to provide a full-C1 for the hydro-codon and acetaminophen from about 2.00㎍ / ㎖). 바람직한 양태 및 대조물의 경우 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 95% 신뢰 구간은 중첩된다. If a preferred embodiment, and the control of water is 95% confidence interval of the entire C1 for hydro codon and acetaminophen are superimposed. 대조물의 경우 15㎎의 하이드로코돈과 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량을 사람 환자에 투여한 후, 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.46 내지 1.96㎍/㎖ 범위이다. If the control of water after administration of the hydro-codon and a single dose of acetaminophen in the 500㎎ 15㎎ to human patients, 95% confidence interval of the mean value for the whole C1 dihydro codon and acetaminophen from about 1.46 to about 1.96㎍ / ㎖ range to be. 대조물은 투여 후 약 1시간 이내에 통증 강도를 감소시키기에 충분한 오피오이드 및 비오피오이드 진통제의 혈장 농도를 제공한다. Counterpart provides a plasma concentration of the opioid and non-opioid analgesic sufficient to reduce the pain intensity within about an hour after administration.

당해 제형, 특히 필요에 따라 12시간 마다 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 제형을 건강한 북미 또는 서유럽 사람들의 집단에 투여시, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The art formulations, when administered to the prepared to be suitable for administration to a human every 12 hours according to the particular formulation required to healthy North American or group of people in Western Europe, from 37 ℃ and 50rpm in about 1 hour in 0.01N HCl, about 20 to 45% Hydro codon is released in vitro from the in vitro release is about an hour the acetaminophen from about 20 to 45% of the pharmaceutical composition from within the pharmaceutical composition. 다른 양태에서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, at 50rpm and 37 ℃ is about 25 to 35% of a hydro-codon within about 1 hour in 0.01N HCl is released in vitro from the pharmaceutical composition from about 1 about 25 to 35% of the acetaminophen in the pharmaceutical compositions of the time It is discharged from the in vitro. 추가로, 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 60% 내지 약 99%의 아세트아미노펜이 약 6시간 내지 약 8.5시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In addition, in another aspect, the test from the pharmaceutical composition in a more than 90% of hydro-codon is about 8 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in 60% to about 99% of acetaminophen is about 6 hours to about 8.5 hours tube is released. 또 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, it is released from the pharmaceutical composition within 90% or more codons dihydro about 8 hours to about 11 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in a more than 90% of acetaminophen is from about 8 hours to about 11 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in about 9 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 9 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 10 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is from about 10 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours or more and 99% acetaminophen was released in vitro from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 99% of acetaminophen is less than about 13 hours.

그러나, 필요에 따라 1일 2회 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 당해 제형의 서방 형태의 경우, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. However, in the case of sustained release forms of such formulations intended to be suited for daily dosage to twice person if necessary, more than 90% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours more than 90% acetaminophen acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours. 서방성 제형의 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect of the sustained release formulations, more than 95% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours more than 95% of acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours . 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release dosage form, at least 95% hydro-codon is about 21 hours to about 22 hours is released from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 21 hours to about 22 hours in vitro release from the pharmaceutical composition within the do. 상기 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The sustained-release In another embodiment, from 99% or more hydro-codon is about 22 hours to about 26 hours pharmaceutical composition within about 22 hours to about 26 hours released and more than 99% acetaminophen from the pharmaceutical composition in the test of the formulation in vitro It is released. 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release formulations, is more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 27 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in at least 99% of acetaminophen is less than about 27 hours.

바람직한 양태에서, 본 발명은 약물 방출을 조절할 수 있는 부형제 또는 부형제 혼합물을 포함하는 코어 층과, 약물을 즉시 방출할 수 있는 부형제를 포함하는 비-코어 층을 갖는 조성물을 제공한다. In a preferred embodiment, the invention comprises a non-core layer including the excipient or excipient mixture can be adjusted with the drug release, excipients capable of releasing immediately the drug-provides a composition having a core layer. 추가로, 바람직한 양태에서, 코어 층은 용융 압출 후 약물-함유 용융물의 직접 성형에 의해 제조되고, 비-코어 층은 코어 층 위에 분무 피복된다. In further, preferred embodiment, the core layer is then melt-extruded drug-been manufactured by compression molding of a melt containing the non-core layer is sprayed onto the coated core layer. 가장 바람직하게, 당해 조성물은 약 500㎎의 아세트아미노펜과 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트를 포함한다. Most preferably, the present composition comprises a non-dihydro codon tartrate penta hemihydrate of acetaminophen and from about from about 15㎎ 500㎎.

다른 예시적 양태에서, 본 발명은, (a) 남용성 약물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 비-남용성 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 코어 층에 포함하고, (b) 비-남용성 약물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 비-코어 층에 포함하는, 코어 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. It includes acceptable salt thereof abuse drugs or pharmaceutical core layer, (b) - In another illustrative aspect, the present invention, (a) abuse of drugs, acceptable salt of the chemical counter drugs, or a hydrate thereof and a non- non-it provides a pharmaceutical composition having a core layer, abuse drugs, a salt or hydrate thereof, a pharmaceutically acceptable non-drug-core ratio and including the core layer. 바람직하게, 이 조성물은 다음의 특성 중 하나 이상을 가짐을 특징으로 한다: Preferably, the composition is characterized by having one or more of the following characteristics:

ⅰ) 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양이 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양의 1.5배 이하이거나, Ⅰ) 1.5 of the amount of abuse, drug abuse, the amount of the drug that is extracted from the composition in vitro at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol to be extracted from a composition in vitro in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ or times or less,

ⅱ) "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바와 같이, 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 더욱 바람직하게는 450뉴턴, 특히 바람직하게는 500뉴턴의 힘 하에 파괴되지 않거나, Ⅱ) "Pharma Test PTB 501" as measured by a hardness tester, and 150 Newton, preferably 300 Newtons, more preferably of 450 Newtons, more preferably does not break under the force of 500 Newtons,

ⅲ) 시험관내 용출 시험의 처음 1시간 동안 및 바람직하게는 생체내 시험의 처음 1시간 동안 20% 이상 및 45% 이하의 남용성 약물을 방출하거나, Ⅲ) test for the first time in vitro dissolution test and, preferably, for the first time of the test in vivo release the drug abuse in a range from 20% and 45%, or

ⅳ) 단일 용량 투여 후 1 내지 2시간 이내에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물을 방출하거나, Ⅳ) the ratio of the therapeutically effective amount within 1 to 2 hours after a single dose-release drug abuse, or

ⅴ) 단일 용량 투여 후 1시간 및 12시간에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물 및/또는 남용성 약물을 방출하거나, Ⅴ) the ratio of the therapeutically effective amount a 1-hour and 12 hours after a single dose-release drug abuse and / or abuse of drugs or

ⅵ) 조성물을 커피 분쇄기에 의해 20,000 내지 50,000rpm으로 1분간 분쇄했을 때, 분쇄시의 남용성 약물의 방출이 무손상 정제에 비해, 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에 1시간 동안 2 내지 3배 미만으로 증가하거나, Ⅵ) when the composition for one minute by 20,000 to 50,000rpm pulverized by a coffee mill, the release of abuse drugs at the time of grinding, compared to the intact tablets in 37 ℃ less than 2 to 3 times for 1 hour in 40% aqueous ethanol increased or

ⅶ) 체질 시험에 의해 측정된 바와 같이 분쇄시 입자 크기가 약 20%의 분획에 대해서는 약 2㎝ 내지 약 355㎛, 약 66%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 이상 및 약 355㎛ 미만, 및 약 14%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 미만이거나, Ⅶ) during the grinding particle size, as measured by a sieving test about 2㎝ for the fraction of about 20% to about 355㎛, at least about 63㎛ for the 66% fraction and less than about 355㎛, and about 14 or less than about 63㎛ for the% fraction,

ⅷ) 중심선 평균값(CLA)이 약 0.1 내지 약 0.6, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.4, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2로서, 실질적으로 평활하다. Ⅷ) center line average (CLA) is a from about 0.1 to about 0.6, preferably about 0.1 to about 0.4, most preferably from about 0.1 to about 0.2, and is substantially flat to.

이 조성물에서, 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 제형으로부터 추출되는 남용성 약물의 양은 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 130%이다. In the composition, from about 70% to about 130% of the amount of the drug that is extracted at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol, the amount of abuse, drugs to be extracted from the dosage form at 37 ℃ in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid . 다른 양태에서, 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 제형으로부터 추출되는 남용성 약물의 양은 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 90%이다. In another embodiment, from about 70% to about 90% of the amount of the drug that is extracted at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol, the amount of abuse, drugs to be extracted from the dosage form at 37 ℃ in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid . 또 다른 양태에서, 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 제형으로부터 추출되는 남용성 약물의 양은 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 약 75% 내지 약 90%이다. In another aspect, at 37 ℃ 40% aqueous ethanol in less than an hour by about 75% of the amount of abuse, drugs to be extracted amount of the drug in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ extracted from the dosage form from about 90% to be.

본 발명의 또 다른 양태는 코어 층 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. Another aspect of the invention is a core layer and a non-provides a pharmaceutical composition having a core layer. 이 조성물에서, 코어 층은 (a) 1종 이상의 오피오이드 및 (b) 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 속도 조절용 중합체, 공중합체 또는 이들의 배합물의 혼합물을 포함한다. In this composition, the core layer comprises (a) 1 or more opioids, and (b) adjusting the speed of one or more pharmaceutically acceptable polymers, copolymers or mixtures thereof thereof. 비-코어 층은 1종 이상의 비-오피오이드 진통제를 포함한다. Non-opioid analgesics include the core-layer is at least one ratio. 추가로, 이들 조성물은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하기에 유용하도록 제조된다. Additionally, these compositions are prepared to be useful to man to three times a day, administered twice or once daily oral. 바람직하게, 코어 층은 1종 이상의 비-오피오이드 진통제를 추가로 포함한다. Preferably, the core layer is at least one non-further includes an opioid analgesic. 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 다음의 특성 중 하나 이상을 가짐을 특징으로 한다: In a preferred embodiment, the composition is characterized by having one or more of the following characteristics:

ⅰ) 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양이 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양의 1.5배 이하이거나, Ⅰ) 1.5 of the amount of abuse, drug abuse, the amount of the drug that is extracted from the composition in vitro at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol to be extracted from a composition in vitro in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ or times or less,

ⅱ) "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바와 같이, 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 더욱 바람직하게는 450뉴턴, 특히 바람직하게는 500뉴턴의 힘 하에 파괴되지 않거나, Ⅱ) "Pharma Test PTB 501" as measured by a hardness tester, and 150 Newton, preferably 300 Newtons, more preferably of 450 Newtons, more preferably does not break under the force of 500 Newtons,

ⅲ) 시험관내 용출 시험의 처음 1시간 동안 및 바람직하게는 생체내 시험의 처음 1시간 동안 20% 이상 및 45% 이하의 남용성 약물을 방출하거나, Ⅲ) test for the first time in vitro dissolution test and, preferably, for the first time of the test in vivo release the drug abuse in a range from 20% and 45%, or

ⅳ) 단일 용량 투여 후 1 내지 2시간 이내에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물을 방출하거나, Ⅳ) the ratio of the therapeutically effective amount within 1 to 2 hours after a single dose-release drug abuse, or

ⅴ) 단일 용량 투여 후 1시간 및 12시간에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물 및/또는 남용성 약물을 방출하거나, Ⅴ) the ratio of the therapeutically effective amount a 1-hour and 12 hours after a single dose-release drug abuse and / or abuse of drugs or

ⅵ) 조성물을 커피 분쇄기에 의해 20,000 내지 50,000rpm으로 1분간 분쇄했을 때, 분쇄시의 남용성 약물의 방출이 무손상 정제에 비해, 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에 1시간 동안 2 내지 3배 미만으로 증가하거나, Ⅵ) when the composition for one minute by 20,000 to 50,000rpm pulverized by a coffee mill, the release of abuse drugs at the time of grinding, compared to the intact tablets in 37 ℃ less than 2 to 3 times for 1 hour in 40% aqueous ethanol increased or

ⅶ) 체질 시험에 의해 측정된 바와 같이 분쇄시 입자 크기가 약 20%의 분획에 대해서는 약 2㎝ 내지 약 355㎛, 약 66%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 이상 및 약 355㎛ 미만, 및 약 14%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 미만이거나, Ⅶ) during the grinding particle size, as measured by a sieving test about 2㎝ for the fraction of about 20% to about 355㎛, at least about 63㎛ for the 66% fraction and less than about 355㎛, and about 14 or less than about 63㎛ for the% fraction,

ⅷ) 중심선 평균값(CLA)이 약 0.1 내지 약 0.6, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.4, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2로서, 실질적으로 평활하다. Ⅷ) center line average (CLA) is a from about 0.1 to about 0.6, preferably about 0.1 to about 0.4, most preferably from about 0.1 to about 0.2, and is substantially flat to.

한 양태에서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로마이드, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보페나실모르판, 레보르파놀, 로펜타닐, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날불핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파프브레툼, 펜타조신, 페나독손, 페나조신 In one embodiment, the opioid is alfentanil, allyl Pro Dean, alpha Pro Dean, not Larry Dean, benzyl-morphine, benzimidazolyl trad imide, buprenorphine, part Torr panol, close Nita Zen, codeine, cyclase terazosin, desomorphine, dextromethorphan Mora imide having terazosin, diam Pro polyimide, dihydro codeine, dihydro-morphine, dimethoxyethane noksa stone dimethoxy pepeu tanol, dimethyl tea arm X, dioxa petil butyrate, di FIFA rice, F. ostrich sour ETO heptyl percussion, ethyl methylthiophene arm X, ethyl morphine, etoposide Nita Zen, fentanyl, heroin, dihydro codon, dihydro know phone, hydroxy pethidine, iso methadone, Kane Tove midon, les fours reupan, Lebo phenacyl know plate, Lebo fail-fast play, as fentanyl, meperidine, mepeu ride play, meta terazosin, methadone, methoxy topon, morphine, labyrinth pin, day bulpin, the carry-old, Nikko morphine, Nord FIFA rice, operational helpful, oxycodone, oxy know phone, PAPE breather Tomb, pentazocine, Pena dokson, Pena terazosin , 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 프로피람, 프로폭시펜, 서펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌, 및 이들의 염, 수화물 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. , Phenothiazine is selected from the know plate, phenothiazine piperidine, blood unexposed Dean, Pro piram, propoxy pen, standing fentanyl, Tilly Dean and tramadol, and the group consisting of salts, hydrates and mixtures. 또한, 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜, 아스피린, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 서펜타닐, 선린닥, 인터페론 알파, 및 이들의 염, 수화물 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. In addition, a non-opioid analgesic with acetaminophen, aspirin, fentanyl, ibuprofen, indomethacin, ketorolac, naproxen, phenacetin, piroxicam, standing fentanyl, Sun Rhine shut, interferon alpha, and salts thereof, hydrates thereof and mixtures It is selected from the group consisting of. 바람직하게, 오피오이드는 하이드로코돈이고, 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜 또는 이부프로펜이다. Preferably, the opioid is a hydro-codon, a non-opioid analgesic is acetaminophen or ibuprofen. 더욱 바람직하게, 오피오이드는 하이드로코돈이고, 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜이다. More preferably, the opioid is hydro codon, and a non-opioid analgesic is acetaminophen.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.4ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.8ng/㎖/㎎ 내지 7.9ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. Preferably the art pharmaceutical compositions after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.4ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.8ng / ㎖ / ㎎ to 7.9ng / ㎖ / It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen ㎎. 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.4ng/㎖/㎎ 내지 약 1.9ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.0ng/㎖/㎎ 내지 약 10.4ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition is a single dose after about 0.4ng / ㎖ / ㎎ to Cmax for about dihydro codon of 1.9ng / ㎖ / ㎎ and from about 2.0ng / ㎖ / ㎎ to about 10.4ng / ㎖ / ㎎ It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.0ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 3.0ng/㎖/㎎ 내지 약 5.2ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition comprises from about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.0ng / ㎖ / Cmax and from about 3.0ng / ㎖ for hydro codon of ㎎ / ㎎ to about 5.2ng / ㎖ / ㎎ after single dose the Cmax for a acetaminophen provides a plasma profile characterized.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 당해 투여형은 사람 환자에게 투여시 약 9.1ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 19.9ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.6ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 59.1ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. From about 9.1ng when administered to a human patient the dosage form is art * hr / ㎖ / ㎎ to about 19.9ng * hr AUC and around 28.6ng for hydro codon / ㎖ / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 59.1ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 7.0ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 26.2ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 18.4ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 79.9ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another aspect, the art dosage form is from about 7.0ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 26.2ng * hr / ㎖ / AUC and around 18.4ng for hydro codon of ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 79.9ng * hr / It provides an AUC for the ㎖ / ㎎ acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 11.3ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 18.7ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.7ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 53.5ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another embodiment, the dosage form is art about 11.3ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 18.7ng * hr / ㎖ AUC and around 28.7ng for hydro codon / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 53.5ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 바람직하게 이 양태에서 약제학적 조성물의 시험관내 방출 속도는 이상 방출 프로파일을 갖고 각각의 상에서 시험관내 방출 속도는 아세트아미노펜에 대해 0차 또는 1차이고 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트에 대해 0차 또는 1차이다. Preferably in vitro release rate of the pharmaceutical composition in this aspect has the above release profile in vitro release rate on each is for acetaminophen zero-order or first coach dihydro codon non tartrate penta for hemihydrate zero-order or first difference.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 약 0.18ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 7.24ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 1시간째의 혈장 농도 C1을 제공한다. Preferably the art the pharmaceutical composition when administered to a human patient of about 0.18ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.34ng / ㎖ / ㎎ to It provides a plasma concentration C1 of the second hour for acetaminophen of about 7.24ng / ㎖ / ㎎. 제형 15와 같은 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.32ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 5.50ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, such as the formulation 15, the art dosage form of about 0.32ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / C1, and for about dihydro codon of ㎖ / ㎎ 2.34ng / ㎖ / ㎎ to about 5.50ng / ㎖ / ㎎ It provides a C1 to acetaminophen.

다른 특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In another specific embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 약 0.30ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 5.57ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. Preferably the art the pharmaceutical composition when administered to a human patient of about 0.30ng / ㎖ / ㎎ to about 1.06ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to It provides a C1 to acetaminophen of from about 5.57ng / ㎖ / ㎎. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.45ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 4.43ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form for about 0.45ng / ㎖ / ㎎ to C1 to about dihydro codon of 1.06ng / ㎖ / ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to about acetaminophen of 4.43ng / ㎖ / ㎎ It provides C1.

다른 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량의 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 3.63㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In another aspect, the art dosage forms dihydro codon of 15㎎ non-tartrate hemihydrate penta and after administration of a single dose of acetaminophen in 500㎎ about 1.18㎍ / ㎖ to about 3.63㎍ / ㎖ of dihydro codon and for acetaminophen It provides a full-C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 2.76㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.18㎍ / ㎖ to about 2.76㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

특정 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.79㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. Total for In certain embodiments, the dosage form is approximately the art 1.38㎍ / ㎖ to about 2.79㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen after administration of a single dose of acetaminophen in the non-dihydro codon tartrate hemihydrate and penta 500㎎ of 15㎎ It provides C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.23㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.38㎍ / ㎖ to about 2.23㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후, 1.80±0.42㎍/㎖(평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.61㎍/㎖ 내지 약 2.00㎍/㎖)의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form after single dose administration of acetaminophen of codons non-dihydro-pentamethyl-tartrate hemihydrate and 500㎎ of 15㎎, 1.80 ± 0.42㎍ / ㎖ (95% confidence interval of the mean value is approximately 1.61㎍ / ㎖ and to provide a full-C1 for the hydro-codon and acetaminophen from about 2.00㎍ / ㎖). 바람직한 양태 및 대조물의 경우 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 95% 신뢰 구간은 중첩된다. If a preferred embodiment, and the control of water is 95% confidence interval of the entire C1 for hydro codon and acetaminophen are superimposed. 대조물의 경우 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량을 사람 환자에 투여한 후, 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.46 내지 1.96㎍/㎖ 범위이다. If the control of water following administration of non-dihydro codon tartrate penta hemihydrate with a single dose of acetaminophen in the 500㎎ 15㎎ to human patients, 95% confidence interval of the mean value for the whole C1 dihydro-codon and the acetaminophen is about 1.46 to a 1.96㎍ / ㎖ range. 대조물은 투여 후 약 1시간 이내에 통증 강도를 감소시키기에 충분한 오피오이드 및 비오피오이드 진통제의 혈장 농도를 제공한다. Counterpart provides a plasma concentration of the opioid and non-opioid analgesic sufficient to reduce the pain intensity within about an hour after administration.

당해 제형, 특히 필요에 따라 12시간 마다 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 제형을 건강한 북미 또는 서유럽 사람들의 집단에 투여시, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The art formulations, when administered to the prepared to be suitable for administration to a human every 12 hours according to the particular formulation required to healthy North American or group of people in Western Europe, from 37 ℃ and 50rpm in about 1 hour in 0.01N HCl, about 20 to 45% Hydro codon is released in vitro from the in vitro release is about an hour the acetaminophen from about 20 to 45% of the pharmaceutical composition from within the pharmaceutical composition. 다른 양태에서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, at 50rpm and 37 ℃ is about 25 to 35% of a hydro-codon within about 1 hour in 0.01N HCl is released in vitro from the pharmaceutical composition from about 1 about 25 to 35% of the acetaminophen in the pharmaceutical compositions of the time It is discharged from the in vitro. 추가로, 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 60% 내지 약 99%의 아세트아미노펜이 약 6시간 내지 약 8.5시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In addition, in another aspect, the test from the pharmaceutical composition in a more than 90% of hydro-codon is about 8 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in 60% to about 99% of acetaminophen is about 6 hours to about 8.5 hours tube is released. 또 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, it is released from the pharmaceutical composition within 90% or more codons dihydro about 8 hours to about 11 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in a more than 90% of acetaminophen is from about 8 hours to about 11 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in about 9 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 9 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 10 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is from about 10 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours or more and 99% acetaminophen was released in vitro from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 99% of acetaminophen is less than about 13 hours.

그러나, 필요에 따라 1일 2회 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 당해 제형의 서방 형태의 경우, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. However, in the case of sustained release forms of such formulations intended to be suited for daily dosage to twice person if necessary, more than 90% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours more than 90% acetaminophen acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours. 서방성 제형의 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect of the sustained release formulations, more than 95% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours more than 95% of acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours . 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release dosage form, at least 95% hydro-codon is about 21 hours to about 22 hours is released from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 21 hours to about 22 hours in vitro release from the pharmaceutical composition within the do. 상기 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The sustained-release In another embodiment, from 99% or more hydro-codon is about 22 hours to about 26 hours pharmaceutical composition within about 22 hours to about 26 hours released and more than 99% acetaminophen from the pharmaceutical composition in the test of the formulation in vitro It is released. 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release formulations, is more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 27 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in at least 99% of acetaminophen is less than about 27 hours.

바람직한 양태에서, 본 발명은 약물 방출을 조절할 수 있는 부형제를 포함하는 코어 층과, 약물을 즉시 방출할 수 있는 부형제를 포함하는 비-코어 층을 갖는 조성물을 제공한다. In a preferred embodiment the present invention provides a non-containing core layer comprising an excipient that can adjust the drug release and, excipients capable of releasing immediately the drug-provides a composition having a core layer. 추가로, 바람직한 양태에서, 코어 층은 용융 압출 후 약물-함유 용융물의 직접 성형에 의해 제조되고, 비-코어 층은 코어 층 위에 분무 피복된다. In further, preferred embodiment, the core layer is then melt-extruded drug-been manufactured by compression molding of a melt containing the non-core layer is sprayed onto the coated core layer. 가장 바람직하게, 당해 조성물은 약 500㎎의 아세트아미노펜과 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트를 포함한다. Most preferably, the present composition comprises a non-dihydro codon tartrate penta hemihydrate of acetaminophen and from about from about 15㎎ 500㎎.

다른 양태에서, 본 발명은 코어 층 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. In another aspect, the present invention is a core layer and a non-provides a pharmaceutical composition having a core layer. 이 조성물에서, 코어 층은 (a) 1종 이상의 오피오이드 및 1종 이상의 제1 비-오피오이드 진통제 및 (b) 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 속도 조절용 중합체, 공중합체 또는 이들의 배합물의 혼합물을 포함한다. In the composition, the core layer (a) over at least one opioid and at least a first non-opioid analgesic and (b) adjusting the rate at which a pharmaceutically acceptable one or more polymers, copolymers, or containing a mixture of a combination thereof do. 비-코어 층은 1종 이상의 제2 비-오피오이드 진통제를 포함한다. Non-opioid analgesics include the core-layer is one or more kinds of the second ratio. 추가로, 이 조성물은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하기에 유용하도록 제조된다. Additionally, the compositions are prepared so as to be useful to man to three times daily, twice or once daily oral administration. 이 양태에서, 바람직하게 오피오이드는 하이드로코돈을 포함하고, 제1 및 제2 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 포함한다. In this aspect, preferably the opioid comprises a hydro-codon and the first and second non-opioid analgesics include acetaminophen or ibuprofen. 더욱 바람직하게, 오피오이드는 하이드로코돈을 포함하고, 제1 및 제2 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜을 포함한다. More preferably, the opioid includes a hydro-codon and the first and second non-opioid analgesics include acetaminophen. 추가로, 이 양태에서, 비-코어 층은 (a) 아세트아미노펜, 및 (b) 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 속도 조절용 중합체, 공중합체 또는 이들의 배합물을 포함한다. In further, this embodiment, the non-core layer comprises (a) acetaminophen, and (b) 1 speed adjustment polymer species or more pharmaceutically acceptable copolymer, or a combination thereof. 바람직하게, 상기 중합체 또는 공중합체는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. Preferably, the polymer or copolymer is selected from hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polymethacrylates, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, and the group consisting of a combination thereof. 더욱 바람직하게, 상기 중합체 또는 공중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올 또는 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. More preferably, the polymer or copolymer is selected from hydroxypropyl methyl cellulose and polyvinyl alcohol or a group consisting a combination thereof. 특히 더 바람직하게, 상기 중합체 또는 공중합체는 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 옥사이드 그라프트 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. In particular and more preferably, the polymer or copolymer is selected from the group consisting of polyvinyl alcohol and polyethylene oxide graft copolymer. 추가로, 이 양태에서, 아세트아미노펜 대 속도 조절용 중합체 또는 공중합체 또는 이들의 배합물의 비율은 약 1:1 내지 약 10:1이다. In addition, in this embodiment, the acetaminophen for speed adjustment polymer or copolymer or a ratio of a combination thereof is about 1: 1: 1 to about 10. 더욱 바람직하게, 아세트아미노펜 대 속도 조절용 중합체 또는 공중합체 또는 이들의 배합물의 비율은 약 3:1 내지 약 5:1이다. More preferably, acetaminophen for speed adjustment polymer or copolymer or a ratio of a combination thereof is from about 3: 1: 1 to about 5. 본 발명의 바람직한 한 양태에서, 비-코어 층은 다음의 특성 중 하나 이상을 갖는다: In a preferred aspect of the invention, non-core layer has one or more of the following characteristics:

(a) 유도-밀봉된 HDPE 병 안에서 40℃, 75% 상대 습도하에 3개월간 유지된 후 실질적으로 부서지지 않거나, (A) inducing a holding three months under 40 ℃ within a sealed HDPE bottle and 75% relative humidity or after the support is substantially broken,

(b) 실질적으로 건조되어 있거나(들러붙지 않음), (B) it is substantially dry or (do not stick),

37℃에서 0.01N HCl 중에 신속하게 용출되어 코어 층을 노출시키거나, Either at 37 ℃ is quickly eluted in 0.01N HCl to expose the core layer, or

사람 환자에 투여된 후 20분 이내에 비-코어 층 중의 아세트아미노펜의 80% 이상을 방출시키거나, Within 20 minutes after the administration to the human subject non-discharge to more than 80% of the acetaminophen in the core layer, or

(e) 추가의 안료 없이 제형에 백색의 염색을 제공한다. (E) it provides a white dye in the formulation without the addition of pigments.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.4ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.8ng/㎖/㎎ 내지 7.9ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. Preferably the art pharmaceutical compositions after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.4ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.8ng / ㎖ / ㎎ to 7.9ng / ㎖ / It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen ㎎. 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.4ng/㎖/㎎ 내지 약 1.9ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.0ng/㎖/㎎ 내지 약 10.4ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition is a single dose after about 0.4ng / ㎖ / ㎎ to Cmax for about dihydro codon of 1.9ng / ㎖ / ㎎ and from about 2.0ng / ㎖ / ㎎ to about 10.4ng / ㎖ / ㎎ It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.0ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 3.0ng/㎖/㎎ 내지 약 5.2ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition comprises from about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.0ng / ㎖ / Cmax and from about 3.0ng / ㎖ for hydro codon of ㎎ / ㎎ to about 5.2ng / ㎖ / ㎎ after single dose the Cmax for a acetaminophen provides a plasma profile characterized.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 당해 투여형은 사람 환자에게 투여시 약 9.1ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 19.9ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.6ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 59.1ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. From about 9.1ng when administered to a human patient the dosage form is art * hr / ㎖ / ㎎ to about 19.9ng * hr AUC and around 28.6ng for hydro codon / ㎖ / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 59.1ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 7.0ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 26.2ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 18.4ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 79.9ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another aspect, the art dosage form is from about 7.0ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 26.2ng * hr / ㎖ / AUC and around 18.4ng for hydro codon of ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 79.9ng * hr / It provides an AUC for the ㎖ / ㎎ acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 11.3ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 18.7ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.7ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 53.5ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another embodiment, the dosage form is art about 11.3ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 18.7ng * hr / ㎖ AUC and around 28.7ng for hydro codon / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 53.5ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 바람직하게 이 양태에서 약제학적 조성물의 시험관내 방출 속도는 이상 방출 프로파일을 갖고 각각의 상에서 시험관내 방출 속도는 아세트아미노펜에 대해 0차 또는 1차이고 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트에 대해 0차 또는 1차이다. Preferably in vitro release rate of the pharmaceutical composition in this aspect has the above release profile in vitro release rate on each is for acetaminophen zero-order or first coach dihydro codon non tartrate penta for hemihydrate zero-order or first difference.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 약 0.18ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 7.24ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 1시간째의 혈장 농도 C1을 제공한다. Preferably the art the pharmaceutical composition when administered to a human patient of about 0.18ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.34ng / ㎖ / ㎎ to It provides a plasma concentration C1 of the second hour for acetaminophen of about 7.24ng / ㎖ / ㎎. 제형 15와 같은 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.32ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 5.50ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, such as the formulation 15, the art dosage form of about 0.32ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / C1, and for about dihydro codon of ㎖ / ㎎ 2.34ng / ㎖ / ㎎ to about 5.50ng / ㎖ / ㎎ It provides a C1 to acetaminophen.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 약 0.30ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 5.57ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. Preferably the art the pharmaceutical composition when administered to a human patient of about 0.30ng / ㎖ / ㎎ to about 1.06ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to It provides a C1 to acetaminophen of from about 5.57ng / ㎖ / ㎎. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.45ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 4.43ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form for about 0.45ng / ㎖ / ㎎ to C1 to about dihydro codon of 1.06ng / ㎖ / ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to about acetaminophen of 4.43ng / ㎖ / ㎎ It provides C1.

다른 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량의 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 3.63㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In another aspect, the art dosage forms dihydro codon of 15㎎ non-tartrate hemihydrate penta and after administration of a single dose of acetaminophen in 500㎎ about 1.18㎍ / ㎖ to about 3.63㎍ / ㎖ of dihydro codon and for acetaminophen It provides a full-C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 2.76㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.18㎍ / ㎖ to about 2.76㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

특정 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.79㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. Total for In certain embodiments, the dosage form is approximately the art 1.38㎍ / ㎖ to about 2.79㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen after administration of a single dose of acetaminophen in the non-dihydro codon tartrate hemihydrate and penta 500㎎ of 15㎎ It provides C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.23㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.38㎍ / ㎖ to about 2.23㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후, 1.80±0.42㎍/㎖(평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.61㎍/㎖ 내지 약 2.00㎍/㎖)의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form after single dose administration of acetaminophen of codons non-dihydro-pentamethyl-tartrate hemihydrate and 500㎎ of 15㎎, 1.80 ± 0.42㎍ / ㎖ (95% confidence interval of the mean value is approximately 1.61㎍ / ㎖ and to provide a full-C1 for the hydro-codon and acetaminophen from about 2.00㎍ / ㎖). 바람직한 양태 및 대조물의 경우 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 95% 신뢰 구간은 중첩된다. If a preferred embodiment, and the control of water is 95% confidence interval of the entire C1 for hydro codon and acetaminophen are superimposed. 대조물의 경우 15㎎의 하이드로코돈과 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량을 사람 환자에 투여한 후, 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.46 내지 1.96㎍/㎖ 범위이다. If the control of water after administration of the hydro-codon and a single dose of acetaminophen in the 500㎎ 15㎎ to human patients, 95% confidence interval of the mean value for the whole C1 dihydro codon and acetaminophen from about 1.46 to about 1.96㎍ / ㎖ range to be. 대조물은 투여 후 약 1시간 이내에 통증 강도를 감소시키기에 충분한 오피오이드 및 비오피오이드 진통제의 혈장 농도를 제공한다. Counterpart provides a plasma concentration of the opioid and non-opioid analgesic sufficient to reduce the pain intensity within about an hour after administration.

당해 제형, 특히 필요에 따라 12시간 마다 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 제형을 건강한 북미 또는 서유럽 사람들의 집단에 투여시, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The art formulations, when administered to the prepared to be suitable for administration to a human every 12 hours according to the particular formulation required to healthy North American or group of people in Western Europe, from 37 ℃ and 50rpm in about 1 hour in 0.01N HCl, about 20 to 45% Hydro codon is released in vitro from the in vitro release is about an hour the acetaminophen from about 20 to 45% of the pharmaceutical composition from within the pharmaceutical composition. 다른 양태에서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, at 50rpm and 37 ℃ is about 25 to 35% of a hydro-codon within about 1 hour in 0.01N HCl is released in vitro from the pharmaceutical composition from about 1 about 25 to 35% of the acetaminophen in the pharmaceutical compositions of the time It is discharged from the in vitro. 추가로, 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 60% 내지 약 99%의 아세트아미노펜이 약 6시간 내지 약 8.5시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In addition, in another aspect, the test from the pharmaceutical composition in a more than 90% of hydro-codon is about 8 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in 60% to about 99% of acetaminophen is about 6 hours to about 8.5 hours tube is released. 또 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, it is released from the pharmaceutical composition within 90% or more codons dihydro about 8 hours to about 11 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in a more than 90% of acetaminophen is from about 8 hours to about 11 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in about 9 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 9 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 10 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is from about 10 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours or more and 99% acetaminophen was released in vitro from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 99% of acetaminophen is less than about 13 hours.

그러나, 필요에 따라 1일 2회 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 당해 제형의 서방 형태의 경우, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. However, in the case of sustained release forms of such formulations intended to be suited for daily dosage to twice person if necessary, more than 90% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours more than 90% acetaminophen acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours. 서방성 제형의 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect of the sustained release formulations, more than 95% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours more than 95% of acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours . 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release dosage form, at least 95% hydro-codon is about 21 hours to about 22 hours is released from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 21 hours to about 22 hours in vitro release from the pharmaceutical composition within the do. 상기 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The sustained-release In another embodiment, from 99% or more hydro-codon is about 22 hours to about 26 hours pharmaceutical composition within about 22 hours to about 26 hours released and more than 99% acetaminophen from the pharmaceutical composition in the test of the formulation in vitro It is released. 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release formulations, is more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 27 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in at least 99% of acetaminophen is less than about 27 hours.

바람직한 양태에서, 본 발명은 약물 방출을 조절할 수 있는 부형제를 포함하는 코어 층과, 약물을 즉시 방출할 수 있는 부형제를 포함하는 비-코어 층을 갖는 조성물을 제공한다. In a preferred embodiment the present invention provides a non-containing core layer comprising an excipient that can adjust the drug release and, excipients capable of releasing immediately the drug-provides a composition having a core layer. 추가로, 바람직한 양태에서, 코어 층은 용융 압출 후 약물-함유 용융물의 직접 성형에 의해 제조되고, 비-코어 층은 코어 층 위에 분무 피복된다. In further, preferred embodiment, the core layer is then melt-extruded drug-been manufactured by compression molding of a melt containing the non-core layer is sprayed onto the coated core layer. 가장 바람직하게, 당해 조성물은 약 500㎎의 아세트아미노펜과 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트를 포함한다. Most preferably, the present composition comprises a non-dihydro codon tartrate penta hemihydrate of acetaminophen and from about from about 15㎎ 500㎎.

본 발명의 상기 및 기타의 목적, 이점 및 특성들은 아래에 더욱 충분히 설명된 바와 같은 본 발명의 방법 및 이에 사용되는 조성물의 설명을 통해서 당업자들에게 명백해질 것이다. The purpose of the above and other of the present invention, advantages and characteristics will become apparent to those skilled in the art the method of the invention and by the compositions of the description that is used for it as is more fully described below.

도 1은 압출된 정제의 피복물이 정제 표면의 현저한 평활화를 제공함을 보여준다. 1 shows the coating of the extruded tablet provides a significant smoothing of the tablet surface.
도 2는 중심선 평균값(CLA) 접근법을 이용하여 표면 거칠기를 산출하기 위한 개략도를 보여준다. Figure 2 shows a schematic diagram to calculate a surface roughness with a center line average (CLA) approach.
도 3은 비피복 제형에 대한 중심선 평균값(CLA)을 보여준다. Figure 3 shows a center line average (CLA) for the non-coated formulation. 비피복 제형에 대한 CLA는 N = 69일 때 36.1이다. CLA for the non-coated dosage form is N = 69 when il 36.1.
도 4는 비피복 제형에 대한 중심선 평균값(CLA)을 보여준다. Figure 4 shows a center line average (CLA) for the non-coated formulation. 피복 제형에 대한 CLA는 N = 69일 때 10.4이다. CLA for the coating formulation is N = 69 10.4 when.
도 5는 (a) 48시간 및 (b) 12시간 동안 제형 15 및 16과 대조물 1에 대한 예비 평균 하이드로코돈 농도-시간 프로파일을 보여준다. Figure 5 (a) 48 hours and (b) for 12 hours, formulations 15 and 16 and pre-dihydro codon average concentration of the counterparts 1 shows the time profile.
도 6은 (a) 48시간 및 (b) 12시간 동안 제형 15 및 16과 대조물 1에 대한 예비 평균 아세트아미노펜 농도-시간 프로파일을 보여준다. Figure 6 (a) 48 hours and (b) pre-average concentration of acetaminophen for 12 hours and the formulations 15 and 16 to the counterpart 1 shows the time profile.
도 7은 480분 동안 제형 17 및 18, 대조물 2 및 비피복 제형 VM-1에 대한 하이드로코돈 및 아세트아미노펜에 대한 시험관내 약물 방출 프로파일을 보여준다. Figure 7 shows the formulations 17 and 18, the counterpart 2 and the non-coated formulation in vitro drug release profiles for acetaminophen and hydro codon for the VM-1 for 480 minutes.

본 발명은 여기에 설명된 특정한 방법, 프로토콜, 동물 연구 및 시약에 제한되지 않고 변형될 수 있다. The invention can be modified without being limited to the particular methods, protocols, animal studies and reagents described herein. 또한, 여기에 사용된 용어들은 특정한 양태를 설명하기 위함일 뿐 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한될 것이다. Further, the present invention the terms used herein are not intended to limit the scope of the invention as the one intended to describe particular embodiments is to be limited only by the scope of the appended claims.

본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 단수 형태의 용어들은 달리 명백하게 언급하지 않는 한 복수의 의미도 포함하는 것에 주목해야 한다. This specification and the singular forms of the terms used in the appended claims are to be noted that also includes a plurality of means, unless explicitly stated otherwise. 따라서, 예컨대 "화합물"은 다수의 이러한 화합물들 및 당업자들에게 공지된 그의 동등물들 등을 포함하는 의미이다. Thus, for example, "compound" is meant to include their equivalents known to those skilled in the art and many such compounds. 또한, "1종 이상" 및 "하나 이상"의 용어는 같은 의미를 갖는다. In addition, "one or more" and the term "one or more" has the same meaning. 추가로, "포함한다" 및 "갖는다"의 용어도 같은 의미를 갖는다. In addition, the term also has the same meaning as in "have", "is included" and.

달리 한정하지 않는 한, 여기에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 기술 분야의 숙련자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. One, all technical and scientific terms used herein unless otherwise defined have the same meaning as those skilled in the art that the present invention is commonly understood. 본 명세서에서는 바람직한 방법 및 재료를 설명하지만, 여기에 설명된 것과 유사하거나 동등한 어떠한 방법 및 재료들도 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. In this specification, description of the preferred methods and materials, but also the any method and material similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention. 여기에 언급된 모든 문헌들은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 문헌들에 기록된 화학 물질, 동물, 장치, 통계적 분석 및 방법을 설명 및 기술하기 위한 목적으로 본 명세서에 참조로서 인용한다. All publications mentioned herein are to be incorporated herein by reference for the purpose of illustrating and describing the chemical, animal, apparatus, and statistical analysis method recorded in the literature which may be used in accordance with the present invention; 본 발명이 종래 발명으로 인해 이러한 문헌에 선행하는 권리를 얻을 수 없다는 것은 용인될 수 없다. However, the present invention can not be obtained the right to these prior literature, due to the prior invention can not be tolerated.

상품명은 잘 알려진 재료에 대하여 편리한 약어로서 본 명세서에 사용된다. Trade names are used herein as a convenient abbreviation for a well known material.

당업자가 알고 있듯이, 다음의 상품명은 다음의 물질을 가리킨다. As one of ordinary skill in the art is aware, following trade names refers to the following substances.

EUDRAGIT®: 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르로부터 유도된 중합체 EUDRAGIT®: polymers derived from esters of acrylic acid and methacrylic acid

METHOCEL®: 메틸 또는 메톡실 셀룰로오스 METHOCEL®: methyl or methoxy cellulose ethoxylate

KOLLICOAT IR®: 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜-그라프트 공중합체 KOLLICOAT IR®: polyvinyl alcohol-polyethylene glycol-graft copolymers

PLASDONE®: 폴리비닐피롤리돈 중합체 또는 -공중합체 PLASDONE®: polyvinylpyrrolidone polymer or-copolymer

LAUROGLYCOL®: 프로필렌 글리콜 라우레이트 에스테르 LAUROGLYCOL®: propylene glycol monolaurate ester

SPAN®: 소르비탄 지방산 에스테르 SPAN®: Sorbitan fatty acid esters

CREMOPHOR®: 폴리에톡실화 피마자유 CREMOPHOR®: polyethoxylated castor oil, poly

POLOXAMER®: 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜 POLOXAMER®: polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers or polyoxyethylene polypropyleneglycol

TWEEN®: 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르 TWEEN®: polyethoxylated sorbitan ester, a poly

KLUCEL®: 하이드록시프로필셀룰로오스 KLUCEL®: hydroxypropyl cellulose

KOLLIDON®: 폴리비닐피롤리돈 단독중합체 또는 공중합체 KOLLIDON®: polyvinylpyrrolidone homopolymer or copolymer

XYLITOL®: (2,3,4,5)테트라하이드록시-펜탄올 XYLITOL®: (2,3,4,5) tetrahydro-hydroxy-pentanol

ISOMALT®: 6-0-α-D-글루코피라노시도-D-소르비톨(1,6-GPS)과 1-0-α-D-글루코피라노시도-D-만니톨-디하이드레이트(1,1-GPM-디하이드레이트)의 등몰량의 조성물 ISOMALT®: 6-0-α-D- glucoside pyrazol-shi FIG -D- sorbitol (1,6-GPS) and 1-0-α-D- glucoside pyrazol-shi also -D- mannitol-dihydrate (1, 1 the composition of equimolar amounts of -GPM- dihydrate)

POLYOX®: 폴리에틸렌옥사이드 기재의 수용성 수지 POLYOX®: a water-soluble resin of the polyethylene oxide substrate

XYLIT®: (2,3,4,5)테트라하이드록시-펜탄올 XYLIT®: (2,3,4,5) tetrahydro-hydroxy-pentanol

PLUROL OLEIQUE®: 폴리글리세롤의 올레산 에스테르 PLUROL OLEIQUE®: the polyglycerol oleic acid ester

LUTROL®: 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜 LUTROL®: polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers or polyoxyethylene polypropyleneglycol

ETHOCEL®: 에틸셀룰로오스 ETHOCEL®: ethylcellulose

PRIMOJEL®: 나트륨 전분 글리콜레이트 PRIMOJEL®: sodium starch glycolate

본 발명은 남용 가능성이 있거나 빈번하게 남용되고 있는 약제학적 활성 화합물("약물") 및 이의 염, 에스테르, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 다른 동등물의 지속적인 생체내 방출을 제공하는 개선된 고체 또는 고체 용액 경구 제형을 제공한다. The present invention is an improved solid or solid to provide the abuse potential, or pharmaceutically active compound that is frequently abused ( "drug") and its salts, esters, prodrugs and other equivalents continuous in vivo release pharmaceutically acceptable oral dosage form provides a solution.

"AUC"의 용어는 사다리꼴 공식과 Clast/k(여기서, Clast는 최종 관찰 농도이고, k는 산출된 제거 속도 상수이다)를 이용하여 산출한 농도 시간 곡선하 면적을 의미한다. The term "AUC" is trapezoidal rule and Clast / k means the area under the concentration-time curve calculated using a (wherein, Clast is the final observed concentration, k is the calculated elimination rate constant).

"AUCt"의 용어는 사다리꼴 공식을 이용하여 산출한 최종 관찰 농도에 대한 농도 시간 곡선하 면적을 의미한다. The term "AUCt" means the area under the concentration time curve of the final observed concentration was calculated using the trapezoidal rule.

"Cmax"의 용어는 본 발명의 조성물의 경구 섭취에 의해 생성된 Tmax에서의 대상 남용성 약물의 혈장 농도를 의미하고 각각 ng/㎖ 및 ㎍/㎖로서 표시된다. The term "Cmax" is represented as an object property abuse mean plasma concentrations of the drug and each ng / ㎖ and ㎍ / ㎖ at Tmax generated by the oral ingestion of the present composition. 특정하게 지시되지 않는 한 Cmax는 전체적인 최대 관찰 농도를 의미한다. A Cmax, unless indicated specifically refers to the overall maximum observed concentration.

"Cmin"의 용어는 본 발명의 투여형을 의도된 투여 간격, 예컨대 12시간 마다 또는 필요에 따라 투여하기에 적합하도록 표지된 제형에 대해 12시간의 투여 간격 내에서 5회의 연속적 투여 간격 동안 투여했을 때의 최소 관찰 농도를 의미한다. "Cmin" term when administered during the administration of the intended dosage form of the present invention, intervals, for example, for a formulation cover to be suitable for administration in accordance with every 12 hours or as needed in the dosage interval of 12 hours five consecutive administration interval of It refers to the minimum observed concentration of the time.

"ng*hr/㎖/㎎"의 용어는 혈액 1밀리리터당 나노그램 곱하기 시간을 동물 또는 사람에 투여된 남용성 약물의 밀리그램으로 나눈 값으로 측정된 물질의 양을 의미한다. "Ng * hr / ㎖ / ㎎" the term refers to the amount of the substance measured in the blood a millimeter divided by the per liter nanograms to milligrams of the multiplication time of the abuse drugs administered to the animal or human value.

본 명세서에서 "상승적 방출 속도"의 용어는 시간의 경과에 따라 점진적으로 증가하는 용출 속도를 의미하며, 따라서 약물은 사용 환경에서 약물의 약 80%가 투여형으로부터 방출될 때까지 시간과 함께 일정하게 유지되거나 감소되는 것이 아닌 점진적으로 증가하는 속도로 유체 중에 용출된다. The term "synergistic release rate" in the present specification refers to a dissolution rate that gradually increases with the lapse of time and thus the drug is constant over time, until 80% of the drug in the use environment is to be released from the dosage form to be maintained or decreased gradually increased during the elution fluid at a rate of not.

상기 또는 기타의 치료에 사용될 때 본 발명의 한 화합물 치료학적 유효량은 순수한 형태로 사용되거나, 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태로 사용될 수 있다. When used in the above or other treatment of a therapeutically effective amount of a compound of the invention may, be used as a salt, ester or prodrug form of a pharmaceutically acceptable, or if used in a pure form, it exists. 본 발명의 화합물 "치료학적 유효량"의 용어는 어떠한 의학적 처리에도 적용될 수 있는 합리적 유해/유익 비율로 질병을 치료하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. It compounds the term "therapeutically effective amount" of the invention means a sufficient amount of the compound in the treatment of diseases in reasonably toxic / benefit ratio applicable to any medical treatment. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 주치의가 올바른 의학적 판단 범위 내에서 결정할 것이다. However, the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention is to determine in the medical physician determines the correct range. 특정 환자에 대한 특정한 치료학적 유효량은 치료하고자 하는 질환 및 질환의 심각도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 방출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 배합 또는 병용되는 약물, 및 의학 분야에 잘 알려진 인자들을 포함하는 다양한 인자에 따라서 달라질 것이다. Specific therapeutically effective amount is the severity of the disease and the disease to be treated, the activity of the specific compound used, the particular composition used, the age, body weight, general health, sex and diet, administration time for a particular patient, route of administration, and the rate of release of the specific compound employed, the treatment period, and the particular compound or formulation which is used in combination drug to be used, and will vary according to various factors, including the well-known factors in the medical arts.

바람직한 한 양태에서, 본 발명은 통상의 용매, 예컨대 제한 없이 증류된 수성 에탄올에 의한 제형으로부터의 약물의 추출을 억제하는 투여형을 제공한다. In a preferred aspect, the invention provides a conventional solvent, such as a dosage form for suppressing the extraction of the drug from the formulation by the aqueous ethanol distillation, without limitation. 당해 제형은 사람이 (의도적으로 또는 비의도적으로) 제형으로부터 오피오이드를 추출하는 능력을 제한시켜서 오피오이드가 비경구 투여로 쉽게 농축될 수 없게 함으로써 남용을 방지한다. The art formulations prevent abuse by a person not limited by the ability to extract the opioid from the (intentionally or unintentionally) formulation can be easily concentrated to obtain opioid is parenteral administration. 또한, 이러한 남용 저항성 제형은 코 흡입에 의해 쉽게 남용되는 보다 작은 미립자 또는 분말 형태로 쉽게 파괴되지 않을 것이다. Further, such abuse resistant dosage form would not be easily broken into smaller particles or powder than is easily abused by nasal inhalation. 이러한 남용 저항성 제형은 (남용을 추가로 방지하기 위하여 제형에 오피오이드 길항제를 첨가할 수 있음에도) 오피오이드 길항제의 혼입을 필요로 하지 않는다. The abuse-resistant dosage form is (can be added to the opioid antagonist in the dosage form in order to avoid adding to the abuse though) does not require the incorporation of the opioid antagonist. 어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 알킬셀룰로오스, 예컨대 제한 없이 하이드록시메틸셀룰로오스 및 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼입은 알코올, 특히 20% 또는 40% 수성 에탄올 내의 추출에 대한 제형의 저항성에 기여한다고 믿는다. It hoping angil not committed to any particular theory, alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose and, preferably, hydroxy incorporation of hydroxypropyl cellulose, without for example limit the resistance of the dosage form for the extraction in the alcohol, especially 20% or 40% aqueous ethanol believes that contribution. 알킬셀룰로오스는 바람직하게는 알킬 치환체에 의한 12% 이상의 치환율, 더욱 바람직하게는 알킬 치환체에 의한 16% 이상의 치환율, 가장 바람직하게는 알킬 치환체에 의한 19% 이상의 치환율을 갖는다. Alkyl cellulose is preferably at least 12% degree of substitution by the alkyl substituent, more preferably at least 16% degree of substitution by alkyl substituents, and most preferably have a degree of substitution of 19% or more by alkyl substituents. 본 발명에서는 셀룰로오스의 약 40% 미만, 특히 약 30% 미만의 알킬 치환율이 바람직하다. In the present invention, it is less than about 40% of cellulose, in particular, alkyl substitution rate of less than about 30% is preferred. 추가로, 알킬 치환체는 바람직하게는 C 1 -C 6 , 더욱 바람직하게는 C 1 , C 2 또는 C 4 , 가장 바람직하게는 C 3 이고, 알킬 치환체는 3개 이상의 탄소 원자를 함유한 경우 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. In addition, the alkyl substituent is preferably a C 1 -C 6, more preferably C 1, C 2 or C when A and 4, and most preferably C 3, the alkyl substituent containing 3 or more carbon atoms, straight-chain or branches may be straight.

또 다른 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 임의로 절단, 분쇄, 미분 등에 저항성을 갖는다. In another preferred embodiment, the art dosage form optionally having a cutting resistance or the like, grinding, fine powder. 본 발명의 이 측면을 위한 편리한 척도는 "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바와 같은 "파괴 강도"이다. Convenient measure for this aspect of the invention is a "Pharma Test PTB 501," the "breaking strength" as measured by the Hardness Tester. 본 발명의 제형은 바람직하게는 150뉴턴(150N) 이상의 파괴 강도를 갖는다. Formulations of the present invention preferably has a breaking strength of at least 150 Newtons (150N). 더욱 바람직하게, 본 발명의 제형은 300N 이상, 특히 더 바람직하게는 450N 이상, 가장 바람직하게는 500N 이상의 파괴 강도를 갖는다. More preferably, the formulations of the invention have more than 300N, more particularly preferably at least 450N, and most preferably more than 500N fracture strength.

본 발명에 따른 파괴 강도는 직경 10㎜ 및 폭 5㎜의 정제를 사용하여 하기 문헌에 개시된 정제의 파괴 강도의 측정 방법에 따라 측정할 수 있다[참조: European Pharmacopoeia 1997, 143, 144쪽, 방법 2.9.8]. Breaking strength according to the present invention is to use the tablets of diameter 10㎜ 5㎜ and width can be measured according to the method of measuring the breaking strength of the tablets described in the literature [see: European Pharmacopoeia 1997, 143, p. 144, method 2.9 .8]. 파괴 강도의 측정에 사용되는 바람직한 장치는 "Zwick Z 2.5" 재료 시험기(Fmax = 2.5kN, 최대 연신 1,150㎜, 컬럼 및 축을 포함한 설정, 후방 간극 100㎜, 및 시험 속도 0.1800㎜/min)이다. A preferred apparatus used to measure the fracture strength is a "Zwick Z 2.5" testing machine (Fmax = 2.5kN, maximum elongation 1,150㎜, columns and set, the back gap 100㎜, and test speed 0.1800㎜ / min, including the axis). 측정은 나사식 인서트(inserts) 및 실린더(직경 10㎜), 힘 변환기(Fmax 1kN, 직경 = 8㎜, 10N부터 클래스 0.5, 2N부터 클래스 1, ISO 7500-1, Zwick 전체 힘 Fmax = 1.45kN)를 갖는 압력 피스톤을 사용하여 수행할 수 있다. Measurement is threaded inserts (inserts) and a cylinder (diameter 10㎜), power converter (Fmax 1kN, diameter = 8㎜, from 10N class 0.5, class 1, ISO 7500-1, Zwick total force Fmax = 1.45kN from 2N) a it can be performed using a pressure piston with. 이 장치는 임의로 독일 올름 소재의 Zwick GmbH & Co. The device is optionally Germany olreum material Zwick GmbH & Co. KG로부터 구입할 수 있다. It can be purchased from the KG.

본 발명의 조성물을 제조하는 데에는 어떠한 적합한 수단도 사용가능하다. There any suitable means for producing a composition of the present invention may also be used. 바람직한 양태에서, 당해 제형은 바람직하게는 용융-가공, 더욱 바람직하게는 용융-압출된 후 제분 또는 분쇄되지 않고서 직접 성형된다. In a preferred embodiment, the art formulations are preferably melt-processed, and more preferably melt-molding is directly after extrusion without being milled or crushed. 그러나, 당해 제형의 직접 성형된 정제를 추가로 연하 보조제, 예컨대 제한 없이 젤라틴 피복물로 임의로 피복할 수 있는 것으로 생각된다. However, it is believed to be capable of optionally coated with gelatin coating art without directly swallowing the additional molded tablet auxiliaries, such as restriction of the formulation. 어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 중간 분쇄 단계 없이 제형을 직접 성형함으로써 그 위에 원치 않는 날카로운 형상이 생기지 못하게 한 점이 제형의 뛰어난 파괴 강도에 기여한다고 믿는다. Hoping angil not committed to any particular theory, I believe that by compression molding the formulated without an intermediate grinding step which prevents that there is no sharp shape unwanted on the point that contributed to the superior flexural strength of the formulation. 또한, 본 발명의 제형의 양태들은 임의로 2종 이상의 용융-가공된 중합체를 사용함으로써 추가적인 파괴 강도를 수득한다. In addition, aspects of the formulation of the invention, optionally two or more types of melt - to obtain a further breaking strength by using a polymer processing. 어떠한 특정 이론에도 구애됨 없이, 제2 용융-가공된 중합체는 정제의 형성 동안 전체적으로 조성물의 유리 전이 온도를 유리하게 조절하도록 우선적으로 제1 용융-가공된 중합체와 상호작용하는 것으로 믿는다. Without being bound to any particular theory, a second melt-processed polymers are preferred in the first melt to adjust the glass transition temperature of the glass during the formation of the overall tablet composition believe that interact with the processed polymer.

한 양태에서, 당해 제형은 용융-가공, 더욱 바람직하게는 용융-압출된 직접 성형 제형을 제조하기 위한 중합체, 공중합체 또는 이들의 배합물을 사용할 수 있다. In one version, the art formulations are melt-available polymer, copolymer or a combination thereof for the production of compression molding an extruded formulation-processing, further preferably molten. 약물학적으로 불활성이고 제형을 위한 장용 피복물 또는 지속적 방출 프로파일을 제공하는 중합체도 사용가능하다. Pharmacologically inert polymer which provides an enteric coat or sustained release profile for the formulation is also available. 한 양태에서, 적합한 중합체/공중합체로는 약물학적으로 불활성인 폴리(메트)아크릴레이트, 예컨대 Eudragit L- 또는 S-타입이 포함된다. In one embodiment, suitable polymer / copolymers are pharmacologically include inert, the poly (meth) acrylates such as Eudragit L- or S- type.

EUDRAGIT®은 본 발명에 사용하기에 적합하고 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르로부터 유도된 일부의 바람직한 중합체에 대한 상품명이다. EUDRAGIT® is suitable for use in the present invention and the product name of a portion of the preferred polymers derived from esters of acrylic acid and methacrylic acid. EUDRAGIT 중합체의 특성은 EUDRAGIT 중합체의 단량체 안에 혼입된 관능성 그룹에 의해 주로 결정된다. Properties of EUDRAGIT polymers is mainly determined by the functional group incorporated in the monomers of the EUDRAGIT polymers. 개별적 EUDRAGIT® 등급들은 그들의 중성, 알칼리성 또는 산성 그룹의 비율에서 차이가 있기 때문에 물리화학적 특성이 상이하다. EUDRAGIT® individual rates are different physical and chemical properties due to differences in their neutral, the ratio of the alkaline or acid group. 화학식 Formula

Figure pct00001
의 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴레이트 공중합체를 사용할 수 있다. Of ammonium O-alkyl methacrylate copolymer, or methacrylate copolymer it may be used.

Eudragit 중합체는 USP에 설명된 상세 요건들을 충족시킨다. Then Eudragit polymers meet the requirements described in detail in USP. 2007 US 약전에 따르면, Eudragit는 USP 30/NF 25로서 한정된다. According to the 2007 US Pharmacopoeia, Eudragit is defined as USP 30 / NF 25.

메타크릴산 공중합체, 타입 A NF = Eudragit L-100 Methacrylic acid copolymer, type A NF = Eudragit L-100

메타크릴산 공중합체, 타입 B NF = Eudragit S-100 Methacrylic acid copolymer, type B NF = Eudragit S-100

메타크릴산 공중합체, 타입 C NF = Eudragit L-100-55 (소량의 세정제 함유) Methacrylic acid copolymer, type C NF = Eudragit L-100-55 (containing a small amount of detergent)

암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 타입 A NF = Eudragit RL-100 (과립) Ammonium O methacrylate copolymer, type A NF = Eudragit RL-100 (granules)

암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 타입 A NF = Eudragit RL-PO (분말) Ammonium O methacrylate copolymer, type A NF = Eudragit RL-PO (powder)

암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 타입 B NF = Eudragit RS-100 (과립) Ammonium O methacrylate copolymer, type B NF = Eudragit RS-100 (granules)

암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 타입 B NF = Eudragit RS-PO (분말) Ammonium O methacrylate copolymer, type B NF = Eudragit RS-PO (powder)

폴리아크릴레이트 분산액 30 퍼센트 Ph. Polyacrylate dispersion 30% Ph. Eur. Eur. = Eudragit NE30D (= 30% 수성 분산액) = Eudragit NE30D (= 30% aqueous dispersion)

염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체 Ph. Basic butylated methacrylate copolymer Ph. Eur. Eur. = Eudragit E-100 = Eudragit E-100

여기서, 관능성 그룹은 4급 암모늄 (트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트) 잔기이거나 R = COOCH 2 CH 2 N + (CH 3 )3Cl - [상품명: EUDRAGIT®(RL 또는 RS)]이거나 관능성 그룹은 카복실산이거나 R = COOH[상품명: EUDRAGIT®(L)]이다. Here, the functional group is a quaternary ammonium (trimethyl ammonium O-ethyl methacrylate) moiety, or R = COOCH 2 CH 2 N + (CH 3) 3Cl - [ trade name: EUDRAGIT® (RL or RS)] or a functional group It is: or a carboxylic acid R = COOH [EUDRAGIT® (L) trade name. 관능성 그룹이 카복실산 잔기인 경우 EUDRAGIT®(L) 중합체는 위 내성 및 장 용해성이다. If the functional group of the carboxylic acid moiety EUDRAGIT® (L) is the above polymer sheet resistance and solubility. 따라서, EUDRAGIT®(L)를 사용한 제형은 위액에 내성을 갖고 활성제를 결장 내에서 방출할 것이다. Therefore, formulations with the EUDRAGIT® (L) will be released in the colon has a resistance to gastric juice, the active agent. 관능성 그룹이 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 잔기인 경우, EUDRAGIT®(RL 또는 RS) 중합체는 불용성, 투과성, 분산성 및 pH-독립성이다. If the functional group is trimethyl ammonium O methacrylate moiety, EUDRAGIT® (RL or RS) polymers are water-insoluble, permeable, dispersible and pH- independent. 따라서 이들 EUDRAGIT®(RL 또는 RS) 중합체는 서방성 제형을 위한 지연된 약물 방출을 위해 사용될 수 있다. Thus these EUDRAGIT® (RL or RS) polymers may be used for delayed drug release for sustained release formulations. EUDRAGIT®은 고체 형태(EUDRAGIT®L100/ S100/L-100-55, EUDRAGIT®E PO, EUDRAGIT®RL PO, Eudragit RS PO), 과립(EUDRAGIT®E100, EUDRAGIT®RL 100/RS 100), 분산액(L 30 D-55/FS 30D 30%, EUDRAGIT®NE 30 D/40 D 30%/40% 중합체, EUDRAGIT®RL 30 D RS 30 D 30%) 및 유기 용액(EUDRAGIT®L 12.5, EUDRAGIT®E 12.5, EUDRAGIT®RL 12.5/RS 12.5 - 12.5% 유기 용액)과 같은 다양한 형태로 시판된다. EUDRAGIT® are solid form (EUDRAGIT®L100 / S100 / L-100-55, EUDRAGIT®E PO, EUDRAGIT®RL PO, Eudragit RS PO), granules (EUDRAGIT®E100, EUDRAGIT®RL 100 / RS 100), dispersion ( L 30 D-55 / FS 30D 30%, EUDRAGIT®NE 30 D / 40 D 30% / 40% polymer, EUDRAGIT®RL 30 D RS 30 D 30%) and the organic solution (EUDRAGIT®L 12.5, 12.5 EUDRAGIT®E It is commercially available in various forms, such as 12.5% ​​organic solution) -, EUDRAGIT®RL 12.5 / RS 12.5.

2종 이상의 용융-가공된 중합체가 사용되는 경우, 하나는 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 더욱 바람직하게는 하이드록시알킬셀룰로오스 유도체 및 임의로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 독립적으로, 다른 중합체는 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 중합체(예: 임의의 적합한 Eudragit 중합체)이다. Of two or more melt-when the processed polymer used, one is preferably a cellulose derivative, more preferably a hydroxyalkyl cellulose derivative and, optionally, hydroxypropylmethylcellulose, independently, other polymer is preferably a (meth is any suitable polymer of the Eudragit)) acrylate polymer (e. (메트)아크릴레이트 중합체 중, 본 발명의 문맥에서 바람직한 중합체는 Eudragit L 및 Eudragit RS이다. (Meth) acrylate in the polymer, the preferred polymer in the context of the present invention is Eudragit L and Eudragit RS. 본 발명의 문맥에서 또 하나의 바람직한 중합체는 Eudragit RL이다. Another preferred polymer in the context of the present invention is Eudragit RL. Eudragit 중합체들은 배합 사용될 수 있는데 Eudragit RS 및 RL의 혼합물이 바람직하다. Eudragit polymers may be blended, a mixture of Eudragit RS and RL are preferred.

의사 처방약 투약시 (비고의적이더라도) 상당량의 알코올 음료를 마신 사람은 위에 함유된 위액의 조성이 실질적으로 변화될 수 있으며 극단의 경우 이들 위액은 40% 정도의 알코올을 포함할 수 있다. When doctors prescription medication (even unintentionally), men who drank large amounts of alcohol drinks can be a substantial change in the composition of the gastric juices containing above, and if these extreme gastric juice can contain an alcohol level of 40%. 유리하게, 본 발명의 남용-억제성 제형의 양태는 1종 이상의 남용성 약물, 1종 이상의 셀룰로오스 에테르 또는 셀룰로오스 에스테르, 및 1종 이상의 (메트)아크릴 중합체의 용융-가공된 혼합물을 임의로 포함하고, 여기서 37℃에서 20% 수성 에탄올 또는 40% 수성 에탄올 또는 둘 다에 의해 1시간 이내에 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 37℃ 또는 25℃ 또는 둘 다에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 1.5배 이하이다. Advantageously, the abuse of the present invention comprises a milled mixture, optionally, - embodiment of the inhibitory formulation is melted in the above abuse drugs, cellulose ether or cellulose ester at least one least one, and one (meth) acrylic polymer the amount of drug to be extracted at 37 ℃ in 20% aqueous ethanol or 40% aqueous ethanol, or 1 hour by 0.01N hydrochloric acid in the amount of 37 ℃ or 25 ℃ or more of the drug to be extracted from the dosage form in less than one hour by both of not more than 1.5 times. 40% 에탄올에 의한 추출에의 저항성은 환자가 남용성 약물을 함유한 약제로부터 의도적으로 남용성 약물을 추출하고자 하는 상황에서 유리하다. Resistance of the extraction with 40% ethanol is advantageous in situations where the patient is to extract the intentional abuse drug from a drug containing drug abuse.

20% 또는 40% 수성 에탄올 또는 0.01N 염산에 의한 추출을 위한 각각의 프로토콜이 하기 실험 부분에서 제시된다. To each of the protocols for extraction by 20% or 40% aqueous ethanol, or 0.01N hydrochloric acid are shown in the experimental part. 더욱 바람직한 양태에서, 20% 또는 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 1.5배 이하이다. In a more preferred embodiment, an amount of not more than 1.5 times the drug is extracted in less than 20%, or 1 hour amount by 0.01N hydrochloric acid, the drug that is extracted from the formulation by 40% aqueous ethanol. 특히 더 바람직한 양태에서, 20% 또는 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양과 같거나 그보다 적다. Still more preferred embodiments from 20% or 40% aqueous ethanol equal to the amount of drug or less than the amount of the drug that is extracted in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid, extracted from the formulation by. 특히 더 바람직한 양태에서, 20% 또는 40% 수성 에탄올에 의해 제형으로부터 추출되는 약물의 양은 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 0.9배 이하이다. In particular, the more preferred embodiments from 20% or 40% more than the amount of water of 0.9 times the drug to be extracted in ethanol in less than an hour The amount of the drug by 0.01N hydrochloric acid, extracted from the formulation by.

본 발명은 또한 이소프로필 알코올, 보드카와 같은 증류 알코올, 화이트 식초, 물 및 수성 에탄올(예: 20% 에탄올)과 같은 일반적으로 입수가능한 가정용 추출 용매에 의한 추출의 경우 제형으로부터 약물의 추출을 방해하는 1종 이상의 남용성 약물의 서방성 제형을 제공한다. The invention also isopropyl alcohol, vodka and distilled alcohol, white vinegar, water and aqueous ethanol, such as: to prevent the extraction of the drug from the dosage form for extraction by the generally available domestic extraction solvent as possible, such as (for example, 20% ethanol) 1 provides a sustained-release formulation of the drug abuse or more. 당해 제형은 용매-추출에 대해 대체로 저항성이지만 위액과 같은 수성 용액 중에서 여전히 적절한 약물 방출을 제공한다. The art formulations are solvent-extracted, but broadly resistant to still provides adequate drug release in aqueous solution, such as gastric juice. 이 제형은 파쇄 또는 분쇄된 경우에도 위액과 같은 수성 용액 중에서 적절한 약물 방출을 제공한다. This formulation provides an adequate drug release in aqueous solution such as gastric fluid, even if shredded or pulverized.

다행히, 본 발명의 바람직한 특정 양태에서, 1 또는 2 또는 3종 이상의 상기 열거된 가정용 용매 3온스 중에 투입된 시간(즉, 0시간)으로부터 1시간까지 방출되는 남용성 약물의 양은 보통 사람이 삼켰을 때 동일한 시간에 걸쳐 방출되는 양보다 15% 이하 더 많거나, 1시간 초과 내지 약 4시간까지 방출되는 양은 보통 사람이 삼켰을 때 동일한 시간에 걸쳐 방출되는 양보다 15% 이하 더 많거나, 이 두 가지 모두일 것으로 예상된다. Fortunately, in certain preferred embodiments of the present invention, one or two or three or more kinds of the above-listed domestic solvent 3 oz injected times the amount usually people abuse drugs released from (i.e., 0 hours) to 1 time the same if swallowed in the many more than 15% more than the amount that is released over time, or 1 hour to about 4 the amount of release time to the average person are many more than 15% than the amount that is released over the same time more if swallowed, or the both days It is expected.

본 발명의 바람직한 예시적 조성물은 50,000 내지 1,250,000달톤 범위의 바람직한 분자량을 갖는 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르를 포함하며 이들은 단독으로 사용되거나 배합 사용될 수 있다. Preferred exemplary compositions of the invention include cellulose ethers and cellulose esters having a preferred molecular weight of 50,000 to 1,250,000 Daltons range and these may be used alone or in combination. 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 또는 이들의 혼합물, 예컨대 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(NF), 하이드록시에틸 셀룰로오스(NF) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(USP) 또는 이들의 배합물로부터 선택된다. Cellulose ether is preferably an alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, hydroxyalkyl alkyl cellulose, or mixtures thereof, such as ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (NF), hydroxyethyl cellulose (NF) and hydroxypropyl It is selected from methyl cellulose (USP), or a combination thereof. 유용한 셀룰로오스 에스테르는 제한 없이 셀룰로오스 아세테이트(NF), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 혼합물이다. Useful cellulose esters include cellulose acetate (NF), cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate phthalate, and mixtures thereof without limitation. 가장 바람직하게, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 비-이온성 중합체를 사용할 수 있다. Most preferably, the ratio of the hydroxypropyl methyl cellulose - may be an ionic polymer.

셀룰로오스의 안하이드로글루코오스 단위의 치환체 그룹의 양은 셀룰로오스 화학자들에게 "치환도"(DS)로서 알려진 개념인, 환에 결합된 치환체 그룹의 평균 개수로 표시될 수 있다. No concept amount of the substituent group of hydro-glucose units to the cellulose chemist "degree of substitution" also known as the (DS) of the cellulose, may be represented by the average number of the substituent group bonded to the ring. 각 단위에서 3개의 모든 이용가능한 위치가 치환된 경우 DS는 3으로 표시되고, 각 환에서 평균 2개가 반응한 경우 DS는 2로 표시되는 따위이다. If the three all of the available locations in each unit DS substituted is denoted by 3, if the average two of the reaction in each ring DS is something that is represented by 2.

바람직한 양태에서, 셀룰로오스 에테르는 1.3 내지 2.0의 알킬 치환도 및 0.85 이하의 하이드록시알킬 몰 치환도를 갖는다. In preferred embodiments, the cellulose ether has a hydroxyethyl molar substitution degree of alkyl substitution of 1.3 to 2.0 and 0.85 or less.

바람직한 양태에서, 알킬 치환체는 메틸이다. In a preferred embodiment, the alkyl substituent is methyl. 또한, 바람직한 하이드록시알킬 치환체는 하이드록시프로필이다. The preferred hydroxy-alkyl substituent is hydroxypropyl. 상이한 메톡시- 및 하이드록시프로폭시-치환도를 갖는 중합체 종류가 약전, 예컨대 USP에 "하이프로멜로오스"라는 명칭하에 열거되어 있다. Different methoxy- and hydroxy-propoxy-type polymer in the Pharmacopoeia having a degree of substitution, for example, USP are listed under the name "hypromellose".

메틸셀룰로오스는 상품명 METHOCEL A로 시판되고 있다. Methyl cellulose are commercially available under the trade name METHOCEL A. METHOCEL A는 1.64 내지 1.92의 메틸(또는 메톡실) DS를 갖는다. METHOCEL A has a methyl (or methoxyl) DS of 1.64 to 1.92. 이들 중합체 종류는 약전, 예컨대 USP에 "메틸셀룰로오스"의 명칭하에 열거되어 있다. These polymer types are listed under the name of "cellulose" in pharmacopoeia, e.g., USP.

특히 바람직한 셀룰로오스 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. A particularly preferred cellulose ether is hydroxypropylmethyl cellulose. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상품명 METHOCEL E(메틸 DS 약 1.9, 하이드록시프로필 몰 치환도 약 0.23), METHOCEL F(메틸 DS 약 1.8, 하이드록시프로필 몰 치환도 약 0.13), 및 METHOCEL K(메틸 DS 약 1.4, 하이드록시프로필 몰 치환도 약 0.21)로 시판되고 있다. Hydroxypropylmethyl cellulose trade name METHOCEL E (methyl DS of about 1.9, hydroxypropyl molar substitution about 0.23), METHOCEL F (methyl DS of about 1.8, hydroxypropyl molar substitution about 0.13), and METHOCEL K (methyl DS of about 1.4, Fig hydroxypropyl molar substitution are commercially available as about 0.21). 본 발명에 사용하기에 바람직한 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 METHOCEL F 및 METHOCEL K이다. The preferred hydroxypropyl methyl cellulose for use in the present invention include METHOCEL F and METHOCEL K.

아크릴 중합체는 적합하게는 아크릴산 및/또는 알크아크릴산 및/또는 알킬 (알크)아크릴레이트의 단량체를 포함하는 단독중합체 및 공중합체(이 용어는 2개 이상의 상이한 반복 단위를 갖는 중합체를 포함한다)를 포함한다. The acrylic polymer is suitably a homopolymer and a copolymer containing acrylic acid and / or alk acrylic acid and / or alkyl (alk) a monomer of acrylate (the term includes polymers having different repeating units of two or more) including the do. 여기서, "알킬 (알크)아크릴레이트"의 용어는 일반적으로 각각 상응하는 아크릴산 또는 알크아크릴산으로부터 형성된 상응하는 아크릴레이트 또는 알크아크릴레이트 에스테르를 의미한다. Here, the meaning of the corresponding acrylate or alk acrylate ester "alkyl (alk) acrylate" terms are generally formed from acrylic acid or acrylic acid alk corresponding, respectively. 환언하면, "알킬 (알크)아크릴레이트"의 용어는 알킬 알크아크릴레이트 또는 알킬 아크릴레이트를 의미한다. In other words, the term "alkyl (alk) acrylate" refers to alk alkyl acrylate or alkyl acrylate.

바람직하게, 알킬 (알크)아크릴레이트는 (C 1 -C 22 )알킬 ((C 1 -C 10 )알크)아크릴레이트이다. Preferably, the alkyl (alk) acrylate is a (C 1 -C 22) alkyl ((C 1 -C 10) alk) acrylate. 알킬 (알크)아크릴레이트의 C 1 -C 22 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 이소-프로필, 펜틸, 헥실, 사이클로헥실, 2-에틸 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 베헤닐 및 이들의 이성질체가 포함된다. Alkyl (alk) Examples of the C 1 -C 22 alkyl group of the acrylate include methyl, ethyl, n- propyl, n- butyl, iso-butyl, tert-butyl, iso-propyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, 2 -ethyl hexyl, heptyl, octyl, a nonyl, decyl, isodecyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, behenyl, and these It includes isomers. 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. The alkyl group may be straight linear or branched. 바람직하게, (C 1 -C 22 )알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같은 (C 1 -C 6 )알킬 그룹, 더욱 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 (C 1 -C 4 )알킬 그룹을 나타낸다. Preferably, (C 1 -C 22) alkyl group represents an alkyl group (C 1 -C 6) alkyl group, more preferably (C 1 -C 4) as defined above as defined above. 알킬 (알크)아크릴레이트의 C 1 - 10 알크 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로헥실, 2-에틸 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 이들의 이성질체가 포함된다. C 1 of the alkyl (alk) acrylate Examples of 10 alk groups are methyl, ethyl, n- propyl, iso-propyl, n- butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, 2- ethyl hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and isomers thereof are included. 알크 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. Alk groups may be straight linear or branched. 바람직하게, (C 1 -C 10 )알크 그룹은 상기 정의된 바와 같은 (C 1 -C 6 )알크 그룹, 더욱 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 (C 1 -C 4 )알크 그룹을 나타낸다. Preferably, (C 1 -C 10) alk group represents a (C 1 -C 6) alk group, more preferably (C 1 -C 4) alk group as defined above as defined above.

바람직하게, 알킬 (알크)아크릴레이트는 (C 1 -C 4 )알킬 ((C 1 -C 4 )알크)아크릴레이트, 가장 바람직하게는 (C 1 -C 4 )알킬 (메트)아크릴레이트이다. Preferably, the alkyl (alk) acrylate is a (C 1 -C 4) alkyl ((C 1 -C 4) alk) acrylate, most preferably (C 1 -C 4) alkyl (meth) acrylate. (C 1 -C 4 )알킬 (메트)아크릴레이트의 용어는 (C 1 -C 4 )알킬 아크릴레이트 또는 (C 1 -C 4 )알킬 메타크릴레이트를 의미함을 인식할 것이다. (C 1 -C 4) alkyl (meth) acrylate of the terms will be recognized that means the alkyl methacrylate (C 1 -C 4) alkyl acrylate or (C 1 -C 4). (C 1 -C 4 )알킬 (메트)아크릴레이트의 예로는 메틸 메타크릴레이트(MMA), 에틸 메타크릴레이트(EMA), n-프로필 메타크릴레이트(PMA), 이소프로필 메타크릴레이트(IPMA), n-부틸 메타크릴레이트(BMA), 이소부틸 메타크릴레이트(IBMA), 3급-부틸 메타크릴레이트(TBMA), 메틸 아크릴레이트(MA), 에틸 아크릴레이트(EA), n-프로필 아크릴레이트(PA), n-부틸 아크릴레이트(BA), 이소프로필 아크릴레이트(IPA), 이소부틸 아크릴레이트(IBA) 및 이들의 배합물이 포함된다. (C 1 -C 4) alkyl (meth) acrylate is an example of a methyl methacrylate (MMA), ethyl methacrylate (EMA), n- propyl methacrylate (PMA), isopropyl methacrylate (IPMA) , n- butyl methacrylate (BMA), isobutyl methacrylate (IBMA), 3-tert-butyl methacrylate (TBMA), methyl acrylate (MA), ethyl acrylate (EA), n- propyl acrylate (PA), is n- butyl acrylate contains a (BA), isopropyl acrylate (IPA), isobutyl acrylate (IBA), and combinations thereof.

바람직하게, 알크아크릴산 단량체는 (C 1 -C 10 )알크아크릴산이다. Preferably, alk acrylate monomers include (C 1 -C 10) alk is acrylic acid. (C 1 -C 10 )알크아크릴산의 예로는 메타크릴산, 에타크릴산, n-프로파크릴산, 이소-프로파크릴산, n-부타크릴산, 이소-부타크릴산, 3급-부타크릴산, 펜타크릴산, 헥사크릴산, 헵타크릴산 및 이들의 이성질체가 포함된다. (C 1 -C 10) alk Examples of the acrylic acid is methacrylic acid, ethacrylic acid, n- pro rilsan Park, iso-Pro Park rilsan, n- butanoyl methacrylate, iso-butanone methacrylate, t-butanone methacrylate , it includes a penta-methacrylate, hexadecyl methacrylate, heptadecyl methacrylate, and isomer thereof. (C 1 -C 10 )알크아크릴산은 바람직하게는 (C 1 -C 4 )알크아크릴산, 가장 바람직하게는 메타크릴산이다. (C 1 -C 10) alk acrylic acid is preferably (C 1 -C 4) alk acid, most preferably methacrylic acid.

특정 양태에서, 알킬 그룹은 아릴 그룹에 의해 치환될 수 있다. In certain embodiments, the alkyl group may be substituted by an aryl group. 여기서 "알킬" 그룹은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 포화 또는 불포화 지방산 탄화수소를 의미한다. Wherein "alkyl" group means a straight, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon fatty acids. 알킬 그룹은 1 내지 16개의 탄소를 갖고, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오 및 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다. Alkyl group is from 1 to have 16 carbons, unsubstituted or substituted by halogen, hydroxy, alkoxy carbonyl, amido, alkyl, amido, dialkyl amido, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxyl, thio and It can be substituted by one or more groups selected from thioalkyl. "하이드록시" 그룹은 OH 그룹을 의미한다. "Hydroxy" group refers to an OH group. "알콕시" 그룹은 -O-알킬 그룹(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)을 의미한다. "Alkoxy" group means an -O- alkyl group (wherein alkyl is as defined above). "티오" 그룹은 -SH 그룹을 의미한다. "Alkylthio" group refers to an -SH group. "티오알킬" 그룹은 -SR 그룹(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 의미한다. "Thioalkyl" group refers to a group -SR (wherein, R is an alkyl as defined above). "아미노" 그룹은 -NH 2 그룹을 의미한다. "Amino" group refers to a -NH 2 group. "알킬아미노" 그룹은 -NHR 그룹(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 의미한다. "Alkylamino" group refers to a group -NHR (wherein, R is an alkyl as defined above). "디알킬아미노" 그룹은 -NRR' 그룹(여기서, R 및 R'는 모두 상기 정의된 바와 같다)을 의미한다. It means "dialkylamino" group "(as are all as defined above -NRR wherein, R and R) group. "아미도" 그룹은 -CONH 2 를 의미한다. "Amido" group refers to a -CONH 2. "알킬아미도" 그룹은 -CONHR 그룹(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 의미한다. "Alkyl amido" group refers to a group -CONHR (wherein, R is an alkyl as defined above). "디알킬아미도" 그룹은 -CONRR' 그룹(여기서, R 및 R'는 모두 상기 정의된 바와 같다)을 의미한다. Means "dialkyl amido" group "(as previously defined above are all -CONRR wherein, R and R) group. "니트로" 그룹은 NO 2 그룹을 의미한다. "Nitro" group refers to the group NO 2. "카복실" 그룹은 COOH 그룹을 의미한다. "Carboxyl" group refers to a COOH group.

특정 양태에서, 알킬 그룹은 아릴 그룹에 의해 치환될 수 있다. In certain embodiments, the alkyl group may be substituted by an aryl group. 여기서 "아릴"은 모노사이클릭이거나 융합된 폴리사이클릭인 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 방향족 환을 포함하고, 상기 방향족 환은 5 또는 6원 환일 수 있다. Wherein "aryl" may be monocyclic or fused polycyclic it includes a carbocyclic and a heterocyclic aromatic ring, and the aromatic ring is 5 or 6 membered sun dog. 대표적인 모노사이클릭 아릴 그룹으로는 제한 없이 페닐, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등이 포함된다. Without the typical monocyclic aryl group may limit phenyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, such as pyridinyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl It is included. 융합된 폴리사이클릭 아릴 그룹은 융합된 환 시스템 내에 하나 이상의 5 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 그룹이다. A fused polycyclic aryl group is an aromatic group that contains at least one 5 or 6 membered aromatic or heteroaromatic ring in the fused ring system. 대표적인 융합된 폴리사이클릭 아릴 그룹으로는 나프탈렌, 안트라센, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 프테리딘, 카바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 및 아줄렌이 포함된다. Representative fused polycyclic aryl groups include naphthalene, anthracene, indole lysine, indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, indazole, benzimidazole, benzthiazole, purine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, it includes quinoxaline, 1,8-naphthyridine, pteridine, carbazole, acridine, phenazine, phenothiazine, phenoxazine, and azulene. 여기서 아릴 그룹은 아릴알킬 그룹도 포함한다. The aryl group also includes arylalkyl groups. 추가로, "아릴알킬"은 방향족이 알킬 그룹에 결합된, 벤질과 같은 잔기를 의미한다. Further, "aryl" means a moiety, such as an aromatic group is bonded to alkyl, benzyl.

바람직하게, 아크릴 중합체는 아크릴 공중합체이다. Preferably, the acrylic polymer is an acrylic copolymer. 바람직하게, 아크릴 공중합체는 상기 정의된 바와 같은 알킬 (알크)아크릴레이트, 및/또는 아크릴산 및/또는 알크아크릴산으로부터 유도된 단량체들을 포함한다. Preferably, the acrylic copolymer comprises monomers derived from alkyl (alk) acrylate as defined above, and / or acrylic acid and / or acrylic acid alk. 가장 바람직하게, 아크릴 공중합체는 상기 정의된 바와 같은 알킬 (알크)아크릴레이트로부터 유도된 단량체, 즉 공중합가능한 알킬 아크릴레이트 및 알킬 알크아크릴레이트 단량체들을 포함한다. Most preferably, the acrylic copolymer comprises the monomer, that is copolymerizable with the alkyl acrylate and alkyl alk acrylate monomers derived from alkyl (alk) acrylate as defined above. 특히 바람직한 아크릴 공중합체는 (C 1 -C 4 )알킬 아크릴레이트 단량체 및 공중합가능한 (C 1 -C 4 )알킬 (C 1 -C 4 )알크아크릴레이트 공단량체, 특히 메틸 메타크릴레이트 단량체, 및 메틸 아크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및/또는 n-부틸 아크릴레이트의 공중합가능한 공단량체를 포함한다. A particularly preferred acrylic copolymers are (C 1 -C 4) alkyl acrylate monomer and a copolymer (C 1 -C 4) alkyl (C 1 -C 4) alk acrylate comonomer, particularly methyl methacrylate monomer, and methyl and a copolymerizable comonomers of acrylate and / or ethyl acrylate and / or n- butyl acrylate.

바람직하게, (메트)아크릴 중합체는 이온성 (메트)아크릴 중합체, 특히 양이온성 (메트)아크릴 중합체이다. Preferably, the (meth) acrylic polymer is ionic (meth) acrylic polymer, especially a cationic (meth) acrylic polymer. 이온성 (메트)아크릴 중합체는 이온성 그룹을 지닌 (메트)아크릴 단량체를 중성 (메트)아크릴 단량체와 공중합하여 제조한다. Ionic (meth) acrylic polymer is prepared by having the (meth) acryl monomer having an ionic group, a neutral (meth) acrylic copolymer and the monomer. 이온성 그룹은 바람직하게는 4급 암모늄 그룹이다. The ionic group is preferably a quaternary ammonium group.

(메트)아크릴 중합체는 일반적으로 수-불용성이나 수성 용액 및 소화액 내에서 팽윤 및 투과가능하다. (Meth) acrylic polymer is generally water-permeable and can swell in the water-insoluble or water-based solutions and digestive juices. 중성 (메트)아크릴 에스테르에 대한 양이온성 그룹의 몰비가 제형의 수-투과성의 조절을 담당한다. Neutral (meth) of the molar ratio of cationic groups for the formulation of acrylic ester - is responsible for the modulation of permeability. 바람직한 양태에서, (메트)아크릴 중합체는 양이온성 그룹 대 중성 (메트)아크릴 에스테르의 몰비가 평균적으로 약 1:20 내지 1:35 범위인 공중합체 또는 공중합체 혼합물이다. In a preferred embodiment, the (meth) acrylic polymer is a cationic group, for the neutral (meth) acrylic ester copolymer having a molar ratio of the average, about 1: 20 to 1:35 range or copolymer mixture. 이 비율은 적합한 시판의 양이온성 (메트)아크릴 중합체를 선택하거나 양이온성 (메트)아크릴 중합체를 적당량의 중성 (메트)아크릴 중합체와 배합함으로써 조절할 수 있다. This ratio can be adjusted by selecting a cationic (meth) acrylic polymer, or combination of suitable commercially available acrylic polymers cationic (meth) and the neutral (meth) acrylic polymer in an appropriate amount.

적합한 (메트)아크릴 중합체는 상품명 Eudragit, 바람직하게는 Eudragit RL 및 Eudragit RS(제조원: Rohm Pharma)로 시판되고 있다. Suitable (meth) acrylic polymer is trade name Eudragit, and preferably the Eudragit RL and Eudragit RS: are commercially available as (manufactured by Rohm Pharma). Eudragit RL 및 Eudragit RS는 낮은 함량의 4급 암모늄 그룹을 갖는 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 공중합체로, 암모늄 그룹 대 나머지 중성 (메트)아크릴 에스테르의 몰비는 Eudragit RL의 경우 1:20, Eudragit RS의 경우 1:40이다. In the case of Eudragit RL and Eudragit RS are copolymers of acrylic and methacrylic esters having a low content of ammonium groups of the quaternary ammonium group molar ratio of the remaining neutral (meth) acrylic esters Eudragit RL for 1:20, Eudragit RS It is 1:40. 평균 분자량은 약 150,000이다. The average molecular weight is about 150,000.

본 발명의 제형은 제형의 특성을 조절하고/거나 그의 제조 용이성을 개선시키기 위하여, (메트)아크릴 중합체 외에 약제학적으로 허용되는 중합체를 추가로 포함할 수 있다. Formulations of the present invention, can further comprise a polymer which is a (meth) acrylic polymer, pharmaceutically acceptable in addition to adjusting the properties of the formulation and / or to improve its manufacturability. 이들 중합체는 N-비닐 락탐, 특히 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 단독중합체, N-비닐 락탐 및 이와 공중합가능한 하나 이상의 공단량체(이 공단량체는 질소-함유 단량체 및 산소-함유 단량체로부터 선택된다)의 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈과 비닐 카복실레이트의 공중합체(이의 바람직한 예는 N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 또는 N-비닐 피롤리돈과 비닐 프로피오네이트의 공중합체이다); These polymers N- vinyl lactams, especially polyvinylpyrrolidone homopolymer, N- vinyl lactam and one or more comonomers copolymerizable with these (the comonomer of money (PVP) is a nitrogen-containing monomer is selected from-containing monomers and oxygen ) of the air of the copolymer, in particular, N- vinylpyrrolidone and copolymers (its preferred examples of the vinyl carboxylate is N- vinyl pyrrolidone and vinyl acetate or a copolymer of money N- vinyl pyrrolidone and vinyl propionate, a polymer); 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜-그라프트 공중합체(예: Kollicoat ®IR, 제조원: BASF AG, Ludwigshafen, Germany); Polyvinyl alcohol-polyethylene glycol-graft copolymers (for example: Kollicoat ®IR, manufacturer: BASF AG, Ludwigshafen, Germany); 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체; Polyethylene oxide and poly high molecular weight polyalkylene oxide, and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide such as propylene oxide; 폴리아크릴아미드; Polyacrylamide; 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(부분 비누화된 "폴리비닐 알코올"로도 불린다)와 같은 비닐 아세테이트 중합체; Vinyl acetate polymers such as a (partial saponified "polyvinyl alcohol" referred to as) a vinyl acetate copolymer, partially hydrolyzed polyvinyl acetate and crotonic acid; 폴리비닐 알코올; Polyvinyl alcohol; 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(3-하이드록시부티레이트) 및 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시발레레이트)와 같은 폴리(하이드록시 산); Poly (lactic acid), poly (glycolic acid), poly (3-hydroxybutyrate) and poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxy valerate), poly (hydroxy acids) such as; 또는 하나 이상의 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. Or it may be selected from the group comprising one or more mixtures thereof. PVP는 추출 동안 하이드로코돈 N-옥사이드를 발생시키기 때문에 PVP-중합체 및 -공중합체의 사용이 항상 바람직한 것은 아니다. PVP is a polymer, and PVP- because to generate dihydro codon N- oxide for extraction - but not the use of a copolymer always desirable. 그러나, 산화 방지제를 소량(총 제형의 0.2 내지 0.6% w/w)으로 사용하는 경우 바람직하게 PVP를 사용할 수 있다. However, in the case of using an antioxidant in a small amount (0.2 to 0.6% w / w of the total formulation) it can be preferably used for PVP.

"남용성 약물"이란 규정상 유통이 제한되기 쉬운 임의의 생물학적 유효 성분을 의미한다. "Drug abuse" means the regulations distribution is likely to be limited in any biologically effective ingredient. 본 발명의 문맥에서 유용하게 투여형화될 수 있는 남용성 약물로는 제한 없이 슈도에페드린, 항우울증제, 강력한 자극제, 다이어트약, 스테로이드 및 비-스테로이드 소염제가 포함된다. To abuse drugs that may be useful administration in the context of the type forming the present invention, pseudoephedrine, anti-depression agent, a powerful stimulant, diet pills, steroids and non-unrestricted-steroidal anti-inflammatory drugs is included. 강력한 자극제 중에서 최근에 남용성 약물로서 대중에게 주목받고 있는 한 약물은 메트암페타민이다. One that received recent attention to the public as the abuse of drugs among the powerful stimulant drug is methamphetamine. 현재, 아트로핀, 히오시아민, 페노바르비탈, 스코폴아민 등의 남용 가능성에 대해서도 약간의 관심이 모아지고 있다. At present, atropine, Hi come becoming a small taste of gathered about the abuse potential, such as an amine, phenobarbital, Scopolamine. 남용성 약물의 다른 주된 종류는 진통제, 특히 오피오이드이다. Other main type of drug abuse is an analgesic, especially opioids.

"오피오이드"의 용어는 엔케팔린, 엔돌핀 및 다이놀핀과 같은 내생성 오피오이드 펩타이드에 의해 결합된 하나 이상의 수용체 부위와 반응하는 작동제, 길항제 또는 작동제-길항제 혼합물인 물질을 의미한다. The term "opioid" is the endogenous agonist, antagonist, or operation of one or more of the receptor site and a binding reaction by the opioid peptides such as enkephalin, endorphin, and die nolpin - refers to antagonists of substance mixtures. 오피오이드로는 제한 없이 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로마이드, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보페나실모르판, 레보르파놀, 로펜타닐, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날불핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파프브레툼, 펜타조신, 페나독손, 페나조신, To opioids, without limitation alfentanil, allyl Pro Dean, alpha Pro Dean, not Larry Dean, benzyl-morphine, benzimidazolyl trad imide, buprenorphine, part Torr panol, close Nita Zen, codeine, cyclase terazosin, desomorphine, Dex Trojan Mora imide having terazosin, diam Pro polyimide, dihydro codeine, dihydro-morphine, dimethoxyethane noksa stone dimethoxy pepeu tanol, dimethyl tea arm X, dioxa petil butyrate, di FIFA rice, F. ostrich sour ETO heptyl percussion, ethyl a methylthiophene arm X, ethyl morphine, etoposide Nita Zen, fentanyl, heroin, dihydro codon, dihydro know phone, hydroxy pethidine, iso methadone, Kane Tove midon, les fours reupan, Lebo phenacyl know plate, Lebo fail-fast play, fentanyl, meperidine, mepeu ride play, meta terazosin, methadone, methoxy topon, morphine, labyrinth pin, day bulpin, the carry-old, Nikko morphine, Nord FIFA rice, operational helpful, oxycodone, oxy know phone, PAPE breather Tomb, penta Courtier, dokson Alpena, Alpena courtiers, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 프로피람, 프로폭시펜, 서펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌, 및 이들의 염 및 혼합물이 포함된다. Phenothiazine know plate, phenothiazine piperidine, blood unexposed Dean, Pro piram, propoxy pen, standing fentanyl, Tilly Dean and include tramadol, and salts thereof, and mixtures thereof.

일부의 바람직한 양태에서, 본 발명의 제형은 1종 이상의 추가의 치료 약물을 포함한다. In some preferred embodiments, the formulations of the present invention includes a therapeutic agent of more than one species. 더욱 바람직한 양태에서, 추가의 치료 약물은 제한 없이 비-스테로이드, 비-오피오이드 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 아세트아미노펜, 아스피린, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 서펜타닐, 선린닥 및 인터페론 알파로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택된다. In a more preferred embodiment, the additional therapeutic agent is a non-unrestricted-steroidal, non-may be selected from the group consisting of opioid analgesics, acetaminophen, aspirin, fentanyl, ibuprofen, indomethacin, ketorolac, naproxen, phenacetin, is optionally selected from piroxicam, standing fentanyl, Sun Rhine shut and interferon group consisting of alpha. 현재 (예컨대) 미국 식품 의약청과 같은 적합한 국가 또는 지역 규제청의 권한하에 대중에게 고정 용량 복합제로서 시판되고 있는 약물 복합제가 특히 바람직하다. Current (for example) it is particularly preferred that the drug compound I is commercially available as a fixed dose composite agent to the public under the appropriate national or regional regulatory authority Agency, such as the United States Food and Drug Administration. 이러한 약물로는 제한 없이 하이드로코돈과 아세트아미노펜의 (고정 용량) 병용물 또는 하이드로코돈과 이부프로펜의 (고정 용량) 병용물이 포함된다. These are drugs comprises a hydro codon and the acetaminophen (fixed dose) (fixed dose) combination of water in combination with water or hydro-codon and ibuprofen, without limitation.

남용성 약물(들)은 바람직하게는 셀룰로오스 에테르 또는 셀룰로오스 에스테르와 1종의 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 당해 제형의 다른 임의적 성분들에 의해 형성된 기질 전체에 걸쳐서 균일하게 분산된다. Abuse, drug (s) is preferably uniformly dispersed throughout the matrix formed by the cellulose ether or cellulose ester and one kinds of acrylic or methacrylic polymers and other optional components in the art of formulation. 이 설명은 기질상 내에 직경이 전형적으로 1㎛ 미만인 작은 입자의 약물을 갖는 계에도 해당된다. This description is applicable to systems having a drug in the typically small particle diameter is less than the 1㎛ within a substrate. 이들 계는 열 분석(DSC) 또는 X-선 회절 분석(WAXS)에 의해 증명된 바와 같이 바람직하게는 유의한 양의 결정성 또는 미세결정성 상태의 활성 오피오이드 성분을 함유하지 않는다. The system does not contain a thermal analysis (DSC) or X- ray diffraction analysis (WAXS) a preferably significant amount of crystalline or active opioid component of the microcrystalline state, as evidenced by the. 약물의 총량의 98(중량)% 이상은 바람직하게는 비결정성 상태로 존재한다. 98 (weight)% or more of the total amount of drug is present in a preferably non-crystalline state. 예컨대 아세트아미노펜과 같은 추가의 비-남용성 약물 활성제가 본 발명에 따른 제형 내에 추가로 존재하는 경우, 이 추가의 약물 활성제(들)는 제형 내에 매립된 결정성 상태로 존재할 수 있다. For example, a further non-like acetaminophen - if there is abuse of drugs present in the surfactant added in the formulation according to the invention, the additional active agent of the drug (s) may be present in a crystalline state embedded in the formulation.

상기 계가 전체에 걸쳐 화학적 및 물리적으로 균일 또는 실질적으로 균질하거나 하나의 열역학적 상으로 이루어지도록 성분들이 분산된 경우 이러한 분산액을 "고체 용액"이라 부른다. If the boundaries of homogeneous chemically and physically uniform throughout or substantially or to occur with a single thermodynamic phase ingredients are distributed in these dispersions is referred to as "a solid solution". 남용성 활성제의 고체 용액이 바람직하다. The solid solution of the active agent is preferred sex abuse.

당해 제형은 당 알코올 또는 그의 유도체, 말토덱스트린, 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 유동 조절제, 붕해제, 팽화제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 첨가제도 포함할 수 있다. The art formulations may also include one or more additives selected from surfactants, flow control agents, disintegrants, bulking agents and lubricants acceptable alcohol or its derivatives, maltodextrin, pharmaceutical sugar. 유용한 당 알코올로는 예컨대 만니톨, 소르비톨, 크실리톨이 있고, 유용한 당 알코올 유도체로는 제한 없이 이소말트, 수소화 농축 팔라티노오스 및 이와 유사 및 상이한 성분들이 포함된다. A sugar alcohol is useful include, for example, are mannitol, sorbitol, xylitol, and this, to a sugar alcohol derivative is useful isopropyl malteu, without limitation, hydrogenated palatinose concentrated trehalose and similar and different components.

약제학적으로 허용되는 계면활성제는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제이다. Surfactant pharmaceutically acceptable is preferably a non-ionic surfactant which is pharmaceutically acceptable. 계면활성제의 첨가는 불량한 수용성의 활성 성분을 함유한 기질에 대해 및/또는 제형의 습윤성을 개선시키는 데에 특히 바람직하다. The addition of surfactants is particularly preferred to used to improve and / or wetting of the dosage form for one of the active ingredients with poor water soluble substrate. 계면활성제는 투여형으로부터 방출된 활성 성분의 즉각적 유화를 달성하고 수성 위장관액 내에서의 활성 성분의 침전을 막을 수 있다. The surfactant can achieve immediate emulsification of the active ingredient released from the dosage form and prevent precipitation of the active ingredient in the gastrointestinal tract in the aqueous solution.

일부의 첨가제로는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌(3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 스테아릴 에테르; Some of the additives include polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene (3) lauryl ether, polyoxyethylene (5) cetyl ether, polyoxyethylene (2) stearyl ether, polyoxyethylene (5) stearyl ether .; 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌(2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(4) 노닐페닐 에테르 또는 폴리옥시에틸렌(3) 옥틸페닐 에테르; Polyoxyethylene alkylaryl ethers such as polyoxyethylene (2) nonylphenyl ether, polyoxyethylene (3) nonylphenyl ether, polyoxyethylene (4) nonylphenyl ether or polyoxyethylene (3) octylphenyl ether; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트 또는 PEG-300 디올레에이트; Polyethylene glycol fatty acid esters such as PEG-200 monolaurate, PEG-200 dilaurate, PEG-300 dilaurate, PEG-400 dilaurate, PEG-300 distearate or PEG-300 diol LES benzoate; 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노- 및 디라우레이트(Lauroglycol®); Alkylene glycol fatty acid mono esters such as propylene glycol mono- and dilaurate (Lauroglycol®); 수크로오스 지방산 에스테르, 예컨대 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 디스테아레이트, 수크로오스 모노라우레이트 또는 수크로오스 디라우레이트; Sucrose fatty acid esters such as sucrose monostearate, sucrose distearate, sucrose monolaurate or sucrose dilaurate; 소르비탄 지방산 모노- 및 디에스테르, 예컨대 소르비탄 모노 라우레이트(Span® 20), 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트(Span® 40), 또는 소르비탄 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예컨대 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리신올레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor® EL; BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유(Cremophor® RH 40) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유(Cremophor® RH 60); Sorbitan fatty acid mono-and di-esters, such as sorbitan mono laurate (Span® 20), sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate (Span® 40), or sorbitan stearate, polyoxyethylene castor oil derivatives, , such as polyoxyethylene glycerol oleate lysine or polyoxyl 35 castor oil (Cremophor® EL; BASF Corp.) or polyoxyethylene glycerol stearate oxy, such as polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil (Cremophor® RH 40) or polyethylene glycol 60 hydrogenated castor oil (Cremophor® RH 60); 또는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로도 알려진 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜, 예컨대 Pluronic ® F68, Pluronic® F127, Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, 또는 Poloxamer® 407(BASF Wyandotte Corp.); Or polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, also known as ethylene oxide block copolymers or polyoxyethylene polypropyleneglycol of propylene oxide, e.g., Pluronic ® F68, Pluronic® F127, Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, or Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.); 또는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(Tween® 80), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(Tween® 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(Tween® 40), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween® 20), 및 2, 3, 4 또는 5종 이상의 이들의 혼합물이 포함된다. Or polyoxyethylene (20) sorbitan mono fatty acid esters such as polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Tween® 80), polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (Tween® 60), poly polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate (Tween® 40), polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate is included a (Tween® 20), and 2, a mixture of three, four or more or five kinds of these.

다양한 다른 첨가제들, 예컨대 콜로이드성 실리카와 같은 유동 조절제, 윤활제, 충전제, 붕해제, 가소제, 산화 방지제와 같은 안정화제, 광 안정화제, 라디칼 스캐빈저 또는 미생물 공격에 대한 안정화제를 용융물에 첨가할 수 있다. A variety of other additives, for example, be added to a stabilizer for stabilizing agents, light stabilizers, radical scavengers, or microorganism attack, such as flow control agents, lubricants, fillers, disintegrants, plasticizers, antioxidants, such as colloidal silica to the melt can. 추가로, 아세트아미노펜-함유 오버코트층은 아세트아미노펜 자체로부터 유래하는 쓴 맛을 갖기 때문에 이 쓴 맛을 감소시키기 위해 감미제 및/또는 풍미제 등을 첨가제로서 사용할 수 있다. In addition, the acetaminophen-containing overcoat layer may be used as the sweetening and / or flavoring in order to reduce the bitterness because of its bitter taste derived from acetaminophen itself as an additive. 쓴 맛을 감소시키기 위한 하나의 바람직한 방법은 추가적인 얇은 비-아세트아미노펜-함유 오버코트를 제공하는 것이다. One preferred method for reducing the bitter taste of additional thin non-is to provide a containing overcoat - acetaminophen.

본 발명의 제형은 가열된 프레스의 사용과 같은 임의의 적합한 용융 공정을 통해 수득할 수 있고 바람직하게는 용융 압출에 의해 제조한다. The formulation of the present invention can be obtained through any suitable melt processing, such as the use of a hot press, and preferably prepared by melt extrusion. 약물의 균질한 분포와 충분한 분산도를 얻기 위하여, 약물-함유 용융물을 용융 압출기의 가열된 배럴 안에서 충분한 체류 시간 동안 유지시킬 수 있다. In order to obtain a homogeneous distribution and a sufficient degree of dispersion of the drug, the drug-containing melt can be maintained for sufficient residence time within the heated barrel of the melt extruder. 용융은 액체 또는 고무와 같은 상태로 전이될 때 일어나며 이때 한 성분이 다른 성분 안에 균질하게 매립될 수 있다. Melting takes place when a transition to a state such as liquid or rubber wherein there is one component to be homogeneously embedded in the other components. 용융은 일반적으로 제형의 용융가능한 부형제, 예컨대 셀룰로오스 에테르/에스테르, 당 알코올 및/또는 (메트)아크릴 중합체의 연화점 이상으로의 가열을 포함한다. Melting generally involves the heating of the molten excipient of the formulation, for example, cellulose ethers / esters, sugar alcohol and / or (meth) acrylic softening point of the polymer or higher. 용융물의 제조는 다양한 방식으로 수행할 수 있다. Preparation of the melt can be carried out in various ways.

일반적으로, 용융 온도는 70 내지 250℃, 바람직하게는 80 내지 180℃, 가장 바람직하게는 100 내지 140℃ 범위이다. In general, the melting temperature is preferably from 70 to 250 ℃, 80 to 180 ℃, most preferably from 100 to 140 ℃ range.

용융 공정이 용융 압출을 포함하는 경우, 용융 및/또는 혼합을 통상적으로 이 목적을 위해 사용되는 장치에서 수행할 수 있다. When the melting step includes a melt extrusion can be performed in the apparatus used for this purpose, the melting and / or mixing in a conventional. 압출기 또는 혼련기가 특히 적합하다. Extruders or kneading groups are particularly suitable. 적합한 압출기로는 단축 압출기, 치합형 압출기 및 다축 압출기, 바람직하게는 동방향 또는 반대방향으로 회전할 수 있고 혼련 디스크가 임의로 장착된 이축 압출기가 포함된다. Suitable extruders to include a single-screw extruder, multi-screw extruder, and the extruder haphyeong value, preferably to rotate in the same direction or in opposite directions and the kneading disk is optionally equipped with a twin-screw extruder. 공정 온도는 사용되는 압출기의 종류 및 압출기 내부의 구성의 종류에 의해서도 결정될 것임을 알게 될 것이다. It will be appreciated that the process temperature is determined by the kind of configuration within the extruder type and in the extruder that is used. 압출기 내에서의 성분들의 용융, 혼합 및 용해에 필요한 에너지의 일부는 가열 부재에 의해서 제공될 수 있다. Some of the energy required for the melting of the components in the extruder, mixing and dissolution can be provided by heating elements. 그러나, 압출기 내에서의 재료의 마찰 및 전단도 혼합물에 실질적인 양의 에너지를 제공하고 성분들의 균질한 용융물의 형성을 도울 수 있다. However, it is possible to provide a substantial amount of energy to the friction and shearing of the material is also a mixture in the extruder to help the formation of a homogeneous melt of the components.

다른 양태에서, 본 발명은, (a) 37℃에서 에탄올 용매, 예컨대 40% 또는 20% 수성 에탄올 또는 이 둘 모두에 의해 1시간 이내에 교반하에 또는 교반 없이 제형으로부터 추출되는 남용성 약물이 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 남용성 약물의 양의 1.5배 이하이거나, (b) 탬퍼링에 대한 저항성을 갖고, "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바와 같이, 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 더욱 바람직하게는 450뉴턴, 특히 바람직하게는 500뉴턴의 힘 하에 파괴되지 않거나, (c) 시험관내 용출 시험 및 임의로 생체내(즉, 동물 또는 사람의 소화관내)에서 30분, 처음 1시간, 또는 처음 2시간 동안 15% 이상, 더욱 바람직하게는 18% 이상, 임의로 24% 이상 및 45% 이하, 더욱 바람직하게는 38% 이하 및 임의로 34% 이하의 약물을 방출하는 특성 중 2가지 이상을 가 In another aspect, the present invention, (a) an ethanol solvent at 37 ℃, for example, 40% or 20% aqueous ethanol, or in a 37 ℃ abuse drugs to be extracted from the two formulations with or without stirring under agitation all within an hour by 0.01N or less than 1.5 times the amount of abuse drug is extracted in less than an hour by hydrochloric acid, (b) has a resistance to tampering, as measured by the hardness tester "Pharma Test PTB 501", 150 Newtons, preferably 300 Newtons, more preferably of 450 Newtons, more preferably does not break under 500 Newtons of force, (c) in vitro dissolution test and optionally for 30 minutes at in vivo (i.e., animal or enteral human) , of the characteristics for the first time, or the first two time release 15% or more, more preferably 18% or more, and optionally at least 24%, and 45% or less, more preferably a drug of less than 38% or less and, optionally, 34% for the two later 을 특징으로 하는 경구용 서방성 투여형을 제공한다. To provide a sustained-release dosage form for oral use according to claim. 어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 제형으로부터의 아세트아미노펜의 높은 초기 방출 속도는 제형 내, 특히 비-코어 영역 내의 높은 약물 부하량의 제공에 의해 달성된다고 믿는다. Hoping angil not committed to any particular theory, a high initial release rate of acetaminophen from a dosage form is a dosage form in, particularly non-believe that achieved by the provision of a high drug load in the core region. 본 발명의 제형의 일부 양태에서 아세트아미노펜과 같은 단일 활성 성분에 대한 약물 부하량은 약 60중량%, 70중량%, 75중량%, 80중량% 또는 85중량%를 초과할 수 있다. Drug loading for a single active ingredient such as acetaminophen In some embodiments of the formulations of the present invention can be greater than about 60 wt%, 70 wt%, 75 wt%, 80 wt% or 85 wt%. 아세트아미노펜의 약물 부하량은 80%로 제한될 수 있다. Drug loading of acetaminophen can be limited to 80%.

이 투여형의 바람직한 양태는 모노리식(monolithic) 형태 또는 고체 용액이다. A preferred embodiment of the dosage form is a monolithic (monolithic) type, or a solid solution. "모노리식"의 용어는 "단일(single)"과 "돌(stone)"을 뜻하는 어원으로부터 유래한다. The term "monolithic" is derived from the origin, which stands for "Single (single)" and "stone (stone)". 모노리식 형태 또는 고체는 바람직하게는 5㎜를 초과하는 하나 이상의 치수를 갖는다. Monolithic form or a solid preferably has at least one dimension exceeding 5㎜. 본 발명의 모노리식 양태에서, 남용성 약물은 바람직하게는 단일 고체 또는 단일 고체 용액의 요소에 함유된다. In the monolithic embodiment of the present invention, abuse of drugs is preferably contained in a single solid element of the single or solid solution. 모노리식 고체 또는 고체 용액은 임의로 다른 재료로 오버코팅되거나 그와 배합될 수 있다. A monolithic solid, or a solid solution may optionally be overcoated or blended with the other materials. 이들 다른 재료는 바람직하게는 실질적인 양의 남용성 약물을 함유하지 않으며 이들 재료는 바람직하게는 생체내 또는 시험관내에서 남용성 약물의 용출 또는 분산 속도에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. These other materials preferably do not contain a substantial amount of abuse, drugs of these materials preferably does not substantially affect the dissolution or dispersion rate of the drug abuse in an in vivo or in vitro. 처음 약 1시간 후 남용성 약물(들)의 시험관내 및/또는 생체내 방출 속도는 바람직하게는 약 6, 8, 10, 12 또는 16시간 이상 동안 실질적으로 일정하게 유지된다. First in vitro and / or in vivo release rate of about 1 hour after drug abuse (s) it is preferably kept substantially constant for about 6, 8, 10, 12 or more than 16 hours. 따라서, 본 발명의 양태는 치료 농도의 남용성 약물(들)이 환자 또는 동물의 혈액 속으로 신속하게 전달되도록 약물을 속방출시키고 약 8, 12 또는 24시간 이상 동안 치료적 양을 제공하도록 고안될 수 있는 단일상 약물 제형을 제공한다. Accordingly, aspects of the present invention (s) to abuse drugs of therapeutic concentrations to be designed to release in the drug to pass quickly into the bloodstream of the patient or animal and provide a therapeutically effective amount of about 8, 12 or 24 hours or more which it can only provide a daily drug formulations. 또한, 당해 약물 제형은 바람직하게는 사람 또는 동물에 1일 1, 2 또는 3회 반복 투여하기에 적합하다. In addition, the art drug formulations are preferably suitable for a day, two or three times repeatedly administered to a human or animal.

유리하게, 본 발명의 투여형의 바람직한 양태는 투여형 안에 혼입된 남용성 약물을 실질적으로 전량 방출시킨다. Advantageously, a preferred embodiment of the dosage form of the present invention is substantially emitted in the total amount of the abuse of drugs incorporated in the dosage form. 예컨대, 본 발명의 투여형은 시험관내 용출 시험에서 약 16시간, 임의로 12 또는 9시간 이내에 90% 초과, 바람직하게는 95% 초과의 약물을 전달하도록 고안될 수 있다. For example, the dosage forms of the invention may be designed to deliver about 16 hours, optionally within 12 or 9 times out 90%, preferably more than 95% of drug in in vitro dissolution tests. 제형으로부터 90%의 약물이 방출된 시간으로부터 누적 혈중 농도 또는 AUC를 직접 알 수는 없으나, 일반적으로는 약물 제형이 환자(또는 동물)의 혈액계 내로 약물을 흡수시킬 수 있는 소화관 부분에서 모든 또는 실질적으로 모든 남용성 약물을 방출시킬 때 남용성 약물 단위 ㎎당 보다 높은 AUC가 달성될 수 있다. From the 90% drug release time from the dosage form, but may directly know the cumulative plasma concentration or AUC, generally, a drug formulation is all or substantially in the digestive tract portions can absorb the drug into the blood system of the patient (or animal) with a higher AUC than abuse drugs ㎎ per unit can be achieved when the release of all abused drugs.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 1종 이상의 치료 약물을 포함하는 제형을 용융 압출시키고, 추가로 압출물을 (중간) 분쇄 단계 없이 투여형으로 직접 성형하는 단계를 포함하는 남용 저항성 약물 투여 제형의 제조방법을 제공한다. In another preferred embodiment, the present invention, the abuse-resistant drug dosage form for extruding the formulation containing the at least one therapeutic agent melted and, comprising the step of adding to the shaping of the extrudate (medium) directly into the dosage form without a grinding step It provides a process for the production of. 용융 압출물은 바람직하게는 셀룰로오스 유도체를 포함하고 바람직하게는 Eudragit 중합체를 추가로 포함한다. Melt extrudate preferably has to include the cellulose derivatives, and preferably further comprises a Eudragit polymer. 바람직한 Eudragit 중합체로는 Eudragit L 또는 Eudragit RS 또는 이 둘 모두이며, Eudragit RL 또는 Eudragit RL과 Eudragit RS의 배합물이 특히 바람직하다. Preferred Eudragit polymer is Eudragit L or Eudragit RS, or both, is Eudragit RL or Eudragit RL and Eudragit RS blends of especially preferred.

용융물은 페이스트 형태 내지 점성 형태일 수 있다. The melt viscosity may be in paste form to form. 용융물이 응고되기 전 용융물을 사실상 어떠한 원하는 모양으로도 임의로 성형할 수 있다. In the form virtually any desired melt before the melt is solidified may also be formed as desired. 편리하게, 압출물의 성형은 임의로 캘린더, 바람직하게는 서로 맞물리는 홈들이 표면 위에 존재하는 반대방향으로 회전하는 2개의 롤러를 갖는 캘린더에 의해 수행할 수 있다. Conveniently, water may be carried out by a calendar extrusion calendar is optionally, and preferably engaging groove each are having two rollers rotating in opposite directions which present on the surface. 상이한 형태의 홈을 갖는 롤러를 사용함으로써 다양한 정제 형태를 수득할 수 있다. By using the roller having a groove of different shape can be obtained various tablet form. 달리, 압출물을 응고 전("고온-절단") 또는 응고 후("냉각-절단") 조각들로 절단하거나 다이 사출 공정에 사용할 수도 있다. Alternatively, the extrudate before solidification can be cut or die used in the injection process into - ( "cutting cooling") fragment ( "hot cut") or after solidification. 가열된 프레스를 포함하는 용융 공정도 임의로 캘린더될 수 있다. Melting processes comprising a hot press may be optionally calendar.

형성된 용융물은 남용 가능성이 있는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 재료로 임의로 오버코팅될 수 있다. Melt formed may be optionally over-coated with a material that is substantially free of the drug with abuse potential. 예컨대, 남용성 약물을 함유하는 모노리식 투여형은 착색 피복물, 연하 보조제 또는 약제학적으로 허용되는 다른 재료의 층으로 오버코팅될 수 있다. For example, the abuse monolithic dosage form containing a drug can be over coated with a layer of other materials acceptable coloring coatings, swallowing adjuvant or pharmaceutical. 모노리식 투여형 위에 피복되는 재료는 바람직하게는 투여형으로부터의 활성 성분의 방출 속도를 실질적으로 변화시키지 않는다. Material to be coated on a monolithic dosage form preferably does not substantially change in the release rate of the active ingredient from the dosage form.

포유 동물에 의한 이러한 투여형의 섭취를 용이하게 하기 위해서는 투여형을 적합한 모양으로 제공하는 것이 유리하다. To provide a dose form with a suitable shape is favorable in order to facilitate the intake of such a dosage form by a mammal. 따라서 커다란 정제는 둥근 모양보다는 길쭉한 모양이 편안하게 삼킬 수 있어서 바람직하다. Therefore, it is preferable to be able to swallow large tablets are round, rather than elongated shape comfortably.

투여형 위의 필름 피복물은 투여형을 쉽게 삼킬 수 있게 하는 데 추가로 기여한다. Film coating of the above dosage forms and contributes further to make it easy to swallow the dosage form. 필름 피복물은 또한 맛을 개선시키고 훌륭한 외양을 제공한다. Film coating also improves taste and provides an excellent appearance. 필요한 경우 필름 피복물은 장용 피복물일 수 있다. If necessary, a film coating may be an enteric coat. 필름 피복물은 일반적으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체와 같은 중합성 필름-형성 재료를 포함한다. Film coating is generally hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and polymeric films, such as acrylate or methacrylate copolymer and a forming material. 필름-형성 중합체 이외에, 필름 피복물은 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예컨대 Tween® 타입, 및 임의로 안료, 예컨대 이산화티탄, 철 산화물 및/또는 감미제 또는 풍미제를 추가로 포함할 수 있다. The film-forming addition polymer, the film coat may further comprise a plasticizer such as polyethylene glycol, surfactants such as Tween® type, and optionally a pigment, e.g., titanium dioxide, iron oxide and / or sweetening agents or flavoring agents. 필름 피복물은 또한 점착 방지제로서 탈크를 포함할 수 있다. Film coating may also comprise talc as anti-adhesive. 필름 피복물은 일반적으로 투여형의 약 5중량% 미만을 구성한다. Film coating is generally comprises less than about 5% by weight of the dosage form.

실시예: Example:

본 발명의 특정한 예시적 양태는 압출 및 캘린더링에 의해 제조된 중합체-함유 정제를 갖는 높은 수용성 약물에 대한 이상 방출 프로파일을 갖는 모노리식 투여 제형을 제공한다. Certain illustrative aspects of the present invention is a polymer prepared by extrusion and calendering - provides a monolithic dosage form having a release profile than for the high water-soluble drug-containing tablets having a. 당해 제형은 바람직하게는 하이드로코돈과 아세트아미노펜 조성물의 즉각적 방출 및 조절된 방출 제형의 배합물을 갖는다. The art formulations preferably have a combination of immediate release of the hydro-codon and acetaminophen composition and the controlled release dosage form. 이들 모노리식 제형, 특히 마약성 약물을 갖는 모노리식 제형은 투여형의 약물 용출이 40% 수성 에탄올 용액 내에서 감소된/최소의 용량 덤핑을 갖도록 남용 억제 프로파일을 가질 수 있다. Monolithic formulation having these monolithic formulation, in particular narcotic drugs can have an inhibition profile abuse the drug dissolution of the dosage form so as to have a Min / dumping capacity of the reduction in the 40% aqueous ethanol solution. 더욱 바람직하게, 이들 제형은 생산 규모로 신속하게 전환할 수 있는 재현가능한 제조 공정을 제공할 수 있다. More preferably, these formulations can provide a reproducible manufacturing process can be promptly switched to the production scale.

아세트아미노펜의 목적하는 이상 약물 용출은 상이한 방출 속도를 갖는 2개의 제형 내에 활성 성분(아세트아미노펜)을 매립한 후 이들을 배합하여 2층 또는 다층 정제를 제조함으로써 모노리식 투여형을 유지하면서 달성할 수 있다. Or more drug-eluting desired of acetaminophen can be achieved while maintaining a monolithic dosage forms by preparing a two after blended these two-layer or multi-layer tablets embedding the active ingredient (acetaminophen) in the formulations having different release rate . 이 목적에 적합한 방법은 특히 압출물 투여형에 대한 유럽 특허 EP 제0857062호에 설명된 바와 같은 다층 정제의 제조를 위한 동시 압출 방법을 포함한다. Method suitable for the purpose, inter alia, comprises the coextrusion process for the production of a multi-layer tablet as described in European Patent No. EP 0857062 for the first extrudate dosage form. 이 기술의 한 가지 단점은 2개의 압출기를 동시에 작동시켜야 하므로 이들의 질량 및 부피 유동을 매우 높은 정확도로 조화시켜야 한다는 것이다. One disadvantage of this technology is the need to work, so the two extruders at the same time that they should harmonize their mass and volume flow with very high accuracy. 특히, 캘린더에서 정제를 성형할 때 약전(예: USP, Ph. Eur.)에 명시된 바와 같은 정제의 분석 및 함량 균일성 요건을 충족시키기 위해서 2개의 용융물을 매우 정확하게 유지되는 비율로 서로 배합해야 한다. In particular, when forming the tablet in the calendar Pharmacopoeia (e.g.,:.. USP, Ph Eur) and at a rate that maintains two melt very accurately to meet the analysis and content uniformity requirements of the tablet as defined in need combination with each other . 이것은 많은 노력을 필요로 한다. This requires a lot of effort.

속방출 아세트아미노펜 부분을 별도의 정제로 제조한 후 이것을 캘린더링 동안 여전히 가소성 용융물 상태인 서방출 약물 부분에 투입할 수도 있다. After manufacturing the emission of acetaminophen in a separate part of the tablet may release the drug still put this piece of plastic stand melt state during calendering. 냉각 후, 별도로 매립된 속방출 성분을 함유하는 캘린더링된 압출 정제가 얻어진다. After cooling, the calendar ring containing release component embedded in extruded separately purified is obtained. 이러한 유형의 투여형은 특히 압출 투여형에 대한 미국 특허 US 제6,001,391호에 설명되어 있다. Dosage forms of this type are particularly described in U.S. Patent No. US 6,001,391 call for the extruded dosage form. 이 방법의 한 가지 단점은 속방출 아세트아미노펜 정제가 용융물에 의해 완전히 에워싸이는 것을 막기 위해 그를 개개의 캘린더 캐비티 내에 매우 정확하게 투입해야 한다는 것이다. One disadvantage of this approach is that he must be put very precisely in each calendar cavity to prevent the Cy completely surrounded by acetaminophen tablets are released in the melt. 이 속방출 아세트아미노펜 성분이 정제의 표면에 직접 위치되는 경우에만 수성 매질과 접촉시 상기 별도의 정제 부분으로부터의 약물 용출이 충분히 신속하게 개시될 수 있다. Only if the inside release acetaminophen component is directly located on the surface of the tablet has a dissolution of the drug from the contact with the additional portion of the tablets with an aqueous medium it can be quickly initiated fully.

아세트아미노펜을 함유하는 필름 피복물을 도포함으로써 속방출 아세트아미노펜 성분을 정제로 수득할 수도 있다. In the release acetaminophen composition by applying a film coating containing acetaminophen may be obtained by purification. 필름 피복된 압출 투여형의 제조는 다수의 특허 출원에 설명되어 있다. Film made of a coated extruded dosage forms are described in numerous patent applications. 그러나, 이들 특허 출원은 이상 약물 용출을 달성하기 위해 특별히 고안된 약물-함유 필름 피복물에 대해서는 설명하지 않았다. However, these patent applications are specifically designed to achieve drug over the drug elution - did not describe containing film coating.

특허 출원 제11/625,705호 및 제PCT/US07/60864호에 따라 제조된 압출 투여형을 사용한 임상 연구의 결과는 목적하는 이상 약물 용출(예: 1시간 후 >약 30%, 8시간 후 >약 80%)을 달성하기 위해서는 정제에 함유된 아세트아미노펜의 약 20%가 속방출 제형로 전환되어야 함을 나타냈다. Patent Application No. 11/625 705 and No. PCT / US07 / according to the 60 864 No. result of using the produced extruded dosage form clinical study drug elution over a desired (e.g., after 1 h> 30%, after 8 hours> about in order to achieve 80%) exhibited about 20% of the acetaminophen contained in the tablet should be switched to in release formulations. 정제 1개당 약 500㎎의 총 아세트아미노펜 함량의 경우 약 100㎎의 아세트아미노펜이 속방출되어야 함을 의미한다. Purification means per one shot of the medicine should 500㎎ for acetaminophen content of acetaminophen from about 100㎎ be released in. 정제 위에 약 100㎎의 활성 성분을 속방출 형태로 도포하는 것은 어려우며 다음과 같은 특정 요건들이 충족될 경우에만 가능하다. The application of the active ingredient of from about 100㎎ to release in the form of tablets over is only possible if it is difficult to be the following specific requirements are met.

층이 너무 두꺼워지지 않도록 필름 피복 제형의 약물 함량이 매우 높아야 한다. And a very high drug content in the film coating formulation is too thick to prevent the layer. 비경제적일 수 있는 긴 공정 시간을 피하기 위해 필름 피복에 사용되는 약물-함유 용액 또는 분산액이 높은 농도를 가져서 한다. To avoid the long process time, which may be expensive drug used for the film-coated-containing solution or dispersion is gajyeoseo a high concentration.

필름 피복층은 큰 층 두께를 갖더라도 충분한 기계적 안정성을 제공해야 하고 점착성을 띠지 않아야 하며 두꺼운 층을 갖더라도 균열이 일어나지 않도록 충분한 가요성을 가져야 한다. Film coating layer even if the layer has a large thickness required to provide sufficient mechanical stability and should ttiji tackiness and should have sufficient flexibility so that cracks occur even have a thick layer. 압출된 코어의 표면 위에의 양호한 접착성도 보장되어야 한다. It should ensure good adhesion of the top surface of the extruded core.

필름 피복층으로부터의 약물 용출은 두꺼운 층을 사용할 경우에도 신속해야 한다(바람직한 양태에서 최대 약 1시간). Drug dissolution from the film coat should be fast even when using a thick layer (up to about an hour in a preferred embodiment).

상승된 온도, 높거나 매우 낮은 상대 습도 또는 이들의 복합적 조건하에 장시간의 저장 동안 큰 층 두께에서 필름 피복층의 감각 수용 특성들이 대체로 변하지 않아야 한다(즉, 피복물의 균열, 점착, 박리 등이 일어나지 않아야 한다). And during long term storage of and organoleptic properties of the film coating layer are should generally vary from a large layer thickness (that is, the crack of the coating, adhesion, peeling, etc. must take place under elevated temperatures, high or very low relative humidity, or a combination of conditions ).

놀랍게도, 본 발명에 이르러, 상기 요건들은 미분된 아세트아미노펜을 상대적으로 소량의 적합한 수용성 또는 수팽윤성 중합체와 함께 필름 피복층에 사용하는 경우에 충족될 수 있는 것으로 밝혀졌다. Surprisingly, it came to the present invention, the above requirements have been found to be met in the case of using the coating film with a small amount of a suitable water-soluble or water-swellable polymer in a relatively finely divided acetaminophen. 높은 활성 성분 함량을 갖는 상기 형태의 제형을 달성할 수 있고, 30중량% 초과의 매우 높은 총 고형분 함량에서도 분무 용액의 점도가 현저하게 낮으며, 더 두꺼운 필름 피복층(200㎛ 이상)을 비교적 단시간 내에 도포함으로써 경제적인 공정을 수행할 수 있는 것으로 밝혀졌다. Within the can to achieve the form of a dosage form having a high active ingredient content, and 30 were significantly lower in the viscosity of the spray solution to a very high total solids content in wt.% Is exceeded, a relatively short time the thicker the film coating layer (more than 200㎛) It has been found that can be done by applying the economic process. 또한 100㎎ 이상의 아세트아미노펜을 함유하는 층에서의 약물 용출도 충분히 신속하다. In addition, it is also sufficiently rapid drug dissolution in the layer containing at least 100㎎ acetaminophen.

따라서, 분무되는 아세트아미노펜의 양 및 이에 따른 필름 피복물의 층 두께를 통한 약물 용출 프로파일(즉, 처음 1시간 동안의 방출)을 매우 정밀하게 조절할 수 있다. Therefore, the amount of acetaminophen to be sprayed and hence the drug elution profile through the thickness of the layer of the coating film according to (i. E., Release of for the first time) can be very precisely controlled.

또 다른 놀라운 발견은 본 발명에 따른 필름 피복 제형은 압출 정제의 거친 표면을 매우 효과적으로 평활화할 수 있다는 것인데, 즉 필름 피복물이 정제 표면 위의 만입부를 매우 효과적으로 메울 수 있다. Another surprising finding is film-coated formulation according to the present invention is directed towards being able to very effectively smoothing the rough surface of the extruded tablet, that is, the film coating can fill the depressed portions of the above extremely effectively purified surface. 이것은 거의 모든 시판의 필름 피복물과 이의 제조에 사용되는 중합체들은 실제로 이러한 특성을 갖지 않거나 갖도록 고안되지 않았다는 점에서 놀라운 것이다. This polymer is used in almost all of the commercially available film coating and its preparation are surprising in that it was not intended to have or actually have these characteristics. 공지된 중합체 및 필름 피복 제형은 양각으로 새겨진 부재(로고 등) 및 파선을 상세히 재생하도록 설계된다. Known polymers, and film-coated dosage form is designed to detail play a member with embossed (logos, etc.), and a broken line. 환언하면, 특히 통상적으로 제조된 정제 내에 존재하는 홈의 "충전"은 요구되지 않고 절대적으로 회피된다[참조: 국제 공개 WO 제2006/002808호, 모든 시료에서 상기 사실을 특별히 언급함, 실시예 4, 18쪽: "The embossing was well reproduced, without smearing and bridging effects" 참조]. In other words, in particular, is typically avoided absolutely no "charge" of the grooves present in the prepared tablet is required [see: International Publication No. WO 2006/002808 claim, hereinafter particularly referred to the fact that in all samples, Example 4 , 18: see "The embossing was well reproduced, without smearing and bridging effects"].

필름 피복 제형의 제조에 적합한 중합체는 지금껏 필름 피복물의 제조에 사용되고 있는 수용성 및 수팽윤성의 약제학적으로 허용되는 중합체이다. Suitable polymers for the production of film-coated dosage form is a polymer that is ever a pharmaceutically acceptable water-soluble and water-swellable used in the production of film coatings. 총 고형분 함량(= 활성 성분을 포함한 용해 또는 현탁된 모든 성분들의 총 함량)이 20중량% 이상(바람직하게는 25중량%, 특히 바람직하게는 30중량% 이상)인 분무가능한, 바람직하게는 순수한 수성의 용액 또는 현탁액을 생성하는 것이 기본 요건이다. The total solids content (= containing dissolved or suspended in a total content of the components and the active component) is 20 wt% or more (preferably 25% by weight, particularly preferably 30% or more) the sprayable, preferably pure water it is a basic requirement to create a solution or suspension. 또한 용액 또는 분산액의 총 고형분 함량은 50% 이상(바람직하게는 60%, 특히 바람직하게는 70% 이상)의 활성 성분 함량을 가져야 한다. In addition, the total solid content of the solution or dispersion should have an active matter content of 50% or more (preferably 60%, particularly preferably not less than 70%). 에탄올과 같은 약제학적으로 허용되는 비독성 용매를 사용하는 경우 비-수성 용액 또는 현탁액도 가능하다. When using a non-toxic solvents that are pharmaceutically acceptable, such as ethanol, non-aqueous solutions or suspensions are also possible. 이들 유기 용매와 물의 혼합물도 사용가능하다. It is also possible to use these organic solvent and water mixture. 그러나 일반적으로는 순수한 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. However, in general, it is preferably a pure aqueous solution or suspension.

상기 언급된 높은 총 고형분 함량을 사용할 때에도 여전히 용액 또는 현탁액의 허용가능한 분무 거동이 보장되는 범위 내에서 분무 용액의 점도를 유지하기 위해 수성 용액 중에서 높은 농도에서도 비교적 낮은 점도의 용액을 형성하는 중합체가 특히 바람직하다. The cost when using a high total solids content mentioned still solution or suspension of acceptable spraying behavior ensures that the polymer to form a relatively low viscosity solution at high concentration in an aqueous solution in order to maintain the viscosity of the spray solution within the range in particular that desirable. 적합한 중합체로는, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스와 같은 비이온성 셀룰로오스 중합체; Suitable polymers include nonionic cellulose polymers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose; Eudragit ® E, Eudragit ® NE30D, Eudragit ® RL, Eudragit ® RS와 같은 양이온성 폴리메타크릴레이트; The cationic polymethacrylates such as Eudragit ® E, Eudragit ® NE30D, Eudragit ® RL, Eudragit ® RS; 폴리비닐 알코올; Polyvinyl alcohol; 폴리에틸렌 옥사이드(100,000 초과의 분자량(MW)을 갖는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜); Polyethylene oxide (having a high molecular weight (MW) of more than 100,000 molecular weight polyethylene glycol); 폴리비닐 알코올/폴리에틸렌 옥사이드 그라프트 공중합체(Kollicoat ® IR)가 포함된다. It includes a polyvinyl alcohol / polyethylene oxide graft copolymers (Kollicoat ® IR). 바람직하게, 적합한 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, Eudragit ® NE30D 및 폴리비닐 알코올 또는 이들의 배합물로부터 선택된다. Preferably, suitable polymers are selected from hydroxypropyl methyl cellulose, Eudragit ® NE30D, and polyvinyl alcohol, or a combination thereof. 더욱 바람직하게, 적합한 중합체는 폴리비닐 알코올/폴리에틸렌 옥사이드 그라프트 공중합체(예: Kollicoat ® IR, BASF)이다. It is: (Kollicoat IR ®, BASF for example) and more preferably, a suitable polymer is a polyvinyl alcohol / polyethylene oxide graft copolymers.

활성 성분(바람직하게, 아세트아미노펜)은 상기 언급한 높은 농도에서 수성 또는 수성/유기 또는 순수한 유기 용매 중에 용해될 수 있어야 한다. The active ingredient (preferably, acetaminophen) should be dissolved in an aqueous or aqueous / organic or purely organic solvent in the above-mentioned high density. (아세트아미노펜과 같이) 수용해성이 충분하지 않은 경우에는 바람직하게 약물 현탁액 또는 분산액을 사용할 수도 있다. If (as acetaminophen) may solubility is insufficient, it may preferably be used a drug suspension or a dispersion. 그러나, 이 경우 활성 성분의 입자 크기 분포가 충분히 미세해야 한다는 것이 결정적인 요소인데, 그렇지 않으면 분무 용액 중에 현탁된 활성 성분이 원치 않게 너무 빨리 침전되고/거나 필름 피복기의 분무 노즐이 막혀버리게 되기 때문이다. However, in this case inde is a decisive factor that the particle size distribution of the active ingredients should be sufficiently fine, if not is because the spray nozzle in the group spray is undesirably the active ingredient suspended in the solution so fast precipitation and / or film-covered discarded obstructed . 바람직한 입자 크기는 입자의 10% 이하(특히 바람직하게는 5% 이하)가 0.25㎜ 이상, 입자의 20% 이하(특히 바람직하게는 10% 이하)가 0.1㎜ 이상, 및 입자의 35% 이하(특히 바람직하게는 20% 이하)가 0.063㎜ 이상이다. The preferred particle size is less than 10% of the particles (in particular preferably 5% or less) is 0.25㎜ or more, 20% or less of the particles (particularly preferably at most 10%) of the 0.1㎜ or more, and less (especially 35% of the particles preferably at least not more than 20%) 0.063㎜. 이러한 미세한 입자 크기를 달성하기 위하여 약물을 분쇄 공정에서 세분화할 수 있다(건식 및 습식 분쇄가 적합하다). In order to achieve such fine particle size it can be broken down to the drug in the pulverizing step (that is suitable for dry and wet milling).

놀랍게도, 본 발명에 따른 필름 피복층은 정제에 매우 잘 접착될 뿐 아니라 60℃ 이하의 상승된 온도에서 저장되는 동안에도 깨지거나 들러붙게 되지 않고 균열을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. Surprisingly, the film coating layer of the present invention have been found which does not exhibit cracks not butge also break or stop while the storage as well as being extremely well adhered to a tablet at an elevated temperature not higher than 60 ℃. 또한 정제 코어로부터의 피복층의 탈리도 일어나지 않는다. Also it does not occur even elimination of the covering layer from the tablet core.

이하, 다양한 예시적 양태들을 설명한다. Hereinafter, various exemplary embodiments. 이들 실시예는 설명을 목적으로 제공될 뿐 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 생각해야 한다. These embodiments should be considered only to be provided for purposes of explanation does not limit the scope of the invention.

실시예 1: 필름 피복을 위한 정제의 제조 Example 1: Preparation of tablets for the film-coated

아세트아미노펜 61.8중량%, Eudragit ® RL 12.6중량%, 크실리톨 12.6중량%, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Methocel ® K100) 6중량%, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Methocel ® K100M) 6중량% 및 Aerosil ® 200 1.0중량%로 이루어진 균질한 분말 혼합물을 동시-회전하는 이축 압출기(ZSK-40) 안에 20㎏/h의 속도로 계량 첨가하고 약 140℃의 온도에서 압출시켜서 균질한 백색의 용융물 리본을 생성한다. Acetaminophen 61.8% by weight, Eudragit ® RL 12.6% by weight of xylitol and 12.6% by weight, hydroxypropyl methylcellulose (Methocel ® K100) 6% by weight, hydroxypropyl methylcellulose (Methocel ® K100M) 6% by weight of Aerosil ® the homogeneous powder mixture consisting of 1.0% by weight to 200 co-added to the twin-screw extruder at a rate of metering 20㎏ / h in (ZSK-40) to rotate and create a molten ribbon of homogeneous white by extrusion at a temperature of about 140 ℃ . 가소성 상태에서 이 용융물 리본을 반대방향으로 회전하는 성형 롤러 캘린더의 롤 슬릿 안에 투입하고, 롤러는 그들의 표면 위에 홈을 갖고 있어 이 홈으로부터 정제가 용융물 리본으로부터 직접 성형될 수 있다. In the plastic state in the melt ribbon in the opposite roll slit of a calendar forming roller rotating in the direction, and the roller may be purified from the groove it has a groove on their surface can be molded directly from the melt ribbon. 냉각 및 디버링(deburring) 후 얻어진 정제는 720㎎의 평균 중량을 갖는다. Tablet obtained after cooling and deburring (deburring) have an average weight of 720㎎. 정제의 표면은 군데군데 거칠며 고르지 않다. The surface of the tablet is rough and uneven in places.

실시예 2: Example 2:

13% 0.25㎜ 초과 및 68% 0.063㎜ 초과의 입자 크기를 갖는 아세트아미노펜을 교반에 의해 물에 현탁시킨다. Acetaminophen has a particle size of greater than 13% and 68% 0.063㎜ 0.25㎜ than suspended in the water by stirring. 교반기를 끈 후 활성 성분이 매우 빠르게 침전된다. After the stirrer is turned off very quickly precipitate the active ingredient. 이 현탁액을 콜로이드 밀에 통과시킴으로써 세분화 및 균질화한다. The broken down and homogenized by passing through a colloid mill the suspension. 분쇄 후, 고체의 분말 중합체(Kollicoat ® IR, BASF)를 상기 현탁액에 첨가하여(아세트아미노펜/Kollicoat ® IR 질량비 = 75:25) 총 고형분 농도 30중량%를 제공한다. After the grinding, and a powdered polymer (Kollicoat IR ®, BASF) of the solid was added to the suspension (acetaminophen / Kollicoat IR ® mass ratio = 75: 25) to provide a total solids concentration of 30% by weight. 중합체 첨가 후에도 아세트아미노펜은 여전히 침전되는 경향이 뚜렷하게 보인다. Acetaminophen is added after the polymer is a distinct tendency seems to be still settling. 이어서 이 현탁액을 계속 교반하면서 필름 피복기(Driam)를 사용하여 실시예 1에 설명된 정제(6㎏) 위에 분무한다. Then continues by using the film coater (Driam) sprayed onto the tablet (6㎏) described in Example 1, while stirring the suspension. 필름 피복물에 30, 50, 70 및 90㎎의 아세트아미노펜이 도포된 후 정제의 시료를 채취한다. After the coating film 30, 50, 70, and acetaminophen 90㎎ the coating of the sample to be taken from the tablet. 모든 경우 피복물은 정제에 매우 잘 접착되는 것으로 관찰되나, 순수한 백색 필름 피복 정제의 표면은 비교적 큰 아세트아미노펜 입자로 인해 여전히 약간 거칠다. In all cases the coating, but is observed to be very well adhered to the tablet, the surface of the pure white film coated tablets is due to the relatively large particles of acetaminophen still a little rough. 모든 형태에 대해 정제의 건조 감량은 필름 피복 전 및 후 1중량%이다. Loss on drying of the tablets for any form is a film coated before and 1% by weight after the.

필름 피복 공정 변수: Film coating process parameters:

정제 코어 6㎏ Tablet core 6㎏

드럼 속도: 12rpm Drums Speed: 12rpm

유입 공기: 1200㎥/h Inlet air: 1200㎥ / h

유입 공기 온도: 65℃ Inlet air temperature: 65 ℃

분무 속도: 40 내지 45g/min Spray rate: 40 to 45g / min

분무 압력: 4.5bar Spray pressure: 4.5bar

실시예 3: Example 3:

1% 0.25㎜ 초과, 5% 0.1㎜ 초과 및 16% 0.063㎜ 초과의 입자 크기를 갖는 아세트아미노펜을 교반에 의해 물에 현탁시킨다. By more than 1% 0.25㎜, stirring the acetaminophen has a particle size of greater than 5% and 16% 0.063㎜ 0.1㎜ than suspended in water. 교반기를 끈 후 활성 성분은 실시예 2에 사용된 재료에 비해 감소된 침전 경향을 보인다. After the stirrer off the active component show a tendency to decrease compared to precipitate the material used in the second embodiment. 고체의 분말 중합체(Kollicoat ® IR, BASF)를 상기 현탁액에 첨가하여(아세트아미노펜/Kollicoat ® IR 질량비 = 75:25) 총 고형분 농도 30중량%를 제공한다. And a powder polymer (Kollicoat IR ®, BASF) of the solid was added to the suspension (acetaminophen / Kollicoat IR ® mass ratio = 75: 25) to provide a total solids concentration of 30% by weight. 중합체 첨가 후 아세트아미노펜은 침전되는 경향을 거의 보이지 않는다. After the polymer was added acetaminophen hardly see a tendency to precipitate. 이어서 이 현탁액을 실시예 1에 설명된 바와 같이 제조되되 약간 변형된 정제 형상을 갖는 정제(6㎏) 위에 필름 피복기(Driam)를 사용하여 분무한다(공정 변수는 실시예 2와 같다). Was then sprayed by using the purified (6㎏) film coater (Driam) above with a manufacturing doedoe tablet shape is slightly modified as described for the suspensions in Example 1 (process parameters are as in Example 2). 필름 피복물에 30, 50, 70, 90 및 120㎎의 아세트아미노펜이 도포된 후 정제의 시료를 채취한다. After the coating film 30, 50, 70, 90, and acetaminophen 120㎎ the coating of the sample to be taken from the tablet. 모든 경우 정제 위에 피복물의 매우 양호한 접착이 관찰된다. Very good adhesion of the coating on the tablet is observed in all cases. 순수한 백색 필름 피복 정제의 표면은 매끄럽고 균일하다. The surface of the pure white film coated tablets are smooth and uniform.

실시예 4: 정제의 약물 용출 Example 4: the drug dissolution of the tablet

실시예 1에 따른 정제의 약물 용출을 US 약전에 따른 장치에서 측정한다(USP 용출 장치 Ⅱ(패들), USP XXV; 37℃, 0.01M HCl, 50rpm). Embodiment, the drug dissolution of the tablet according to the first measurement in the apparatus according to US Pharmacopoeia (USP dissolution apparatus Ⅱ (Paddle), USP XXV; 37 ℃, 0.01M HCl, 50rpm). 수성 HCl 매질 중에서 정제로부터 방출된 활성 성분의 양을 HPLC에 의해 상이한 간격에서 측정한다. Measure the amount of the active ingredient released from the tablet in an aqueous HCl medium at different intervals by HPLC.

필름 피복물이 도포되지 않은 정제 The tablet film coating unpainted

30분 후 측정된 약물 용출: 7% After 30 minutes, the measured drug-eluting 7%

60분 후 측정된 약물 용출: 11% After 60 minutes, the measured drug elution: 11%

120분 후 측정된 약물 용출: 17% After 120 minutes, the measurements drug elution: 17%

240분 후 측정된 약물 용출: 27% After 240 minutes the measured drug elution: 27%

실시예 5: 필름 피복 정제의 약물 용출 Example 5 Drug dissolution of film coated tablets

실시예 2에 따른 정제의 약물 용출을 US 약전에 따른 장치에서 측정한다(USP 용출 장치 Ⅱ(패들), USP XXV; 37℃, 0.01M HCl, 50rpm). Example 2 The drug dissolution from the tablet according to the measurement in the apparatus according to US Pharmacopoeia (USP dissolution apparatus Ⅱ (Paddle), USP XXV; 37 ℃, 0.01M HCl, 50rpm). 수성 HCl 매질 중에서 정제로부터 방출된 활성 성분의 양을 HPLC에 의해 상이한 간격에서 측정한다. Measure the amount of the active ingredient released from the tablet in an aqueous HCl medium at different intervals by HPLC.

필름 피복물 내에 아세트아미노펜 90㎎을 갖는 필름 피복 정제 Film-coated tablets with acetaminophen in the film coating 90㎎

30분 후 측정된 약물 용출: 16% After 30 minutes, the measured drug elution: 16%

60분 후 측정된 약물 용출: 20% After 60 minutes, the measured drug elution: 20%

120분 후 측정된 약물 용출: 27% After 120 minutes, the measurements drug elution: 27%

240분 후 측정된 약물 용출: 36% After 240 minutes the measured drug elution: 36%

약물 용출 속도는 필름 피복물 내에 존재하는 활성 성분의 초기 속방출로 인해 각각의 시험 간격에서 약 10% 증가된다. The drug dissolution rate is increased by about 10% at each test interval due to initial in release of the active ingredient present in the film coating.

실시예 6: 필름 피복 정제의 약물 용출 Example 6: Drug dissolution of film coated tablets

실시예 3에 따른 정제의 약물 용출을 US 약전에 따른 장치에서 측정한다(패들 방법, USP XXV; 37℃, 0.01M HCl, 50rpm). Conducted to measure the drug dissolution of the tablets according to Example 3 in the apparatus according to US Pharmacopoeia (Paddle method, USP XXV; 37 ℃, 0.01M HCl, 50rpm). 수성 HCl 매질 중에서 정제로부터 방출된 활성 성분의 양을 HPLC에 의해 상이한 간격에서 측정한다. Measure the amount of the active ingredient released from the tablet in an aqueous HCl medium at different intervals by HPLC.

필름 피복물이 도포되지 않은 정제 The tablet film coating unpainted

30분 후 측정된 약물 용출: 7% After 30 minutes, the measured drug-eluting 7%

60분 후 측정된 약물 용출: 12% After 60 minutes, the measured drug elution: 12%

120분 후 측정된 약물 용출: 19% After 120 minutes, the measurements drug elution: 19%

240분 후 측정된 약물 용출: 29% After 240 minutes the measured drug elution: 29%

360분 후 측정된 약물 용출: 37% After 360 minutes the measured drug elution: 37%

480분 후 측정된 약물 용출: 43% After 480 minutes the measured drug elution: 43%

필름 피복물 내에 아세트아미노펜 120㎎을 갖는 필름 피복 정제 Film-coated tablets with acetaminophen in the film coating 120㎎

30분 후 측정된 약물 용출: 28% After 30 minutes, the measured drug elution: 28%

60분 후 측정된 약물 용출: 35% After 60 minutes, the measured drug elution: 35%

120분 후 측정된 약물 용출: 43% After 120 minutes, the measurements drug elution: 43%

240분 후 측정된 약물 용출: 53% After 240 minutes the measured drug elution: 53%

360분 후 측정된 약물 용출: 62% After 360 minutes the measured drug elution: 62%

480분 후 측정된 약물 용출: 69% After 480 minutes the measured drug elution: 69%

약물 용출 속도는 필름 피복물 내에 존재하는 활성 성분의 초기 속방출로 인해 각각의 시험 간격에서 약 25% 증가된다. The drug dissolution rate is due to the initial release of the active ingredient in present in the film coating is increased about 25% at each test interval.

실시예 7: Example 7:

Kollicoat ® IR 대신 소량의 철 옥사이드 착색 안료를 함유한 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 기재의 고체 분쇄물을 사용하여 실시예 3에서와 같이 시험을 수행한다. Using a solid pulverized product of the Kollicoat IR ® instead of a small amount of iron oxide containing hydroxypropyl methylcellulose coloring pigment described in test is carried out as in Example 3. 수성 현탁액의 점도가 현저하게 더 높기 때문에 총 고형분 농도가 20중량%로만 조절될 수 있어서 분무 시간이 증가하지만 다른 공정 변수들은 변화가 없다. The spray time is increased to be able to be adjust the total solid concentration of only 20% by weight, since the viscosity of the aqueous suspension significantly higher, but the other process parameters are not changed. 정제 위에 피복물의 매우 양호한 접착이 관찰된다. Very good adhesion of the coating on the tablets are observed. 적갈색 빛을 띠는 필름 피복 정제의 표면은 매끄럽고 균일하다. A light reddish brown band is smooth and uniform the surface of the film coated tablets.

실시예 8: Example 8:

Kollicoat ® IR 대신 소량의 이산화티탄 안료를 함유한 폴리비닐 알코올 기재의 고체 분쇄물을 사용하여 실시예 3에서와 같이 시험을 수행한다. Using a solid pulverized product of the Kollicoat IR ® instead of the polyvinyl alcohol base material containing a small amount of titanium dioxide pigment and performs a test as in Example 3. 수성 현탁액의 점도가 약간 더 높기 때문에 총 고형분 농도가 25중량%로만 조절될 수 있어서 분무 시간이 증가하지만 다른 공정 변수들은 변화가 없다. The spray time is increased to be able to be adjust the total solid concentration of only 25% by weight because the viscosity of the aqueous suspension slightly higher, but the other process parameters are not changed. 정제 위에 피복물의 매우 양호한 접착이 관찰된다. Very good adhesion of the coating on the tablets are observed. 순수한 백색의 필름 피복 정제의 표면은 매끄럽고 균일하다. Surface of the film coated tablets of the pure white is smooth and uniform.

실시예 9: Example 9:

실시예 3, 7 및 8에 따라 제조된 필름 정제를 40℃ 및 60℃의 밀폐된 유리병 안에서 저장한다. Example 3, and stores the loaded tablets prepared according to 7 and 8 in a sealed vial for 40 ℃ and 60 ℃. 1개월 후 정제 위에 균열이 보이지 않으며 점착성이 관찰되지 않는다. One does not see the cracks on the tablets after months of no tackiness observed. 실시예 4에 설명된 방법으로 측정된 약물 용출은 저장 시작시 기록된 값에 비해 변화가 없는 것으로 나타난다. Example 4 The drug dissolution measured in the manner described appears to be no change compared to the value recorded in storage start.

실시예 10: Example 10:

실시예 3에 따라 제조된 필름 피복 정제(필름 피복층 내에 아세트아미노펜 90㎎)를 시료 추출하고 마이크로톰의 도움으로 정제의 가로 방향에서 박편을 채취하여 현미경으로 조사한다. Example 3 The film coated tablets prepared in accordance with the extraction of the sample (acetaminophen 90㎎ in the film coating) and collecting the flakes in a horizontal direction of the tablet with the aid of a microtome to examine microscopically. 영상에서 필름 피복층은 정제 코어로부터 쉽게 식별될 수 있다. Film coating layer on the image can be easily identified from the tablet core. 영상에서 필름 피복층은 약 300㎛로 측정된다. Film coating layer on the image is determined to be about 300㎛. 도 1, 3 및 4에서도 보이듯이 거친 정제 표면 위의 피복물 현탁액의 평활화 효과가 특히 분명히 나타난다. 1, 3 and 4 as shown in the rough purification smoothing effect of the coating suspension on the surface, particularly evident.

실시예 11: HCl 및 수성 에탄올 중에서의 용출 Example 11: HCl and elution of an aqueous ethanol

이하, HCl 및 20% 수성 에탄올 중에서의 특정 조성물의 용출 속도를 연구하기 위한 예시적 방법을 설명한다. Hereinafter, an exemplary method to study the dissolution rate of the particular composition of from 20% aqueous HCl and ethanol. 이와 유사한 방법을 사용하여 40% 수성 에탄올 중에서의 용출 속도를 연구할 수 있다. Using a similar method can study the dissolution rate of from 40% aqueous ethanol.

0.01N 염산 및 20/40% 수성 에탄올 중에서의 용출에 대해 다음의 장치 및 방법을 사용한다: For the elution of from 0.01N hydrochloric acid and 20/40% aqueous ethanol, and using the following apparatus and method:

(Ⅰ) 0.01N HCl 중에서의 용출 (Ⅰ) elution of from 0.01N HCl

장치: USP 용출 장치 Ⅱ(패들) Apparatus: USP dissolution apparatus Ⅱ (paddle)

회전 속도: 50rpm Speed: 50rpm

매질: 0.01N HCl Medium: 0.01N HCl

매질 부피: 900㎖ Medium volume: 900㎖

온도: 37℃ Temperature: 37 ℃

30시간의 방출 시험 동안의 시료 추출 시간: 30 / 60 / 120 / 180 / 240 / 360 / 420 / 480 / 600 / 720 / 840 / 1080 / 1320 / 1560 / 1800분 Sampling time during the release of the 30-hour test: 30/60/120/180/240/360/420/480/600/720/840/1080/1320/1560/1800 minutes

시료 부피: 10㎖(부피 대체물 없음) Sample volume: 10㎖ (no volume substitutes)

시료 제조: 그대로 사용 Sample Preparation: Accept

최종 분석 처리: UV 검출, 파장 280㎚ The final analysis process: UV detection, wavelength 280㎚

(Ⅱ) 20 또는 40% 수성 에탄올 중에서의 용출 (Ⅱ) 20 or in a dissolution of 40% aqueous ethanol

장치: USP 용출 장치 Ⅱ(패들) Apparatus: USP dissolution apparatus Ⅱ (paddle)

회전 속도: 50rpm Speed: 50rpm

매질: 20 또는 40% 수성 에탄올 Medium: 20 or 40% aqueous ethanol

매질 부피: 500㎖ Medium volume: 500㎖

온도: 37℃ Temperature: 37 ℃

30시간의 방출 시험 동안의 시료 추출 시간: 30 / 60 / 120 / 180 / 240 / 360 / 420 / 480 / 600 / 720 / 840 / 1080 / 1320 / 1560 / 1800분 Sampling time during the release of the 30-hour test: 30/60/120/180/240/360/420/480/600/720/840/1080/1320/1560/1800 minutes

시료 부피: 10㎖(부피 대체물 없음) Sample volume: 10㎖ (no volume substitutes)

시료 제조: 그대로 사용 Sample Preparation: Accept

최종 분석 처리: UV 검출, 파장 280㎚ The final analysis process: UV detection, wavelength 280㎚

Ⅲ. Ⅲ. 37℃에서 0.01N HCl 중에서의 무손상 정제의 용출 시험 The dissolution profile test of the intact tablets of from 0.01N HCl at 37 ℃

a.) 37℃에서 0.01N HCl 중에서의 속방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 Ⅹ에 기재한다. a.) an immediate release dosage form (for acetaminophen) in a 0.01N HCl at 37 ℃ are shown in Table Ⅹ. 표 Ⅸ는 제형 5의 코어 및 오버코트의 조성을 보여준다. Ⅸ table shows the composition of the formulation of the core 5 and the overcoat.

[표 Ⅸ] 제형 5: Table Ⅸ] Formulation 5:

Figure pct00002

코어의 총 중량: 535㎎ The total weight of the core: 535㎎

피복 정제의 총 중량: 733㎎ The total weight of the coated tablets: 733㎎

표 Ⅹ에 하이드로코돈(Ⅹ(a)) 및 아세트아미노펜(Ⅹ(b))에 대한 용출 데이터를 기재한다. Table Ⅹ is described the dissolution data for the hydro-codon (Ⅹ (a)) and acetaminophen (Ⅹ (b)) on.

[표 Ⅹ(a)] Table Ⅹ (a)]

Figure pct00003

[표 Ⅹ(b)] Table Ⅹ (b)]

Figure pct00004

b.) 37℃에서 0.01N HCl 중에서의 서방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 XⅡ에 기재한다. b.) a sustained-release dosage form (for acetaminophen) in a 0.01N HCl at 37 ℃ are shown in Table XⅡ. 표 XⅠ은 제형 6의 코어 및 오버코트의 조성을 보여준다. XⅠ table shows the composition of the core and the top coat of the formulation 6.

[표 XI] 제형 6: Table XI] Formulation 6:

Figure pct00005

코어의 총 중량: 680㎎ The total weight of the core: 680㎎

피복 정제의 총 중량: 838.4㎎ The total weight of the coated tablets: 838.4㎎

하이드로코돈(XⅡ(a)) 및 아세트아미노펜(XⅡ(b))에 대한 용출 데이터. Dissolution data for hydro-codon (XⅡ (a)) and acetaminophen (XⅡ (b)).

[표 XⅡ(a)] Table XⅡ (a)]

Figure pct00006

[표 XⅡ(b)] Table XⅡ (b)]

Figure pct00007

Ⅳ. Ⅳ. 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에서의 무손상 정제의 용출 시험 At 37 ℃ no elution of the damage of the tablet in a 40% aqueous ethanol test

a.) 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에서의 속방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 XIV에 기재한다. a.) an immediate release dosage form (for acetaminophen) in water at 37 ℃ 40% aqueous ethanol are shown in Table XIV. 표 XⅢ은 제형 5의 코어 및 오버코트의 조성을 보여준다. XⅢ table shows the composition of the formulation of the core 5 and the overcoat.

[표 XⅢ] 제형 5: Table XⅢ] Formulation 5:

Figure pct00008

코어의 총 중량: 535㎎ The total weight of the core: 535㎎

피복 정제의 총 중량: 733㎎ The total weight of the coated tablets: 733㎎

표 XIV에 하이드로코돈(XIV(a)) 및 아세트아미노펜(XIV(b))에 대한 용출 데이터를 기재한다. Table XIV is described the dissolution data for the hydro-codon (XIV (a)) and acetaminophen (XIV (b)) on.

[표 XIV(a)] Table XIV (a)]

Figure pct00009

[표 XIV(b)] Table XIV (b)]

Figure pct00010

b.) 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에서의 서방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 XVI에 기재한다. b.) a sustained-release dosage form (for acetaminophen) in water at 37 ℃ 40% aqueous ethanol are shown in Table XVI. 표 XV은 제형 8의 코어 및 오버코트의 조성을 보여준다. Table XV shows the composition of the formulation of the core 8 and the overcoat.

[표 XV] 제형 8: [Table XV] Formulation 8:

Figure pct00011

코어의 총 중량: 680㎎ The total weight of the core: 680㎎

피복 정제의 총 중량: 838.4㎎ The total weight of the coated tablets: 838.4㎎

표 XVI에 하이드로코돈(XVI(a)) 및 아세트아미노펜(XVI(b))에 대한 용출 데이터를 기재한다. Table XVI is described the dissolution data for the hydro-codon (XVI (a)) and acetaminophen (XVI (b)) on.

[표 XVI(a)] Table XVI (a)]

Figure pct00012

[표 XVI(b)] Table XVI (b)]

Figure pct00013

V. 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에서의 분쇄된 정제(커피 분쇄기, 60초)의 용출 시험 V. from 37 ℃ 40% dissolution test of the tablets (coffee mill, 60 sec) of the grinding in aqueous ethanol

가정용 커피 분쇄기에서 3개의 압출물 정제를 약 20,000 내지 50,000rpm으로 60초 동안 분쇄한다. It is pulverized for 60 seconds, the three extrudate purified in a home coffee grinder at about 20,000 to 50,000rpm. 분말을 모으고 하나의 정제에 대등하는 양의 분말을 방출 시험을 위한 용출 용기에 옮긴다. Collecting the powder transfer the amount of powder to be comparable to one of the dissolution vessels purification for the release test.

시료의 입자 크기 분석을 측정하기 위해 분말을 모으고 355㎛의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. Collecting powder to measure the sample particle size analysis is sieved through a sieve having a mesh size of 355㎛. 체를 통과한 재료를 63㎛의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 다시 체질한다. That has passed through the sieve material is sieved again through a sieve having a mesh size of 63㎛. 다음의 분획물들이 얻어진다: The following fractions are obtained:

분획물 1: 입자 크기 > 355㎛ (분말의 총량의 약 20%) Fraction 1: Particle size> 355㎛ (about 20% of the total amount of powder)

분획물 2: 입자 크기 > 63㎛ 및 < 355㎛ (분말의 총량의 약 66%) Fraction 2: Particle size> 63㎛ and <355㎛ (about 66% of the total amount of powder)

분획물 3: 입자 크기 < 63㎛ (분말의 총량의 약 14%) Fraction 3 (about 14% of the total amount of powder) particle size <63㎛

a.) 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에서의 속방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 XⅦ에 기재한다. a.) an immediate release dosage form (for acetaminophen) in water at 37 ℃ 40% aqueous ethanol are shown in Table XⅦ. 하이드로코돈(XⅦ(a)) 및 아세트아미노펜(XⅦ(b))에 대한 용출 데이터를 아래에 기재한다. The elution data for hydro-codon (XⅦ (a)) and acetaminophen (XⅦ (b)) are shown below.

[표 XⅦ(a)] Table XⅦ (a)]

Figure pct00014

[표 XⅦ(b)] Table XⅦ (b)]

Figure pct00015

b.) 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에서의 서방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 XⅧ에 기재한다. b.) a sustained-release dosage form (for acetaminophen) in water at 37 ℃ 40% aqueous ethanol are shown in Table XⅧ. 하이드로코돈(XⅧ(a)) 및 아세트아미노펜(XⅧ(b))에 대한 용출 데이터를 아래에 기재한다. The elution data for hydro-codon (XⅧ (a)) and acetaminophen (XⅧ (b)) are shown below.

[표 ⅩⅧ(a)] Table ⅩⅧ (a)]

Figure pct00016

[표 ⅩⅧ(b)] Table ⅩⅧ (b)]

Figure pct00017

Ⅵ. Ⅵ. 4℃에서 0.01N HCl 중에서의 무손상 정제의 용출 시험 The dissolution profile test of the intact tablets of from 0.01N HCl at 4 ℃

a.) 4℃에서 0.01N HCl 중에서의 속방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 XⅨ에 기재한다. a.) an immediate release dosage form (for acetaminophen) in a 0.01N HCl at 4 ℃ are shown in Table XⅨ. 하이드로코돈(XⅨ(a)) 및 아세트아미노펜(XⅨ(b))에 대한 용출 데이터를 아래에 기재한다. The elution data for hydro-codon (XⅨ (a)) and acetaminophen (XⅨ (b)) are shown below.

[표 XⅨ(a)] Table XⅨ (a)]

Figure pct00018

[표 XⅨ(b)] Table XⅨ (b)]

Figure pct00019

b.) 4℃에서 0.01N HCl 중에서의 서방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 XX에 기재한다. b.) 4 ℃ the sustained release formulations (for acetaminophen) in 0.01N HCl in water are shown in Table XX. 하이드로코돈(XX(a)) 및 아세트아미노펜(XX(b))에 대한 용출 데이터를 아래에 기재한다. The elution data for hydro-codon (XX (a)) and acetaminophen (XX (b)) are shown below.

[표 XX(a)] Table XX (a)]

Figure pct00020

[표 XX(b)] Table XX (b)]

Figure pct00021

Ⅷ. Ⅷ. 표면 거칠기 Surface roughness

압출 정제의 피복물은 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이 정제 표면을 현저하게 평활화한다. Extrusion coating of tablets is significantly smooth the tablet surface, as can be seen in Fig.

표면 거칠기의 변화를 측정하기 위하여 피복 및 비피복 정제를 단축을 따라 반으로 자른다. Cut in half along the shorter the coated and non-coated tablets in order to measure the change in surface roughness. 이 단면의 표면을 절삭하여 평탄하고 매끄러운 표면을 얻는다. Flatness by cutting the surface of the section and to obtain a smooth surface. 단면의 광학 현미경 사진을 사용하여 평균 표면 거칠기를 측정한다. Measure the average surface roughness using an optical microscope picture of the section. 분석을 위해, 도 2에 도시된 바와 같이 중심선으로부터 단위 길이당 평균 높이를 측정하는 중심선 평균값(CLA) 접근법을 사용한다. For analysis, use the center line average (CLA) approach for measuring the mean height per unit length from the center line as shown in FIG. 중심선은 선의 위와 아래의 면적이 대략 동일하도록 현미경 사진에 놓는다. Center line are placed on a photomicrograph to be equal to the area of ​​the line and down substantially.

시료를 균등하게 이격된 위치에서 사용하여 하기 방정식에 따라 CLA를 산출한다. Use at a position spaced to a uniform sample and calculates the CLA according to the following equation.

Figure pct00022

총 길이 l은 4.69㎜, 증분간 거리는 68㎛이다. Total length l is 4.69㎜, distance minutes increased 68㎛. 비피복 제형에 대해서는 도 3에 도시된 바와 같이 (N = 69)인 경우 CLA = 0.56이다. If the ratio for the coating formulation as shown in FIG. 3 (N = 69) = 0.56 is CLA. 피복 제형에 대해서는 도 4에 도시된 바와 같이 (N = 69)인 경우 CLA = 0.15이다. If, as shown in FIG. For the coating formulation 4 (N = 69) = 0.15 is CLA.

Ⅸ. Ⅸ. 상이한 피복물 두께에 대하여 37℃에서 0.01N HCl 중에서의 무손상 정제의 용출 시험 No damage to the dissolution profile test of the tablets of from 0.01N HCl at 37 ℃ for different coating thickness

a.) 다양한 제형 9 내지 12에 대하여 37℃에서 0.01N HCl 중에서의 서방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 XXⅡ 및 XXⅢ에 기재한다. a.) a sustained-release dosage form (for acetaminophen) in a 0.01N HCl at 37 ℃ for various formulations 9 to 12 are shown in Table XXⅡ and XXⅢ. 제형들의 조성을 표 XXI에 기재한다. It is shown in Table XXI composition of the formulation.

Figure pct00023

Figure pct00024

Ⅹ. Ⅹ. 37℃에서 0.01N HCl 중에서의 오버코트 없는 무손상 정제의 용출 시험 37 ℃ overcoat dissolution test of an intact tablet without of from 0.01N HCl in

a.) 37℃에서 0.01N HCl 중에서의 속방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 XXV에 기재한다. a.) an immediate release dosage form (for acetaminophen) in a 0.01N HCl at 37 ℃ are shown in Table XXV. 표 XXIV는 제형 13의 코어의 조성을 보여준다. Table XXIV shows the composition of the formulation of the core 13.

[표 XXV] 제형 13 Table XXV] Formulation 13

Figure pct00025

총 중량: 535㎎ Total weight: 535㎎

하이드로코돈(XXV(a)) 및 아세트아미노펜(XXV(b))에 대한 용출 데이터를 아래에 기재한다. The elution data for hydro-codon (XXV (a)) and acetaminophen (XXV (b)) are shown below.

[표 XXV(a)] Table XXV (a)]

Figure pct00026

[표 XXV(b)] Table XXV (b)]

Figure pct00027

b.) 37℃에서 0.01N HCl 중에서의 서방성 제형(아세트아미노펜에 대해)을 표 XXⅦ에 기재한다. b.) a sustained-release dosage form (for acetaminophen) in a 0.01N HCl at 37 ℃ are shown in Table XXⅦ. 표 XXⅥ은 제형 13의 코어의 조성을 보여준다. XXⅥ table shows the composition of the formulation of the core 13.

[표 XXⅥ] 제형 14 Table XXⅥ] Formulation 14

Figure pct00028

총 중량: 680㎎ Total weight: 680㎎

하이드로코돈(XXⅦ(a)) 및 아세트아미노펜(XXⅦ(b))에 대한 용출 데이터를 아래에 기재한다. The elution data for hydro-codon (XXⅦ (a)) and acetaminophen (XXⅦ (b)) are shown below.

[표 XXⅦ(a)] Table XXⅦ (a)]

Figure pct00029

[표 XXⅦ(b)] Table XXⅦ (b)]

Figure pct00030

실시예 12: 시험 제형 및 대조물의 Example 12: Test formulation and control water 생체이용율의 비교 Comparison of Bioavailability

이 연구의 목적은 2개의 시험 제형 15 및 16의 생체이용율을 참조 대조물 표의 것과 비교하기 위한 것이다. The purpose of this study was to compare the bioavailability of two test formulations 15 and 16 refer to the table as a counterpart. 연구 설계는 21 개체에서 단일 용량, 공복, 개방 실험, 3기, 교차 연구를 포함한다. The research design includes a single-dose, fasting, open experiment, 03, cross-over study in 21 objects. 처방 A는 제형 15의 정제 하나를 포함하고, 처방 B는 제형 16의 정제 하나를 포함하며, 처방 C는 대조물 1의 정제 하나를 포함한다. Formula A includes a single dosage form 15 tablet, and prescription B comprises one tablet of Formulation 16, formulation C comprises at least one purification counterparts. 연구 1일째에 투여한 지 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 및 48시간 후에 혈액 시료를 수집한다. If administered on study day 0, 1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 and 48 hours after the blood sample is collected. 하기 표 XXⅧ은 시험 제형 15, 16 및 대조물 1의 조성을 보여준다. The following table shows the composition of XXⅧ 1 Test formulation 15, 16 and the counterpart. 제형 15, 16 및 대조물 1에 대한 하이드로코돈 및 아세트아미노펜 평균 농도에 대해서는 또한 도 5 및 6을 참조한다. For the hydro-codon and acetaminophen average concentration for formulations 15, 16 and counterparts 1 and also with reference to FIGS.

제형 5, 7 및 15는 실질적으로 서로 동일하나 시험 및 실험의 상이한 번호매김을 기준으로 상이하게 번호를 매겼다. Formulation 5, 7 and 15 is substantially different from the encryption based on the different number of the same one test and another test a bid number. 유사하게, 제형 6, 8 및 16은 실질적으로 서로 동일하나 시험 및 실험의 상이한 번호매김을 기준으로 상이하게 번호를 매겼다. Similarly, formulation 6, 8 and 16 are substantially different for the encryption based on the different number of the same one test and another test a bid number. 또한 유사하게 대조물 1 및 2도 실질적으로 서로 동일하나 시험 및 실험의 상이한 번호매김을 기준으로 상이하게 번호를 매겼다. Also similarly counterparts 1 and 2 to become substantially different based on the different number of the same one test and another test a bid number.

본 발명의 한 양태에서, 제형 15는 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 HPMC의 배합 및 모든 성분들의 배합 둘 다에 대해 제형 16보다 더 우수한 배합 특성을 제공하기 때문에 바람직한 투여형은 제형 15이다. In one aspect of the invention, dosage form 15 is a preferred dosage form because it provides better blending properties than the dosage form 16 for the formulation both of the hydro-codon non tartrate penta-hemihydrate and the formulation and the components of the HPMC is a dosage form 15. 또한, 제형 15 배합물은 압출기 내에서 제형 16보다 더 우수한 유동 특성을 제공한다. In addition, dosage form 15 formulation provides better flow characteristics than the formulation 16 in the extruder. 추가로, 제형 15는 제형 16보다 덜 들러붙기 때문에 제형 16보다 더 우수한 직접 성형 특성을 제공한다. In addition, the dosage form 15 provides a better than formulation 16, compression molding properties because the catch is less than a drop formulation 16. 또한, 제형 15는 제형 16보다 더 우수한 남용 억제성을 가질 것으로 예상된다. In addition, dosage form 15 is expected to have a more excellent inhibitory abuse than formulation 16.

[표 XXⅧ] Table XXⅧ]

Figure pct00031

제형 15, 16 및 대조물 1에 대한 예비 약동학적 변수를 하기 표 XXIX에 기재한다. To the preliminary pharmacokinetic parameters for the formulations 15, 16 and counterparts 1 are shown in Table XXIX.

[표 XXIX] Table XXIX]

Figure pct00032

제형 15 및 16과 대조물 1의 예비 상대적 생체이용율을 하기 표 XXX에 기재한다. Relative to the preliminary bioavailability of formulations 15 and 16 and the counterpart 1 are shown in Table XXX.

[표 XXX] Table XXX]

Figure pct00033

* 대수에 대한 최소 제곱 평균의 진수 * Least Squares on the average number of decimal

+ 대수에 대한 최소 제곱 평균의 차이(시험물 - 참조물)의 진수 The essence of - (see water test water) + minimum mean square difference of the logarithm

예비 데이터를 기초로, 2개의 시험 제형 15 및 16은 C max 및 AUC 둘 다에 대해 대조물 1과 생물학적으로 등가이다. Based on the preliminary data, the two test formulations 15 and 16 is equivalent to the counterparts 1 and biological, for both C max and AUC ∞. 하이드로코돈의 초기 흡수 속도는 시험 제형 15 및 16이 대조물 1에 비해 약간 더 느리다. The initial rate of absorption of the test formulation dihydro codons 15 and 16 is slightly slower compared to the first counterpart.

실시예 13: 시험관내 약물 방출 프로파일: Example 13: in vitro drug release profile:

하기 표 XXXI에 기재된 바와 같이 제형 17 및 18을 시험관내 약물 방출 프로파일에 대해 연구하고 이 프로파일을 도 7(a) 및 7(b)에 도시된 바와 같이 비피복 코어 VM-1 및 대조물 2와 비교한다. The study of formulations 17 and 18. As shown in Table XXXI for in vitro drug release profile, and the bare core VM-1 and the counterpart 2, as shown this profile in Fig. 7 (a) and 7 (b) Compare.

[표 XXXI] Table XXXI]

Figure pct00034

실시예 14: 용융 압출, 디버링 및 필름 피복에 의한 정제의 제조 Example 14: Preparation of tablets by melt extrusion, deburring and coating film

표 XXXⅡ에 따른 각 실시예에 대하여 모든 성분을 함유한 균일한 분말 배합물을 제조한다. For each example given in Table XXXⅡ to produce a uniform powder formulation containing all ingredients. 실시예 14A 내지 16A의 경우 최종 배합물 중의 저용량 API 성분(하이드로코돈 비타르트레이트 2.5 하이드레이트)의 균일한 분포를 보장하기 위하여 2단계 배합을 수행한다. Examples 14A to 16A for the final formulation a low dose component in the API and performs a two-phase combination to ensure a homogeneous distribution of the (non-dihydro codon tartrate 2.5 hydrate). 배합 공정을 표 XXXⅢ에서 설명한다. It illustrates the mixing step in the table XXXⅢ. 실시예 14A 내지 16A의 경우 압출 전 각각의 최종 분말 배합물로부터 총 5개의 분말 시료를 하이드로코돈 비타르트레이트 2.5 하이드레이트의 함량 균일성에 대하여 분석한다. Examples 14A to 16A and the case of analysis of a total of five powder sample from the extrusion around the respective final powder formulation gender dihydro codon content uniformity of the non-tartrate 2.5 hydrate.

표 XXXⅡ는 압출 전의 분말 배합물 및 최종 압출물 정제(용융 압출 및 적접 성형 후)의 조성을 보여준다. XXXⅡ table shows the composition of the powder blend prior to extrusion and final extrudate tablets (after the melt extrusion and molding jeokjeop). 모든 성분을 US 약전(USP, NF) 및/또는 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따라 명시된 바와 같이 시험 및 방출시킨다. As all the ingredients as specified according to the US Pharmacopoeia (USP, NF) and / or the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) Test, and then release.

[표 XXXⅡ] Table XXXⅡ]

Figure pct00035

[표 XXXⅢ] 실시예 14 내지 17에 대한 배합 공정 Table XXXⅢ] mixing step for Examples 14 to 17

Figure pct00036

실시예 14B 내지 7B의 최종 배합물을 동시-회전하는 이축 압출기에 일정한 공급 속도로 투입한다. Example 7B to 14B in the same time the final formulation - and In at a constant feed rate to the twin-screw extruder which rotated. 압출기 노즐로부터 배출되는 균일한 백색의 약물-함유 용융물을 반대방향으로 회전하는 2개의 롤러(이들의 표면 위에 표 XXXIV에 열거된 치수에 따른 홈을 갖는다) 사이에서 캘린더링함으로써 직접 성형한다. And compression molding, by calendering between two rollers for rotating the melt contained in the opposite direction (having a groove corresponding to the dimensions listed in Table XXXIV on the surface thereof) the drug of a uniform white is discharged from the extruder nozzle. 용융 압출 및 캘린더링의 공정 변수 설정을 표 XXXIV에 열거한다. The process parameters set in the melt extrusion and calendering is listed in Table XXXIV.

표 XXXIV는 용융 압출 및 직접 성형(캘린더링) 공정을 보여준다. Table XXXIV shows the melt extrusion and compression molding (calendaring) process.

[표 XXXIV] Table XXXIV]

Figure pct00037

실시예 14C, 15C 및 17C에 따른 정제를 Driam 600 필름 피복기 안으로 옮긴다. Examples 14C, 15C and 17C Driam the tablet according to the transfer film 600 in coater. 제1 단계에서 정제를 피복기 내에서 최대 회전 속도로 회전시킴으로써 정제를 연마하고 캘린더링 성형 공정에서 생긴 정제 주변의 심(seem)을 제거한다. It is polished by rotating the tablets with a maximum rotational speed in a group covering the tablet in step 1, and then removing the core (seem) of the tablet around generated in the calendering molding process. 정제로부터 제거된 이 물질은 배출 공기와 함께 피복 드럼으로부터 제거된다. The material was removed from the tablets are removed from the coating drum with the exhaust air. 이 "디버링" 단계 후 동일한 피복기 내에서 정제의 필름 피복을 즉시 개시한다. After the "deburring" step is started immediately the film coating of the tablet in the same coater. 실시예 16C의 경우 정제를 밀폐된 스테인레스강 용기에 넣고 가장자리 및 심의 제거가 완료될 때까지 10분간 회전시킨다. Example 16C when placed in a stainless steel container in a closed purification rotated 10 minutes to completion, the edges and deliberate removal. 이어서 정제를 체 위에서 탈진 처리하고 다른 실시예의 경우에서와 같이 동일한 Driam 필름 피복기로 옮긴다. Then exhaustion process the purified material from above and transfer the same group Driam coating film as in the case of another embodiment. 필름 피복층의 조성 및 디버링 단계와 후속 필름 피복의 공정 변수 설정값을 표 XXXV에 열거한다. The composition and the deburring step and the process parameters set value of a subsequent film coating of the film coated layer is listed in Table XXXV. 표 XXXV는 캘린더링 후 정제의 디버링을 보여준다. Table XXXV shows the deburring of tablets after calendering.

[표 XXXV] Table XXXV]

Figure pct00038

실시예 14E 내지 16E에 대한 필름 피복 현탁액은 일반적으로 하기 단계에 의해 제조된다. Film coating suspensions for Example 14E to 16E are commonly made by the steps of a. 먼저, 아세트아미노펜을 실온에서 물에 교반하면서 분산시킨다. First, the dispersion while stirring to acetaminophen in water at room temperature. 이 현탁액에 중합체(Kollicoat ® IR)를 첨가하고 균질한 현탁액이 형성될 때까지 계속 교반한다. Adding a polymer (Kollicoat ® IR) to the suspension and stirring is continued until a homogeneous suspension is formed. 이 현탁액을 필름 피복에 직접 사용한다. Is used directly in the suspension film-covered. 전체의 필름 피복 공정 동안 교반을 계속한다. The stirring was continued for a total film coating process. 예컨대 실시예 14E 내지 17E에서는 즉석 사용가능한 아세트아미노펜 분말(Rhodia, 아세트아미노펜 "미세 분말")을 사용한다. In the example embodiment 14E to 17E uses the instantaneous available acetaminophen powder (Rhodia, acetaminophen "fine powder"). 추가의 체질 또는 미분화는 수행하지 않는다. Do not perform the additional constitutional or undifferentiated. 필름 피복 현탁액의 조성을 표 XXXVI에 요약한다. Table XXXVI summarizes the composition of the film coating suspension.

표 XXXVI는 필름 피복 현탁액의 조성을 보여준다. Table XXXVI shows the composition of the film coating suspension.

[표 XXXVI] Table XXXVI]

Figure pct00039

디버링된 정제의 필름 피복을 Driam 600 필름 피복기에서 수행한다. A film-coated tablet of the deburring is carried out at 600 Driam film coater. 공정 조건, 변수 설정값 및 최종 필름 피복 정제로부터의 데이터를 표 XXXⅦ에 열거한다. The process conditions, and the variable setting data from the final film coated tablets is listed in Table XXXⅦ. 모든 실시예 14F 내지 17F의 경우 필름 피복의 주요 단계 동안 상이한 시점에서 시료를 채취한다. For all embodiments 14F to about 17F to take samples at different times during the main phase of the film coating. 이것은 상이한 양의 피복층 두께가 필름 피복 정제로부터의 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 비타르트레이트의 약물 방출에 미치는 영향을 연구하기 위함이다. This is to study the effect of coating thickness on the different amounts of acetaminophen and drug release of codons non-dihydro-tartrate from the film coated tablets. 필름 피복의 주요 단계 동안의 분무 속도는 아세트아미노펜/Kollicoat ® IR 현탁액의 연동식 펌프 용량의 최대 속도이다. Spraying rate for the main steps of the coating film is the maximum rate of acetaminophen / Kollicoat IR ® suspension peristaltic pump capacity. 더 높은 분무 속도도 가능할 것이다. It will be even higher spraying speeds.

표 XXXⅦ은 필름 피복 공정 조건을 보여준다. Table XXXⅦ shows the film coating process conditions.

[표 XXXⅦ] Table XXXⅦ]

Figure pct00040

일반적으로, 본 발명의 바람직한 특정 양태는 용매 추출, 탬퍼링, 파쇄 또는 분쇄에 대한 저항성을 갖고 약물의 급속한 초기 방출 이후 지속적인 조절형 약물 방출을 제공함을 특징으로 하는, 약물, 특히 남용성 약물의 전달을 위한 투여형 및 방법을 제공한다. In general, certain preferred embodiments of the present invention, delivery of the drug, in particular abuse of drugs, characterized by providing a constant control type of drug release it has a resistance after rapid initial release of the drug in the solvent extraction, tampering, crushed or pulverized It provides a dosage form and method for.

추가로, 하기 표 XXXⅧ에 기재된 바와 같이, 바람직한 한 양태에서 본 발명은 (a) 하이드로코돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 (b) 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 포함하는, 코어 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. As described in additional to, the following Table XXXⅧ, a preferred invention in one aspect includes: (a) hydro-codon, salts a pharmaceutically acceptable thereof, pharmaceutical or a hydrate thereof, and (b) including acetaminophen or ibuprofen, core and non-core It provides a pharmaceutical composition that has a layer. 이 양태에서, 하이드로코돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 75% 이상은 코어에 존재하고, 아세트아미노펜 또는 이부프로펜은 비-코어 층이다. In this embodiment, the hydro-codon, 75% or more of the salt or hydrate thereof, a pharmaceutically acceptable agent is present in the core, acetaminophen or ibuprofen, is a non-core layer. 또한, 이 조성물은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하기에 유용하도록 제조된다. In addition, the compositions are prepared so that a person useful to three times a day, administered twice or once daily oral. 바람직하게는, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 90% 이상이 코어에 존재한다. Preferably, at least 90% of the salt or hydrate thereof that is acceptable as chemical agent present in the core. 더욱 바람직하게는, 실질적으로 모든 하이드로코돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 코어에 존재한다. More preferably, substantially all of the hydro-codons, a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament, or a hydrate thereof is present in the core. 다른 양태에서, 코어는 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 추가로 포함한다. In another embodiment, the core further comprises acetaminophen or ibuprofen. 더욱 바람직하게, 코어는 아세트아미노펜을 추가로 포함한다. More preferably, the core further comprises acetaminophen.

[표 XXXⅧ] Table XXXⅧ]

Figure pct00041

Figure pct00042

Figure pct00043

Figure pct00044

Figure pct00045

Figure pct00046

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.4ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.8ng/㎖/㎎ 내지 7.9ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. Preferably the art pharmaceutical compositions after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.4ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.8ng / ㎖ / ㎎ to 7.9ng / ㎖ / It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen ㎎. 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.4ng/㎖/㎎ 내지 약 1.9ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.0ng/㎖/㎎ 내지 약 10.4ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition is a single dose after about 0.4ng / ㎖ / ㎎ to Cmax for about dihydro codon of 1.9ng / ㎖ / ㎎ and from about 2.0ng / ㎖ / ㎎ to about 10.4ng / ㎖ / ㎎ It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.0ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 3.0ng/㎖/㎎ 내지 약 5.2ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition comprises from about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.0ng / ㎖ / Cmax and from about 3.0ng / ㎖ for hydro codon of ㎎ / ㎎ to about 5.2ng / ㎖ / ㎎ after single dose the Cmax for a acetaminophen provides a plasma profile characterized. 당해 투여형의 다른 양태는 약 5 내지 20㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 400 내지 600㎎의 아세트아미노펜을 포함한다. The art further aspect of the dosage form comprises from about 5 to codon non-dihydro 20㎎ of Penta-tartrate hemihydrate, and acetaminophen from about 400 to 600㎎. 당해 투여형의 또 다른 양태는 10 내지 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500 내지 600㎎의 아세트아미노펜을 포함한다. Another aspect of such dosage forms include from 10 to 15㎎ of codons non-dihydro-pentamethyl-tartrate hemihydrate, and acetaminophen from about 500 to 600㎎.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 당해 투여형은 사람 환자에게 투여시 약 9.1ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 19.9ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.6ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 59.1ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. From about 9.1ng when administered to a human patient the dosage form is art * hr / ㎖ / ㎎ to about 19.9ng * hr AUC and around 28.6ng for hydro codon / ㎖ / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 59.1ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 7.0ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 26.2ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 18.4ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 79.9ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another aspect, the art dosage form is from about 7.0ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 26.2ng * hr / ㎖ / AUC and around 18.4ng for hydro codon of ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 79.9ng * hr / It provides an AUC for the ㎖ / ㎎ acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 11.3ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 18.7ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.7ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 53.5ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another embodiment, the dosage form is art about 11.3ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 18.7ng * hr / ㎖ AUC and around 28.7ng for hydro codon / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 53.5ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 바람직하게 이 양태에서 약제학적 조성물의 시험관내 방출 속도는 이상 방출 프로파일을 갖고 각각의 상에서 시험관내 방출 속도는 아세트아미노펜에 대해 0차 또는 1차이고 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트에 대해 0차 또는 1차이다. Preferably in vitro release rate of the pharmaceutical composition in this aspect has the above release profile in vitro release rate on each is for acetaminophen zero-order or first coach dihydro codon non tartrate penta for hemihydrate zero-order or first difference.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 약 0.18ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 7.24ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 1시간째의 혈장 농도 C1을 제공한다. Preferably the art the pharmaceutical composition when administered to a human patient of about 0.18ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.34ng / ㎖ / ㎎ to It provides a plasma concentration C1 of the second hour for acetaminophen of about 7.24ng / ㎖ / ㎎. 제형 15와 같은 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.32ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 5.50ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, such as the formulation 15, the art dosage form of about 0.32ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / C1, and for about dihydro codon of ㎖ / ㎎ 2.34ng / ㎖ / ㎎ to about 5.50ng / ㎖ / ㎎ It provides a C1 to acetaminophen.

다른 특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In another specific embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 약 0.30ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 5.57ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. Preferably the art the pharmaceutical composition when administered to a human patient of about 0.30ng / ㎖ / ㎎ to about 1.06ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to It provides a C1 to acetaminophen of from about 5.57ng / ㎖ / ㎎. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.45ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 4.43ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form for about 0.45ng / ㎖ / ㎎ to C1 to about dihydro codon of 1.06ng / ㎖ / ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to about acetaminophen of 4.43ng / ㎖ / ㎎ It provides C1.

다른 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량의 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 3.63㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In another aspect, the art dosage forms dihydro codon of 15㎎ non-tartrate hemihydrate penta and after administration of a single dose of acetaminophen in 500㎎ about 1.18㎍ / ㎖ to about 3.63㎍ / ㎖ of dihydro codon and for acetaminophen It provides a full-C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 2.76㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.18㎍ / ㎖ to about 2.76㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

특정 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.79㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. Total for In certain embodiments, the dosage form is approximately the art 1.38㎍ / ㎖ to about 2.79㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen after administration of a single dose of acetaminophen in the non-dihydro codon tartrate hemihydrate and penta 500㎎ of 15㎎ It provides C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.23㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.38㎍ / ㎖ to about 2.23㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후, 1.80±0.42㎍/㎖(평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.61㎍/㎖ 내지 약 2.00㎍/㎖)의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form after single dose administration of acetaminophen of codons non-dihydro-pentamethyl-tartrate hemihydrate and 500㎎ of 15㎎, 1.80 ± 0.42㎍ / ㎖ (95% confidence interval of the mean value is approximately 1.61㎍ / ㎖ and to provide a full-C1 for the hydro-codon and acetaminophen from about 2.00㎍ / ㎖). 바람직한 양태 및 대조물의 경우 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 95% 신뢰 구간은 중첩된다. If a preferred embodiment, and the control of water is 95% confidence interval of the entire C1 for hydro codon and acetaminophen are superimposed. 대조물의 경우 15㎎의 하이드로코돈과 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량을 사람 환자에 투여한 후, 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.46 내지 1.96㎍/㎖ 범위이다. If the control of water after administration of the hydro-codon and a single dose of acetaminophen in the 500㎎ 15㎎ to human patients, 95% confidence interval of the mean value for the whole C1 dihydro codon and acetaminophen from about 1.46 to about 1.96㎍ / ㎖ range to be. 대조물은 투여 후 약 1시간 이내에 통증 강도를 감소시키기에 충분한 오피오이드 및 비오피오이드 진통제의 혈장 농도를 제공한다. Counterpart provides a plasma concentration of the opioid and non-opioid analgesic sufficient to reduce the pain intensity within about an hour after administration.

당해 제형, 특히 필요에 따라 12시간 마다 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 제형을 건강한 북미 또는 서유럽 사람들의 집단에 투여시, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The art formulations, when administered to the prepared to be suitable for administration to a human every 12 hours according to the particular formulation required to healthy North American or group of people in Western Europe, from 37 ℃ and 50rpm in about 1 hour in 0.01N HCl, about 20 to 45% Hydro codon is released in vitro from the in vitro release is about an hour the acetaminophen from about 20 to 45% of the pharmaceutical composition from within the pharmaceutical composition. 다른 양태에서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, at 50rpm and 37 ℃ is about 25 to 35% of a hydro-codon within about 1 hour in 0.01N HCl is released in vitro from the pharmaceutical composition from about 1 about 25 to 35% of the acetaminophen in the pharmaceutical compositions of the time It is discharged from the in vitro. 추가로, 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 60% 내지 약 99%의 아세트아미노펜이 약 6시간 내지 약 8.5시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In addition, in another aspect, the test from the pharmaceutical composition in a more than 90% of hydro-codon is about 8 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in 60% to about 99% of acetaminophen is about 6 hours to about 8.5 hours tube is released. 또 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, it is released from the pharmaceutical composition within 90% or more codons dihydro about 8 hours to about 11 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in a more than 90% of acetaminophen is from about 8 hours to about 11 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in about 9 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 9 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 10 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is from about 10 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours or more and 99% acetaminophen was released in vitro from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 99% of acetaminophen is less than about 13 hours.

그러나, 필요에 따라 1일 2회 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 당해 제형의 서방 형태의 경우, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. However, in the case of sustained release forms of such formulations intended to be suited for daily dosage to twice person if necessary, more than 90% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours more than 90% acetaminophen acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours. 서방성 제형의 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect of the sustained release formulations, more than 95% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours more than 95% of acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours . 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release dosage form, at least 95% hydro-codon is about 21 hours to about 22 hours is released from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 21 hours to about 22 hours in vitro release from the pharmaceutical composition within the do. 상기 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The sustained-release In another embodiment, from 99% or more hydro-codon is about 22 hours to about 26 hours pharmaceutical composition within about 22 hours to about 26 hours released and more than 99% acetaminophen from the pharmaceutical composition in the test of the formulation in vitro It is released. 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release formulations, is more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 27 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in at least 99% of acetaminophen is less than about 27 hours.

바람직한 양태에서, 본 발명은 약물 방출을 조절할 수 있는 부형제 또는 부형제 혼합물을 포함하는 코어 층과, 약물을 즉시 방출할 수 있는 부형제를 포함하는 비-코어 층을 갖는 조성물을 제공한다. In a preferred embodiment, the invention comprises a non-core layer including the excipient or excipient mixture can be adjusted with the drug release, excipients capable of releasing immediately the drug-provides a composition having a core layer. 추가로, 바람직한 양태에서, 코어 층은 용융 압출 후 약물-함유 용융물의 직접 성형에 의해 제조되고, 비-코어 층은 코어 층 위에 분무 피복된다. In further, preferred embodiment, the core layer is then melt-extruded drug-been manufactured by compression molding of a melt containing the non-core layer is sprayed onto the coated core layer. 가장 바람직하게, 당해 조성물은 약 500㎎의 아세트아미노펜과 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트를 포함한다. Most preferably, the present composition comprises a non-dihydro codon tartrate penta hemihydrate of acetaminophen and from about from about 15㎎ 500㎎. 다른 양태에서는 비-코어 층 또는 정제 층을 다른 방법으로 제조할 수 있다. In another aspect ratio it can be prepared with a core layer or tablet layer in a different way. 이 방법에서는 필름 피복층을 압출에 의해 별도로 제조하고 압출물을 호일로 성형한다. In this method, to prepare a film coat layer by extrusion molding, and additionally, the extrudate with a foil. 이 호일을 코어의 제조 동안 캘린더에 투입한다. The foil and put into the calendar during the preparation of the core. 이 방법은 (긴 분무 피복 시간을 줄여주므로) 두꺼운 층에 특히 적합하고 무용매 공정이다. This method is particularly suitable, and solvent-free process in the thick layer (because it reduces the long spray coating time). 이 기술은 Xellex 기술로도 알려져 있다. The technique is also known as Xellex technology.

다른 예시적 양태에서, 본 발명은, (a) 남용성 약물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 비-남용성 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 코어 층에 포함하고, (b) 비-남용성 약물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 비-코어 층에 포함하는, 코어 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. It includes acceptable salt thereof abuse drugs or pharmaceutical core layer, (b) - In another illustrative aspect, the present invention, (a) abuse of drugs, acceptable salt of the chemical counter drugs, or a hydrate thereof and a non- non-it provides a pharmaceutical composition having a core layer, abuse drugs, a salt or hydrate thereof, a pharmaceutically acceptable non-drug-core ratio and including the core layer. 바람직하게, 이 조성물은 다음의 특성 중 하나 이상을 가짐을 특징으로 한다: Preferably, the composition is characterized by having one or more of the following characteristics:

ⅰ) 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양이 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양의 1.5배 이하이거나, Ⅰ) 1.5 of the amount of abuse, drug abuse, the amount of the drug that is extracted from the composition in vitro at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol to be extracted from a composition in vitro in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ or times or less,

ⅱ) "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바와 같이, 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 더욱 바람직하게는 450뉴턴, 특히 바람직하게는 500뉴턴의 힘 하에 파괴되지 않거나, Ⅱ) "Pharma Test PTB 501" as measured by a hardness tester, and 150 Newton, preferably 300 Newtons, more preferably of 450 Newtons, more preferably does not break under the force of 500 Newtons,

ⅲ) 시험관내 용출 시험의 처음 1시간 동안 및 바람직하게는 생체내 시험의 처음 1시간 동안 20% 이상 및 45% 이하의 남용성 약물을 방출하거나, Ⅲ) test for the first time in vitro dissolution test and, preferably, for the first time of the test in vivo release the drug abuse in a range from 20% and 45%, or

ⅳ) 단일 용량 투여 후 1 내지 2시간 이내에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물을 방출하거나, Ⅳ) the ratio of the therapeutically effective amount within 1 to 2 hours after a single dose-release drug abuse, or

ⅴ) 단일 용량 투여 후 1시간 및 12시간에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물 및/또는 남용성 약물을 방출하거나, Ⅴ) the ratio of the therapeutically effective amount a 1-hour and 12 hours after a single dose-release drug abuse and / or abuse of drugs or

ⅵ) 조성물을 커피 분쇄기에 의해 20,000 내지 50,000rpm으로 1분간 분쇄했을 때, 분쇄시의 남용성 약물의 방출이 무손상 정제에 비해, 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에 1시간 동안 2 내지 3배 미만으로 증가하거나, Ⅵ) when the composition for one minute by 20,000 to 50,000rpm pulverized by a coffee mill, the release of abuse drugs at the time of grinding, compared to the intact tablets in 37 ℃ less than 2 to 3 times for 1 hour in 40% aqueous ethanol increased or

ⅶ) 체질 시험에 의해 측정된 바와 같이 분쇄시 입자 크기가 약 20%의 분획에 대해서는 약 2㎝ 내지 약 355㎛, 약 66%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 이상 및 약 355㎛ 미만, 및 약 14%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 미만이거나, Ⅶ) during the grinding particle size, as measured by a sieving test about 2㎝ for the fraction of about 20% to about 355㎛, at least about 63㎛ for the 66% fraction and less than about 355㎛, and about 14 or less than about 63㎛ for the% fraction,

ⅷ) 중심선 평균값(CLA)이 약 0.1 내지 약 0.6, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.4, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2로서, 실질적으로 평활하다. Ⅷ) center line average (CLA) is a from about 0.1 to about 0.6, preferably about 0.1 to about 0.4, most preferably from about 0.1 to about 0.2, and is substantially flat to.

이 조성물에서, 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 제형으로부터 추출되는 남용성 약물의 양은 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 130%이다. In the composition, from about 70% to about 130% of the amount of the drug that is extracted at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol, the amount of abuse, drugs to be extracted from the dosage form at 37 ℃ in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid . 다른 양태에서, 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 제형으로부터 추출되는 남용성 약물의 양은 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 90%이다. In another embodiment, from about 70% to about 90% of the amount of the drug that is extracted at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol, the amount of abuse, drugs to be extracted from the dosage form at 37 ℃ in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid . 또 다른 양태에서, 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 제형으로부터 추출되는 남용성 약물의 양은 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 약 75% 내지 약 90%이다. In another aspect, at 37 ℃ 40% aqueous ethanol in less than an hour by about 75% of the amount of abuse, drugs to be extracted amount of the drug in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ extracted from the dosage form from about 90% to be.

본 발명의 또 다른 양태는 코어 층 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. Another aspect of the invention is a core layer and a non-provides a pharmaceutical composition having a core layer. 이 조성물에서, 코어 층은 (a) 1종 이상의 오피오이드 및 (b) 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 속도 조절용 중합체, 공중합체 또는 이들의 배합물의 혼합물을 포함한다. In this composition, the core layer comprises (a) 1 or more opioids, and (b) adjusting the speed of one or more pharmaceutically acceptable polymers, copolymers or mixtures thereof thereof. 비-코어 층은 1종 이상의 비-오피오이드 진통제를 포함한다. Non-opioid analgesics include the core-layer is at least one ratio. 추가로, 이들 조성물은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하기에 유용하도록 제조된다. Additionally, these compositions are prepared to be useful to man to three times a day, administered twice or once daily oral. 바람직하게, 코어 층은 1종 이상의 비-오피오이드 진통제를 추가로 포함한다. Preferably, the core layer is at least one non-further includes an opioid analgesic. 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 다음의 특성 중 하나 이상을 가짐을 특징으로 한다: In a preferred embodiment, the composition is characterized by having one or more of the following characteristics:

ⅰ) 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양이 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양의 1.5배 이하이거나, Ⅰ) 1.5 of the amount of abuse, drug abuse, the amount of the drug that is extracted from the composition in vitro at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol to be extracted from a composition in vitro in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ or times or less,

ⅱ) "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바와 같이, 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 더욱 바람직하게는 450뉴턴, 특히 바람직하게는 500뉴턴의 힘 하에 파괴되지 않거나, Ⅱ) "Pharma Test PTB 501" as measured by a hardness tester, and 150 Newton, preferably 300 Newtons, more preferably of 450 Newtons, more preferably does not break under the force of 500 Newtons,

ⅲ) 시험관내 용출 시험의 처음 1시간 동안 및 바람직하게는 생체내 시험의 처음 1시간 동안 20% 이상 및 45% 이하의 남용성 약물을 방출하거나, Ⅲ) test for the first time in vitro dissolution test and, preferably, for the first time of the test in vivo release the drug abuse in a range from 20% and 45%, or

ⅳ) 단일 용량 투여 후 1 내지 2시간 이내에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물을 방출하거나, Ⅳ) the ratio of the therapeutically effective amount within 1 to 2 hours after a single dose-release drug abuse, or

ⅴ) 단일 용량 투여 후 1시간 및 12시간에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물 및/또는 남용성 약물을 방출하거나, Ⅴ) the ratio of the therapeutically effective amount a 1-hour and 12 hours after a single dose-release drug abuse and / or abuse of drugs or

ⅵ) 조성물을 커피 분쇄기에 의해 20,000 내지 50,000rpm으로 1분간 분쇄했을 때, 분쇄시의 남용성 약물의 방출이 무손상 정제에 비해, 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에 1시간 동안 2 내지 3배 미만으로 증가하거나, Ⅵ) when the composition for one minute by 20,000 to 50,000rpm pulverized by a coffee mill, the release of abuse drugs at the time of grinding, compared to the intact tablets in 37 ℃ less than 2 to 3 times for 1 hour in 40% aqueous ethanol increased or

ⅶ) 체질 시험에 의해 측정된 바와 같이 분쇄시 입자 크기가 약 20%의 분획에 대해서는 약 2㎝ 내지 약 355㎛, 약 66%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 이상 및 약 355㎛ 미만, 및 약 14%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 미만이거나, Ⅶ) during the grinding particle size, as measured by a sieving test about 2㎝ for the fraction of about 20% to about 355㎛, at least about 63㎛ for the 66% fraction and less than about 355㎛, and about 14 or less than about 63㎛ for the% fraction,

ⅷ) 중심선 평균값(CLA)이 약 0.1 내지 약 0.6, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.4, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2로서, 실질적으로 평활하다. Ⅷ) center line average (CLA) is a from about 0.1 to about 0.6, preferably about 0.1 to about 0.4, most preferably from about 0.1 to about 0.2, and is substantially flat to.

한 양태에서, 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로마이드, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보페나실모르판, 레보르파놀, 로펜타닐, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날불핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파프브레툼, 펜타조신, 페나독손, 페나조신 In one embodiment, the opioid is alfentanil, allyl Pro Dean, alpha Pro Dean, not Larry Dean, benzyl-morphine, benzimidazolyl trad imide, buprenorphine, part Torr panol, close Nita Zen, codeine, cyclase terazosin, desomorphine, dextromethorphan Mora imide having terazosin, diam Pro polyimide, dihydro codeine, dihydro-morphine, dimethoxyethane noksa stone dimethoxy pepeu tanol, dimethyl tea arm X, dioxa petil butyrate, di FIFA rice, F. ostrich sour ETO heptyl percussion, ethyl methylthiophene arm X, ethyl morphine, etoposide Nita Zen, fentanyl, heroin, dihydro codon, dihydro know phone, hydroxy pethidine, iso methadone, Kane Tove midon, les fours reupan, Lebo phenacyl know plate, Lebo fail-fast play, as fentanyl, meperidine, mepeu ride play, meta terazosin, methadone, methoxy topon, morphine, labyrinth pin, day bulpin, the carry-old, Nikko morphine, Nord FIFA rice, operational helpful, oxycodone, oxy know phone, PAPE breather Tomb, pentazocine, Pena dokson, Pena terazosin , 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 프로피람, 프로폭시펜, 서펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌, 및 이들의 염, 수화물 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. , Phenothiazine is selected from the know plate, phenothiazine piperidine, blood unexposed Dean, Pro piram, propoxy pen, standing fentanyl, Tilly Dean and tramadol, and the group consisting of salts, hydrates and mixtures. 또한, 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜, 아스피린, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 서펜타닐, 선린닥, 인터페론 알파, 및 이들의 염, 수화물 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. In addition, a non-opioid analgesic with acetaminophen, aspirin, fentanyl, ibuprofen, indomethacin, ketorolac, naproxen, phenacetin, piroxicam, standing fentanyl, Sun Rhine shut, interferon alpha, and salts thereof, hydrates thereof and mixtures It is selected from the group consisting of. 바람직하게, 오피오이드는 하이드로코돈이고, 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜 또는 이부프로펜이다. Preferably, the opioid is a hydro-codon, a non-opioid analgesic is acetaminophen or ibuprofen. 더욱 바람직하게, 오피오이드는 하이드로코돈이고, 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜이다. More preferably, the opioid is hydro codon, and a non-opioid analgesic is acetaminophen.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 약 0.18ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 7.24ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 1시간째의 혈장 농도 C1을 제공한다. Preferably the art the pharmaceutical composition when administered to a human patient of about 0.18ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.34ng / ㎖ / ㎎ to It provides a plasma concentration C1 of the second hour for acetaminophen of about 7.24ng / ㎖ / ㎎. 제형 15와 같은 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.32ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 5.50ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, such as the formulation 15, the art dosage form of about 0.32ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / C1, and for about dihydro codon of ㎖ / ㎎ 2.34ng / ㎖ / ㎎ to about 5.50ng / ㎖ / ㎎ It provides a C1 to acetaminophen.

다른 특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In another specific embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 약 0.30ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 5.57ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. Preferably the art the pharmaceutical composition when administered to a human patient of about 0.30ng / ㎖ / ㎎ to about 1.06ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to It provides a C1 to acetaminophen of from about 5.57ng / ㎖ / ㎎. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.45ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 4.43ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form for about 0.45ng / ㎖ / ㎎ to C1 to about dihydro codon of 1.06ng / ㎖ / ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to about acetaminophen of 4.43ng / ㎖ / ㎎ It provides C1.

다른 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량의 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 3.63㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In another aspect, the art dosage forms dihydro codon of 15㎎ non-tartrate hemihydrate penta and after administration of a single dose of acetaminophen in 500㎎ about 1.18㎍ / ㎖ to about 3.63㎍ / ㎖ of dihydro codon and for acetaminophen It provides a full-C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 2.76㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.18㎍ / ㎖ to about 2.76㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

특정 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.79㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. Total for In certain embodiments, the dosage form is approximately the art 1.38㎍ / ㎖ to about 2.79㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen after administration of a single dose of acetaminophen in the non-dihydro codon tartrate hemihydrate and penta 500㎎ of 15㎎ It provides C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.23㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.38㎍ / ㎖ to about 2.23㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후, 1.80±0.42㎍/㎖(평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.61㎍/㎖ 내지 약 2.00㎍/㎖)의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form after single dose administration of acetaminophen of codons non-dihydro-pentamethyl-tartrate hemihydrate and 500㎎ of 15㎎, 1.80 ± 0.42㎍ / ㎖ (95% confidence interval of the mean value is approximately 1.61㎍ / ㎖ and to provide a full-C1 for the hydro-codon and acetaminophen from about 2.00㎍ / ㎖). 바람직한 양태 및 대조물의 경우 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 95% 신뢰 구간은 중첩된다. If a preferred embodiment, and the control of water is 95% confidence interval of the entire C1 for hydro codon and acetaminophen are superimposed. 대조물의 경우 15㎎의 하이드로코돈과 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량을 사람 환자에 투여한 후, 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.46 내지 1.96㎍/㎖ 범위이다. If the control of water after administration of the hydro-codon and a single dose of acetaminophen in the 500㎎ 15㎎ to human patients, 95% confidence interval of the mean value for the whole C1 dihydro codon and acetaminophen from about 1.46 to about 1.96㎍ / ㎖ range to be. 대조물은 투여 후 약 1시간 이내에 통증 강도를 감소시키기에 충분한 오피오이드 및 비오피오이드 진통제의 혈장 농도를 제공한다. Counterpart provides a plasma concentration of the opioid and non-opioid analgesic sufficient to reduce the pain intensity within about an hour after administration.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.4ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.8ng/㎖/㎎ 내지 7.9ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. Preferably the art pharmaceutical compositions after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.4ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.8ng / ㎖ / ㎎ to 7.9ng / ㎖ / It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen ㎎. 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.4ng/㎖/㎎ 내지 약 1.9ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.0ng/㎖/㎎ 내지 약 10.4ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition is a single dose after about 0.4ng / ㎖ / ㎎ to Cmax for about dihydro codon of 1.9ng / ㎖ / ㎎ and from about 2.0ng / ㎖ / ㎎ to about 10.4ng / ㎖ / ㎎ It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.0ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 3.0ng/㎖/㎎ 내지 약 5.2ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition comprises from about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.0ng / ㎖ / Cmax and from about 3.0ng / ㎖ for hydro codon of ㎎ / ㎎ to about 5.2ng / ㎖ / ㎎ after single dose the Cmax for a acetaminophen provides a plasma profile characterized.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 당해 투여형은 사람 환자에게 투여시 약 9.1ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 19.9ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.6ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 59.1ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. From about 9.1ng when administered to a human patient the dosage form is art * hr / ㎖ / ㎎ to about 19.9ng * hr AUC and around 28.6ng for hydro codon / ㎖ / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 59.1ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 7.0ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 26.2ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 18.4ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 79.9ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another aspect, the art dosage form is from about 7.0ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 26.2ng * hr / ㎖ / AUC and around 18.4ng for hydro codon of ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 79.9ng * hr / It provides an AUC for the ㎖ / ㎎ acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 11.3ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 18.7ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.7ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 53.5ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another embodiment, the dosage form is art about 11.3ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 18.7ng * hr / ㎖ AUC and around 28.7ng for hydro codon / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 53.5ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 바람직하게 이 양태에서 약제학적 조성물의 시험관내 방출 속도는 이상 방출 프로파일을 갖고 각각의 상에서 시험관내 방출 속도는 아세트아미노펜에 대해 0차 또는 1차이고 하이드로코돈에 대해 0차 또는 1차이다. Preferably in vitro release rate of the pharmaceutical composition in this aspect has a release profile in vitro than the release rate is zero-order or first difference for the zero order or first coach dihydro codon for acetaminophen on each.

당해 제형, 특히 필요에 따라 12시간 마다 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 제형을 건강한 북미 또는 서유럽 사람들의 집단에 투여시, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The art formulations, when administered to the prepared to be suitable for administration to a human every 12 hours according to the particular formulation required to healthy North American or group of people in Western Europe, from 37 ℃ and 50rpm in about 1 hour in 0.01N HCl, about 20 to 45% Hydro codon is released in vitro from the in vitro release is about an hour the acetaminophen from about 20 to 45% of the pharmaceutical composition from within the pharmaceutical composition. 다른 양태에서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, at 50rpm and 37 ℃ is about 25 to 35% of a hydro-codon within about 1 hour in 0.01N HCl is released in vitro from the pharmaceutical composition from about 1 about 25 to 35% of the acetaminophen in the pharmaceutical compositions of the time It is discharged from the in vitro. 추가로, 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 60% 내지 약 99%의 아세트아미노펜이 약 6시간 내지 약 8.5시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In addition, in another aspect, the test from the pharmaceutical composition in a more than 90% of hydro-codon is about 8 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in 60% to about 99% of acetaminophen is about 6 hours to about 8.5 hours tube is released. 또 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, it is released from the pharmaceutical composition within 90% or more codons dihydro about 8 hours to about 11 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in a more than 90% of acetaminophen is from about 8 hours to about 11 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in about 9 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 9 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 10 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is from about 10 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours or more and 99% acetaminophen was released in vitro from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 99% of acetaminophen is less than about 13 hours.

그러나, 필요에 따라 1일 2회 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 당해 제형의 서방 형태의 경우, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. However, in the case of sustained release forms of such formulations intended to be suited for daily dosage to twice person if necessary, more than 90% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours more than 90% acetaminophen acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours. 서방성 제형의 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect of the sustained release formulations, more than 95% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours more than 95% of acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours . 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release dosage form, at least 95% hydro-codon is about 21 hours to about 22 hours is released from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 21 hours to about 22 hours in vitro release from the pharmaceutical composition within the do. 상기 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The sustained-release In another embodiment, from 99% or more hydro-codon is about 22 hours to about 26 hours pharmaceutical composition within about 22 hours to about 26 hours released and more than 99% acetaminophen from the pharmaceutical composition in the test of the formulation in vitro It is released. 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release formulations, is more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 27 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in at least 99% of acetaminophen is less than about 27 hours.

바람직한 양태에서, 본 발명은 약물 방출을 조절할 수 있는 부형제를 포함하는 코어 층과, 약물을 즉시 방출할 수 있는 부형제를 포함하는 비-코어 층을 갖는 조성물을 제공한다. In a preferred embodiment the present invention provides a non-containing core layer comprising an excipient that can adjust the drug release and, excipients capable of releasing immediately the drug-provides a composition having a core layer. 추가로, 바람직한 양태에서, 코어 층은 용융 압출 후 약물-함유 용융물의 직접 성형에 의해 제조되고, 비-코어 층은 코어 층 위에 분무 피복된다. In further, preferred embodiment, the core layer is then melt-extruded drug-been manufactured by compression molding of a melt containing the non-core layer is sprayed onto the coated core layer. 가장 바람직하게, 당해 조성물은 약 500㎎의 아세트아미노펜과 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트를 포함한다. Most preferably, the present composition comprises a non-dihydro codon tartrate penta hemihydrate of acetaminophen and from about from about 15㎎ 500㎎.

다른 양태에서, 본 발명은 코어 층 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. In another aspect, the present invention is a core layer and a non-provides a pharmaceutical composition having a core layer. 이 조성물에서, 코어 층은 (a) 1종 이상의 오피오이드 및 1종 이상의 제1 비-오피오이드 진통제, 및 (b) 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 속도 조절용 중합체, 공중합체 또는 이들의 배합물의 혼합물을 포함한다. In the composition, the core layer (a) at least one opioid and at least one first non-opioid analgesic, and (b) adjusting the rate at which acceptable one or more pharmaceutical polymers, copolymers or mixtures of combinations thereof It includes. 비-코어 층은 1종 이상의 제2 비-오피오이드 진통제를 포함한다. Non-opioid analgesics include the core-layer is one or more kinds of the second ratio. 추가로, 이 조성물은 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하기에 유용하도록 제조된다. Additionally, the compositions are prepared so as to be useful to man to three times daily, twice or once daily oral administration. 이 양태에서, 바람직하게 오피오이드는 하이드로코돈을 포함하고, 제1 및 제2 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 포함한다. In this aspect, preferably the opioid comprises a hydro-codon and the first and second non-opioid analgesics include acetaminophen or ibuprofen. 더욱 바람직하게, 오피오이드는 하이드로코돈을 포함하고, 제1 및 제2 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜을 포함한다. More preferably, the opioid includes a hydro-codon and the first and second non-opioid analgesics include acetaminophen. 추가로, 이 양태에서, 비-코어 층은 (a) 아세트아미노펜, 및 (b) 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 속도 조절용 중합체, 공중합체 또는 이들의 배합물을 포함한다. In further, this embodiment, the non-core layer comprises (a) acetaminophen, and (b) 1 speed adjustment polymer species or more pharmaceutically acceptable copolymer, or a combination thereof. 바람직하게, 상기 중합체 또는 공중합체는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. Preferably, the polymer or copolymer is selected from hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polymethacrylates, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, and the group consisting of a combination thereof. 더욱 바람직하게, 상기 중합체 또는 공중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올 또는 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. More preferably, the polymer or copolymer is selected from hydroxypropyl methyl cellulose and polyvinyl alcohol or a group consisting a combination thereof. 특히 더 바람직하게, 상기 중합체 또는 공중합체는 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 옥사이드 그라프트 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. In particular and more preferably, the polymer or copolymer is selected from the group consisting of polyvinyl alcohol and polyethylene oxide graft copolymer. 추가로, 이 양태에서, 속도 조절용 중합체 또는 공중합체 또는 이들의 배합물에 대한 아세트아미노펜의 비율은 약 1:1 내지 약 10:1이다. Further, in this embodiment, the ratio of acetaminophen to the speed regulating polymer or copolymer, or a combination thereof is about 1: 1: 1 to about 10. 더욱 바람직하게, 속도 조절용 중합체 또는 공중합체 또는 이들의 배합물에 대한 아세트아미노펜의 비율은 약 3:1 내지 약 5:1이다. The ratio of acetaminophen to the more preferably, the speed adjustment polymer or copolymer, or a combination thereof is from about 3: 1: 1 to about 5. 본 발명의 바람직한 한 양태에서, 비-코어 층은 다음의 특성 중 하나 이상을 갖는다: In a preferred aspect of the invention, non-core layer has one or more of the following characteristics:

(a) 유도-밀봉된 HDPE 병 안에서 40℃, 75% 상대 습도하에 3개월간 유지된 후 실질적으로 부서지지 않거나, (A) inducing a holding three months under 40 ℃ within a sealed HDPE bottle and 75% relative humidity or after the support is substantially broken,

(b) 실질적으로 건조되어 있거나(들러붙지 않음), (B) it is substantially dry or (do not stick),

37℃에서 0.01N HCl 중에 신속하게 용출되어 코어 층을 노출시키거나, Either at 37 ℃ is quickly eluted in 0.01N HCl to expose the core layer, or

사람 환자에 투여된 후 20분 이내에 비-코어 층 중의 아세트아미노펜의 80% 이상을 방출시키거나, Within 20 minutes after the administration to the human subject non-discharge to more than 80% of the acetaminophen in the core layer, or

(e) 추가의 안료 없이 제형에 백색의 염색을 제공한다. (E) it provides a white dye in the formulation without the addition of pigments.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 약 0.18ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 7.24ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 1시간째의 혈장 농도 C1을 제공한다. Preferably the art the pharmaceutical composition when administered to a human patient of about 0.18ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.34ng / ㎖ / ㎎ to It provides a plasma concentration C1 of the second hour for acetaminophen of about 7.24ng / ㎖ / ㎎. 제형 15와 같은 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.32ng/㎖/㎎ 내지 약 1.51ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.34ng/㎖/㎎ 내지 약 5.50ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, such as the formulation 15, the art dosage form of about 0.32ng / ㎖ / ㎎ to about 1.51ng / C1, and for about dihydro codon of ㎖ / ㎎ 2.34ng / ㎖ / ㎎ to about 5.50ng / ㎖ / ㎎ It provides a C1 to acetaminophen.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 약 0.30ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 1시간째의 혈장 농도(C1) 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 5.57ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. Preferably the art the pharmaceutical composition when administered to a human patient of about 0.30ng / ㎖ / ㎎ to about 1.06ng / ㎖ / plasma concentration (C1) of the second hour for hydro codon of ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to It provides a C1 to acetaminophen of from about 5.57ng / ㎖ / ㎎. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 약 0.45ng/㎖/㎎ 내지 약 1.06ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 C1 및 약 2.75ng/㎖/㎎ 내지 약 4.43ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form for about 0.45ng / ㎖ / ㎎ to C1 to about dihydro codon of 1.06ng / ㎖ / ㎎ and about 2.75ng / ㎖ / ㎎ to about acetaminophen of 4.43ng / ㎖ / ㎎ It provides C1.

다른 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량의 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 3.63㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In another aspect, the art dosage forms dihydro codon of 15㎎ non-tartrate hemihydrate penta and after administration of a single dose of acetaminophen in 500㎎ about 1.18㎍ / ㎖ to about 3.63㎍ / ㎖ of dihydro codon and for acetaminophen It provides a full-C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.18㎍/㎖ 내지 약 2.76㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.18㎍ / ㎖ to about 2.76㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

특정 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.79㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. Total for In certain embodiments, the dosage form is approximately the art 1.38㎍ / ㎖ to about 2.79㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen after administration of a single dose of acetaminophen in the non-dihydro codon tartrate hemihydrate and penta 500㎎ of 15㎎ It provides C1. 바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후 약 1.38㎍/㎖ 내지 약 2.23㎍/㎖의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the dosage form after art dihydro codon non tartrate penta hemi single dose of acetaminophen and a hydrate of 500㎎ 15㎎ whole for about 1.38㎍ / ㎖ to about 2.23㎍ / ㎖ of dihydro codon and acetaminophen It provides C1.

바람직한 양태에서, 당해 투여형은 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량 투여 후, 1.80±0.42㎍/㎖(평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.61㎍/㎖ 내지 약 2.00㎍/㎖)의 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1을 제공한다. In a preferred embodiment, the art dosage form after single dose administration of acetaminophen of codons non-dihydro-pentamethyl-tartrate hemihydrate and 500㎎ of 15㎎, 1.80 ± 0.42㎍ / ㎖ (95% confidence interval of the mean value is approximately 1.61㎍ / ㎖ and to provide a full-C1 for the hydro-codon and acetaminophen from about 2.00㎍ / ㎖). 바람직한 양태 및 대조물의 경우 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 95% 신뢰 구간은 중첩된다. If a preferred embodiment, and the control of water is 95% confidence interval of the entire C1 for hydro codon and acetaminophen are superimposed. 대조물의 경우 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 500㎎의 아세트아미노펜의 단일 용량을 사람 환자에 투여한 후, 하이드로코돈과 아세트아미노펜에 대한 전체 C1의 평균값의 95% 신뢰 구간은 약 1.46 내지 1.96㎍/㎖ 범위이다. If the control of water following administration of non-dihydro codon tartrate penta hemihydrate with a single dose of acetaminophen in the 500㎎ 15㎎ to human patients, 95% confidence interval of the mean value for the whole C1 dihydro-codon and the acetaminophen is about 1.46 to a 1.96㎍ / ㎖ range. 대조물은 투여 후 약 1시간 이내에 통증 강도를 감소시키기에 충분한 오피오이드 및 비오피오이드 진통제의 혈장 농도를 제공한다. Counterpart provides a plasma concentration of the opioid and non-opioid analgesic sufficient to reduce the pain intensity within about an hour after administration.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 바람직하게 당해 약제학적 조성물은 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.4ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.8ng/㎖/㎎ 내지 7.9ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. Preferably the art pharmaceutical compositions after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.4ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.8ng / ㎖ / ㎎ to 7.9ng / ㎖ / It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen ㎎. 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.4ng/㎖/㎎ 내지 약 1.9ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.0ng/㎖/㎎ 내지 약 10.4ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition is a single dose after about 0.4ng / ㎖ / ㎎ to Cmax for about dihydro codon of 1.9ng / ㎖ / ㎎ and from about 2.0ng / ㎖ / ㎎ to about 10.4ng / ㎖ / ㎎ It provides a plasma profile characterized by a Cmax for a acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.0ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 3.0ng/㎖/㎎ 내지 약 5.2ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공한다. In another aspect, the art the pharmaceutical composition comprises from about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.0ng / ㎖ / Cmax and from about 3.0ng / ㎖ for hydro codon of ㎎ / ㎎ to about 5.2ng / ㎖ / ㎎ after single dose the Cmax for a acetaminophen provides a plasma profile characterized.

특정 양태에서, 공복시의 환자에게 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트와 약 500㎎의 아세트아미노펜을 포함한 단일 용량을 투여하는 경우 바람직하게는 다음과 같은 약동학적 프로파일이 나타난다. In a particular embodiment, preferably when the following pharmacokinetic profiles, such as if the patient's fasting administration of a single dose, including acetaminophen of from about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate and around the 500㎎. 당해 투여형은 사람 환자에게 투여시 약 9.1ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 19.9ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.6ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 59.1ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. From about 9.1ng when administered to a human patient the dosage form is art * hr / ㎖ / ㎎ to about 19.9ng * hr AUC and around 28.6ng for hydro codon / ㎖ / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 59.1ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 7.0ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 26.2ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 18.4ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 79.9ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another aspect, the art dosage form is from about 7.0ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 26.2ng * hr / ㎖ / AUC and around 18.4ng for hydro codon of ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 79.9ng * hr / It provides an AUC for the ㎖ / ㎎ acetaminophen. 또 다른 양태에서, 당해 투여형은 약 11.3ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 18.7ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.7ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 53.5ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공한다. In another embodiment, the dosage form is art about 11.3ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 18.7ng * hr / ㎖ AUC and around 28.7ng for hydro codon / ㎎ * hr / ㎖ / ㎎ to about 53.5ng * hr It provides an AUC for acetaminophen for / ㎖ / ㎎. 바람직하게 이 양태에서 약제학적 조성물의 시험관내 방출 속도는 이상 방출 프로파일을 갖고 각각의 상에서 시험관내 방출 속도는 아세트아미노펜에 대해 0차 또는 1차이고 하이드로코돈에 대해 0차 또는 1차이다. Preferably in vitro release rate of the pharmaceutical composition in this aspect has a release profile in vitro than the release rate is zero-order or first difference for the zero order or first coach dihydro codon for acetaminophen on each.

당해 제형, 특히 필요에 따라 12시간 마다 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 제형을 건강한 북미 또는 서유럽 사람들의 집단에 투여시, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The art formulations, when administered to the prepared to be suitable for administration to a human every 12 hours according to the particular formulation required to healthy North American or group of people in Western Europe, from 37 ℃ and 50rpm in about 1 hour in 0.01N HCl, about 20 to 45% Hydro codon is released in vitro from the in vitro release is about an hour the acetaminophen from about 20 to 45% of the pharmaceutical composition from within the pharmaceutical composition. 다른 양태에서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, at 50rpm and 37 ℃ is about 25 to 35% of a hydro-codon within about 1 hour in 0.01N HCl is released in vitro from the pharmaceutical composition from about 1 about 25 to 35% of the acetaminophen in the pharmaceutical compositions of the time It is discharged from the in vitro. 추가로, 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 60% 내지 약 99%의 아세트아미노펜이 약 6시간 내지 약 8.5시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In addition, in another aspect, the test from the pharmaceutical composition in a more than 90% of hydro-codon is about 8 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in 60% to about 99% of acetaminophen is about 6 hours to about 8.5 hours tube is released. 또 다른 양태에서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, it is released from the pharmaceutical composition within 90% or more codons dihydro about 8 hours to about 11 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in a more than 90% of acetaminophen is from about 8 hours to about 11 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in about 9 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 9 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect, is at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 10 hours to about 12 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is from about 10 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours or more and 99% acetaminophen was released in vitro from the pharmaceutical composition within about 11 hours to about 12 hours. 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment, more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours is released in vitro from the pharmaceutical compositions in more than 99% of acetaminophen is less than about 13 hours.

그러나, 필요에 따라 1일 2회 사람에게 투여하기에 적합하도록 제조된 당해 제형의 서방 형태의 경우, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. However, in the case of sustained release forms of such formulations intended to be suited for daily dosage to twice person if necessary, more than 90% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours more than 90% acetaminophen acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 18 hours to about 23 hours. 서방성 제형의 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another aspect of the sustained release formulations, more than 95% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours more than 95% of acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours . 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release dosage form, at least 95% hydro-codon is about 21 hours to about 22 hours is released from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is about 21 hours to about 22 hours in vitro release from the pharmaceutical composition within the do. 상기 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. The sustained-release In another embodiment, from 99% or more hydro-codon is about 22 hours to about 26 hours pharmaceutical composition within about 22 hours to about 26 hours released and more than 99% acetaminophen from the pharmaceutical composition in the test of the formulation in vitro It is released. 서방성 제형의 또 다른 양태에서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출된다. In another embodiment of the sustained release formulations, is more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 27 hours and in vitro release from the pharmaceutical composition in at least 99% of acetaminophen is less than about 27 hours.

바람직한 양태에서, 본 발명은 약물 방출을 조절할 수 있는 부형제를 포함하는 코어 층과, 약물을 즉시 방출할 수 있는 부형제를 포함하는 비-코어 층을 갖는 조성물을 제공한다. In a preferred embodiment the present invention provides a non-containing core layer comprising an excipient that can adjust the drug release and, excipients capable of releasing immediately the drug-provides a composition having a core layer. 추가로, 바람직한 양태에서, 코어 층은 용융 압출 후 약물-함유 용융물의 직접 성형에 의해 제조되고, 비-코어 층은 코어 층 위에 분무 피복된다. In further, preferred embodiment, the core layer is then melt-extruded drug-been manufactured by compression molding of a melt containing the non-core layer is sprayed onto the coated core layer. 가장 바람직하게, 당해 조성물은 약 500㎎의 아세트아미노펜과 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트를 포함한다. Most preferably, the present composition comprises a non-dihydro codon tartrate penta hemihydrate of acetaminophen and from about from about 15㎎ 500㎎.

바람직한 양태에서, 당해 조성물은 다음의 특성 중 하나 이상을 가짐을 특징으로 한다: In a preferred embodiment, the composition is characterized by having one or more of the following characteristics:

ⅰ) 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양이 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양의 1.5배 이하이거나, Ⅰ) 1.5 of the amount of abuse, drug abuse, the amount of the drug that is extracted from the composition in vitro at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol to be extracted from a composition in vitro in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ or times or less,

ⅱ) "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바와 같이, 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 더욱 바람직하게는 450뉴턴, 특히 바람직하게는 500뉴턴의 힘 하에 파괴되지 않거나, Ⅱ) "Pharma Test PTB 501" as measured by a hardness tester, and 150 Newton, preferably 300 Newtons, more preferably of 450 Newtons, more preferably does not break under the force of 500 Newtons,

ⅲ) 시험관내 용출 시험의 처음 1시간 동안 및 바람직하게는 생체내 시험의 처음 1시간 동안 20% 이상 및 45% 이하의 하이드로코돈을 방출하거나, Ⅲ) test for the first time in vitro dissolution test, and preferably emits dihydro-codon of at least 20% and less than 45% during the first hour of the test in vivo, or

ⅳ) 단일 용량 투여 후 1 내지 2시간 이내에 치료학적 유효량의 아세트아미노펜을 방출하거나, Ⅳ) release acetaminophen in a therapeutically effective amount within 1 to 2 hours after administration of a single dose or,

ⅴ) 단일 용량 투여 후 1시간 및 12시간에 치료학적 유효량의 아세트아미노펜 및/또는 남용성 약물을 방출하거나, Ⅴ) release acetaminophen and / or abuse of drugs therapeutically effective amount of a 1-hour and 12 hours after single dose administration, or

ⅵ) 조성물을 커피 분쇄기에 의해 20,000 내지 50,000rpm으로 1분간 분쇄했을 때, 분쇄시의 하이드로코돈의 방출이 무손상 정제에 비해, 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에 1시간 동안 2 내지 3배 미만으로 증가하거나, Ⅵ) when the composition for one minute by 20,000 to 50,000rpm pulverized by a coffee mill, the discharge of the hydro-codon at the time of grinding, compared to the intact tablets in 37 ℃ to less than 2 to 3 times for 1 hour in 40% aqueous ethanol increased or

ⅶ) 체질 시험에 의해 측정된 바와 같이 분쇄시 입자 크기가 약 20%의 분획에 대해서는 약 2㎝ 내지 약 355㎛, 약 66%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 이상 및 약 355㎛ 미만, 및 약 14%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 미만이거나, Ⅶ) during the grinding particle size, as measured by a sieving test about 2㎝ for the fraction of about 20% to about 355㎛, at least about 63㎛ for the 66% fraction and less than about 355㎛, and about 14 or less than about 63㎛ for the% fraction,

ⅷ) 중심선 평균값(CLA)이 약 0.1 내지 약 0.6, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.4, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2로서, 실질적으로 평활하다. Ⅷ) center line average (CLA) is a from about 0.1 to about 0.6, preferably about 0.1 to about 0.4, most preferably from about 0.1 to about 0.2, and is substantially flat to.

앞의 상세한 설명 및 부가된 실시예는 예시를 목적으로 할 뿐 본 발명의 범위를 제한하지 않고, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위 및 그들의 동등물에 의해서만 한정된다. The preceding embodiments of the detailed description and additional examples are not intended to limit the scope of the invention only for the purpose of illustration, the scope of the present invention is limited only by the scope and their equivalents of the appended claims. 개시된 양태에 대한 다양한 변화와 개선은 당업자들에게 명백할 것이며 본 발명의 일부이다. Various changes and improvements to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art is a part of the present invention. 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 사용 방법에 관련된 것들을 제한 없이 포함하는 이러한 변화와 개선이 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남 없이 달성될 수 있다. These changes and improvements, including those relating to the chemical structures, substituents, derivatives, intermediates, synthesis, formulation and / or method of use of the invention, without limitation, can be made without departing from the spirit and scope of the invention.

Claims (92)

  1. (a) 하이드로코돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 (A) hydro-codon, its pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and chemical
    (b) 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 포함하는 코어 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물로서, (B) the core and non-containing acetaminophen or ibuprofen - as a pharmaceutical composition having a core layer,
    상기 하이드로코돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 75% 이상은 코어에 존재하고, 상기 아세트아미노펜 또는 이부프로펜은 비-코어 층이며, 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하기에 유용하도록 제조된 약제학적 조성물. To a core layer, one three times a day, administered orally twice or once said Hydro codon, acceptable salt of the chemical counter drug or 75% or more of the hydrates are present in the core, and wherein the acetaminophen or ibuprofen, a non useful pharmaceutical composition intended to be on.
  2. 제1항에 있어서, 하이드로코돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 90% 이상이 코어에 존재하는 조성물. The method of claim 1, wherein the hydro-codon composition of more than 90% of the salt or hydrate thereof that is acceptable as chemical agent is present in the core.
  3. 제1항에 있어서, 실질적으로 모든 하이드로코돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 코어에 존재하는 조성물. The method of claim 1 wherein substantially all of the hydro codon composition of the salt or hydrate thereof that is pharmaceutically acceptable drug present in the core.
  4. 제1항에 있어서, 코어가 아세트아미노펜을 추가로 포함하는 조성물. The composition of claim 1, wherein the core further comprises acetaminophen.
  5. 제1항에 있어서, 코어가 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 추가로 포함하는 조성물. The composition of claim 1, wherein the core further comprises acetaminophen or ibuprofen.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.4ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.8ng/㎖/㎎ 내지 7.9ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는 조성물. Any one of claims 1 to A method according to any one of claim 5, wherein, after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.4ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.8ng / ㎖ / ㎎ to 7.9ng / ㎖ / provides a plasma profile characterized by a Cmax for ㎎ acetaminophen of the composition.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.4ng/㎖/㎎ 내지 약 1.9ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.0ng/㎖/㎎ 내지 약 10.4ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는 조성물. Any one of claims 1 to A method according to any one of claim 5, wherein, after a single dose when administered to a human patient of about 0.4ng / ㎖ / ㎎ to about 1.9ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.0ng / ㎖ / composition that provides a plasma profile characterized by a Cmax for ㎎ to about acetaminophen of 10.4ng / ㎖ / ㎎.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.0ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 3.0ng/㎖/㎎ 내지 약 5.2ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는 조성물. Any one of claims 1 to A method according to any one of claim 5, wherein, after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.0ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 3.0ng / ㎖ / composition that provides a plasma profile characterized by a Cmax for ㎎ to about acetaminophen of 5.2ng / ㎖ / ㎎.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 사람 환자에게 투여시 약 9.1ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 19.9ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.6ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 59.1ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공하는 조성물. Any one of claims 1 to A method according to any one of claim 5, wherein the dosage form when administered to a human patient of about 9.1ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 19.9ng * hr / ㎖ / ㎎ of about dihydro codon AUC and about 28.6 ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 59.1ng * hr / ㎖ / ㎎ composition that provides AUC for acetaminophen.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 사람 환자에게 투여시 약 7.0ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 26.2ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 18.4ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 79.9ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공하는 조성물. Any one of claims 1 to A method according to any one of claim 5, wherein the dosage form when administered to a human patient of about 7.0ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 26.2ng * hr / ㎖ / ㎎ of about dihydro codon AUC and about 18.4 ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 79.9ng * hr / ㎖ / ㎎ composition that provides AUC for acetaminophen.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 사람 환자에게 투여시 약 11.3ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 18.7ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.7ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 53.5ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공하는 조성물. The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the dosage form when administered to a human patient of about 11.3ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 18.7ng * hr / ㎖ / ㎎ of about dihydro codon AUC and about 28.7 ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 53.5ng * hr / ㎖ / ㎎ composition that provides AUC for acetaminophen.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 시험관내 방출 속도가 이상 방출 프로파일(biphasic release profile)을 갖고, 각각의 상에서 시험관내 방출 속도가 아세트아미노펜에 대해 0차 또는 1차이고 하이드로코돈에 대해 0차 또는 1차인 조성물. Any one of claims 1 to 5 according to any one of items, the pharmaceutical composition of the in vitro release rate has the least release profile (biphasic release profile), the respective in vitro release rate for the acetaminophen zero-order or on the first coach for hydro codon zero-order or first car composition.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Any one of claims 1 to A method according to any one of items 5, 37 ℃ and at 50rpm is about 20 to 45% of a hydro-codon within about 1 hour in 0.01N HCl is released in vitro from the pharmaceutical composition within about 1 hour about 20 to about 45% of the acetaminophen composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Any one of claims 1 to 5 according to any one of claims, 37 ℃ and within about 1 hour in 0.01N HCl at 50rpm hydro codon of about 25 to 35% and in vitro release from the pharmaceutical composition within one hour of about 25 to about 35% of the composition of acetaminophen released in vitro from the pharmaceutical composition.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 60% 내지 약 99%의 아세트아미노펜이 약 6시간 내지 약 8.5시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Any one of claims 1 to 5 according to any one of the preceding, 90% or more hydro-codon is about 8 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in 60% to about 99% of the acetaminophen is about 6 hours to about 8.5 of the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition in the time.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. The pharmaceutical in claims 1 to 5 according to any one of the preceding, 90% or more hydro-codon is about 18 hours to about 23 hours and released from the pharmaceutical composition in the acetaminophen is about 18 hours to about 23 hours more than 90% of the anti- composition that is released in vitro from the composition.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 90% 이상의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 90% 이상의 아세트아미노펜이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. The pharmaceutical in claims 1 to 5 according to any one of the preceding, 90% or more hydro-codon of about 8 hours to about 11 hours is released from the pharmaceutical composition in the acetaminophen is from about 8 hours to about 11 hours more than 90% of the anti- composition that is released in vitro from the composition.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Claims 1 to 5 according to any one of wherein at least 95% hydro-codon is about 9 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen is pharmaceutical in about 9 hours to about 12 hours composition that is released in vitro from the composition.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Claims 1 to 5 according to any one of wherein at least 95% hydro-codon is drug within about 10 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in the acetaminophen is about 10 hours to about 12 hours at least 95% chemical composition that is released in vitro from the composition.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Claims 1 to 5 according to any one of wherein at least 95% hydro-codon is released from the pharmaceutical composition within about 20 hours to about 25 hours more than 95% of acetaminophen in the pharmaceutical within about 20 hours to about 25 hours composition that is released in vitro from the composition.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 95% 이상의 하이드로코돈이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 95% 이상의 아세트아미노펜이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Claims 1 to 5 according to any one of wherein at least 95% hydro-codon is about 21 hours to about 22 hours is released from the pharmaceutical compositions in more than 95% of acetaminophen in the pharmaceutical within about 21 hours to about 22 hours composition that is released in vitro from the composition.
  22. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. The pharmaceutical in claims 1 to 5 according to any one of the preceding, at least 99% hydro-codon is about 11 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical compositions in more than 99% of acetaminophen is about 11 hours to about 12 hours of anti composition that is released in vitro from the composition.
  23. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Any one of claims 1 to 5 according to any one of claims, wherein more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours, at least 99% of acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours composition.
  24. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. The pharmaceutical in claims 1 to 5 according to any one of the preceding, at least 99% hydro-codon is about 22 hours to about 26 hours is released from the pharmaceutical compositions in more than 99% of acetaminophen is about 22 hours to about 26 hours of the anti- composition that is released in vitro from the composition.
  25. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Any one of claims 1 to 5 according to any one of claims, wherein more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 27 hours more than 99% acetaminophen was released in vitro from the pharmaceutical composition in less than about 27 hours composition.
  26. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 코어층은 약물 방출을 조절할 수 있는 부형제를 포함하고, 비-코어 층은 약물을 즉시 방출할 수 있는 부형제를 포함하는 조성물. Article according to any one of the preceding claims, the core layer comprises excipients capable of controlling the drug release, non-core layer composition comprising a vehicle that can immediately release the drug.
  27. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 층은 용융 압출 후 약물-함유 용융물의 직접 성형에 의해 제조되고, 비-코어 층은 코어 층 위에 분무 피복되는 조성물. The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the core layer is then melt-extruded drug-been manufactured by compression molding of a melt containing the non-core layer composition is spray coated on the core layer.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약 500㎎의 아세트아미노펜과 약 15㎎의 하이드로코돈 비타르트레이트 펜타헤미하이드레이트를 포함하는 조성물. Claim 1 to claim 27, wherein according to any one of, wherein the composition containing from about 500㎎ acetaminophen and about 15㎎ dihydro codon non-pentamethyl-tartrate hemihydrate of.
  29. a) 코어 층에 남용성 약물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 비-남용성 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 a) abuse of drugs in a core layer, a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, pharmaceutical and non-drug abuse acceptable salt thereof, or a pharmaceutically and
    b) 비-코어 층에 비-남용성 약물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는 코어 및 비-코어 층을 갖는, 약제학적 조성물로서, b) non-drug abuse, and the core comprising a non-salt or hydrate thereof that is pharmaceutically acceptable drug-ratio in the core layer having a core layer, as a pharmaceutical composition,
    상기 조성물이 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하기에 유용하도록 제조되고, The composition three times a day to a person, have been manufactured to be useful for twice or once daily oral administration,
    다음의 특성 중 하나 이상을 가짐을 특징으로 하는 약제학적 조성물: A pharmaceutical composition characterized by having one or more of the following characteristics:
    ⅰ) 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양이 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양의 1.5배 이하이거나, Ⅰ) 1.5 of the amount of abuse, drug abuse, the amount of the drug that is extracted from the composition in vitro at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol to be extracted from a composition in vitro in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ or times or less,
    ⅱ) "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바와 같이, 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 더욱 바람직하게는 450뉴턴, 특히 바람직하게는 500뉴턴의 힘 하에 파괴되지 않거나, Ⅱ) "Pharma Test PTB 501" as measured by a hardness tester, and 150 Newton, preferably 300 Newtons, more preferably of 450 Newtons, more preferably does not break under the force of 500 Newtons,
    ⅲ) 시험관내 용출 시험의 처음 1시간 동안 및 바람직하게는 생체내 시험의 처음 1시간 동안 20% 이상 및 45% 이하의 남용성 약물을 방출하거나, Ⅲ) test for the first time in vitro dissolution test and, preferably, for the first time of the test in vivo release the drug abuse in a range from 20% and 45%, or
    ⅳ) 단일 용량 투여 후 1 내지 2시간 이내에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물을 방출하거나, Ⅳ) the ratio of the therapeutically effective amount within 1 to 2 hours after a single dose-release drug abuse, or
    ⅴ) 단일 용량 투여 후 1시간 및 12시간에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물 및/또는 남용성 약물을 방출하거나, Ⅴ) the ratio of the therapeutically effective amount a 1-hour and 12 hours after a single dose-release drug abuse and / or abuse of drugs or
    ⅵ) 조성물을 커피 분쇄기에 의해 20,000 내지 50,000rpm으로 1분간 분쇄했을 때, 분쇄시의 남용성 약물의 방출이 무손상 정제에 비해, 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에 1시간 동안 2 내지 3배 미만으로 증가하거나, Ⅵ) when the composition for one minute by 20,000 to 50,000rpm pulverized by a coffee mill, the release of abuse drugs at the time of grinding, compared to the intact tablets in 37 ℃ less than 2 to 3 times for 1 hour in 40% aqueous ethanol increased or
    ⅶ) 체질 시험에 의해 측정된 바와 같이 분쇄시 입자 크기가 약 20%의 분획에 대해서는 약 2㎝ 내지 약 355㎛, 약 66%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 이상 및 약 355㎛ 미만, 및 약 14%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 미만이거나, Ⅶ) during the grinding particle size, as measured by a sieving test about 2㎝ for the fraction of about 20% to about 355㎛, at least about 63㎛ for the 66% fraction and less than about 355㎛, and about 14 or less than about 63㎛ for the% fraction,
    ⅷ) 중심선 평균값(CLA)이 약 0.1 내지 약 0.6, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.4, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2로서, 실질적으로 평활하다. Ⅷ) center line average (CLA) is a from about 0.1 to about 0.6, preferably about 0.1 to about 0.4, most preferably from about 0.1 to about 0.2, and is substantially flat to.
  30. 제29항에 있어서, 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 제형으로부터 추출되는 남용성 약물의 양이 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 90%인 조성물. The method of claim 29, wherein the amount of from about to about 70% of the drug is extracted at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol, the amount of abuse, drugs to be extracted from the dosage form in less than one hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ 90% of the composition.
  31. 제29항에 있어서, 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 제형으로부터 추출되는 남용성 약물의 양은 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 약 70% 내지 약 130%인 조성물. Of claim 29 wherein, 37 ℃ in 40% aqueous ethanol in the amount of drug abuse Castle 37 ℃ amount of from about 70% to about 130 of the drug that is extracted in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid, extracted from the dosage form in less than one hour by % of the composition.
  32. 제29항에 있어서, 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 제형으로부터 추출되는 남용성 약물의 양은 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 추출되는 약물의 양의 약 75% 내지 약 90%인 조성물. Of claim 29 wherein, 37 ℃ in 40% aqueous ethanol in an amount of from about 75% to about 90 of drug that is extracted the amount of abuse, drugs to be extracted from the dosage form at 37 ℃ in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid in less than an hour by % of the composition.
  33. 코어 층 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물로서, The core layer and of non-pharmaceutical composition having a core layer,
    (A) 코어 층은 (A) core layer
    (a) 1종 이상의 오피오이드 및 (A) at least one opioid and
    (b) 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 속도 조절용 중합체, 공중합체 또는 이들의 배합물의 혼합물을 포함하고, (B) includes adjusting the speed of one or more pharmaceutically acceptable polymers, copolymers or mixtures of combinations thereof,
    (B) 비-코어 층은 1종 이상의 비-오피오이드 진통제를 포함하며, (B) a non-opioid analgesic includes, - a core layer is at least one non-
    (C) 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하기에 유용하도록 제조된 약제학적 조성물. (C) From 3 times a day, twice or once a pharmaceutical composition intended to be useful for oral administration.
  34. 제33항에 있어서, 코어 층이 1종 이상의 비-오피오이드 진통제를 추가로 포함하는 조성물. 34. The method of claim 33, wherein the core layer is at least one non-composition further comprises an opioid analgesic.
  35. 제33항에 있어서, 다음의 특성 중 하나 이상을 가짐을 특징으로 하는 조성물: The method of claim 33, wherein the composition is characterized by having one or more of the following characteristics:
    ⅰ) 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양이 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 남용성 약물의 양의 1.5배 이하이거나, Ⅰ) 1.5 of the amount of abuse, drug abuse, the amount of the drug that is extracted from the composition in vitro at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol to be extracted from a composition in vitro in less than an hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ or times or less,
    ⅱ) "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바와 같이, 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 더욱 바람직하게는 450뉴턴, 특히 바람직하게는 500뉴턴의 힘 하에 파괴되지 않거나, Ⅱ) "Pharma Test PTB 501" as measured by a hardness tester, and 150 Newton, preferably 300 Newtons, more preferably of 450 Newtons, more preferably does not break under the force of 500 Newtons,
    ⅲ) 시험관내 용출 시험의 처음 1시간 동안 및 바람직하게는 생체내 시험의 처음 1시간 동안 20% 이상 및 45% 이하의 남용성 약물을 방출하거나, Ⅲ) test for the first time in vitro dissolution test and, preferably, for the first time of the test in vivo release the drug abuse in a range from 20% and 45%, or
    ⅳ) 단일 용량 투여 후 1 내지 2시간 이내에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물을 방출하거나, Ⅳ) the ratio of the therapeutically effective amount within 1 to 2 hours after a single dose-release drug abuse, or
    ⅴ) 단일 용량 투여 후 1시간 및 12시간에 치료학적 유효량의 비-남용성 약물 및/또는 남용성 약물을 방출하거나, Ⅴ) the ratio of the therapeutically effective amount a 1-hour and 12 hours after a single dose-release drug abuse and / or abuse of drugs or
    ⅵ) 조성물을 커피 분쇄기에 의해 20,000 내지 50,000rpm으로 1분간 분쇄했을 때, 분쇄시의 남용성 약물의 방출이 무손상 정제에 비해, 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에 1시간 동안 2 내지 3배 미만으로 증가하거나, Ⅵ) when the composition for one minute by 20,000 to 50,000rpm pulverized by a coffee mill, the release of abuse drugs at the time of grinding, compared to the intact tablets in 37 ℃ less than 2 to 3 times for 1 hour in 40% aqueous ethanol increased or
    ⅶ) 체질 시험에 의해 측정된 바와 같이 분쇄시 입자 크기가 약 20%의 분획에 대해서는 약 2㎝ 내지 약 355㎛, 약 66%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 이상 및 약 355㎛ 미만, 및 약 14%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 미만이거나, Ⅶ) during the grinding particle size, as measured by a sieving test about 2㎝ for the fraction of about 20% to about 355㎛, at least about 63㎛ for the 66% fraction and less than about 355㎛, and about 14 or less than about 63㎛ for the% fraction,
    ⅷ) 중심선 평균값(CLA)이 약 0.1 내지 약 0.6, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.4, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2로서, 실질적으로 평활하다. Ⅷ) center line average (CLA) is a from about 0.1 to about 0.6, preferably about 0.1 to about 0.4, most preferably from about 0.1 to about 0.2, and is substantially flat to.
  36. 제33항에 있어서, 오피오이드가 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로마이드, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보페나실모르판, 레보르파놀, 로펜타닐, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날불핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파프브레툼, 펜타조신, 페나독손, 페나 The method of claim 33, wherein the opioid is alfentanil, allyl Pro Dean, alpha Pro Dean, not Larry Dean, benzyl-morphine, benzimidazolyl trad imide, buprenorphine, part Torr panol, close Nita Zen, codeine, cyclase terazosin, deso morphine, dextromethorphan Mora imide having terazosin, diam Pro polyimide, dihydro codeine, dihydro-morphine, dimethoxyethane noksa stone dimethoxy pepeu tanol, dimethyl tea arm X, dioxa petil butyrate, di FIFA rice, F. ostrich sour ETO heptyl percussion, ethyl methylthiophene arm X, ethyl morphine, etoposide Nita Zen, fentanyl, heroin, dihydro codon, dihydro know phone, hydroxy pethidine, iso methadone, Kane Tove midon, les fours reupan, Lebo phenacyl know plate, Lebo fail-fast playing, as fentanyl, meperidine, mepeu ride play, meta terazosin, methadone, methoxy topon, morphine, labyrinth pin, day bulpin, the carry-old, Nikko morphine, Nord FIFA rice, operational helpful, oxycodone, oxy know phone, PAPE breather Tomb, pentazocine, Pena dokson, Pena 신, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 프로피람, 프로폭시펜, 서펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌, 및 이들의 염, 수화물 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 비-오피오이드 진통제가 아세트아미노펜, 아스피린, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 서펜타닐, 선린닥, 인터페론 알파, 및 이들의 염, 수화물 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물. Shin, phenothiazine know plate, phenothiazine piperidine, blood unexposed Dean, Pro piram, propoxy pen, standing fentanyl, Tilly Dean and tramadol, and salts thereof, hydrates thereof and mixtures being selected from the group consisting of a non-opioid analgesic is acetaminophen acetaminophen, aspirin, fentanyl, ibuprofen, indomethacin, ketorolac, naproxen, phenacetin, piroxicam, standing fentanyl, Sun Rhine shut, interferon alpha, and salts thereof, the composition is selected from the group consisting of hydrates and mixtures thereof.
  37. 제33항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈이고, 비-오피오이드 진통제가 아세트아미노펜 또는 이부프로펜인 조성물. 34. The method of claim 33, wherein the opioid dihydro codon, a non-opioid analgesic is acetaminophen or ibuprofen composition.
  38. 제33항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈이고, 비-오피오이드 진통제가 아세트아미노펜인 조성물. 34. The method of claim 33, wherein the opioid dihydro codon, a non-opioid analgesic is acetaminophen composition.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.4ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.8ng/㎖/㎎ 내지 7.9ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는 조성물. Of claim 33 to claim 38 according to any one of, wherein after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.4ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.8ng / ㎖ / ㎎ to 7.9ng / ㎖ / provides a plasma profile characterized by a Cmax for ㎎ acetaminophen of the composition.
  40. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.4ng/㎖/㎎ 내지 약 1.9ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.0ng/㎖/㎎ 내지 약 10.4ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는 조성물. Of claim 33 to claim 38 according to any one of, wherein after a single dose when administered to a human patient of about 0.4ng / ㎖ / ㎎ to about 1.9ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.0ng / ㎖ / composition that provides a plasma profile characterized by a Cmax for ㎎ to about acetaminophen of 10.4ng / ㎖ / ㎎.
  41. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.0ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 3.0ng/㎖/㎎ 내지 약 5.2ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는 조성물. Of claim 33 to claim 38 according to any one of, wherein after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.0ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 3.0ng / ㎖ / composition that provides a plasma profile characterized by a Cmax for ㎎ to about acetaminophen of 5.2ng / ㎖ / ㎎.
  42. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 사람 환자에게 투여시 약 9.1ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 19.9ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.6ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 59.1ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공하는 조성물. Of claim 33 to claim according to any one of claim 38, wherein the dosage form when administered to a human patient of about 9.1ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 19.9ng * hr / ㎖ / ㎎ of about dihydro codon AUC and about 28.6 ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 59.1ng * hr / ㎖ / ㎎ composition that provides AUC for acetaminophen.
  43. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 사람 환자에게 투여시 약 7.0ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 26.2ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 18.4ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 79.9ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공하는 조성물. Of claim 33 to claim according to any one of claim 38, wherein the dosage form when administered to a human patient of about 7.0ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 26.2ng * hr / ㎖ / ㎎ of about dihydro codon AUC and about 18.4 ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 79.9ng * hr / ㎖ / ㎎ composition that provides AUC for acetaminophen.
  44. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 사람 환자에게 투여시 약 11.3ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 18.7ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.7ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 53.5ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공하는 조성물. Of claim 33 to claim according to any one of claim 38, wherein the dosage form when administered to a human patient of about 11.3ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 18.7ng * hr / ㎖ / ㎎ of about dihydro codon AUC and about 28.7 ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 53.5ng * hr / ㎖ / ㎎ composition that provides AUC for acetaminophen.
  45. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 시험관내 방출 속도가 이상 방출 프로파일을 갖고, 각각의 상에서 시험관내 방출 속도는 아세트아미노펜에 대해 0차 또는 1차이고 하이드로코돈에 대해 0차 또는 1차인 조성물. Of claim 33 to claim 38 according to any one of claims, wherein the in vitro release rate of the pharmaceutical composition have the above release profiles, respectively, in vitro release rate on the can for a zero-order or first coach dihydro codon for acetaminophen zero-order or first car composition.
  46. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Of claim 33 to claim 38 according to any one of the preceding, 37 ℃ and at 50rpm is about 20 to 45% of a hydro-codon within about 1 hour in 0.01N HCl is released in vitro from the pharmaceutical composition in about 1 hour and about 20 of the anti- to about 45% of the acetaminophen composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  47. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Of claim 33 to claim 38, wherein of the method according to any one of the preceding, 37 ℃ and within about 1 hour in 0.01N HCl at 50rpm hydro codon of about 25 to 35% and in vitro release from the pharmaceutical composition within about 1 hour about 25 to about 35% of the composition of acetaminophen released in vitro from the pharmaceutical composition.
  48. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90%의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 60% 내지 약 99%의 아세트아미노펜이 약 6시간 내지 약 8.5시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Of claim 33 to claim 38 according to any one of claims, wherein the hydro-codon of about 90% for about 8 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in 60% to acetaminophen of from about 99% for about 6 hours to about composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition within 8.5 hours.
  49. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90%의 하이드로코돈이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 90%의 아세트아미노펜이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 33 to claim 38 according to any one of the preceding, from about 90% hydro-codon is about 18 hours to about 23 is released from the pharmaceutical composition within the time of about 90% of acetaminophen is about 18 hours to about 23 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  50. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90%의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 90%의 아세트아미노펜이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 33 to claim 38 according to any one of the preceding, the hydro-codon of about 90% is released from the pharmaceutical composition within about 8 hours to about 11 hours is acetaminophen of about 90% for about 8 hours to about 11 hours of the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  51. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 95%의 하이드로코돈이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 95%의 아세트아미노펜이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 33 to claim 38 according to any one of the preceding, from about 95% hydro-codon is about 9 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in about 95% of acetaminophen is about 9 hours to about 12 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  52. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 95%의 하이드로코돈이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 95%의 아세트아미노펜이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 33 to claim 38 according to any one of the preceding, from about 95% hydro-codon is about 10 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in about 95% of acetaminophen is from about 10 hours to about 12 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  53. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 95%의 하이드로코돈이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 95%의 아세트아미노펜이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 33 to claim 38 according to any one of the preceding, from about 95% hydro-codon is about 20 hours to about 25 hours and released from the pharmaceutical composition in about 95% of acetaminophen is about 20 hours to about 25 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  54. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 95%의 하이드로코돈이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 95%의 아세트아미노펜이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 33 to claim 38 according to any one of the preceding, from about 95% hydro-codon is about 21 hours to about 22 hours is released from the pharmaceutical composition in about 95% of acetaminophen is about 21 hours to about 22 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  55. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 99%의 하이드로코돈이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 99%의 아세트아미노펜이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 33 to claim 38 according to any one of the preceding, from about 99% hydro-codon is about 11 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition within about 99% of acetaminophen is about 11 hours to about 12 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  56. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 99%의 하이드로코돈이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 99%의 아세트아미노펜이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Of claim 33 to claim 38 according to any one of claims, wherein the hydro-codon of about 99% is released from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours, the test from the pharmaceutical composition in the acetaminophen of from about 99% to less than about 13 hours in vitro which release composition.
  57. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 99%의 하이드로코돈이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 99%의 아세트아미노펜이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 33 to claim 38 according to any one of the preceding, from about 99% hydro-codon is about 22 hours to about 26 hours is released from the pharmaceutical composition within about 99% of acetaminophen is about 22 hours to about 26 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  58. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 99%의 하이드로코돈이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 99%의 아세트아미노펜이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Of claim 33 to claim 38 according to any one of items, a hydro codon of about 99% is released from the pharmaceutical composition in less than about 27 hour test from the pharmaceutical composition in the acetaminophen of from about 99% to less than about 27 hours in vitro which release composition.
  59. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 코어층은 약물 방출을 조절할 수 있는 부형제를 포함하고, 비-코어 층은 약물을 즉시 방출할 수 있는 부형제를 포함하는 조성물. Claim 33 A method according to any one of claims 38, wherein the core layer comprises excipients capable of controlling the drug release, non-core layer composition comprising a vehicle that can immediately release the drug.
  60. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 층은 용융 압출 후 약물-함유 용융물의 직접 성형에 의해 제조되고, 비-코어 층은 코어 층 위에 분무 피복되는 조성물. Article according to claim 38 to 33 wherein any one of claims, wherein the core layer is then melt-extruded drug-been manufactured by compression molding of a melt containing the non-core layer composition is spray coated on the core layer.
  61. 코어 층 및 비-코어 층을 갖는 약제학적 조성물로서, The core layer and of non-pharmaceutical composition having a core layer,
    (A) 코어 층은 (A) core layer
    (a) 1종 이상의 오피오이드 및 1종 이상의 제1 비-오피오이드 진통제 및 (A) over at least one opioid and at least a first non-opioid analgesic, and
    (b) 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 속도 조절용 중합체, 공중합체 또는 이들의 배합물의 혼합물을 포함하고, (B) includes adjusting the speed of one or more pharmaceutically acceptable polymers, copolymers or mixtures of combinations thereof,
    (B) 비-코어 층은 1종 이상의 제2 비-오피오이드 진통제를 포함하며, (B) a non-opioid analgesic includes, - a core layer is at least one second non-
    (C) 사람에게 1일 3회, 2회 또는 1회 경구 투여하기에 유용하도록 제조된 약제학적 조성물. (C) From 3 times a day, twice or once a pharmaceutical composition intended to be useful for oral administration.
  62. 제61항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈을 포함하고, 제1 및 제2 비-오피오이드 진통제가 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 포함하는 조성물. The method of claim 61, wherein the opioid is included in the hydro-codon, the first and second non-opioid analgesic is a composition comprising acetaminophen or ibuprofen.
  63. 제61항에 있어서, 오피오이드가 하이드로코돈을 포함하고, 제1 및 제2 비-오피오이드 진통제가 아세트아미노펜을 포함하는 조성물. Compositions comprising an opioid analgesic acetaminophen according to claim 61, wherein the opioid comprises a hydro-codon and the first and the second ratio.
  64. 제61항에 있어서, 비-코어 층이 62. The method of claim 61 wherein the non-core layer
    아세트아미노펜 및 Acetaminophen and
    1종 이상의 약제학적으로 허용되는 속도 조절용 중합체, 공중합체 또는 이들의 배합물 1 for adjusting the rate at which species or more pharmaceutically acceptable polymers, copolymers, or a combination thereof
    을 포함하는, 조성물. , A composition comprising a.
  65. 제64항에 있어서, 중합체 또는 공중합체가 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물. The method of claim 64, wherein the polymer or copolymer of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polymethacrylates, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide and a composition selected from the group consisting of a combination thereof.
  66. 제64항에 있어서, 중합체 또는 공중합체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올 또는 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물. The method of claim 64, wherein the polymer or copolymer of hydroxypropyl methyl cellulose and polyvinyl alcohol or a composition selected from the group consisting of a combination thereof.
  67. 제64항에 있어서, 중합체 또는 공중합체가 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 옥사이드 그라프트 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물. The method of claim 64, wherein the composition is a polymer or copolymer is selected from the group consisting of polyvinyl alcohol and polyethylene oxide graft copolymer.
  68. 제64항에 있어서, 아세트아미노펜 대 속도 조절용 중합체 또는 공중합체 또는 이들의 배합물의 비율이 약 1:1 내지 약 10:1인 조성물. The method of claim 64, wherein the acetaminophen for speed adjustment polymer or copolymer or a ratio of a combination thereof from about 1: 1 to about 10: 1 composition.
  69. 제64항에 있어서, 아세트아미노펜 대 속도 조절용 중합체 또는 공중합체 또는 이들의 배합물의 비율이 약 3:1 내지 약 5:1인 조성물. The method of claim 64, wherein the acetaminophen for speed adjustment polymer or copolymer or a ratio of a combination thereof about 3: 1 to about 5: 1 in the composition.
  70. 제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 비-코어 층이 다음의 특성 중 하나 이상을 갖는 조성물: Claim 61 according to Claim 69, wherein to any one of items, non-core layer is a composition having one or more of the following characteristics:
    (a) 유도-밀봉된 HDPE 병 안에서 40℃, 75% 상대 습도하에 3개월간 유지된 후 실질적으로 부서지지 않거나, (A) inducing a holding three months under 40 ℃ within a sealed HDPE bottle and 75% relative humidity or after the support is substantially broken,
    (b) 실질적으로 건조되어 있거나(들러붙지 않음), (B) it is substantially dry or (do not stick),
    37℃에서 0.01N HCl 중에 신속하게 용출되어 코어 층을 노출시키거나, Either at 37 ℃ is quickly eluted in 0.01N HCl to expose the core layer, or
    사람 환자에 투여된 후 20분 이내에 비-코어 층 중의 아세트아미노펜의 80% 이상을 방출시키거나, Within 20 minutes after the administration to the human subject non-discharge to more than 80% of the acetaminophen in the core layer, or
    (e) 추가의 안료 없이 제형에 백색의 염색을 제공한다. (E) it provides a white dye in the formulation without the addition of pigments.
  71. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.4ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.8ng/㎖/㎎ 내지 7.9ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of, wherein after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.4ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.8ng / ㎖ / ㎎ to 7.9ng / ㎖ / provides a plasma profile characterized by a Cmax for ㎎ acetaminophen of the composition.
  72. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.4ng/㎖/㎎ 내지 약 1.9ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 2.0ng/㎖/㎎ 내지 약 10.4ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of, wherein after a single dose when administered to a human patient of about 0.4ng / ㎖ / ㎎ to about 1.9ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 2.0ng / ㎖ / composition that provides a plasma profile characterized by a Cmax for ㎎ to about acetaminophen of 10.4ng / ㎖ / ㎎.
  73. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 환자에게 투여시 단일 용량 후에 약 0.6ng/㎖/㎎ 내지 약 1.0ng/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 Cmax 및 약 3.0ng/㎖/㎎ 내지 약 5.2ng/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 Cmax를 특징으로 하는 혈장 프로파일을 제공하는 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of, wherein after a single dose when administered to a human patient of about 0.6ng / ㎖ / ㎎ to about 1.0ng / ㎖ / ㎎ of Cmax and about dihydro codon for 3.0ng / ㎖ / composition that provides a plasma profile characterized by a Cmax for ㎎ to about acetaminophen of 5.2ng / ㎖ / ㎎.
  74. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 사람 환자에게 투여시 약 9.1ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 19.9ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.6ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 59.1ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공하는 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of claims, wherein the dosage form when administered to a human patient of about 9.1ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 19.9ng * hr / ㎖ / ㎎ of about dihydro codon AUC and about 28.6 ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 59.1ng * hr / ㎖ / ㎎ composition that provides AUC for acetaminophen.
  75. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 사람 환자에게 투여시 약 7.0ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 26.2ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 18.4ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 79.9ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공하는 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of claims, wherein the dosage form when administered to a human patient of about 7.0ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 26.2ng * hr / ㎖ / ㎎ of about dihydro codon AUC and about 18.4 ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 79.9ng * hr / ㎖ / ㎎ composition that provides AUC for acetaminophen.
  76. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 사람 환자에게 투여시 약 11.3ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 18.7ng*hr/㎖/㎎의 하이드로코돈에 대한 AUC 및 약 28.7ng*hr/㎖/㎎ 내지 약 53.5ng*hr/㎖/㎎의 아세트아미노펜에 대한 AUC를 제공하는 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of claims, wherein the dosage form when administered to a human patient of about 11.3ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 18.7ng * hr / ㎖ / ㎎ of about dihydro codon AUC and about 28.7 ng * hr / ㎖ / ㎎ to about 53.5ng * hr / ㎖ / ㎎ composition that provides AUC for acetaminophen.
  77. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 시험관내 방출 속도가 이상 방출 프로파일을 갖고, 각각의 상에서 시험관내 방출 속도는 아세트아미노펜에 대해 0차 또는 1차이고 하이드로코돈에 대해 0차 또는 1차인 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of claims, wherein the in vitro release rate of the pharmaceutical composition have the above release profiles, respectively, in vitro release rate on the can for a zero-order or first coach dihydro codon for acetaminophen zero-order or first car composition.
  78. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 20 내지 45%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of the preceding, 37 ℃ and within about 1 hour in 0.01N HCl at 50rpm hydro codon of about 20 to 45% and in vitro release from the pharmaceutical composition in about 1 hour and about 20 of the anti- to about 45% of the acetaminophen composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  79. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃ 및 50rpm에서 0.01N HCl 중에서 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 하이드로코돈이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되고 약 1시간 내에 약 25 내지 35%의 아세트아미노펜이 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of the preceding, 37 ℃ and within about 1 hour in 0.01N HCl at 50rpm hydro codon of about 25 to 35% and in vitro release from the pharmaceutical composition within about 1 hour about 25 to about 35% of the composition of acetaminophen released in vitro from the pharmaceutical composition.
  80. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90%의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 60% 내지 약 99%의 아세트아미노펜이 약 6시간 내지 약 8.5시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Claim 61 to claim according to any one of claim 70, wherein the hydro-codon of about 90% for about 8 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in 60% to acetaminophen of from about 99% for about 6 hours to about composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition within 8.5 hours.
  81. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90%의 하이드로코돈이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 90%의 아세트아미노펜이 약 18시간 내지 약 23시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 61 to claim 70 according to any one of the preceding, from about 90% hydro-codon is about 18 hours to about 23 is released from the pharmaceutical composition within the time of about 90% of acetaminophen is about 18 hours to about 23 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  82. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90%의 하이드로코돈이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 90%의 아세트아미노펜이 약 8시간 내지 약 11시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 61 to claim 70 according to any one of the preceding, from about 90% hydro-codon of about 8 hours to about 11 hours is released from the pharmaceutical composition within about 90% of acetaminophen is from about 8 hours to about 11 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  83. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약 95%의 하이드로코돈이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 95%의 아세트아미노펜이 약 9시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 61 to claim 70 according to any one of the preceding, the hydro-codons of from about 95% about 9 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in about 95% of acetaminophen is about 9 hours to about 12 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  84. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약 95%의 하이드로코돈이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 95%의 아세트아미노펜이 약 10시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 61 to claim 70 according to any one of the preceding, from about 95% hydro-codon is about 10 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition in about 95% of acetaminophen is from about 10 hours to about 12 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  85. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약 95%의 하이드로코돈이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 95%의 아세트아미노펜이 약 20시간 내지 약 25시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 61 to claim 70 according to any one of the preceding, from about 95% hydro-codon is about 20 hours to about 25 hours and released from the pharmaceutical composition in the acetaminophen of from about 95% to about 20 hours to about 25 hours in the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  86. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약 95%의 하이드로코돈이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 95%의 아세트아미노펜이 약 21시간 내지 약 22시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 61 to claim 70 according to any one of the preceding, the hydro-codons of from about 95% to about 21 hours to about 22 hours is released from the pharmaceutical composition within about acetaminophen 95% is about 21 hours to about 22 hours of the anti- composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  87. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약 99%의 하이드로코돈이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 99%의 아세트아미노펜이 약 11시간 내지 약 12시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 61 to claim 70 according to any one of, wherein about 99% hydro-codon is about 11 hours to about 12 hours is released from the pharmaceutical composition within about 99% of acetaminophen is about 11 hours to about 12 hours of composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  88. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 99% 이상의 하이드로코돈이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 99% 이상의 아세트아미노펜이 약 13시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of items, is more than 99% of hydro-codon is released from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours, at least 99% of acetaminophen is released in vitro from the pharmaceutical composition in less than about 13 hours composition.
  89. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약 99%의 하이드로코돈이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 99%의 아세트아미노펜이 약 22시간 내지 약 26시간 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. In claim 61 to claim 70 according to any one of, wherein about 99% hydro-codon is about 22 hours to about 26 hours is released from the pharmaceutical composition within about 99% of acetaminophen is about 22 hours to about 26 hours of composition that is released in vitro from the pharmaceutical composition.
  90. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약 99%의 하이드로코돈이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 방출되고 약 99%의 아세트아미노펜이 약 27시간 미만 내에 약제학적 조성물로부터 시험관내 방출되는 조성물. Claim 61 to claim 70 according to any one of, wherein the hydro-codon of about 99% is released from the pharmaceutical composition in less than about 27 hour test from the pharmaceutical composition in the acetaminophen of from about 99% to less than about 27 hours in vitro which release composition.
  91. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 특성 중 하나 이상을 가짐을 특징으로 하는 조성물: Of claim 61 to claim 70 wherein any one of, a composition characterized by having one or more of the following characteristics:
    ⅰ) 37℃에서 40% 수성 에탄올에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 하이드로코돈의 양이 37℃에서 0.01N 염산에 의해 1시간 이내에 조성물로부터 시험관내 추출되는 하이드로코돈의 양의 1.5배 이하이거나, Ⅰ) from the composition at 37 ℃ in less than one hour by a 40% aqueous ethanol extract in vitro than the amount 1.5 times the amount of the hydro-codon that is codon dihydro extracted from the composition within 1 hour by 0.01N hydrochloric acid at 37 ℃ vitro that or,
    ⅱ) "Pharma Test PTB 501" 경도 시험기에 의해 측정된 바와 같이, 150뉴턴, 바람직하게는 300뉴턴, 더욱 바람직하게는 450뉴턴, 특히 바람직하게는 500뉴턴의 힘 하에 파괴되지 않거나, Ⅱ) "Pharma Test PTB 501" as measured by a hardness tester, and 150 Newton, preferably 300 Newtons, more preferably of 450 Newtons, more preferably does not break under the force of 500 Newtons,
    ⅲ) 시험관내 용출 시험의 처음 1시간 동안 및 바람직하게는 생체내 시험의 처음 1시간 동안 20% 이상 및 45% 이하의 하이드로코돈을 방출하거나, Ⅲ) test for the first time in vitro dissolution test, and preferably emits dihydro-codon of at least 20% and less than 45% during the first hour of the test in vivo, or
    ⅳ) 단일 용량 투여 후 1 내지 2시간 이내에 치료학적 유효량의 아세트아미노펜을 방출하거나, Ⅳ) release acetaminophen in a therapeutically effective amount within 1 to 2 hours after administration of a single dose or,
    ⅴ) 단일 용량 투여 후 1시간 및 12시간에 치료학적 유효량의 아세트아미노펜 및/또는 남용성 약물을 방출하거나, Ⅴ) release acetaminophen and / or abuse of drugs therapeutically effective amount of a 1-hour and 12 hours after single dose administration, or
    ⅵ) 조성물을 커피 분쇄기에 의해 20,000 내지 50,000rpm으로 1분간 분쇄했을 때, 분쇄시의 하이드로코돈의 방출이 무손상 정제에 비해, 37℃에서 40% 수성 에탄올 중에 1시간 동안 2 내지 3배 미만으로 증가하거나, Ⅵ) when the composition for one minute by 20,000 to 50,000rpm pulverized by a coffee mill, the discharge of the hydro-codon at the time of grinding, compared to the intact tablets in 37 ℃ to less than 2 to 3 times for 1 hour in 40% aqueous ethanol increased or
    ⅶ) 체질 시험에 의해 측정된 바와 같이 분쇄시 입자 크기가 약 20%의 분획에 대해서는 약 2㎝ 내지 약 355㎛, 약 66%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 이상 및 약 355㎛ 미만, 및 약 14%의 분획에 대해서는 약 63㎛ 미만이거나, Ⅶ) during the grinding particle size, as measured by a sieving test about 2㎝ for the fraction of about 20% to about 355㎛, at least about 63㎛ for the 66% fraction and less than about 355㎛, and about 14 or less than about 63㎛ for the% fraction,
    ⅷ) 중심선 평균값(CLA)이 약 0.1 내지 약 0.6, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.4, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.2로서, 실질적으로 평활하다. Ⅷ) center line average (CLA) is a from about 0.1 to about 0.6, preferably about 0.1 to about 0.4, most preferably from about 0.1 to about 0.2, and is substantially flat to.
  92. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 층은 용융 압출 후 약물-함유 용융물의 직접 성형에 의해 제조되고, 비-코어 층은 코어 층 위에 분무 피복되는 조성물. To claim 61 according to any one of claim 70, wherein the core layer is then melt-extruded drug-been manufactured by compression molding of a melt containing the non-core layer composition is spray coated on the core layer.
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