KR20090107015A - 피라졸 화합물 - Google Patents

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시-리앙 쳉
밍-슈 흥
위-셩 차오
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Abstract

본 발명은 명세서에서 개시되는 피라졸 화합물 그룹에 관한 것이다. 이들 화합물은 카나비노이드-수용체 중재된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
피라졸 화합물, 카나비노이드-수용체 중재된 질환, 무통각증, 대사성 증후군, CB1 수용체, CB2 수용체.

Description

피라졸 화합물{PYRAZOLE COMPOUNDS}
관련 출원과의 상호참조
본 출원은 2006년 10월 2일 미국 임시 출원 번호 60/848,742호의 권익을 주장한다. 상기 출원의 내용은 본원에 전체를 참조하는 것으로 통합된다.
기술분야
본 발명은 피라졸 화합물에 관한 것이다.
카나비스 사티바(Cannabis sativa; 인도 대마, 대마초)로부터 분리된 카나비노이드(cannabinoid)는 여러 세기 동안에 치료제로서 인식되어 왔다. 예를 들어 카나비노이드는 무통각증, 근육 이완증, 식욕 자극, 및 항-경련을 치료하기 위해 사용되어왔다. 최근의 연구는 또한 암을 치료하고 만성 염증성 질병, 예를 들면 류머티즘과 다발성 경색증의 증상들을 경감시키는 데 강력한 치료적 효과가 있는 것으로 나타난다.
카나비노이드의 작용은 최소한 두 가지 유형의 카나비노이드 수용체, 즉 G-단백질-결합 수용체 (GPCR) 슈퍼 패밀리에 속하는 CB1과 CB2 수용체에 의해 중재된다. CB1 수용체는 신경전달물질 방출의 억제를 중재하기 위해 뇌에서 현저하게 발현되고, CB2 수용체는 면역 반응을 조절하기 위하여 면역 세포에서 주로 발현된다. (Matsuda et al., Nature (1990) 346:561; Munro et al., Nature (1993) 365:61).
다른 GPCR과 비교할 때, CB1 수용체는 전형적으로 높은 수준으로 발현된다. 중추신경계에서, 그것은 대뇌피질, 해마상 융기, 기저 신경절, 및 소뇌에서 할로 또는 C1-C10알킬로 다량으로 발현되지만 시상하부 및 척추에서는 상대적으로 낮은 수준으로 발현된다 (Howlett et al., Pharmacol Rev (2002) 54:161). 그것의 기능은 많은 신경학상의 및 생리적인 현상, 예를 들면 기분, 식욕, 구토 제어, 기억, 공간 협응 근육긴장, 및 무통각증에 영향을 미친다 (Goutopoulos et al., Pharmacol Ther (2002) 95:103). 중추신경계 외에도, CB1 수용체는 소화관, 심장, 폐, 자궁, 난소, 고환, 및 편도선과 같은 여러 말초 기관에도 존재한다 (Galiegue et al., Eur J Biochem (1995) 232:54).
CB2 수용체는 CB1 수용체와 44% 동일하며 경막 영역에서 68%의 동일성을 나타낸다 (Munro et al., Nature (1993) 365:61). CB1 수용체와 비교할 때, CB2 수용체는 비장과 편도선에서는 다량으로 발현되면서 보다 제한된 분포를 갖지만, 폐, 자궁, 췌장, 골수, 및 흉선에서는 소량 발현된다. 면역 세포 중에서는 B 세포가 CB2 수용체를 가장 높은 수준으로 발현하며, 천연 킬러 세포, 단핵세포, 다형핵 호중구, 및 T 림프구 순서로 CB2 수용체를 발현한다 (Galiegue et al., Eur J Biochem (1995) 232:54). CB2 수용체의 활성화는 신경 축퇴성 질병 (예컨대 알츠하이머병)에 관련된 염증성 모델에서 무통 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌고, 골밀도의 유지 및 아테롬성 동맥경화증 병변의 진행에서도 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 (Malan et al., Pain (2001) 93:239; Benito et al., J Neurosci (2003) 23:11136; Ibrahim et al., Proc Natl Acad Sci USA (2003) 100:10529; Idris et al., Nat Med (2005) 11:774; 및 Steffens et al., Nature (2005) 434:782).
발명의 개요
본 발명은 특정 피라졸 화합물이 카나비노이드-수용체 중재된 질환에 효과적이라는 발견을 토대로 한다.
한 측면으로 본 발명은 다음 식 (I)의 피라졸 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112009026679733-PCT00001
(I)
상기 식에서, X는 C(RaRb) 또는 N(Ra)이고, 이때 Ra와 Rb의 각각은 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; R2는 H, 할로, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C20시클로알킬, C3-C20시클로알케닐, C1-C20헤테로시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 NRcRd이고, 이때 각각의 Rc와 Rd는 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C20시클로알킬, C3-C20시클로알케닐, C1-C20헤테로시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테 로아릴이다.
식 (I)을 참조하면, 상기에서 설명된 피라졸 화합물의 하위세트는 X가 CH2 또는 NH일 수 있고, R1은 할로로 치환된 아릴일 수 있으며 (예컨대 2,4-디클로로페닐), R4는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, R2는 C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 NRcRd이고, 이때 각각의 Rc와 Rd는 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, R3은 H, 할로, 또는 C1-C10알킬이다.
용어 "알킬"은 포화된 선형 또는 분지된 탄화수소 부분, 예를 들면 -CH3 또는 -CH(CH3)2를 나타낸다. 용어 "알케닐"은 최소한 하나의 이중결합을 함유하는 선형 또는 분지된 탄화수소 부분, 예를 들면 -CH=CH-CH3를 나타낸다. 용어 "알키닐"은 최소한 하나의 삼중결합을 함유하는 선형 또는 분지된 탄화수소 부분, 예를 들면 -C≡C-CH3를 나타낸다. 용어 "시클로알킬"은 포화된 고리형 탄화수소 부분, 예컨대 시클로헥실을 나타낸다. 용어 "시클로알케닐"은 최소한 하나의 이중결합을 함유하는 비-방향족의 고리형 탄화수소 부분, 예컨대 시클로헥세닐을 나타낸다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 최소한 하나의 고리 헤테로원자 (예컨대 N, O 또는 S)를 가지는 포화된 고리형 부분, 예컨대 4-테트라히드로피라닐을 나타낸다. 용어 "헤테로시클로알케닐"은 최소한 하나의 고리 헤테로원자 (예컨대 N, O 또는 S)와 최소한 하나 의 고리 이중결합을 가지는 비-방향족의 고리형 부분, 예를 들면 피라닐을 나타낸다. 용어 "아릴"은 하나 또는 그 이상의 방향족 고리를 가지는 탄화수소 부분을 나타낸다. 아릴 부분의 실례로는 페닐(Ph), 페닐렌, 나프틸, 나프틸렌, 피레닐, 안트릴, 및 페난트릴이 있다. 용어 "헤테로아릴"은 최소한 하나의 헤테로원자 (예컨대 N, O 또는 S)를 함유하는 하나 또는 그 이상의 방향족 고리를 가지는 부분을 나타낸다. 헤테로아릴 부분의 실례로는 푸릴, 푸릴렌, 플루오레닐, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 인돌릴이 있다.
본원에서 언급되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 다른 규정이 없는 한 치환된 것과 치환되지 않은 것을 모두 포함한다. 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴에 대해 가능한 치환체로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C20시클로알킬, C3-C20시클로알케닐, C1-C20헤테로시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알케닐, C1-C10알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10알킬아미노, C1-C20디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, C1-C10알킬술폰아미노, 아릴술폰아미노, C1-C10알킬이미노, 아릴이미노, C1-C10알킬술폰이미노, 아릴술폰이미노, 히드록실, 할로, 티오, C1-C10알킬티오, 아릴티오, C1-C10알킬술포닐, 아릴술포닐, 아실아 미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지도, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카르복실, 및 카르복실산 에스테르가 있다. 다른 한편으로 알킬, 알케닐, 또는 알키닐에 대해 가능한 치환체로는 상기에서 인용된 치환체를 모두 예로 들 수 있고, 단 C1-C10알킬을 예외이다. 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 또한 상호 간에 융합될 수 있다.
다른 측면으로 본 발명은 카나비노이드-수용체 중재된 질환을 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 그 방법은 상기에 표시된 식 (I)의 하나 또는 그 이상의 피라졸 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 실례로는 간섬유증, 탈모증, 비만, 대사성 증후군 (예컨대 증후군 X), 고지혈증, 타입 II 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 물질 중독 (예컨대 알코올 중독 또는 니코틴 중독), 우울증, 동기 결핍 증후군, 학습 또는 기억 장애, 무통각증, 출혈성 충격, 허혈증, 간경변, 신경증적 고통, 구토억제, 높은 안압, 기관지 확장증, 골다공증, 암 (예컨대 전립선암, 폐암, 유방암, 또는 머리와 목 부분의 암), 신경 축퇴성 질병 (예컨대 알츠하이머병 또는 파킨슨씨병), 또는 염증성 질병이 있다.
용어 "처리" 또는 "치료"는 하나 또는 그 이상의 피라졸 화합물을 상기에서 설명된 질환, 그런 질환의 증상, 또는 그런 질환에 걸리기 쉬운 성향을 가지고 있는 대상에게, 치료 효과, 예를 들면 상기에서 설명된 질환, 질환의 증상, 또는 그 것에 걸리기 쉬운 성향을 치료, 완화, 변경, 영향, 개선 또는 방지하기 위한 목적으로 투여하는 것을 말한다.
또한 본 발명은 최소한 하나의 상기에서 언급된 피라졸 화합물의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
상기에서 설명된 피라졸 화합물은 화합물 자체뿐만 아니라 가능하다면 그것의 염, 선구 약물, 및 용매 화합물을 포함한다. 예를 들어 염은 음이온과 피라졸 화합물상의 양전하를 나타내는 기 (예컨대 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적당한 음이온으로는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 말레이트, 토실레이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트, 및 말레에이트가 있다. 마찬가지로 염은 양이온과 피라졸 화합물 상의 음전하를 나타내는 기 (예컨대 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적당한 양이온으로는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온이 있다. 피라졸 화합물은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 그런 염을 포함한다. 선구 약물의 실례로는 대상에게 투여될 때 활성 피라졸 화합물을 제공할 수 있는 에스테르와 다른 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. 용매 화합물은 활성 피라졸 화합물과 약제학적으로 허용되는 용매 사이에 형성된 복합체를 말한다. 약제학적으로 허용되는 용매의 실례는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다.
또한 본 발명의 범주에는 상기에서 설명된 질환을 치료하는 데 사용하기 위 한 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 피라졸 화합물을 함유하는 조성물과, 바로 앞에서 언급된 치료를 위한 의약을 제조하기 위해 사용되는 그러한 조성물의 용도가 포함된다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예에 대한 상세한 설명은 아래에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점들은 아래의 상세한 설명과 특허청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
상기에서 설명된 피라졸 화합물은 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면 미국 임시 출원 일련 번호 60/819,147호에 설명된 방법들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성된 피라졸 화합물은 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정과 같은 적당한 방법에 의해 정제될 수 있다.
본원에서 언급된 피라졸 화합물은 비-방향족 이중결합과 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 그러므로 피라졸 화합물은 라세미 화합물 및 라세미 혼합물, 단일 경상이성질체, 개별적인 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 시스- 또는 트란스-이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그런 이성질체 형태는 모두 본 발명에 포함된다.
또한 본 발명의 범주에는 유효량의 상기에서 언급된 최소한 하나의 피라졸 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이 포함된다. 나아가 본 발명은 하나 또는 그 이상의 피라졸 화합물의 유효량을 상기 발명의 개요 단락에서 설명된 질병에 걸려있는 환자에게 투여하는 방법을 포함한다. "유효량"이란 치료된 대상에게 치료 효과를 제공하기 위해 필요한 활성 피라졸 화합물의 양을 말한다. 유효량은 당해 기술분야에 숙련된 사람들이 인지하는 것과 같이, 치료되는 질병의 유형, 투여 경로, 첨가제 사용법, 및 다른 치료적 치료와 공동사용할 가능성에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법을 실행하기 위하여, 하나 또는 그 이상의 피라졸 화합물을 가지는 조성물은 비경구적으로, 경구로, 비강으로, 직장으로, 국부적으로, 또는 구강으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구적"이란 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 병변내, 또는 두개골내 주사와, 그것뿐 아니라 어떠한 적절한 주입 기술을 말한다.
멸균된 주사용 조성물은 비독성의 비경구적으로 투여가 가능한 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클과 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질 (합성 모노- 또는 디글리세리드)로서 편리하게 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그것의 글리세리드 유도체는 주사용 제제의 제조에 사용가능한데, 왜냐하면 그것들이 특히 그것들의 폴리옥시에틸화된 형태로 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브유 또는 캐스터유이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 단위용량 형태의 제조에 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈 또는 Span 또는 다른 유사한 유화제 혹은 생체 내에서 활용될 수 있는 증강제가 또한 제형의 목적에 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 어떠한 경구로 허용되는 단위용량 형태, 이를테면 캡슐, 정제, 에멀션 및 수성 현탁액, 분산액, 및 용액일 수 있다. 정제의 경유에 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분이다. 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 하기 위해 유용한 희석제는 락토오스와 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀션이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 오일상에 현탁되거나 용해될 수 있다.
비강용 에어로졸 또는 흡입용 조성물은 약제학적 제형의 기술분야에 잘 알려져 있는 기법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어 그러한 조성물은 벤질 알코올 또는 다른 적당한 보존제, 생체내 활용성을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
하나 또는 그 이상의 활성 피라졸 화합물을 가지는 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물 중의 담체는 그것이 조성물의 활성 성분과 부합할 수 있고 (그리고 바람직하게는, 활성 성분을 용해시킬 수 있는), 치료하고자 하는 대상에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이라야 한다. 하나 또는 그 이상의 용해제는 활성 피라졸 화합물의 전달을 위한 약제학적 부형제로서 활용될 수 있다. 다른 담체의 실례로는 콜로이드상 산화규소, 스테아르산 마그네슘, 셀룰로오스, 라우릴 황산 나트륨, 및 D&C 옐로우 #10이 있다.
상기에서 설명된 피라졸 화합물은 상기에서 설명된 질병을 치료함에 있어 그것의 효능을 입증하기 위해 먼저 시험관내 분석에 의해 선별되고, 그런 다음 동물 실험과 임상 시도에 의해 확인된다. 다른 방법들도 또한 당해 기술분야의 숙련자들에게 명백할 것이다.
아래에 제시되는 구체적인 실례들은 단지 예시적인 것이며, 어떤 방식으로든 본 발명에 개시된 나머지 내용을 제한하는 것은 아니다. 추가의 노력 없이도, 당업자라면, 본원의 설명을 토대로 본 발명을 최대한도로 활용할 수 있을 것으로 믿는다. 본원에 인용된 모든 공보는 그것의 전체 내용이 참조된 것으로 삽입된다.
다음은 네 부류로 나누어지는 본 발명의 예시적인 화합물이다.
부류 1:
Figure 112009026679733-PCT00002
부류 2:
Figure 112009026679733-PCT00003
부류 3:
Figure 112009026679733-PCT00004
부류 4:
Figure 112009026679733-PCT00005
화학적 합성
화합물 7 내지 16을 합성하기 위한 과정을 아래의 개략도 1에서 예시하는데, 아래에서는 화합물 7을 실례로 사용한다. 화합물 17 내지 32를 합성하기 위한 과정은 아래의 개략도 2에 예시하는데, 여기에서는 화합물 17을 실례로 사용한다.
개략도 1
Figure 112009026679733-PCT00006
개략도 2
Figure 112009026679733-PCT00007
중간체 1a 내지 1d는 시판중인 것을 이용하거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 중간체 2a 내지 2d, 3a 내지 3d, 4a, 4b 및 5a 내지 5d의 합성은 아래의 1.1 내지 1.14에서 설명된다. 화합물 17 내지 32의 합성은 아래의 2.1 내지 2.16에서 설명된다.
1.1 에틸 2,4- 디옥소 -4-( 셀레노펜 -2-일)- 부타노에이트의 리튬염 (2a)
Figure 112009026679733-PCT00008
디에틸 에테르 (40mL) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (20.3mL, 20.35mmol)의 자기 교반된 용액에 -78℃의 디에틸 에테르 (15mL)중의 1-(셀레노펜-2-일)에타논 1a (3.2g, 18.49mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 45분 동안 교반한 후, 그 혼합물에 디에틸 옥살레이트 (3.0mL, 22.19mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 가온 되도록 놓아두었다가 16시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후 진공하에서 건조시켜서 리튬 염 2a를 얻었다 (3.5g, 68%).
1.2 에틸 3- 메틸 -2,4- 디옥소 -4-(5- 클로로티오펜 -2-일)- 부타노에이트의 리튬 염 (2b)
Figure 112009026679733-PCT00009
화합물 2b를 1-(5-클로로티오펜-2-일)-프로판-1-온 1b (3.0g, 21.39mmol)와 디에틸 옥살레이트 (3.5mL, 25.66mmol)로부터, 상기 1.1에서 설명된 과정에 따라 합성하였고, 수율은 62%였다 (3.2g).
1.3 에틸 2,4- 디옥소 -3- 메틸 -4-(4- 클로로페닐 )- 부타노에이트의 리튬 염 (2c)
Figure 112009026679733-PCT00010
화합물 2c를 1-(4-클로로페닐)-프로판-1-온 1c (12.4g, 73.80mmol)와 디에틸 옥살레이트 (12mL, 89.16mmol)로부터, 상기 1.1에서 설명된 과정에 따라 합성하였고, 수율은 65%였다 (13.2g).
1.4 에틸 2,4- 디옥소 -3- 메틸 -4-티오펜-2-일- 부타노에이트의 리튬 염 (2d)
Figure 112009026679733-PCT00011
화합물 2d를 1-(티오펜-2-일)-프로판-1-온 1d (2.6g, 18.49mmol)와 디에틸 옥살레이트 (3.0mL, 22.19mmol)로부터, 상기 1.1에서 설명된 과정에 따라 합성하였고, 수율은 65%였다 (2.8g).
1.5 1-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 셀레노펜 -2-일-1H- 피라졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르 (3a)
Figure 112009026679733-PCT00012
에탄올 (40mL) 중의 리튬 염 2a (3.5g, 12.56mmol)의 자기 교반된 용액에 2,4-디클로로페닐히드라진 염산염 (2.9g, 13.82mmol)을 일부분씩 실온에서 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 에탄올과 디에틸에테르로 세척한 후, 진공건조하여 밝은 노란색의 고체를 얻었다 (4.0g, 74%). 이 고체를 아세트산 (30mL)에 녹인 후 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 물, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 그리고 식염수로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 후 증발시켰다. 그것을 실리카겔 상에서 n-헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 3a를 백색 고체로서 얻었다 (3.0g, 78%).
1.6 5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카 르복실산 에틸 에스테르 (3b)
Figure 112009026679733-PCT00013
화합물 3b를 리튬 염 2b (3.2g, 12.94mmol)와 2,4-디클로로페닐히드라진 염산염 (3.0g, 14.23mmol)으로부터, 상기 1.5에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였고, 그 결과 52%의 수율로 백색 고체를 얻었다 (2.7g).
1.7 5-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르 (3c)
Figure 112009026679733-PCT00014
화합물 3c를 리튬 염 2c (13.2g, 48.18mmol)와 2,4-디클로로페닐히드라진 염산염 (11.3g, 52.99mmol)으로부터, 상기 1.5에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였고, 그 결과 50%의 수율로 백색 고체를 얻었다 (10.8g).
1.8 1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -5-티오펜-2-일-1H- 피라졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르 (3d)
Figure 112009026679733-PCT00015
화합물 3d를 리튬 염 2d (2.8g, 11.37mmol)와 2,4-디클로로페닐히드라진 염산염 (2.6g, 12.50mmol)으로부터, 상기 1.5에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였고, 그 결과 50%의 수율로 백색 고체를 얻었다 (10.8g).
1.9 4- 브로모 -5-(5- 브로모셀레노펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-카 르복실 산 에틸 에스테르 (4a)
Figure 112009026679733-PCT00016
아세토니트릴 중의 3a (1.0g, 2.41mmol)의 자기 교반된 용액에 NBS (1.9g, 7.23mmol)를 적은 양씩 0℃에서 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 포화 아황산 나트륨 수용액과 저온수로 세척한 후, 진공건조하여서 화합물 4a (1.9g, 92%)를 백색 고체로서 얻었다.
1.10 5-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카르복실산 에틸 에스테르 (4b)
Figure 112009026679733-PCT00017
화합물 4b를 화합물 3d (300mg, 0.78mmol)와 NBS(277mg, 1.56mmol)로부터, 상기 1.9에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였고, 그 결과 93%의 수율로 백색 고체를 얻었다 (333mg).
1.11 4- 브로모 -5-(5- 브로모셀레노펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로레페닐 )-1H- 피라 졸-3- 카르복실산 (5a)
Figure 112009026679733-PCT00018
메탄올 (15mL) 중의 에스테르 4a (1.5g, 3.62mmol)의 자기 교반된 용액에 메탄올 (7mL) 중의 수산화칼륨 (407mg, 7.24mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각하고, 물에 부은 후 10%의 염산으로 산성화하였다. 형성된 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공건조하여서 상응하는 산 5a (1.3g, 95%)를 백색 고체로서 얻었다.
1.12 5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카르복실산 (5b)
Figure 112009026679733-PCT00019
화합물 5b를 에스테르 3b (1.0g, 2.40mmol)로부터 상기 1.11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였고, 95%의 수율로 백색 고체를 얻었다 (882mg).
1.13 5-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-H- 피라졸 -3- 카르복실산 (5c)
Figure 112009026679733-PCT00020
화합물 5c를 에스테르 3c (6.2g, 15.07mmol)로부터 상기 1.11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였고, 97%의 수율로 백색 고체를 얻었다 (5.6g).
1.14 5-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카 르복실산 에틸 에스테르 (5d)
Figure 112009026679733-PCT00021
화합물 5d를 에스테르 4b (330mg, 0.71mmol)로부터 상기 1.11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성하였고, 95%의 수율로 백색 고체를 얻었다 (294mg).
1.15 1-[4- 브로모 -5-(5- 브로모셀레노펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라 졸-3-일]-3- 피롤리딘 -1-일-프로판-1,3- 디온 (7)
Figure 112009026679733-PCT00022
톨루엔 (5mL) 중의 산 5a (60mg, 0.11mmol)와 염화 티오닐 (0.1mL, 1.36mmol)의 용액을 3시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 염화 카르복실산 (56mg, 90%)을 밝은 색 고체로서 얻었다. THF 중의 1-피롤리딘-1-일-에타논 (25mg, 0.22mmol)의 용액을 -78℃의 리튬 비스(트리메닐실릴)아미드 (0.3mL, 0.3mmol)에 첨가하였다. 그 혼합물을 동일한 온도에서 다시 50분 동안 교반한 후, 상기 미정제 염화 카르복실산을 그 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 수성 층을 분리한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x10mL). 추출물을 조합하여 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 n-헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 카르복시아미드 7을 백색 고체로서 얻었다 (39mg, 55%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.54(brs, 1H), 7.50(brs, 1H), 7.41-7.39(m, 2H), 7.16(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.05(s, 1H), 3.59-3.46(m, 4H), 2.02-1.85(m, 4H), 1.33-1.25(m, 2H), ESMS 637.8 (M+1).
1.16 1-[4- 브로모 -5-(5- 브로모셀레노펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라 졸-3-일]-3-피페리딘-1-일-프로판-1,3- 디온 (8)
Figure 112009026679733-PCT00023
1.15에서 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-브로모-5-(5-브로모셀레노펜-2-일-1H-피라졸-3-카르복실산 클로라이드 (60mg, 0.11mmol)를 1-피페리딘-1-일-에타논 (30mg, 0.23mmol)과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.3mL, 0.27mmol)로 처리하여 화합물 8을 백색 고체로서 얻었다 (25mg, 36%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.55(brs, 1H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.17(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.21(s, 1H), 4.16(s, 2H), 3.58(t, 2H), 3.37(t, 2H), 1.72-1.50(m, 4H), 1.30-1.21(m, 2H); ESMS 651.8 (M+1).
1.17 3-[4- 브로모 -5-(5- 브로모셀레노펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라 졸-3-일]-N,N- 디에틸 -3-옥소- 프로피온아미드 (9)
Figure 112009026679733-PCT00024
1.15에서 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-브로모-5-(5-브로모셀레노펜-2-일-1H-피라졸-3-카르복실산 클로라이드 (60mg, 0.11mmol)를 N,N-디에틸-아세트아미드 (25mg, 0.22mmol)과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.3mL, 0.3mmol)로 처리하여 화합물 9를 백색 고체로서 얻었다 (30mg, 43%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.54-7.50(m, 1H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.16(d, 1H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.15(s, 1H), 3.48-3.28(m, 4H), 1.28-1.11(m, 6H), ESMS 639.7 (M+1).
1.18 3-[4- 브로모 -5-(5- 브로모셀레노펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-일]-N,N- 디이소부틸 -3-옥소- 프로피온아미드 (10)
Figure 112009026679733-PCT00025
1.15에서 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-브로모-5-(5-브로모셀레노펜-2-일-1H-피라졸-3-카르복실산 클로라이드 (60mg, 0.11mmol)를 N,N-디이소부틸-아세트아미드 (31mg, 0.22mmol)과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.3mL, 0.3mmol)로 처리하여 화합물 10을 백색 고체로서 얻었다 (45mg, 61%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.46(brs, 1H), 7.32(brs, 2H), 7.09(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.15(b, 1H), 3.20-3.04(m, 4H), 1.98-1.94(m, 2H), 0.91-0.70(m, 2H); ESMS 695.8 (M+1).
1.19 1-[5-(5- 클로로 -티오펜-2-일)-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-3- 피롤리딘 -1-일-프로판-1,3- 디온 (11)
Figure 112009026679733-PCT00026
1.15에서 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (100mg, 0.26mmol)를 1-피롤리딘-1-일-에타논 (59mg, 0.52mmol)과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.7mL, 0.7mmol)로 처리하여 화합물 11을 백색 고체로서 얻었다 (44mg, 35%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.51(brs, 1H), 7.47(m, 2H), 6.82(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.84(s, 1H), 4.11(s, 2H), 2.43-3.47(m, 4H), 2.41(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.00-1.85(m, 4H); ESMS 482.1 (M+1).
1.20 1-[5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-3-피페리딘-1-일-프로판-1,3- 디온 (12)
Figure 112009026679733-PCT00027
1.15에서 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (100mg, 0.26mmol)를 1-피페리딘-1-일-에타논 (66mg, 0.52mmol)과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.7mL, 0.7mmol)로 처리하여 화합물 12를 백색 고체로서 얻었다 (53mg, 41%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.51-7.50(m, 1H), 7.36-7.34(m, 2H), 6.81(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.04(s, 1H), 4.18(s, 2H), 3.61-3.58(m, 2H), 3.40-3.71(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.63-1.57(m, 4H), 1.28-1.26(m, 2H), ESMS 496.1 (M+1).
1.21 1- 아제판 -1-일-3-[5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-3-프로판-1,3- 디온 (13)
Figure 112009026679733-PCT00028
1.15에서 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (100mg, 0.25mmol)를 1-아제판-1-일-에타논 (53μL, 0.50mmol)과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.55mL, 0.55mmol)로 처리하여 화합물 13을 백색 고체로서 얻었다 (104.6mg, 82%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.46(brs, 1H), 7.40-7.26(m, 2H), 6.77(d, 1H), 6.62(d, 1H), 4.20-4.02(m, 2H), 3.51(t, 2H), 3.41(t, 2H), 2.38(s, 3H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H); ESMS 510.1 (M+1).
1.22 3-[5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 - 3-일]-N,N- 디이소부틸 -3-옥소- 프로피온아미드 (14)
Figure 112009026679733-PCT00029
1.15에서 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (100mg, 0.25mmol)를 N,N-디이소부틸-아세트아미드 (55.0μL, 0.50mmol)과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.55mL, 0.55mmol)로 처리하여 화합물 14를 백색 고체로서 얻었다 (113.7mg, 84%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.49(brs, 1H), 7.40-7.26(m, 2H), 6.80(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.20-4.02(m, 2H), 3.20(d, 2H), 3.09(d, 2H), 2.41(s, 3H), 2.05-1.94(m, 2H), 0.88(d, 3H), 0.88(d, 3H); ESMS 540.1 (M+1).
1.23 N,N- 디알릴 -3-[5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1H-피라졸-3-일]-3-옥소- 프로피온아미드 (15)
Figure 112009026679733-PCT00030
1.15에서 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (100mg, 0.25mmol) 를 N,N-디알릴-아세트아미드 (52.0μL, 0.50mmol)과 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.55mL, 0.55mmol)로 처리하여 화합물 15를 백색 고체로서 얻었다 (99.1mg, 78%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.50(brs, 1H), 7.40-7.28(m, 2H), 6.82(d, 1H), 6.65(d, 1H), 5.90-5.70(m, 2H), 5.30-5.10(m, 4H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.02(d, 2H), 3.92(d, 2H), 2.41(s, 3H); ESMS 508.0 (M+1).
1.24 1-[5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-2- 메틸 -3- 피롤리딘 -1-일-프로판-1,3- 디온 (16)
Figure 112009026679733-PCT00031
EtOH (2mL) 중의 NaH (8.3mg, 0.2mmol)의 용액에 EtOH (2mL) 중의 화합물 11 (20mg)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에 CH3I (0.1mL, 1.6mmol)를 첨가하여 화합물 16을 백색 고체로서 얻었다 (10mg, 49%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 7.45(d, 1H), 7.30-7.14(m, 2H), 6.74(d, 1H), 6.56(d, 1H), 4.67-4.46(m, 1H), 3.68-3.56(m, 1H), 3.46-3.32(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.88-1.61(m, 3H), 1.36(d, 1H); ESMS 496.1 (M+1).
2.1 N-( 시클로헥산카르보닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(4- 클로로페 닐)-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (17)
Figure 112009026679733-PCT00032
톨루엔 (5mL) 중의 산 5c (80mg, 0.21mmol)와 염화 티오닐 (0.88mL, 1.2mmol)의 용액을 3시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 염화 카르복실산 (56mg, 90%)을 밝은 색 고체로서 얻었다. THF (3mL) 중의 시클로헥산카르복시아미드 (0.06g, 0.44mmol)의 용액에 -78℃의 리튬 비스(트리메닐실릴)아미드 (0.48mL, 0.53mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 동일한 온도에서 다시 50분 동안 교반한 후, 상기 THF (5ml) 중의 염화 카르복실산을 한 방울씩 그 혼합물에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 -10℃로 가온 되도록 놓아두었다가 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x15mL). 추출물을 조합하여 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 n-헥산/에틸 아세테이트 (4:1)를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 카르복시아미드 17을 백색 고체로서 얻었다 (99mg, 97% 수율). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 9.33(brs, 1H), 7.44(d, 1H), 7.34-7.25(m, 4H), 7.08(d, 2H), 3.28-3.21(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.01(d, 2H0, 1.83(d, 2H), 1.73(d, 1H), 1.54-1.32(m, 5H), ESMS 512.2 (M+23).
2.2 N-(피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (18)
Figure 112009026679733-PCT00033
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (104mg, 0.26mmol)를 1-피페리딘카르복시아미드 (74mg, 0.58mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.64mL, 0.70mmol)로 처리하여, 화합물 18을 백색 고체로서 얻었다 (134mg, 98%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 8.60(br, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32-7.26(m, 4H), 7.08(d, 2H), 3.58-3.42(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.72-1.58(m, 6H), ESMS 491.2 (M+1).
2.3 N-(4- 클로로 - 벤조일 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(4- 클로로페닐 )-1H-피라졸-3- 카르복시아미드 (19)
Figure 112009026679733-PCT00034
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (55mg, 0.12mmol)를 4-클로로벤즈아미드 (47mg, 0.30mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.34mL, 0.37mmol)로 처리하여, 화합물 19를 백색 고체로서 얻었다 (71mg, 95%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 10.10(br, 1H), 7.84(d, 2H), 7.50-7.42(m, 3H), 7.38-7.28(m, 4H), 7.10(d,2H), 2.39(s, 3H); ESMS 491.2 (M+1).
2.4 N-(2,2-디메틸- 프로피오닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(4- 클로로페 닐)-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (20)
Figure 112009026679733-PCT00035
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (55mg, 0.12mmol)를 트리메틸아세트아미드 (31mg, 0.30mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.34mL, 0.37mmol)로 처리하여, 화합물 20을 백색 고체로서 얻었다 (68mg, 99%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 9.81(br, 1H), 7.46(d, 1H), 7.34-7.25(m, 4H), 7.08(d, 2H), 2.37(s, 3H), 1.29(s, 9H); ESMS 464.0 (M+1).
2.5 N-( 헥사노일 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-카 르복시아미 드 (21)
Figure 112009026679733-PCT00036
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (55mg, 0.12mmol)를 헥사노아미드 (35mg, 0.30mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.34mL, 0.37mmol)로 처리하여, 화합물 21을 백색 고체로서 얻었다 (33mg, 48%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 9.36(brs, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35-7.24(m, 4H), 7.08(d, 2H), 2.96(t, 2H), 2.37(s, 3H), 1.78-1.65(m, 2H), 1.45-1.31(m, 4H), 0.91(t, 2H); ESMS 478.0 (M+1).
2.6 N-( 시클로프로판카르보닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(4- 클로로페 닐)-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (22)
Figure 112009026679733-PCT00037
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (55mg, 0.12mmol)를 시클로프로판카르복시아미드 (33mg, 0.39mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.42mL, 0.46mmol)로 처리하여, 화합물 22를 백색 고체로서 얻었다 (57mg, 96%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 9.43(brs, 1H), 7.44(d, 1H), 7.34-7.26(m, 4H), 7.09(d, 2H), 3.03-2.97(m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.23-1.18(m,, 2H), 1.05-0.94(m, 2H), ESMS 470.0 (M+23).
2.7 N-(4- 메틸 - 벤조일 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(4- 클로로페닐 )-1H-피라졸-3- 카르복시아미드 (23)
Figure 112009026679733-PCT00038
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (55mg, 0.12mmol)를 p-톨루아미드 (53mg, 0.39mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.42mL, 0.46mmol)로 처리하여, 화합물 23을 백색 고체로서 얻었다 (62mg, 94%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 10.15(br, 1H), 7.80(d, 2H), 7.46(s, 1H), 7.38-7.23(m, 6H), 7.10(d, 2H), 2.40(s, 3H), 2.40(s, 3H); ESMS 520.0 (M+23).
2.8 N-( 시클로헥산카르보닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (24)
Figure 112009026679733-PCT00039
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1- (2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (57mg, 0.14mmol)를 시클로헥산카르복시아미드 (38mg, 0.30mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.34mL, 0.37mmol)로 처리하여, 화합물 24를 백색 고체로서 얻었다 (68mg, 96%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 9.29(br, 1H), 7.52(d, 1H), 7.40-7.27(m, 2H), 6.84(d, 1H), 6.69(d, 1H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.00(d, 2H), 1.83(d, 2H), 1.72(d, 1H), 1.54-1.19(m, 5H); ESMS 518.0 (M+23).
2.9 N-(피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (25)
Figure 112009026679733-PCT00040
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (57mg, 0.14mmol)를 1-피페리딘카르복시아미드 (38mg, 0.30mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.34mL, 0.37mmol)로 처리하여, 화합물 25를 백색 고체로서 얻었다 (66mg, 94%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 8.47(brs, 1H), 7.51(d, 1H), 7.40-7.26(m, 6H), 6.83(d, 1H), 6.69(d, 1H), 3.58-3.42(m, 4H), 2.45(s, 3H), 1.69-1.56(m, 6H); ESMS 497.3 (M+1).
2.10 N-(4- 클로로 - 벤조일 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (26)
Figure 112009026679733-PCT00041
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (57mg, 0.14mmol)를 4-클로로벤즈아미드 (47mg, 0.30mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.34mL, 0.37mmol)로 처리하여, 화합물 26을 백색 고체로서 얻었다 (68mg, 99%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 10.05(brs, 1H), 7.82(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.47-7.35(m, 4H), 6.85(d, 1H), 6.72(d, 1H), 2.48(s, 3H); ESMS 546.0 (M+23).
2.11 N-(2,2-디메틸- 프로피오닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(5- 클로로 티오펜-2-일)-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (27)
Figure 112009026679733-PCT00042
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (62mg, 0.15mmol)를 트리메틸아세트아미드 (33mg, 0.33mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.36mL, 0.39mmol)로 처리하여, 화합물 27을 백색 고체로서 얻었다 (73mg, 99%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 9.76(brs, 1H), 7.53(d, 1H), 7.41-7.32(m, 2H), 6.84(d, 1H), 6.69(d, 1H), 2.46(s, 3H), 1.26(s, 9H); ESMS 470.0 (M+1).
2.12 N-( 헥사노일 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1H-피라졸-3- 카르복시아미드 (28)
Figure 112009026679733-PCT00043
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (62mg, 0.15mmol)를 헥사노아미드 (38mg, 0.33mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.36mL, 0.39mmol)로 처리하여, 화합물 28을 백색 고체로서 얻었다 (63mg, 85%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 9.32(brs, 1H), 7.52(d, 1H), 7.39-7.30(m, 2H), 6.84(d, 1H), 6.69(d, 1H), 2.94(t, 2H), 2.46(s, 3H), 1.77-1.67(m, 2H), 1.43-1.30(m, 4H), 0.91(t, 2H); ESMS 506.0 (M+23).
2.13 N-( 시클로헥산카르보닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(5- 브로모티오 펜-2-일)-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (29)
Figure 112009026679733-PCT00044
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (62mg, 0.15mmol)를 시클로헥산카르복시아미드 (37mg, 0.29mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.32mL, 0.35mmol)로 처리하여, 화합물 29를 백색 고체로서 얻었다 (65mg, 88%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 9.28(brs, 1H), 7.52(d, 1H), 7.40-7.25(m, 2H), 6.97(d, 1H), 6.66(d, 1H), 3.27-3.15(m, 1H), 2.47(s, 3H), 1.99(d, 2H), 1.83(d, 2H), 1.73(d, 1H), 1.55-1.20(m, 5H); ESMS 540.1 (M+1).
2.14 N-( 시클로프로판카르보닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(5- 브로모티 오펜-2-일)-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (30)
Figure 112009026679733-PCT00045
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (62mg, 0.15mmol)를 시클로프로판카르복시아미드 (25mg, 0.29mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.32mL, 0.35mmol)로 처리하여, 화합물 30을 백색 고체로서 얻었다 (66mg, 97%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 9.39(br, 1H), 7.52(d, 1H), 7.40-7.25(m, 2H), 6.98(d, 1H), 6.67(d, 1H), 3.05-2.92(m, 1H), 2.48(s, 3H), 1.24-1.15(m, 2H), 1.07-0.95(m, 2H); ESMS 498.0 (M+1).
2.15 N-(2-디메틸아미노-2- 메틸 - 프로피오닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(4-클 로로 페닐)-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (31)
Figure 112009026679733-PCT00046
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (60mg, 0.15mmol)를 2-디메틸아미노-2-메틸-프로피온아미드 (63mg, 0.49mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.53mL, 0.58mmol)로 처리하여, 화합물 31을 백색 고체로서 얻었다 (59mg, 80%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 11.37(br, 1H), 7.46(d, 1H), 7.35-7.21(m, 4H), 7.070(d, 2H), 2.38(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.24(s, 6H); ESMS 493.1 (M+1).
2.16 N-[2-(에틸- 메틸 -아미노)-2- 메틸 - 프로피오닐 ]-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4-메틸-5-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카르복시아미드 (32)
Figure 112009026679733-PCT00047
2.1에 설명된 것과 유사한 방식으로, 미정제 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (55mg, 0.12mmol)를 2-(에틸-메틸-아미노)-2-메틸-프로피온아미드 (56mg, 0.39mmol)와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.42mL, 0.46mmol)로 처리하여, 화합물 32를 백색 고체로서 얻었다 (46mg, 75%). 1H-NMR (CDCl3, ppm): 11.46(brs, 1H), 7.45(d, 1H), 7.33-7.24(m, 4H), 7.09(d, 2H), 2.38(s, 3H), 2.33(q, 2H), 2.20(s, 3H), 1.25(s, 6H), 1.07(t, 3H); ESMS 530.0 (M+23).
생물학적 분석
본 발명의 시험 화합물들의 CB1 및 CB2 수용체를 향한 친화력을 시험관 내 경합 방사성 리간드 결합 분석에 의해 측정하였다. 이 방법은 수용체-특이적인 방사성 리간드를 대체하는 능력에 의해 화합물들 사이의 결합 강도를 구별한다. 방사성 리간드보다 더 큰 친화력을 가지고 있는 화합물들은 리간드를 대체하여 수용체에 결합하는 반면, 친화력이 없거나 방사성 리간드보다 친화력이 낮은 화합물들은 그렇지 못하다. 보유된 방사성의 판독으로 또한 수용체 결합을 분석하는 것이 가능하며, 그것은 시험 화합물의 약리학적 활성을 예견하는 것을 보조한다.
분석에서, CB1 수용체는 쥐의 뇌로부터 얻거나 또는 CB1은 셀라인에서 안정 하게 발현되며, CB2 수용체는 쥐의 비장에서 얻거나 셀라인에서 안정하게 발현된다. 체중이 175 내지 200g인 수컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 쥐들을 사용하였는데, 그것들을 표준 우리(stalling) 조건하에서 사료와 물을 마음대로 공급하면서 우리에 넣어두었다. 동물들을 희생시켜서 소뇌를 포함한 뇌를 축출하고 비장을 동물로부터 절개하였다. 분리된 뇌와 비장 조직을 각각 Polytron 균등화기를 사용하여 프로테아제 억제제가 포함되어 있는 10부피의 빙-냉 완충액 A (50mM 트리스, 5mM MgCl2, 2.5mM EDTA, pH 7.4, 10% 슈크로오스)에 균등화하였다. 균등물을 15분 동안 2,000xg에서 4℃에서 원심분리하였다. 그 결과의 상층액을 다시 30분 동안 43,000xg에서 4℃에서 원심분리하였다. 그 결과 생성된 최종 펠릿을 완충액 A에 재현탁하고 -80℃에서 보관하였다. CB1 또는 CB2가 안정하게 발현된 셀라인의 막-풍부한 분획을 정제하기 위하여, 세포를 배양 접시로부터 오려냈다. 그것을 초음파로 처리한 후 막-풍부한 분획을 동일한 원심분리 및 보관 과정을 따라 사용하여 정제하였다. 정제된 막의 단백질 농도를 Bio-Rad Laboratories, Inc. (Hercules, CA)에 의해 제공된 매뉴얼에 의해 설명된 것과 같은 브래드포드(Bradford) 방법을 사용하여 측정하였다.
수용체 결합 실험 과정 중에 0.2 내지 8μg의 막 분획을 0.75nM의 [3H]CP55,940 및 시험 화합물과 함께 50mM 트리스-HCl, 5mM의 MgCl2, 1mM의 EDTA, 0.3%의 BSA, pH 7.4의 인큐베이션 완충액 중에서 인큐베이션하였다. 비-특이적 결합을 1μM의 CP55,940을 사용하여 측정하였다. 그 혼합물을 1.5시간 동안 30℃에서 멀티스크린 미소플레이트 (Millipore, Billerica, MA)에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 완료한 후에, 반응을 다중 여과에 의해 종결하고, 빙-냉 세척 완충액 (50mM 트리스, pH 7.4, 0.25% BSA)으로 4회 세척하였다. 필터에 결합된 방사능을 Topcount (Perkin Elmer Inc.)에 의해 측정하였다. IC50값을 [3H]CP55,940의 결합의 50%를 억제하는 데 필요한 시험 화합물의 농도를 기초로 계산하였다.
각각의 시험 화합물의 효능을 DELFIA GTP-결합 키트 (Perkin-Elmer Inc,, Boston, MA)에 의해 측정하였다. DELFIA GTP-결합 분석은 G-단백질 하위유닛 상에서의 G에-GTP 교환과, 이어서 그것의 아고니스트에 의한 G 단백질-결합된 수용체의 활성화를 토대로 한 시분할 형광 분석이다. Eu-GTP를 이 분석에서 사용하여 G-단백질의 아고니스트-의존성 활성화를 모니터하였다. CP55,940에 의한 CB1 수용체의 자극은 G-단백질의 α-하위 유닛 상에 있는 GTP에 의한 GDP의 대체를 유발한다는 것을 주목할 수 있다. 그 결과 생성된 GTP-Gα 복합체는 G-단백질의 활성화된 형태를 나타낸다. GTP의 가수분해되지 않는 유사체인 Eu-GTP는 활성화된 G-단백질의 양을 정량하는 데 사용될 수 있다 (Peltonen et al., Eur. J. Pharmacol. (1998) 355:275).
사람 CB1-발현 HEK 293 세포의 원형질막을 분석 완충액 (50mM HEPES, pH 7.4, 100mM NaCl, 100μg/mL 사포닌, 5mM MgCl2, 2μM GDP, 0.5% BSA)에 재현탁하였다. 막의 일정액을 AcroPlate (Pall Life Sciences, Ann Arbor, MI)의 각 웰에 첨가하였다. 시험 화합물 (0.1% DMSO 중의 다양한 농도)과 CP55,940 (분석 완충액 중 의 20nM)을 첨가한 후에, 분석 플레이트를 30℃의 암실에서 60분 동안 느리게 흔들어주면서 인큐베이션하였다. 각 웰에 Eu-GTP를 첨가하고, 그 플레이트를 다시 35분 동안 30℃의 암실에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 분석 키트에 제공된 세척 용액으로 4회 세척함으로써 분석을 종결하였다. Eu-GTP의 결합을 Victor 2 다중 표지 판독기로부터의 형광 신호를 바탕으로 측정하였다. 각 시험 화합물에 대한 IC50 값 (즉 CP55,940-자극된 Eu-GTP 결합의 50% 억제)을 비선형 회귀 (Prism; GraphPad, San Diego, CA)를 사용하여 농도-반응 곡선으로부터 측정하였다.
시험 화합물 7 내지 32는 모두 CB1 수용체 결합 분석 및/또는 CB2 수용체 결합 분석에서 0.1nM 내지 30μM 사이의 IC50 값을 나타냈다. Eu-GTP 결합 분석을 또한 수행하였고, 그 결과는 상기에서 언급된 방사성 리간드 결합 분석에서 얻어진 결과와 필적하였다.
다른 구체예
본 명세서에서 개시된 모든 특징은 어떠한 조합으로든지 조합될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 각각의 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 수행하는 다른 특징에 의해 대체될 수 있다. 그러므로 특별히 다른 언급이 없는 한, 각각의 개시된 특징은 일반적인 일련의 동등하거나 유사한 특징의 실례일 뿐이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 쉽게 본 발명의 필수적인 특징을 확실하게 알 수 있으며, 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 용도 및 조건에 본 발명을 적용하기 위해 본 발명의 다양한 수정 및 변형을 만들 수 있다. 그러므로 다른 구체예들도 다음의 청구범위의 범주에 포함된다.
본 발명의 특정 피라졸 화합물은 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료에 효과적이다.

Claims (25)

  1. 다음 식 (I)의 화합물:
    Figure 112009026679733-PCT00048
    (I)
    상기 식에서,
    X는 C(RaRb) 또는 N(Ra)이고, 이때 Ra와 Rb의 각각은 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    R2는 H, 할로, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C20시클로알킬, C3-C20시클로알케닐, C1-C20헤테로시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 NRcRd이고, 이때 각각의 Rc와 Rd는 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C20시클로알킬, C3-C20시클로알케닐, C1-C20헤테로시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 CH2인 것인 식 (I)의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R2는 C1-C20헤테로시클로알킬 또는 NRcRd이고, 이때 Rc와 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 것인 식 (I)의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 NH인 것인 식 (I)의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 R2는 C1-C10알킬, C3-C20 시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 또는 아릴인 것인 식 (I)의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 R1은 할로로 치환된 아릴인 것인 식 (I)의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 R1은 2,4-디클로로페닐인 것인 식 (I)의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 할로로 치환된 아릴인 것인 식 (I)의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 R1은 2,4-디클로로페닐인 것인 식 (I)의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 R4는 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 식 (I)의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2는 C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 NRcRd이고, 이때 Rc와 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 것인 식 (I)의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 R3은 할로 또는 C1-C10알킬인 것인 식 (I)의 화합물.
  13. 카나비노이드-수용체 중재된 질환을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 다음 식 (I)의 화합물의 유효량을 그것이 필요한 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법:
    Figure 112009026679733-PCT00049
    (I)
    상기 식에서,
    X는 C(RaRb) 또는 N(Ra)이고, 이때 Ra와 Rb의 각각은 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    R2는 H, 할로, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C20시클로알킬, C3-C20시클로알케닐, C1-C20헤테로시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 NRcRd이고, 이때 각각의 Rc와 Rd는 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C20시클로알킬, C3-C20시클로알케닐, C1-C20헤테로시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 X는 CH2 또는 NH인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 R2는 C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴 또는 NRcRd이고, 이때 Rc와 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 R1은 할로로 치환된 아릴인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 R1은 2,4-디클로로페닐인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  18. 제 13 항에 있어서,
    상기 R1은 2,4-디클로로페닐인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  19. 제 13 항에 있어서,
    상기 R4는 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  20. 제 13 항에 있어서,
    상기 R2는 C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴 또는 NRcRd이고, 이때 Rc와 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C20시클로알킬, C1-C20헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  21. 제 13 항에 있어서,
    상기 R3은 할로 또는 C1-C10알킬인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  22. 제 13 항에 있어서,
    상기 카나비노이드-수용체 중재된 질환은 간섬유증, 비만, 대사성 증후군, 고지혈증, 타입 II 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 물질 중독, 우울증, 동기 결핍 증후군, 학습 또는 기억 장애, 무통각증, 출혈성 충격, 허혈증, 간경변, 신경증적 통증, 구토억제, 높은 안압, 기관지 확장증, 골다공증, 암, 신경 축퇴성 질병, 또는 염증성 질병인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 카나비노이드-수용체 중재된 질환은 비만, 대사성 증후군, 물질 중독, 신경증적 통증, 또는 염증성 질병인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  24. 제 22 항에 있어서,
    상기 카나비노이드-수용체 중재된 질환은 암인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 폐암, 유방암, 또는 머리와 목 부분의 암인 것인 카나비노이드-수용체 중재된 질환의 치료방법.
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